JP2016006104A - 口腔ケア方法及びキット - Google Patents
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Abstract
【課題】人工呼吸器装着患者の口腔内殺菌及び口腔乾燥症等の各適応症に応じて患者を治療する際により高い柔軟性及び有効性有する、改善された方法及び製品の提供。【解決手段】多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、保湿組成物を同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含む、哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、哺乳類の組織が被験体の口腔組織であり;多価カチオン性殺菌剤が、金属イオン以外であり;及び、多価カチオン性殺菌剤組成物に含まれる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し;並びに/又は保湿組成物が、多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである、方法;多価カチオン性殺菌剤と保湿組成物とを含む組成物を含む口腔ケアキット。【選択図】図1
Description
本願は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、2009年5月8日に出願された米国特許仮出願第61/176,788号の利益を主張する。
院内肺炎は、一般的な院内感染である。こうした感染の危険性は、患者に対して機械的人工換気法を用いた場合に、著しく、例えば、6〜20倍に増加すると考えられている。人工呼吸器関連肺炎(VAP)は、高い寄与死亡率と関連しており、これは、33〜50%の範囲内であると報告されている。公表された研究及びメタ分析は、グルコン酸クロルヘキシジン(CHG)含有口内洗浄剤を用いた人工呼吸器装着患者の口腔ケアは、VAPの発生率を低減するのを有意に助けることを示している。人工呼吸器をつけている患者の歯垢は病原体を有する集団となり、それゆえ病原体は吸引される可能性があるので、歯垢の除去及び処理は、VAPの予防する上で極めて重要であることもまた、研究は示している。人工呼吸器をつけている患者、並びにこの集団の有意な部分は、口腔乾燥症(口内乾燥症)にも苦しむ。細菌を機械的に洗い流すだけでなく、免疫系にとって重要な酵素、抗体、及びその他の構成成分を含む正常な唾液の分泌がなければ、口腔乾燥症は細菌増殖に好都合になる。人工呼吸器装着患者の場合、口腔乾燥症は、口腔保湿剤を定期的に適用することによって処置されており、上述のCHG処置は、歯垢、歯肉炎、歯周病、並びに日和見性微生物の異常増殖を低減又は予防するのを助けること目的にしている。場合によっては、口腔保湿剤は乾燥し、乾燥すると白色又は可剥性になる。これは、医療業務従事者が患者の全体的な外観に対する大きな懸念を有するという理由だけでなく、保湿剤の有効性を低下させるという理由から、望ましくない特性である。
人工呼吸器をつけている患者を処置するための特定の口腔衛生品は、市販されている。こうした製品では、特定の製剤及びアプリケータ、例えば、マウスウォッシュ又はリンス、口腔創傷清拭剤、粘膜保湿剤、綿棒、及びブラシなどが事前包装されている。
しかしながら、患者の各適応症に応じて患者を治療する際により高い柔軟性及び有効性を提供する、改善された方法及び製品に対する必要性が継続して存在している。
本発明は、哺乳類の口腔組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法、並びに、口腔組織を処置するための口腔ケアキット及びその中で使用される物品を提供する。市販のキットでCHG含嗽剤と共に現在使用されている口腔組織保湿剤は、CHG含嗽剤の抗細菌活性を有意に低減させ、これらキットの構成成分はCHGを化学的に不活性化することが現在判明している。人工呼吸器装着患者に対するあらゆる治療レジメンは、これらの問題に対処するために使用される製品を互いに相互作用させて、これら製品が組み合わされて使用される場合にこれら製品のいずれか1つの有効性を低減させることなく、微生物の低減(歯垢除去及び口腔内の日和見菌の低減)及び口腔乾燥症の低減の両方に対処することが非常に重要である。
CHG含嗽剤と一緒に使用する場合に、CHG含嗽剤の抗細菌活性を低減させない、又は、現在CHG含嗽剤と共に使用されている口腔組織保湿剤よりもかなり少ない程度にCHG含嗽剤の抗細菌活性を低減させる、ある種の口腔組織保湿剤を選択することができることが現在判明している。本発明者らは、更に、不透明になる可能性がある及び/又は剥離する可能性がある自立フィルムを形成しない、柔軟で可撓性のコーティングを形成することができる有効な保湿剤を処方することができることを見出した。これは、CHG口腔ゲル及び他のCHG経口剤にも同様に適用される。
したがって、一実施形態では、哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法が提供され、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤組成物を口腔組織に適用することと、
保湿組成物を口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である。
多価カチオン性殺菌剤組成物を口腔組織に適用することと、
保湿組成物を口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である。
別の実施形態では、哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法が提供され、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
該哺乳類の組織は、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤は金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物は、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%(0.00134M)の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである。
多価カチオン性殺菌剤を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
該哺乳類の組織は、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤は金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物は、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%(0.00134M)の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである。
別の実施形態では、口腔ケアキットが提供され、この口腔ケアキットは、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である。
別の実施形態では、口腔ケアキットが提供され、この口腔ケアキットは、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである。
上記実施形態を含む特定の実施形態では、持続性保湿組成物は、生存細菌細胞の数が少なくとも3log減少するものである。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、生存細菌細胞数のlog減少が少なくとも4、又は更に少なくとも5である。
別の実施形態では、哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法が提供され、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ;からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ;からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
別の実施形態では、哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法が提供され、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
該哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解された多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ;からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
該哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解された多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ;からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
別の実施形態では、口腔ケアキットが提供され、この口腔ケアキットは、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ;からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ;からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
別の実施形態では、口腔ケアキットが提供され、この口腔ケアキットは、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解された多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ、からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解された多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものである。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせ、からなる群から選択され、アルキル基は4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基は少なくとも6個の炭素原子を有する。
上記実施形態のいずれか1つ含む特定の実施形態では、持続性保湿組成物は、乾燥すると自立フィルムを形成しない。
別の実施形態では、挿管を必要とする患者の口腔組織を保湿する方法が提供され、この方法は、
保湿組成物を、口腔組織、気管内チューブ、又はその両方の少なくとも一部に適用することと、
患者の口腔を通して患者の気管の中に気管内チューブを挿入することと、を含み、
気管内チューブは、カチオン性殺菌剤をコーティング又は含浸され、
保湿組成物は、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
カチオン性殺菌剤は、金属イオン以外である。
保湿組成物を、口腔組織、気管内チューブ、又はその両方の少なくとも一部に適用することと、
患者の口腔を通して患者の気管の中に気管内チューブを挿入することと、を含み、
気管内チューブは、カチオン性殺菌剤をコーティング又は含浸され、
保湿組成物は、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
カチオン性殺菌剤は、金属イオン以外である。
定義
以下の用語は、本明細書において、以下の定義にしたがって使用される。
以下の用語は、本明細書において、以下の定義にしたがって使用される。
「口腔組織」とは、口腔、舌、及び口唇内の、天然又は人工を問わない口腔粘膜組織、歯を指す。特定の実施形態に関し、好ましくは、口腔組織は口腔粘膜組織である。
「粘膜組織」「粘膜(mucous membranes)」及び「粘膜(mucosal membranes)」は同じ意味で用いられ、口腔の(例えば、口の)空洞の表面、及びその他の同様の組織を指す。例としては、頬粘膜及び歯肉粘膜などの粘膜が挙げられる。
「脱コロニー化(Decolonizing)」及び「コロニー破壊(Decolonization)」とは、即座の臨床症状を必ずしも引き起こすというわけではない組織内又は組織上に存在する微生物(例えば、細菌)の数の減少を指す。通常、微生物は、「感染組織」よりも「コロナイズされた組織」の方に少なく存在する。組織が完全に脱コロニー化されると、微生物は「根絶」される。
「有効量」は、組成物中に存在する場合、1種以上の殺菌剤成分の量が、全体として、特定の量、頻度、及び期間で適用されると、許容可能なレベルの微生物になるように微生物の1つ以上の種を減少、抑制、又は排除する抗菌(例えば、抗ウイルス、抗細菌、又は抗真菌)活性を提供することを意味する。典型的に、これは、臨床症状を引き起こさないために十分に低いレベルであり、望ましくは検出不可能なレベルである。本発明の組成物において、構成成分の濃度又は量は、別個に考えたとき、許容可能なレベルまで殺さなくてもよく、又は、望ましくない微生物をそれほど広い範囲で殺さなくてもよく、若しくはそれほど速く殺さなくてもよいが、一緒に使用されると、こうした構成成分は、強化された抗菌活性を提供する(同一条件下において、単独で使用される同一構成成分と比較して)ことを理解すべきである。また、(特別の定めのない限り)記載されている構成成分の濃度は、「調製済み(ready to use)の」又は「そのままで使用される(as used)」組成物のためのものであることを理解すべきである。組成物は、濃縮形態であることができる。即ち、組成物の特定の実施形態は、適切な賦形剤でユーザーによって希釈される濃縮物の形態であり得る。
「親水性」又は「水溶性」は、23℃の温度で、親水性物質及び水の総重量に基づいて、少なくとも7重量%、好ましくは少なくとも10重量%、より好ましくは少なくとも20重量%、更に好ましくは少なくとも25重量%、更により好ましくは少なくとも30重量%、最も好ましくは少なくとも40重量%の分量で、脱イオン水(又は特定されるような他の水溶液)の中に溶解する物質を指す。60℃で少なくとも4時間にわたって化合物を水と十分に混合し、これを24時間にわたって23〜25℃まで冷却させ、組成物を十分に混合した後で、化合物が、4cmの経路長を有する瓶の中で可視的な混濁、分離相、又は沈殿物がなく均一な澄明な液に見える場合、成分は溶解していると考えられる。典型的には、1×1cmセルに定置されるとき、好適な分光光度計において655nmの波長で測定された場合、試料は70%を超える透過率を示す。
「疎水性」又は「非水溶性」とは、23℃で脱イオン水に有意に溶解しない物質を指す。「有意に(溶解)しない」とは、物質の水に対する溶解度が、疎水性物質及び水の総重量を基準として、5重量%未満、好ましくは1重量%未満、より好ましくは0.5重量%未満、及び更により好ましくは0.1重量%未満であることを意味する。溶解度は、適切な濃度において23℃で少なくとも24時間にわたって(又は化合物を溶解するのに必要であれば、高温で)化合物を水と徹底的に混合し、これを23〜25℃で24時間にわたって置いておき、試料を観察することにより決定することができる。4cmの経路長を有するガラス瓶の中に、試料は第2相の痕跡を有すべきであり、これは液体又は固体である可能性があり、上部、底部に分離し得るか又は試料全体に分布し得る。結晶性化合物については、過飽和溶液が生じないように注意が払われなければならない。成分は混合され、観察されるべきである。混濁又は可視的な沈殿の存在又は分離相は、溶解度限界が超えていることを示す。典型的には、1×1cmセルに定置されるとき、好適な分光光度計において655nmの波長で測定した場合、試料は70%未満の透過率を有する。肉眼で観察することができるものよりも低い溶解度の測定については、Henrik Vorumら、Biochemica et Biophysica Acta.,1126,135〜142、「pH7.4におけるリン酸緩衝液内の長鎖脂肪酸の溶解度の従来の溶解度評価」に記載されるように、放射線標識された化合物を使用して溶解度は測定される。
「安定した」とは、物理的に安定している又は化学的に安定していることを意味し、これらは共に以下により詳しく定義される。好ましい組成物は、化学的にも物理的にも安定している。
「微生物(microorganism)」又は「微生物(microbe)」とは、細菌、酵母、カビ、真菌、原生動物、マイコプラズマ、並びにウイルス(液体エンベロープRNA及びDNAウイルスを包含する)を指す。
「処置する」又は「処置」とは、典型的に状態の臨床症状に関する苦痛に関して、被験体の状態を改善することを意味する。
「被験体」及び「患者」には、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、又はその他の哺乳類が含まれる。
「エンハンサー」とは、殺菌剤成分を含まない組成物及びエンハンサー成分を含まない組成物が別個に使用されるとき、それらが、全体としての組成物と同じレベルの抗菌活性を提供しないように、殺菌剤成分の有効性を強化する構成成分を意味する。例えば、殺菌剤成分がない場合、エンハンサー成分は、はっきりと認識できる抗菌活性を提供しなくてもよい。強化効果は、死滅水準、死滅速度、及び/又は死滅する微生物の範囲に関連する場合があり、全ての微生物について見られなくてもよい。実際、死滅水準の強化は、大腸菌のようなグラム陰性菌において、最も頻繁に見られる。エンハンサーは、残りの組成物と組み合わされるとき、組成物が全体として、エンハンサー成分を含まない組成物の活性と殺菌剤成分を含まない組成物の活性との合計よりも大きい活性を示すように、共力剤となり得る。
用語「含む(comprises)」及びこの変形は、説明及び請求項において、これらの用語が現れる箇所で制限する意味を持たない。
本明細書で使用するとき、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」、「少なくとも1つの」及び「1つ以上」は交換可能に使用される。用語「及び/又は」とは、列挙された要素の1つ又は全てを意味する(例えば、苦痛を予防及び/又は処置するとは、苦痛を予防する、苦痛を処置する、又は苦痛を処置して更に予防することを意味する)。
また、本明細書における端点による数の範囲の記載には、その範囲に含まれるすべての数が含まれる(例えば、1〜5には、1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5、などが含まれる)。
上記の本発明の概要は、開示される実施形態のそれぞれ、又は本発明のすべての実施の態様を述べることを目的としたものではない。以下の説明文は、実例となる実施形態をより詳細に例示するものである。本出願の複数の箇所において一連の実施例によって指標が与えられるが、各実施例は異なる組み合わせとして使用することができる。それぞれの場合において記載される一覧はあくまで代表的な群として与えられるものであって、排他的な羅列として解釈されるべきものではない。
本発明は、哺乳類の口腔組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法を提供する。本発明はまた、例えば、口腔組織を保湿すると同時に脱コロニー化する本発明の方法を用いて口腔組織を処理するために本明細書で使用される、口腔ケアキット及び物品を提供する。該方法及びキットは、口腔組織を保湿ための保湿剤又は持続性保湿組成物を包含する。保湿剤又は持続性保湿組成物は、多価カチオン性殺菌剤、例えば、CHGなどのクロルヘキシジン塩と組み合わせて使用されることができ、その場合、多価カチオン性殺菌剤の抗細菌活性を低減することはない、又は、抗細菌活性が低減される場合は、現在多価カチオン性殺菌含嗽剤と共に使用されている口腔組織保湿剤よりずっと僅かな程度に、多価カチオン性殺菌剤の抗細菌活性が低減される。
CHGとの配合適性があり、特定の実施形態では、繰り返し適用された場合に有意な残留物を残さない腔組織保湿剤は、ユーザー又は患者の個別の口腔ケアの必要性を満たす上で、ユーザー又は施術者に高い柔軟性を与える。口腔乾燥症及び患者の口腔健康は、水和性及び薬剤などの要因に影響を受けるので、患者は、口腔加湿に関する非常に様々な必要性を有し得る。例えば、保湿剤又は持続性保湿剤は、多価カチオン性殺菌剤を保湿剤製剤の一部として含めるなどして、多価カチオン性殺菌剤と同時に適用されて、口腔組織への適用回数を減らすことができる。別の例では、保湿剤又は持続性保湿剤は、口腔組織が乾燥しすぎて、保湿剤の適用から恩恵を受けることができる時にいつでも適用されることができる。したがって、保湿剤又は持続性保湿剤は、多価カチオン性殺菌剤の適用前、適用中、適用と同時に、又は適用後に適用されることができ、尚且つ、殺菌剤の抗菌利益、例えば、殺菌剤の日和見性の微生物を死滅させる効果などを提供する、又は更に効果を最大限にする。多くの場合、多価カチオン性殺菌剤及び保湿剤は、4時間以下の間隔で、例えば、120分未満間隔を空けて口腔に適用されてもよい。場合によっては、多価カチオン性殺菌剤及び保湿剤は、60分未満、30分未満、15分未満、又は更に5分未満間隔を空けて適用されてもよい。場合によっては、多価カチオン性殺菌剤及び保湿剤は、同時に適用されてもよい。
CHGなどの多価カチオン性殺菌剤は、多くの時間、例えば、最大5時間の間口腔組織上に残存することができる。この残存は、口腔中の病原性細菌の数を低く維持するのを助け、かつ、歯垢及び歯肉炎の予防を助け、このことは、病院内の人工呼吸器装着患者のケアにとって極めて重要である。特定の実施形態では、好ましくは、この利益は本明細書に記載の方法及びキットを用いて維持され得る。
本発明の方法では、多価カチオン性殺菌剤は、多価カチオン性殺菌剤溶液を含む組成物として適用される。特定の実施形態では、溶液は、殺菌剤の水溶液又は水/アルコール溶液である。他の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤は、油中水型又は水中油型エマルションなどのエマルションである。
多価カチオン性殺菌剤と共に使用される組成物は、殺菌剤と、殺菌剤を沈殿させる及び/又は殺菌剤と結合ないしは別の方法で反応し、その抗細菌活性を中和することができる物質との相互作用を抑制する又は最小限にするように調製又は選択される。本明細書に記載の上記方法若しくはキットの実施形態のいずれか1つ、又はそれらの任意の他の実施形態を含む特定の実施形態では、組織に適用される、又は組織への適用を目的としたあらゆる組成物(例えば、保湿組成物、創傷清拭組成物、多価カチオン性殺菌剤組成物、その他の口腔ケア殺菌剤組成物、又は別の口腔ケア組成物)は、本質的に、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると可視的に観察することができる沈殿物を形成させるあらゆる構成成分を排除する。
本明細書に記載の実施形態において、沈殿物が形成されるかどうかは、後述される試験方法Fを用いて判定され得る。本質的に排除される構成成分は、存在しない、又は、多価カチオン性殺菌剤とその量で組み合わされると可視的に観察可能な沈殿物が形成されない量で存在する。これらの実施形態の特定のものでは、本質的に排除される構成成分は存在しない。
本明細書で使用するとき、沈殿物は、殺菌剤溶液から析出する分離相、例えば、固体、ゲル、又は液体であり、沈殿物は多価カチオン性殺菌剤を含む。そのような沈殿物が形成されると、可溶性を維持し、ひいては活性を保持する多価カチオン性殺菌剤の量は、低減している可能性がある。量が低減する程度は、液体クロマトグラフィー、吸光度、及び/又は他の既知の方法などの標準的分析技術によって、多価カチオン性殺菌剤が存在する溶液中の多価カチオン性殺菌剤の量を評価することによって判定することができる。例えば、試験方法C2を後述のように用いることができる。特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤の最初の量の40%超過が溶液中に残存するのが好ましい。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤の最初の量の50%、60%、若しくは70%超過、又は更に80%、90%、若しくは95%超過が、溶液中に残存する。これらの実施形態の特定のものでは、本質的に排除される構成成分は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、アルキル基は6個の炭素原子を超える鎖長を有し、かつアリール基は6個以上の炭素原子を有する。これらの実施形態の特定のものでは、本質的に排除される構成成分は、存在しないか又は組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する。これらの実施形態の特定のものでは、本質的に排除される構成成分は、ナトリウムサッカリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸、クエン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、Carbomer 954などのカルボマー、及びグリセリルポリメタクリレートからなる群から選択される。あるいは又は更に、これらの実施形態の特定のものでは、口腔組織に適用される又は口腔組織への適用を目的とした任意の組成物、例えば、保湿組成物は、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5g多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合に、生存細菌細胞数のlog減少が少なくとも2であるようなものである。上記実施形態を包含する特定の実施形態では、生存細菌細胞数のlog減少は少なくとも3、好ましくは少なくとも4又は5である。
本明細書に記載の上記方法又はキットの実施形態のいずれか1つ、又はそれらの任意の他の実施形態を含む特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物は、少なくとも35%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは40%超過のものである。特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物と、多価カチオン性殺菌剤含有多価カチオン性殺菌剤組成物との重量比が1部:1部で、多価カチオン性殺菌剤が保湿剤又は持続性保湿組成物と組み合わされる場合、多価カチオン性殺菌剤の好ましくは50%超過、より好ましくは60%超過、より好ましくは70%超過、及び更により好ましくは80%超過が、可溶性を維持する。可溶性を維持する多価カチオン性殺菌剤の量は、例えば、保湿剤又は持続性保湿組成物と多価カチオン性殺菌剤の混合物から、試験方法Cに従って水とメタノールの混合物を用いて4時間以内に回収可能な量を測定することによって決定され得る。本明細書に記載の上記方法又はキットの実施形態のいずれか1つ、又はそれらの任意の他の実施形態を含む特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物は、多価カチオン性殺菌剤の少なくとも35%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは40%未満が可溶性を維持し、また、保湿剤又は持続性保湿組成物と多価カチオン性殺菌剤の混合物から、試験方法Cに従って水とメタノールの混合物を用いて4時間以内に回収可能である。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤の50%超過、60%超過、70%超過、又は80%超過は、可溶性を維持し、また回収可能である。しかしながら、試験試料と同じ範囲にある既知のカチオン性殺菌剤濃度の対照試料が、カチオン性殺菌剤の完全な回収を達成するのを確実にするために、溶媒系を考慮しかつ各組成物毎に最適化すべきであることは理解される。例えば、水とメタノールの代わりに水とアセトニトリルを使用してもよく、トリフルオロ酢酸(TFA)、ギ酸、酢酸アンモニウム、又はギ酸アンモニウムをこれら溶媒混合液とともに使用してもよい。当業者は、溶媒系を変更する方法を知っているであろう。
