ES2349906T3 - Composición antibiótica tópica para prevenir la enfermedad de lyme. - Google Patents

Abstract

Uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la enfermedad de Lyme, o para la eliminación de Borrelia burgdorferi como resultado de una picadura de garrapata, donde la composición farmacéutica se tiene que administrar por vía tópica.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas tópicas relacionadas con las toxinas de la especie Borrelia burgdorferi. En particular, la presente invención proporciona composiciones que se utilizarán en el

5 tratamiento de infecciones causadas por Borrelia burgdorferi y en particular para la prevención de la enfermedad de Lyme. Fundamento de la invención

La enfermedad de Lyme es un trastorno complejo y serio

10 de varios sistemas asociado a las toxinas de la especie Borrelia burgdorferi transmitida por garrapatas. La enfermedad es transmitida a los seres humanos y a otros animales a través de las picaduras de artrópodos. Las especies Borrelia se mantienen en la naturaleza circulando por los anima

15 les salvajes (por ejemplo, los ciervos, roedores y aves) y las garrapatas que se encuentran en ellos. La enfermedad de Lyme fue oficialmente reconocida en Norteamérica en 1975, y ha pasado a ser la enfermedad transmitida por las garrapatas, más habitual en los Estados Unidos. Este reconocimien

20 to se debió a un brote de la enfermedad en niños en Lyme, Conn. Actualmente esta enfermedad se conoce en el mundo en

tero.

En la zona norte de los Estados Unidos, concretamente en Wisconsin y Minnesota, la garrapata del ciervo o del venado, Ixodes dammini, es el vector principal, mientras que en la parte occidental de Estados Unidos y en Europa, I. pacifious e I. ricinus son los vectores principales, respectivamente.

Los síntomas clínicos de la enfermedad de Lyme varían según los individuos y durante la evolución de la infección y pueden oscilar desde un picor relativamente benigno hasta unas manifestaciones o signos artríticos, neurológicos y cardíacos muy serios. La manifestación clínica más frecuente es el claro picor en la piel (“eritema crónico migratorio” o “ECM”) que sigue a la picadura de una garrapata infectada. Este picor suele venir acompañado de dolor de cabeza, cuello rígido, mialgias, artralgias, malestar general, fatiga y/o inflamación de los nódulos linfáticos. Semanas hasta meses después. Algunos pacientes infectados desarrollan meningoencefalitis, miocarditis, o dolor músculo esquelético migratorio. Incluso más tarde en el transcurso de la enfermedad, los pacientes pueden experimentar ataques intermitentes o bien artritis óligoarticular o artritis crónica en las articulaciones grandes, en particular en las rodillas. Otros síndromes clínicos que pueden tener el mismo agente etiológico incluyen los linfocitomas (linfoadenosis benigna cutis), acrodermatitis crónica atrófica, meningoradiculitis transmitida por la garrapata (síndrome de Garin-Bujadoux-Bannwarth) y miositis. Debido a una mayor

concienciación e información, los casos acerca de la enfermedad de Lyme han aumentado con el tiempo. Entre 1982 y 1992, acerca de 50.000 casos de la enfermedad de Lyme llegaron a los Centers for Disease Control (CDC), procedentes de 48 países.

Cuando el riesgo de la enfermedad de Lyme es grande, frecuentemente se administran antibióticos orales a las personas que han sufrido picaduras de garrapatas. Sin embargo, la administración oral de antibióticos es controvertida y debe existir un equilibrio entre el riesgo de infección y un tratamiento a largo plazo con antibióticos. La profilaxis antibiótica en la enfermedad de Lyme ha sido descrita por Weitecamp y cols. (Am. Fam. Physician, 1993, 48(4), págs. 597-604). Solamente se menciona la administración oral. Como una alternativa, se ha evaluado la aplicación tópica de ciertos antibióticos (Chien-Ming Shih and Andrew Spielman, “Topical Prophylaxis for Lyme Disease after Tick Bite in a Rodent Model”, The Journal of Infectious Diseases, 1993, 186, p.1042-1045) y se ha podido demostrar que en un modelo de roedor la infección local no era detectable después de dicho tratamiento. Estos estudios demostraron además que por medio del xenodiagnóstico no se detectaba B. burgdorferi 28 días después de la picadura. Sin embargo, estos hallazgos no aportan una declaración concluyente sobre si se puede evitar eficazmente la transmisión de B. burgdorferi del lugar de la infección a los órganos afectados por la Borrelia.

