JP2002322088A

JP2002322088A - 口腔貼付用製剤

Info

Publication number: JP2002322088A
Application number: JP2001125411A
Authority: JP
Inventors: Kunio Ando; 邦雄安藤; Seikichi Suzuki; 清吉鈴木; Hideko Motegi; 日出子茂手木
Original assignee: KAKUNAI JUYOTAI KENKYUSHO KK
Current assignee: KAKUNAI JUYOTAI KENKYUSHO KK
Priority date: 2001-04-24
Filing date: 2001-04-24
Publication date: 2002-11-08

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】これまで適切な治療／予防用の医薬品或いは治
療／予防用加工食品が存在しなかった口腔、上気道及び
食道の疾病、更に、口腔微生物の異常増殖によって惹起
される疾病、又は口腔内の悪臭を治療／予防する口腔貼
付用錠剤の提供。【解決手段】ラクトフェリン、ラクトパーオキシダーゼ
及びリゾチーム等から選択されたタンパク質性の活性成
分、並びにポリビニルアルコール、、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロース等の粘着成分を含有する口腔貼付用錠
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ラクトフェリン、
ラクトパーオキシダーゼおよびリゾチーム等を活性成分
とする、口腔内貼付製剤に関する。本発明は特に、口
腔、上気道および食道の疾病、すなわち口腔乾燥症、齲
歯、歯周病、歯肉炎、口臭、口内炎、上気道炎、逆流性
食道炎等の治療および／または予防、並びに口腔内微生
物の異常増殖の抑制のために用いうる、口腔内貼付製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】口腔乾燥症をもたらす唾液減少症および
無唾液症は、唾液分泌が減少または枯渇して口内の乾燥
をきたす状態の総称である。患者数も多く、放置すれば
重篤な結果をもたらす看過することのできない疾患であ
る。口腔乾燥は、唾液が口腔内を洗い流せないために口
臭の原因になるだけでなく、患者は食物の咀嚼および嚥
下が困難になり、進行すると談話に困難をきたすように
なる。また、齲歯が急速に生ずることから、歯科領域と
も関連が深い。

【０００３】体液の減少を来す疾患（糖尿病、尿崩症、
嘔吐の強い幽門狭窄、重症下痢、萎縮腎）、重篤な全身
感染、イレウス、急性腹膜炎、口内炎、胃酸欠乏症、特
にガン性悪疫質、アトロピン、モルヒネまたはヒ素の大
量投与時、唾液腺支配神経の遮断、精神的ショック等で
口腔乾燥が起こる。また、涙が出なくなりドライアイが
起こるシェーグレン症候群は、同時に起こる口内乾燥が
診断の重要な基準になっている。そして、緊張すると口
腔内がからからになるのは、ストレスにより唾液分泌が
減少することに起因する。

【０００４】口内炎は、口腔、舌および歯肉にみられる
炎症であり、重症疾患、栄養失調および急性感染症の患
者等に生じる。麻疹にみられるように小児期に発生する
ことが多いが、そのほとんどは放置しても自然に治癒す
る。しかし、悪性腫瘍およびエイズ患者等に併発する口
内炎は著しく難治性である。

【０００５】ほとんどの抗ガン剤には難治性の口内炎を
頻発させる副作用があり、抗ガン剤治療を受けた90％を
越える患者が口内炎に悩まされるといわれている。抗ガ
ン剤による治療は、患者が充分な栄養を摂取しているこ
とが前提である。しかし、難治性口内炎は食事の摂取時
に激しい痛みを伴うので、患者の食欲を大きく減退さ
せ、したがって、患者は充分な栄養を摂取できない。口
内炎はガンの治療成績の向上を阻む要因の一つとなって
いる。また、エイズでも難治性口内炎が頻発し、化学療
法の障害になっている。

【０００６】これら重症疾患に頻発する難治性口内炎
は、治療上の大きな障害であるだけでなく、患者の生活
の質（Quality of Life：QOL）を著しく低下させる。QO
Lを改善するためにも、口内炎の治療は急務である。食
欲は患者にとって基本的な欲求の一つであり、その充足
はQOLを左右するからである。