本明細書に記載の上記方法又はキットの実施形態のいずれか1つ、又はそれらの任意の他の実施形態を含む特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートなどのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートなどのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除する。ここで言及されるアルキル基は、4個を超える炭素原子の鎖長を有するもの、好ましくは6個以上の炭素原子、好ましくは6個を超える炭素原子のアルキル基を包含する。ここで言及されるアリール基は、6個以上の炭素原子を有するものを包含する。こうしたアルキル基及びアリール基を含み、ヒドロキシル基又は他の極性可溶化基を含まないアニオンは、溶液から多価カチオン性殺菌剤を沈殿させることができる。本明細書で使用するとき、「ポリアニオン」は、小分子オリゴマー、又は平均で1分子当たり少なくとも2個のイオン基(例えば、カルボキシレート基、サルフェート基、スルホネート基、又はリン酸基)を有するポリマーである。特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤と保湿剤又は持続性保湿組成物の組み合わせ中の、組成物の1重量%超過、0.5重量%超過、又は0.2重量%超過の濃度のハロゲン化物塩は、更に本質的に排除される。これらの実施形態の特定のものでは、本質的に排除される構成成分は、ナトリウムサッカリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、リン酸、クエン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、Carbomer 954などのカルボマー、及びグリセリルポリメタクリレートからなる群から選択される。本質的に排除される構成成分は、存在しないか、又は試験方法Bに従って測定して少なくとも2log減少を可能にする量で存在する。あるいは、又は更に、本質的に排除される構成成分は、存在しないか、又は多価カチオン性殺菌剤の少なくとも35%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは40%未満が可溶性を維持し、また、保湿剤又は持続性保湿組成物と多価カチオン性殺菌剤の混合物から、試験方法Cに従って水とメタノールの混合物を用いて4時間以内に回収可能である量で存在する。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤の50%超過、60%超過、70%超過、又は80%超過は、可溶性を維持し、また回収可能である。これらの実施形態の特定のものでは、本質的に排除される構成成分は存在しない。
本明細書に記載の上記方法又はキットの実施形態のいずれか1つ、又はそれらの任意の他の実施形態を含む特定の実施形態では、好ましくは保湿剤又は持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、試験方法Bに従って106cfuの緑膿菌が、1.1gの保湿剤又は持続性保湿組成物と、0.12重量%多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合、生存細菌細胞数のlog減少が少なくとも2であるようなものである。あるいは、又は更に、好ましくは、保湿剤又は持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤と保湿剤又は持続性保湿組成物が組み合わされたとき、40%超過の多価カチオン性殺菌剤が可溶性であるようなものである。好ましくは、多価カチオン性殺菌剤の50%超過、60%超過、70%超過、又は80%超過が可溶性を維持する。ここでは、可能な場合、アニオン性化合物は、これらの条件を満たす量で選択されかつ使用される。これらの実施形態の特定のものでは、アニオン性化合物は、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートなどのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートなどのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。ここで言及されるアルキル基は、6個を超える炭素原子の鎖長を有するものを包含する。しかしながら、4個以下の炭素原子のアルキル基は、上記の量の多価カチオン性殺菌剤が、こうしたアニオンの存在下で可溶性を維持する可能性を増加させることができる。ここで言及されるアリール基は、6個以上の炭素原子を有するものを包含する。こうしたアルキル基及びアリール基を含み、ヒドロキシル基又は他の極性可溶化基を含まないアニオンは、溶液から多価カチオン性殺菌剤を沈殿させることができる。本明細書で使用するとき、「ポリアニオン」は、小分子オリゴマー、又は平均で1分子当たり少なくとも2個のイオン基(例えば、カルボキシレート基、サルフェート基、スルホネート基、又はリン酸基)を有するポリマーである。特定の実施形態では、アニオン性化合物が選択される基は、ハロゲン化物塩を、組成物の0.2重量%超過の濃度で更に含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載され、かつ多価カチオン性殺菌剤、例えば、創傷清拭組成物と組み合わされて使用される任意の他の組成物もまた、これらの物質及び構成成分を本質的に排除する。
例えば、抗菌効果を最大にする最適な多価カチオン性殺菌剤活性では、保湿剤又は持続性保湿剤(moisturize)のpHは、弱酸性からほぼ中性範囲であるのが好ましい。上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物は、3〜8又は4〜8のpHを有する。これらの実施形態の特定のものでは、pHは、少なくとも4.5、少なくとも5、又は少なくとも6である。これらの実施形態の特定のものでは、pHは、7.5以下、好ましくは7以下である。これらの実施形態の特定のものでは、pHは、4.5〜7、好ましくは6〜7である。
唾液及び/又は粘液分泌、並びに、口腔環境に投与され得る他の薬剤又は組成物が存在するので、保湿剤は、所定時間にわたって口腔組織から洗い流される又は除去されることに耐えるように持続性(substantive)であるのが好ましい。特定の実施形態では、好ましくは、適用された持続性保湿剤の少なくとも一部は、少なくとも1時間、少なくとも2時間、又はより好ましくは少なくとも4時間の間、適用部位にとどまる。持続性は、後述の試験方法Eを用いて評価され得る。移動を低減するとともに持続性(流体による除去への耐性)も提供して、長時間にわたって持続する加湿を確実にするために、比較的高粘度が好ましい。上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、持続性保湿組成物は、少なくとも20センチポアズ(cps)、好ましくは少なくとも50cps、好ましくは少なくとも100cps、より好ましくは少なくとも500cpsの粘度を有する。これらの実施形態の特定のものでは、持続性保湿組成物は、少なくとも1,000cps、より好ましくは少なくとも10,000cpsの粘度を有する。最も好ましい組成物は、少なくとも20,000cps、より好ましくは50,000cpsを上回る粘土を有する。特定の実施形態では、粘度は、少なくとも100,000cps又は更に少なくとも1,000,000であることができる。これら粘度は、本明細書に記載の粘度試験(試験方法A)により測定するのが好都合であり得る。哺乳類の組織と接触したときに組成物が持続性を維持するように、組成物は、22〜25℃において、及び特定の実施形態では32℃、35℃、又は37℃程度に高く加熱した後で、これら粘度値を満たす。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、持続性保湿組成物は、疎水性成分(例えば、後述のようなもの)及び/又はポリヒドロキシ化合物を含み、組織の全域に均一に広がることができる。明らかに、脱湿潤化(dewetting)せずに組織を容易にコーティングすることができるように、組成物は組織を湿潤することもまた重要である。これは、持続性を達成するためには絶対不可欠であり得る。湿潤は、賦形剤成分を調整する及び/又は界面活性剤(1つ又は複数)を添加することによって達成され得る。
組成物の持続性を更に強化するために、特定の実施形態では、ポリカチオン性ポリマーが保湿組成物に含まれる。ポリカチオン性ポリマーは、多価カチオン性殺菌剤との配合適性があり、粘度を高めることによって保持力を改善するだけでなく、口腔組織とイオン結合することにより、保持力又は持続性を高める。
更に、特定の実施形態では、保持力を高めるために、疎水性の不水溶性成分が含まれる。例えば、高い水中油型エマルション又は油中水エマルションは、油の不水溶性の性質により、粘膜組織からの除去に抵抗することができる。好適な油としては、米国特許第6,562,360号に開示されている疎水性皮膚軟化剤及び乳化剤のいずれかが挙げられる。特に、食品添加物として認可されている皮膚軟化剤及び乳化剤を口腔で使用することが、特に好ましい。例えば、植物油などの種々の食用油に加えて、グリセリン及びプロピレングリコールのC8〜C18モノ−、ジ−、及びトリ−エステルを使用することが可能である。
多価カチオン性殺菌剤を、単独で、又は保湿剤若しくは持続性保湿組成物と組み合わされて含む組成物は、少なくとも1種類の細菌の生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を提供することができる。細菌減少は、一般に、初期接種材料数のlog10と、多価カチオン性殺菌剤への曝露後の接種材料数のlog10との差により決定されるlog10減少として報告される。特定の実施形態では、本発明の方法及びキットに含まれる多価カチオン性殺菌剤を含む組成物は、30分、好ましくは10分、より好ましくは2.5分以内に、試験細菌を平均して少なくなくとも2log減少させる。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤を、単独で、又は保湿剤又は持続性保湿組成物と組み合わされて含む組成物は、試験細菌の平均で少なくとも3log減少、好ましくは少なくとも4log減少を提供する。
多価カチオン性殺菌剤を、単独で、又は保湿剤又は持続性保湿組成物と組み合わせて含む組成物が、いつ十分な抗菌活性をもたらすのかを判定するために、細菌分析を用いることができる。容易に実行される測定法は、エンテロコッカス属、アスペルギルス属、エシェリキア属(例えば、大腸菌)、ブドウ球菌属(例えば、黄色ブドウ球菌)、連鎖球菌属(例えば、肺炎連鎖球菌)、シュードモナス属(例えば、緑膿菌)、エンテロバクター属又はサルモネラ属など、あるいはその他の微生物、例えば、インフルエンザ菌又はアシネトバクター・バウマンニーのような、選択された既知の又は容易に利用できる生存菌株を、適当な温度で培養培地において前もって決定された細菌負荷レベルの試験組成物に暴露することを含む。これは、実施例の項に記載の試験方法Bを用いて、好都合に実施されることができる。簡潔に述べると、試験方法Bでは、約106cfuの菌株が、多価カチオン性殺菌剤組成物、若しくは多価カチオン性殺菌剤組成物と混合された保湿組成物、又は多価カチオン性殺菌剤を含む保湿組成物に入れられる。特定の期間インキュベーションした後、この混合物を中和し、希釈プレートにおいて計数する。
多価カチオン性殺菌剤を、単独で、又は保湿剤又は持続性保湿組成物と組み合わされて含む組成物は、口腔組織への適用後、少なくとも1log、より好ましくは少なくとも1.5log、及び更により好ましくは少なくとも2logの平均log減少を、少なくとも1時間、より好ましくは少なくとも2時間、及び更により好ましくは少なくとも4時間維持することによって、抗菌残効性を提供することができる。
クロルヘキシジンなどの多価カチオン性殺菌剤は、グラム陽性微生物及びグラム陰性微生物の両方を死滅させる。更に、クロルヘキシジンなどの多価カチオン性殺菌剤は、液体エンベロープウイルス及び真菌に対して活性を有する。作用の少なくとも1つのメカニズムは、膜破壊であると考えられる。殺菌剤が活性を有する関連微生物の例としては、通常は必ずしも口腔内で遭遇するものではないが、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、シュードモナス属、エンテロコッカス属、及びエシェリヒア属、アスペルギルス属、フサリウム属、アシネトバクター属、並びにカンジダ属が挙げられる。特に悪性の有機体には、黄色ブドウ球菌(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)などの耐性種を包含する)、表皮ブドウ球菌、ミュータンス連鎖球菌、肺炎球菌、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性腸球菌(VRE)、緑膿菌、大腸菌、黒色アスペルギルス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・クラバタス、フザリウム・ソラニ、フザリウム・オキスポラム、フザリウム・クラミドスポラム、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、及びカンジダ・クルセイが挙げられる。特定の実施形態では、例えば、機械的に換気される被験体の口腔及び口腔組織に関連するこれら微生物としては、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、インフルエンザ菌及びアシネトバクター・バウマンニー、並びにエンテロバクター属が挙げられる。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤は、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。ビグアニドは、次の式(I)の2−カルバムイミドイルグアニジン構造を含む。
R1R2N−C(=NH)−NH−C(=NH)−NR3R4 (I)
式中、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも1つは、アルキル、アリール、又はアリールアルキル基であり、任意の残りのR1、R2、R3、又はR4基は水素である。
式中、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも1つは、アルキル、アリール、又はアリールアルキル基であり、任意の残りのR1、R2、R3、又はR4基は水素である。
ビスビグアニドは、次の式(II)のビス(2−カルバムイミドイルグアニジン)構造を含む。
R1R2N−C(=NH)−NH−C(=NH)−NH−X−HN−C(=NH)−NH−C(=NH)−N R3R4 (II)
式中、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも1つは、アルキル、アリール、又はアリールアルキル基であり、任意の残りのR1、R2、R3、又はR4基は水素であり、Xは2価の連結基、例えば、随時−O−、−S−、又はアリーレンが介在していてもよい直鎖又は分岐C3〜10アルキレン基(例えば、フェニレン(phenlyene)、ナフチレン)、好ましくは直鎖C4〜8アルキレン基、好ましくは直鎖ヘキシレン基である。
式中、R1、R2、R3、及びR4の少なくとも1つは、アルキル、アリール、又はアリールアルキル基であり、任意の残りのR1、R2、R3、又はR4基は水素であり、Xは2価の連結基、例えば、随時−O−、−S−、又はアリーレンが介在していてもよい直鎖又は分岐C3〜10アルキレン基(例えば、フェニレン(phenlyene)、ナフチレン)、好ましくは直鎖C4〜8アルキレン基、好ましくは直鎖ヘキシレン基である。
少なくとも1つのR1及びR2、並びに少なくとも1つのR3及びR4は、好ましくは水素である。アルキル基は、例えば、C1〜18アルキル基、好ましくはC1〜8アルキル基を包含する。アリール基は、C6〜10アリール基、好ましくはフェニル基を包含する。アリールアルキル基は、これらアルキル基及びアリール基の任意の組み合わせ、例えば、ベンジル基及び2−フェニルエチル基を包含する。これらの基のいずれも、1つ以上のハロ、ニトロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C4〜9シクロアルキル、又はこれらの組み合わせで置換されていてもよい。
ポリビグアニドは、式(III)のポリマー構造を包含し、式中、Xは上述の通りであり;Zは、アミノ基若しくはその塩、ジシアンジアミド基、又はシアノグアニジノ基などの末端基であり;nは、少なくとも3及び約50以下、好ましくは少なくとも4及び約40以下、より好ましくは少なくとも5及び20以下である。
Z−[X−HN−C(=NH)−NH−C(=NH)−NH−]nX−Z (III)
式(I)のビグアニドの例としては、メトホルミン(R1及びR2=メチル)、ブホルミン(R1=N−ブチル、フェンホルミン(R1=2−フェニルエチル)等が挙げられるが、これらに限定されない。式(II)のビスビグアニドの例としては、クロルヘキシジン(Xは−(CH2)6−、並びにR1及びR3は4−クロロフェニル)並びにアレキシジン(1,1’−ヘキサメチレン−ビス[5−(2−エチルヘキシル)ビグアニド])及びそれらの種々の塩、例えば、ジグルコネート塩、ジアセテート塩、ジメトスルフェート塩、及びジラクテート塩、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ポリビグアニドの例としては、PHMB(ポリ(ヘキサメチレンビグアニド))及びその塩が挙げられるが、これらに限定されない。1つの好ましい形態では、PHMBは、Arch Chemicals Inc.(Smyrna、GA)からCosmocil CQとして市販されている。
式(I)のビグアニドの例としては、メトホルミン(R1及びR2=メチル)、ブホルミン(R1=N−ブチル、フェンホルミン(R1=2−フェニルエチル)等が挙げられるが、これらに限定されない。式(II)のビスビグアニドの例としては、クロルヘキシジン(Xは−(CH2)6−、並びにR1及びR3は4−クロロフェニル)並びにアレキシジン(1,1’−ヘキサメチレン−ビス[5−(2−エチルヘキシル)ビグアニド])及びそれらの種々の塩、例えば、ジグルコネート塩、ジアセテート塩、ジメトスルフェート塩、及びジラクテート塩、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ポリビグアニドの例としては、PHMB(ポリ(ヘキサメチレンビグアニド))及びその塩が挙げられるが、これらに限定されない。1つの好ましい形態では、PHMBは、Arch Chemicals Inc.(Smyrna、GA)からCosmocil CQとして市販されている。
ポリマー四級アンモニウム化合物は、少なくとも6個の炭素原子の、好ましくは少なくとも8個の炭素原子の、アルキル又はアラルキル鎖を少なくとも1つ有する第4級アミン基を有するポリマーである。このポリマーは、直鎖、分枝鎖、過分枝鎖又はデンドリマーであってもよい。抗菌剤ポリマー性第四級アミンポリマーの例としては、米国特許第6,440,405号記載されているもののような第四級アンモニウム官能性デンドリマー;米国特許第5,408,022号記載されているもののような第四級アンモニウム官能性(メタ)アクリレートモノマーの重合生成物であるポリマー;米国特許第5,084,09号記載されているもののような、第四級アンモニウム官能性ジオールから調製されるポリエーテル、ポリカーボネート、及びポリウレタン;及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
上述の塩などの多価カチオン性殺菌剤の任意の可溶性塩を使用してもよい。例えば、塩酸塩が可溶性である場合、かかる塩は好適である。
「可溶性」は、多価カチオン性殺菌剤及び/又はその塩に関して本明細書で使用するとき、処置微生物の最少阻害濃度(MIC)以上の組成物、例えば、水性流体への溶解度を指す。溶解限度がMIC未満である場合、処置は無効となる可能性がある。好ましくは、溶解度は、最小殺菌濃度(MBC)を超える。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、好ましくは、多価カチオン性殺菌剤は、ビスビグアニド又はポリビグアニド(polybiquanide)である。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤は、クロルヘキシジン又はPHMBである。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤はPHMBである。あるいは、これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤はクロルヘキシジンである。多価カチオン性殺菌剤は、遊離基として存在してもよいが、可溶性塩として存在するのが好ましい。例えば、クロルヘキシジンは、遊離基として存在してもよいが、好ましくはアセテート、グルコネート、ラクテート、メトサルフェート(CH3OSO3 −)又はこれらの組み合わせの複塩として存在してよい。これらの塩は全て、1g/100mLを超える水への溶解限度を有する。例えば、ジグルコネート塩の溶解限度は20g/100mL、及びジアセテートの溶解限度は1.9g/100mLである。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、多価カチオン性殺菌剤はグルコン酸クロルヘキシジン(CHG)である。1つの代替として、好ましくは、多価カチオン性殺菌剤は、PHMBの塩酸塩である。
多価カチオン性殺菌剤は、水性キャリア、例えば、水若しくは水とアルコール、非水性キャリア、又はこれらの組み合わせに溶解され、光から保護される。光からの保護及び非水性キャリアの使用は、時間経過に伴う感受性殺菌剤化合物(susceptible antispetic compounds)の劣化を低減するのを助けることができる。約20重量%未満の水を含む組成物中で使用する場合、これらの殺菌剤は、該殺菌剤を可溶化させる親水性キャリアと共に処方されるのが好ましい。グルコン酸クロルヘキシジンを含む多くの多価カチオン性殺菌剤に好適な溶媒の例としては、2000を下回る、好ましくは1000未満、最も好ましくは約800ダルトン未満の分子量を有するPEGなどのグリコール(1分子当たり少なくとも2個のヒドロキシル基を有する化合物);グリセリン及びポリグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド/プロピレンオキシドランダム若しくはブロックコポリマー、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、パネトテノール、グルクロノラクトン、グルコン酸など、並びに、N−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、ブチロラクトンなどのような他の極性溶媒が挙げられる。
クロルヘキシジン並びにその他の多価カチオン性殺菌剤化合を処方する場合には、界面活性剤及び/又は乳化剤(例えば、特定の非イオン性界面活性剤)の取り込みによって形成され得るミセル内にこれを隔離することによって、不活性化を防止するように注意してもよい。用いることができる処方のいくつかの例としては、親水性軟膏;例えば、特定のポロキサマーといった、CHGの活性を低減させない界面活性剤を含有しない又は界面活性剤を含有する高分子増粘剤で増粘された水溶液;及び、多量の疎水性成分を含み、好ましくは親水性成分を更に含む軟膏、が挙げられる。
クロルヘキシジンなどの多価カチオン性殺菌剤は、非常に塩基性であり、アニオン性物質と複数のイオン結合を形成することができる。このため、多価カチオン性殺菌剤組成物、並びに、該殺菌剤組成物と組み合わされて使用される保湿剤又は持続性保湿組成物、及びその他の組成物は、殺菌剤の沈殿を引き起こす可能性があるアニオン性化合物を含有しないのが好ましい。また、増粘剤系は、存在する場合、非イオン性及び/又はカチオン性ポリマー又は乳化剤をベースとするのが好ましい。例えば湿潤剤として有用なアニオン性界面活性剤もまた避ける必要がある可能性もある。双性イオン性で、非常に水溶性である、又は非沈降性のある種のアニオン性乳化剤及び界面活性剤は有用であり得る。ハロゲン化物塩はCHGを沈殿させるとこれまで考えられていたが、塩化ナトリウムなどの塩は、組成物の最大0.2重量%の濃度で使用されることが可能であることが現在判明している。したがって、系がCHG又は他の多価カチオン性殺菌剤を包含し、安定性又は他の目的で塩を含む必要がある場合、塩は、多価カチオン性殺菌剤との適合性に関して評価されるべきである。例えば、塩又はアニオン性物質のような特定の試薬の抑制レベルは、PHMBなどの高分子グアニドに対するCHGと異なる可能性があるので、試験が必要であることになる。しかしながら、トリエタノールアミングルコネート又はグルコン酸ナトリウムなどのグルコネート塩を、CHGと共に使用することができる。更に、追加の殺菌剤を組成物に組み込む場合、非イオン性又はカチオン性であるのが好ましい。カチオン性の場合、対イオンは両方の殺菌剤との配合適性があって両者の溶解度を確保する必要がある。潜在的に抑制性の化合物を製剤中で使用する場合、問題のポリマーのpKa、pH、酸当量、及び溶解度に注意が払われてもよい。しかしながら、カチオン性殺菌剤が保湿剤又は持続性保湿剤と一緒に使用される場合に十分な死滅を得ることができるかどうかを判定するには、これらの基準は十分でない。
上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤は、哺乳類の組織に適切な時間、適切な頻度、及び適切な投与量で適用されたとき、殺菌剤が、少なくとも2log減少、脱コロニー化、又は口腔組織からの少なくとも1種の微生物の根絶をもたらすのに十分な濃度で組成物に含まれる。これらの実施形態の特定のものでは、濃度は、少なくとも0.05重量%である。例えば、特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物は、0.05重量%の多価カチオン性殺菌剤を防腐剤として含有する。これらの実施形態の特定のものでは、濃度は、少なくとも0.1重量%である。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤は、組成物中に、2重量%以下、1重量%以下、0.5重量%以下、0.4重量%以下、又は0.20重量%以下の濃度で含まれる。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤は、多価カチオン性殺菌剤溶液を含む組成物中に、0.05重量%〜0.4重量%で含まれる。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤は、多価カチオン性殺菌剤溶液を含む組成物中に、0.1重量%〜0.2重量%で含まれる。これらの実施形態の特定のものでは、多価カチオン性殺菌剤は、多価カチオン性殺菌剤水溶液又はアルコール溶液を含む組成物中に、0.12重量%で含まれる。1つの例では、組成物は、PERIDEX(0.12重量%グルコン酸クロルヘキシジン、3M Health Care(St.Paul,MN))として市販されている。