La B. burgdorferi presenta varias formas morfológicas

con distinta sensibilidad a antibióticos y al estrés ambiental, como la exposición al agua destilada o a los ciclos de congelación-descongelación. Las formas císticas (también llamadas esferoplastos o formas de inanición) tienen la capacidad de reconvertirse en espiroquetas móviles normales tanto in vitro como in vivo (Brorson O y cols., Infection. 1997 Jul-Aug:25(4):240-6). También se ha informado sobre la presencia de varias formas atípicas de espiroquetas: “bullas” esferoplásticas L (sin paredes celulares), císticas y granulares. Por lo tanto se puede distinguir entre formas espiroquetales que se caracterizan por una elevada actividad metabólica y proliferativa, de las formas císticas y esféricas que está inactivas con una actividad bioquímica mínima.

A la vista de la naturaleza débil de los avanzados estados de la enfermedad, tanto las composiciones como los métodos para prevenir la enfermedad siguen siendo un elemento crítico. No se han resulto de forma satisfactoria. Descripción detallada de la invención

En la actualidad se ha descubierto que una aplicación tópica de un antibiótico administrado en el lugar de una picadura de garrapata impide una infección por la enfermedad de Lyme. Para impedir la infección de la enfermedad de Lyme es esencial que la bacteria Borrelia burgdorferi sea erradicada en las etapas prematuras de la infección cuando la forma que prevalece es la forma espiroquetal. Por lo tanto se tiene que conseguir una penetración rápida, constante y amplia en los compartimentos del tejido intracelu

lar e intersticial además de usar antibióticos que prolonguen la vida media del tejido y del suero. El lograr una concentración alta en el tejido resultaba también necesario para erradicar todas las formas de Borrelia burgdorferi que incluyen aquellas presentes en las formas císticas o esféricas que de otro modo servirían como de almacén para una nueva explosión de la enfermedad de Lyme.

Los estudios en los que se basa la presente invención demuestran que la nueva composición que aquí se presenta con un antibiótico elimina eficazmente la B. burgdoferi en el lugar de la picadura y, además y de forma inesperada, de tejidos/órganos en los cuales la B. burgdoferi persiste. Este hallazgo es especialmente importante puesto que se ha descubierto que la B. burgdoferi persiste básicamente en estos tejidos/órganos, más que circular por todos. Estos hallazgos son especialmente importantes para los tejidos afectados de Borrelia, como el corazón, la vesícula, las articulaciones y el oído. Solamente si se puede demostrar la erradicación de la B. burgdoferi de estos tejidos, se puede garantizar el éxito de un tratamiento que incluya un tratamiento tópico administrado en el lugar de la picadura de garrapata.

En el contexto de la presente invención “Borrelia burgdoferi” engloba o abarca el agente etiológico Borrelia burgdoferi sensu lato, y ejemplos del mismo son la Borrelia afzelii, Borrelia garinii, Borrelia burgdoferi sensu stricto, Borrelia valaisiana, Borrelia spielmanii, Borrelia lusitaniae, Borrelia babesiosis y Borrelia erlichiosis. La

presente invención en particular hace referencia a la enfermedad de Lyme de forma específica.

Un primer aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para preparar una composición farmacéutica tópica para prevenir la enfermedad de Lyme.

Otro aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica tópica para la eliminación de la Borrelia burgdoferi resultante de una picadura de garrapata.

Otro aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica tópica para la eliminación de formas espiroquetales de Borrelia burgdoferi resultantes de una picadura de garrapata.

Otro aspecto de la invención es el uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica tópica para la eliminación de formas císticas y esféricas de Borrelia burgdoferi resultantes de una picadura de garrapata.

Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica tópica a utilizar en la prevención de la enfermedad de Lyme o bien para la eliminación de Borrelia burgdoferi (incluyendo las formas espiroquetales, císticas y/o esféricas) resultantes de una mordedura de garrapata, que comprende un antibiótico, un disolvente volátil (definido como agua o bien un disolvente más volátil que el agua), y, opcionalmente, un agente solidificante.