【０００７】口腔内微生物の大部分は、病原性がほとん
どないか、病原性が弱い偏性嫌気性微生物で占められて
いる。成人の口腔内では、毎日少なくとも1グラムの微
生物が増殖していると算定されているが、それらがどの
ような生理的な役割を担っているかはほとんどわかって
いない。しかし、齲歯および歯周病を発症させる病原菌
も含まれているので、口腔内微生物の異常増殖が健康上
の問題であることは確かである。

【０００８】また、就寝時に増殖する口腔微生物は、誤
飲すると気管支で増殖し上気道炎を発症させるといわれ
る。晩秋から冬季にかけ、寝たきり老人の主要な死亡原
因である肺炎は、就寝時の口腔微生物吸飲が原因の一つ
とされている。

【０００９】口臭も口腔微生物が過度に増殖することが
一因と考えられるので、常に口腔を清浄に維持すること
は保健衛生のために非常に重要である。主として口腔内
で薬物を作用させるために開発された技術には、チュア
ブル製剤、口腔貼付製剤および含嗽剤がある。チュアブ
ル製剤は噛む、またはなめる等することにより活性成分
を唾液に溶解させ、口腔内に徐々に放出されるように設
計された製剤の一形態である。口腔貼付製剤は、粘着物
質を添加した製剤であり、口腔粘膜に貼りつけることに
より活性成分を唾液に溶解させ、口腔内に徐々に放出さ
れるように設計されている。含嗽剤は、うがいの水に活
性成分を溶解し、うがいをすることにより活性成分を作
用させる製剤の一つであり、主として口腔内消毒に用い
られる。

【００１０】唾液の産生・分泌を促進し、口腔内乾燥を
治療できるチュアブル製剤は市場に存在しない。健常人
であれば、チュウインガムを噛むと唾液の分泌が促進さ
れるが、口腔乾燥症の患者には適用できない。

【００１１】慢性剥離性歯肉炎、ビランまたは潰瘍を伴
う難治性口内炎、舌炎、およびアフタ性口内炎の治療薬
として、グルココルチコイドのトリアムシノロン・アセ
トナイドを活性成分とする口腔貼付錠が幾つか開発され
ている。これらはグルココルチコイドの消炎作用に期待
した製剤であるが、ときによると誘発感染症、続発性副
腎皮質機能不全、消化性潰湯、糖尿病、精神障害などに
重篤な副作用があらわれることがある。また、グルココ
ルチコイドは、原則的には口腔感染を伴う症例には適用
できない。やむを得ず使用する場合は、あらかじめ適切
な抗菌剤、抗真菌剤による治療を行うよう考慮しなけれ
ばならない。さらに、トリアムシノロン・アセトナイド
は、悪性腫湯、エイズ、抗ガン剤等によって誘発された
口内炎に対してまったく効果がない。抗ガン剤投与によ
る重症口内炎治療にはアロプリノール含嗽剤が試験的に
使われているが、その改善効果は僅かで、患者のQOLを
向上させているとは云えない。

【００１２】現在、喉の痛みを和らげ、病原菌感染症を
治療および／または予防する目的で、抗菌剤を含むチュ
アブル錠が開発されている。しかし、それらの抗菌剤は
偏性嫌気性が大部分を占める口腔微生物の増殖をほとん
ど阻止できない。そして単になめるだけなので、活性成
分が口腔に滞留する時間が短いこと、使用している抗菌
剤に感受性の微生物が減少し、不感受性微生物が増殖す
るという菌交代現象が起こること、並びに抗菌剤は日常
的に使用できるほどには安全ではないこと等のため、常
時、口腔内を殺菌して清浄に保つ用途には適しなかっ
た。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、これまで適
切な治療／予防の医薬あるいは食品が存在しなかった口
腔、上気道および食道の疾病、並びに口腔微生物の増殖
によって惹起される疾病を、効果的に治療／予防する手
段を見いだすことを課題とする。