多価カチオン性殺菌剤は、口腔組織の微生物を効果的に死滅させるために、単独で、他の殺菌剤と組み合わされて、又は他の殺菌剤と共に使用されてもよい。多価カチオン性殺菌剤と共に使用する追加の殺菌剤としては、米国特許出願公開第2006/0051384(A1)号に記載のような過酸化物、抗菌性天然油、及びこれらの共存できる組合せ;米国特許出願公開第2006/0052452(A1)に記載のようなジフェニルエーテル、フェノール、ハロゲン化フェノール、ビスフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、アニリド、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。また、抗菌性脂質殺菌剤(antimicrobial lipid antiseptics)を追加的に使用してもよい。かかる抗菌性脂質としては、多価アルコールの(C7〜C14)飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの(C8〜C22)不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの(C7〜C14)飽和脂肪エーテル、多価アルコールの(C8〜C22)不飽和脂肪エーテル、及びそのアルコキシル化誘導体、又はこれらの組み合わせが挙げられ、アルコキシル化誘導体は多価アルコール1モルあたり5モル未満のアルコキシドを有し、但しスクロース以外の多価アルコールの場合、エステルはモノエステルを含み、エーテルはモノエーテルを含み、スクロースの場合、エステルはモノエステル、ジエステル又はこれらの組み合わせを含み、エーテルはモノエーテル、ジエーテル、又はこれらの組み合わせを含む。この種類の有用な殺菌剤は、米国特許出願公開第2005/0058673号に更に記載されている。本明細書で使用するとき、用語「脂肪族」とは、C6〜C18の偶数又は奇数の炭素原子のアルキル及びアルキレン炭化水素鎖を指す。
あるいは、抗菌性脂質は、(C2〜C8)ヒドロキシカルボン酸の(C8〜C12)脂肪族アルコールエステル((C8〜C12)脂肪族アルコールの(C2〜C8)ヒドロキシカルボン酸エステルと呼ばれることもある)、(C2〜C8)ヒドロキシカルボン酸の(C8〜C22)モノ−又はポリ−不飽和脂肪族アルコールエステル((C8〜C22)モノ−又はポリ−不飽和脂肪族アルコールの(C2〜C8)ヒドロキシカルボン酸エステルと呼ばれることもある)、又はそれらのアルコキシル化誘導体などであることができる。アルコキシル化誘導体は、多価アルコール又はヒドロキシル酸1モルあたり、5モル未満のアルコキシドを有しているヒドロキシカルボン酸部分は、脂肪族及び/又は芳香族基を含んでよい。例えば、サリチル酸の脂肪族アルコールエステルが可能である。
本明細書で使用するとき、「脂肪族アルコール」は、偶数又は奇数の炭素原子を有するアルキル又はアルキレン単官能性アルコールであり、「脂肪酸」は、偶数又は奇数の炭素原子を有するアルキル又はアルキレン単官能性カルボン酸である。
カチオン性殺菌剤組成物は、持続的な苦味を有し得る。ある種の非イオン性甘味化合物は、多価カチオン性殺菌剤(antiseptic)と共に使用して、殺菌剤活性を有意に減弱させることなく、この苦味を有意に低減することができることが今では判明している。本発明者らは、以前にこれらの組成物で使用されたナトリウムサッカリンなどのアニオン性甘味剤は、グルコン酸クロルヘキシジンなどのカチオン性活性物質を沈殿させる可能性があることを見出した。本発明者らは、これは多くのカチオン性殺菌剤にも当てはまると考えている。本明細書に記載の方法又は口腔ケアキット実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤を含む組成物は、スクラロース;アスパルテーム;及びキシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールを包含するが、これらに限定されない糖及び糖アルコール;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む。
特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤を含む組成物はまた、エンハンサー、界面活性剤、親水性化合物、疎水性化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加構成成分を包含する。
本発明の方法及びキットで使用される組成物は、綿棒、布、スポンジ、発泡体、並びに不織布及び紙製品(例えば、ペーパータオル及び拭取り布)で適用されることができ、例えば、これらを使用して、殺菌剤組成物のかなりの部分を口腔組織に送達する。「かなりの部分」とは、組織上又は組織内の微生物を低減又は排除するのに十分な投与量、頻度、及び量で適用されると、十分な組成物が組織に適用されて、組織に残存できることを意味する。
本発明の方法及びキットで使用する組成物は、物理的に安定している。本明細書で定義されるとき、「物理的に安定した」組成物とは、25℃で少なくとも3ヵ月、及び好ましくは少なくとも6ヵ月保管している間に、相当量の沈殿、結晶化、相分離等に起因してそれらの元の状態から有意に変化しない組成物である。特に好ましい組成物は、組成物の10ミリリットル(10mL)試料が、目盛の付いた15mL円錐形プラスチック遠心管(Corning)の中に定置されて、約2275×gで遠心分離された場合(例えば、Heraeus Sepatech GmbH)(Osterode,West Germany)製のLabofuge B、型式2650を使用して、毎分回転数(rpm)3,000で10分間)、又は同様の遠心分離器で2275×gの遠心力で遠心分離された場合に、管の底部又は上部に目に見える相分離が存在しないとき、完全に物理的に安定である。試料に物理的分離の他の兆候が存在しない限り、0.5mL未満の相分離もまた、安定していると考えられる。
本発明の方法及びキットで使用される組成物は、良好な化学安定性を示す。これは、加水分解する又は熱及び/若しくは光劣化を受ける場合がある、例えばクロルヘキシジンなどの化合物に対する懸念であり得る。最も好ましい組成物は、25℃で5日間の初期平衡期間を過ぎて、密封容器の中で40℃で4週間エージングさせた後に、平均で少なくとも97%の殺菌剤成分を保持する。保持率は、保持された殺菌剤成分の重量%を意味すると考えられている。これは、密封容器中でエージングされた(即ち、5日間の初期平衡期間を過ぎエージングされた)試料中に残留しており、劣化を引き起こしていない量と、(好ましくは同一バッチから)同等に準備され、かつ25℃で5日間放置した試料の実測濃度とを比較することによって判定される。殺菌剤成分の濃度は、適切な標準器及び制御機器を使用して、ガス・クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いて判定されるのが好ましい。
本発明の方法では、多価カチオン性殺菌剤は、多価カチオン性殺菌剤溶液を含む組成物として適用される。特定の実施形態では、この溶液は、殺菌剤の水溶液又は水/アルコール溶液である。
前述したように、多価カチオン性殺菌剤は、多価カチオン性殺菌剤溶液を含む組成物に含まれ、特定の実施形態では、この溶液は、殺菌剤の水溶液又は水/アルコール溶液である。この組成物は、本明細書に記載のような種々のその他の物質を更に含んでもよい。多価カチオン性殺菌剤が非水性の親水性物質に溶解されている、又はこれと混合されている代替組成物もまた考えられる。
保湿剤又は持続性保湿組成物は、例えば、疎水性軟膏、水中油型エマルション、油中水エマルション、増粘水性ゲル、及び親水性ゲルなどの種々の形態で使用されてもよく、又は提供されてもよい。
疎水性組成物は、疎水性塩基又は賦形剤(例えば、ワセリン、不溶性油、増粘された又はゲル状の不水溶性油等)を包含し、また、存在する場合、多価カチオン性殺菌剤を含むことになる少量の可溶性相を包含してもよい。許容可能な塩、界面活性剤、乳化剤、保湿剤及び/又はその他の構成成分もまた、含まれてもよい。組成物が、換気に使用される気管内チューブ、又は粘膜組織と接触する又はこれに近接する可能性があるその他の医療機器を劣化させない、又はこれらに悪影響を与えないのを確実にするように、注意が払われるべきである。特定の疎水性成分は、気管内チューブの材料として一般に使用される可塑化PVCを劣化させる可能性がある。好ましくは、組成物は、天然ゴムラテックス又はニトリル手袋に悪影響を与えない。
水中油型エマルション組成物は、疎水性成分の不連続相、及び、水と任意に1種以上の極性親水性キャリアとを含む連続水相とを含み、これら相のいずれか又は両方は、存在する場合、多価カチオン性殺菌剤を含む。許容可能な塩、界面活性剤、乳化剤、保湿剤、及び/又はその他の構成成分もまた含まれてもよい。これらのエマルションは、エマルションを安定化させるのを助ける許容可能な水溶性又は水膨潤性ポリマー、並びに、1種以上の乳化剤を含んでもよい。
油中水エマルション組成物は、疎水性成分の連続相、並びに、水及び任意に1種以上の極性親水性キャリア、加えて許容可能な塩又はその他の構成成分を含む水相を含み、多価カチオン性殺菌剤は、存在する場合、これら相のいずれか又は両方に存在する。許容可能な塩、界面活性剤、乳化剤、保湿剤及び/又はその他の構成成分もまた含まれてもよい。これらのエマルションは、エマルションを安定化させるのを助ける油溶性又は油膨潤性ポリマー、及び1種以上の乳化剤、並びに、硫酸マグネシウムなどの無機塩類を含んでもよい。
増粘水性ゲル組成物は水相を含み、この水相は、存在する場合、上記のような十分に高い粘度、例えば、少なくとも10cps、及び好ましくは少なくとも20cpsの粘度を達成するために増粘された多価カチオン性殺菌剤を含む。少なくとも50cps、少なくとも100cps、少なくとも250cps、又は少なくとも500cpsの粘度もまた、好ましくあり得る。粘度は、本明細書に記載される粘度試験を用いて測定される。これらの組成物は、後述されるような好適な天然、改質天然、又は合成ポリマーによって増粘される。増粘水性ゲルはまた、組成物を効果的に増粘させる好適な乳化剤、例えば、アルキルアルコール及びポリエトキシレート化アルキル鎖界面活性剤などを使用して増粘されることができる。例としては、Croda Inc.のPolawax、Behenyl TMS、Crodaphos CES、Cosmowax、及びCrothix系が挙げられる。
親水性ゲル組成物は、水以外の少なくとも1種の水溶性の親水性成成分から形成される連続層を含む。処方は水を90重量%まで含有してもよい。いくつかの組成物では、より高濃度が適している。好適な親水性成分は、見出し「親水性成分」で後述される。特定の実施形態では、好適な親水性成分としては、1種以上のグリコール(グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等など)、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、及び/又はブチレンオキシドのランダム又はブロックコポリマー、1分子当たり1つ以上の疎水性部分を有するポリアルコキシル化界面活性剤、シリコーンコポリオール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。エトキシル化のレベルは、親水性成分を、23℃で水溶性又は水分散性にするのに十分でなければならないことを、当業者は認識するであろう。
前述したように、本発明の方法及びキットは、患者の必要に応じて保湿組成物を適用する際の抗菌効果並びに柔軟性を、有意に進歩させることができる。保湿剤又は持続性保湿組成物は、多価カチオン性殺菌剤の抗菌効果を維持するという理由から、保湿剤は、殺菌剤の存在下でいつでも適用されることができる。上記方法の実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿組成物は、カチオン性殺菌剤を適用した後に適用される。あるいは、これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、カチオン性殺菌剤を適用する前に適用される。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤は、互いから12時間以内に適用される。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤は、互いから4時間以内に適用される。これらの実施形態の特定のものでは、好ましくは、保湿剤又は持続性保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤は、互いから120分、60分、又は30分未満以内に適用される。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、多価カチオン性殺菌剤を適用するのと同時に適用される。これら実施形態の特定のもでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は多価カチオン性殺菌剤を含有し、保湿剤及び殺菌剤は同時に適用される。
人工呼吸器をつけている患者を処置するために使用される特定の市販の口腔保湿製品は、膜形成能を有する構成成分を含み、また、適用された組織上で製品が乾燥すると、可剥性で未吸収の膜を残す場合が多いことが分かっている。これは、病院施設で人工呼吸器をつけている患者に使用される口腔保湿剤に関して、患者の口の内部及び口唇の上の両方で使用される際に特に問題となる。こうした保湿剤が乾燥し、再度適用されると、残留物の蓄積は、乾燥して剥離した口唇の外観をもたらし得ることが見出された。このことは、例えば、病院の訪問者に、患者が適切に介護されていない外観又は印象を与える可能性がある。更に、膜に亀裂が入って剥離すると、加湿「バリア」(moisturization “barrier”)が失われる可能性がある。
こうした保湿剤は、乾燥するとかなりの程度まで収縮することが分かっている。収縮は、望ましくない外観の一因となると考えられている。方法及びキットの上記実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、多価カチオン性殺菌剤と適合性がある増粘剤、保湿剤、及び賦形剤の濃度及び組み合わせは、保湿剤又は持続性保湿組成物による剥離可能な膜形成が最小限に抑えられ、また、製品が口唇などの口腔組織で乾燥すると、より審美的に魅力的である(pleasing)ように組み合わされる。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、周囲条件下で2時間乾燥されると、10%未満収縮する。特定の実施形態では、周囲条件は、22〜25℃及び30〜50%の相対湿度を包含する。特定の実施形態では、周囲条件は、25℃及び30%の相対湿度を包含する。収縮は、既知の面積の基材をコーティングし、組成物を乾燥させ、例えば、試験方法Dに従って乾燥した組成物の領域を測定することによって、容易に判定される。厚さが少なくとも50ミクロン、及び好ましくは350ミクロン以下の乾燥膜を使用してもよい。収縮測定は、乾燥したらすぐに剥離させるために傾けられると、組成物を剥離させることが可能な表面上で行われる必要がある。これは、典型的には、脱湿潤化せずに均一なコーティングを塗ることができる、表面エネルギーが最も低い基材の上で行われる必要があることを意味する。
これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、透明プラスチックペトリ皿の表面などの表面上で乾燥すると、自立膜を形成しない、即ち、表面から単一片で剥離されることができない。これらの実施形態の特定のものでは、乾燥した保湿剤又は持続性保湿組成物は、乾燥した保湿剤又は持続性保湿組成物の面積の30%を超える寸法を有する1片で、表面から剥離されることができない。特定の実施形態において、自立とは、組成物が好適な表面、例えば、適切に低い表面エネルギーの剥離ライナなどの上で乾燥すると、そのように形成された膜は、剥離ライナから単一片で除去されることができ、また、膜は自重を支持することができることを意味する。そのような特性の評価は、後述の試験方法Dを用いて実施されてもよい。少なくとも50ミクロン及び好ましくは350ミクロン以下の厚さの乾燥膜を確実にするのに十分なコーティングが、典型的には適用される。
保湿剤又は持続性保湿組成物は、過度に乾燥して機能低下しやすい口腔組織を覆うのに十分な量で適用される。上記方法の実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、保湿剤又は持続性保湿剤は、適用毎に1〜10グラムの量で適用される。あらゆる過量が除去される場合は、より多くが適用されてもよい。
前述したように、このような口腔組織は、例えば、口唇、粘膜組織、舌、及び歯を包含する。上記実施形態のいずれか1つを含む特定の実施形態では、口腔組織は口腔粘膜組織である。これらの実施形態の特定のものでは、口腔粘膜組織は、歯肉、頬粘膜、口腔底、硬口蓋、軟口蓋、背側舌、側面側舌、腹側舌、口腔咽頭表面、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明の方法から恩恵を受ける被験体は、乾燥口腔組織状態を有する誰をも包含する。しかしながら、例えば、病院施設にいる患者などの人工呼吸器装着患者は、有意に改善された介護を受けることができる。上記方法の実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、被験体は、集中治療室にいる患者である。これらの実施形態の特定のものでは、被験体は、人工呼吸器装着患者である。
上記キット実施形態のいずれか1つを包含する口腔ケアキットの特定の実施形態では、口腔ケアキットは、多価カチオン性殺菌剤組成物の少なくとも1回投与量を含む。1回投与量は、被験体の口腔組織の少なくとも一部、好ましくは被験体の口腔粘膜組織の全てを覆うために適用するのに十分な量である。特定の実施形態では、1回投与は、1〜15mLの殺菌剤組成物である。これらの実施形態の特定のものでは、キットは、少なくとも15mLの多価カチオン性殺菌剤組成物を包含する。これらの実施形態の特定のものでは、キットは、少なくとも30mLの多価カチオン性殺菌剤組成物を包含する。これらの実施形態の特定のものでは、キットは、多価カチオン性殺菌剤組成物の、少なくとも2つの15mL単位投与量容器を包含する。量はmL単位で表わされているが、これらの量は質量等価を含むと理解される。例えば、1mLの多価殺菌剤組成物は、特定の製剤密度にもよるが、0.9〜1.1グラムの量と等しい。組成物が泡の形態の場合、グラム量はこれより少なくてもよい。
特定の実施形態では、口腔ケアキットは、被験体の口腔組織の少なくとも一部、好ましくは被検体の口腔粘膜組織の全て、より好ましくは口唇も含んで覆うのに十分な量で供給される保湿剤又は持続性保湿組成物を含む。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、適用毎に1〜10グラムで被験体の口腔組織に少なくとも1回適用するのに十分な量で供給される。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、適用毎に1〜10グラムで被験体の口腔組織に少なくとも4回適用するのに十分な量で供給される。これらの実施形態の特定のものでは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、パッケージ毎に1〜10グラムの少なくとも4個の単位投与量パッケージで供給される。
被験体が追加の適用を必要としているときはいつでも保湿組成物を適用するための口腔ケアキットによって、有意に改善された柔軟性がもたらされる。例えば、一部の患者は、他の患者より著しく乾燥した口腔を有し、保湿剤又は持続性保湿組成物のより頻繁な適用から恩恵を受けることができる。上記口腔ケアキット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、好ましくは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、単一容器で供給される。これらの実施形態の特定のものでは、単一容器で供給される保湿剤又は持続性保湿組成物の量は、被験体の口腔粘膜組織及び口唇の全てに対する少なくとも4回の個別適用に十分な量である。
前述したように、保湿剤又は持続性保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤は、特定の実施形態では、同時に適用されてもよい。これは、殺菌剤の適用の直前又は直後に保湿剤を適用することによって行われてもよい。しかしながら、保湿剤及び殺菌剤が同時に適用される上記実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、好ましくは、保湿剤又は持続性保湿組成物は、多価カチオン性殺菌剤溶液を含む。
口腔組織を清浄することができない被験体、例えば、人工呼吸器をつけている患者などは、定期的な口腔組織の洗浄を必要としている。これは、過酸化水素組成物などの創傷清拭組成物を使用して行われることができる。口腔創傷清拭(Oral debriding)とは、歯から歯垢及び歯石を除去することを指すが、普通であれば除去するのが困難な口腔内の多量の粘液を分解するのを支援することもできる。上記方法の実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、この方法は、過酸化水素を含む創傷清拭組成物を適用することを更に含む。上記口腔ケアキット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、キットは創傷清拭組成物を更に含み、一実施形態では、創傷清拭組成物は過酸化水素を含む。これらの実施形態の特定のものでは、過酸化水素は安定化される。特定の実施形態では、過酸化水素は、創傷清拭組成物を2.5〜4、好ましくは2.8〜3.8のpHに保つ安定化成分を包含し、この創傷清拭組成物は、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する。これらの実施形態の特定のものでは、過酸化水素は、一価アルキルカルボン酸及びアルキルリン酸などの緩衝剤、ここで、アルキル基は、任意に1つ以上のN、O、又はS原子で置換された又はこれらが介在している炭素鎖を含む;ホスフェート又はカルボキシレート末端ポリエトキシレート化及び/又はプロポキシル化アルキルアルコールなどのポリアルコキシル化誘導体;乳酸、グルコン酸、クエン酸などのα−ヒドロキシル酸(酸性基の1つのみがイオン化されているpHで使用される場合);アミノ酸;リン酸;並びにホウ酸からなる群から選択される緩衝剤成分で安定化される。このような緩衝剤成分は、緩衝剤成分が多価カチオン性殺菌剤と組み合わされたときに、沈殿物が形成されないような濃度で選択されかつ使用される。これは、試験方法Fに従って決定されることができる。好ましい酸は、pH3.5で少なくとも部分的にイオン化される、実質的に1つの酸性基のみを有する。例えば、リン酸は、2.15、7.2、及び12.35のpKa値を有するので、有用である。このように、pH3.5では、主に1つのイオン化基が存在する。好ましくは、緩衝剤は3.5未満のpKaを有し、もしも緩衝剤が第2の酸性官能基を含む場合には、第2のpKaは、標準的な電位差滴定法で測定した場合4.5超過である。
これらの実施形態の特定のものでは、創傷清拭組成物は、被験体の口腔組織に少なくとも1回適用するのに十分な量で供給される。これらの実施形態の特定のものでは、創傷清拭組成物は、少なくとも4つの単位投与容器で供給され、各容器は、被験体の口腔組織への1回の適用に十分な量を収容する。これらの実施形態の特定のものでは、創傷清拭組成物は、被験体の口腔組織への少なくとも4回の適用に十分な量で、単一容器で供給される。
上記方法及び創傷清拭組成物を含む口腔ケアキット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、創傷清拭組成物(compositin)は、スクラロース;アスパルテーム;キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトールを含むが、これらに限定されない糖及び糖アルコール;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む。
追加組成物が口腔ケアキットによって供給されてもよい。上記キット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、口腔ケアキットは、含嗽剤、練り歯磨き、口唇ケア組成物、マウスケア組成物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の口腔ケア組成物を更に含む。マウスケア組成物は、鎮痛剤、外傷治療軟膏、歯のケア組成物、又はその他の口腔用組成物を包含してもよい。
前述したように、口腔ケアキットによって供給される組成物は、様々な適用手段で適用されてもよい。口腔ケアキットは、複数のアプリケータツールを供給することによって、及び、治療プロトコールの順守を示す方法で、上記組成物の適用の柔軟性における重大な進歩をもたらす。したがって、上記キット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、口腔ケアキットは、被験体の口腔組織に前記少なくとも1種の組成物を適用するための複数のアプリケータツールを更に含む。これらの実施形態の特定のものでは、複数のアプリケータツールは、綿棒、サクションスワブ、歯ブラシ、吸引歯ブラシ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの実施形態の特定のものでは、複数のアプリケータツールの少なくとも一部は、複数のアプリケータツールの少なくとも一部が、被験体の口腔組織を処置するためのプロトコールの少なくとも一部の順守を示すように包装される。例えば、キットの特定部分からのツールの除去は、特定の組成物の適用が、特定のタイムフレーム内に行われたことを示す。これらの実施形態の特定のものでは、複数のアプリケータツールの少なくとも一部は、キットを構成する少なくとも1種の組成物を適用する少なくとも1つのタイムフレームの表示を有して包装される。これらの実施形態の特定のものでは、表示は、カラーコード、記号、絵、又は印刷された数字である。
複数のアプリケータツールを含むキットの上記実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、口腔ケアキットは複数のパッケージを含み、各パッケージは、アプリケータツール、吸引ヤンカー(yankaeur)、吸引カテーテル、Yコネクタ、真空アダプタハンドル、多価カチオン性殺菌剤組成物、保湿剤又は持続性保湿組成物、創傷清拭組成物、その他のマウスケア製品、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのキット構成要素を収容する。これらの実施形態の特定のものでは、パッケージは、袋、箱、トレイ、又はこれらの組み合わせである。
