CN111511362A - 口腔组合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了组合物,所述组合物包含:基于所述组合物的总重量计0.1重量%至8重量%的一种或多种下式的化合物:HOCH2‑(CHOH)n‑CH2NR1R2,其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团、C(O)R3和SO2R4;其中R3和R4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团;其中n为约2至约5的整数;基于所述组合物的总重量计5重量%至95重量%的一种或多种植物性油;基于所述组合物的总重量计5重量%至80重量%的水;以及基于所述组合物的总重量计0.01重量%至1重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂,其中所述组合物具有4.5至9.5的pH,所述组合物是乳液,并且所述组合物是可食用的。
Description
技术领域
本公开涉及口腔组合物,并且更具体地涉及减轻受试者的口腔干燥并改善受试者的口腔健康的口腔组合物和方法。
背景技术
唾液通常提供的水分和润滑的缺乏对口腔组织(软组织)具有一系列负面影响,范围从轻微不适到极度疼痛和感染的口疮。持续的不适和干燥也会通过引起睡眠中断和削弱人们说话(社交,可能影响心理健康)和进食(可能影响营养)的能力而导致更大的健康问题。干燥的颊面组织的屏障作用较差,并且更容易被食物、饮料和烟草中的物理刺激物诸如毒素和致癌物渗透。仍然需要能够更好地减轻口腔干燥的组合物。
发明内容
本文所公开的是如下组合物,其包含:基于所述组合物的总重量计0.1重量%至8重量%的一种或多种式(I)的化合物
HOCH2-(CHOH)n-CH2NR1R2 (I)
其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团、C(O)R3和SO2R4;其中R3和R4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团;其中n为约2至约5的整数;基于所述组合物的总重量计5重量%至95重量%的一种或多种植物性油;基于所述组合物的总重量计5重量%至80重量%的水;以及基于所述组合物的总重量计不大于1重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂,其中所述组合物具有4.5至9.5的pH,所述组合物是乳液,并且所述组合物是可食用的。
还公开了预防、抑制、破坏、分散、减少口腔组织中形成或维持生物膜,或者它们的任意组合的方法,所述方法包括使口腔组织与所公开的组合物接触。
还公开了影响口腔组织中的水合损失的方法,所述方法包括使口腔组织与所公开的组合物接触。
还公开了影响口腔组织中的润滑能力或润滑性的方法,所述方法包括使口腔组织与所公开的组合物接触。
还公开了影响口腔干燥、口干或这两者的效应的方法,所述方法包括使口腔组织与所公开的组合物接触。
上述发明内容并不旨在描述本公开的每种实施方案。本公开的一个或多个实施方案的细节也阐述在以下说明中。依据说明书并且依据权利要求书,本公开的其它特征、目标和优点将显而易见。
具体实施方式
唾液也是口腔防止蛀牙的主要防御手段。健康的唾液流动通过在细菌可以附着到牙齿和组织表面并形成受保护的生物膜之前从口腔中物理地去除细菌来帮助防止蛀牙。唾液的流动还有助于稀释由于摄入食物和饮料而引入的糖和酸。缓冲能力可中和酸并有助于消化过程。钙盐和磷酸盐的存在为牙釉质的再矿化提供了连续的机会,有助于逆转蛀牙过程。
许多患有口腔干燥的人使用单独的产品来解决硬组织健康和软组织舒适的问题。为了使软组织舒适,唾液替代产品通常被设计成提供润滑和水分。这些产品的形式多种多样,并且包括粘稠凝胶/糊剂、喷剂、漱液、薄荷剂和缓释片剂。每天或根据需要多次施用这些产品以获得舒适。对于硬组织健康,使用不同的治疗方法直接解决蛀牙预防的问题(抗菌冲洗、氟化物产品、钙/磷酸盐治疗)。通常推荐使用“口干友好”型产品,诸如牙膏和漱口水。口干友好型产品通常具有中性pH,并且不含酒精或其他刺激性成分(例如阴离子表面活性剂或乳化剂)。
希望设计一种能够有效解决对口干症状缓解(软组织舒适)的需要和口腔健康预防益处(牙釉质和蛀牙保护)的产品。完全可吸收的两相乳液体系非常适合此目的。它解决了硬组织健康(水相)和软组织舒适(油相)的问题。
本文公开了可用作例如口腔组合物的组合物。本文所公开的组合物可包括油包水(w/o)乳液和水包油(o/w)乳液。w/o(油包水)乳液由分散在连续油相中的水滴组成。在一些实施方案中,有用的组合物可以表征为粗乳液。粗乳液是至少两种不混溶的液体的动力学稳定的混合物,其中液体中的一种具有直径大于0.1μm的液滴。粗乳液有效地散射光,因此看起来是乳白色,因为它们的液滴大于光的波长。
所公开的组合物、组合物中的一种或多种组分或两者可以表征为可食用的。将一种组分或组合物称为可食用的可意味着特定的成分或组合物在推荐的使用水平下对于日常长期摄入是安全的。在一些实施方案中,可以使用美国食品和药物管理局(FDA)的GRAS(通常被认为是安全的)清单来确定组分是否在组合物中所使用的水平下是可食用的。
所公开的组合物包含至少一种油、至少一种根据式I的表面活性剂、以及至少一种防腐剂。所公开的组合物中水的量可以通过组合物中水相的量来表征。水相可以包括除水之外的组分,例如它可以包括可溶于水的组分(与油相相反)。在一些实施方案中,水相可为基于组合物的总重量计不大于95重量百分比(重量%)、基于组合物的总重量计不大于30重量%、或基于组合物的总重量计不大于5重量%。
所公开的组合物还包含一种或多种油。有用的油可以包括任何油,但是在一些实施方案中可以包括植物性油。例如,植物性油可以从例如各种植物(例如大豆、低芥酸菜籽和辣椒)、种子(例如芝麻和葵花)、坚果(例如核桃和澳洲坚果)和水果(例如棕榈、橄榄、和椰子)中提取。在一些实施方案中,有用的油可以包括一种或不止多种在室温下为液体的油。组合物可以包含单种可食用的油,或多达两种、三种、四种、五种或更多种可食用的油。合适的食用油的示例可以包括但不限于葵花油(包括高油酸葵花油)、红花油(包括高油酸红花油)、橄榄油、椰子油、棕榈油、花生油、大豆油、亚麻籽油、菜籽油、亚麻油、大麻籽油、可可脂、核桃油、玉米油、葡萄籽油、芝麻油、落花生油、麦芽油、棉籽油、鱼油、西瓜籽油、柠檬油、橙油、蓟油、番茄籽油、杏仁油、紫苏油、低芥酸菜籽油、阿月浑子果油、榛果油、鳄梨油、山茶籽油、乳木果油、澳洲坚果油、杏核油、油酸、臭氧油等,以及它们的混合物或馏分。
所公开的组合物可包含基于组合物的总重量计不大于95重量%的一种或多种油、基于组合物的总重量计不大于90重量%的一种或多种油、或基于组合物的总重量计不大于89重量%的一种或多种油。所公开的组合物可包含基于组合物的总重量计不小于5重量%的一种或多种油、基于组合物的总重量计不小于30重量%的一种或多种油、或基于组合物的总重量计不小于50重量%的一种或多种油。
所公开的组合物还包含一种或多种式I的化合物:
HOCH2-(CHOH)n-CH2NR1R2(I)
其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团、C(O)R3和SO2R4;其中R3和R4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团;其中n为约2至约5的整数。
基团R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团、C(O)R3和SO2R4。R1和R2中的每一者可为氢原子,R1和R2中的每一者可为烷基基团,R1和R2中的每一者可为C(O)R3,或者R1和R2中的每一者可为SO2R4。在一些实施方案中,R1可为氢原子,并且R2可为烷基基团、C(O)R3或SO2R4。在其它实施方案中,R1可为烷基基团,并且R2可为C(O)R3或SO2R4:在其它实施方案中,R1可为C(O)R3,并且R2可为SO2R4。当R1和R2中的任一者或两者均为烷基基团时,该烷基基团可以包含约一个碳原子、多于约一个碳原子、多于约两个碳原子、多于约四个碳原子、多于约六个碳原子、多于约八个碳原子、多于约十个碳原子、多于约十二个碳原子、多于约十四个碳原子、多于约十六个碳原子或多于约十八个碳原子。在一些实施方案中,烷基基团包含少于约三十个碳原子、少于约二十六个碳原子或少于约二十个碳原子。在一些实施方案中,烷基基团包括直链烷基基团。在其他实施方案中,烷基基团包括支链烷基基团。在其他实施方案中,烷基基团包括环烷基基团。当R1和R2中的每一者包含烷基基团时,R1和R2可以包含相同的烷基基团,或者R1和R2可以包含不同的烷基基团。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-乙基己基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基、环己基、4-甲基环己基、环己基甲基、环戊基和环辛基。