【００１４】このような医薬あるいは食品中の活性成分
は、唾液分泌増加、鎮痛消炎、免疫賦活、創傷治癒等の
効果を示すことが必要であるが、さらに、持続的に作用
する特性を有することが必要である。また、口腔乾燥
症、上気道炎、歯周病、口内炎、齢歯の治療／予防、口
臭の改善のような目的のための製剤は、長期間反復して
用いられる可能性があるので、いかなる全身的な毒性も
呈してはならず、さらに経皮毒性、粘膜毒性、薬物依存
性、催奇性、変異原性などの特殊毒性があってはならな
い。活性成分の選択は、有効性および安全性の両面にわ
たり非常に厳しい制約がある。したがって本発明は、詳
細には、口腔、上気道および食道の疾病、並びに口腔微
生物の増殖によって惹起される疾病を、効果的に治療／
予防する手段であって、より安全な製剤を提供すること
を課題とする。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明者等はラクトフェ
リン、ラクトパーオキシダーゼおよびリゾチーム等から
選ばれた1以上の生理活性を有するタンパク質性の成分
を活性成分として含有し、粘着物質を添加して口腔粘膜
に貼付できる固形の粘着片が、上記の条件に合致するこ
とを発見し、本発明を完成させるに至った。すなわち本
発明は、唾液産生の誘導、口腔もしくは喉における痛み
の緩和、口腔、上気道もしくは食道における消炎、また
は口腔、上気道もしくは食道の殺菌のためのタンパク質
性の活性成分（好ましくは、、ラクトパーオキシダーゼ
およびリゾチームからなる群より選択される1以上）、
並びに口腔内に貼付するための医薬または食品として許
容される粘着成分を含む、口腔貼付用製剤を提供する。

【００１６】本明細書で製剤というときは、特別な場合
を除き、医薬および食品（機能性食品、健康食品、およ
び飲料を含む。）の形態を含む。本発明の製剤の活性成
分は、唾液産生の誘導、口腔もしくは喉における痛みの
緩和、口腔、上気道もしくは食道における消炎、または
口腔、上気道もしくは食道の殺菌作用を有するタンパク
質性の成分であり、好ましくはラクトフェリン、ラクト
パーオキシダーゼおよび／またはリゾチームである。

【００１７】ラクトフェリンは分子量が8万程度の高分
子であり、2個の3価鉄イオンとキレートをつくる性質が
ある。本発明の製剤には、唾液産生の誘導、痛みの緩
和、消炎、または殺菌作用を有する限り、種々の型のラ
クトフェリンを用いることできる。本発明に適用可能な
ラクトフェリンは、鉄イオンフリーの型から完全に鉄イ
オンが飽和された型の全てを含み、またヒト、ウシ等の
由来を問わない。本発明の製剤に含まれるラクトフェリ
ンは口腔内で放出されると、口腔粘膜上のラクトフェリ
ンと特異的に結合するリセプターと結合し、そして鎮痛
消炎作用、免疫賦活作用、上皮細胞の増殖促進作用、抗
菌作用等を発揮するものと考えられる。また、放出され
たラクトフェリンは口腔内でグラム陰性細菌のリポ多糖
と特異的に結合し、無毒化するものと考えられる。

【００１８】ラクトパーオキシダーゼは、2価鉄イオン
をキレートした分子量約8万ダルトンのタンパク質であ
り、過酸化水素の存在下で、チオシアン酸イオン、ハロ
ゲンイオン等の酸化を触媒する。唾液は5〜15ppmのチオ
シアン酸イオンを含んでおり、一方、口腔微生物の大部
分が偏性嫌気性であり、過酸化水素を分解するカタラー
ゼをもっていない。つまり、口腔微生物の増殖する病巣
には過酸化水素とチオシアン酸イオンとが存在すると考
えられる。したがって、本発明の製剤に含まれるラクト
パーオキシダーゼは、口腔内で放出されると、口腔内の
チオシアン酸イオンを過酸化物へと酸化し、この過酸化
物が強力な殺菌作用等を発揮するものと考えられる。

【００１９】リゾチームは涙などの分泌液および卵白に
含まれる酵素タンパクである。本発明の製剤に含まれる
リゾチームは、口腔内でグラム陽性細菌の細胞壁を溶解
する作用、鎮痛作用および消炎作用等を発揮するものと
考えられる。