上記キット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、キットは、複数のポケットを備えるキット包装を含み、各ポケットは、口腔ケアキットの少なくとも1つの構成成分を収容する。図1を参照すると、人工呼吸器をつけている患者の処置で用いるための、本明細書に記載の口腔ケアキット10の一実施形態の斜視図が例示されている。口腔ケアキット10は、複数のポケット30を備えるキット包装20を包含する。ポケット30は同じ寸法に設定されてもよく、複数のポケットの1つ以上は、例えば下側ポケット35に示されるように、他のポケットと異なる寸法設定にされてもよい。口腔ケアキット10は、拡張フラップ40を有して示されており、この拡張フラップ40は、患者の処置で用いるのに便利な場所、例えば、患者のベッドの近くの、フック又はその他の吊り手段に、口腔ケアキット10を吊るすための開口部又は切り抜き部(図示せず)を有してもよい。あるいは、口腔ケアキット10は、表面上に置かれるだけでもよく、その場合、フラップ40は使用される必要はない、又は更に存在する必要はない。
特定の実施形態では、キット包装20を構成する各ポケットは、ポケットの中に保持されるべき少なくとも1つのキット構成要素を収容するように寸法設定される。例えば、ポケット30のそれぞれは、少なくとも1つのアプリケータツールパッケージ60を保持するように寸法設定されてもよい。特定の実施形態では、好ましくは、ポケット30のそれぞれは、十分な数のアプリケータツールパッケージ60を保持して、上述の組成物及び治療プロトコールで必要とされる組成物の全ての適用が、具体的な期間のために指定された特定のポケットの中に保持されたアプリケータツールパッケージ60に収容されたアプリケータツールを使用して、プロトコールに従って、特定時間内に適用されることができるようにする。例えば、特定の実施形態では、口腔ケアキット10は、具体的な期間に及ぶ治療プロトコールを提供し、ポケット31、32、及び33はそれぞれ、具体的な期間内の個別の適用時間セグメントのために指定される。特定の実施形態では、口腔ケアキット10は、24時間の治療プロトコールを提供し、ポケット31、32、及び33はそれぞれ、個別の適用時間、例えば、0時と12時、4時と16時、及び8時と20時のためにそれぞれ指定される。別の具体的な期間、例えば、12時間、36時間、48時間等を用いてもよい。更に、別の適用時間、例えば、2時間、6時間、10時間等が提供されてもよい。例えば、ポケット31、32、及び33は、それぞれ、個別の適用時間、0、6、12、及び18時;2、8、14、及び20時;並びに4、10、16、及び22時に別個の適用のために指定されてもよい。更に、患者の必要に応じて、保湿剤又は持続性保湿組成物、創傷清拭組成物、及び/又はその他の口腔ケア組成物の追加適用のための追加アプリケータツールを供給するために、1つ以上の追加ポケット又はその他の入れ物が、口腔ケアキットに含まれてもよい。治療プロトコールの順守は、ポケット31、32、及び33のそれぞれの中に保持されたアプリケータツールパッケージ60内に収容されているアプリケータツールの使用により示されることができる、又はそれにより明白である。例えば、ポケット31、32、及び33の中のアプリケータツールパッケージ60の全ての使用は、24時間の治療プロトコールの順守を示すことができる。
図1は、ポケット30のそれぞれの中の保持される、少なくとも1つのアプリケータツールパッケージ60を示す。アプリケータツールパッケージ60は、それぞれ、少なくとも1つのアプリケータツールを収容する。特定の実施形態では、少なくとも1つのアプリケータツールは、綿棒、サクションスワブ、歯ブラシ、吸引歯ブラシ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの実施形態の特定のものでは、少なくとも1つのアプリケータツールはサクションスワブである。アプリケータツールパッケージ60は、図1に示されるような成形トレイであってもよい。しかしながら、箱、袋、又はその他の包装若しくは/又は保護手段が用いられてもよい。特定の実施形態では、好ましくはアプリケータツールパッケージ60の少なくとも一部は、これらのパッケージを開くことなく、アプリケータツールパッケージ60の内容物を視覚的に見て確認することができるように、十分に透明である。
図1に示される下側ポケット35は、口腔ケアキット10と共に供給される様々な組成物を保持する。保湿剤又は持続性保湿組成物用の容器70は、サブポケット36内に配置され、サブポケット36は下側ポケット35内に収容される。下側ポケット35はまた、多価カチオン性殺菌剤組成物用の容器、創傷清拭組成物用の容器等といった、追加口腔ケア組成物用の容器を保持してもよい。特定の実施形態では、好ましくは下側ポケット35は、少なくとも1つの保湿剤又は持続性保湿組成物用の容器70、少なくとも1つの多価カチオン性殺菌剤組成物用の容器(図1に示されず)、及び少なくとも1つの創傷清拭組成物用の容器80を保持する。特定の実施形態では、下側ポケット35に保持される全ての組成物は、下側ポケット35の中を見るだけで目視されることができる。
図2を参照すると、人工呼吸器装着患者の処置で用いる口腔ケアキット100の斜視図が例示されている。口腔ケアキット100は、図1のポケット30に関して前述した通りの複数のポケット130を備えるキット包装120を包含する。ポケット130のそれぞれは、2つのアプリケータツールパッケージ160を収容する。アプリケータツールパッケージ160は、図1のアプリケータツールパッケージ60に関して前述した通りである。口腔ケアキット100は、図1の拡張フラップ40に関して前述した通りの拡張フラップ140を有して図示されている。
特定の実施形態では、口腔ケアキット100は、具体的な期間に及ぶ治療プロトコールを提供し、ポケット131、132、及び133はそれぞれ、具体的な期間内の個別の適用時間のために指定される。特定の実施形態では、口腔ケアキット100は、24時間の治療プロトコールを提供し、ポケット131、132、及び133はそれぞれ、個別の適用時間、例えば、0時と12時、4時と16時、及び8時と20時のためにそれぞれ指定される。代替の具体的な期間、例えば、12時間、36時間、48時間等を用いてもよい。更に、図1に関して上述のように、代替の適用時間が提供されてもよい。更に、患者の必要に応じて、又は治療プロトコールによって必要とされる通りに、保湿剤又は持続性保湿組成物、創傷清拭組成物、及び/又はその他の口腔ケア組成物の追加適用のための追加アプリケータツールを供給するために、1つ以上の追加ポケット又はその他の入れ物が、口腔ケアキットに含まれてもよい。治療プロトコールの順守は、ポケット131、132、及び133のそれぞれの中に保持されたアプリケータツールパッケージ160内に収容されているアプリケータツールの使用により示されることができる、又はそれにより明白である。例えば、ポケット131の中のアプリケータツールパッケージ160の全ての使用は、治療プロトコールにより必要とされる0時及び12時の適用の順守を示すことができ、又は、ポケット131、132、及び133の中のアプリケータツールパッケージ160の全ての使用は、24時間の治療プロトコールの順守を示すことができる。
図2に示される下側ポケット135は、口腔ケアキット100と共に供給される様々な組成物を保持する。保湿剤又は持続性保湿組成物用の容器170は、サブポケット137内に配置され、サブポケット137は下側ポケット135内に収容される。下側ポケット135は、サブポケット139内の多価カチオン性殺菌剤組成物用の容器190も保持する。下側ポケット135は、少なくとも1つの創傷清拭組成物用の容器(図示せず)も保持する。追加の口腔ケア組成物(図示せず)は、下側ポケット135又は口腔ケアキット100内の他の場所、例えば、追加ポケット(図示せず)の中に保持されてもよい。
下側ポケット135は、吸引アプリケータツールと共に使用する追加の吸引要素を収容するための補助パッケージ162も保持する。例えば、補助パッケージ162は、吸引ヤンカー、吸引カテーテル、Yコネクタ、真空アダプタハンドル、又はこれらの組み合わせの少なくとも1つを収容してもよい。補助パッケージ162は、図2に示されるような箱であってもよく、あるいは、成形トレイ、袋等、好ましくは箱又は袋であてもよい。補助パッケージ162の少なくとも一部は、その中に収容されている構成要素の目視観測が可能であるように、十分に透明であってもよい。代替の実施形態では、口腔ケアキット100は、補助パッケージ162を保持するための追加ポケット(図示せず)を有してもよい。
図3及び図4は、アプリケータツールパッケージ60及び160がそれぞれ180°回転されていることを除き、図1及び図2と同一である。このような実施形態では、ユーザーは、アプリケータツールパッケージ60及び160の露出している平坦面上のあらゆる印刷又はその他のグラフィックスを、これらパッケージを回転させることなく見ることができる。
上記方法又は保湿組成物を包含する口腔ケアキット実施形態のいずれか1つを包含する特定の実施形態では、保湿組成物は、持続性保湿組成物であるのが好ましい。
保湿剤又は持続性保湿組成物、並びに上述の多価カチオン性殺菌剤を含む組成物は、エンハンサー、界面活性剤、親水性化合物、疎水性化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加構成成分を含んでもよい。
エンハンサー成分:
本発明の方法及びキットに含まれる組成物は、抗菌活性を強化するためのエンハンサーを含んでもよい。活性強化は、大腸菌及びシュードモナス・エスピー(Psuedomonas sp)などのグラム陰性細菌に対して特に有用であり得る。選択されたエンハンサーは、好ましくは、細菌の細胞外皮に影響を与える。理論に束縛されるものではないが、エンハンサーは、殺菌剤をより容易に細胞の細胞質に入れることにより、及び/又は、細胞外皮の破壊を促進することにより、機能すると現在考えられている。エンハンサー成分としては、フェノール化合物(特定の抗酸化物質及びパラベンを含有するもの)、(C1〜C10)一価アルコール、又はグリコールエーテル(即ち、エーテルグリコール)を挙げることができる。所望により、様々な組み合わせのエンハンサーを用いることができる。
本発明の方法及びキットに含まれる組成物は、抗菌活性を強化するためのエンハンサーを含んでもよい。活性強化は、大腸菌及びシュードモナス・エスピー(Psuedomonas sp)などのグラム陰性細菌に対して特に有用であり得る。選択されたエンハンサーは、好ましくは、細菌の細胞外皮に影響を与える。理論に束縛されるものではないが、エンハンサーは、殺菌剤をより容易に細胞の細胞質に入れることにより、及び/又は、細胞外皮の破壊を促進することにより、機能すると現在考えられている。エンハンサー成分としては、フェノール化合物(特定の抗酸化物質及びパラベンを含有するもの)、(C1〜C10)一価アルコール、又はグリコールエーテル(即ち、エーテルグリコール)を挙げることができる。所望により、様々な組み合わせのエンハンサーを用いることができる。
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許出願第10/936,949号(2004年9月8日出願)、発明の名称「Antimicrobial Compositions and Methods」に記載の親鉄剤及び鉄結合タンパク質(多価カチオン性殺菌剤と親鉄剤又は鉄結合タンパク質との間の相互作用が最小限である又は相互作用がないように処方される場合);米国特許出願第60/660,830号(2005年3月10日出願)、発明の名称「Methods of Reducing Microbial Contamination」に記載の糖類及び/又はアルコール類などの、その他のエンハンサーが有用であり得る。
1種以上のエンハンサーを、本発明の方法及びキットに含まれる組成物において、所望の結果を生むために好適な濃度で使用することができる。特定の実施形態では、これらは、調製済みの組成物の総重量を基準として、0.01重量%を超える総量、より好ましくは0.1重量%を超える量、より好ましくは0.2重量%を超える量、更により好ましくは0.25重量%を超える量、最も好ましくは0.4重量%を超える量で存在する。好ましい実施形態においては、それらは、調製済み組成物の総重量を基準として、20重量%以下の総量で存在する。こうした濃度は、典型的には、フェノール化合物、エーテルグリコール、及び(C5〜C10)一価アルコールに適用される。一般に、以下により詳細に記載されるように、(C1〜C4)一価アルコールに関してはより高い濃度が必要である。殺菌剤成分の全濃度に対するエンハンサー成分の全濃度は、重量基準で、好ましくは10:1〜1:300の範囲内である。
エンハンサーを使用する場合の付加的な考慮点は、組成物の溶解度及び物理的安定性である。本明細書で論じられるエンハンサーの多くは、疎水性エステル、鉱油、及びワセリンなどの疎水性成分に不溶性である。少量の(典型的には、30重量%未満、好ましくは20重量%未満、及びより好ましくは12重量%未満)の親水性成分の追加は、組成物を溶解及び物理的に安定させるのを助けるだけでなく、抗菌活性もまた改善することが見出されている。あるいは、組成物が物理的に安定していることを条件として、エンハンサーは、溶解限度を超えて存在してもよい。これは、殺菌剤の層形成(例えば、沈降又はクリーム分離)が感知できるほどに生じない、十分に粘性な組成物を使用することによって達成されてもよい。
フェノール化合物のようなエンハンサーは、典型的には、次の一般構造を有する化合物である(酸素を介して環に結合された少なくとも一つの基を含む)。
式中、oは0〜3(特に、1〜3)であり、mは1〜3(特に、1〜2)であり、各R5は独立して、場合により鎖の中又は上においてOで置換(例えば、カルボニル基として)されるか又は鎖の上においてOHで置換されている、12個までの炭素原子(特に、8個までの炭素原子)のアルキル又はアルケニルであり、各R6は独立して、H又は、場合により鎖の中又は上においてOで置換(例えば、カルボニル基として)されるか又は鎖の上においてOHで置換されている、8個までの炭素原子(特に、6個までの炭素原子)のアルキル又はアルケニルであるが、R6がHの場合には、oは、好ましくは1又は2である。
フェノールエンハンサーの例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール、例えば、3(2)−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(BHA)、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノール(BHT)、3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジルフェノール、2,6−ジ−tert−4−ヘキシルフェノール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−オクチルフェノール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−デシルフェノール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−エチルフェノール、2,6−ジ−tert−4−ブチルフェノール、2,5−ジ−tert−ブチルフェノール、3,5−ジ−tert−ブチルフェノール、4,6−ジ−tert−ブチル−レゾルシノール、メチルパラベン(4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル)、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、2−フェノキシエタノール、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。フェノール誘導体化合物の好ましいグループは、R6はHであり、及びR5が最大8個の炭素原子を有するアルキル又はアルケニルであり、oが0、1、2、又は3である上記の一般構造を有するフェノール種であり、特に少なくとも1つのR5がブチル、具体的にはtert−ブチルであり、特にこれらの非毒性メンバーである。いくつかの好ましいフェノール誘導体エンハンサーは、BHA、BHT、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベン、並びにこれらの組み合わせである。
1種以上のフェノール誘導体化合物を、本発明の方法及びキットに含まれる組成物において、所望の結果を生むために好適な濃度で使用してもよい。医療グレードの組成物中のフェノール化合物の濃度は、広範囲で大きく異なることができるが、上記エステルが上記範囲内で存在する場合、組成物の総重量を基準としてわずか0.001重量%で効果的であり得る。特定の実施形態において、フェノール化合物は、調製済み組成物を基準として、少なくとも0.01重量%、より好ましくは少なくとも0.10重量%、及び更により好ましくは少なくとも0.25重量%の総量で存在する好ましい実施形態において、フェノール化合物は、調製済み組成物を基準として、8重量%以下、より好ましくは4重量%以下、更により好ましくは2重量%以下の総量で存在する。総フェノール濃度と、殺菌剤成分の全濃度との割合は、重量基準で10:1〜1:300の範囲内であるのが好ましい。
フェノール誘導体エンハンサーの上記濃度は、後続の希釈のために濃縮配合物が意図されている場合を除き、一般に見られるものである。一方、抗微生物効果を提供するためのフェノール化合物及び殺菌剤の最低濃度は、具体的な用途によって異なる。
(C1〜C10)一価アルコールエンハンサーは、低級(即ち、C1〜C4)一価アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びブタノール)並びに長鎖(即ち、C5〜C10)一価アルコール(例えば、イソブタノール、t−ブタノール、オクタノール、及びデカノール)を包含する。特定の好ましい実施形態では、本発明の方法及びキットに含まれる組成物において有用なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
1種以上のアルコールを、本発明の方法及びキットに含まれる組成物において、所望の結果を生むために好適な濃度で使用することができる。一実施形態では、短鎖(即ち、C1〜C4)アルコールは、調製済み組成物の総重量を基準として、少なくとも5重量%、更により好ましくは少なくとも10重量%、更により好ましくは少なくとも15重量%、及び更により好ましくは少なくとも20重量%の総量で存在する。好ましい実施形態において、(C1〜C4)アルコールは、調製済み組成物の総重量を基準として、50重量%以下、より好ましくは40重量%以下、更により好ましくは30重量%以下の総量で存在する。
ある種の用途においては、低級アルコールは、悪臭並びに刺痛及び刺激の可能性に起因して、好ましくない場合がある。これは、特に高濃度において生じ得る。刺痛又は灼熱痛が懸念事項である用途では、(C1〜C4)アルコールの濃度は、20%未満、より好ましくは約15%未満であるのが好ましい。
特定の実施形態において、長鎖(即ち、C5〜C10)アルコールは、調製済み組成物を基準として、少なくとも0.1重量%、より好ましくは少なくとも0.25重量%、更により好ましくは少なくとも0.5重量%、及び最も好ましくは少なくとも1.0%の総量で存在する。好ましい実施形態において、(C5〜C10)アルコールは、調製済み組成物の総重量を基準として、10重量%以下、より好ましくは5重量%以下、更により好ましくは2重量%以下の総量で存在する。
エーテルグリコールエンハンサーは、次の式のものを包含する。
R’−O−(CH2CHR”O)p(CH2CHR”O)H
式中、R’はH、(C1〜C8)アルキル、(C6〜C12)アリール又はC6〜C12)アラルキル、又は(C6〜C12)アルカリルであり、各R”は独立してH、メチル又はエチルであり、Pは0〜5、好ましくは1〜3である。例としては、2−フェノキシエタノール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、商品名DOWANOL DB(ジ(エチレングリコール)ブチルエーテル)、DOWANOL DPM(ジ(プロピレングリコール)モノメチルエーテル)、及びDOWANOL TPnB(トリ(プロピレングリコール)モノブチルエーテル)として入手可能な製品ライン、Dow Chemical(Midland,MI)から入手可能な多くの他のものが挙げられる。これら化合物のいくつかは、口腔環境で用いるのに好適でないが、他の粘膜組織では有用であり得る。
式中、R’はH、(C1〜C8)アルキル、(C6〜C12)アリール又はC6〜C12)アラルキル、又は(C6〜C12)アルカリルであり、各R”は独立してH、メチル又はエチルであり、Pは0〜5、好ましくは1〜3である。例としては、2−フェノキシエタノール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、商品名DOWANOL DB(ジ(エチレングリコール)ブチルエーテル)、DOWANOL DPM(ジ(プロピレングリコール)モノメチルエーテル)、及びDOWANOL TPnB(トリ(プロピレングリコール)モノブチルエーテル)として入手可能な製品ライン、Dow Chemical(Midland,MI)から入手可能な多くの他のものが挙げられる。これら化合物のいくつかは、口腔環境で用いるのに好適でないが、他の粘膜組織では有用であり得る。
1種以上のエーテルグリコールを、本発明の方法及びキットに含まれる組成物において、所望の結果を生むために好適な濃度で使用することができる。好ましい実施形態においては、それらは、調製済み組成物の総重量を基準として、少なくとも0.01重量%の総量で存在する。好ましい実施形態においては、それらは、調製済み組成物の総重量を基準として、20重量%以下の総量で存在する。
界面活性剤
本発明の方法及びキットに含まれる組成物は、1種以上の界面活性剤を含んで、組成物を乳化する、組成物が表面を湿潤するのを助ける、及び/又は微生物と接触するのを助けることができる。本明細書で使用するとき、「界面活性剤」という用語は、水の表面張力及び/又は水と不混和性液体との間の界面張力を減少させることが可能な両親媒性物質(共有結合している極性及び無極性領域の両方を有する分子)を意味する。界面活性剤は、カチオン性、非イオン性、又は両性であり得る。必要に応じて、界面活性剤の組合せを使用することができる。
本発明の方法及びキットに含まれる組成物は、1種以上の界面活性剤を含んで、組成物を乳化する、組成物が表面を湿潤するのを助ける、及び/又は微生物と接触するのを助けることができる。本明細書で使用するとき、「界面活性剤」という用語は、水の表面張力及び/又は水と不混和性液体との間の界面張力を減少させることが可能な両親媒性物質(共有結合している極性及び無極性領域の両方を有する分子)を意味する。界面活性剤は、カチオン性、非イオン性、又は両性であり得る。必要に応じて、界面活性剤の組合せを使用することができる。
特定の実施形態では、好ましくは、本発明の方法及びキットに含まれる組成物において有用な界面活性剤は、特定のポロキサマー(ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー)界面活性剤、カチオン性界面活性剤、双極性界面活性剤、及びこれらの混合物からなる群から選択される。カチオン性、両性、及び非イオン性界面活性剤、特に、ポロキサマーなどの特定のエチレンオキシド/プロピレンオキシド界面活性剤が好ましい。
1種以上の界面活性剤を、所望の結果を生むために好適な濃度で、本発明の方法に含まれる組成物及びキットにおいて使用してもよい。好ましい実施形態において、界面活性剤は、調製済み組成物の総重量を基準として、好ましくは0.1重量%、より好ましくは少なくとも0.5重量%、及び更により好ましくは少なくとも1.0重量%の総量で存在する。例えば、刺激が懸念事項であり得る特定の実施形態では、界面活性剤は、調製済み組成物の総重量を基準として、10重量%以下、より好ましくは5重量%以下、及び更により好ましくは2重量%以下の総量で存在する。界面活性剤の全濃度と殺菌剤の全濃度との割合は、5:1〜1:100の範囲内であるのが好ましい。
代表的なカチオン性界面活性剤としては、所望によりポリオキシアルキレン化された一級、二級又は三級脂肪族アミンの塩;ハロゲン化物(好ましくは塩化物若しくは臭化物)又はメトサルフェート若しくはエトサルフェートなどのアルキルサルフェートといった適合性のあるアニオン性対イオン並びに他のアニオン性対イオンを有するテトラアルキルアンモニウム、アルキルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウム、トリアルキルヒドロキシアルキルアンモニウム、又はアルキルピリジニウムのような四級アンモニウム塩;イミダゾリン誘導体;カチオン性のアミンオキシド(例えば、酸性pHで)、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の好ましい実施形態では、本発明の方法及びキットにおいて有用なカチオン性界面活性剤は、テトラアルキルアンモニウム(tetralkyl ammonium)、トリアルキルベンジルアンモニウム、及びハロゲン化アルキルピリジニウム、並びにこれらの混合物からなる群から選択される。
更に特に好ましいのは、次の式のアルキル及びアルキルアミドアルキルジアルキルアミンオキシドを含むアミンオキシド界面活性剤である。
(R14)3−N→O
式中、R14は(C1〜C30)アルキル基(好ましくは(C1〜C14)アルキル基)又は(C6〜C18)アラルキル若しくはアルカリル基であって、これらの基のいずれかは、所望により、アミド、エステル及びヒドロキシルなどのようなN−、O−又はS−を含有する基によって、鎖内又は鎖上が置換されていることができる。少なくとも1つのR14基が少なくとも8個の炭素を含んでいれば、各R14は、同一であっても異なってもよい。場合により、R14基は、結合して、窒素を有する複素環を形成し、アルキルモルホリン及びアルキルピペラジンなどのアミンオキシドのような界面活性剤を形成してもよい。好ましくは、2つのR14基はメチルであり、1つのR基は、(C12〜C16)アルキル又はアルキルアミドプロピル基である。アミンオキシド界面活性剤の例としては、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシド及びセチルアミンオキシドである、商品名AMMONYX LO、LMDO、及びCOとして市販されているものが挙げられ、これらは全てStepan Company(Northfield,Illinois)製である。
式中、R14は(C1〜C30)アルキル基(好ましくは(C1〜C14)アルキル基)又は(C6〜C18)アラルキル若しくはアルカリル基であって、これらの基のいずれかは、所望により、アミド、エステル及びヒドロキシルなどのようなN−、O−又はS−を含有する基によって、鎖内又は鎖上が置換されていることができる。少なくとも1つのR14基が少なくとも8個の炭素を含んでいれば、各R14は、同一であっても異なってもよい。場合により、R14基は、結合して、窒素を有する複素環を形成し、アルキルモルホリン及びアルキルピペラジンなどのアミンオキシドのような界面活性剤を形成してもよい。好ましくは、2つのR14基はメチルであり、1つのR基は、(C12〜C16)アルキル又はアルキルアミドプロピル基である。アミンオキシド界面活性剤の例としては、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシド及びセチルアミンオキシドである、商品名AMMONYX LO、LMDO、及びCOとして市販されているものが挙げられ、これらは全てStepan Company(Northfield,Illinois)製である。
両性界面活性剤としては、三級アミン基を有する界面活性剤が挙げられ、これはプロトン化並びに四級アミン含有双極性界面活性剤であってよい。例としては、次の式で表すことができるアンモニウムカルボキシレート両性物が挙げられる。
R17−(C(O)−NH)a−R18−N+(R19)2−R20−COO−