基团R3和R4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团。当R3或R4中的任一者或两者均为烷基基团时,该烷基基团可以包含约一个碳原子、多于约一个碳原子、多于约两个碳原子、多于约四个碳原子、多于约六个碳原子、多于约八个碳原子、多于约十个碳原子、多于约十二个碳原子、多于约十四个碳原子、多于约十六个碳原子或多于约十八个碳原子。在一些实施方案中,烷基基团包含少于约三十个碳原子、少于约二十六个碳原子或少于约二十个碳原子。在一些实施方案中,烷基基团包括直链烷基基团。在其他实施方案中,烷基基团包括支链烷基基团。在其他实施方案中,烷基基团包括环烷基基团。在式I的化合物或其可药用的盐中,当R3和R4基团两者都存在时,并且当R3和R4中的每一者包含烷基基团时,R3和R4可以包含相同的烷基基团,或者R3和R4可以包含不同的烷基基团。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、1-丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-乙基己基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十八烷基、环己基、4-甲基环己基、环己基甲基、环戊基和环辛基。
当R3或R4中的任一者或两者为芳基基团时,该芳基基团可以包含一个芳环或多于一个芳环。芳环可以包含至多六个碳原子、至多八个碳原子、至多十个碳原子、至多十二个碳原子、至多十四个碳原子、至多十六个碳原子或至多十八个碳原子。芳环上可以包含杂原子,例如氮、氧或硫。如果存在不止一个的芳环,则芳环可以稠合在一起,或者它们可以通过化学键连接。在式I的化合物或其可药用的盐中,当R3和R4两者都存在时,并且当R3和R4中的每一者包含芳基时,R3和R4可以包含相同的芳基基团,或者R3和R4可以包含不同的芳基基团。芳基基团的非限制性示例包括取代和未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、9-蒽基。
当R3或R4中的任一者或两者为芳烷基基团时,该芳烷基基团可以包含一个芳环或多于一个芳环。芳烷基基团可以包含至多六个碳原子、至多八个碳原子、至多十个碳原子、至多十二个碳原子、至多十四个碳原子、至多十六个碳原子、至多十八个碳原子或至多二十个碳原子。如果芳烷基基团上存在不止一个芳环,则芳环可以稠合在一起,或者它们可以通过化学键连接。芳环上可以包含杂原子,例如氮、氧或硫。在式I的化合物或其可药用的盐中,当R3和R4基团两者都存在时,并且当R3和R4中的每一者包含芳烷基基团时,R3和R4可以包含相同的芳烷基基团,或者R3和R4可以包含不同的芳烷基基团。芳烷基基团的非限制性示例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-萘乙基和9-蒽甲基。
在式I中,n是约2至约5的整数。在一些实施方案中,该组合物包含式I的化合物或其可药用的盐,其中n是整数,其值为约5、约4、约3或约2。在一些实施方案中,n是整数,其值为5、或4、或3、或2。应该理解的是,该组合物可以包含不止一种式I的化合物或其可药用的盐,并且化合物可以由具有不同的整数值n的式I表示。在这些实施方案中,组合物的平均n值可为非整数。
可药用的盐包括铵盐。在一些实施方案中,该组合物包含铵盐。铵盐可以表示为酸与胺的反应产物,或者表示为胺与烷基化剂诸如例如碘甲烷、溴乙烷或苄基溴的反应产物。铵盐包括质子化的胺化合物,例如其中NR1R2基团已被无机酸或有机酸质子化的式I的化合物,其中R1和R2基团独立地选自氢原子和烷基基团。铵盐包括烷基化的胺化合物,例如其中NR1R2基团已被烷基化剂烷基化的式I的化合物,其中R1和R2独立地选自氢原子和烷基基团。
铵盐包含至少一个抗衡离子,该抗衡离子可以是无机阴离子、有机阴离子或阴离子的组合。阴离子的组合包括不止一种的无机阴离子的组合、不止一种的有机阴离子的组合或无机离子与有机阴离子的组合。无机离子包括例如卤离子(氟离子、氯离子、溴离子和碘离子)、硝酸根、硫酸根、四氟硼酸根和四(芳基)硼酸根。四(芳基)硼酸盐包括具有式Z4B-的化合物,其中Z是芳族基团,例如取代或未取代的苯基基团。四(芳基)硼酸盐的示例包括但不限于四苯基硼酸盐、四(4-甲基苯基)硼酸盐、四(2-甲基苯基)硼酸盐、四(1,3,5-三甲基苯基)硼酸盐、四(4-氟苯基)硼酸盐、四(五氟苯基)硼酸盐和四(4-三氟甲基苯基)硼酸盐。有机阴离子包括例如链烷酸根(诸如例如乙酸根、丙酸根和丁酸根)、苯甲酸根、富马酸根、马来酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根和柠檬酸根。在一些实施方案中,可药用的盐不含未取代的或取代的环庚三烯酚酮。
在某些实施方式中,铵盐可以通过用无机酸、有机酸或无机酸和有机酸的组合质子化式I的化合物来形成,其中R1和R2独立地选自氢原子和烷基基团。在另一个实施方案中,铵盐可以通过用烷基化剂烷基化式I的化合物来形成,其中R1和R2独立地选自氢原子和烷基基团。在另一个实施方案中,铵盐可以通过与先前形成的铵盐的离子交换或复分解反应来形成。
在一些实施方案中,R1和R2各自为氢原子。在一些实施方案中,可药用的盐包括卤化铵。在某些实施方案中,该组合物包含式II的化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中,该盐包括卤化铵。在一个具体实施方案中,卤化铵包括氯化铵。
HOCH2-(CHOH)4-CH2NH2 (II)
在一些实施方案中,R1包括烷基基团,并且R2为C(O)R3,其中R3包括烷基基团。在某些实施方案中,R1包括具有约一至约四个碳原子的烷基基团,并且R3包括具有约四至约十六个碳原子的烷基基团。在一些实施方案中,R1包括甲基基团,并且R3包括具有七、八或九个碳原子的烷基基团。在一些实施方案中,该组合物包含式III、式IV或式V的化合物。
在一些实施方案中,R1为氢原子,并且R2包括烷基基团。在一些实施方案中,可药用的盐包括卤化铵。在一些实施方案中,烷基基团包含约一至约八个碳原子。在某些实施方案中,牙科用组合物包含式VI的化合物或其可药用的盐。该盐可以包括卤化铵。在一些实施方案中,卤化铵包括氯化铵。在某些实施方案中,牙科用组合物包含式VII的化合物或其可药用的盐。该盐可以包括卤化铵。在一些实施方案中,卤化铵包括氯化铵。在一些实施方案中,R1和R2独立地包括具有约一至约八个碳原子的烷基基团。在某些实施方案中,牙科用组合物包含式VIII的化合物或其可药用的盐。该盐可以包括卤化铵。在一些实施方案中,卤化铵包括氯化铵。
人们认识到,各式的化合物包括手性碳原子。为简单起见,在各式中,没有规定关于每个手性碳原子的立体化学构型。其用意在于,在本说明书和权利要求书中所用的式I-VIII表示具有任何可能的立体化学构型的每一种化合物。在一些实施方案中,式II至式VIII的化合物是氨基糖醇及衍生物,分别具有通用名称D-葡糖胺、N-甲基-N-辛酰基-D-葡糖胺(“MEGA-8”)、N-甲基-N-壬酰基-D-葡糖胺(“MEGA-9”)、N-甲基-N-癸酰基-D-葡糖胺(“MEGA-10”)、N-甲基-D-葡糖胺、N-辛基-D-葡糖胺和N-甲基-N-辛基-D-葡糖胺。