【００２０】ラクトフェリン、ラクトパーオキシダーゼ
またはリゾチームは、唾乳類の乳成分、または鳥類の卵
白成分として人類が少なくとも数千年以上にわたって摂
取し続けた食品の成分であり、明確な機能を有している
にもかかわらずきわめて安全である。

【００２１】上述のようなラクトフェリン、ラクトパー
オキシダーゼまたはリゾチームと同様の作用を発揮し、
かつ長期間摂取した場合の安全性が明らかであるタンパ
ク質であれば、同様に本発明の製剤に用いることができ
る。このようなタンパク質性の活性成分もまた、本発明
の範囲に含まれる。

【００２２】本発明の製剤においては、活性成分は1種
でもよく、複数を組み合わせてもよい。ラクトフェリ
ン、ラクトパーオキシダーゼおよびリゾチームから選択
された複数の活性成分を組み合わせることができる。ラ
クトフェリンおよびラクトパーオキシダーゼの組み合わ
せは、特に好ましい例である。

【００２３】本発明の製剤は、口腔乾燥症、口内炎、口
内潰瘍、舌炎、口内炎による痛み、喉の痛み、口臭、寝
たきり老人等の上気道炎、逆流性食道炎、並びに齲歯、
歯周病および歯肉炎等の歯科領域疾患の治療および／ま
たは予防のために用いることができる。

【００２４】本明細書中で治療というときは、特別な場
合を除き、治癒的処置、一時的（対症的）処置および改
善的処置（症状の緩和、等）を含む。本発明の製剤は、
唾液減少症、無唾液症を含む口腔乾燥症の治療／予防に
適用することができる。従来、口腔へのグリセリン塗
布、カンフル精を入れた水による含嗽、ピロカルピン等
の対症療法が存在したが、有効とはいえず、治療の決め
手に欠いていた。しかしながら、本発明の製剤を、健常
人、または口腔乾燥症の患者の口腔内に貼り付けると、
唾液のpHが上昇し、また唾液分泌が増加した（実施例8
および11参照）。唾液pHの上昇は、産生増加を意味す
る。したがって、本発明の製剤は、口内乾燥症の治療に
特に有効である。

【００２５】本発明の製剤の適用疾患の一つは、口内炎
である。口内炎それ自体は、生命を危険に陥れる重篤な
疾患ではないが、歯科領域の疾患の治療、およびガン、
エイズのような重症の消耗性疾患の治療において非常に
厄介である。歯科領域では患者が活動性の口内炎に羅感
していると、その炎症が治まるまで歯の治療ができな
い。さらに深刻なのは、ガン化学療法の場合である。抗
ガン剤として使われている 5−フルオロウラシル、アド
リアマイシン、シスプラチン等は、長期にわたって投与
すると九割以上の患者に口内炎を発症させる。また、抗
ガン剤を投与しなくても、ガン患者には重症の口内炎が
多い。そして口内炎が重症化し、口腔損傷になると、食
物摂取時に激痛が走るので、食物の摂取量が著しく減少
してしまう。そして、栄養摂取が制約された結果、制ガ
ン剤による治療効果が上がらなくなる。しかしながら、
本発明の製剤を5−フルオロウラシル投与中の患者の口
腔潰瘍に貼付したところ、潰瘍が完全に治癒した（実施
例6）。したがって、本発明の製剤は、口内炎、とりわ
けガン患者に生じた口内炎に特に有効である。

【００２６】本発明の製剤の適用疾患の一つは、歯周病
である。疾病は経済的に損失をもたらすが、なかでも歯
周病は第二位にランクされるほど大きな損失をもたらす
疾病である。そのわりに、歯周病に対する注目度は高い
とはいえない。歯周病は口腔内に生息する偏性嫌気性の
日和見病原性細菌が、歯と歯肉の間隙（ポケット）で増
殖したために惹起される感染症である。よって、ポケッ
ト内の病原菌増殖を抑制すれば病態を改善できると考え
られてきたが、病原菌はテトラサイクリン、クロルヘキ
シジン、メトロニダゾール等の特殊な抗菌剤に感受性を
もつものであり、かつ歯周ポケットに生息するため、安
全に除菌することはきわめて難しかった。しかしなが
ら、本発明の製剤は、安全性が高く、かつ口腔微生物に
対し強い殺菌作用を持っており、さらに局所的な鎮痛消
炎効果と免疫賦活効果を持っているので効果的に歯周病
を治療／予防することができる。また、実際、歯周病の
患者に適用したところ患者は病原菌陰性となり、また健
常人に適用したところ、唾液中の微生物が減少した（実
施例7および12参照）。したがって、本発明の製剤は、
歯周病に対して特に有効である。

