WO2005070421A1 - Asociación de fluconazol-tinidazol para el tratamiento de infecciones vaginales, su composición, proceso de preparación y uso - Google Patents

Asociación de fluconazol-tinidazol para el tratamiento de infecciones vaginales, su composición, proceso de preparación y uso Download PDF

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tinidazole
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Luisa HERNÁNDEZ RAMÍREZ
Angélica ARZOLA PANIAGUA
Raúl E. GARCÍA SALGADO LÓPEZ
Fernando POOT LÓPEZ
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Alparis S.A. De C.V.
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Definitions

  • the present invention is related to the treatment of infectious diseases in the female reproductive system and more particularly with the use of an association of compounds comprising fluconazole and tinidazole associated in doses lower than the therapeutically used doses.
  • the combination has been shown to have broad effectiveness and good tolerance.
  • vaginal infections represent a frequent health problem since 95% of patients consult the doctor for vaginal discharge.
  • these conditions in adolescents are among the first three causes of consultation, having a much higher incidence in those young people with active sexual life, although it has also been found among adolescents who do not have this condition.
  • Normal vaginal secretions are characterized by being odorless, clear, viscous, with acidic pH less than 4.5, do not contain necrophiles and do not flow during speculum examination.
  • vaginal infections are: poor genito-anal hygiene, new or multiple sexual partners, baths in swimming pools and tubs, pregnancy, diabetes, parasitosis, urinary or fecal incontinence, stress, congenital malformations, frequent use of antibiotics, hormones preparations contraceptive for oral or topical and vaginal use, immune deficiency, tight clothing, use of nylon clothing, use of non-hygienic vaginal applicators, etc. More frequent forms of presentation of vaginal infection are as shown in the following table:
  • Vaginal infection or vaginal discharge syndrome is an infectious process of the vagina characterized by one or more of the following symptoms: discharge, vulvar itching, burning, irritation, dysuria, dyspareunia and vaginal fetus; During vaginal infection it is often found that more than one microorganism causes the presence of mixed vaginal infections.
  • Vulvovaginitis, vulvitis and vaginitis are terms generally related to inflammation of the vagina and vulva, often caused by fungi, bacteria and parasites
  • vulvovaginitis as the secretion of abnormal and irritating flow, smelly or not, that produces local discomfort (itching or burning) and that can be accompanied by dysuria and / or dyspareunia.
  • Vulvovaginitis is the most frequent gynecological problem in primary care consultations. 90% of women with symptoms suffer from some kind of bacterial vaginosis (especially gardneris), candidiasis or trichomonas. The remaining 10% suffer from other disorders: STDs, vaginal atrophy, allergies and chemical irritation.
  • Candidiasic vulvovaginitis (WC) is the most common cause of vaginitis in Europe. 85-90% of cases are Candida Albicans. In the initial treatment topical agents are used.
  • topical agents are used in creams, vaginal tablets and ovules for periods ranging from approximately 7 to 10 days, with the ovules and cream a cure rate of no more than 75% is achieved.
  • Some treatments may include the use of clotrimazole, miconazole, fenticonazole and nystatin.
  • ketoconazole 100 mg per day is generally used for 6 months, cotrimazole, a vaginal ovum per month in the postmenstrual phase for 6 months or itraconazole 200 mg al Oral day for 3 days in 6 cycles. Bulletin Nov. 15 from 2002 Pharmacoepidemiology.
  • Bacterial vaginosis represents an alteration in the bacterial flora of the vagina that is characterized by a decrease in the concentration of hydrogen peroxide produced by lactobacilli and an increase in the prevalence of Gardnerella vaginalis, and gram-negative anaerobic bacteria that lead to appearance of smelly secretion without presenting vulvo-vaginal inflammation.
  • lactobacilli most of the lactobacilli disappear, the vaginal pH increases and there is a pathogenic proliferation of other anaerobic bacteria.
  • Trichomonas vulvovaginitis is a process caused by the mobile, flagellated, and anaerobic protozoan, called Trichomona vaginalis, which is acquired through sexual contact. It is an important cause of vaginal infections. 50% of patients (both men and women) are asymptomatic at the time of diagnosis. A third of them will develop symptoms in the next 6 months if left untreated. The most recommended guideline for treatment is 2 grams of metronidazole orally in a single dose, either male or female. With this therapeutic regimen, and if the sexual partner is also involved, up to 85% effectiveness is achieved. If therapeutic failure persists, it can occur The alternative regimen consisting of metronidazole 500mg every 12 hours for 7 days.
  • tinidazole or furazolidone will be used.
  • the treatment should be focused in a syndromic way, on infections more frequently.
  • vaginal fluid syndrome trichomoniasis, candidiasis and bacterial vaginosis since the vaginal infection is then mixed.
  • rabies the commonly used tracans are summarized:
  • Candidiasis Trichomoniasis Isoconazole 1%, cream - Metronidazole 250mg vaginally, for 7 to 14 days. oral, 3xd ⁇ a, 7 days. - Miconazole cream or ovules - Metronidazole 2.0g orally for 7 days. single dose. - Thioconazole 6.5%, topical - Tinidazole 2.0g orally single dose. single dose. - Terconazole 0.8% cream - Secnidazole 2.0g orally for 7 days. single dose. - Fluconazole 150mg orally, - Association Miconazol + one day. Tinidazole cream - Itraconazole 400mg -1 day or vaginal for 7 days. 200mg, 3 days - Cetoconazole 200mg, 2 tablets orally for 5 days.