所公开的组合物可包含基于组合物的总重量计不大于8重量%的一种或多种式I的化合物、基于组合物的总重量计不大于7重量%的一种或多种式I的化合物、或基于组合物的总重量计不大于6重量%的一种或多种式I的化合物。在一些实施方案中,所公开的组合物可包含基于组合物的总重量计不小于0.1重量%的一种或多种式I的化合物、基于组合物的总重量计不小于1重量%的一种或多种式I的化合物、基于组合物的总重量计不小于2重量%的一种或多种式I的化合物、或基于组合物的总重量计不小于4重量%的一种或多种式I的化合物。
所公开的组合物还包含一种或多于一种防腐剂。示例性可用防腐剂可包括非离子芳族酚类防腐剂。具体的示例性可用防腐剂可包括尼泊金丙酯、百里酚、葡糖酸内酯与苯甲酸钠的混合物(诸如得自瑞士龙沙集团有限公司(Lonza Group Ltd,Switzerland)的GEOGARD ECTTM)。
所公开的组合物可包含基于组合物的总重量计不大于0.8重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂、基于组合物的总重量计不大于0.6重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂、或基于组合物的总重量计不大于0.1重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂。在一些实施方案中,所公开的组合物可包含基于组合物的总重量计不小于0.1重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂、基于组合物的总重量计不小于0.6重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂、或基于组合物的总重量计不小于0.8重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂。
所公开的组合物还可任选地包含除上述那些以外的附加组分。示例性的任选组分可包括例如甜味剂、湿润剂、矿物盐、缓冲组分、风味剂、防腐剂、益生元、益生菌或它们的组合物。还可包含适当水平的其它任选有益成分,诸如芦荟(多益处)、叶酸(与B12相关)、透明质酸(润滑,健康皮肤)、辛基吡喃葡萄糖苷、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、D-葡糖胺盐酸盐、D-葡糖胺硫酸盐、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、N-乙基-D-葡糖胺、N-辛基-D-葡糖胺、甘氨酸、壬酸、辛酸乙酯、DMSO、神经酰胺(健康皮肤)、精氨酸、甜菜碱或含氧甘油三酯、维生素E(抗氧化剂和防腐剂)、维生素B12(健康皮肤等)、EDTA、氯化十六烷基吡啶、氯己定、其它抗菌剂等或它们的组合物。
在一些实施方案中,所公开的组合物可包含风味剂,包括例如胡椒薄荷、草莓、黄油、香草、椰子、杏仁、泡泡糖、浆果、果汁饮料、奶油糖、焦糖或它们的组合物。在一些实施方案中,一些风味剂例如薄荷、柑橘等也可以是有利的,因为当在组合物中使用时它们刺激唾液的产生。还可以使用人造甜味剂(例如,甜菊、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、乙酰磺胺酸钾(Ace-K)、糖精和高倍甜味剂(advantame))。在一些实施方案中,所公开的组合物可以包含一种或多种甜味剂,包括例如非致龋性多元醇或糖替代物(例如三氯蔗糖)。在一些实施方案中,所公开的组合物可以包含非致龋性多元醇甜味剂,诸如木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、赤藓醇、甘露醇、异麦芽酮糖醇或它们的组合物。在包含任选的甜味剂的组合物中,甜味剂可以以基于组合物的总重量计不小于1重量%或基于组合物的总重量计不小于0.5重量%的量存在。在一些实施方案中,任选的甜味剂可以以基于组合物的总重量计不大于25重量%或基于组合物的总重量计不大于20重量%或基于组合物的总重量计不大于15重量%的量存在。
在一些实施方案中,所公开的组合物可包含一种或多种湿润剂,包括例如甘油、丙二醇或蔗糖或它们的组合物。在一些实施方案中,所公开的组合物可包含甘油作为湿润剂。在包含任选的湿润剂的组合物中,一种或多种湿润剂可以以基于组合物的总重量计不小于2.5重量%、基于组合物的总重量计不小于5重量%、或基于组合物的总重量计不小于10重量%的量存在。在包含任选的湿润剂的组合物中,一种或多种湿润剂可以以基于组合物的总重量计不大于40重量%、基于组合物的总重量计不大于60重量%、或基于组合物的总重量计不大于80重量%的量存在。
在一些实施方案中,所公开的组合物可任选地包含可对摄入或口腔健康有用或有益的一种或多种矿物质。可包含在所公开的组合物中的例示性任选矿物质可包括钙(Ca)、磷(P)、镁(Mg)、氟(F)、铁(Fe)、锶(Sr)、锌(Zn)、钾(K)或它们的组合物。在一些实施方案中,一些矿物质可以通过包含氯化镁(MgCl2)、氯化钙(CaCl2)、氯化锶、氯化锌、葡萄糖酸锌、硝酸钾、磷酸氢二钾(KH2PO4)或它们的组合物来提供。在包含氟的一些实施方案中,其可以作为盐形式(MgF2、CaF2等)的氟离子(F-)而被包含。
在一些实施方案中,所公开的组合物可包含一种或多种防腐剂以使组合物具有微生物稳定性、增加其微生物稳定性或它们的某种组合。在一些实施方案中,有用的防腐剂包括在中性pH下起作用、不会不利地影响口味、可食用、对多种病原体有效的防腐剂或它们的组合物的那些。具体的示例性可用防腐剂可包括防腐剂,其可从瑞士巴塞尔的龙沙公司(Lonza,Basel,Switzerland)商购获得,并且包括例如水杨酸、苯甲醇、苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、天然防腐剂、聚甘油酯、甘油一月桂酸酯、1,2-辛二醇、辛酸/癸酸三甘油酯、DHA、芦荟、山梨酸钾、CPC、PHMB、CHG、维生素E、柠檬酸三乙酯和EDTA。GEOGARD防腐剂的具体示例包括:GEOGARD ECT[苄醇(77%-86%)、水杨酸(8%-15%)、甘油(3%-5%)和山梨酸(1%-4%)];和GEOGARD 221[脱氢乙酸(7.7%-8.3%)、苄醇(85%-89%)和水(4%)]。
在一些实施方案中,所公开的组合物可包含一种或多种天然存在的氨基酸作为试剂以帮助预防龋齿。“龋齿”理解为蛀牙,其导致牙齿脱矿质。发现以下氨基酸可用作防龋齿剂:甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸以及它们的混合物;有时优选以下氨基酸:甘氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸;有时甚至更优选甘氨酸和苯丙氨酸。氨基酸可以是天然的或合成的。氨基酸可能呈D构型或L构型。在一些实施方案中,L构型是优选的。
在一些实施方案中,所公开的组合物可以包含以以下量(相对于整个组合物的重量的重量%)存在的氨基酸:至少0.1重量%、或至少1重量%、或至少2重量%。在一些实施方案中,所公开的组合物可以包含以以下量(相对于整个组合物的重量的重量%)存在的氨基酸:不超过15重量%、或不超过12重量%、或不超过10重量%。在一些实施方案中,所公开的组合物可以包含以以下量(相对于整个组合物的重量的重量%)存在的氨基酸:包括且在0.1重量%至15重量%之间的范围内、或包括且在1重量%至12重量%之间的范围内、或包括且在2重量%至10重量%之间的范围内。
在一些实施方案中,所公开的组合物包含以下浓度的氨基酸,其单独或与其他氨基酸组合:0.1重量%至10重量%的量的甘氨酸;或0.1重量%至5重量%的量的亮氨酸;或0.1重量%至5重量%的量的异亮氨酸;或0.1重量%至10重量%的量的赖氨酸;或0.1重量%至10重量%的量的甲硫氨酸;或0.1重量%至5重量%的量的苯丙氨酸;或0.1重量%至10重量%的量的丝氨酸;或0.1重量%至10重量%的量的苏氨酸;或0.1重量%至8重量%的量的缬氨酸;或0.1重量%至2重量%的量的色氨酸;以上全部均以相对于整个组合物的重量的重量%计。
在一些实施方案中,所公开的组合物包含以下浓度的氨基酸,其单独或与其他氨基酸组合:1重量%至10重量%的量的甘氨酸;或1重量%至5重量%的量的亮氨酸;或2重量%至5重量%的量的异亮氨酸;或5重量%至10重量%的量的赖氨酸;或2重量%至10重量%的量的甲硫氨酸;或1重量%至5重量%的量的苯丙氨酸;或1重量%至10重量%的量的丝氨酸;或6重量%至10重量%的量的苏氨酸;或3重量%至8重量%的量的缬氨酸;或0.5重量%至2重量%的量的色氨酸;以上全部均以相对于整个组合物的重量的重量%计。