【００２７】本発明の製剤は、口臭に対しても効果を発
揮しうる。口腔の悪臭は、病気とはいえない場合も社交
上大きな障害になり、口臭の除去は円滑な対人関係にと
って不可欠である。口腔の悪臭には、飲酒によるもの
と、飲酒以外によるものとがある。飲酒以外で起こる口
腔の悪臭の原因は、ほとんどの場合、唾液の減少または
枯渇によって口腔内を洗い流せなくなっていること、お
よび／または口腔微生物の異常増殖である。本発明の製
剤は、唾液の分泌を増加させ、口腔微生物に対する殺菌
作用を有しているので、効果的に飲酒以外の悪臭の原因
を取り除くことができる。

【００２８】本発明の製剤は、上気道炎に対して有効で
ある。唾液分泌は老化とともに減少するので、老人は就
寝中に口腔で増殖する日和見病原菌を唾液で洗い流せな
くなっている。増殖した病原菌を誤って気管支に吸飲す
るのが、老人性肺炎が発症する原因である。本発明の製
剤は、唾液の分泌を増加させ、口腔微生物の異常増殖を
抑制でき、かつ免疫増強作用がある。さらに、肺炎桿菌
のマウス鼻腔内に滴下して発症させる上気道炎は致死的
な感染症病態モデルであり、晩秋から冬季にかけて多発
し、人命を奪う老人性肺炎に酷似しているが、本発明の
製剤はこの病態モデルに対し統計的に有意な救命効果を
発揮した（実施例9参照）。したがって、本発明の製剤
は、上気道炎、とりわけ老人性上気道炎に対して有用で
あるといえる。

【００２９】本発明の製剤は、口腔内貼付製剤である。
本明細書で「口腔内貼付製剤」というときは、口腔内に
貼り付けて用いる固形または半固形の製剤であって、口
腔内で一定期間をかけて活性成分を放出する製剤をい
う。貼付製剤は、粉末製剤の散布や軟膏製剤の塗布に比
較し、投与が容易であり、衛生的であるという利点があ
る。そのうえ、貼付製剤は、貼り付けた部位から移動し
にくく、口腔内疾患に対しては患部や患部の近くに貼付
することができ、活性成分を直接的に患部に送達させる
ことができる。そして、作用部位である口腔、咽頭、舌
下、頬腔、歯周ポケットおよび／または上唇等の粘膜に
おける効果が持続しうる。口腔内貼付製剤である本発明
の製剤は、口腔乾燥症、口内炎、口内潰瘍、舌炎、口内
炎による痛み、喉の痛み、口臭、寝たきり老人等の上気
道炎、逆流性食道炎、並びに齲歯、歯周病および歯肉炎
等の歯科領域疾患に対する治療および／または予防効果
が顕著であった（実施例6〜12参照）。

【００３０】

【発明の実施の形態】本発明の製剤中の活性成分の含有
量は、適宜決定することができる。例えば、製剤あたり
約1〜500g、好ましくは約5〜100mgとすることができ
る。添加する粘着物質の性能次第では、約500 mgまたは
それ以上に増量することができる。また同時に使用する
個数に応じて、一製剤あたりの活性成分の含有量を分割
してもよい。さらに投与される対象者の状態、食事の内
容、性別、体重又は、予防的に用いるかまたは治療のた
めに用いるか等の目的に応じて変動することができる。
疾患の治癒の程度に応じて、量を変動することもでき
る。用いる活性成分の特性、意図する効果、併用する他
の医薬との関係、貼付のしやすさ、及び経済性等の観点
から定めてもよい。一日あたりの量としては、例えば、
約1〜10，000mg、好ましくは約5〜2000mgとすることが
できる。