Los diferentes aspectos de la invención se han descri

to ahora con más detalle, donde los ejemplos que se indican

y las preferencias se aplican a todos los aspectos mencionados a menos que se indique lo contrario.

Por ejemplo, se elige un antibiótico adecuado entre la rifamicina, penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, meziocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cefalitina, cefapirina, cefadina, cefazolinacefaloridina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, Ioracarbef, cefoxitina, ceftamazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, BAL5788, BAL9141, imipenem, ertapenem, meropenem, astreonama, clavulanato, sublactama, tazobactama, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibekalina, isepamicina, tetraciclina, clorotetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, eritromicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, troleandomicina, ABT-773, lincomicina, clindamicina, vancomicina, oritavancina, dalbavancina, teixoplanina, quinupristina y dalfopristina, sulfanilamida, ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol, sulfatalidina, linezolida, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, norfloxacina, perfloxacina, enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, Iomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina,

sitafloxacina, metronidazol, daptomicina, garenoxacina, ramoplanina, faropenema, polimixina, tigeciclina, AZD2563 y timetoprima. Preferiblemente, el antibiótico se elige entre la azitromicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina, telitromicina, troleandomicina, clorotetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina y metaciclina. También se prefieren los antibióticos seleccionados entre las clases de macrolidas y tetraciclinas. Más preferiblemente, el antibiótico es la azitromicina. En otra configuración se puede presentar más de un antibiótico, por ejemplo dos antibióticos,

Para la mayoría de composiciones, el porcentaje en peso del antibiótico puede oscilar entre el 1% en peso y el 30% en peso, preferiblemente alrededor del 3% en peso hasta el 20% en peso y más preferiblemente alrededor del 7% en peso hasta un 20% en peso, en base al peso total de la composición. El porcentaje en peso del antibiótico es preferiblemente como mínimo del 1% en peso, más preferiblemente al menos del 3% en peso, incluso más preferiblemente de al menos un 5% en peso y más preferiblemente de al menos un 7% en peso en base al peso total de la composición. El porcentaje en peso del antibiótico es preferiblemente como máximo del 30% en peso, más preferiblemente de cómo máximo un 20% en peso y más preferiblemente de cómo máximo un 15% en peso en base al peso total de la composición. Dadas las cantidades mínimas y máximas mencionadas, el porcentaje en peso del antibiótico es, por ejemplo, el porcentaje en peso del antibiótico oscila, por ejemplo, entre el 1% y el 20% en

peso o bien el 3% en peso y el 15% en peso en base al peso total de la composición.

“Composición farmacéutica tópica” significa una composición farmacéutica que suministra una cantidad terapéuticamente activa de antibiótico a un tejido cutáneo, y la posterior absorción en la piel. Ejemplos de dichas composiciones farmacéuticas tópicas son los líquidos, lacas, cremas, pastas, geles, sprays, pomadas, parches y barnices. Además de dichas composiciones tópicas en un sentido estricto, una composición farmacéutica tópica también hace referencia al tratamiento en presencia de un entorno oclusivo, por ejemplo como resultado de un parche, un vendaje o cualquier tratamiento químico previo o posterior o bien durante la aplicación del agente terapéutico con el objetivo de incrementar el suministro tópico.

“La cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico” o algo similar, respecto al fármaco, hace referencia a suficientes cantidades o índices de suministro de un fármaco que permiten conseguir un nivel apreciable de resultados terapéuticos en el caso que se está tratando. Se entiende que el “nivel apreciable de resultados terapéuticos” puede

o no puede cumplir los patrones o normas de eficacia de los organismos estatales o entes públicos para aprobar la comercialización de un producto. Se entiende que varios factores biológicos pueden influir en la capacidad de una sustancia para realizar su tarea prevista. Por lo tanto, en algunos casos una “cantidad terapéuticamente eficaz” puede depender de dichos factores biológicos. Sin embargo, existe

normalmente un consenso entre los expertos acerca del intervalo de dosis que es suficiente en la mayoría de individuos. Además, mientras que el conseguir los efectos terapéuticos es algo que puede medir el médico u otra persona cualificada usando evaluaciones bien conocidas, la variación individual y la respuesta a los tratamientos pueden hacer que conseguir los efectos terapéuticos sea una decisión subjetiva. La determinación de una cantidad eficaz terapéuticamente o bien de un índice o velocidad de suministro se considera como una habilidad ordinaria en la ciencia farmacéutica y en la medicina.