相比之下,发现以下氨基酸对于龋齿预防无效:脯氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸。所公开的组合物的一些实施方案不包含这些氨基酸:脯氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸。所公开的组合物的一些实施方案仅以相对于整个组合物的重量不超过0.5重量%、或超过0.3重量%,或超过0.1重量%的量包含这些氨基酸。
在一些实施方案中,所公开的组合物不包含任何季铵化合物。
所公开的组合物可以具有变化的性质。在一些实施方案中,所公开的组合物可以通过其pH、其粘度、其稳定性、多种其他性质或它们的组合来描述。
在一些实施方案中,所公开的组合物可以具有例如在人的口腔中使用可接受的pH。在一些实施方案中,所公开的组合物可以具有例如4.5至9.5的pH。在一些实施方案中,组合物的pH可以在例如5.0-8.5或5.5-8.5的更中性的范围内,因为口干患者可以对pH具有更高的敏感性。组合物可以自然地具有这样的pH,或者可以被缓冲以具有在有用的例如“中性”范围内的pH。
在一些实施方案中,所公开的组合物可任选地包含一种或多种酸中和剂/缓冲剂,所述酸中和剂/缓冲剂可用于或有益于口腔健康以减少牙齿酸侵蚀。此类组合物具有缓冲或中和口腔中酸以减少酸腐蚀的能力。
在一些实施方案中,酸缓冲剂可包含在水(即,碱水溶液)中解离生成一个或多个羟基离子的任何碱性物质,或者可包含能够接受质子或具有不共用的电子对的任何物质。
在一些实施方案中,酸缓冲剂或中和剂可包含碳酸盐、碳酸氢盐、氯化物、氢氧化物、柠檬酸二磷酸盐、硫酸盐等等,其通常为盐的形式。示例性盐包含钠、钾、钙、铵、铝、镁等等的配合物。在一些其他实施方案中,酸缓冲剂可包含碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵、氢氧化铵、柠檬酸氢二铵、磷酸铵(一元碱或二元碱)、硫酸铵、碳酸铝、氢氧化铝、柠檬酸钙、氢氧化钙、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁(二元碱)、氢氧化钾、碳酸氢钾等等。
在一些实施方案中,酸缓冲剂或中和剂可包含磷酸盐基缓冲液,该磷酸盐基缓冲液包含PO4 3-阴离子(例如,磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙和磷酸铵),磷酸氢盐基缓冲液,该磷酸氢盐基缓冲液包含HPO4 2-阴离子(例如,磷酸氢钠、磷酸氢钾和磷酸氢钙),磷酸二氢盐基缓冲液,该磷酸二氢盐基缓冲液包含H2PO4 -阴离子(例如,磷酸二氢钠、磷酸二氢钾和磷酸二氢钙),羧酸盐基缓冲液,该羧酸盐基缓冲液包含RCOO-阴离子(例如,乙酸钠、柠檬酸钠、乙酸钾、乙酸铵和柠檬酸铵),碳酸盐基缓冲液,该碳酸盐基缓冲液包含CO3 2-阴离子(例如,碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铁、碳酸钾和碳酸铵),碳酸氢盐缓冲液,该碳酸氢盐缓冲液包含HCO3 -阴离子(例如,碳酸氢钠、碳酸氢钙、碳酸氢铵和碳酸氢钾)。
在一些实施方案中,所公开的组合物可以具有使其可用作可喷射组合物或可作为可喷射组合物递送的粘度。组合物能够例如经由非加压分配器或加压泵分配器而可喷射。在一些实施方案中,所公开的组合物可具有粘度,使得其可作为雾状喷剂以非加压分配器递送。在一些实施方案中,所公开的组合物可具有不大于150,000厘泊(cps)、不大于100,000cps、不大于50,000cps或不大于20,000cps的粘度。在一些实施方案中,所公开的组合物可具有不小于2,500厘泊(cps)、不小于5,000cps或不小于7,500cps的粘度。
在一些实施方案中,所公开的组合物更粘稠,并且可作为糊剂、涂抹物或可泵送洗剂或霜膏递送。在一些此类实施方案中,至多2,000,000cps的粘度可能是有用的。在一些实施方案中,所公开的组合物可为固体,或者在固体中乳化。一些高粘度喷剂也可以其他形式递送。在一些具体的示例性实施方案中,可使用锭剂形式、固体棒(例如唇膏)或这些形式的其他类似类型。
在一些实施方案中,所公开的组合物可以具有期望的稳定性质。组合物的稳定性可以包括微生物稳定性、物理稳定性或它们的组合。在一些实施方案中,所公开的组合物在微生物学上稳定至少6个月,在一些实施方案中稳定1年,在一些实施方案中稳定大于2年。
在一些实施方案中,例如,当经受正常室温条件时,当经受接近或超过组合物的冻结点的温度并且随后解冻时或经受这些条件的组合时,所公开的组合物保持物理稳定。在一些实施方案中,例如,如果组合物在经受正常室温条件时、在经受接近或超过组合物的冻结点的温度并且随后解冻时或经受这些条件的组合时确实保持物理稳定,则该组合物可以是稳定的。在一些实施方案中,所公开的组合物在经受高于室温例如大于60℃的温度时是物理稳定的。在一些实施方案中,所公开的组合物例如在经受机械作用(例如重力)诸如离心作用时是物理稳定的。在一些实施方案中,所公开的组合物例如在经受温度(诸如以上讨论的那些)和机械作用(诸如以上讨论的那些)两者的变化时是物理稳定的。在一些实施方案中,物理稳定的组合物是一种在产品的使用寿命内、在运输和/或储存期间或它们的任何组合中不分离成油相和水相的组合物。
在一些实施方案中,所公开的组合物在经受至少一个冷冻/解冻/离心循环时是物理稳定的。一个冷冻/解冻/离心循环包括冷冻组合物(例如最少3小时),随后解冻组合物(例如最少2小时),并随后在1750rcf下将组合物离心15分钟。在一些实施方案中,所公开的组合物例如在经受至少两个冷冻/解冻/离心循环或至少三个冷冻/解冻/离心循环时是物理稳定的。在一些实施方案中,所公开的组合物在经受高于60℃的温度(这可以被称为一个热循环)时可以是物理稳定的。在一些实施方案中,所公开的组合物在经受至少一个热循环时是物理稳定的。在一些实施方案中,所公开的组合物在经受至少一个冷冻/解冻/离心循环以及随后的一个加热循环时是物理稳定的。
在一些实施方案中,所公开的组合物在使用时可以具有期望的效果。这样的效果可以包括例如组合物对生物膜的效果、组合物对牙斑积聚的效果、组合物对失水的效果、组合物保持或提供润滑性质、抵抗被唾液或水稀释或冲洗、或一般的饮水和进食的能力或它们的组合。
在一些实施方案中,所公开的组合物可预防、抑制、破坏、分散、减少在与组合物接触的区域中形成或维持生物膜。在一些实施方案中,该组合物在向使用者口中施用组合物的情况下可预防、抑制、破坏、分散、减少在口中形成或维持生物膜,这是在与没有施用组合物的口相比时的结果。在一些实施方案中,该组合物可预防、抑制、破坏、分散、减少在存在生物膜且向容器施用组合物的容器中形成或维持生物膜,这是在与没有施用组合物的容器相比时的结果。预防、抑制、破坏、分散、减少、控制形成或维持生物膜,或者它们的一些组合可以使用改良版的MBEC测定法(描述于ASTM E2799)进行测量,其测量在微量滴定板中的特殊钉上生长的变异链球菌(Streptococcus mutans)生物膜的破坏。在钉上生长的生物膜通过定期浸入测试材料中来处理,然后在唾液和水中洗涤。通过测量在处理周期结束时从钉上洗脱的荧光标记细菌的量,可以定量处理后残留在每个钉上的生物膜(参见实施例)。在一些实施方案中,所公开的组合物可以影响在与组合物接触的区域中积聚牙斑。接触的区域可以是体内或体外。在一些实施方案中,该组合物在向使用者口中施用组合物的情况下可减少在口中的至少一颗牙齿上积聚牙斑,这是在与没有施用组合物的口相比时的结果。在一些实施方案中,该组合物可减少在牙斑可生长且向容器施用组合物的容器中积聚牙斑,这是在与没有施用组合物的容器相比时的结果。可以通过多种体内方法测量减少的牙斑积聚,包括例如牙斑刻痕、牙斑染色等。