【００３１】本発明の製剤は、口腔内貼付のために、粘
着成分を含む。粘着成分は、医薬または食品として許容
される、同様の目的で用いられてきた従来の成分を用い
ることができる。例えば、澱粉、カゼインおよびコラー
ゲンなどの動物性タンパク質、ポリビニルアルコール、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、メチルセルロ・ース、力ルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸ナトリウム、
トラガカントゴム、プルラン、並びに水溶性大豆多糖類
等を用いることができる。粘着成分の含量もまた、適宜
決定することができる。製剤が消失するまで、貼付した
位置から脱落しない量とすることが好ましい。例えば、
製剤あたり約1〜500g、好ましくは約5〜100mgとするこ
とができる。

【００３２】医薬としての本発明の製剤（「本発明の医
薬製剤」ということもある。）は、口腔内に貼付するこ
とができ、かつ活性成分が散剤または顆粒剤とした場合
の口腔内溶解時間よりも長い時間をかけて口腔内で溶解
するような形状とする。好ましくは、直径約1〜20mm、
好ましくは約3〜15mm、最も好ましくは約3〜12mm、厚さ
約1〜5mm、好ましくは約1〜3mmの円盤状がよいが、一辺
が3〜10mm、厚さが1〜5mmの台形でも差し支えない。患
部または貼付する部分の大きさ、形に応じて決定するこ
ともできる。本発明の製剤は、一定時間経過後、口腔内
で製剤全体が溶解して消失する形態とすることが好まし
い。口腔内での溶解時間（または溶解して消失する時
間）は、投与された者の唾液分泌量や貼付位置等によっ
て異なるものであるが、例えば、約5分〜1日、好ましく
は約10分〜12時間、より好ましくは約15分〜8時間、さ
らに好ましくは約0．5〜5時間、最も好ましくは約1〜3
時間である。本発明の製剤の口腔内溶解時間は、適当な
装置を用いた測定で得られた値より算出することができ
る。

【００３３】本発明の医薬製剤の調製には、従来の製造
技術を用いることができる。例えば錠剤製造法を応用す
ることができる。顆粒圧縮法または直接粉末圧縮法のい
ずれも用いることができる。タンパク質は水分の添加と
乾燥時の加熱の影響を受けやすいので、直接粉末圧縮法
が望ましい。

【００３４】本発明の医薬製剤が通常の錠剤製造と異な
るのは、崩壊剤を添加しなくてもよい点である。本発明
の医薬製剤には、一般的な医薬品用添加剤である、増量
剤（例えば、微結晶セルローズ、澱粉、力ルボキシメチ
ルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ、ポリビ
ニルピロリドン）、呈味料（例えば、単糖、二糖
類、）、低分子生理活性物質（例えば、ビタミンおよび
アミノ酸）、香料（例えば、メントール）等を添加する
ことができる。

【００３５】本発明の製剤は、患部や患部の近くに貼付
することができる。本発明の製剤は、安全性が明らかで
あるから、複数個を同時に、また繰り返して貼付するこ
とができる。例えば、口腔内の複数の場所に、複数の製
剤を貼付することができる。また、貼付した製剤が溶解
し、消失した後、同じ場所または異なる場所に、別の製
剤を貼付することができる。さらに、例えば1日1〜10
回、好ましくは1日2〜5回、使用することができる。

【００３６】本発明の製剤は、安全性が明らかであるか
ら、長期間継続して用いることができる。この期間は、
貼付目的や、貼付の効果の程度に応じて適宜設定するこ
とができる。通常は、数日〜50年程度である。貼付は毎
日でもよく、数日おきでもよく又は連続貼付の間に投与
しない期間を設けてもよい。また、食後、食間、就寝前
の貼付が好ましい。他の医薬または食品と併用すること
もできる。

【００３７】

【実施例】実施例1：牛乳から抽出したラクトフェリン1
kgおよびラクトパーオキシダーゼ0．3kgを水溶性大豆多
糖類（フロイント産業（株）、ヘミセルロース）1kg、
粉末硬化油（フロイント産業（株）、ラブリワックス−
102H）と混合し、直接打錠法で直径7mmの平型杵で1錠の
重量50mgで成型し、貼付錠とした。