  • 6,416,779, 5,120,735, 6,705,270, 6,440,949 and 5,840,744 show different treatments, methods and compositions for delivering intravaginal or transvaginal dose of a pharmaceutical agent to the vagina, although it is important to note that vaginal application may not be well accepted by the patient.
  • active agents with pharmaceutical qualities for use in the treatment of vaginal infections include fungicides. It has been difficult to achieve optimal and effective potential in these compounds. It has been found that when they are used as gels, foams, creams, ovules and tablets, they present a low bioadherence to the walls of the vagina. It is believed that this happens because of its miscibility with water and / or the loss of its physical stability at 37 ° C (body temperature).
  • the buffer system is selected from the group consisting of gluconodeltactone, acetic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, propionic acid, maleic acid, such is the case of the MX 188,752 patent, which describes a therapeutic method for the treatment of vaginal infections that includes the use of a combination of itraconazole-secnidazole.
  • the treatment described in the aforementioned patent is long and includes 12 shots during the treatment for 3 days, not ensuring compliance with the treatment by the patient. An improvement percentage of 77.77% is described.
  • the fluconazole-tinidazole pharmaceutical combination is described, characterized in that the doses used are 150 mg of fluconazole and 2 g of tinidazole for the treatment of diseases. Infectious in the female reproductive system.
  • the association of fluconazole and tinidazole products in doses lower than those already known, and administered in a single day of treatment in one or two doses improves in all aspects the known treatments for mixed infections of the human reproductive system, which results in a very important advantage over the treatments of longer duration, since it ensures the patient's compliance with the greatest adherence to the treatment.
  • the present invention is related to the treatment of infectious diseases in the human, male and female reproductive system through the use of a composition consisting of an association of two fluconazole and tinidazole chemicals, associated in smaller doses than those known. This combination has proven to be widely effective.
  • the composition of the present invention is administered in one shot and maximum two, which results in a very important advantage over the treatments of longer duration, since there is greater acceptability for the treated patients, which ensures compliance of the patient with a greater attachment to treatment
  • Fluconazole is a triazole derivative with a broad antifungal effect, whose melting point is between 138 and 140 ° C. Its molecular polarity allows to achieve a systemic action when administered both orally and parenterally.
  • Tinidazole is a 5-nitroimidazole derivative with selective activity against anaerobic and protozoan bacteria. Tinidazole is completely adsorbed orally and is widely distributed throughout the body. It has low protein binding, this being around 12%.
  • Tinidazole is known to be effective in the treatment of respiratory infections, intra-abdo inal sepsis, amebiasis, giardasis and gynecological infections caused by trichomone vaginallis. In the treatment of Bacterial Vaginosis, where we frequently find Gardnerella vaginalis associated, the use of 2 g of single dose tinidazole reported a cure rate.
  • Secnidazole has an antiparasitic activity and acts against Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomona vaginalis and Gardnerella vaginalis. After oral administration of a single dose of 2 g of secnidazole, maximum serum rates are obtained at the third hour. The plasma half-life is about 25 hours. The essentially urinary elimination is slow (50% of the ingested dose is excreted in 120 hours).
  • the present composition comprising an association of two chemicals, such as the active ingredient, in doses lower than those usually known for the treatment of vaginal infections by its spectrum of activity, allows treating both vaginitis caused by Candida sp and Trichomona vaginallis, as Vaginosis caused by Gardnerella and anaerobic bacteria. Due to the proportions used in the new fluconazole-tinidazole composition, a greater or equal inhibition of microorganisms causing mixed vaginal infections is obtained with respect to conventional treatments and the doses of known use.
  • the composition comprises an association of fluconazole and tinidazole.
  • the weight ratio is 50mg to 150mg of fluconazole and 1000 to 2000mg of tinidazole.
  • the weight ratio is 112.5 mg of fluconazole and 1500 mg of tinidazole. These last values represent a decrease in fluconazole from 150mg to 112.5mg, that is, 25% less and from 2000mg to 1500mg, that is, 25% less doses than reported in the literature. It is evident to an expert in the field that one could not expect but a decrease in the therapeutic effect of these medications by decreasing the doses in the magnitudes mentioned above, which, as shown below, does not occur.
  • the pharmaceutical composition for the treatment of vaginal infections of the present invention is preferably applied orally in the wide variety of pharmaceutical forms such as capsules, tablets, dragees, effervescent tablets and sublingual tablets, not being limiting to each of them.
  • the tablets used for the treatment of mixed vaginal infections comprise the association in lower doses than the therapeutically known fluconazole-tinidazole and at least one pharmaceutically acceptable carrier, it is considered that an alternative ingredient to tinidazole is secnidazole
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to silicon dioxide, varieties of glycolate, crospovidone, sodium lauryl sulfate PVP, magnesium stearate, isopropyl alcohol.