Antes de aplicarse a la piel normalmente la composición farmacéutica se encuentra en una forma no sólida, como puede ser una laca, líquido, crema, gel, pasta o pomada. Tras aplicar una capa de dicha composición en la zona de la piel que se va a tratar, la evaporación del disolvente volátil con ayuda del agente solidificante, puede convertir la capa de la composición en una capa sólida, coherente, flexible, blanda, opcionalmente exfoliable. La capa sólida coherente, flexible, blanda se ha diseñado para adherirse a la piel durante un tiempo determinado, preferiblemente mayor de 30 minutos.

La viscosidad de la aplicación de la composición farmacéutica tópica es generalmente más viscosa que un líquido tipo agua, pero menos viscosa que un sólido blando. Ejemplos de viscosidades preferidas incluyen materiales que tienen consistencias similares a las pastas, geles, pomadas y similares, por ejemplo, líquidos viscosos que fluyen que

no se derraman. Esto significa que la composición tiene una viscosidad suficientemente elevada para no desprenderse de la piel una vez aplicada, pero también suficientemente baja para poderse extender fácilmente por la piel.

En algunas configuraciones de la presente invención puede ser deseable el añadir un agente o sustancia adicional a la composición farmacéutica tópica de manera que se logren unas propiedades adhesivas algo mayores. El agente o la sustancia adhesiva adicional puede ser un agente solidificante adicional o un disolvente no volátil (definido como menos volátil que el agua). El disolvente no volátil se mantiene en la fórmula durante toda la aplicación y sirve de disolvente vehículo para conducir el fármaco a la piel (una fracción de disolvente(s) no volátil(es) puede ser absorbida por la piel durante la aplicación). Ejemplos de sustancias que se pueden usar como agentes que aumentan la adherencia incluyen copolímeros de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (polímeros Gantrez), polietilenglicol y polivinilpirrolidona, gelatina, goma de poliisobutileno de peso molecular bajo y/o varias resinas alifáticas y resinas aromáticas.

Al seleccionar los diversos componentes que se van a utilizar, por ejemplo, antibióticos, disolvente(s) volátil(es) y agente(s) solidificante(s) etc.., se pueden considerar muchas variaciones.

Por ejemplo, el disolvente volátil puede ser uno o varios disolventes volátiles (al menos tan volátiles como el agua, incluso agua). En una configuración de la presente

invención, el disolvente volátil puede incluir etanol, alcohol isopropílico, propanol, dimetilsulfóxido, éter dimetílico, éter dietílico, butano, propano, isobuteno, acetato de etilo, acetona, agua, o combinaciones de los mismos. En otra configuración de la presente invención, el disolvente volátil puede incluir acetato isoamílico, alcohol desnaturalizado, metanol, propanol, alcohol isopropílico, isobuteno, pentano, hexano, clorobutanol, turpentina, citopentasiloxano, ciclometicona, metiletilcetona o combinaciones de los mismos. El disolvente volátil puede incluir una mezcla

o combinación de alguno de los disolventes volátiles que se mencionan en las configuraciones anteriores. Un disolvente volátil preferido es el etanol, el agua o una combinación de los mismos.

Se deberían elegir disolventes volátiles compatibles con el resto de la formulación. Se desea utilizar un porcentaje en peso apropiado de disolvente volátil en la formulación. Un exceso de disolvente volátil prolonga el tiempo de secado y la falta de disolvente volátil puede dificultar que la composición se extienda por la piel. Para la mayoría de composiciones, el porcentaje en peso del disolvente volátil puede oscilar entre el 40% en peso y el 99% en peso, preferiblemente entre el 40% y aproximadamente el 95% en peso y más preferiblemente entre el 50% y el 95% en peso, en base al peso total de la composición. En el caso de una composición que comprenda solamente disolvente volátil y antibiótico, el porcentaje en peso de disolvente(s) volátil(es) es como mínimo de un 70% en peso en base al pe

so total de la composición.