在一些实施方案中,所公开的组合物可以影响在与该组合物接触的区域中的水合损失。接触的区域可以是体内或体外。在一些实施方案中,该组合物在向使用者口中施用组合物的情况下可减少在口中的水合损失,这是在与没有施用组合物的口相比时的结果。在一些实施方案中,组合物可减少来自水合可能损失且向组织施用组合物的组织的水合损失,这是在与没有施用组合物的组织相比时的结果。水合损失可以通过将均匀大小的经处理的组织暴露在受控的37℃环境中一段设定的时间段(4小时),并记录经处理的组织样本的%重量损失来测量。然后将经处理的组织暴露于高温下以除去样本中的所有水(95℃/4小时和115℃/4小时)。在4小时时的水损失除以总水损失(在115℃步骤之后),并表示在4小时时从组织中损失的水。在一些实施方案中,所公开的组合物可以影响小于65%的水损失或小于60%的水损失。
在一些实施方案中,所公开的组合物可以影响与该组合物接触的区域的润滑能力或润滑性。接触的区域可以是体内或体外。在一些实施方案中,该组合物在向使用者口中施用组合物的情况下可维持或增加在口中的润滑能力,这是在与没有施用组合物的口相比时的结果。在一些实施方案中,组合物例如可以向口中提供与唾液可以提供的相同程度的润滑性质。在一些实施方案中,组合物可维持或增加在润滑能力可能损失且向基底施加组合物的基底上的润滑能力,这是在与没有施用组合物的基底相比时的结果。润滑能力或提供润滑性质的能力可以通过相对于合适基底的摩擦系数来测量。期望低摩擦系数(与唾液相比)。
所公开的组合物结合了油相和水相的益处。在一些实施方案中,所公开的组合物可以结合许多期望的益处,诸如润滑、保湿、硬组织暴露于有益矿物质和pH平衡。寻找一种可摄取的表面活性剂和增稠体系以实现所有期望的益处需要进行大量的实验研究,这是非常重要的,而且不止需要常规的优化。此外,一些所公开的组合物还实现了期望的物理稳定性。没有某些物理稳定性标准的乳液可能具有低于期望的产品货架期和商业实用性。冷冻/解冻循环的稳定性对于确保乳液在储存和运输过程中稳定可能很重要。商业上可能不太期望乳液在口服施用之前被分离成水相和油相。所公开的表面活性剂和增稠剂的独特组合产生了乳液组合物,其对于冷冻/解冻/离心挑战测试的多个循环是物理稳定的,并且当暴露于升高的温度(>60℃)时可能抵抗分离。令人惊讶的是,这些制剂中的一些还具有抗牙斑性质,如使用变异链球菌(Streptococcus mutans)(一种引起牙斑的众所周知的生物膜形成细菌)进行的体外抗生物膜研究所证明的。
本文还公开了使用所公开的组合物的方法。所公开的方法可以包括使口腔或口腔组织与所公开的组合物接触。接触口腔或口腔组织的步骤可以通过以任何方式施用组合物来完成。所公开的方法可用于预防、抑制、破坏、分散、减少、控制与组合物接触的区域中形成或维持生物膜,或者它们的任意组合;用于影响与组合物接触的区域中的水合损失;用于影响与组合物接触的区域的润滑能力或润滑性;用于影响或缓解口腔干燥、口干或这两者的效应。
除非另外指明,否则本文所使用的所有科学和技术术语具有在本领域中普遍使用的含义。本文提供的定义将有利于理解本文频繁使用的某些术语,并且不意味着限制本公开的范围。
除非内容另外明确指明,否则如本说明书和所附权利要求中使用的,单数形式“一个”、“一种”和“所述”涵盖具有多个指代物的实施方案。
除非内容另外明确指明,否则如本说明书和所附权利要求书中使用的,术语“或”一般以其包括“和/或”的意义采用。术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部,或者所列要素中的任何两个或更多个的组合。
如本文所用,“具有”、“包括”、“包含”等均以其开放性意义使用,并且一般意指“包括,但不限于”。应当理解,“基本上由……组成”、“由……组成”等等包含在“包括”等等之中。例如,“包含”银的组合物可为“由银组成”或“基本上由银组成”的组合物。
如本文所用,当“基本上由……组成”涉及组合物、设备、系统、方法等等时,意味着这些组合物、设备、系统、方法等等的组成要素限于所枚举的组成要素,以及对这些组合物、设备、系统、方法等等的基本特性和新颖特性无实质性影响的任何其他组成要素。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的实施方案。然而,在相同的情况或其它情况下,其它实施方案也可以是优选的。此外,对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案是不可用的,并且并不旨在将其他实施方案排除在本公开(包括权利要求书)的范围之外。
另外,在本文中,通过端点表述的数值范围包括该范围内所含的所有数值(例如,1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等,或者10或更少,包括10、9.4、7.6、5、4.3、2.9、1.62、0.3等)。当值的范围“多达”某个特定值时,该值包括在该范围内。
在以上描述和以下权利要求中使用“第一”、“第二”等并不一定旨在表示存在枚举数量的对象。例如,“第二”基底仅旨在与另一基底(诸如“第一”基底)区分开。在以上描述和随后的权利要求中使用“第一”、“第二”也不一定旨在表示一个在时间上早于另一个。
根据本公开的示例性制品和技术将通过以下非限制性实施例来说明。
实施例
表1A:材料
表1B:用于治疗口腔干燥的可商购获得的产品
表1C:用于治疗口腔干燥的可商购获得的产品
实施例制备过程
以以下方式制备实施例制剂。通过将水相组分全部溶解在水中而将它们混合在一起。将该水相在室温(大约25℃)下搅拌约15分钟以溶解所有成分。接下来,向所制备的水相添加油,同时在室温下再继续搅拌3小时。
表4A:实施例EX.1-EX.5
实施例: | EX.1 | EX.2 | EX.3 | EX.4 | EX.5 |
<u>成分</u> | 重量% | 重量% | 重量% | 重量% | 重量% |
Mazola油 | 5.0 | 80.0 | 10.0 | 85.0 | 10.0 |
水 | 45.0 | 5.0 | 80.0 | 7.0 | 7.0 |
甘油 | 47.0 | 12.0 | 7.0 | 5.0 | 80.0 |
MEGA-9 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
甲基葡糖胺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
木糖醇 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
三氯蔗糖 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
留兰香 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
K2HPO4 | 0.155 | 0.155 | 0.155 | 0.155 | 0.155 |
KH2PO4 | 0.076 | 0.076 | 0.076 | 0.076 | 0.076 |
CaHPO4 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 |
百里酚 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
总计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
表4B:实施例EX.6-EX.8
实施例: | EX.6 | EX.7 | EX.8 |
<u>成分</u> | 重量% | 重量% | 重量% |
Mazola油 | 82.47 | 82.47 | N/A |
NEOBEE 1053 | N/A | N/A | 82.47 |
水 | 14.5 | 14.5 | 14.5 |
MEGA-9 | N/A | N/A | 0.7 |
MEGA-10 | 0.7 | N/A | N/A |
MEGA-8 | N/A | 0.7 | N/A |
甲基葡糖胺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
木糖醇 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
三氯蔗糖 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
留兰香 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