  • they require an unconventional manufacturing process, given the use of the unusual proportions and so separated in quantity of fluconazole-tinidazole. The process must be controlled to obtain excellent product uniformity.
  • fluconazole-tinidazole chemicals is carried out by forming a binder solution that includes the chemical in a smaller proportion and is subsequently used as the granulating solution, where the product in a smaller proportion is fluconazole.
  • Tinidazole together with the other components are mixed in a fluid bed to which the binder solution is added to form the granulate.
  • the following steps to this stage are those that are generally used for the tablet preparation, ie drying, sieving and compression.
  • the following examples are intended to illustrate the present invention, not being limiting.
  • Example 1 A pharmaceutical composition is prepared that includes the association fluconazol-tinidazole in the form of tablets with the following composition: INGREDIENT QUANTITY Tinidazole 500 mg Fluconazole 37.5 mg Microcrystalline cellulose 101 60.50 mg Sodium starch glycolate 6.50 mg Crospovidone 16.25 mg Lauryl sodium sulfate 6.50 mg Polyvinylpyrrolidone K-30 19.5 mg Magnesium stearate 3.25 mg Opadry white YS 7322 10.50 mg TOTAL 660.5 mg
  • Example 2 A pharmaceutical composition is prepared which includes the association fluconazole-tinidazole in the form of tablets with the following composition:
  • a pharmaceutical composition is prepared in accordance with the present invention that includes the association fluconazole-tinidazole in tablet form with the following composition:
  • Example 4 A pharmaceutical composition is prepared including the association fluconazole-Secnidazole in the form of tablets with the following composition: INGREDIENT QUANTITY Secnidazole 500 mg Fluconazole 37.5 mg Microcrystalline cellulose 101 60.50 mg Sodium starch glycolate 6.50 mg Crospovidone 16.25 mg Sodium lauryl sulfate 6.50 mg Polyvinylpyrrolidone K-30 19.5 mg Magnesium stearate 3.25 mg Opadry white YS 7322 10.50 mg TOTAL 660.5 g
  • Pharmacological Examples A longitudinal, comparative study with simple randomized blind assignment was performed. The study included 42 female patients over 18 years of age, not pregnant women who had vaginal infections. The patients were assigned in two groups; Group 1 received a dose of 150 mg of fluconazole and 2 g of tinidazole (standard dose), which is the dose reported in the co-pending application of the present application. In group 2 an association was administered with 112.5 mg of fluconazole and 1500 mg of tinidazole. It was to the second group that the dose of the present application was administered, which as is evident is a low dose and surprising results. The medicine was administered to both groups, in two doses during a single day.

Abstract

La presente invención se refiere a un tratamiento de enfermedades infecciosas mixtas en el aparato reproductor humano, en donde se utiliza una asociación de compuestos que comprende fluconazol y tinidazol, asociados en dosis menores a las dosis terapéuticamente utilizadas. La combinación ha demostrado tener una amplia efectividad y una buena tolerancia.

Description

ASOCIACIÓN DE FLÜCONAZOL-TINTOAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VAGINALES. SU COMPOSICIÓN. PROCESO DE PREPARACIÓN Y USO.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con el tratamiento de enfermedades infecciosas en el aparato reproductor femenino y más particularmente con el uso de una asociación de compuestos que comprende fluconazol y tinidazol asociados en dosis menores a las dosis terapéuticamente utilizadas. La combinación ha demostrado tener una amplia efectividad y una buena tolerancia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la práctica médica las infecciones vaginales representan un problema de salud frecuente ya que el 95 % de las pacientes consultan al médico por flujo vaginal. En los servicios de atención primaria de salud, estas afecciones en adolescentes, se encuentran entre las tres primeras causas de consulta, teniendo una incidencia mucho mayor en aquellas jóvenes con vida sexual activa, aunque también se ha encontrado entre adolescentes que no tienen esta condición. Las secreciones vaginales normales se caracterizan por ser inodoras, claras, viscosas, con pH ácido menor de 4.5, no contienen necrófilos y no fluyen durante el examen con espéculo. Entre las situaciones que favorecen las infecciones vaginales se encuentran: deficiente higiene genito-anal, nueva o múltiples parejas sexuales, baños en piscinas y tinas, embarazo, diabetes, parasitosis, incontinencia urinaria o fecal, estrés, malformaciones congénitas, uso frecuente de antibióticos, hormonas, preparaciones contraceptivas de uso oral o tópico y vaginal, deficiencia inmunológica, vestimenta ajustada, uso de ropa de nylon, uso de aplicadores vaginales no higiénicos, etc. Formas de presentación más frecuentes de la infección vaginal son como se muestra en la siguiente tabla:
