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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Kit zur topischen und/oder inneren
Anwendung einer polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung auf Gewebe
von Säugetieren, das neben einer effektiven Wunddesinfektion
auch eine verbesserte Kontrolle der Polymerisationsgeschwindigkeit
auf der Gewebeoberfläche erlaubt. Das aus einem oder mehreren
Behältern bestehende Kit enthält neben einer desinfizierend
wirkenden Zusammensetzung auch eine polymerisierbare Klebstoffzusammensetzung
auf Cyanacrylatbasis.
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Stand der Technik
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Polymerisierbare
Klebstoffzusammensetzungen auf Cyanacrylatbasis haben aufgrund ihrer
einfachen Anwendbarkeit sowie der hohen Aushärtegeschwindigkeit
und Festigkeit der resultierenden Klebeverbindung eine breite Verwendung
sowohl in industriellen als auch in medizinischen Anwendungen gefunden.
Es ist bekannt, dass monomere Formen von Cyanacrylaten extrem reaktiv
sind und in der Gegenwart von selbst kleinsten Mengen eines Polymerisationsinitiators,
einschließlich der in der Luft enthaltenen oder an Oberflächen
vorhandenen Feuchtigkeit schnell polymerisieren. Dabei erfolgt die
Initiation der Polymerisation durch Anionen, freie Radikale, Zwitterionen
oder Ionenpaare. Wenn die Polymerisation einmal gestartet worden
ist, kann die Aushärtegeschwindigkeit sehr groß sein.
Polymerisierbare Klebstoffzusammensetzungen auf Cyanacrylatbasis
haben sich daher beispielsweise beim Verbinden von Kunststoffen,
Kautschuken, Glas, Metallen, Holz und seit Neuerem auch biologischen
Geweben als attraktive Lösungen erwiesen. Medizinische
Anwendungen von Klebstoffzusammensetzungen auf Cyanacrylatbasis
schließen sowohl die Verwendung als Alternative zu oder zusätzlich
zu chirurgischen Nähten und Klammern beim Schließen
von Wunden, als auch eine Verwendung zum Abdecken und Schützen
von Oberflächenwunden, wie Risswunden, Abschürfungen,
Verbrennungen, Stomatitis, Entzündungen und anderen offenen
Oberflächenwunden ein.
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Gegenüber
der Verwendung von Nähten oder Klammern für die
Wundversorgung bietet der alternative Einsatz von Wundklebern auf
Cyanacrylatbasis eine Reihe von Vorteilen. Wundnähte verursachen
in direkter Nähe der zu behandelnden Verletzung durch das
Eindringen der Nadel in das Gewebe und durch die gegebenenfalls
notwendige Verabreichung eines Anästhetikums zusätzliche
Verletzungen und sind nur in einem zeitraubenden Verfahren zu setzen.
Gleiches gilt für die Wundbehandlung durch Klammern. Dies
führt dazu, dass der Einsatz dieser Mittel besonders in
pädiatrischen Fällen mit Problemen verbunden ist,
da sie aufgrund der mit ihnen verbundenen Beeinträchtigungen
bei den oft sehr jungen Patienten starke Angst- und Ablehnungsreaktionen
auslösen.
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Durch
die an sich schmerzfreie Anwendung eines Wundklebers auf Cyanacrylatbasis
gemäß einer von Halpern in dem
US Patent 3,667,472 oder von Banitt
et al. im
US Patent 3,559,652 beschriebenen
Methode können die oben aufgeführten Probleme
zumindest teilweise umgangen oder gemildert werden.
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Bei
der medizinischen Verwendung einer Klebstoffzusammensetzung auf
Cyanacrylatbasis erfolgt in der Regel die Anwendung in monomerer
Form. Die sich direkt auf der Gewebeoberfläche anschließende
anionische in situ Polymerisation führt dann zur Wundverklebung
oder Bedeckung.
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Als
entscheidend hat sich bei diesem Vorgang die Kontrolle der Polymerisationsgeschwindigkeit
durch Zusatz von Additiven erwiesen. Eine zu schnelle Polymerisation
kann, wie im Europäischen Patent
EP-B1-1073484 von Narang
et al. beschrieben, aufgrund des exothermen Charakters und der damit
verbundenen Wärmeentwicklung zu einer schweren Schädigung
des betroffenen Gewebes führen. Durch den Zusatz verschiedener
Inhibitoren ist es möglich, eine Reduktion der Polymerisationsgeschwindigkeit
zu erreichen. Anionische Polymerisationsinhibitoren sind in der
Regel, aber nicht ausschließlich Lewissäuren,
wie beispielsweise Schwefeldioxid, Stickstoffmonoxid oder Bortrifluorid
oder anorganische oder organische Brønstedtsäuren, wie
beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder
Sulfonsäuren.
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Die
Polymerisationsgeschwindigkeit wird auch durch die Vorbehandlung
der Wundstelle (Gewebe- oder Wundflüssigkeiten und damit
Feuchtigkeit werden aus dem zu behandelnden Bereich entfernt) herabgesetzt.
Dieser medizinisch oft gebotene Schritt der Wundreinigung und Desinfektion
kann dazu führen, dass eine zu langsame Polymerisation
der Klebstoffzusammensetzung die Behandlung unnötig verzögert
oder erschwert, weshalb der Zusatz eines Polymerisationsinitiators
oder Promoters nötig wird.
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So
beschreiben beispielsweise Dombroski et al. in dem
US Patent 4,042,442 den Zusatz eines
Polymerisationsinitiators (Koffein oder Theobromin), indem entweder
die Klebstoffzusammensetzung direkt vor der Anwendung mit dem Initiator
vermischt wird, oder der Initiator in einem flüchtigen
Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unter 100°C
auf verschiedenen Substraten, wie beispielsweise Metall-Metall-,
Metall-Plastik- oder Plastikelastik-Oberflächen verteilt
wird. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird die Klebstoffzusammensetzung
aufgetragen und die Polymerisation erfolgt.
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Eine
andere Möglichkeit der Zugabe eines Polymerisationsinitiators
oder Modifikators zu einer Klebstoffzusammensetzung wird in dem
Europäischen Patent
EP-B1-1,073,484 offenbart. Dabei wird ein
Polymerisationsinitiator oder Modifikator in einem niedrig siedenden
Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und auf
die Spitze einer eigens konstruierten Verabreichungsvorrichtung
aufgebracht. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels erlaubt
die Spitze der Verabreichungsvorrichtung die effektive Vermischung
des Polymerisationsinitiators/modifikators mit der Klebstoffzusammensetzung
auf Cyanacrylatbasis. Die Vermischung des Initiators mit der Klebstoffzusammensetzung
in der räumlich stark limitierten Spitze birgt die latente
Gefahr, dass ein an sich vernachlässigbarer Anteil einer
vorzeitig einsetzenden Polymerisation die Reduktion oder Inhibition des
Flusses der Klebstoffzuammensetzung auf das zu behandelnde Gewebe
verursacht. Eine zuverlässige Wundversorgung kann so erschwert
oder verhindert werden.
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Neben
einer effektiven Kontrolle der Polymerisationsgeschwindigkeit ist
es für die Verwendung von Cyanacrylatzusammensetzungen
in vielen medizinischen Anwendungsbereichen oft erforderlich, dass
der Wundkleber steril ist. Die Sterilisation der Klebstoffzusammensetzung
ist jedoch unabhängig vom Typ und der Anzahl der Zusatzstoffe
oft schwer zu erreichen. So sind z. B. weit verbreitete Sterilisationsverfahren,
wie die Sterilisation durch trockenes und feuchtes Erwärmen,
ionisierende Bestrahlung, Aussetzen an Gas und sterile Filtration
häufig nicht für die Verwendung mit monomeren
Cyanacrylatzusammensetzungen geeignet. Probleme ergeben sich vor
allem aufgrund der Polymerisation des Monomers während
des Sterilisationsprozesses. In vielen Fällen ist die durch
die Sterilisation ausgelöste Polymerisation so schwerwiegend,
dass das resultierende Produkt nicht verwendbar ist.
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Daher
kann es in einigen Fällen angebracht sein durch Zusatz
eines antimikrobiellen Wirkstoffs die antimikrobielle Wirkung der
Cyanacrylatzusammensetzung zu verbessern. Wie im Europäischen
Patent
EP-B1-0856318 beschrieben,
können aber hohe Konzentrationen des antimikrobiellen Wirkstoffs
in der Klebstoffzusammensetzung eine Reihe von Problemen verursachen,
wie etwa die Initiation einer vorzeitigen Polymerisation oder die
Polymerisationsinhibition. Auch verschlechtern sich oft die Eigenschaften
des gebildeten polymeren Films im Bezug auf Biegsamkeit und Flexibilität.