K2HPO4 | 0.155 | 0.155 | 0.155 |
KH2PO4 | 0.076 | 0.076 | 0.076 |
CaHPO4 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 |
百里酚 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
总计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
表4C:实施例EX.9-EX.12
实施例: | EX.9 | EX.10 | EX.11 | EX.12 |
<u>成分</u> | 重量% | 重量% | 重量% | 重量% |
Mazola油 | 82.47 | 72.47 | 62.47 | 52.47 |
甘油 | 0.0 | 10.0 | 20.0 | 30.0 |
水 | 14.0 | 14.0 | 14.0 | 14.0 |
MEGA-9 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
甲基葡糖胺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
木糖醇 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
三氯蔗糖 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
留兰香 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
K2HPO4 | 0.155 | 0.155 | 0.155 | 0.155 |
KH2PO4 | 0.076 | 0.076 | 0.076 | 0.076 |
CaHPO4 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 |
GEOGARD ECT | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
总计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
表4D:实施例EX.13-EX.16
实施例: | EX.13 | EX.14 | EX.15 | EX.16 |
<u>成分</u> | 重量% | 重量% | 重量% | 重量% |
Mazola油 | 42.47 | 32.47 | 22.47 | 12.47 |
甘油 | 40.0 | 50.0 | 60.0 | 70.0 |
水 | 14.0 | 14.0 | 14.0 | 14.0 |
MEGA-9 | 0.7 | 0.7 | 0.7 | 0.7 |
甲基葡糖胺 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
木糖醇 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
三氯蔗糖 | 0.15 | 0.15 | 0.15 | 0.15 |
留兰香 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
K2HPO4 | 0.155 | 0.155 | 0.155 | 0.155 |
KH2PO4 | 0.076 | 0.076 | 0.076 | 0.076 |
CaHPO4 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 | 0.0002 |
GEOGARD ECT | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
总计 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
表4E:实施例EX.17-EX.18
实施例: | EX.17 | EX.18 |
<u>成分</u> | 重量% | 重量% |
Mazola油 | 80.0 | 78.0 |
水 | 16.0 | 16.0 |
MEGA-9 | 4.0 | 6.0 |
总计 | 100.0 | 100.0 |
水溶液A的制备
将水溶液A制备为用于制备EX.19-EX.23的原液。
表4F:水溶液A
表4G:实施例EX.19-EX.23
实施例: | EX.19 | EX.20 | EX.21 | EX.22 | EX.23 |
<u>水相</u> | 克 | 克 | 克 | 克 | 克 |
水溶液A | 5.0 | 6.0 | 7.0 | 8.0 | 9.0 |
Mazola油 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
Mazola油% | 88.9% | 87.0% | 85.1% | 83.3% | 81.6% |
体外水合保持测试方法(水分保持的热重分析)
使用LECO热重分析仪(TGA)来确定样本的重量损失百分比,以模拟口腔中4小时水合(水分)保持。在该体外测试中,将切成薄片的生牛肉烘烤物(约6mm厚)用于模拟软组织。用圆形活检穿孔器从生烤牛肉切片上取1cm直径的切片,以得到圆盘形组织切片样本。对这些样本进行预称重,然后通过将组织样本浸入可商购获得的口腔干燥缓解产品或实施例制剂之一中进行涂覆。还分析了未涂覆的牛肉样本作为对照。称量约0.2g的测试材料到箔衬里分析容器中,并放入LECO TGA热重分析仪中。然后将实施例在体温(37℃)下保持4小时,并记录该步骤后的挥发物(水)损失百分比(%)。接下来,升高温度以蒸发掉所有挥发性物质并获得总重量分数。将在37℃下在4小时步骤点损失的重量除以总挥发物,并表示为在4小时时损失的总挥发物的百分比(%)。下表示出了在LECO TGA热重分析仪上运行程序所用的时间/温度曲线的详细信息。
表5:LECO TGA程序
参数 | 步骤1 | 步骤2 | 步骤3 |
覆盖物 | 否 | 否 | 否 |
起始温度℃ | 25 | 37 | 95 |
结束温度℃ | 37 | 95 | 115 |
缓变率 | 1 | 5 | 1 |
缓变时间:小时:分钟 | 00:12 | 00:11 | 00:20 |
保持时间:小时:分钟 | 04:00 | 04:00 | 04:00 |
总时间:小时:分钟 | 04:12 | 04:11 | 04:20 |
最长时间:小时:分钟 | 04:20 | 04:20 | 04:20 |
气氛 | 空气 | 空气 | 空气 |
流率 | 中 | 中高 | 中高 |
窗口 | 3 | 3 | 3 |
体外水合保持测试结果总结
可商购获得的产品和实施例制剂的数据总结于下表6A、6B和6C中,其反映了三个单独的分析日期。期望挥发物损失百分比的值较低。挥发物损失百分比的值较低意味着处理制剂促进更多的水分保持,这是口腔干燥处理组合物的期望效果。
表6A:体外水合保持测试结果
表6B:体外水合保持测试结果
表6C:体外水合保持测试结果
粘度测试方法
实施例制剂的粘度在室温下在来自TA仪器股份有限公司(TA Instruments Ltd.)的AR-G2电磁轴承流变仪上用平行板夹具测量。将约1.4mL的实施例制剂放置在这些板之间,并且将这些板的间隙设定为1mm,以用于在室温下进行测量。以1.0、3.162和10 1/s的剪切速率记录粘度。对每个制剂进行两次平行测定,并记录平均值。
表7:粘度测试结果
摩擦测试方法:
使用带有10牛顿(N)负荷传感器的FORCEBOARD通用摩擦测试仪(IndustrialDynamics,Sweden AB)测量摩擦/润滑作用。使用由绵羊盲肠制成的天然羔羊皮避孕套(Trojan NATURALAMBTM豪华避孕套,新泽西州尤英的切迟杜威公司(Church&Dwight Co.,Inc.Ewing,NJ))来模拟口腔粘膜组织。在使用前和两次测量之间,应彻底冲洗避孕套并去除多余的液体,以确保没有残留的干扰后续测量的润滑剂或实施例测试制剂。将避孕套放在载玻片上,使其平滑以去除褶皱,然后使用装订夹将其固定在FORCEBOARD摩擦测试仪上。使用注射器将0.5mL实施例测试溶液(或其他比较样本诸如水或人唾液)计量到避孕套靠近FORCEBOARD前部(距发动机最远)的表面上。然后将第二层避孕套固定在戴手套的手指周围,并且将被覆盖的手指沿FORCEBOARD的表面向下移动(朝发动机方向),同时施加3N的目标垂直力。对于每个平行测量,重复该运动6-10次。摩擦系数(在2.9至3.1N的垂直力下)通过FORCEBOARD分析仪软件(Industrial Dynamics,Sweden)计算。低摩擦系数值更光滑,因此是用于治疗口腔干燥的制剂的理想性质。