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La infección vaginal o síndrome de flujo vaginal es un proceso infeccioso de la vagina caracterizado por uno o más de los siguientes síntomas: flujo, prurito vulvar, ardor, irritación, disuria, dispareunia y fetidez vaginal; durante la infección vaginal muchas veces se encuentra que más de un microorganismo origina la presencia de infecciones vaginales mixtas . Vulvovaginitis, vulvitis y vaginitis son términos generalmente relacionados con la inflamación de la vagina y la vulva, frecuentemente causada por hongos, bacterias y parásitos. Definimos vulvovaginitis como la secreción de flujo anómalo e irritante, maloliente o no, que produce malestar local (picor o quemazón) y que se puede acompañar de disuria y/o dispareunia. La vulvovaginitis es el problema ginecológico más frecuente de las consultas de atención primaria. El 90% de las mujeres con sintomatologia padecen de alguna clase de vaginosis bacteriana (especialmente gardnerellas) , candidiasis o tricomonas. El restante 10% sufre otros trastornos: ETS, atrofia vaginal, alergias e irritación química. La vulvovaginitis candidiásica (WC) es la causa más frecuente de vaginitis en Europa. El 85-90% de los casos son Candida Albicans . En el tratamiento inicial se utilizan agentes tópicos. Como tratamiento inicial se utilizan agentes tópicos en cremas, tabletas vaginales y óvulos por periodos que van desde aproximadamente 7 hasta 10 dias, con los óvulos y crema se consigue una tasa de curación de no más del 75%. Dada la alta incomodidad para el paciente, la presencia de efectos secundarios y a lo largo del tratamiento, se han buscado otras opciones en el tratamiento de infecciones vaginales tales como el uso de tratamientos sistémicos e incluso se busca la disminución del periodo de tratamiento. Algunos tratamientos pueden incluir el uso de clotrimazol, miconazol, fenticonazol y nistatina. En el caso de infecciones severas, recurrentes o intolerancia a la aplicación vaginal, se recomienda el uso por via oral de ketoconazol 400 mg al día durante 5 días o itraconazol 200 mg durante 3 días o 400 mg un día o fluconazol 150 mg un día Drugs 49(6) 984-1006,1995. En infecciones crónicas o muy severas (4 ó más episodios/año) se utiliza tratamiento oral y para evitar una recurrencia, generalmente se utiliza ketoconazol 100 mg por día durante 6 meses, cotrimazol, un óvulo vaginal al mes en la fase postmenstrual durante 6 meses o itraconazol 200 mg al día vía oral durante 3 días en 6 ciclos. Boletín 15 de nov. del 2002 Farmacoepidemiología. La vaginosis bacteriana representa una alteración en la flora bacteriana de la vagina que se caracteriza por una disminución de la concentración de peróxido de hidrógeno producida por los lactobacilos y un incremento en la prevalencia de Gardnerella vaginalis, y bacterias anaerobias gram negativas y que conllevan a la aparición de secreción maloliente sin presentar inflamación vulvo-vaginal . En la vaginosis bacteriana desaparecen la mayoría de los lactobacilus, aumenta el pH vaginal y existe una proliferación patógena de otras bacterias anaeróbicas. Hay cuatro bacterias asociadas a la vaginosis bacteriana: Gardenerella vaginalis, que es una anaerobio facultativo y fermentativo que aparece en un 40% de las mujeres normales, y la más frecuentemente asociada a esta patología (95%) ; Mobiluncus, Mycoplasma hominis como bacilos gram negativos anaerobios, y Peptostreptococcus . Por vía oral el tratamiento de elección es el metronidazol: 50 mg, cada doce horas, durante 7 días. Como pautas alternativas se utilizan 2 g de metronidazol oral en monodosis o clindamicina oral 300 mg cada 12 horas durante una semana. La vulvovaginitis por tricomonas es un proceso causado por el protozoo móvil, flagelado, y anaerobio, llamado Trichomona vaginalis, que se adquiere por contacto sexual. Es una causa importante de infecciones vaginales. El 50% de los pacientes (tanto hombres como mujeres) son asintomáticos en el momento del diagnóstico. Un tercio de ellos desarrollarán los síntomas en los 6 meses siguientes si no se tratan. La pauta más recomendada para el tratamiento es 2 gramos de metronidazol por vía oral en dosis única, ya sea hombre o mujer. Con este régimen terapéutico, y si se implica también a la pareja sexual se llega alcanzar hasta un 85% de efectividad. Si persiste el fracaso terapéutico se puede dar el régimen alternativo que consiste en metronidazol 500mg cada 12 horas por 7 días. En casos de resistencias se utilizará tinidazol o furazolidona. Teniendo en cuenta, que en una misma mujer pueden coexistir mas de una forma clínica, y que el examen ginecológico no permite afirmar con seguridad la presencia de un agente etiológico en particular, el tratamiento deberá ser enfocado de forma sindrómica, a las infecciones mas frecuentemente asociadas con el síndrome de flu^o vaginal: trichomoniasis, candidiasis y vaginosis bacteriana ya que la infección vaginal es entonces mixta. En la rabia , se resumen los traca iencos que comúnmente se utilizan:
Tabla 1
Candidiasis Trichomoniasis - Isoconazol 1%, crema - Metronidazol 250mg vía vaginal, por 7 a 14 días. oral, 3xdιa, 7 días. - Miconazol crema u óvulos - Metronidazol 2.0g vía oral por 7 días. dosis única. - Tioconazol a 6.5%, tópico - Tinidazol 2.0g vía oral dosis única. dosis única. - Terconazol crema a 0.8% - Secnidazol 2.0g vía oral por 7 días. dosis única. - Fluconazol 150mg vía oral, - Asociación Miconazol + un día. Tinidazol en forma de crema - Itraconazol 400mg -1 día ó vaginal por 7 días. 200mg, 3 días - Cetoconazol 200mg, 2 comprimidos vía oral por 5 días.