Daher wäre es wünschenswert, wenn die Konzentration
antimikrobieller Wirkstoffe in der Klebstoffzusammensetzung möglichst
niedrig gehalten werden könnte. Andererseits ist es bei
jeder Wundbehandlung von herausragender Bedeutung, dass jegliches
Infektionsrisiko vermieden wird. Dazu ist es unter anderem erforderlich,
die Wundfläche und Wundumgebung frei von Feuchtigkeit-
in der sich bevorzugt Keime befinden oder vermehren können-
zu halten. Ebenfalls ist ein nachhaltiger keimabweisender Schutz
der Wundfläche und Wundumgebung wünschenswert.
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Aufgabe
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Dementsprechend
ergibt sich für die vorliegende Erfindung die Aufgabe,
eine polymerisierbare Klebstoffzusammensetzungen auf Cyanacrylatbasis
zur Verfügung zu stellen, die bei der Behandlung von Gewebeverletzungen
sowohl die Kontrolle der Polymerisationsgeschwindigkeit als auch
eine nachhaltig wirkende Desinfektion der Wundstelle erlaubt.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass die vorliegende Aufgabe durch die Bereitstellung
eines Kits zur topischen und/oder inneren Anwendung auf Gewebe von
Säugetieren, wobei das Gewebe vorzugsweise chirurgisch
geschnittenes oder traumatisch gerissenes Gewebe ist, gelöst
werden kann.
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Das
aus einem oder mehreren Behältern bestehende Kit erlaubt
in einem einfachen Verfahren die Reinigung und Desinfektion der
Gewebeoberfläche, wobei eine bestimmte Menge eines Polymerisationsinitiators auf
das chirurgisch geschnittene oder traumatisch gerissene Gewebe aufgebracht
wird. Anschließend erfolgt die Auftragung einer polymerisierbaren
Klebstoffzusammensetzung auf die nun desinfizierte und mit einer
bestimmten Menge eines Polymerisationsinitiator vorbehandelte Gewebeoberfläche,
wodurch eine effektive Kontrolle der Polymerisationsgeschwindigkeit,
der freiwerdenden Polymerisationsenergie und der Geweberegion, auf
der die Polymerisation stattfindet, erreicht wird.
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Zu
diesem Zweck enthält das Kit zur topischen und/oder inneren
Anwendung einer polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung in einem
oder mehreren Behältern a) eine desinfizierend wirkende
Zusammensetzung, die mindestens eine Komponente ausgewählt
aus den Polymerisationsinitiatoren umfasst, die geeignet ist, eine
Polymerisation der polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung auf
der Gewebeoberfläche zu initiieren und/oder zu beschleunigen
und b) eine polymerisierbare Klebstoffzusammensetzung.
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Die
polymerisierbare Klebstoffzusammensetzung enthält vorzugsweise
als eine Komponente ein Cyanacrylatmonomer gemäß Formel
(I) oder eine Mischung eines Cyanacrylatmonomers gemäß Formel
(I) mit weiteren Cyanacrylaten, wobei R eine substituierte oder
unsubstituierte, geradkettige, verzweigte oder zyklische Allyl-,
Alkoxyalkyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Haloalkyl- oder Alkinylgruppe ist,
die 1 bis 18 C-Atome umfasst, und/oder eine aromatische Gruppe oder
Acylgruppe beinhaltet.
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Bevorzugte
Ausführungsformen umfassen, ohne sich auf diese zu beschränken,
allyl-2-cyanacrylat, beta-methoxy-ethyl-2-cyanacrylat, methyl-2-cyanacrylat,
ethyl-2-cyanacrylat, n-propyl-2-cyanacrylat, iso-propyl-2-cyanacrylat,
n-butyl-2-cyanacrylat, iso-butyl-2-cyanacrylat (wie 1-butyl und
2-butyl), n-pentyl-2-cyanacrylat, iso-pentyl-2-cyanacrylat (wie
1-pentyl, 2-pentyl und 3-pentyl), cyclopentyl-2-cyanacrylat, n-hexyl-2-cyanacrylat,
iso-hexyl-2-cyanacrylat (wie 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl und 4-hexyl),
cyclohexyl-2-cyanacrylat, n-heptyl-2-cyanacrylat, iso-heptyl-2-cyanacrylat
(wie 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl und 4-heptyl), cycloheptyl-2-cyanacrylat,
n-octyl-2-cyanacrylat, 1-octyl-2-cyanacrylat, 2-octyl-2-cyanacrylat,
3-octyl-2-cyanacrylat, 4-octyl-2-cyanacrylat decyl-2-cyanacrylat,
dodecyl-2-cyanacrylat oder lactoyl-2-cyanacrylat, methooxyisopropyl-2-cyanacrylat,
ethoxyethyl-2-cyanacrylat, iso-propoxyethyl-2-cyanacrylat und 2-butoxyethyl-2-cyanacrylat
und Kombinationen der genannten Cyanacrylate. Als besonders bevorzugte
Ausführungsbeispiele sind n-butyl-2-cyanacrylat, n-octyl-2-cyanacrylat
und 2-octyl-2-cyanacrylat anzusehen.
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Die
polymerisierbare Klebstoffzusammensetzung kann ungeachtet ihrer
an sich vorhandenen bakteriostatischen Wirkung direkt nach der Produktion
und/oder nach dem Verpacken durch eine Methode beispielhaft ausgewählt
aus Hitze, Ultrafiltration und Bestrahlung oder durch eine Kombinationen
der genannten Methoden sterilisiert werden.
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Das
Kit beinhaltet außerdem in einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung eine desinfizierend wirkende Zusammensetzung, die
als desinfizierende Komponente einen oder mehrere organische Alkohole enthält,
wobei der Gewichtsanteil des organischen Alkohols bezogen auf die
Gesamtmenge der desinfizierend wirkenden Zusammensetzung mindestens
80%, bevorzugt mindestens 90%, besonders bevorzugt mindestens 95%
und ganz besonders bevorzugt mindestens 98% beträgt. Vor
der Auftragung der polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung wird
die desinfizierend wirkende Zusammensetzung auf die Gewebeoberfläche verteilt,
um dort eine Reinigung und/oder Desinfektion der zu behandelnden
Geweberegionen zu bewirken.
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Bei
den erfindungsgemäßen organischen Alkoholen handelt
es sich vorzugsweise um Alkohole mit 1 bis 5, insbesondere mit 1
bis 3 OH-Gruppen und mit 2 bis 5, insbesondere mit 2, 3 oder 4 direkt
miteinander verbundenen C-Atomen. Besonders bevorzugte Ausführungsbeispiele
sind, ohne sich darauf zu beschränken Ethanol, n-Propanol,
Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, i-Butanol, 1,3-Butandiol, Phenoxyethanol,
1,2-Propylenglykol und Glycerin und Mischungen der genanten Alkohole.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform liegt die desinfizierend
wirkende, im erfindungsgemäßen Kit enthaltende,
Zusammensetzung in Form einer Flüssigkeit, als Gel, als
Suspension oder als Paste vor, in der der Polymerisationsinitiator
vorzugsweise bei Raumtemperatur dispergiert und/oder gelöst
ist.
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Erfindungsgemäß enthaltende
Polymerisationsinitiatoren sind vorzugsweise Substanzen, die einen pKa-Wert ≥ 5, bevorzugt einen pKa-Wert zwischen 5 und 30, aufweisen, oder
sich durch einen pKa-Wert < 5 auszeichnen,
aber eine ausreichend hohe Nucleophilie besitzen, um die Polymerisation
der polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung auf der Gewebeoberfläche
zu initiieren. Durch einen Polymerisationsinitiator, der diesen
Anforderungen genügt, verläuft der Polymerisationsvorgang
vorzugsweise, mit einem Anteil von mindestens 90%, nach einem anionischen-
oder zwitterionischen Mechanismus.