【００３８】実施例2：卵白から抽出したリゾチーム1kg
をポリアクリル酸ナトリウムlkg、ステアリン酸マグネ
シウム10gを混合し、実施例1と同様の方法で1錠の重量6
0mgで成型し、貼付錠とした。

【００３９】実施例3：牛乳から抽出したラクトフェリ
ン1kgをアラビアゴム末0．9kを混合して乾式造粒装置
（フロイント産業（株）、ローラーコンバーター RC−
MINI）を用いて造粒し、粉末硬化植物油 60gを混合して
直径10mmの平型杵で1錠の重量100mgに成型し、貼付錠と
した。

【００４０】実施例4：牛乳から抽出したラクトフェリ
ン1kgおよびラクトパーオキシダーゼ0．4kg、塩化リゾ
チーム0．5kg、ステアリン酸マグネシウム20g、ヒドロ
キシプロピルセルロース（日本曹達HPC−L）を混合し、
直接打錠法で直径9mm平型杵を用いて1錠の重量80 mgで
成型し貼付錠とした。

【００４１】実施例5：牛乳から抽出したラクトフェリ
ンlkgに、あらかじめメントール10gを含浸したカルボキ
シメチルセルロースナトリウム1．2kg、および粉末硬化
植物油60gを混合し、直接打錠法により、直径10mmの平
型杵を用いて1錠の重量100mgに成型し貼付錠とした。

【００４２】実施例6：5−フルオロフラシルを6週間投
与され上顎部の歯肉に1カ所、下顎部に2カ所の口腔濃瘍
を生じ、食物の摂取が困難だった患者の潰瘍を実施例2
の貼付錠で治療した。貼付錠は朝夕の2回、潰瘍を被覆
するように各潰瘍に1カ所ずつ、計3カ所貼付した。潰瘍
は貼付3日目から治癒し始め、7日後には完全に治癒し
た。

【００４３】実施例7：歯周病の患者5名に、1日3回食後
に実施例1の製剤を貼付させ、歯周ポケットに生息する
病原菌への影響を検討した。貼付製剤はできるだけ歯周
ポケットに近い部位の歯肉に、1カ所貼付した。その結
果、貼付前にはいずれの患者の歯周ポケットからも検出
されたPodophylomyces gingivalisおよびActinobacill
us actinomycentemcomitansは陰性化した。

【００４４】実施例8：健康な成人男子7名に、ウシ・ラ
クトフェリン40mg、ラクトパーオキシダーゼ10mgを含む
実施例1の貼付錠2個を、就寝前に口腔内に貼り付けて就
寝させた。口腔貼付錠の貼付は7日間継続し、貼付直前
と8日目に唾液を採取してpHを測定した。

【００４５】

【表１】

【００４６】表1から明らかなように、実施例1の貼付錠
により唾液のpHは平均7．0±0．065から7．3±0．057に
上昇した。唾液pHの上昇は分泌量の増加と直接的な相関
があることがわかっているので、実施例1の貼付錠は、
明らかに唾液の分泌を増大させたことがわかった。

【００４７】実施例9：マウスの上気道感染モデル、5週
令の雄性ICR系マウス40頭をランダムに4群に分け、一群
は対照群、その他の2群はラクトフェリン経口投与群と
した。ラクトフェリンは市販牛乳に溶かして、2mg／k
g、2mg／kgおよび200mg／kgを経口投与した。対照群は
牛乳だけを与えた。その24時間後に、肺炎桿菌 Klebsie
lla pneumoniae 3k25の0．1ml懸濁液［生菌数1xl0⁶cell
／0．1ml］を鼻孔に滴下して吸い込ませ、経鼻感染させ
た。感染後、マウスは飼料および飲料水を任意摂取させ
て14日間飼育し、死亡率を算定した。

【００４８】

【表２】

【００４９】表2に示すように、ラクトフェリンはマウ
スにおける肺炎桿菌の経鼻感染による上気道炎の死亡率
を有意に低下させた。実施例10：口臭に悩まされている成人男女5名（男2名、
女3名）に試験を行った。実施例3の貼付錠2個を就寝前
に口腔内に貼付し、呼気をポリエチレンの袋に採取し、
貼付前の呼気と悪臭物質の量を比較した。口腔貼付錠の
使用により、いずれの例でも呼気中の悪臭物質であるメ
チルメルカプタンが大幅に減少した。