Gardnerella Neisseπa / Clamdia - Metronidazol 500mg vía - Ceft iaxona 250mσ IM dosis rai 2 veces por día 7 días. única. - Tinidazol 2,0g vía oral - Azitromicina 1. Og vía oral dosis única. dosis única. - Clindamicina 30mg vía oral - Doxocilina lOO g vía oral 2 veces-7 días. 2 veces, 7 días. - Clindamicina 2% crema - Ofloxacina 300 mg vía oral vaginal por 3/7 días. 2 veces 7 días. - Eritro icina estearato 500 mg vía oral 4 veces día, 7 días.
En el estado de la técnica existen diversas publicaciones donde se busca disminuir la duración del tratamiento. Las patentes de los estos Unidos de América Nos.
6,416,779, 5,120,735, 6,705,270, 6,440,949 y 5,840,744 muestran diferentes tratamientos, métodos y composiciones para suministrar dosis intravaginal o transvaginal de un agente farmacéutico a la vagina, aunque es importante señalar que la aplicación vaginal puede no ser bien aceptada por la paciente. Se sabe que los agentes activos con cualidades farmacéuticas para su uso en el tratamiento de infecciones vaginales incluyen fungicidas. Ha sido difícil lograr un potencial óptimo y efectivo en estos compuestos. Se ha encontrado que cuando se utilizan como geles, espumas, cremas, óvulos y tabletas, presentan una baja bioadherencia a las paredes de la vagina. Se cree que esto sucede porque su miscibilidad con agua y/o a la pérdida de su estabilidad física a 37°C (temperatura corporal) . Concluyéndose por tanto que muestran una efectividad limitada. En la patente de los Estados Unidos de América No. 5,536,743, se describe un compuesto que contiene metronidazol amortiguado. Sin embargo, este compuesto sólo trata vaginosis bacteriana, el metronidazol es sólo efectivo contra bacterias y no contra hongos. En las solicitudes de patente 2003017207 y 2003064103, se describen un compuesto que contiene un agente micótico de azol y un compuesto activo amortiguado, así como un vehículo aceptable farmacéuticamente. El mantenimiento del pH de los compuestos de esta invención se describe como de vital importancia en la invención, el cual debe mantener preferentemente entre aproximadamente 2.5 y 5.5. El sistema amortiguador se selecciona del grupo que cosiste de gluconodeltactona, ácido acético, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido propiónico, maléico, Tal es el caso de la patente MX 188,752, en donde se describe un método terapéutico para el tratamiento de infecciones vaginales que incluye el uso de una combinación de itraconazol-secnidazol . El tratamiento descrito en la patente ya mencionada resulta largo e incluye 12 tomas durante el tratamiento por 3 días, no asegurando un cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Se describe un porcentaje de mejora del 77.77%. En la solicitud de patente No. 02/07641, que es una solicitud copendiente de la presente solicitud, se describe la combinación farmacéutica fluconazol-tinidazol, caracterizada porque las dosis usadas son 150 mg de fluconazol y 2 g de tinidazol para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el aparato reproductor femenino. En la presente invención, de manera sorprendente se encontró que la asociación de los productos fluconazol y tinidazol en dosis menores a las ya conocidas, y administradas en un solo día de tratamiento en una o dos tomas, mejora en todos los aspectos los tratamientos conocidos para infecciones mixtas del aparato reproductor humano, lo cual resulta en una ventaja muy importante sobre los tratamientos de mayor duración, ya que asegura el cumplimiento del paciente con el mayor apego al tratamiento. Contra lo que se podría esperar, al disminuir significativamente las dosis empleadas, la efectividad de la asociación fluconazol-tinidazol se mantuvo con lo cual se logra abatir los efectos secundarios de estos medicamentos al tiempo que se mantiene la efectividad de los mismos. Otra ventaja es que este tratamiento es de gran utilidad para el personal médico y núcleos de población que por diferentes factores cuentan soTa ente con acceso a un diagnostico clínico. Una ventaja adicional es la alta posibilidad de éxito terapéutico permitiendo una pronta disminución de los síntomas, con una buena tolerancia y aceptación por parte del paciente.
Objetos de la Invención.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un alivio efectivo a infecciones mixtas del aparato reproductor humano mediante el uso de una asociación de fluconazol-tinidazol en dosis menores a las ya descritas en el estado de la técnica. Es otro objeto de la presente invención, curar este tipo de infección de una manera rápida y eficientemente. Es otro objeto de la presente invención alcanzar la completa aceptabilidad por parte de los pacientes tratados con este tratamiento ya que la dosis es única. Un objeto más de la invención, es evitar que el paciente abandone el tratamiento ya que se aplica en un solo día. Un objeto adicional es el prevenir el desarrollo de complicaciones del tracto genital superior. Es otro objeto más de la presente invención, proporcionar una composición utilizando la asociación de fluconazol-tinidazol, para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el aparato reproductor humano, lo cual permitirá mejorar los tratamientos tradicionales ya conocidos .