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Der
genannte Polymerisationsinitiator wird dabei bevorzugt aus Aluminaten,
Borsten, Carbonaten, Bicarbonaten, Carboxylaten, Hydroxiden, Halogeniden,
Oxiden Sulfonaten, Sulfaten, Stearaten, Pyrazinen, Aminosäuren,
nucleophilen nicht-ionischen Aminen, Amiden, Acetaten, Phosphinen,
Phosphiten, Ammonium-Verbindungen, oder nichtionischen Tensiden,
und besonders bevorzugt aus Ammoniumacetat, Natriumbicarbonat, Calciumbicarbonat,
Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Diethylcarbonat, Natriumstearat,
Calciumstearat, Polyethylenglykolstearat, Pyrazin, 2,3-Dimethoxypyrazin,
2,3-Dimethylpyrazin, 2,5-Dimethylpyrazine, Trimethylpyrazin, 2-Methoxy-3-methylpyrazin,
Arginin, Histidin, Phenylalanin, Serin, Natriumsalicylat, Koffein,
Dimethylparatoluidin, Harnstoff, Tetrabutylammoniumacetat, Triphenylphosphin,
Triethylphosphit, Ethyldiphenylphosphonit, 2-Methoxypyridin, 2,2-Dipyridyldisulfid,
3,5-Dichlorpyridin, 3,5-Dibrompyridin, 4-Cyanopyridin, Domiphenbromid,
Butyrylcholinchlorid, Nutyrylcholinchlorid, Benzylalkoniumbromid,
Benzylalkoniumchlorid, Acetylchinolinchlorid, Dimethyldioctylammonium-chlorid/bromid,
Dimethyldidecylammonium-chlorid/bromid, Dimethyldidodecylammonium-chlorid/bromid
oder Polysorbat ausgewählt. Der Einsatz von Mischungen
der genannten Polymerisationsinitiatoren ist ebenfalls bevorzugt.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform besitzt der
Polymerisationsinitiator selbst eine antimikrobielle Wirkung. Geeignete
Testmethoden zur Bestimmung der antimikrobiellen Wirkung einer Substanz sind
dem Fachmann hinreichend bekannt. Dabei kann es sich beispielsweise,
ohne sich darauf zu beschränken, um einen Agar-Diffusionstest,
einen Suspensions- bzw. Challenge-Test oder um die japanischen Standardmethoden
JIS L 1902:1998 und JIS L 1902:2002 handeln.
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Das
erfindungsgemäße Kit kann vorzugsweise auch einen
oder mehrere antimikrobielle Wirkstoffe in einer Menge von üblicherweise
0,0001 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,0001 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,0002
bis 1 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,0002 bis 0,2 Gew.-% und äußerst
bevorzugt 0,0003 bis 0,1 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge
der desinfizierend wirkende Zusammensetzung, enthalten. Antimikrobielle
Wirkstoffe unterscheidet man je nach antimikrobiellem Spektrum und
Wirkungsmechanismus zwischen Bakteriostatika und Bakteriziden bzw.
Fungistatika und Fungiziden. Wichtige Stoffe aus diesen Gruppen
sind beispielsweise Benzalkoniumchloride, Alkylarylsulfonate, Halogenphenole
und Phenolmercuriacetat. Die Begriffe antimikrobielle Wirkung und
antimikrobieller Wirkstoff haben im Rahmen der erfindungsgemäßen Lehre
die fachübliche Bedeutung. Geeignete antimikrobielle Wirkstoffe
sind vorzugsweise ausgewählt aus den Gruppen der Alkohole,
Amine, Aldehyde, antimikrobiellen Säuren bzw. deren Salze,
Carbonsäureester, Säureamide, Phenole, Phenolderivate,
Diphenyle, Diphenylalkane, Harnstoffderivate, Sauerstoff-, Stickstoff-acetale
sowie -formale, Benzamidine, Isothiazoline, Phthalimidderivate,
Pyridinderivate, antimikrobiellen oberflächenaktiven Verbindungen,
Guanidine, antimikrobiellen amphoteren Verbindungen, Chinoline,
1,2-Dibrom-2,4-di-cyanobutan, Iodo-2-propyl-butyl-carbamat, Iod,
Iodophore, Peroxoverbindungen, Halogenverbindungen sowie beliebigen
Gemischen der voranstehenden.
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Der
antimikrobielle Wirkstoff ist dabei bevorzugt ausgewählt
aus Undecylensäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Dihydracetsäure, o-Phenylphenol, N-Methylmorpholin-acetonitril
(MMA), 2-Benzyl-4-chlorphenol, 2,2'-Methylen-bis-(6-brom-4-chlorphenol),
4,4'-Dichlor-2'-hydroxydiphenylether (Dichlosan), 2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether
(Trichlosan), Chlorhexidin, N-(4-Chlorphenyl)-N-(3,4-dichlorphenyl)-harnstoff, N,N'-(1,10-decan-diyldi-1-pyridinyl-4-yliden)-bis-(1-octanamin)-dihydrochlorid,
N,N'-Bis-(4-chlorphenyl)-3,12-diimino-2,4,11,13-tetraaza-tetradecandiimidamid,
Glucoprotaminen, antimikrobiellen oberflächenaktiven quaternären
Verbindungen, Guanidinen einschließlich den Bi- und Polyguani-dinen,
wie beispielsweise 1,6-Bis-(2-ethylhexyl-biguanido-hexan)-dihydrochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-phenyldiguanido-N5,N5')-hexan-tetrahydochlorid, 1,6-Di-(N1,N1'-phenyl-N1‚N1-methyldiguanido-N5,N5')-hexan-dihydro-chlorid, 1,6-Di-(N1,N1'-o-chlorophenyldiguanido-N5,N5')-hexan-dihydrochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-2,6-dichlorophenyldiguanido-N5,N5')hexan-dihydrochlorid,
1,6-Di-[N1,N1'-beta-(p-methoxyphenyl)diguanido-N5,N5']-hexan-dihy-drochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-alpha-methyl-beta.-phenyldiguanido-N5,N5')-hexan-dihydro-chlorid, 1,6-Di-(N1,N1'-p-nitrophenyldiguanido-N5,N5')hexan-dihydrochlorid,
omega:omega-Di-(N1,N1'-phenyl-diguanido-N5,N5')-di-n-propylether-dihydrochlorid,
omega:omega'-Di-(N1,N1'-p-chlorophenyldiguanido-N5,N5')-di-n-propylether-tetrahydrochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-2,4-dichlorophenyldiguanido-N5,N5')hexan-tetrahydrochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-p-methylphenyldiguanido-N5,N5')hexan-dihydrochlorid, 1,6-Di-(N1,N1'-2,4,5-trichlorophenyldiguanido-N5,N5')hexan-tetrahydrochlorid,
1,6-Di-[N1,N1'-alpha-(p-chlorophenyl) ethyldiguanido-N5,N5']hexan-dihydrochlorid,
omega:omega-Di-(N1,N1'-p-chlorophenyldiguanido-N5,N5')m-xylene-dihydrochlorid,
1,12-Di-(N1‚N1'-p-chlorophenyldiguanido-N5,N5')dodecan-dihydrochlorid,
1,10-Di-(N1‚N1'-phenyldiguanido-N5,N5')-decantetrahydrochlorid,
1,12-Di-(N1‚N1'-phenyldiguanido-N5,N5')dodecan-tetrahydrochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-o-chlorophenyldi-guanido-N5,N5')hexan-dihydrochlorid,
1,6-Di-(N1,N1'-o-chlorophenyldiguanido-N5,N5')hexan-tetrahydrochlorid,
Ethylen-bis-(1-tolyl-biguanid), Ethylen-bis-(p-tolyl-biguanide),
Ethylen-bis-(3,5-dimethylphenylbiguanid), Ethylen-bis-(p-tert-amylphenylbiguanid),
Ethylen-bis-(nonylphenylbiguanid), Ethylen-bis-(phenylbiguanid),
Ethylen-bis-(N-butylphenylbiguanid), Ethylen-bis-(2,5-diethoxyphenylbiguanid),
Ethylen-bis-(2,4-dimethylphenylbiguanid), Ethylen-bis-(o-diphenylbiguanid),
Ethylen-bis-(mixed amyl naphthylbiguanid), N-Butyl-ethylen-bis-(phenylbiguanid),
Trimethylen-bis-(o-tolylbiguanid), N-Butyl-trimethyl-bis- (phenylbiguanide)
und die entsprechenden Salze wie Acetate, Gluconate, Hydrochloride,
Hydrobromide, Citrate, Bisulfite, Fluoride, Polymaleate, N-Cocosalkylsarcosinate, Phosphite,
Hypophosphite, Perfluorooctanoate, Silicate, Sorbate, Salicylate,
Maleate, Tartrate, Fumarate, Ethylendiamintetraacetate, Iminodiacetate,
Cinnamate, Thiocyanate, Arginate, Pyromellitate, Tetracarboxybutyrate,
Benzoate, Glutarate, Monofluorphosphate, Perfluorpropionate sowie
beliebige Mischungen davon. Weiterhin eignen sich halogenierte Xylol-
und Kresolderivate, wie p-Chlormetakresol oder p-Chlormetaxylol,
sowie natürliche antimikrobielle Wirkstoffe pflanzlicher
Herkunft (z. B. aus Gewürzen oder Kräutern), tierischer
sowie mikrobieller Herkunft. Vorzugsweise können antimikrobiell
wirkende oberflächenaktive quaternäre Verbindungen,
ein natürlicher antimikrobieller Wirkstoff pflanzlicher
Herkunft und/oder ein natürlicher antimikrobieller Wirkstoff
tierischer Herkunft, äußerst bevorzugt mindestens
ein natürlicher antimikrobieller Wirkstoff pflanzlicher
Herkunft aus der Gruppe, umfassend Coffein, Theobromin und Theophyllin
sowie etherische Öle wie Eugenol, Thymol und Geraniol,
und/oder mindestens ein natürlicher antimikrobieller Wirkstoff
tierischer Herkunft aus der Gruppe, umfassend Enzyme wie Eiweiß aus
Milch, Lysozym und Lactoperoxidase, und/oder mindestens eine antimikrobiell
wirkende oberflächenaktive quaternäre Verbindung
mit einer Ammonium-, Sulfonium-, Phosphonium-, Iodonium- oder Arsoniumgruppe,
Peroxoverbindungen und Chlorverbindungen eingesetzt werden. Auch
Stoffe mikrobieler Herkunft, sogenannte Bakteriozine, können
eingesetzt werden. Vorzugsweise finden Glycin, Glycinderivate, Formaldehyd,
Verbindungen, die leicht Formaldehyd abspalten, Ameisensäure und
Peroxide Verwendung.