【００５０】実施例11：口腔乾燥症に悩むシェーグレン
症候群の女性2名（51歳と47歳）に、1日3回食後にウシ
・ラクトフェリン50mgを含む口腔貼付製剤1個を、3日間
貼付させた。貼付製剤を適用する直前および貼付を終了
した翌日に、朝10時から15分間分泌される唾液を採取
し、その重量を測定した。その結果、唾液分泌は平均し
て35％増加した。

【００５１】実施例12：2名の女性ボランティアに一日4
回、連続4日間、実施例1の口腔貼付錠1錠を口腔に貼り
付け、唾液中の口腔微生物数に及ぼす影響を検討した。
その結果、唾液中の微生物は貼付前と比べ、激減するこ
とが明らかになった。

【図面の簡単な説明】

【図１】図1は、本発明の製剤の対象疾患の例を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 31/04 31/04 Ａ６１Ｋ 37/54 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB22 BB23 CC04 CC15 CC16 DD67 EE06 EE09 EE16 EE30 EE32 EE36 EE38 FF06 FF31 FF68 4C084 AA02 AA03 BA01 DC02 MA01 MA32 MA35 MA57 NA10 NA11 NA12 ZA592 ZA672 ZB112 ZB312 ZC542

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】唾液産生の誘導、口腔もしくは喉におけ
る痛みの緩和、口腔、上気道もしくは食道における消
炎、または口腔、上気道もしくは食道の殺菌のためのタ
ンパク質性の活性成分（好ましくは、ラクトフェリン、
ラクトパーオキシダーゼおよびリゾチームからなる群よ
り選択される1以上）、並びに下記製剤を口腔内に貼付
するための、医薬または食品として許容される粘着成分
（好ましくは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、アルギン酸ナトリウム、トラガカント
ゴム、プルランおよび水溶性大豆多糖類から選択される
1以上）を含む、口腔貼付用製剤。
【請求項２】製剤1個あたり、活性成分1〜1000mg（好
ましくは5〜100mg）を含み、かつ粘着成分1〜1000mg
（好ましくは5〜100mg）を含む、請求項1に記載された
製剤。
【請求項３】口腔乾燥症、ガン患者等の口内炎若しく
は口内潰瘍、舌炎、口内炎による痛み、喉の痛み、口
臭、寝たきり老人等の上気道炎、逆流性食道炎、並びに
齲歯、歯周病および歯肉炎等の歯科領域疾患の治療また
は／予防のための、請求項1または2に記載された製剤。
【請求項４】さらに、糖類（好ましくは、ショ糖、乳
糖、ブドウ糖、デキストリン、デンプン、ラクツロー
ス、ラクチトール及びソルビトールから選択される1以
上）、低分子生理活性物質（好ましくは、ビタミン類お
よびアミノ酸類から選択される1以上）、メントール、
およびチューインガム・ベースから選択される1以上を
含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載された製剤。
【請求項５】活性成分が、ラクトフェリン、ラクトパ
ーオキシダーゼ、またはリゾチームである、請求項1〜4
のいずれか1項に記載された製剤。
【請求項６】活性成分が、ラクトフェリンおよびラク
トパーオキシダーゼである、請求項1〜4のいずれか1項
に記載された製剤。
【請求項７】患部に貼付して、または患部の近くに貼
付して用いるための、請求項1〜6のいずれか1項に記載
された製剤。
【請求項８】唾液産生の誘導、口腔、上気道もしくは
食道の痛みの緩和、上気道もしくは食道の消炎、または
口腔、上気道もしくは食道の殺菌のためのタンパク質性
の活性成分（好ましくは、ラクトフェリン、ラクトパー
オキシダーゼおよびリゾチームからなる群より選択され
る1以上）、並びに口腔内に貼付するための医薬または
食品として許容される粘着成分（好ましくは、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸
ナトリウム、トラガカントゴム、プルランおよび水溶性
大豆多糖類から選択される1以上）の、口腔貼付用製剤
の製造のための使用。