Descripción de la invención. La presente invención esta relacionada con el tratamiento de enfermedades infecciosas en el aparato reproductor humano, masculino y femenino mediante el uso de una composición consistente en una asociación de dos productos químicos fluconazol y tinidazol, asociados en dosis menores a las conocidas. Dicha combinación ha demostrado tener una amplia efectividad. La composición de la presente invención se administra en una toma y máxima dos, lo cual resulta en una ventaja muy importante sobre los tratamientos de mayor duración, ya que hay mayor aceptabilidad por los pacientes tratados, lo que asegura el cumplimiento del paciente con un mayor apego al tratamiento. Fluconazol es un derivado triazólico con amplio efecto antimicótico, cuyo punto de fusión esta entre 138 y 140°C. Su polaridad molecular permite alcanzar una acción sistémica cuando se administra tanto por vía oral como parenteral. En cuanto a la farmacocinética del fluconazol, éste es bien absorbido, presentando una biodisponibilidad absoluta de más del 90% y en general no se ve afectada por fármacos que modifiquen el pH gastrointestinal, tampoco se ve afectada su absorción por la ingesta de alimentos. Asimismo, se distribuye ampliamente en el organismo. Debido a una baja unión a proteínas plasmáticas, se ha visto que el fármaco se distribuye muy bien en la vagina, ya que la relación entre el tejido vaginal y plasma después de la administración oral es de 0.94 a 1.1 (indicando que las concentraciones son prácticamente iguales) , mientras que en fluido vaginal con respecto al plasma la relación es de 0.5 a 1.0 y ha mostrado ser altamente efectivo en el tratamiento de la candidiasis vaginal. En un estudio epidemiológico, realizado en 1,017 pacientes con candidiasis vaginal que recibieron una dosis de 150 mg, el fluconazol fue efectivo y bien tolerado en 91% de las pacientes. La incidencia de efectos adversos significativos fue menor a 1%. La gran distribución en los tejidos y líquidos corporales, así como su prolongada vida media de 25 a 30 horas, son los factores que pueden explicar su eficacia, tanto a corto como a largo plazo. También contribuye a su eficacia, su prolongada vida de eliminación Tinidazol es un derivado 5-nitroimidazol con actividad selectiva contra bacterias anaerobias y protozoos. Tinidazol se adsorbe completamente por la vía oral y se distribuye ampliamente en todo el organismo. Tiene baja unión a proteínas, siendo ésta de alrededor del 12%. El mecanismo de acción es similar al de los derivados de nitroimidazoles que producen su efecto bactericida mediante la formación de metabolitos tóxicos, lo cual provoca ruptura del ADN. Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas o afectan los ácidos nucleicos, los nitroimidazoles poseen efecto postantibiótico. Se conoce que el tinidazol es eficaz en el tratamiento de infecciones respiratorias, sepsis intra-abdo inal, amebiasis, giardasis e infecciones ginecológicas provocadas por tricomona vaginallis . En el tratamiento de la Vaginosis Bacteriana, donde frecuentemente encontramos asociada a Gardnerella vaginalis, la utilización de 2 g de tinidazol dosis única, reportó una tasa de curación del 92%, y otros autores han utilizando la misma dosis en esquema de 2 días consecutivos, reportado tasas del 51%. Secnidazol tiene una actividad antiparasitaria y actúa contra la Entamoeba histolytica, la Giardia lamblia, la Trichomona vaginalis y la Gardnerella vaginalis. Después de la administración oral de una dosis única de 2 g de secnidazol, las tasas séricas máximas se obtienen a la tercera hora. La vida media plasmática es de unas 25 horas. La eliminación esencialmente urinaria es lenta (50% de la dosis ingerida se excreta en 120 horas) . La presente composición que comprende una asociación de dos productos químicos, como el principio activo, en dosis menores a las conocidas usualmente para el tratamiento de infecciones vaginales por su espectro de actividad, permite tratar tanto la vaginitis causada por Candida sp y Trichomona vaginallis, como la vaginosis causada por Gardnerella y bacterias anaerobias. Debido a las proporciones usadas en la nueva composición de fluconazol-tinidazol se obtiene una mayor o igual inhibición de microorganismos causantes de infecciones vaginales mixtas con respecto a los tratamientos convencionales y las dosis de uso conocido. En la presente invención, la composición comprende una asociación de fluconazol y tinidazol. La relación en peso es de 50mg a 150 mg de fluconazol y 1000 a 2000 mg de tinidazol. En una modalidad preferida, la relación en peso es de 112.5 mg de fluconazol y 1500 mg de tinidazol. Estos últimos valores representan una disminución de fluconazol de 150mg a 112.5 mg es decir 25% menos y de 2000mg a 1500mg es decir 25% menos dosis que lo reportado en la literatura. Es evidente para un perito en la materia que no se podría esperar sino una disminución en el efecto terapéutico de estos medicamentos al disminuir las dosis en las magnitudes antes citadas, lo cual, como se demuestra más adelante, no ocurre. La composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones vaginales de la presente invención, se aplica preferentemente por vía oral en la amplia variedad de formas farmacéuticas tales