Los disolventes no volátiles que se pueden utilizar solos o en combinación para formar sistemas de disolvente no volátiles se pueden elegir entre una variedad de líquidos aceptables farmacéuticamente. En una configuración de la presente invención, el sistema de disolventes no volátil puede incluir glicerina, propilenglicol, ácido isoesteárico, ácido oleico, propilenglicol, trolamina, trometamina, triacetina, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, butanol, o combinaciones de los mismos. En otra configuración el sistema de disolventes no volátil puede incluir ácido benzoico, alcohol butílico, sebecato de dibutilo, diglicéridos, dipropilenglicol, eugenol, ácidos grasos como el aceite de coco, aceite de pescado, aceite de palma, aceite de semillas de uva, miristato de isopropilo, aceite mineral, alcohol de oleilo, vitamina E, triglicéridos, tensoactivos de ácido graso de sorbitán, citrato de trietilo o combinaciones de los mismos. En otra configuración, los disolventes no volátiles pueden incluir el 1,2,6-hexanotriol, los alquiltrioles, alquildioles, monoglicéridos de acetilo, dioxolanos de alquilo, tocoferol, p-propenilanisol, aceite de anís, aceite de albaricoque, isosorbida de dimetilo, glucósido de alquilo, alcohol bencílico, cera de abeja, benzoato de bencilo, butilenglicol, triglicérido de ácido cáprico/caprílico, caramelo, aceite de casia, aceite de ricino, cinamaldehido, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de coco, manteca de cacao, co

coglicéridos, aceite de cilantro, aceite de maíz, jarabe de maíz, aceite de semilla de algodón, cresol, ciclometicona, diacetina, onoglicéridos diacetilados, dietanolamina, dietilenglicol, éter monoetílico, diglicéridos, etilenglicol, aceite de eucalipto, grasas, alcoholes grasos, aromas, azúcares líquidos, extracto de jengibre, glicerina, jarabe de maíz de alto contenido en fructosa, aceite de ricino hidrogenado, palmitato IP, aceite de limón, aceite de lima, limoneno, leche, monoacetina, monoglicéridos, aceite de nuez moscada, octildodecanol, alcohol de oliva, aceite de naranja, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite vegetal PEG, aceite de menta, petrolato, fenol, aceite de aguja de pino, polipropilenglicol, aceite de sésamo, aceite de menta, aceite de soja, aceite vegetal, mantequilla o margarina vegetal, acetato de vinilo, cera, 2-(2octadeciloxi)etoxi)etanol, benzoato de bencilo, hidroxianisol butilado, cera de candelilla, cera de carnauba, ceteareth-20, alcohol cetílico, poliglicerilo, dipolihidroxiestearato, aceite de ricino hidrogenado PEG-7, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, dimeticona, ftalato de dimetilo, ésteres de ácidos grasos PEG como el estearato de PEG, oleato de PEG, laurato de PEG, diésteres de ácidos grasos de PEG como el dioleato de PEG, diestearato de PEG, aceite de ricino de PEG, behenato de glicerilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol de PEG como el laurato de glicerilo de PEG, estearato de glicerilo de PEG, oleato de glicerilo de PEG, hexilenglicerol, lanolina, dietanolamida láurica, lactato de laurilo, sulfato de laurilo, ácido medrónico, ácido