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Als
antimikrobielle Wirkstoffe sind besonders, Betadine®,
Chlorhexidin und quaternäre Ammoniumverbindungen (QAV)
bevorzugt.
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Die
quaternären Ammoniumverbindungen (QAV) weisen die allgemeine
Formel (R1)(R2)(R3)(R4) N+ X– auf, in der R1 bis R4 gleiche
oder verschiedene C1-C22-Alkylreste, C7-C28-Aralkylreste oder heterozyklische
Reste, wobei zwei oder im Falle einer aromatischen Einbindung wie
im Pyridin sogar drei Reste gemeinsam mit dem Stickstoffatom den
Heterozyklus, zum Beispiel eine Pyridinium- oder Imidazoliniumverbindung, bilden,
darstellen und X– Halogenidionen, Sulfationen, Hydroxidionen
oder ähnliche Anionen sind. Für eine optimale
antimikrobielle Wirkung weist vorzugsweise wenigstens einer der
Reste eine Kettenlänge von 8 bis 18, insbesondere 12 bis
16, C-Atomen auf.
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QAV
sind durch Umsetzung tertiärer Amine mit Alkylierungsmitteln,
wie zum Beispiel Methylchlorid, Benzylchlorid, Dimethylsulfat, Dodecylbromid,
aber auch Ethylenoxid herstellbar. Die Alkylierung von tertiären Aminen
mit einem langen Alkyl-Rest und zwei Methyl-Gruppen gelingt besonders
leicht, auch die Quaternierung von tertiären Aminen mit
zwei langen Resten und einer Methyl-Gruppe kann mit Hilfe von Methylchlorid unter
milden Bedingungen durchgeführt werden. Amine, die über
drei lange Alkyl-Reste oder Hydroxy-substituierte Alkyl-Reste verfügen,
sind wenig reaktiv und werden bevorzugt mit Dimethylsulfat quaterniert.
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Geeignete
QAV sind beispielweise Benzalkoniumchlorid (N-Alkyl-N,N-dimethyl-benzylammoniumchlorid,
CAS No. 8001-54-5), Benzalkon B (m, p-Dichlorbenzyl-dimethyl-C12-alkylammoniumchlorid,
CAS No. 58390-78-6), Benzoxoniumchlorid (Benzyl-dodecyl-bis-(2-hydroxyethyl)-ammoniumchlorid),
Cetrimoniumbromid (N-Hexadecyl-N,N-trimethylammoniumbromid, CAS
No. 57-09-0), Benzetoniumchlorid (N,N-Dimethyl-N-[2-[2-[p-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenoxy]ethoxy]ethyl]-benzylammoniumchlorid,
CAS No. 121-54-0), Dialkyldimethylammonium-chloride wie Di-n-decyl-dimethyl-ammoniumchlorid
(CAS No. 7173-51-5-5), Didecyldi-methylammoniumbromid (CAS No. 2390-68-3),
Dioctyldimethyl-ammoniumchlorid 1-Cetylpyridiniumchlorid (CAS No.
123-03-5) und Thiazoliniodid (CAS No. 15764-48-1) sowie deren Mischungen.
Besonders bevorzugte QAV sind die Benzalkoniumchloride mit C8-C18-Alkylresten,
insbesondere C12-C14-Aklyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid.
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Benzalkoniumhalogenide
und/oder substituierte Benzalkoniumhalogenide sind beispielsweise
kommerziell erhältlich als Barquat® ex
Lonza, Marquat® ex Mason, Variquat® ex Witco/Sherex und Hyamine® ex Lonza, sowie Bardac® ex Lonza. Weitere kommerziell
erhältliche antimikrobielle Wirkstoffe sind N-(3-Chlorallyl)-hexaminiumchlorid
wie Dowicide® und Dowicil® ex Dow, Benzethoniumchlorid wie
Hyamine® 1622 ex Rohm & Haas, Methylbenzethoniumchlorid
wie Hyamine® 10X ex Rohm & Haas, Cetylpyridiniumchlorid
wie Cepacolchlorid ex Merrell Labs.
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Durch
die besonders bevorzugte Verwendung quarternärer Ammoniumverbindungen
(QAV) als Polymerisationsinitiatoren, die in der desinfizierend
wirkenden Zusammensetzung im erfindungsgemäßen
Kit dispergiert und/oder gelöst vorliegen, wird ein zusätzlicher
Vorteil erzielt. Nach dem Verdunsten der desinfizierend wirkenden
Zusammensetzung, beispielsweise 2-Propanol, bleibt ein Rest der
antimikrobiell wirksamen quarternären Ammoniumverbindungen
auf der Gewebeoberfläche zurück.
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Dieser
Schutzrest führt dazu, dass während der Behandlung
die betreffende Gewebepartie einem verringerten Infektionsrisiko
ausgesetzt ist, da auch nach dem Verdunsten des desinfizierenden
Alkohols und vor dem Auftragen der polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung
ein antimikrobieller Schutz der exponierten Gewebeoberfläche
besteht. So kann durch die bevorzugte Verwendung quarternärer
Ammoniumverbindungen auch bei längeren Behandlungszeiten
eine deutlich bessere Schutzwirkung gegenüber grampositiven
sowie gramnegativen Bakterien auf den betroffenen und umgebenden
Gewebepartien erreicht werden. Beim herkömmlichen Behandlungsverfahren
ist ein solcher zusätzlicher Infektionsschutz nicht gegeben,
da nach dem Verdunsten der desinfizierend wirkenden Zusammensetzung
eine erneute Wundkontamination durch äußere Einflüsse,
wie beispielsweise aufgrund mangelnder Sterilität der behandelnden
Personen oder der zur Behandlung verwendeten Geräte, nicht
ausgeschlossen werden kann.
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In
Kombination mit der Vorbehandlung der Gewebeoberfläche
durch eine desinfizierend wirkende Zusammensetzung, bei der neben
der Desinfektion der betroffenen Gewebebereiche auch Gewebeflüssigkeit entfernt
wird, ergibt sich im Bezug auf die Kontrolle der Polymerisation
der Klebstoffzusammensetzung ein weiterer Vorteil. Der Ausschluss
von Feuchtigkeit führt dazu, dass eine bessere Bestimmung
der benötigten Menge des Polymerisationsinitiators gelingt,
da der durch die Feuchtigkeit initiierte Anteil an der Polymerisation
minimiert wird. Auf diese Weise wird ein höherer Grad der
Kontrolle der Polymerisationsreaktion erreicht, wodurch Gewebeschädigungen
aufgrund einer zu großen Wärmeentwicklung bei
hohen Polymerisationsgeschwindigkeiten vermieden werden.
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Das
Kit enthält außerdem in einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung mindestens eine weitere Komponente, ausgewählt
aus den Gruppen der Weichmacher, der Verdickungsmittel, der Stabilisatoren, hautpflegenden
Aktivstoffe, der Parfüms, der Wundheilmittel, der farbgebenden
Substanzen, der wärmeableitenden Reagenzien Primer und/oder
entzündungshemmenden Mittel.
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Als
erfindungsgemäße Weichmacher eignen sich insbesondere
Triaryl- bzw. Trialkylphosphate und Esterverbindungen. Bei der Alkoholkomponente
des Esters handelt es sich vorzugsweise um Alkohole mit 1 bis 5,
insbesondere mit 2 bis 4 OH-Gruppen und mit bis 2 bis 5, insbesondere
3 oder 4 direkt miteinander verbundenen C-Atomen. Die Anzahl der
nicht direkt miteinander verbundenen C-Atome kann bis zu 110, insbesondere
bis zu 18 C-Atomen betragen.