式中、aは0又は1であり、R17は、(C7〜C21)アルキル基(飽和直鎖、分枝鎖又は環状基)、(C6〜C22)アリール基、又は(C6〜C22)アラルキル基若しくはアルカリル基(飽和直鎖、分枝鎖又は環状基)であって、R17は、所望により、1個以上のN、O若しくはS原子、又は1個以上のヒドロキシル、カルボキシル、アミド若しくはアミン基によって置換されていてよく、R19は、H又は(C1〜C8)アルキル基(飽和直鎖、分枝鎖又は環状基)であって、R19は、所望により、1個以上のN、O若しくはS原子又は1個以上のヒドロキシル基、カルボキシル基、アミン基、(C6〜C9)アリール基又は(C6〜C9)アラルキル基若しくはアルカリル基によって置換されていてよく、R18及びR20は、それぞれ独立して、同一であっても異なってもよい(C1〜C10)アルキレン基であって、所望により、1個以上のN、O若しくはS原子又は1個以上のヒドロキシル基、若しくはアミン基によって置換されていてよい。
式中、aは0又は1であり、R17は、(C7〜C21)アルキル基(飽和直鎖、分枝鎖又は環状基)、(C6〜C22)アリール基、又は(C6〜C22)アラルキル基若しくはアルカリル基(飽和直鎖、分枝鎖又は環状基)であって、R17は、所望により、1個以上のN、O若しくはS原子、又は1個以上のヒドロキシル、カルボキシル、アミド若しくはアミン基によって置換されていてよく、R19は、H又は(C1〜C8)アルキル基(飽和直鎖、分枝鎖又は環状基)であって、R19は、所望により、1個以上のN、O若しくはS原子又は1個以上のヒドロキシル基、カルボキシル基、アミン基、(C6〜C9)アリール基又は(C6〜C9)アラルキル基若しくはアルカリル基によって置換されていてよく、R18及びR20は、それぞれ独立して、同一であっても異なってもよい(C1〜C10)アルキレン基であって、所望により、1個以上のN、O若しくはS原子又は1個以上のヒドロキシル基、若しくはアミン基によって置換されていてよい。
より好ましくは、上記の式中、R17は(C1〜C18)アルキル基であり、R19は、好ましくはメチル又はベンジル基、最も好ましくはメチル基で置換された(C1〜C2)アルキル基である。R19がHの場合、より高いpH値における界面活性剤は、例えばNa、K、Li等のカチオン性対イオンと共に第三級アミンとして、又は第四級アミン基として存在し得ることが理解される。
このような両性界面活性剤の例としては、ココベタイン及びコカミドプロピルベタインのような特定のベタイン(McIntyre Group Ltd.,University Park,ILから商品名MACKAM CB−35及びMACKAM Lとして市販されている);ラウロアンホ酢酸ナトリウムのようなモノアセテート;ラウロアンホ酢酸二ナトリウムのようなジアセテート;ラウルアミノプロピオン酸のようなアミノ−及びアルキルアミノ−プロピオネート(McIntyre Group Ltd.から、それぞれ、商品名MACKAM 1L,MACKAM 2L及びMACKAM 151Lとして市販されている)が挙げられるが、これらに限定されない。
アンモニウムスルホネート両性界面活性剤は、「スルタイン」又は「スルホベタイン」と呼ばれることが多く、次の式により表すことができる。
R17−(C(O)−NH)a−R18−N+(R19)2−R20−SO3 −
式中、R17−R20及び「a」は、上記定義の通りである。例としては、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン(McIntyre Group Ltd.からMACKAM 50−SBとして市販されている)が挙げられる。スルホアンフォテリクス(sulfoamphoterics)は、スルホネート基が非常に低いpH値でもイオン化されたままであるため、カルボキシレートアンフォテリクスよりも好ましい場合がある。
式中、R17−R20及び「a」は、上記定義の通りである。例としては、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン(McIntyre Group Ltd.からMACKAM 50−SBとして市販されている)が挙げられる。スルホアンフォテリクス(sulfoamphoterics)は、スルホネート基が非常に低いpH値でもイオン化されたままであるため、カルボキシレートアンフォテリクスよりも好ましい場合がある。
代表的な非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド、アルキルポリグルコシド、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド、スクロースエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステル、脂肪酸アルカノールアミド、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化脂肪族の酸、エトキシ化脂肪族アルコール(例えば、両方ともSigma(St.Louis,MO)から、商標名TRITON X−100で入手可能なオクチルフェノキシポリエトキシエタノール及び商標名NONIDET P−40で入手可能なノニルフェノキシポリ(エチレンオキシ)エタノール)、エトキシ化及び/又はプロポキシル化脂肪族アルコール(例えば、ICIから商標名Brijで入手可能)、エトキシ化グリセリド、エトキシ化/プロポキシル化ブロックコポリマー、例えば、BASFから入手可能なPluronic and Tetronic界面活性剤、エトキシ化環状エーテル付加物、エトキシ化アミド及びイミダゾリン付加物、エトキシ化アミン付加物、エトキシ化メルカプタン付加物、アルキルフェノールによるエトキシ化濃縮物、エトキシ化窒素系疎水性物質、エトキシ化ポリオキシプロピレン、ポリマー性シリコーン、フッ素化界面活性剤(例えば、3M Conpany(St.Paul,MN)から商標名FLUORAD−FS 300で、及びDupont de Nemours Co(Wilmington,DE)から商標名ZONYLで、入手可能なもの)、重合性(反応性)界面活性剤(例えば、PPG Industries,Inc.(Pittsburgh,PA))から商標名MAZONで入手可能であるSAM 211(アルキレンポリアルコキシサルフェート)界面活性剤)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物で有用な非イオン性界面活性剤は、BASFからのPLURONICなどのポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
親水性成分:
本発明の方法及びキットの組成物は、組成物中の殺菌剤及び/若しくはエンハンサー成分を安定させる及び/若しくは物理的に安定させるのを助けるため、並びに/又は抗菌効果及び/若しくは抗菌効果の速度を高めるために、親水性又は水溶性成分を含むことができる。口唇ケア組成物などの用途で用いるために、十分な量の親水性成分を疎水性軟膏に組み込むことで、死滅させる速度及び死滅させる程度の両方の点から見て、抗菌活性が著しく良好な組成物がもたらされる。いかなる理論に拘束されることを望むものではないが、親水性成分を組み込むことにより、より多くの殺菌剤を表面上で利用できるようにする、又は使用中に軟膏の表面により多くの殺菌剤をより迅速に拡散させるのを可能にすると考えられている。特定の組成物は、溶液、エマルション(他の液体/ゲル/ペーストに分散したある液体/ゲル/ペースト)、又は分散体(液体/ペースト/ゲル中の固体)であってもよい。広くは、改善された抗菌活性では、総親水性成分と総疎水性成分(不水溶性成分)との割合は、少なくとも5:95重量/重量、好ましくは少なくとも10:90重量/重量、より好ましくは少なくとも15:85重量/重量、及び最も好ましくは少なくとも20:80重量/重量でなければならない。総親水性成分と総疎水性成分(不水溶性成分)とが、30:70、40:60、50:50重量/重量と同程度に高いかそれ以上のレベルは、特定の組成物に適切である場合がある。
本発明の方法及びキットの組成物は、組成物中の殺菌剤及び/若しくはエンハンサー成分を安定させる及び/若しくは物理的に安定させるのを助けるため、並びに/又は抗菌効果及び/若しくは抗菌効果の速度を高めるために、親水性又は水溶性成分を含むことができる。口唇ケア組成物などの用途で用いるために、十分な量の親水性成分を疎水性軟膏に組み込むことで、死滅させる速度及び死滅させる程度の両方の点から見て、抗菌活性が著しく良好な組成物がもたらされる。いかなる理論に拘束されることを望むものではないが、親水性成分を組み込むことにより、より多くの殺菌剤を表面上で利用できるようにする、又は使用中に軟膏の表面により多くの殺菌剤をより迅速に拡散させるのを可能にすると考えられている。特定の組成物は、溶液、エマルション(他の液体/ゲル/ペーストに分散したある液体/ゲル/ペースト)、又は分散体(液体/ペースト/ゲル中の固体)であってもよい。広くは、改善された抗菌活性では、総親水性成分と総疎水性成分(不水溶性成分)との割合は、少なくとも5:95重量/重量、好ましくは少なくとも10:90重量/重量、より好ましくは少なくとも15:85重量/重量、及び最も好ましくは少なくとも20:80重量/重量でなければならない。総親水性成分と総疎水性成分(不水溶性成分)とが、30:70、40:60、50:50重量/重量と同程度に高いかそれ以上のレベルは、特定の組成物に適切である場合がある。
親水性物質は、典型的には、23℃で少なくとも7重量%、好ましくは少なくとも10重量%、より好ましくは少なくとも20重量%、更により好ましくは少なくとも25重量%、及び更により好ましくは少なくとも40重量%の水に対する溶解度を有する化合物である。最も好ましくは、親水性成分は、23℃で水と無限に混和性である。
代表的な親水性成分としては、水、多価アルコール、低級アルキルエーテル(即ち、上記溶解限度を満たすのに十分なだけ少数の炭素原子を有する)、N−メチルピロリドン、アルキルエステル(即ち、上記溶解限度を満たすのに十分なだけ少数の炭素原子を有する)、及びエンハンサーとして上述した低級一価アルコール、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。このように、低級一価アルコールは、親水性化合物及びエンハンサーの両方として作用することができる。好ましくは、親水性成分としては、多価アルコール、低級アルキルエーテル、及び短鎖エステルが挙げられる。より好ましくは、親水性成分としては多価アルコールが挙げられる。
好適な多価アルコール(即ち、2個以上のヒドロキシル基を有する有機化合物)は、500未満、好ましくは400未満、及びより好ましくは200未満の分子量を有する。多価アルコールの例としては、グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、トリメチロールブタン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、パントテノール、多価アルコールのエチレングリコール付加物、多価アルコールのプロピレンオキシド付加物、1,3−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、エリスリトール、ソルビタン、糖(例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、サッカロース、トレハロース)、及び糖アルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の好ましい多価アルコールとしては、グリセリン及びプロピレングリコールを含むグリコール(即ち、2個のヒドロキシル基を含有するもの)が挙げられる。特定のその他の好ましい多価アルコールとしては、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、スクロース及びポリグリセリンが挙げられる。
エーテルは、ジメチルイソソルバイド、ポリエチレングリコール及びメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロック及びランダムコポリマー、並びにラウレス−4などの物質を包含する。アルキルエステルとしては、トリアセチン、メチルアセテート、ポリエトキシレート化グリコールのエステル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物において有用な親水性成分としては、グリコール類、特にグリセリン、キシリトール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
組成物中に、ヒドロキシル官能性親水性成分とエステル化する可能性がある成分が含まれている場合には、エステル化が起きるのを最小限とするような条件を選択する。例えば、それらの成分を長時間一緒に加熱しない、可能であればpHを中性に近くする、などである。
1種以上の親水性物質を、所望の結果を生むために好適な濃度で、本発明の方法及びキットの組成物において使用してよい。使用量が最大の構成成分(「賦形剤」とも呼ばれる)として疎水性成分も含む特定の実施形態では、親水性成分は、調製済み組成物の重量を基準として、少なくとも0.1%、好ましくは少なくとも1重量%、より好ましくは少なくとも4重量%、及び更により好ましくは少なくとも8重量%の総量で存在し、特定の実施形態では、親水性成分は、少なくとも10重量%、少なくとも20重量%、又は少なくとも25重量%の総量で存在する。特定の実施形態では、親水性成分は、調製済み組成物を基準として、70重量%以下、60重量%、以下又は50重量%以下の総量で存在してもよい。親水性成分が最大量で存在する場合、この成分は「賦形剤」と呼ばれる。
ある種の用途においては、増粘剤を用いて増粘された親水性成分賦形剤を含む組成物の中に、それらの消殺菌剤を配合するのが望ましく、そのような増粘剤としては、可溶性、膨潤性、又は不溶性(例えば、不溶性)の有機高分子量増粘剤、又は無機増粘剤例えば、シリカ、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、シリカエアロゲルなど;その他の粒子充填剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カオリン、タルク、二酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、珪藻土、酸化第二鉄及び酸化亜鉛、クレーなど;セラミックミクロスフェア又はガラスミクロバブル;セラミックミクロスフェア、例えば、3Mから商品名「ZEOSPHERES」又は「Z−LIGHT」として入手可能なものが挙げられる。上述の充填剤は、単独で、又は組み合わされて使用され得る。好ましくは、無機増粘剤は、多価カチオン性殺菌剤との配合適性がある。特定の実施形態では、好ましくは、無機増粘剤は極めて不溶性である。
特定の実施形態では、水を大量に(例えば、少なくとも20重量%)使用することができ、その組成物が高度に粘稠である限りにおいては、主成分とすることさえ可能である。好ましくは、そのような高粘度の組成物は、少なくとも20cps、好ましくは、50センチポワズ(cps)、より好ましくは少なくとも100cps、更により好ましくは少なくとも1000cps、更により好ましくは少なくとも2000cps、更により好ましくは少なくとも5000cps、更により好ましくは少なくとも7500cps、更により好ましくは少なくとも10,000cps、少なくとも25,000cps、又は約50,000cps、又は1,000,000cps、あるいはそれ以上の高さの粘度を有する。粘度は、以下の粘度試験に記載するようにして測定することができる。最も好ましい組成物は、32℃、又は更に35℃、又は37℃もの高温に加熱した後でも、これらの粘度値を満たしていて、哺乳動物の組織に接触しても、それらの組成物が実用的にとどまるようにする。
疎水性成分:
本発明の方法及びキットの特定の好ましい組成物はまた、1種以上の疎水性物質を含む。疎水性物質は、典型的には、23℃において、液状、ゼラチン状、半固形状又は固形状であって、水に対する溶解度が5重量%未満、好ましくは1重量%未満、より好ましくは0.5重量%未満、更により好ましくは0.1重量%未満である有機化合物である。これらの物質には、化粧品業界において典型的には皮膚軟化剤と考えられている化合物が含まれる。
本発明の方法及びキットの特定の好ましい組成物はまた、1種以上の疎水性物質を含む。疎水性物質は、典型的には、23℃において、液状、ゼラチン状、半固形状又は固形状であって、水に対する溶解度が5重量%未満、好ましくは1重量%未満、より好ましくは0.5重量%未満、更により好ましくは0.1重量%未満である有機化合物である。これらの物質には、化粧品業界において典型的には皮膚軟化剤と考えられている化合物が含まれる。
一般的な皮膚軟化剤の例としては、グリセリン及びプロピレングリコールのC6〜C22アルキルモノ、ジ、及びトリエステル、植物油、アルコールの長(即ち、C8〜C36)直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルアルコールあるいは酸、及びポリエトキシレート化誘導体の短鎖(即ち、C1〜C6)アルキル又は(C6〜C12)アリールエステル;利用可能な位置において−OHによって任意に置換される(C4〜C12)二塩基酸又は(C4〜C12)ジオールの短鎖(即ち、C1〜C6)アルキル又は(C6〜C12)アリールエステル;グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールの(C2〜C18)アルキル又は(C6〜C12)アリールエステル、並びにこれらのポリエトキシレート化誘導体;ポリプロピレングリコールの(C12〜C22)アルキルエステル又は(C12〜C22)エーテル;ポリプロピレングリコール/ポリプロピレングリコールコポリマーの(C12〜C22)アルキルエステル又は(C12〜C22)エーテル;並びにポリエーテルポリシロキサンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。疎水性成分の更なる例としては、D3及びD4のような揮発性環状シリコーンを含む環状ジメチコーン、ポリジアルキルシロキサン、ポリアリール/アルキルシロキサン、シリコーンコポリオール、長鎖(即ち、C8〜C18)直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルアルコールあるいは酸の長鎖(即ち、C8〜C36)アルキル及びアルケニルエステル、長い直鎖又は分枝鎖(即ち、C8〜C36)アルキル又はアルケニルアミンあるいは酸の長鎖(即ち、C8〜C36)アルキル及びアルケニルアミド;直鎖及び分枝鎖のアルカン及びアルケン、例えば、イソパラフィン(例えば、イソオクタン、イソドデカン、イソオクタデカンなど)、スクアレン、及び鉱油を含む炭化水素、ポリシロキサンポリアルキレンコポリマー、ジアルコキシジメチルポリシロキサン;(C12〜C22)アルキル及び(C12〜C22)アルケニルアルコール、ならびに石油由来のアルカン、例えばイソパラフィン、ワセリン、ワセリンUSP、更には精製天然油(特にNF又はUSPグレード)例えば、オリーブ油NF、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ゴマ油、サフラワー油、ダイズ油、など、及びそれらのブレンド物、が挙げられる。
特定の好ましい実施形態では、本発明の方法及びキットの組成物において有用な疎水性成分としては、植物油;グリセリン及びプロピレングリコールのC6〜C22アルキルモノ、ジ、及びトリエステル;ワセリンUSP;及び長鎖(即ち、C8〜C36)直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルアルコールあるいは酸の短鎖(即ち、C1〜C6)アルキル又は(C6〜C12)アリールエステル及びそれらのアルコールのポリエトキシル化誘導体;場合により可能な位置で−OHにより置換された(C4〜C12)二酸又は(C4〜C12)ジオールの短鎖(即ち、C1〜C6)アルキル又は(C6〜C12)アリールエステル(例えば、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル);グリセロール、ペンタエリスリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールの(C1〜C9)アルキル又は(C6〜C12)アリールエステル(例えば、トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル);及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。特定の実施形態では、好ましくは、疎水性成分は、1種以上の植物油;グリセリン及びプロピレングリコールのC6〜C22アルキルモノ、ジ、及びトリエステル;並びに、及びこれらの組み合わせから選択される。
1種以上の疎水性物質を、所望の結果を生むために好適な濃度で、本発明の方法及びキットの組成物において使用してよい。特定の実施形態において、疎水性成分は、調製済み組成物を基準として、少なくとも30重量%、好ましくは少なくとも50重量%、より好ましくは少なくとも60重量%、及び更により好ましくは少なくとも70重量%の総量で存在する。これらの実施形態の特定のものでは、疎水性成分は、調製済み組成物を基準として、99重量%以下、より好ましくは95重量%以下、更により好ましくは92重量%以下の総量で存在する。疎水性成分が最大量で存在する場合、この成分は「賦形剤」と呼ばれる。疎水性成分(1つ又は複数)及び親水性成分(1つ又は複数)が、同じ濃度で存在している場合、その連続相は「賦形剤」とみなされる。親水性溶液及びゲル、並びにエマルションなどの他の実施形態では、組成物は口腔で広く用いることができる。機械的人工換気中の患者の処置といったように、肺の中への組成物の吸引が関係してくる場合、リポイド肺炎を予防するために、疎水性成分の量を制限するのが望ましくあり得る。これらの用途では、疎水性成分は、組成物の10重量%未満、5重量%未満、3重量%未満、又は更に2重量%未満で存在し得る。特定の実施形態では、口腔ケア組成物は、不水溶性又は疎水性成分を本質的に含まなくてもよい。
任意の添加剤:
本発明の方法及びキットの組成物は、従来から医薬組成物中に見出される補助剤成分を、それらの当技術分野にて確立された様式で、当技術分野にて確立された濃度で追加的に使用してもよい。したがって、例えば、組成物は、併用療法のための、配合適性のある薬剤的に活性な物質(例えば、補助的な抗菌剤、駆虫剤、鎮痒剤、収斂薬、局所麻酔薬、ステロイド剤、非ステロイド性炎症剤、又はその他の抗炎症剤)、抗歯垢剤、抗歯肉炎剤を更に含んでいてもよく、あるいは、本発明の種々の投薬形態を物理的に配合するのに有用な物質、例えば賦形剤、香味料、ビタミン、染料、香料、芳香剤、滑沢剤、増粘剤、安定剤、皮膚浸透促進剤、防腐剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。
本発明の方法及びキットの組成物は、従来から医薬組成物中に見出される補助剤成分を、それらの当技術分野にて確立された様式で、当技術分野にて確立された濃度で追加的に使用してもよい。したがって、例えば、組成物は、併用療法のための、配合適性のある薬剤的に活性な物質(例えば、補助的な抗菌剤、駆虫剤、鎮痒剤、収斂薬、局所麻酔薬、ステロイド剤、非ステロイド性炎症剤、又はその他の抗炎症剤)、抗歯垢剤、抗歯肉炎剤を更に含んでいてもよく、あるいは、本発明の種々の投薬形態を物理的に配合するのに有用な物質、例えば賦形剤、香味料、ビタミン、染料、香料、芳香剤、滑沢剤、増粘剤、安定剤、皮膚浸透促進剤、防腐剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。
当業者には認識されていることであると思われるが、本明細書に記載の必須又は任意構成成分のために選択される濃度又は範囲は、直接使用するための組成物を配合するか、あるいは使用前に希釈するための濃縮物を配合するか、並びに選択される特定の構成成分、その組成物の最終的な用途、及び他当業者には周知の因子に依存する。
エマルションが望ましいこれら用途では、乳化剤を使用してもよい。本明細書で使用するとき、「乳化剤」とは、単独で又は他の乳化剤若しくは構成成分と組み合わせて使用すると、エマルションを安定させるのを助けることができる小分子又は高分子の両親媒性化合物を意味する。本明細書で使用する乳化剤は、開示されている界面活性剤の多くを包含するが、多くの他の両親媒性分子も包含することができる。遠心分離及び/又は凍結融解試験により測定した場合、乳化剤が存在するエマルションは、存在しない場合よりも検出可能な程度により安定している。
更なる消毒剤、殺菌剤、又は抗生物質が含まれる場合があり、それらが想到されることもまた理解されるであろう。これらは、例えば、銀、銅、亜鉛などの金属;ヨウ素及びヨードフォア:「アゾール」抗真菌剤、例えば、クロルトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール(metronizazole)、及びそれらの塩;並びに同類のものの添加を含む。トブラマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、硫酸ネオマイシン、バシトラシン、ムピロシン、テトラサイクリン、ポリミキシン等といった抗生物質もまた、含まれてもよい。しかしながら、好ましい組成物は、耐性形成の可能性があるので、抗生物質を含有しない。
前述したように、挿管が必要な患者の口腔組織を保湿する方法もまた、本明細書で提供されており、その場合、カチオン性殺菌剤と配合適性のある保湿組成物が、カチオン性殺菌剤をコーティングされた又はこれを含浸した気管内チューブと共に使用される。更に、別の実施形態では、口腔組織、気管内チューブ、又は口腔組織及び気管内チューブの両方への適用を目的とした保湿組成物と、少なくとも1つの気管内チューブとを含むキットが提供され、気管内チューブは、カチオン性殺菌剤でコーティングされ又は含浸され;保湿組成物は、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿を引き起こすあらゆる構成成分を本質的に排除し;カチオン性殺菌剤は、金属イオン以外である。ここでは、保湿組成物は、本明細書に記載の保湿組成物のいずれか1つであることができ、これら組成物のいずれかに関して本明細書に記載されるように適用されることができる。保湿組成物の適用は、気管内チューブの挿入前、挿入中、又は挿入後に行われることができる。保湿組成物は、患者の口腔組織に保湿効果をもたらすだけでなく、気管内チューブを容易に挿入するための潤滑剤の役目も果たすことができる。保湿組成物は、保湿組成物と気管内チューブとの間の接触の結果として気管内チューブに結合するカチオン性殺菌剤の抗菌作用を有意に減少させることなく、患者の口腔組織、気管内チューブの表面、又は口腔組織及び気管内チューブの両方に適用されることができる。
上記方法で使用することができる気管内チューブは、米国特許出願第2009/0032027号に記載のものを包含する。有用な気管内チューブの材料としては、ポリウレタン(PU)、低密度ポリエチレン(LDPE)、メタロセンポリエチレン及びポリプロピレンなどのメタロセンポリオレフィン、水分又はヒドロシリル化によって硬化するシリコーンなどのシリコーン、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリアミド(PA)、又は例えば、商標Hytrelのポリエステルといったエラストマーポリエステルなどのポリエステル、更に、テフロン及びフルオロエラストマーなどのフルオロポリマー、並びに、これらのブレンド物、混合物、及び積層体又はこれらの共押出成形品、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