表8:摩擦测试结果
产品/实施例 | 摩擦系数(平均值) | 标准偏差 |
去离子水对照 | 0.44(n=64) | 0.047 |
BIOTENE漱液 | 0.19(n=99) | 0.008 |
AQUORAL喷剂 | 0.19(n=87) | 0.023 |
EX.1 | 0.28(n=95) | 0.033 |
EX.2 | 0.26(n=94) | 0.035 |
EX.3 | 0.34(n=40) | 0.033 |
EX.4 | 0.27(n=75) | 0.039 |
EX.5 | 0.25(n=53) | 0.038 |
EX.6 | 0.22(n=49) | 0.026 |
EX.7 | 0.25(n=58) | 0.019 |
EX.8 | 0.26(n=82) | 0.041 |
EX.10 | 0.28(n=70) | 0.039 |
EX.11 | 0.29(n=50) | 0.036 |
EX.12 | 0.21(n=85) | 0.046 |
EX.13 | 0.25(n=45) | 0.051 |
EX.14 | 0.26(n=42) | 0.028 |
EX.15 | 0.25(n=74) | 0.035 |
EX.16 | 0.31(n=75) | 0.055 |
EX.17 | 0.21(n=70) | 0.004 |
生物膜破坏测试方法
该方法使用高通量MBEC测定系统(加拿大阿尔伯塔省卡尔加里(Calgary,ABCanada)的Innovotech公司)。该方法通过定量在暴露于相关处理条件后在MBEC接种器钉上剩余的荧光标记的生物膜的量来评估处理在破坏生物膜方面的功效。该测定法类似于ASTME2799-12(使用MBECTM测定法测试抗铜绿假单胞菌生物膜的消毒功效的标准方法),但进行了改进以与变异链球菌一起用作相关生物体,并使用了改进的方案将生物膜暴露于测试材料。
MBEC测定程序:
通过使用无菌接种环将少量冷冻储备液引入15-mL锥形管中的5mL脑心浸液(BHI)肉汤中,制备变异链球菌(ATCC 25175)的过夜培养物。使试管在37℃下(静置,不摇动)生长12-16小时。通过浊度测量(OD600)估计过夜培养物的密度,并将其在补充有1%蔗糖和1uMAlexa488葡聚糖–10,000MW(MolecularPN/D22910)的BHI培养基中适当稀释至OD600=0.01,以获得适当体积的接种物来填充所需的96孔板。将150μL接种物添加到96孔MBECTM生物膜接种器板(P&G板,聚苯乙烯)的适当孔中。将MBEC接种器盖(钉浸入每个孔中)放置在接种板上。将板包裹在石蜡膜中,并在密封的塑料容器中温育,该塑料容器通过用湿纸巾(37℃,以250RPM摇动)加衬在塑料容器的底部来加湿。在将生物膜暴露于实施例制剂之前,使生物膜在钉上形成4小时。在该改进的测定中,在测定过程中,在接种后7和18小时时,将在钉上生长的生物膜暴露于实施例制剂2次。执行暴露于实施例制剂作为处理循环,在和水中进行附加的洗涤步骤。通过将钉转移到填充有150uL/孔的实施例制剂或150uL/孔的水的多个96孔板中来进行处理。
处理循环步骤(在7和20小时时执行)
1)暴露于测试材料1分钟(150uL/孔)
2)以水冲洗1分钟(200μL/孔)
3)以水冲洗1分钟(200μL/孔)
4)以水冲洗1分钟(200μL/孔)
在用水冲洗之后,将钉放回填充有生长培养基(BHI+1%蔗糖+1μM Alexa488葡聚糖–10,000MW)的96孔板中,并放回培养箱中,以允许附加的生物膜聚积直至下一次处理或直至最终生长期结束。在最后一次处理暴露循环(接种后20小时)后,将钉在生长培养基中再温育4小时,然后将MBEC钉转移到最终的洗涤板中1分钟(每孔含150μL无菌水,在37℃下摇动以进行最终的冲洗),然后转移到填充有0.2M乙酸酯的150μL/孔50U/mL葡聚糖酶(pH 5.5)(来自青霉菌属,D4668-1KU)的96孔板(黑色板,适于在读板器中进行荧光定量)中。通过在250RPM下于37℃摇动30分钟,将钉在提取溶液孔中温育。然后将板在室温下置于超声水浴中至少1小时,以将聚积的生物膜从钉上洗脱到葡聚糖酶/乙酸酯溶液中。超声处理后,在荧光读板器中读取每个孔中的荧光(激发=488nm,发射=525nm)。每种处理进行4-8孔的平行测定。
通过在水中稀释20%w/v CHG水溶液来制备在水中0.1%CHG(葡萄糖酸氯己定)的对照溶液。还分析了该0.1%CHG溶液的生物膜破坏,作为比较对照溶液。
生物膜破坏测试方法结果
表9示出了所测试的每种实施例制剂处理的平均相对荧光读数。低值示出比高值更高的生物膜破坏活性。将值记录为相对荧光(%),其相对于含有PBS作为处理阴性对照的孔的平均荧光值进行归一化。为了保持一致性,每个MBEC板均需在PBS处理孔中运行适当的平行测定。使用在相同的96孔板上运行的PBS对照将数据归一化。
表9:生物膜破坏测试结果
示例性实施方案:
1.一种组合物,所述组合物包含:
基于所述组合物的总重量计0.1重量%至8重量%的一种或多种式(I)的化合物
HOCH2-(CHOH)n-CH2NR1R2 (I)
其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团、C(O)R3和SO2R4;其中R3和R4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团;其中n为约2至约5的整数;
基于所述组合物的总重量计5重量%至95重量%的一种或多种植物性油;
基于所述组合物的总重量计5重量%至80重量%的水,以及
基于所述组合物的总重量计0.01重量%至1重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂
其中所述组合物具有4.5至9.5的pH,所述组合物是乳液,并且所述组合物是可食用的。
2.根据条款1所述的组合物,其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团和C(O)R3,其中R1和R2中的至少一者为C(O)R3,R3选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团。
3.根据条款1至2中任一项所述的组合物,其中n为4。
4.根据条款1至3中任一项所述的组合物,其中存在1重量%至2重量%的式I。
5.根据条款2所述的组合物,其中R3为具有八个碳的烷基基团。
6.根据条款1至5中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种可食用的植物性油选自:葵花油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、花生油、大豆油、亚麻籽油、菜籽油、亚麻油、大麻籽油、可可脂、核桃油、玉米油、葡萄籽油、芝麻油、落花生油、麦芽油、棉籽油、鱼油、西瓜籽油、柠檬油、橙油、蓟油、番茄籽油、杏仁油、紫苏油、低芥酸菜籽油、阿月浑子果油、榛果油、山茶籽油、乳木果油、澳洲坚果油、杏核油、油酸和鳄梨油。
7.根据条款1至6中任一项所述的组合物,其中基于所述组合物的总重量计,所述一种或多种可食用的植物性油为75重量%至95重量%。
8.根据条款1至7中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种非离子芳族酚类防腐剂选自尼泊金丙酯,百里酚,包含77%-86%苄醇、8%-15%水杨酸、3%-5%甘油和1%-4%山梨酸的单独防腐剂混合物,或它们的组合物。
9.根据条款1至7中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种非离子芳族酚类防腐剂以基于所述组合物的总重量计不大于0.8重量%的量存在。