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Als
einwertige Alkohole eignen sich folgende Stoffe: Methanol, Ethanol,
1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, 2,2-Dimethyl-1-propanol,
2-Methyl-1-propanol, 2,2-Dimethyl-1-propanol, 2-Methyl-2-propanol,
2-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-1-butanol, 2-Methyl-2-butanol, 3-Methyl-2-butanol,
1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, Cyclopentanol, Cyclopentenol,
Glycidol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Tetrahydro-2H-pyran-4-ol, 2-Methyl-3-buten-2-ol,
3-Methyl-2-buten-2-ol, 3-Methyl-3-buten-2-ol, 1-Cyclopropyl-ethanol,
1-Penten-3-ol, 3-Penten-2-ol, 4-Penten-1-ol, 4-Penten-2-ol, 3-Pentin-1-ol,
4-Pentin-1-ol, Propargylalkohol, Allylalkohol, Hydroxyaceton, 2-Methyl-3-butin-2-ol.
Als zweiwertige Alkohole eignen sich zum Beispiel: 1,2-Ethandiol,
1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, Dihydroxyaceton, Thioglycerin, 2-Methyl-1,3-propandiol,
2-Butin-1,4-diol, 3-Buten-1,2-diol, 2,3-Butandiol, 1,4-Butandiol,
1,3-Butandiol, 1,2-Butandiol, 2-Buten-1,4-diol, 1,2-Cyclopentandiol, 3-Methyl-1,3-butandiol,
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 4-Cyclopenten-1,3-diol, 1,2-Cyclopentandiol,
2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 1,2-Pentandiol, 2,4-Pentandiol, 1,5-Pentandiol,
4-Cyclopenten-1,3-diol, 2-Methylen-1,3-propandiol, 2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan,
2,5-Dihydroxy-1,4-dithian.
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Folgende
dreiwertige Alkohole können eingesetzt werden: Glycerin,
Erythrulose, 1,2,4-Butantriol, Erythrose, Threose, Trimethylolethan,
Trimethylolpropan und 2-Hydroxymethyl-1,3-propandiol.
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Von
den vierwertigen Alkoholen können beispielsweise Erythrit,
Threit, Pentaerythrit, Arabinose, Ribose, Xylose, Ribulose, Xylulose,
Lyxose, Ascorbinsäure, Gluconsäure-γ-lacton
eingesetzt werden. Als Beispiele für fünfwertige
Alkohole seien genannt: Arabit, Adonit, Xylit. Weitere geeignete
ein- bzw. mehrwertige Alkohole sind dem Fachmann geläufig.
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Die
oben beschriebenen mehrwertigen Alkohole können beispielsweise
auch in Form von Ethern eingesetzt werden. Die Ether können
zum Beispiel durch Kondensationsreaktionen, Williamson'sche Ethersynthese
oder durch Umsetzung mit Alkylenoxiden wie Ethylen-, Propylen- oder
Butylenoxid aus den oben genannten Alkoholen hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt: Diethylenglykol-, Triethylenglykol,
Polyethylenglykol, Diglycerin, Triglycerin, Tetraglycerin, Pentaglycerin,
Polyglycerin, technische Gemische der Kondensationsprodukte von
Glycerin, Glycerinpropoxylat, Diplycerinpropoxylat, Pentaerythritethoxylat,
Dipentaeryrthrit, Ethylenglykolmonobutylether, Propylenglykolmonohexylether,
Butyldiglykol, Dipropylenglykolmonomethylether.
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Als
einwertige Carbonsäuren für die Veresterung mit
den oben genannten Alkoholen können beispielsweise verwendet
werden: Ameisensäure, Acrylsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure,
Isovaleriansäure, 2-Oxovaleriansäure, 3-Oxovaleriansäure,
Pivalinsäure, Acetessigsäure, Laevulinsäure,
3-Methyl-2-oxo-buttersäure, Propiolsäure, Tetrahydrofuran-2-carbonsäure,
Methoxyessigsäure, Dimethoxyessigsäure, 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure,
Brenztraubensäure, 2-Methoxyethanol, Vinylessigsäure,
Allylessigsäure, 2-Pentensäure, 3-Pentensäure.
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Als
Beispiele für mehrwertige Carbonsäuren seien genannt:
Oxalsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure, Acetylendicarbonsäure,
Oxalessigsäure, Acetondicarbonsäure, Mesoxalsäure,
Citraconsäure, Dimethylmalonsäure, Methylmalonsäure,
Ethylmalonsäure. Auch Hydroxycarbonsäuren können
als Ausgangsstoffe verwendet werden, z. B. Tartronsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citramalsäure,
2-Hydroxyvaleriansäure, 3-Hydroxyvaleriansäure,
3-Hydroxybuttersäure, 3-Hydroxyglutarsäure, Dihydroxyfumarsäure,
2,2-Dimethyl-3-hydroxypropionsäure, Dimethylolpropionsäure,
Glykolsäure.
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Die
Veresterung kann entweder vollständig oder partiell erfolgen.
Gegebenenfalls können auch Gemische dieser Säuren
für die Veresterung verwendet werden. Die aus diesen Alkoholen
und Carbonsäuren bzw. den entsprechenden Derivaten hergestellten
Ester sind vorzugsweise frei von Katalysatoren, insbesondere von
Alkalimetallen und Aminen. Dies kann erreicht werden durch Behandlung
der erfindungsgemäßen Ester mit Säuren,
Ionenaustauschern, essigsauren Tonerden, Aluminiumoxiden, Aktivkohle
oder anderen, dem Fachmann bekannten Hilfsmitteln. Zur Trocknung
und weiteren Reinigung kann destilliert werden.
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Als
Beispiele für besonders als Weichmacher geeignete Ester
seien genannt: Ethylacetat, Butylacetat, Glycerintriacetat, Glycerintripropionat,
Triglycerinpentaacetat, Polyglycerinacetat, Diethylenglykoldiacetat, 3-Hydroxyvaleriansäureethylester,
Milchsäurebutylester, Milchsäureisobutylester,
3-Hydroxybuttersäureethylester, Oxalsäurediethylester,
Mesoxalsäurediethylester, Äpfelsäuredimethylester,
Apfelsäurediisopropylester, Weinsäurediethylester,
Weinsäuredipropylester, Weinsäurediisopropylester,
Glutarsäuredimethylester, Bernsteinsäuredimethylester,
Bernsteinsäurediethylester, Maleinsäurediethylester,
Fumarsäurediethylester, Malonsäurediethylester,
Acrylsäure-2-hydroxyethylester, 3-Oxovaleriansäuremethylester, Glycerindiacetat,
Glycerintributyrat, Glycerintripropionat, Glycerindipropionat, Glycerintriisobutyrat,
Glycerindiisobutyrat, Glycidylbutyrat, Acetessigsäurebutylester,
Laevulinsäureethylester, 3-Hydroxyglutarsäuredimethylester,
Glycerinacetatdipropionat, Glycerindiacetatbutyrat, Propionsäurebutylester,
Propylenglykoldiacetat, Propylenglykoldibutyrat, Diethylenglykoldibutyrat,
Trimethylolethantriacetat, Trimethylolpropantriacetat, Trimethylolethantributyrat, Neopentylalkoholdibutyrat,
Methoxyessigsäurepentylester, Dimethoxyessigsäurebutylester,
Glykolsäurebutylester.
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Die
genannten Ester können in einer Menge bis zu 50 Gew.-%,
vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-% zugesetzt werden,
bezogen auf den Klebstoff insgesamt.
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Weitere
geeignete Weichmacher sind beispielsweise Ester wie Abietinsäureester,
Adipinsäureester, Azelainsäureester, Benzoesäureester,
Buttersäureester, Essigsäureester, Ester höherer
Fettsäuren mit etwa 8 bis etwa 44 C-Atomen, Ester OH-Gruppen
tragender oder epoxidierter Fettsäuren, Fettsäureester
und Fette, Glykolsäureester, Phosphorsäureester,
Phthalsäureester, von 1 bis 12 C-Atomen enthaltenden linearen
oder verzweigten Alkoholen, Propionsäureester, Sebacinsäureester,
Sulfonsäureester, Thiobuttersäureester, Trimellithsäureester,
Zitronensäureester, sowie Gemische aus zwei oder mehr davon.
Besonders geeignet sind die asymmetrischen Ester der difunktionellen,
aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäuren, beispielsweise
das Veresterungsprodukt von Adipinsäuremonooctylester mit
2-Ethylhexanol (Edenol DOA, Fa. Cognis, Düsseldorf) oder
das Veresterungsprodukt von Phthalsäure mit Butanol.
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Ebenfalls
als Weichmacher geeignet sind die reinen oder gemischten Ether monofunktioneller,
linearer oder verzweigter C4-16-Alkohole oder Gemische aus zwei
oder mehr verschiedenen Ethern solcher Alkohole, beispielsweise
Dioctylether (erhältlich als Cetiol OE, Fa. Cognis, Düsseldorf).
Außerdem eignen sich als Weichmacher endgruppenverschlossene
Polyethylenglykole. Beispielsweise Polyethylen- oder Polypropylenglykoldi-C1-4-alkylether,
insbesondere die Dimethyl- oder Diethylether von Diethylenglykol
oder Dipropylenglykol, sowie Gemische aus zwei oder mehr davon.