コーティングされた気管内チューブは、ディップコーティング、押出コーティング、蒸着、吹付け塗り等、並びにこれらの組み合わせなどのコーティング法を用いて、カチオン性殺菌剤組成物を気管内チューブに適用することによって製造されることができる。気管内チューブをコーティングするためのカチオン性殺菌剤組成物は、本明細書に記載の少なくとも1種のカチオン性殺菌剤、殺菌剤を溶解又は分散させるための任意の好適なキャリア、及び、所望によりフィルム形成ポリマーを含む。好適なカチオン性殺菌剤としては、上述の多価カチオン性殺菌剤、並びに米国特許出願第2006/211533号に記載の他のカチオン性殺菌剤、例えば、塩化ベンザルコイウム及びアルキル置換誘導体などの低分子量四級アンモニウム化合物;ジ−長鎖アルキル(C6〜C18)四級アンモニウム化合物;ハロゲン化セチルピリジニウム及びそれらの誘導体;塩化ベンゼトニウム及びそのアルキル置換誘導体;オクテニジン;並びにこれらの組み合わせなどが挙げられる。
好ましいキャリアは、溶解しない、又は気管内チューブの物理的強度と構造的一体性とが最良となるように調節する。キャリアは、コーティングの適切な固着を促進するために、コーティング中において一時的に基材を攻撃することがある。好適なキャリアは、例えば、揮発性エステル、ケトン、アルカン、エーテル、トルエン、キシレン、並びに水、及びこれらの組み合わせなどの溶媒を包含する。
任意のフィルム形成ポリマーとしては、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレート、シリコーン、フルオロポリマー、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリエーテル、エチレン酢酸ビニルなどのコポリマー、エチレン性不飽和モノマーから製造されるポリマー、及びこれらの組み合わせが挙げられる。フィルム形成ポリマーは、直鎖状であっても、分岐鎖状であっても、超分岐状であっても、又は架橋されていてもよい。例えば、米国特許第6,949,958号を参照のこと。
多価カチオン性殺菌剤を含浸する気管内チューブは、押出成形、又はディップコーティングに続いて硬化を始めるといった硬化によって作製されることができる。
実施形態の一覧
以下は、本明細書に記載の特定の実施形態の一覧である。
以下は、本明細書に記載の特定の実施形態の一覧である。
1.哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤組成物を口腔組織に適用することと、
保湿組成物を口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
保湿組成物は、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、方法。
多価カチオン性殺菌剤組成物を口腔組織に適用することと、
保湿組成物を口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
保湿組成物は、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、方法。
2.本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、アルキル基が6個の炭素原子を超える鎖長を有し、かつアリール基が6個以上の炭素原子を有し、本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、実施形態1に記載の方法。
3.保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの保湿組成物と、0.12重量%多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、実施形態1又は実施形態2に記載の方法。
4.哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、方法。
多価カチオン性殺菌剤を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、方法。
5.保湿組成物が、生存細菌細胞の数が少なくとも3log減少するものである、実施形態3又は実施形態4に記載の方法。
6.持続性保湿組成物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除し、アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、実施形態4又は実施形態5に記載の方法。
7.保湿組成物が、3〜8のpHを有する、実施形態1〜6のいずれか1つに記載の方法。
8.保湿組成物が、少なくとも50センチポアズの粘度を有する、実施形態1〜7のいずれか1つに記載の方法。
9.多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態1〜8のいずれか1つに記載の方法。
10.前記多価カチオン性殺菌剤が、クロルヘキシジン塩である、実施形態9に記載の方法。
11.多価カチオン性殺菌剤が、多価カチオン性殺菌剤溶液を0.05〜0.4重量%で含む組成物に含まれる、実施形態1〜10のいずれか1つに記載の方法。
12.多価カチオン性殺菌剤が、スクラロース、アスパルテーム、キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む組成物に含まれる、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の方法。
13.持続性保湿組成物が、カチオン性殺菌剤の適用後に適用される、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の方法。
14.持続性保湿組成物が、カチオン性殺菌剤の適用前に適用される、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の方法。
15.保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤が、互いから12時間以内に適用される、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の方法。
16.持続性保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤が、互いから4時間以内に適用される、実施形態13、14、及び15のいずれか1つに記載の方法。
17.持続性保湿組成物及び多価カチオン性殺菌剤が、互いから30分未満以内に適用される、実施形態13〜16のいずれか1つに記載の方法。
18.保湿組成物が、多価カチオン性殺菌剤を適用するのと同時に適用される、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の方法。
19.保湿組成物が、適用毎に1〜10グラムの量で適用される、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の方法。
20.保湿組成物が、周囲条件下で2時間乾燥されると、10%未満収縮する、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の方法。
21.持続性保湿組成物が、周囲条件下で表面上で乾燥されると、表面から単一片で剥離されることができない、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の方法。
22.保湿組成物が、周囲条件下で表面上で乾燥されると、自立フィルムを形成しない、実施形態1〜21のいずれか1つに記載の方法。
23.過酸化水素を含む創傷清拭組成物を適用することを更に含む、実施形態1〜22のいずれか1つに記載の方法。
24.過酸化水素が、創傷清拭組成物を2.5〜4のpHに維持する構成成分で安定化され、及び、創傷清拭組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する、実施形態23に記載の方法。
25.過酸化水素が、一価アルキルカルボン酸及びアルキルリン酸、ここで、アルキル基が、任意に、1つ以上のN、O、又はS原子で置換された又はこれらが介在している炭素鎖を含む;ホスフェート又はカルボキシレート末端ポリエトキシレート化及び/又はプロポキシル化アルキルアルコール;α−ヒドロキシ酸;アミノ酸;リン酸;並びにホウ酸からなる群から選択される緩衝剤成分で安定化され、緩衝剤成分が、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされたときに、沈殿物が形成されないような濃度で選択されかつ使用される、実施形態24に記載の方法。
26.口腔組織が、口腔粘膜組織である、実施形態1〜25のいずれか1つに記載の方法。
27.口腔組織が、歯肉、頬粘膜、口腔底、硬口蓋、軟口蓋、背側舌、側面側舌、腹側舌、口腔咽頭表面、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態26に記載の方法。
28.被験体が、集中治療室の患者である、実施形態1〜27のいずれか1つに記載の方法。
29.被験体が、人工呼吸器装着患者である、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の方法。
30.口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が、金属イオン以外である、口腔ケアキット。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
多価カチオン性殺菌剤が、金属イオン以外である、口腔ケアキット。
31.本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及び有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、かつアルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、実施形態30に記載の口腔ケアキット。
32.保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、実施形態30又は実施形態31に記載の口腔ケアキット。
33.口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである、口腔ケアキット。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである、口腔ケアキット。
34.持続性保湿組成物が、生存細菌細胞の数が少なくとも3log減少するものである、実施形態33に記載の口腔ケアキット。
35.持続性保湿組成物が、カルボキシレートのポリアニオン、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェート;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除し、アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、実施形態33又は実施形態34に記載の口腔ケアキット。
36.保湿組成物が、3〜8のpHを有する、実施形態30〜35のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
37.保湿組成物が、少なくとも50センチポアズの粘度を有する、実施形態30〜36のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
38.多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態30〜37のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
39.多価カチオン性殺菌剤がクロルヘキシジン塩である、実施形態38に記載の口腔ケアキット。
40.多価カチオン性殺菌剤組成物が、多価カチオン性殺菌剤溶液を0.05〜0.4重量%で含む、実施形態30〜39のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
41.多価カチオン性殺菌剤が、スクラロース、アスパルテーム、キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む組成物に含まれる、実施形態30〜40のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
42.キットが、多価カチオン性殺菌剤組成物の少なくとも1回投与量を含む、実施形態30〜41のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
43.キットが、少なくとも15mLの多価カチオン性殺菌剤組成物を含む、実施形態30〜42のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
44.キットが、少なくとも30mLの多価カチオン性殺菌剤組成物を含む、実施形態30〜43のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
45.キットが、多価カチオン性殺菌剤組成物の少なくとも2つの15mL単位投与容器を含む、実施形態30〜44のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
46.保湿組成物が、適用毎に1〜10グラムで被験体の口腔組織に少なくとも1回適用するのに十分な量で供給される、実施形態30〜45のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
47.持続性保湿組成物が、適用毎に1〜10グラムで被験体の口腔組織に少なくとも4回適用するのに十分な量で供給される、実施形態30〜46のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
48.保湿組成物が、パッケージ毎に1〜10グラムの少なくとも4個の単位投与量パッケージで供給される、実施形態47に記載の口腔ケアキット。
49.保湿組成物が、単一容器で供給される、実施形態30〜48のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
50.保湿組成物が、周囲条件下において乾燥されると、10%未満収縮する、実施形態30〜49のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
51.持続性保湿組成物が、周囲条件下において表面上で乾燥されると、表面から単一片で剥離されることができない、実施形態30〜50のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
52.保湿組成物が、周囲条件下において表面上で乾燥されると、自立フィルムを形成しない、実施形態30〜51のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
53.キットが、創傷清拭組成物を更に含む、実施形態30〜52のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
54.創傷清拭組成物が、創傷清拭組成物を2.5〜4のpHに維持する構成成分で安定化された過酸化水素を含み、創傷清拭組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する、実施形態53に記載の口腔ケアキット。
55.過酸化水素が、一価アルキルカルボン酸及びアルキルリン酸、ここで、アルキル基が、任意に、1つ以上のN、O、又はS原子で置換された又はこれらが介在している炭素鎖を含む;ホスフェート又はカルボキシレート末端ポリエトキシレート化及び/又はプロポキシル化アルキルアルコール;α−ヒドロキシ酸;アミノ酸;リン酸;並びにホウ酸からなる群から選択される緩衝剤成分で安定化され、緩衝剤成分が、多価カチオン性殺菌剤と組み合わされたときに、沈殿物が形成されないような濃度で選択されかつ使用される、実施形態54に記載の口腔ケアキット。
56.創傷清拭組成物が、被験体の口腔組織に少なくとも1回適用するのに十分な量で供給される、53、54、及び55に記載の口腔ケアキット。
57.創傷清拭組成物が、少なくとも4つの単位投与容器で供給され、各容器は、被験体の口腔組織への1回の適用に十分な量を収容する、実施形態56に記載の口腔ケアキット。
58.創傷清拭組成物が、単一容器で、被験体の口腔組織への少なくとも4回の適用に十分な量で供給される、実施形態57に記載の口腔ケアキット。
59.含嗽剤、練り歯磨き、口唇ケア組成物、マウスケア組成物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の口腔ケア組成物を更に含む、実施形態30〜58に記載の口腔ケアキット。
60.被験体の口腔組織に前記少なくとも1種の組成物を適用するための複数のアプリケータツールを更に含む、実施形態30〜59に記載の口腔ケアキット。
61.複数のアプリケータツールが、綿棒、サクションスワブ、歯ブラシ、吸引歯ブラシ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態60に記載の口腔ケアキット。
62.複数のアプリケータツールの少なくとも一部が、複数のアプリケータツールの少なくとも一部の使用が、被験体の口腔組織を処置するためのプロトコールの少なくとも一部の順守を示すように包装される、実施形態60又は実施形態61に記載の口腔ケアキット。
63.複数のアプリケータツールの少なくとも一部が、キットを構成する少なくとも1種の組成物を適用する少なくとも1つのタイムフレームの表示を有して包装される、実施形態62に記載の口腔ケアキット。
64.表示が、カラーコード、記号、絵、又は印刷された数字である、実施形態63に記載の口腔ケアキット。
65.複数のパッケージを含み、各パッケージは、アプリケータツール、吸引ヤンカー、吸引カテーテル、Yコネクタ、真空アダプタハンドル、多価カチオン性殺菌剤組成物、持続性保湿組成物、創傷清拭組成物、他のマウスケア製品、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つのキット構成要素を収容する、実施形態60〜64のいずれか1つに記載の口腔ケアキット。
66.パッケージが、袋、箱、トレイ、又はこれらの組み合わせである、実施形態65に記載の口腔ケアキット。
67.哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、方法。
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、方法。
68.哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、この方法は、
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解した多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、方法。
多価カチオン性殺菌剤組成物を組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解した多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、方法。
69.口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、口腔ケアキット。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、持続性保湿組成物と組み合わされた多価カチオン性殺菌剤組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの持続性保湿組成物と、0.12重量%の多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞数の少なくとも2log減少を達成するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、口腔ケアキット。
70.口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解した多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、口腔ケアキット。
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
持続性保湿組成物がアニオン性化合物を含む場合、アニオン性化合物は、多価カチオン性殺菌剤組成物と持続性保湿組成物が組み合わされたとき、多価カチオン性殺菌剤組成物に溶解した多価カチオン性殺菌剤の40%超過が、可溶性を維持するようなものであり、
アニオン性化合物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され;アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつアリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、口腔ケアキット。
71.持続性保湿組成物が、乾燥すると自立フィルムを形成しない、実施形態67又は実施形態68に記載の方法、あるいは、実施形態69又は実施形態70に記載の口腔ケアキット。
72.挿管を必要とする患者の口腔組織を保湿する方法であって、この方法は、
保湿組成物を、口腔組織、気管内チューブ、又はその両方の少なくとも一部に保湿組成物を適用することと、
患者の口腔を通して患者の気管の中に気管内チューブを挿入することと、を含み、
気管内チューブは、カチオン性殺菌剤でコーティング又は含浸され、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
カチオン性殺菌剤は金属イオン以外である、方法。
保湿組成物を、口腔組織、気管内チューブ、又はその両方の少なくとも一部に保湿組成物を適用することと、
患者の口腔を通して患者の気管の中に気管内チューブを挿入することと、を含み、
気管内チューブは、カチオン性殺菌剤でコーティング又は含浸され、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
カチオン性殺菌剤は金属イオン以外である、方法。
73.キットであって、
口腔組織、気管内チューブ、又はその両方への適用を目的とした保湿組成物と、
少なくとも1つの気管内チューブと、を含み、
気管内チューブが、カチオン性殺菌剤でコーティング又は含浸され、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、キット。
口腔組織、気管内チューブ、又はその両方への適用を目的とした保湿組成物と、
少なくとも1つの気管内チューブと、を含み、
気管内チューブが、カチオン性殺菌剤でコーティング又は含浸され、
保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、キット。
本発明の目的及び利点は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらの実施例において列挙された特定の材料及びその量は、他の諸条件及び詳細と同様に本発明を過度に制限するものと解釈されるべきではない。
試験方法A−粘度試験
選択した実施例に関し、粘度を、Brookfield LVスピンドルを備えたBrookfield粘度計、モデルLVTを使用して、周囲気圧、約22℃で測定した。各特定の試料ごとに、粘度計がその範囲の中間で動作するように、最小スピンドル及び最低速度を常に選択した。全試料は測定前に約22℃で24時間平衡化された。好ましくは、粘度計範囲を10〜90%の範囲、好ましくは20〜80%の範囲に維持しながら、できる限り低速で粘度を測定する。全ての場合において、壁面効果が発生しないように試料の寸法及び容器の幾何学的形状を選択した。「壁面効果」とは、容器によって粘度値が影響されないことを意味し、本質的に無限大の容器で測定した粘度と等価である。このため、試料の粘度がより低いほど、大きなスピンドルを収容するためにより大きな寸法の試料が必要であった。各試料の粘度を、達成された最大相対安定目盛値として得た。
選択した実施例に関し、粘度を、Brookfield LVスピンドルを備えたBrookfield粘度計、モデルLVTを使用して、周囲気圧、約22℃で測定した。各特定の試料ごとに、粘度計がその範囲の中間で動作するように、最小スピンドル及び最低速度を常に選択した。全試料は測定前に約22℃で24時間平衡化された。好ましくは、粘度計範囲を10〜90%の範囲、好ましくは20〜80%の範囲に維持しながら、できる限り低速で粘度を測定する。全ての場合において、壁面効果が発生しないように試料の寸法及び容器の幾何学的形状を選択した。「壁面効果」とは、容器によって粘度値が影響されないことを意味し、本質的に無限大の容器で測定した粘度と等価である。このため、試料の粘度がより低いほど、大きなスピンドルを収容するためにより大きな寸法の試料が必要であった。各試料の粘度を、達成された最大相対安定目盛値として得た。
試験方法B−抗菌効果試験
この試験方法は、病原菌である緑膿菌との混合物に暴露することによって、PERIDEX抗菌口内洗浄剤と口腔保湿剤との適合性(又は不適合性)を示す。保湿剤と混合されたPERIDEXの活性が統計的にPERIDEX単独の活性以上の場合には、保湿剤はPERIDEXとの配合適性があるといえる。PERIDEXと保湿剤との割合は、実際の製品用途を模倣するように選択された。綿棒を使用して人工呼吸器をつけている患者にPERIDEXを適用する場合、約1〜2グラムが口腔内に保持される。多くの保湿剤は2g単位用量の小包で供給され、その中から約1〜2グラムを適用することができる。このアッセイでは、PERIDEXと保湿剤との混合物の抗菌活性は、この混合物の1mLを細菌の接種材料と共に植菌することにより試験される。特定の暴露時間に、CHG及び過酸化水素のための中和剤を加え、管をボルテックスし、生存している細菌を計数するために連続して希釈及び平板培養する。
この試験方法は、病原菌である緑膿菌との混合物に暴露することによって、PERIDEX抗菌口内洗浄剤と口腔保湿剤との適合性(又は不適合性)を示す。保湿剤と混合されたPERIDEXの活性が統計的にPERIDEX単独の活性以上の場合には、保湿剤はPERIDEXとの配合適性があるといえる。PERIDEXと保湿剤との割合は、実際の製品用途を模倣するように選択された。綿棒を使用して人工呼吸器をつけている患者にPERIDEXを適用する場合、約1〜2グラムが口腔内に保持される。多くの保湿剤は2g単位用量の小包で供給され、その中から約1〜2グラムを適用することができる。このアッセイでは、PERIDEXと保湿剤との混合物の抗菌活性は、この混合物の1mLを細菌の接種材料と共に植菌することにより試験される。特定の暴露時間に、CHG及び過酸化水素のための中和剤を加え、管をボルテックスし、生存している細菌を計数するために連続して希釈及び平板培養する。
抗菌効果試験用試料の調製
試験混合物は上記保湿剤のそれぞれと9gのPERIDEX溶液の2種類の濃度で(4.8g又は6.4g)で調製した。PERIDEXは、水、11.6%のアルコール、グリセリン、PEG−40ソルビタンジイソステアレート、香料、及びナトリウムサッカリンと、3M ESPE Dental Products(St.Paul,MN)から市販のFD&C青色1号とを含有する基剤中の0.12%グルコン酸クロルヘキシジン(1、11−ヘキサメチレンビス[5−(p−クロロフェニル)ビグアニド]ジ−D−グルコネート)溶液である。得られた混合物をボルテックスして2分間激しく混合した。5000rpmで30分遠心分離する前に、この混合物を15分インキュベートした。不溶性物質を沈殿させるために試料を遠心分離した。遠心分離の後、上清を新しいバイアル瓶に注意深く移し、抗菌効果試験(表5参照)及びCHGのHPCL回収試験(表7参照)に供した。