como cápsulas, tabletas, grageas, tabletas efervescentes y tabletas sublinguales, no siendo limitativa a cada una de ellas. De manera preferente, pero no limitante, las tabletas usadas para el tratamiento de infecciones vaginales mixtas comprenden la asociación en dosis menores a las conocidas terapéuticamente fluconazol-tinidazol y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, se considera que un ingrediente alterno al tinidazol lo es el secnidazol. Entre los portadores farmacéuticamente aceptables se cuenta, sin limitar al dióxido de silicio, variedades de glicolato, crospovidona, lauril sulfato de sodio PVP, estearato de magnesio, alcohol isopropílico. En relación con la preparación de las cápsulas o tabletas para el tratamiento de infecciones vaginales mixtas, requieren de un proceso de fabricación no convencional, dado el uso de las proporciones no usuales y tan separadas en cantidad de fluconazol-tinidazol. El proceso debe de ser controlado para obtener una excelente uniformidad del producto. La integración de los productos químicos fluconazol-tinidazol se lleva a cabo mediante la formación de una solución aglutinante que incluye al producto químico en menor proporción y que posteriormente se usa como la solución granuladora, donde el producto en menor proporción es fluconazol. El tinidazol junto con los demás componentes son mezclados en un lecho fluido al que se le agrega la solución aglutinante para formar el granulado. Los pasos siguientes a esta etapa, son los que generalmente se emplean para la preparación de tabletas, es decir, secado, tamizado y compresión. Los siguientes ejemplos están destinados para ilustrar la presente invención, no siendo limitativos.
Ejemplos de composición: Ejemplo 1 Se prepara una composición farmacéutica que incluye la asociación fluconazol-tinidazol en forma de tabletas con la siguiente composición: INGREDIENTE CANTIDAD Tinidazol 500 mg Fluconazol 37.5 mg Celulosa microcristalina 101 60.50 mg Glicolato sódico de almidón 6.50 mg Crospovidona 16.25 mg Lauril sulfato de sodio 6.50 mg Polivinilpirrolidona K-30 19.5 mg Estearato de magnesio 3.25 mg Opadry blanco YS 7322 10.50 mg TOTAL 660.5 mg
Ejemplo 2 Se prepara una composición farmacéutica que incluye la asociación fluconazol-tinidazol en forma de tabletas con la siguiente composición:
INGREDIENTE CANTIDAD Tinidazol 750 mg Fluconazol 56.25 mg Celulosa microcristalina 101 90.75 mg Glicolato sódico de almidón 9.75 g Crospovidona 24.37 g Lauril sulfato de sodio 9.75 mg Polivinilpirrolidona K-30 29.25 mg Estearato de magnesio 4.87 mg Opadry blanco YS 7322 15.75 mg TOTAL 990.74 g
Ejemplo 3
Se prepara una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención que incluye la asociación fluconazol-tinidazol en forma de tableta con la siguiente composición:
INGREDIENTE CANTIDAD Tinidazol 1500 mg Fluconazol 112.5 mg Celulosa microcristalina 101 181.5 mg Glicolato sódico de almidón 18.15 mg Crospovidona 48.75 mg Lauril sulfato de sodio 19.5 mg Polivinilpirrolidona K-30 58.5 mg Estearato de magnesio 9.75 mg Opadry blanco YS 7322 31.5 mg TOTAL 1981.5 mg
Ejemplo 4 Se prepara una composición farmacéutica que incluye la asociación fluconazol-Secnidazol en forma de tabletas con la siguiente composición: INGREDIENTE CANTIDAD Secnidazol 500 mg Fluconazol 37.5 mg Celulosa microcristalina 101 60.50 mg Glicolato sódico de almidón 6.50 mg Crospovidona 16.25 mg Lauril sulfato de sodio 6.50 mg Polivinilpirrolidona K-30 19.5 mg Estearato de magnesio 3.25 mg Opadry blanco YS 7322 10.50 mg TOTAL 660.5 g
Ejemplos Farmacológicos Se realizó un estudio longitudinal, comparativo con asignación aleatoria simple a ciegas. El estudio incluyó 42 pacientes del sexo femenino mayores de 18 años, no embarazadas que presentaron infecciones vaginales. Las pacientes fueron asignadas en dos grupos; el grupo 1 recibió una dosis de 150 mg de fluconazol y 2 g de tinidazol (dosis estándar) que es la dosis reportada en la solicitud copendiente de la presente solicitud. En el grupo 2 se administró una asociación con 112.5 mg de fluconazol y 1500 mg de tinidazol. Fue al segundo grupo al que se le administró la dosis de la presente solicitud, que como es evidente es una dosis baja y de sorprendentes resultados. El medicamento se administró a ambos grupos, en dos tomas durante un solo día. A todas las pacientes se les realizó exploración ginecológica para conocer las características de la descarga vaginal y se registró la sintomatología acompañante. Se practicó cultivo vaginal pre y post tratamiento. Se recomendó a las pacientes evitar las relaciones sexuales en el intervalo de la toma de los cultivos vaginales. La sintomatología inicial a evaluar fue olor, prurito, irritación vulvar, dispareunia, secreción vaginal, la cual disminuyo significativamente después del tratamiento. Los resultados del cultivo inicial se muestran en el siguiente cuadro:
Figure imgf000017_0001
La respuesta al tratamiento fue la siguiente:
Para el grupo que tomó la dosis estándar, la erradicación icrobiológica fue de un 82%, mientras que en el grupo en el que se administró la dosis de la presente invención, se obtuvo una erradicación del 80%, lo que demostró que no hay diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, como se demuestra en la tabla 2.