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Außerdem
ist es eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Kits, wenn der polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung Polymere
zugesetzt werden, z. B. um die Viskosität zu erhöhen
bzw. um die Klebeeigenschaften zu variieren. Diese Zusätze
dienen als Verdicker und beeinflussen die Rheologie der Klebstoffmischung
in der gewünschten Weise. Die Polymere können
in einer Menge von 1 bis 60, insbesondere 10 bis 50, vorzugsweise
10 bis 30 Gew.-% bezogen auf die Gesamtformulierung eingesetzt werden.
Geeignet sind vor allem Polymere auf Basis von Vinylethern, Vinylestern,
Estern der Acrylsäure und Methacrylsäure mit 1
bis 22 C-Atomen in der Alkohol-Komponente, Styrol bzw. daraus abgeleitete
Co- und Terpolymere mit Ethen, Butadien. Bevorzugt sind Vinylchlorid/Vinylacetat-Copolymere
mit einem Vinylchlorid-Anteil von 50 bis 95 Gew.-%. Die Polymere
können in flüssiger, harzartiger oder auch in
fester Form vorliegen. Besonders wichtig ist, dass die Polymere
keine Verunreinigungen aus dem Polymerisationsprozess enthalten,
die die Aushärtung der Klebstoffzusammenstzung auf Cyanacrylatbasis
inhibieren. Wenn die Polymere einen zu hohen Wassergehalt aufweisen,
muss gegebenfalls getrocknet werden.
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Das
Molekulargewicht kann in einem breiten Rahmen gestreut sein, sollte
mindestens bei Mw = 1,5 kg/mol, höchstens jedoch bei 1.000
kg/mol liegen, weil sonst die Endviskosität der Klebstoffformulierung
zu hoch ist. Es können auch Gemische der obengenannten
Polymere eingesetzt werden. Insbesondere die Kombination von niedrig-
und hochmolekularen Produkten hat besondere Vorteile in Bezug auf
die Endviskosität der Klebstoff-Formulierung. Als Beispiele
für geeignete Polymere auf Basis Vinylacetat seien genannt:
die Mowilith-Typen 20, 30, und 60, die Vinnapas-Typen B1,5, B100,
B17, B5, B500/20VL, B60, UW 10, UW1, UW30, UW4 und UW50. Als Beispiele
für geeignete Polymere auf Basis Acrylat seien genannt:
Acronal 4F und die Laromer-Typen 8912, PE55F und PO33F. Als Beispiele
für geeignete Polymere auf Basis Methacrylat seien genannt:
Elvacite 2042, die Neocryl-Typen B 724, B999 731, B 735, B 811,
B 813, B 817 und B722, die Plexidon MW 134, die Plexigum-Typen M
825, M 527, N 742, N 80, P 24, P 28 und PQ 610. Als Beispiel für
geeignete Polymere auf Basis Vinylether sei genannt: Lutonal A25.
Zur Verdickung können auch Cellulosederivate und Kieselgel
verwendet werden. Besonders hervorzuheben ist der Zusatz von Polycyanacrylaten.
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Bekanntlich
sind Cyanacrylsäureester sowohl einer anionischen als auch
einer Radikalketten-Polymerisation zugänglich. Es ist daher
ratsam, die Estermassen gegen beide Arten der Polymerisation zu
schützen, damit keine vorzeitige Härtung des Esters
erfolgt, wodurch Schwierigkeiten bei der Lagerung vermieden werden.
Diese inhibitoren bewirken also, dass sich das Abbindeverhalten über
eine deutlich verlängerte Lagerdauer nicht signifikant
verändert. Mit anderen Worten wird durch den oder die eingesetzten
Inhibitoren eine spontane oder auch langsame Polymerisation quantitativ
unterbunden. Weiterhin werden Verfärbungen des Klebstoffs
bei der Lagerung verhindert.
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Um
eine anionische Polymerisation zu verhindern, ist es bevorzugt,
der erfindungsgemäßen Klebstoffzusammensetzung
einen anionischen Polymerisationsinhibitor zuzusetzen werden. Geeignet
hierfür sind alle anionischen Polymerisationsinhibitoren,
die bisher auf dem Gebiet der Cyanacrylsäureesterklebstoffe
verwendet worden sind. Beispielsweise kann der anionische Polymerisationsinhibitor
ein saures Gas, eine protonische Säure oder ein Anhydrid
davon sein. Der bevorzugte anionische Polymerisationsinhibitor für
die Klebstoffe gemäß der Erfindung ist Schwefeldioxid
oder Bortrifluorid, vorzugsweise in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%,
besonders bevorzugt in einer Menge von 0,0005 bis 1 Gew.-% und ganz
besonders bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 0.5 Gew.-% bezogen
auf die Gesamtmenge der polymersierbaren Klebstoffzusammensetzung.
Weitere verwendbare anionische Polymerisationsinhibitoren sind Distickstoffmonoxid,
Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, organische Sulfon- und Carbonsäuren
und Anhydride davon, Phosphorpentoxid und Säurechloride.
Den Klebstoffen kann entsprechend der Erfindung auch ein Radikalkettenpolymerisationsinhibitor
in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gew.-% zugesetzt sein. Dieser Radikalkettenpolymerisationsinhibitor
kann einer der für polymersierbare Klebstoffzusammensetzungen
auf Cyanacrylatbasis bekannten Radikalkettenpolymerisationsinhibitoren
sein. Gewöhnlich werden Phenolverbindungen, beispielsweise
Hydrochinon, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT),
t-Butylcatechinon, Pyrocatechin und p-Methoxyphenol verwendet.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Kit
einen oder mehrere hautpflegende Aktivstoffe enthalten. Hautpflegende
Aktivstoffe können insbesondere solche Mittel sein, welche
der Haut einen sensorischen Vorteil verleihen, z. B. indem sie Lipide
und/oder Feuchthaltefaktoren zuführen und somit die Heilung
der betroffenen Gewebepartie unterstützen. Hautpflegende
Aktivstoffe sind dem Fachmann bekannt und können bevorzugt
aus folgenden Substanzgruppen oder aus Mischungen folgender Substanzgruppen ausgewählt
werden, ohne sich allerdings auf diese zu beschränken:
- a) Wachse wie beispielsweise Carnauba, Spermaceti,
Bienenwachs, Lanolin und/oder Derivate derselben und andere.
- b) Hydrophobe Pflanzenextrakte
- c) Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Squalene und/oder Squalane
- d) Höhere Fettsäuren, vorzugsweise solche
mit wenigstens 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Laurinsäure,
Stearinsäure, Behensäure, Myristinsäure,
Palmitinsäure, Ölsäure, Linolsäure,
Linolensäure, Isostearinsäure und/oder mehrfach
ungesättigte Fettsäuren und andere.
- e) Höhere Fettalkohole, vorzugsweise solche mit wenigstens
12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Laurylalkohol, Cetylalkohol,
Stearylalkohol, Oleylalkohol, Behenylalkohol, Cholesterol und/oder
2-Hexadecanaol und andere.
- f) Ester, vorzugsweise solche wie Cetyloctanoate, Lauryllactate,
Myristyllactate, Cetyllactate, Isopropylmyristate, Myristylmyristate,
Isopropylpalmitate, Isopropyladipate, Butylstearate, Decyloleate,
Cholesterolisostearate, Glycerolmonostearate, Glyceroldistearate,
Glyceroltristearate, Alkyllactate, Alkylcitrate und/oder Alkyltartrate
und andere.
- g) Lipide wie beispielsweise Cholesterol, Ceramide und/oder
Saccharoseester und andere.
- h) Vitamine wie beispielsweise die Vitamine A und E, Vitaminalkylester,
einschließlich Vitamin C Alkylester und andere.
- i) Sonnenschutzmittel
- j) Phospholipide
- k) Derivate von alpha-Hydroxysäuren
- l) Germizide für den kosmetischen Gebrauch, sowohl
synthetische wie beispielsweise Salicylsäure und/oder andere
als auch natürliche wie beispielsweise Neemöl
und/oder andere.
- m) Silikone
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Kit
als weitere Komponente Parfüms enthalten. Geeignete Parfüms
sind dem Fachmann bekannt. Im Folgenden werden beispielhaft einige
Parfüms genannt, ohne sich allerdings auf diese zu beschränken.
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Mit
dem Begriff Parfüm sind Parfümöle, Aroma-,
Duft- und Riechstoffe gemeint. Als Parfümöle seien genannt
Gemische aus natürlichen und synthetischen Riechstoffen.
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Natürliche
Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel,
Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern
(Geranium, Patchouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander,
Kümmel, Wacholder), Fruchtschalen (Bergamotte, Zitrone,
Orangen), Wurzeln (Macis, Angelics, Sellerie, Kardamon, Costus,
Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, Sandel-, Guajak-, Zedern-,
Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras,
Salbei, Thymian, Kamille), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer,
Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe,
Olibanum, Opoponax).