試験混合物は上記保湿剤のそれぞれと9gのPERIDEX溶液の2種類の濃度で(4.8g又は6.4g)で調製した。PERIDEXは、水、11.6%のアルコール、グリセリン、PEG−40ソルビタンジイソステアレート、香料、及びナトリウムサッカリンと、3M ESPE Dental Products(St.Paul,MN)から市販のFD&C青色1号とを含有する基剤中の0.12%グルコン酸クロルヘキシジン(1、11−ヘキサメチレンビス[5−(p−クロロフェニル)ビグアニド]ジ−D−グルコネート)溶液である。得られた混合物をボルテックスして2分間激しく混合した。5000rpmで30分遠心分離する前に、この混合物を15分インキュベートした。不溶性物質を沈殿させるために試料を遠心分離した。遠心分離の後、上清を新しいバイアル瓶に注意深く移し、抗菌効果試験(表5参照)及びCHGのHPCL回収試験(表7参照)に供した。
抗菌効果試験の試験生物
このアッセイの試験生物は緑膿菌(ATCC 27853)であった。トリプシン大豆寒天培地(Tryptic Soy Agar)上の一夜培養プレートからの細菌集落をリン酸塩緩衝液(PBW)に懸濁させて初期懸濁液を調製した。PBWは次のように調製された。500mLの脱イオン水に0.34gのリン酸二水素カリウムを加えた。10Nの水酸化ナトリウムを使用してpHを7.2に調整した。内容物を脱イオン水で1リットルに希釈した。これを濾過無菌化した。0.5マックファーランド比濁標準(McFarland turbidity standard)を用いて細胞密度約1.5×108CFU/mLを得た。
このアッセイの試験生物は緑膿菌(ATCC 27853)であった。トリプシン大豆寒天培地(Tryptic Soy Agar)上の一夜培養プレートからの細菌集落をリン酸塩緩衝液(PBW)に懸濁させて初期懸濁液を調製した。PBWは次のように調製された。500mLの脱イオン水に0.34gのリン酸二水素カリウムを加えた。10Nの水酸化ナトリウムを使用してpHを7.2に調整した。内容物を脱イオン水で1リットルに希釈した。これを濾過無菌化した。0.5マックファーランド比濁標準(McFarland turbidity standard)を用いて細胞密度約1.5×108CFU/mLを得た。
抗菌効果試験の試験材料
各保湿剤をPERIDEXと上で定義した割合で混合した。PERIDEX及び保湿剤をガラスバイアル瓶の中に量り入れ、2分間ボルテックスして混合した。CHGを含有する保湿剤試料はPERIDEXと混合しなかった。1mLの混合物を用いて試験を行った。容積流量ピペットを使用して1mLの複製試料を50mLの円錐管に移した。この試験の対照は、1mLのPBW(接種材料の直接的計測のため)及び1mLのPERIDEXであった。
各保湿剤をPERIDEXと上で定義した割合で混合した。PERIDEX及び保湿剤をガラスバイアル瓶の中に量り入れ、2分間ボルテックスして混合した。CHGを含有する保湿剤試料はPERIDEXと混合しなかった。1mLの混合物を用いて試験を行った。容積流量ピペットを使用して1mLの複製試料を50mLの円錐管に移した。この試験の対照は、1mLのPBW(接種材料の直接的計測のため)及び1mLのPERIDEXであった。
抗菌効果試験用の接種材料調製
初期懸濁液をPBWで10倍に希釈して接種材料を調製した。試験期間の最初と最後に接種材料懸濁液を計数した。最終計数は初期計数の0.1log/mL以内であった。1mLの試験試料のそれぞれに、約5.8logの細菌を植菌した。
初期懸濁液をPBWで10倍に希釈して接種材料を調製した。試験期間の最初と最後に接種材料懸濁液を計数した。最終計数は初期計数の0.1log/mL以内であった。1mLの試験試料のそれぞれに、約5.8logの細菌を植菌した。
中和ブロス:D/Eブロスは、固体として購入し、Difco Laboratories(Detroit Michigan)からの使用法に従って戻すDey Engley中和ブロスである。D/Eブロスは、使用直前に濾過無菌化されたカタラーゼ(ウシの肝臓由来、Calbiochem、0.2g/リットルブロス)で補足された。
試験方法B−抗菌活性の測定:
40マイクロリットルの細菌接種材料を1mLの試験混合物に加え、ボルテックスし、周囲温度で放置した。細菌を加えた直後に計時を開始した。2.5分後、20mLのカタラーゼ含有D/Eブロスを加え、激しくボルテックスした。
40マイクロリットルの細菌接種材料を1mLの試験混合物に加え、ボルテックスし、周囲温度で放置した。細菌を加えた直後に計時を開始した。2.5分後、20mLのカタラーゼ含有D/Eブロスを加え、激しくボルテックスした。
PBWで希釈物を調製し、1mLを2組(in duplicate)で、Aerobic Count Petrifilmプレート(3M Company)にピペットで入れた。全てのプレートを35℃で43時間インキュベートした。プレートを3M PetrifilmプレートReaderで計数し、手作業で確認した。コロニー形成単位(CFU)を計数し、2組のプレートを平均し、この値に希釈係数を乗じてcfu/mLを得、中和後の総試験容量(21mL)を乗じてcfu/試験試料を得た。2つの試験のlog 10cfu/試験を平均して、log 10減少をPBW対照から計算した。
PERIDEXと比較例C1、C2、C3、並びに実験例Ex 1、Ex 2及びEx 3の混合物を、上記抗菌効果試験に従って試験した。結果を下の表5に示す。PERIDEXと、KIMVENT口腔保湿剤、3Mキサンタンゲル、及び3Mグアルゲルとの混合物は、CHGの抗菌効果に有意な影響を与えなかった。全て、同一条件下において試験されたPERIDEX含嗽剤と同等に機能した。0.12%のCHGを有する3Mグアルゲルもまた、PERIDEX対照と同様に機能した。対照的に、PERIDEXとORALBALANCEゲル及びTOOTHETTE口腔保湿剤との混合物は、CHGの抗菌効果を有意に低下させた。ORALBALANCEゲル及びTOOTHETTE保湿剤の両方は、細菌の2log未満の減少を達成した。
*対照=PERIDEXのみ
TOOTHETTE口腔保湿剤C3を、上記抗菌効果試験に従って、湿剤とPERIDEXとの割合を増加させて試験した。結果を下の表6に示す。保湿剤C3によってPERIDEXが抑制されない場合、PERIDEXによって細菌の実質上完全な死滅が達成される。しかしながら、わずか0.2グラムTOOTHETTE保湿剤は、PERIDEXの抗菌効果に影響を与える。保湿剤C3の濃度を増加させると、log減少は更に低下する。
TOOTHETTE口腔保湿剤C3を、上記抗菌効果試験に従って、湿剤とPERIDEXとの割合を増加させて試験した。結果を下の表6に示す。保湿剤C3によってPERIDEXが抑制されない場合、PERIDEXによって細菌の実質上完全な死滅が達成される。しかしながら、わずか0.2グラムTOOTHETTE保湿剤は、PERIDEXの抗菌効果に影響を与える。保湿剤C3の濃度を増加させると、log減少は更に低下する。
市販のC3保湿剤(TOOTHETTE口腔保湿剤)の濃度範囲にわたって(1.2g、2.4g、4.8g、6.0g、及び6.4g)追加試験混合物を調製し、それぞれを9gのPERIDEX溶液を収容しているバイアル瓶の中に量り入れた。得られた混合物を2分間ボルテックスした。5000rpmで30分遠心分離する前に、この混合物を15分インキュベートした。遠心分離の後、上清を新しいバイアル瓶に注意深く移し、抗菌効果試験(表6参照)及びCHGのHPCL回収試験(表8参照)に供した。
試験方法C−HPC分析によるCHGの回収率
保湿剤によって「抑制」されていない利用可能なCHGの量を概算するために、HPC分析を行った。提供された溶液/懸濁液の逆相勾配HPC分析を、バイナリーSLポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、加熱されたカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ吸光度検出器(DAD)で構成されるAgilent 1200 SLMSDシステムを使用した実施した。以下のクロマトグラフ条件下で分離を行った。試料注入量は10μLであった。使用したHPLCカラムは4.6×75mM、Zorbax 3.5μm SB−C18カラム(Agilent)であった。カラム温度は35℃に維持された。流速は、0.5mL/分であった。移動相は2種類の溶媒混合液、即ち、溶媒A=100%の水+0.1% v/vのTFA及び溶媒B=100%のメタノール+0.1% v/vのTFAで構成された。8分にわたって90/10溶媒A/溶媒B(0分保持)から100% B(5分保持)になる(線形)、プログラム化された線形勾配移動相を使用した。初期条件に戻り、5分間再平衡化した。クロルヘキシジンの溶出時間は約13.1分であった。検出はUV−VISによって258nm(基準=450nm)で行った。4種類の濃度のクロルヘキシジン遊離塩基の容積測定標準溶液を使用して、等価クロルヘキシジン応答の線形回帰較正曲線を実施した。標準品は試料注入の前と後の両方に実施した。各試料からの2回の注入、並びに複製試料から吸光度データを平均し、標準品に基づいて濃度を測定した。分子量が1.78倍の相違に基づいてCHGの当量濃度を計算した。CHG対照−PERIDEX対照は、0.133重量%になるようにHPLCから計算される。
保湿剤によって「抑制」されていない利用可能なCHGの量を概算するために、HPC分析を行った。提供された溶液/懸濁液の逆相勾配HPC分析を、バイナリーSLポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、加熱されたカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ吸光度検出器(DAD)で構成されるAgilent 1200 SLMSDシステムを使用した実施した。以下のクロマトグラフ条件下で分離を行った。試料注入量は10μLであった。使用したHPLCカラムは4.6×75mM、Zorbax 3.5μm SB−C18カラム(Agilent)であった。カラム温度は35℃に維持された。流速は、0.5mL/分であった。移動相は2種類の溶媒混合液、即ち、溶媒A=100%の水+0.1% v/vのTFA及び溶媒B=100%のメタノール+0.1% v/vのTFAで構成された。8分にわたって90/10溶媒A/溶媒B(0分保持)から100% B(5分保持)になる(線形)、プログラム化された線形勾配移動相を使用した。初期条件に戻り、5分間再平衡化した。クロルヘキシジンの溶出時間は約13.1分であった。検出はUV−VISによって258nm(基準=450nm)で行った。4種類の濃度のクロルヘキシジン遊離塩基の容積測定標準溶液を使用して、等価クロルヘキシジン応答の線形回帰較正曲線を実施した。標準品は試料注入の前と後の両方に実施した。各試料からの2回の注入、並びに複製試料から吸光度データを平均し、標準品に基づいて濃度を測定した。分子量が1.78倍の相違に基づいてCHGの当量濃度を計算した。CHG対照−PERIDEX対照は、0.133重量%になるようにHPLCから計算される。
HPLCで分析する前に、試料を次の方法で調製した。定量的に、上記試験混合物のそれぞれの50〜150mgをバイアル瓶に移した。5mLの量の抽出溶媒(90/10水/メタノール+0.1% v/v TFA)をこの試験混合物に加えた。全ての試料を短時間ボルテックスし、軌道振盪器で室温で4時間抽出/溶解した。4時間の抽出後、試料をHPLCバイアル瓶に移した。試料はHPLC分析の準備ができた。
CHGの可溶化のために90%水/10%メタノール/0.1% TFAを使用して、可溶性CHGの回収率を対照と比較した。
CHGの可溶化のために90%水/10%メタノール/0.1% TFAを使用して、可溶性CHGの%回収を対照と比較した。
異なる量の潜在的に抑制性の試薬を使用して更なる試験混合物を調製した。この抑制性の試薬はカーボポール及びNaClを包含し、それぞれ同量のPERIDEX溶液が入っているバイアル瓶の中に量り入れられて、表9に示される1:1混合物を得た。得られた混合物を2分間ボルテックスした。5000rpmで30分遠心分離する前に、この混合物を周囲条件で15分放置した。遠心分離の後、上清を新しいバイアル瓶に注意深く移し、試験方法C及びCHGのHPCL回収試験(表9参照)に供した。
CHGの可溶化のために90%水/10%メタノール/0.1% TFAを使用して、可溶性CHGの%回収を対照と比較した。
試験方法D−保湿剤の膜形成及びケーキング
0.2グラムの量の保湿剤を、2.5×2.5cm(1×1インチ)正方形の印が付いた透明プラスチックペトリ皿、15mmポリスチレンプラスチック使い捨て無菌皿(カタログ番号25384−088,VWR West Chester,PA)の中央に測り取った。透明プラスチックペトリ皿の2.5×2.5cm(1×1インチ)領域を完全に適用するように、0.2グラムの保湿剤を均一に広げた。開放空気条件下で室温で2時間放置して膜を乾燥させた。2時間後、各乾燥膜の目視及び物理的観察を行った。乾燥膜で覆われたままの面積の割合を目視観察した。プラスチック皿から膜を剥離し、ペトリ皿から単一片として剥離した量を観察し、フィルムを引っ張ったときに膜を裂く又は破ることができる容易さによって、膜を物理的に特徴付けた。結果を下の表10に示す。
0.2グラムの量の保湿剤を、2.5×2.5cm(1×1インチ)正方形の印が付いた透明プラスチックペトリ皿、15mmポリスチレンプラスチック使い捨て無菌皿(カタログ番号25384−088,VWR West Chester,PA)の中央に測り取った。透明プラスチックペトリ皿の2.5×2.5cm(1×1インチ)領域を完全に適用するように、0.2グラムの保湿剤を均一に広げた。開放空気条件下で室温で2時間放置して膜を乾燥させた。2時間後、各乾燥膜の目視及び物理的観察を行った。乾燥膜で覆われたままの面積の割合を目視観察した。プラスチック皿から膜を剥離し、ペトリ皿から単一片として剥離した量を観察し、フィルムを引っ張ったときに膜を裂く又は破ることができる容易さによって、膜を物理的に特徴付けた。結果を下の表10に示す。
試験方法E−持続性の実証
持続性試験方法の概説:
持続性保湿組成物は、染色された保湿剤試料が人工皮膚表面(IMSInc.(Portland,ME)より入手可能なVITRO−SKIN)から洗い流される容易さによって定義される。保湿剤試料は、競合試料C4と、実施例Ex 4と、Ex 4の蒸留水による希釈物(重量% Ex 4で表示)と、対照としての蒸留水のみを包含した。
持続性試験方法の概説:
持続性保湿組成物は、染色された保湿剤試料が人工皮膚表面(IMSInc.(Portland,ME)より入手可能なVITRO−SKIN)から洗い流される容易さによって定義される。保湿剤試料は、競合試料C4と、実施例Ex 4と、Ex 4の蒸留水による希釈物(重量% Ex 4で表示)と、対照としての蒸留水のみを包含した。
保湿剤試料の粘度測定:
それぞれの保湿剤試料又は希釈された保湿剤試料の粘度を、粘度試験で記載したような、BrookfieldLVスピンドルを備えたBrookfield粘度計;モデルLVTを使用して測定した。各試料の粘度を結果と共に表11に示す。持続性試験用保湿剤試料の染色:
粘度測定の後、水の中で保湿剤試料を見えやすくするために各試料を染色した。染料は、VITRO−SKINを着色することのないように選択された。現在の実施例に関しては、0.3グラムのBETADINE(10%ポビドンヨード、Purdue Products L.P.(Stamford,CT)より入手可能)を5グラムの保湿剤又は希釈された保湿剤試料に加えることによって、保湿剤を染色した。VITRO−SKINの着色は、一滴のBETADINEをVITRO−SKIN(後述のように準備)のトポグラフィー面に置き、1分待ち、蒸留水の中で洗い落とし、色が付いていないのを視覚的に確認することによって検証された。ポビドンヨードとの配合適性がない保湿剤試料に関しては、VITRO−SKINを同様に着色しない別の染料を使用することができる。
それぞれの保湿剤試料又は希釈された保湿剤試料の粘度を、粘度試験で記載したような、BrookfieldLVスピンドルを備えたBrookfield粘度計;モデルLVTを使用して測定した。各試料の粘度を結果と共に表11に示す。持続性試験用保湿剤試料の染色:
粘度測定の後、水の中で保湿剤試料を見えやすくするために各試料を染色した。染料は、VITRO−SKINを着色することのないように選択された。現在の実施例に関しては、0.3グラムのBETADINE(10%ポビドンヨード、Purdue Products L.P.(Stamford,CT)より入手可能)を5グラムの保湿剤又は希釈された保湿剤試料に加えることによって、保湿剤を染色した。VITRO−SKINの着色は、一滴のBETADINEをVITRO−SKIN(後述のように準備)のトポグラフィー面に置き、1分待ち、蒸留水の中で洗い落とし、色が付いていないのを視覚的に確認することによって検証された。ポビドンヨードとの配合適性がない保湿剤試料に関しては、VITRO−SKINを同様に着色しない別の染料を使用することができる。
持続性試験用VITRO−SKINの準備:
VITRO−SKINを75°F(24℃)及び45%の相対湿度(RH)のチャンバの中で予め含水させた。予め含水したVITRO−SKINを2.5×2.5cm(1×1インチ)の正方形に切断し、パーマネント・インク・マーカーを使用して、取り扱うときにより見やすくするためにVITRO−SKINの縁部に印を付けた。VITRO−SKINの複数の正方形を、湿った組織表面を模倣するために蒸留水に5秒浸し、乾燥した8オンス(236.6mL)ガラス瓶の底に、トポグラフィー(光沢の無い)面を上に向けて置いた。
VITRO−SKINを75°F(24℃)及び45%の相対湿度(RH)のチャンバの中で予め含水させた。予め含水したVITRO−SKINを2.5×2.5cm(1×1インチ)の正方形に切断し、パーマネント・インク・マーカーを使用して、取り扱うときにより見やすくするためにVITRO−SKINの縁部に印を付けた。VITRO−SKINの複数の正方形を、湿った組織表面を模倣するために蒸留水に5秒浸し、乾燥した8オンス(236.6mL)ガラス瓶の底に、トポグラフィー(光沢の無い)面を上に向けて置いた。
持続性試験方法:
それぞれの染色された試料(0.5グラム)を、8オンス(236.6mL)ガラス瓶の底の準備したVITRO−SKINの正方形の表面にピペットで置いた。試料とVITRO−SKINとの間の表面相互作用に関して観察を行った。試料とVITRO−SKINとの間の接触が水の流れによって阻害されないのを確認しながら、蒸留水(25mL)をピペットで瓶の側面に沿って注意深く加えた。(水が瓶に入り始めた時点から)1分後に、VITRO−SKIN、及びあらゆる接触している染色された試料を、ピンセットで注意深く取り出し、清潔で乾燥したペータータオルの上に置き、写真を撮った。試料を瓶に注意深く戻して再度水に入れ、約1時間30分の間そのままの状態にした。約1時間30分後に、VITRO−SKIN及びあらゆる接触している染色された試料を、再度、ピンセットで瓶から注意深く取り出し、清潔で乾燥したペータータオルの上に置き、写真を撮った。染色された試料で覆われた表面積の量、染色された試料の強度、及びVITRO−SKIN上に残った染色された試料の膜又はプールの相対厚さに従って、実写画像を視覚的に特徴付けした。試験された保湿剤の持続性に関する結果を、初期、1分後、及び1.5時間後の報告された観察結果と共に表11にまとめる。
それぞれの染色された試料(0.5グラム)を、8オンス(236.6mL)ガラス瓶の底の準備したVITRO−SKINの正方形の表面にピペットで置いた。試料とVITRO−SKINとの間の表面相互作用に関して観察を行った。試料とVITRO−SKINとの間の接触が水の流れによって阻害されないのを確認しながら、蒸留水(25mL)をピペットで瓶の側面に沿って注意深く加えた。(水が瓶に入り始めた時点から)1分後に、VITRO−SKIN、及びあらゆる接触している染色された試料を、ピンセットで注意深く取り出し、清潔で乾燥したペータータオルの上に置き、写真を撮った。試料を瓶に注意深く戻して再度水に入れ、約1時間30分の間そのままの状態にした。約1時間30分後に、VITRO−SKIN及びあらゆる接触している染色された試料を、再度、ピンセットで瓶から注意深く取り出し、清潔で乾燥したペータータオルの上に置き、写真を撮った。染色された試料で覆われた表面積の量、染色された試料の強度、及びVITRO−SKIN上に残った染色された試料の膜又はプールの相対厚さに従って、実写画像を視覚的に特徴付けした。試験された保湿剤の持続性に関する結果を、初期、1分後、及び1.5時間後の報告された観察結果と共に表11にまとめる。
試験方法F−沈殿物形成評価
一部の賦形剤(不活性)は、沈殿物に見えるCHG錯体を形成すると考えられる。したがって、賦形剤と錯体を形成して沈殿物を形成するCHGは、抗菌効果に利用可能ではない。沈殿形成試験の目的は、次の試験条件下で、賦形剤がCHGと共に沈殿物を形成する可能性を観察することであった。
一部の賦形剤(不活性)は、沈殿物に見えるCHG錯体を形成すると考えられる。したがって、賦形剤と錯体を形成して沈殿物を形成するCHGは、抗菌効果に利用可能ではない。沈殿形成試験の目的は、次の試験条件下で、賦形剤がCHGと共に沈殿物を形成する可能性を観察することであった。
18.6%(重量/重量)のCHG原液を水で希釈して、3.72%(重量/重量)のCHG含有溶液を調製した。試料賦形剤溶液を蒸留水で、以下の表12〜16に記載の様々な濃度の賦形剤に調製した。次に、この溶液のpHを、グルコン酸又はNaOHのいずれかを使用して高pH及び低pHの両方に調整した。各pH調整された賦形剤試料溶液の6mLを別々のバイアル瓶に移し、同量(6mL)の3.72% CHGを加えて1:1混合物(計12mL)を形成した。CHG溶液と賦形剤溶液を混合した後、この混合物のバイアル瓶を短時間振り混ぜて混合した。30分以内の沈殿物の存在/形成に関して、この混合物を視覚的に評価した。結果は表P1〜P5に示されており、ここで:「Y」は沈殿が観察されたことを意味し;「N」は沈殿が観察されなかったことを意味し;「*1」は、pHを下げるためにグルコン酸を加えるとゲル状塊が形成されたため、混合物を試験できなかったことを意味し;「*2」は、pHを上げるためにNaOHを加えると増粘し始めたため、混合物を試験できなかったことを意味する。沈殿の形成を評価した全ての試料に関し、CHGの重量%は3.72%であり、これは0.22グラムのCHGに等しい。CHGの分子量は897.8であるため、各試料は0.245ミリモルのCHGを有し、これはCHGの0.123ミリグラム当量である。
次で用いる試料調製:
試験方法B2−2回目の抗菌効果試験
試験方法C2−HPLC分析によるCHGの2回目の%回収
HPLC及び抗菌効果によって評価するために、追加試料を調製した。これらの追加試料は、表12〜16に示される結果に従って、同様に沈殿を生じさせる一部の賦形剤を示すために選択された。この実験用に選ばれた賦形剤(不活性)は、Carbomer、NaCMC、ナトリウムサッカリン、グリセリルポリメタクリレートを包含した。これらの賦形剤(不活性)は0.5%(重量/重量)溶液として調製され、以下の表に示されるpH値に調整された。CHGの0.22%(重量/重量)溶液をpH6で調製した。全てのpH調整は、グルコン酸又は水酸化ナトリウムのいずれかを使用して行われた。上記賦形剤溶液(5mL)のそれぞれを、同量(5mL)のCHG溶液(0.22%(重量/重量))と混合した。この混合物を、対照CHG溶液と一緒に周囲条件で15分放置した。これら試料の全てを14,000gで15分遠心分離した。遠心分離の後、上清を新しいバイアル瓶に注意深く移し、抗菌効果試験(試験方法B2)、HPLC試験(表9参照)に供した(以下参照)。
試験方法B2−2回目の抗菌効果試験
試験方法C2−HPLC分析によるCHGの2回目の%回収
HPLC及び抗菌効果によって評価するために、追加試料を調製した。これらの追加試料は、表12〜16に示される結果に従って、同様に沈殿を生じさせる一部の賦形剤を示すために選択された。この実験用に選ばれた賦形剤(不活性)は、Carbomer、NaCMC、ナトリウムサッカリン、グリセリルポリメタクリレートを包含した。これらの賦形剤(不活性)は0.5%(重量/重量)溶液として調製され、以下の表に示されるpH値に調整された。CHGの0.22%(重量/重量)溶液をpH6で調製した。全てのpH調整は、グルコン酸又は水酸化ナトリウムのいずれかを使用して行われた。上記賦形剤溶液(5mL)のそれぞれを、同量(5mL)のCHG溶液(0.22%(重量/重量))と混合した。この混合物を、対照CHG溶液と一緒に周囲条件で15分放置した。これら試料の全てを14,000gで15分遠心分離した。遠心分離の後、上清を新しいバイアル瓶に注意深く移し、抗菌効果試験(試験方法B2)、HPLC試験(表9参照)に供した(以下参照)。
試験方法B2−2回目の抗菌効果試験
試験方法B2では、以下の変更以外は上記試験方法Bに従った:
1.細菌は、緑膿菌の代わりにMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)、ATCC33592であった。
試験方法B2では、以下の変更以外は上記試験方法Bに従った:
1.細菌は、緑膿菌の代わりにMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)、ATCC33592であった。
2.接種レベルは、5.8logの代わりに約6.2logであった。
3.MRSAのインキュベーション時間は、2.5分の代わりに4分であった。
4.中和剤は、D/E中和ブロスの代わりに中和緩衝液であった。
5.Petrifilmプレートのインキュベーションは、43時間の代わりに38時間であった。
HPLC試験方法C2−HPC分析によるCHGの第2の%回収
保湿剤によって「抑制」されていない利用可能なCHGの量を概算するために、HPLC分析を行った。提供された溶液/懸濁液の逆相勾配HPLC分析を、バイナリーポンプ、100位置オートサンプラー、加熱されたカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ吸光度検出器(DAD)で構成されるAgilent 1100システムを使用して実施した。以下のクロマトグラフ条件下で分離を行った。試料注入量は0.5μLであった。使用したHPLCカラムはAgilent Zorbax 4.6×75mm、3.5μm SB−C18カラムであった。カラム温度は40℃に維持された。流速は、0.5mL/分であった。移動相は2種類の溶媒混合液で構成された、即ち、溶媒A=100%の水+0.1%のv/v TFA及び溶媒B=100%のメタノール+0.1%のv/v TFAであった。15分にわたって70/30溶媒A/溶媒B(2分保持)から100% B(2分保持)になる(線形)、プログラム化された線形勾配移動相を使用した。初期条件に戻り、5分間再平衡化した。クロルヘキシジンの溶出時間は約12.7分であった。検出はUV−VISによって260nm(基準=550nm)で行った。各阻害剤(IA)に関する回収率の値を、IAの積分ピーク面積と対照試料*100の積分ピーク面積の比率をとることによって(即ち[(積分ピーク面積IA/積分ピーク面積対照)*100])計算した。CHGの回収率の結果は、次の表18に報告されている。