Tabla 2. Comparativa de la eficacia de los tratamientos
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
En relación con los efectos adversos, solamente un paciente reportó mareo y 3 reportaron epigastralgia, los cuales fueron transitorios. La combinación fluconazol y tinidazol demostró ser eficaz en el tratamiento de los gérmenes más frecuentemente encontrados en la práctica clínica de infecciones del aparato reproductor, tanto en la dosis estándar como en las dosis bajas y los eventos adversos no se consideran importantes. Lo anterior se debe a que las concentraciones mínimas inhibitorias de esta composición permiten alcanzar un porcentaje de erradicación similar a los porcentajes de erradicación ya conocidos alcanzados con dosis de fluconazol 150 mg y tinidazol 2.0 g. Con la presente invención se encontró de manera inesperada que a menores dosis a las ya conocidas de los compuestos químicos fluconazol-tinidazol se obtienen los mismos efectos terapéuticos con menores efectos adversos. Se considera que la presente invención incluye otras modalidades que no se describen específicamente y que esta descripción no debe interpretarse como limitada por los ejemplos anteriores o las modalidades preferidas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una asociación farmacéutica de tinidazol y fluconazol y/o un estereoisómero o una mezcla estereoisómera aceptable de los mismos, caracterizada porque el fluconazol está presente en una cantidad de 50mg a menos de 150mg y el tinidazol está presente en una cantidad lOOO g a menos de 2000 mg.
2. Una asociación farmacéutica de secnidazol y fluconazol y/o un estereoisómero o una mezcla estereoisómera aceptable de los mismos, caracterizada porque el fluconazol está presente en una cantidad de 50mg a menos de 150 mg y el secnidazol está presente en una cantidad de lOOOmg a menos de 2000 mg.
3. El uso de la asociación de farmacéutica de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas en el aparato reproductor humano.
4. El uso de la asociación de farmacéutica de la reivindicación 2, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas en el aparato reproductor humano .
5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende aproximadamente 112.5mg de fluconazol y aproximadamente 1.5g de tinidazol.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende aproximadamente 112.5mg de fluconazol y aproximadamente 1.5g de secnidazol.
7. Una composición farmacéutica homogénea para administrarse como dosis única oral para utilizarse en el tratamiento de infecciones mixtas del aparato reproductor humano que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y 6% + 2% en peso de fluconazol con base en el peso total de la composición, preferentemente 5.6%.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque además comprende 75% + 20% en peso de tinidazol con base en el peso total de la composición, preferentemente 75%.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque además comprende 75% + 20% en peso de secnidazol con base en el peso total de la composición, preferentemente 75%.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende aproximadamente 5.6% en peso de fluconazol y aproximadamente 75% en peso de tinidazol con base en el peso total de la composición.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende aproximadamente 5.6% en peso de fluconazol y aproximadamente 75% en peso de secnidazol con base en el peso total de la composición.
12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizada porque las infecciones mixtas son causadas por Gardnerella Vaginalis, Actinomyces, Cándida, Micrococcus, Levaduras, Proteus, Micrococcus, E. Coli , Trichomonas Vaginalis y Tricomonas V y microorganismos que están presentes en vaginitis y vaginosis.
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición se administra en forma de tabletas.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los portadores farmacéuticamente aceptables comprenden celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, crospovidona, laurel sulfato de sodio, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio y opadry blanco.
15. Un método para el tratamiento de enfermedades infecciosas mixtas del aparato reproductor humano, que comprende administrar la composición de la reivindicación 5 a un paciente que sufre de tales enfermedades.
16. El método para el tratamiento de enfermedades infecciosas de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende aproximadamente 112.5mg de fluconazol y aproximadamente 1.5 g de tinidazol.
17. El método para el tratamiento de enfermedades infecciosas de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende aproximadamente 112.5mg de fluconazol y aproximadamente 1.5 g de secnidazol.
18. El método para el tratamiento de enfermedades infecciosas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque las infecciones mixtas son causadas por Gardnerella Vaginalis, Actinomyces, Cándida , Micrococcus, Levaduras, Proteus, Micrococcus, E. Coli , Trichomonas Vaginalis y Tricomonas V. y microorganismos que están presentes en vaginitis y vaginosis.
19. El método de conformidad con la reivindicación
18, caracterizado porque la composición se administra en forma de una tableta.
20. El método de conformidad con la reivindicación
19, caracterizado porque se administra en una dosis única y en un solo día.
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