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Weiterhin
kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und
Castoreum.
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Typische
synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester,
Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen
vom Typ der Ester sind z. B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat,
p-tert-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat,
Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat,
Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat, Cyclohexylsalicylat,
Floramat, Melusat, Jasmecyclat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern
zählen beispielsweise Benzylethylether und Ambroxan, zu
den Aldehyden z. B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen,
Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd,
Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z. B.
die Jonone, ∝-Isomethylionon und Methylcedrylketon, zu
den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol,
Linalool, Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen
gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame
wie Limonen und Pinen.
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Bevorzugt
werden jedoch Mischungen verschiedener Riechstoffe verwendet, die
gemeinsam eine ansprechende Duftnote erzeugen. Auch ätherische Öle
geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aromakomponenten verwendet
werden, eignen sich als Parfümöle, z. B. Salbeiöl,
Kamillenöl, Nelkenöl, Melissenöl, Minzenöl,
Zimtblätteröl, Lindenblütenöl,
Wacholderbeerenöl, Vetiveröl, Olibanöl,
Galbanumöl, Labolanumöl und Lavandinöl. Vorzugsweise
werden Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol,
Phenylethylalkohol, α-Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton,
Cyclamenaldehyd, Linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione,
Sandelice, Citronenöl, Mandarinenöl, Orangenblütenöl,
Orangenschalenöl, Sandelholzöl, NeroliolAllylamylglycolat,
Cyclovertal, Lavandinöl, Muskateller Salbeiöl, β-Damascone,
Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsalicylat, Vertofix Coeur,
Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phenylessigsäure,
Geranylacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilllat, Irotyl und Floramat
allein oder in Mischungen, eingesetzt.
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Weitere
Beispiele für Riechstoffe, die in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sein können, finden sich z. B. in S.
Arctander, Perfume and Flavor Materials, Vol. I und II, Montclair,
N. J., 1969, Selbstverlag oder K. Bauer, D. Garbe
und H. Surburg, Common Fragrance and Flavor Materials, 3rd. Ed.,
Wiley-VCH, Weinheim 1997.
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Um
wahrnehmbar zu sein, muss ein Riechstoff flüchtig sein,
wobei neben der Natur der funktionellen Gruppen und der Struktur
der chemischen Verbindung auch die Molmasse eine wichtige Rolle
spielt. So besitzen die meisten Riechstoffe Molmassen bis etwa 200
Dalton, während Molmassen von 300 Dalton und darüber eher
eine Ausnahme darstellen. Aufgrund der unterschiedlichen Flüchtigkeit
von Riechstoffen verändert sich der Geruch eines aus mehreren
Riechstoffen zusammengesetzten Parfüms bzw. Duftstoffs
während des Verdampfens, wobei man die Geruchseindrücke
in „Kopfnote" (top note), „Herz- bzw. Mittelnote"
(middle note bzw. body) sowie „Basisnote" (end note bzw.
dry out) unterteilt. Da die Geruchswahrnehmung zu einem großen
Teil auch auf der Geruchsintensität beruht, besteht die
Kopfnote eines Parfüms bzw. Duftstoffs nicht allein aus leichtflüchtigen
Verbindungen, während die Basisnote zum größten
Teil aus weniger flüchtigen, d. h. haftfesten Riechstoffen
besteht.
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Haftfeste
Riechstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise
einsetzbar sind, sind beispielsweise die ätherischen Öle
wie Angelikawurzelöl, Anisöl, Arnikablütenöl,
Basilikumöl, Bayöl, Bergamottöl, Champacablütenöl,
Edeltannenöl, Edeltannenzapfenöl, Elemiöl,
Eukalyptusöl, Fenchelöl, Fichtennandelöl,
Galbanumöl, Geraniumöl, Gingergrasöl,
Guajakholzöl, Gurjunbalsamöl, Helichrysumöl,
Ho-Öl, Ingweröl, Irisöl, Kajeputöl,
Kalmusöl, Kamillenöl, Kampferöl, Kanagaöl,
Kardamomenöl, Kassiaöl, Kiefernnadelöl, Kopaïvabalsamöl,
Korianderöl, Krauseminzeöl, Kümmelöl,
Kuminöl, Lavendelöl, Lemongrasöl, Limetteöl, Mandarinenöl,
Melissenöl, Moschuskörneröl, Myrrhenöl,
Nelkenöl, Neroliöl, Niaouliöl, Olibanumöl,
Orangenöl, Origanumöl, Palmarosaöl, Patschuliöl,
Perubalsamöl, Petitgrainöl, Pfefferöl,
Pfefferminzöl, Pimentöl, Pine-Öl, Rosenöl,
Rosmarinöl, Sandelholzöl, Sellerieöl,
Spiköl, Sternanisöl, Terpentinöl, Thujaöl,
Thymianöl, Verbenaöl, Vetiveröl, Wacholderbeeröl,
Wermutöl, Wintergrünöl, Ylang-Ylang-Öl,
Ysop-Öl, Zimtöl, Zimtblätteröl,
Zitronelöl, Zitronenöl sowie Zypressenöl.
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Aber
auch die höhersiedenden bzw. festen Riechstoffe natürlichen
oder synthetischen Ursprungs können im Rahmen der vorliegenden
Erfindung vorteilhafterweise als haftfeste Riechstoffe bzw. Riechstoffgemische,
also Duftstoffe, eingesetzt werden. Zu diesen Verbindungen zählen
die nachfolgend genannten Verbindungen sowie Mischungen aus diesen:
Ambrettolid, Amylzimtaldehyd, Anethol, Anisaldehyd, Anisalkohol,
Anisol, Anthranilsäuremethylester, Acetophenon, Benzylaceton,
Benzaldehyd, Benzoesäureethylester, Benzophenon, Benzylakohol,
Benzylacetat, Benzylbenzoat, Benzylformiat, Benzylvalerianat, Borneol,
Bornylacetat, Bromstyrol, n-Decylaldehyd, n- Dodecylaldehyd, Eugenol,
Eugenolmethylether, Eukalyptol, Farnesol, Fenchon, Fenchylacetat,
Geranylacetat, Geranylformiat, Heliotropin, Heptincarbonsäuremethylester,
Heptaldehyd, Hydrochinon-di-methylether, Hydroxyzimtaldehyd, Hydroxyzimtalkohol,
Indol, Iron, Isoeugenol, Isoeugenolmethylether, Isosafrol, Jasmon,
Kampfer, Karvakrol, Karvon, p-Kresolmethylether, Cumarin, p-Methoxyacetophenon,
Methyl-n-amylketon, Methylanthranilsäuremethylester, p-Methylacetophenon,
Methylchavikol, p-Methylchinolin, Methylnaphthylketon, Methyl-n-nonylacetaldehyd,
Methyl-n-nonylketon, Muskon, Naphtholethylether, Naphthol-methylether,
Nerol, Nitrobenzol, n-Nonylaldehyd, Nonylakohol, n-Octylaldehyd, p-Oxy-Acetophenon,
Pentadekanolid, Phenylethylakohol, Phenylacetaldehyd-Dimethyacetal,
Phenylessigsäure, Pulegon, Safrol, Salicylsäureisoamylester,
Salicylsäuremethylester, Salicylsäurehexylester,
Salicylsäurecyclohexylester, Santalol, Skatol, Terpineol,
Thymen, Thymol, Undelacton, Vanilin, Veratrumaldehyd, Zimtaldehyd,
Zimatalkohol, Zimtsäure, Zimtsäureethylester,
Zimtsäurebenzylester.
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Zu
den leichter flüchtigen Riechstoffen, die im Rahmen der
vorliegenden Erfindung vorteilhaft einsetzbar sind, zählen
insbesondere die niedriger siedenden Riechstoffe natürlichen
oder synthetischen Ursprung, die allein oder in Mischungen eingesetzt
werden können. Beispiele für leichter flüchtige
Riechstoffe sind Alkyisothiocyanate (Alkylsenföle), Bu-tandion,
Limonen, Linalool, Linaylacetat/propionat, Menthol, Menthon, Methyl-n-heptenon,
Phellandren, Phenylacetaldehyd, Terpinylacetat, Zitral, Zitronellal.
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Alle
vorgenannten Riechstoffe sind alleine oder in Mischung einsetzbar.