保湿剤によって「抑制」されていない利用可能なCHGの量を概算するために、HPLC分析を行った。提供された溶液/懸濁液の逆相勾配HPLC分析を、バイナリーポンプ、100位置オートサンプラー、加熱されたカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ吸光度検出器(DAD)で構成されるAgilent 1100システムを使用して実施した。以下のクロマトグラフ条件下で分離を行った。試料注入量は0.5μLであった。使用したHPLCカラムはAgilent Zorbax 4.6×75mm、3.5μm SB−C18カラムであった。カラム温度は40℃に維持された。流速は、0.5mL/分であった。移動相は2種類の溶媒混合液で構成された、即ち、溶媒A=100%の水+0.1%のv/v TFA及び溶媒B=100%のメタノール+0.1%のv/v TFAであった。15分にわたって70/30溶媒A/溶媒B(2分保持)から100% B(2分保持)になる(線形)、プログラム化された線形勾配移動相を使用した。初期条件に戻り、5分間再平衡化した。クロルヘキシジンの溶出時間は約12.7分であった。検出はUV−VISによって260nm(基準=550nm)で行った。各阻害剤(IA)に関する回収率の値を、IAの積分ピーク面積と対照試料*100の積分ピーク面積の比率をとることによって(即ち[(積分ピーク面積IA/積分ピーク面積対照)*100])計算した。CHGの回収率の結果は、次の表18に報告されている。
追加抗菌効果試験を、次の試験方法に従って実施例4に対して行った。
試験方法B3−抗菌効果試験
抗菌効果試験方法B3の試験生物
このアッセイの試験生物は緑膿菌(ATCC 27853)であった。ヒツジ血液寒天培地(Sheep Blood Agar)上の一夜培養からの細菌集落を0.3mMのリン酸塩緩衝液(PBW)に懸濁させて期懸濁液を調製した。PBW原液(0.25M)を次の通りに調製した:500mLの脱イオン水に34gのリン酸二水素カリウムを加えた。10Nの水酸化ナトリウムを使用してpHを7.2に調整した。内容物を脱イオン水で1リットルに希釈した。これを濾過無菌化した。次に0.62マイクロリットルの原液を500mL DI水に加えて、0.3mMのPBW溶液を調製した。0.5マックファーランド比濁標準を用いて細胞密度約1.5×108CFU/mLを得た。試験期間の最初に懸濁液を細胞計数した。
抗菌効果試験方法B3の試験生物
このアッセイの試験生物は緑膿菌(ATCC 27853)であった。ヒツジ血液寒天培地(Sheep Blood Agar)上の一夜培養からの細菌集落を0.3mMのリン酸塩緩衝液(PBW)に懸濁させて期懸濁液を調製した。PBW原液(0.25M)を次の通りに調製した:500mLの脱イオン水に34gのリン酸二水素カリウムを加えた。10Nの水酸化ナトリウムを使用してpHを7.2に調整した。内容物を脱イオン水で1リットルに希釈した。これを濾過無菌化した。次に0.62マイクロリットルの原液を500mL DI水に加えて、0.3mMのPBW溶液を調製した。0.5マックファーランド比濁標準を用いて細胞密度約1.5×108CFU/mLを得た。試験期間の最初に懸濁液を細胞計数した。
抗菌効果試験B3の種菌調製
初期懸濁液をPBWで10倍に希釈して種菌を調製した。各試験試料を約5.5log細菌数で植菌した。
初期懸濁液をPBWで10倍に希釈して種菌を調製した。各試験試料を約5.5log細菌数で植菌した。
中和ブロス:D/E中和ブロスは、固体として購入し、Difco Laboratories(Detroit Michigan)からの使用法に従って戻した。
抗菌効果試験B3の試験材料
試験混合物を、1mLのPERIDEX、1gの実施例4の保湿剤、及び0.5mLのリン酸緩衝用水(PBW)の割合で調製し、ボルテックスして混合した。この混合物を、植菌の前に周囲温度で5分インキュベートした。試験用の対照は、1mLのPBW(接種材料の直接的計測のため)及び1mLのPERIDEXであった。
試験混合物を、1mLのPERIDEX、1gの実施例4の保湿剤、及び0.5mLのリン酸緩衝用水(PBW)の割合で調製し、ボルテックスして混合した。この混合物を、植菌の前に周囲温度で5分インキュベートした。試験用の対照は、1mLのPBW(接種材料の直接的計測のため)及び1mLのPERIDEXであった。
試験方法B3−抗菌活性の測定:
この混合物及び対照を、1mLあたり40マイクロリットルの細菌種菌と共に植菌し、20秒間ボルテックスした。周囲温度で5分後、1mLの植菌された試験混合物又は対照を20mLのD/E中和ブロスに加え、ボルテックスした。
この混合物及び対照を、1mLあたり40マイクロリットルの細菌種菌と共に植菌し、20秒間ボルテックスした。周囲温度で5分後、1mLの植菌された試験混合物又は対照を20mLのD/E中和ブロスに加え、ボルテックスした。
PBWで希釈物を調製し、1mLを2組で、Aerobic Count Petrifilmプレート(3M Company)にピペットで入れた。全てのプレートを37℃で48時間インキュベートした。
プレートを3M Petrifilmプレート Readerで計数し、手作業で確認した。
コロニー形成単位(CFU)を記録し、2組のプレートを平均し、この値に希釈係数を乗じてCFU/mLを得、中和後の総試験容量(21mL)を乗じてCFU/試験試料を得た。複数回の試験のlog 10CFU/試験を平均し、平均PBW対照からlog 10減少を計算した。1:1:0.5(PERIDEX:3M保湿剤:PBW)の試験混合物のシュードモナスのlog 10減少は、4.4log単位であった。1:1:0.5(Peridex:PBW:PBW)対照混合物のシュードモナスのlog10減少は、4.5log単位であった。
本明細書中に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、その全体が参考として組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な変更や改変は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書で述べる例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されるものではないこと、また、こうした実施例及び実施形態は、本明細書において以下に記述する「特許請求の範囲」によってのみ限定されると意図する本発明の範囲に関する例示のためにのみ提示されることを理解すべきである。
本発明はまた、以下の内容を包含する。
(1)
哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、前記方法が、
多価カチオン性殺菌剤組成物を口腔組織に適用することと、
保湿組成物を前記口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
前記保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、方法。
(2)
前記本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、前記本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は前記組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は前記組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、項目1に記載の方法。
(3)
前記保湿組成物が、試験方法Aに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、項目1又は2に記載の方法。
(4)
哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、前記方法が、
多価カチオン性殺菌剤を前記組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、前記同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
前記哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
前記持続性保湿組成物が、試験方法Aに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記持続性保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、方法。
(5)
前記持続性保湿組成物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除し、前記アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、項目4に記載の方法。
(6)
前記保湿組成物が、3〜8のpHを有する、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(7)
前記保湿組成物が、少なくとも50センチポアズの粘度を有する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(8)
前記多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(9)
前記多価カチオン性殺菌剤が、クロルヘキシジン塩である、項目8に記載の方法。
(10)
前記多価カチオン性殺菌剤が、スクラロース、アスパルテーム、キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む組成物に含まれる、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(11)
前記保湿組成物及び前記多価カチオン性殺菌剤が、互いから12時間以内に適用される、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(12)
前記保湿組成物が、前記多価カチオン性殺菌剤を適用するのと同時に適用される、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(13)
前記保湿組成物が、周囲条件下で2時間乾燥されると10%未満収縮し、及び/又は前記保湿組成物が、周囲条件下において表面上で乾燥されると自立フィルムを形成しない、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(14)
過酸化水素を含む創傷清拭組成物を適用することを更に含む、項目1〜13いずれか一項に記載の方法。
(15)
前記過酸化水素が、前記創傷清拭組成物を2.5〜4のpHに維持する構成成分で安定化され、前記創傷清拭組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する、項目14に記載の方法。
(16)
口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
前記保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、口腔ケアキット。
(17)
前記本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、前記本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は前記組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は前記組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、項目16に記載の口腔ケアキット。
(18)
前記保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記持続性保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、項目16又は17に記載の口腔ケアキット。
(19)
口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
前記持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記持続性保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの前記多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである、口腔ケアキット。
(20)
前記持続性保湿組成物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除し、前記アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、項目19に記載の口腔ケアキット。
(21)
前記保湿組成物が、少なくとも50センチポアズの粘度を有する、項目16〜20のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(22)
前記多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目16〜21のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(23)
前記多価カチオン性殺菌剤が、クロルヘキシジン塩である、項目22に記載の口腔ケアキット。
(24)
前記多価カチオン性殺菌剤が、スクラロース、アスパルテーム、キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む組成物に含まれる、項目16〜23のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(25)
前記保湿組成物が、単一容器で供給される、項目16〜24のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(26)
前記保湿組成物が、周囲条件下で乾燥されると10%未満収縮し、及び/又は前記保湿組成物が、周囲条件下で表面上で乾燥されると自立フィルムを形成しない、項目16〜25のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(27)
前記キットが、創傷清拭組成物を更に含む、項目16〜26のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(28)
前記創傷清拭組成物が、前記創傷清拭組成物を2.5〜4のpHに維持する構成成分で安定化された過酸化水素を含み、前記創傷清拭組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する、項目27に記載の口腔ケアキット。
(29)
被験体の前記口腔組織に少なくとも1種の組成物を適用するための複数のアプリケータツールを更に含む、項目16〜28のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(30)
挿管を必要とする患者の口腔組織を保湿する方法であって、前記方法が、
保湿組成物を、前記口腔組織、気管内チューブ、又はその両方の少なくとも一部に適用することと、
前記患者の口腔を通して前記患者の気管の中に気管内チューブを挿入することと、を含み、
前記気管内チューブが、カチオン性殺菌剤でコーティング又は含浸され、
前記保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、方法。
本発明はまた、以下の内容を包含する。
(1)
哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、前記方法が、
多価カチオン性殺菌剤組成物を口腔組織に適用することと、
保湿組成物を前記口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
前記保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、方法。
(2)
前記本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、前記本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は前記組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は前記組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、項目1に記載の方法。
(3)
前記保湿組成物が、試験方法Aに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、項目1又は2に記載の方法。
(4)
哺乳類の組織を保湿すると同時に脱コロニー化する方法であって、前記方法が、
多価カチオン性殺菌剤を前記組織に適用することと、
持続性保湿組成物を、前記同じ組織の少なくとも一部に適用することと、を含み
前記哺乳類の組織が、被験体の口腔組織であり、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
前記持続性保湿組成物が、試験方法Aに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記持続性保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされる場合、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、方法。
(5)
前記持続性保湿組成物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除し、前記アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、項目4に記載の方法。
(6)
前記保湿組成物が、3〜8のpHを有する、項目1〜5のいずれか一項に記載の方法。
(7)
前記保湿組成物が、少なくとも50センチポアズの粘度を有する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(8)
前記多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(9)
前記多価カチオン性殺菌剤が、クロルヘキシジン塩である、項目8に記載の方法。
(10)
前記多価カチオン性殺菌剤が、スクラロース、アスパルテーム、キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む組成物に含まれる、項目1〜9のいずれか一項に記載の方法。
(11)
前記保湿組成物及び前記多価カチオン性殺菌剤が、互いから12時間以内に適用される、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(12)
前記保湿組成物が、前記多価カチオン性殺菌剤を適用するのと同時に適用される、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(13)
前記保湿組成物が、周囲条件下で2時間乾燥されると10%未満収縮し、及び/又は前記保湿組成物が、周囲条件下において表面上で乾燥されると自立フィルムを形成しない、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(14)
過酸化水素を含む創傷清拭組成物を適用することを更に含む、項目1〜13いずれか一項に記載の方法。
(15)
前記過酸化水素が、前記創傷清拭組成物を2.5〜4のpHに維持する構成成分で安定化され、前記創傷清拭組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する、項目14に記載の方法。
(16)
口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
前記保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、口腔ケアキット。
(17)
前記本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、前記本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は前記組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は前記組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、項目16に記載の口腔ケアキット。
(18)
前記保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記持続性保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するものである、項目16又は17に記載の口腔ケアキット。
(19)
口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
持続性保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
前記持続性保湿組成物が、試験方法Bに従って、106cfuの緑膿菌(ATCC 27853)が、1.1gの前記持続性保湿組成物と、0.12重量%の前記多価カチオン性殺菌剤を含有する1.5gの前記多価カチオン性殺菌剤組成物との混合物と組み合わされると、生存細菌細胞の数が少なくとも2log減少するようなものである、口腔ケアキット。
(20)
前記持続性保湿組成物が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、及びポリホスフェートのポリアニオン;キレート剤;無機緩衝剤;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される構成成分を本質的に排除し、前記アルキル基が4個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が少なくとも6個の炭素原子を含む、項目19に記載の口腔ケアキット。
(21)
前記保湿組成物が、少なくとも50センチポアズの粘度を有する、項目16〜20のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(22)
前記多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目16〜21のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(23)
前記多価カチオン性殺菌剤が、クロルヘキシジン塩である、項目22に記載の口腔ケアキット。
(24)
前記多価カチオン性殺菌剤が、スクラロース、アスパルテーム、キシロース、スクロース、マルトース、マンノース、グルコース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される甘味剤を更に含む組成物に含まれる、項目16〜23のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(25)
前記保湿組成物が、単一容器で供給される、項目16〜24のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(26)
前記保湿組成物が、周囲条件下で乾燥されると10%未満収縮し、及び/又は前記保湿組成物が、周囲条件下で表面上で乾燥されると自立フィルムを形成しない、項目16〜25のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(27)
前記キットが、創傷清拭組成物を更に含む、項目16〜26のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(28)
前記創傷清拭組成物が、前記創傷清拭組成物を2.5〜4のpHに維持する構成成分で安定化された過酸化水素を含み、前記創傷清拭組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除する、項目27に記載の口腔ケアキット。
(29)
被験体の前記口腔組織に少なくとも1種の組成物を適用するための複数のアプリケータツールを更に含む、項目16〜28のいずれか一項に記載の口腔ケアキット。
(30)
挿管を必要とする患者の口腔組織を保湿する方法であって、前記方法が、
保湿組成物を、前記口腔組織、気管内チューブ、又はその両方の少なくとも一部に適用することと、
前記患者の口腔を通して前記患者の気管の中に気管内チューブを挿入することと、を含み、
前記気管内チューブが、カチオン性殺菌剤でコーティング又は含浸され、
前記保湿組成物が、試験方法Fに従って試験した場合に、前記カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記カチオン性殺菌剤が金属イオン以外である、方法。
Claims (3)
- 口腔組織を保湿すると同時に脱コロニー化するためのコーティングを形成する方法であって、前記方法が、
多価カチオン性殺菌剤組成物を前記口腔組織に適用することと、
前記多価カチオン性殺菌剤組成物を適用する前または後に、保湿組成物を前記口腔組織の少なくとも一部に適用することと、を含み、
前記保湿組成物及び前記多価カチオン性殺菌剤組成物が、互いから12時間以内に適用され、
前記保湿組成物が、グルコン酸クロルヘキシジンと共に沈殿物を形成する可能性を所定の試験条件下で評価する試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤組成物に用いられる多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
前記本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、前記本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は前記組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は前記組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、
方法。 - 前記多価カチオン性殺菌剤が、ビグアニド、ビスビグアニド、ポリビグアニド、ポリマー第4級アンモニウム化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 口腔ケアキットであって、
多価カチオン性殺菌剤を含む多価カチオン性殺菌剤組成物と、
保湿組成物と、を含み、
各組成物が、被験体の口腔組織へ適用するためのものであり、
前記保湿組成物が、グルコン酸クロルヘキシジンと共に沈殿物を形成する可能性を所定の試験条件下で評価する試験方法Fに従って試験した場合に、前記多価カチオン性殺菌剤と組み合わされると沈殿物を生じさせるあらゆる構成成分を本質的に排除し、
前記多価カチオン性殺菌剤が金属イオン以外であり、
前記本質的に排除される構成成分が、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート、ポリスルフェート、並びに有機及び無機ポリホスフェートのポリアニオン;アルキルサルフェート、アリールサルフェート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アルキルホスフェート、アリールホスフェートのアニオン;ハロゲン化物塩;並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アルキル基が6個を超える炭素原子の鎖長を有し、かつ前記アリール基が6個以上の炭素原子を有し、及び、前記本質的に排除される構成成分が、存在しないか又は前記組成物の0.2重量%以下の濃度で存在するハロゲン化物塩以外は、存在しないか又は前記組成物の0.1重量%未満の濃度で存在する、
口腔ケアキット。
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