10.根据条款1至8中任一项所述的组合物,其中所述一种或多种非离子芳族酚类防腐剂以基于所述组合物的总重量计不大于不大于0.6重量%的量存在。
11.根据条款1至10中任一项所述的组合物,所述组合物还包含甜味剂、湿润剂、矿物盐、缓冲组分、风味剂、防腐剂或它们的组合物。
12.根据条款1至11中任一项所述的组合物,所述组合物还包含芦荟、叶酸、透明质酸、辛基吡喃葡萄糖苷、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、D-葡糖胺盐酸盐、D-葡糖胺硫酸盐、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、N-乙基-D-葡糖胺、N-辛基-D-葡糖胺、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘露醇、甘氨酸、壬酸、辛酸乙酯、DMSO、神经酰胺、精氨酸、甜菜碱或含氧甘油三酯、维生素E、维生素B12、EDTA、氯化十六烷基吡啶、氯己定、其它抗菌剂或它们的组合物。
13.根据条款1至12中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计1重量%至20重量%的甜味剂。
14.根据条款1至13中任一项所述的组合物,其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计2.5重量%至40重量%的湿润剂。
15.根据条款1至14中任一项所述的组合物,其中所述组合物不包含任何季铵抗微生物化合物。
16.根据条款1至15中任一项所述的组合物,其中所述组合物具有使其可用作可喷射组合物或可作为可喷射组合物递送的粘度。
17.根据条款1至16中任一项所述的组合物,其中所述组合物不包含任何季铵化合物。
18.根据条款1至17中任一项所述的组合物,其中所述组合物可预防、抑制、破坏、分散、减少、控制与所述组合物接触的区域中形成或维持生物膜,或者它们的任意组合。
19.根据条款1至18中任一项所述的组合物,其中所述组合物可影响与所述组合物接触的区域中的水合损失。
20.根据条款1至19中任一项所述的组合物,其中所述组合物可影响与所述组合物接触的区域的润滑能力或润滑性。
21.一种预防、抑制、破坏、分散、减少、控制口腔组织中形成或维持生物膜,或者它们的任意组合的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据条款1至20中任一项所述的组合物接触。
22.一种影响口腔组织中的水合损失的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据条款1至20中任一项所述的组合物接触。
23.一种影响口腔组织中的润滑能力或润滑性的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据条款1至20中任一项所述的组合物接触。
24.一种影响口腔干燥、口干或这两者的效应的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据条款1至20中任一项所述的组合物接触。
因此,公开了口服组合物和使用方法的实施方案。上述实施方式以及其他实施方式均在以下权利要求书的范围内。本领域的技术人员将会知道,本公开可通过除所公开的那些实施方案之外的实施方案进行实施。所公开的实施方案仅为举例说明目的,而非出于限制的目的。
Claims (20)
1.一种组合物,所述组合物包含:
基于所述组合物的总重量计0.1重量%至8重量%的一种或多种式(I)的化合物
HOCH2-(CHOH)n-CH2NR1R2 (I)
其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团、C(O)R3和SO2R4;其中R3和R4独立地选自烷基基团、芳基基团和芳烷基基团;其中n为约2至约5的整数;
基于所述组合物的总重量计5重量%至95重量%的一种或多种植物性油;
基于所述组合物的总重量计5重量%至80重量%的水,以及
基于所述组合物的总重量计0.01重量%至1重量%的一种或多种非离子芳族酚类防腐剂
其中所述组合物具有4.5至9.5的pH,所述组合物是乳液,并且所述组合物是可食用的。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中R1和R2独立地选自氢原子、烷基基团和C(O)R3,其中R1和R2中的至少一者为C(O)R3,R3选自具有七个碳原子的烷基基团、具有八个碳原子的烷基基团和具有九个碳原子的烷基基团。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中n为4。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中存在1重量%至2重量%的式I。
5.根据权利要求2所述的组合物,其中R3为具有八个碳的烷基基团。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种可食用的植物性油选自:葵花油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、花生油、大豆油、亚麻籽油、菜籽油、亚麻油、大麻籽油、可可脂、核桃油、玉米油、葡萄籽油、芝麻油、落花生油、麦芽油、棉籽油、鱼油、西瓜籽油、柠檬油、橙油、蓟油、番茄籽油、杏仁油、紫苏油、低芥酸菜籽油、阿月浑子果油、榛果油、山茶籽油、乳木果油、杏核油、油酸和鳄梨油。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中基于所述组合物的总重量计,所述一种或多种可食用的植物性油为75重量%至95重量%。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种非离子芳族酚类防腐剂选自尼泊金丙酯,百里酚,包含77%-86%苄醇、8%-15%水杨酸、3%-5%甘油和1%-4%山梨酸的单独防腐剂混合物,或它们的组合物。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种非离子芳族酚类防腐剂以基于所述组合物的总重量计不大于0.8重量%的量存在。
10.根据权利要求1所述的组合物,所述组合物还包含甜味剂、湿润剂、矿物盐、缓冲组分、风味剂、防腐剂或它们的组合物。
12.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计1重量%至20重量%的甜味剂。
13.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物包含基于所述组合物的总重量计2.5重量%至40重量%的湿润剂。
14.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物不包含任何季铵抗微生物化合物。
15.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物可预防、抑制、破坏、分散、减少、控制与所述组合物接触的区域中形成或维持生物膜,或者它们的任意组合。
16.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物可影响与所述组合物接触的区域中的水合损失。
17.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物可影响与所述组合物接触的区域的润滑能力或润滑性。
18.一种影响口腔组织中的水合损失的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据权利要求1所述的组合物接触。
19.一种影响口腔组织中的润滑能力或润滑性的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据权利要求1所述的组合物接触。
20.一种影响口腔干燥、口干或这两者的效应的方法,所述方法包括:
使口腔组织与根据权利要求1所述的组合物接触。
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