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Sofern
das erfindungsgemäße Kit Wundheilmittel, farbgebende
Substanzen, wärmeableitende Reagenzien, Primer und entzündungshemmende
Mittel enthält, sind diese dem Fachmann bekannt und deren
bevorzugte Konzentration kann vom Fachmann leicht ohne übermäßiges
Experimentieren bestimmt werden Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet
des Kits liegt in der Behandlung von chirurgisch geschnittenem oder
traumatisch gerissenem Gewebe, wobei es sich hierbei besonders bevorzugt
um menschliche Haut handelt. Dabei wird das erfindungsgemäße
Kit vorzugsweise zur Wundbedeckung und/oder zum Wundverschluss benutzt.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ist zumindest ein Teil der desinfizierend wirkenden Zusammensetzung
und/oder des Polymerisationsinitiators auf einem Trägermaterial
zur Verabreichung absorbiert, wobei das Trägermaterial
beispielhaft aus der Gruppe der faserförmigen und/oder
porösen Materialien ausgewählt ist.
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Ein
weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Kits besteht
darin, dass der in der desinfizierend wirkende Zusammensetzung enthaltene
Polymerisationsinitiator nicht nur geeignet ist die Polymerisation
einer polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung auf der Gewebeoberfläche
zu initiieren und/oder zu beschleunigen, sondern auch eine Fließbegrenzung
einer monomeren Klebstoffzusammensetzung bei der Auftragung auf
die Gewebeoberfläche bewirkt.
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Unter
einer Fließbegrenzung im Sinne der Erfindung ist die Reduktion
der Zerlauffläche einer polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung
bei der Auftragung auf eine Gewebeoberfläche um mindestens
1%, bevorzugt um mindestens 5%, besonders bevorzugt um mindestens
10%, ganz besonders bevorzugt um mindestens 15% und überaus
bevorzugt um mindestens 20% im Vergleich zu der Zerlauffläche
einer identischen Menge derselben polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung
auf einer identischen aber unbehandelten Gewebeoberfläche
zu verstehen. Die Reduktion der Zerlauffläche einer polymerisierbaren
Klebstoffzusammensetzung bei der Auftragung auf einer Gewebeoberfläche
kann insbesondere sogar noch deutlicher ausfallen und vorzugsweise
mindestens 25%, mindestens 30%, mindestens 35%, mindestens 40%,
mindestens 45% oder mindestens 50% jeweils bezogen auf die Zerlauffläche
einer identischen Menge derselben polymerisierbaren Klebstoffzusammensetzung
auf einer identischen unbehandelten Gewebeoberfläche betragen.
-
Unter
einer Zerlauffläche im Sinne der Erfindung ist die Fläche
zu verstehen, die von der polymerisierbare monomere Klebstoffzusammensetzung
nach Auftragung auf eine Oberfläche bis zur Ausbildung
des vollständig ausgehärteten Polymerfilms eingenommen
wird. Um eine mögliche Veränderung der Zerlauffläche
bestimmen zu können, wird jeweils eine identische Menge
derselben polymerisierbaren monomeren Klebstoffzusammensetzung auf
einer jeweils gleichgroßen Fläche des Prüf-
bzw. Referenzkörpers verteilt. Dabei erfolgt die Auftragung
der polymerisierbaren monomeren Klebstoffzusammensetzung im Vergleich
zu ihrer Fließgeschwindigkeit so schnell, dass ein unterschiedliches
Fließverhalten der polymerisierbaren monomeren Klebstoffzusammensetzung
auf unterschiedlichen Oberflächen während der
Auftragung vernachlässigt werden kann Die durch die oberflächenmodifizierende
Zusammensetzung hervorgerufene Fließbegrenzung führt
zu einer besseren Lokalisation der Kleberegion und bewirkt damit
eine Reduktion der benötigten Gesamtmenge der polymerisierbaren
monomeren Klebstoffzusammensetzung auf Cyanacrylatbasis und schützt
benachbarte Geweberegionen vor einem unbeabsichtigten Kontakt mit
dem Wundkleber.
-
Ausführungsbeispiele
-
Verwendete Substanzen:
| Material | Hersteller |
| n-Butylcyanacrylat | Henkel
Dublin |
| 2-Octyl-cyanacrylat | Henkel
Dublin |
| Octyl:
Butyl CA-Mischung | Henkel
Dublin |
| Octyl:
Butyl CA-Mischung | Henkel
Dublin |
| 2-Propanol | Aldrich |
| 2-Methoxy-3-methylpyrazin | Aldrich |
| 2,3-Dimethylpyrazin | Aldrich |
| Skin
Pad | Limbs
and Things |
-
Durchführung
-
- 1. Herstellung verschiedener Lösungen
eines Polymerisationsinitiators in 2-Propanol:
-
| Lösung |
Polymerisationsinitiator |
Konzentration
[Gew.-%] |
| Initiator-Lösung
1 |
2-Methoxy-3-methylpyrazin |
2.3 |
| Initiator-Lösung
2 |
2,3-Dimethylpyrazin |
2.4 |
-
- 2. Ein Skin-pad als Prüfoberfläche
wurde auf 4 verschiedene Arten vorbehandelt/geprimert:
-
| • Unbehandelt – blank |
A |
| • Vorbehandlung
mit 2-Propanol |
B |
| • Vorbehandlung
mit Initiator-Lösung 1 |
C |
| • Vorbehandlung
mit Initiator-Lösung 2 |
D |
-
Im
Falle der Vorbehandlung der Prüfoberfläche mit
2-Propanol oder einer Lösung eines Initiators in 2-Propanol
wurde mindestens ein Zeitraum von 60 min bis zur Applizierung der
Klebstoffzusammensetzung auf Cyanacrylatbasis abgewartet.
- 3. Das Skin-pad als Prüfoberfläche
wurde mit einem ca. 2.5 cm langen Schnitt versehen, um eine Wundeverletzung
zu imitieren. Der Schnitt wurde mit einer ausreichenden Menge einer
Klebstoffzusammensetzung auf Cyanacrylatbasis aus einer Tropfvorrichtung
gefüllt, wobei jeder Versuch dreimal durchgeführt wurde.
- 4. Die Aushärtzeit der Klebstoffzusammensetzung auf
Cyanacrylatbasis wurde mit einer Stoppuhr nach visuellem Eindruck
bestimmt.
Ergebnisse: | Eintrag | Cyanoacrylat | Bedingungen | Aushärtzeit
[s] |
| | | | 30 |
| 1 | 2-Octyl | A | 32 |
| | | | 26 |
| | | | 25 |
| 2 | 2-Octyl | B | 29 |
| | | | 28 |
| | | | 10 |
| 3 | 2-Octyl | C | 10 |
| | | | 10 |
| | | | 12 |
| 4 | 2-Octyl | D | 12 |
| | | | 12 |
| | | | 8 |
| 5 | n-Butyl | A | 10 |
| | | | 10 |
| | | | 8 |
| 6 | n-Butyl | B | 10 |
| | | | 8 |
| | | | 5 |
| 7 | n-Butyl | C | 5 |
| | | | 5 |
| | | | 5 |
| 8 | n-Butyl | D | 5 |
| | | | 5 |
| 9 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-4:1-Mischung | A | 10 |
| 10 |
| 7 |
| 10 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-4:1-Mischung | B | 9 |
| 10 |
| 7 |
| 11 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-4:1-Mischung | C | 5 |
| 5 |
| 5 |
| 12 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-4:1-Mischung | D | 5 |
| 5 |
| 5 |
| 13 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-3:1-Mischung | A | 10 |
| 10 |
| 10 |
| 14 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-3:1-Mischung | B | 10 |
| 10 |
| 12 |
| 15 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-3:1-Mischung | C | 6 |
| 6 |
| 6 |
| 16 | 2-Octyl:
n-Butyl CA-3:1-Mischung | D | 5 |
| 5 |
| 5 |
-
Die
Tabellen zeigen, dass durch die Vorbehandlung des Skin-pads mit
einer Lösung eines Initiators in 2-Propanol (s. Einträge
3, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 16) die Aushärtzeit der Klebstoffzusammensetzung
auf Cyanacrylatbasis in jedem Fall entscheidend verbessert werden
kann. Bei der Verwendung von 2-Octylcyanacrylat als Cyanacrylatmonomer
wird dieser Effekt besonders deutlich. Die Vorbehandlung der Oberfläche
führt zu einer sehr deutlichen Reduktion der Aushärtzeit
(vgl. Eintag 1 und 2 mit 3 und 4), wobei durch die Verwendung von
2-Propanol eine gleichzeitige Desinfektion der entsprechenden Kleberegion
gelingt.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
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-
Zitierte Patentliteratur
-
- - US 3667472 [0004]
- - US 3559652 [0004]
- - EP 1073484 B1 [0006, 0009]
- - US 4042442 [0008]
- - EP 0856318 B1 [0011]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - S. Arctander,
Perfume and Flavor Materials, Vol. I und II, Montclair, N. J., 1969,
Selbstverlag [0059]
- - K. Bauer, D. Garbe und H. Surburg, Common Fragrance and Flavor
Materials, 3rd. Ed., Wiley-VCH, Weinheim 1997 [0059]