metacrílico, extracto de multiesterol, alcohol de miristilo, aceite neutro, éter de PEG-octilfenilo, éteres PEGalquílicos como el éter PEG-cetílico, éter PEG-estearílico, ésteres de ácidos graso de PEG-sorbitán como el diisoestearato de PEG-sorbitán, monoestearato de PEG-sorbitán, éste- res de ácidos grasos del propilenglicol como el estearato de propilenglicol, propilenglicol, caprilato/caprato, carboxilato de pirrolidona sódica, sorbitol, escualeno, stearo-wet, triglicéridos, alcoholes de poliéter arilo alquílicos, derivados de polioxietileno de éteres de sorbitán, glicéridos C8-C10 poliglicolizados saturados, Nmetilpirrolidona, miel, glicéridos polioxietilados, dimetilsulfóxido, azona y compuestos afines, dimetilformamida, N-metilformamida, ésteres de ácidos grasos, aceites de triglicéridos como los que contienen triglicéridos caprílicos/cápricos derivados de las plantas (migliol 812), éteres de alcoholes grasos, alquil-amidas (N,Ndimetilalquilamidas), compuestos relacionados con la Nmetilpirrolidona, oleato de etilo, ácidos grasos poliglicerizados, monooleato de glicerol, triacetato de glicerol, monomiristato de glicerilo, ésteres de glicerol de ácidos grasos, aminoácidos de seda, miristato de éter bencílico PPG-3, 10-adipato myreth Di-PPG2, “honeyquat”, ácido piroglutámico sódico, aceite de Abisinia, dimeticona, aceite de nuez de macadamia, aceite de semilla de Limnanthes alba (espuma de pradera), alcohol cetearílico, mantequilla del shea PEG-50, mantequilla del shea, jugo de aloe vera, trimeticona de fenilo, proteína de trigo hidrolizada o combi

naciones de los mismos. En otra configuración el sistema disolvente no volátil puede incluir una combinación o mezcla de disolventes no volátiles mencionados antes. Otra ventaja de la mezcla de disolventes no volátiles es que puede optimizar el pH de la formulación o de los tejidos cutáneos bajo la capa de la formulación para minimizar la irritación. Los disolventes no volátiles preferidos se eligen entre el miristato de isopropilo y los glicéridos C8C10 poliglicolizados saturados o combinaciones de los mismos. Las combinaciones preferidas conforme a la presente invención no contienen monooleato de glicerol.

Para la mayoría de composiciones el porcentaje en peso de los disolventes no volátiles puede oscilar entre el 2% en peso y el 30% en peso y más preferiblemente entre el 2% en peso y el 20% en peso, en base al peso total de la composición.

La selección del agente solidificante se puede realizar teniendo en cuenta otros componentes presentes en la composición farmacéutica tópica. Un agente solidificante apropiado es compatible con la composición de manera que la composición se mantenga en estado líquido o semilíquido, por ejemplo, crema, pasta, pomada, gel, etc.. antes de que se produzca la evaporación del disolvente volátil y pase a ser un sólido coherente, blando después de la evaporación de al menos parte del disolvente volátil. El agente solidificante se puede seleccionar o formular para que sea compatible con el antibiótico y el vehículo de disolvente (lo que incluye el(los) disolvente(s) volátil(es) y los no vo

látil(es) según sea el caso), así como aportar las propiedades físicas deseadas a la capa solidificada una vez ésta se ha formado. Dependiendo del antibiótico, del vehículo solvente, y/o otros componentes que puedan estar presentes, el agente solidificante se seleccionará entre una serie de agentes. En una configuración, el agente solidificante puede incluir alcohol de polivinilo con una gama de peso molecular entre 20.000 y 70.000 (Amresco), ésteres de copolímero de éter de polivinilmetilo /anhídrido maleico (ISP Gantrez ES-425 y Gantrez ES-225) con una gama de peso molecular entre 80.000 y 160.000, copolímero neutro de metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (Degussa Plastoid B) con un intervalo de peso molecular de 120.000-180.000, copolímero de metacrilato dimetilaminoetílico-metacrilato butílico-metacrilato de metilo (Degussa Plastoid B) con un intervalo de peso molecular de 120.000-180.000, copolímero de metacrilato dimetilaminoetílico-metacrilato butílicometacrilato de metilo (Degussa Eudragit E100) con un intervalo de peso molecular de 100.000-200.000, copolímero de cloruro de metacrilato trimetilaminoetílico-metacrilato de metilo-acrilato de etilo con un intervalo de peso molecular superior a 5.000 o un peso molecular similar a Eudragit RLPO (Degussa), Zein (prolamina) con un peso molecular superior a 5.000 (Zein, PM alrededor de 35.000, Freeman industries), almidón pregelatinizado con un PM similar a Instant Pure-Cote B793 (Grain Processing Corporation), celulosa etílica con un PM superior a 5.000 o un PM similar a Aqualon EC N7, N10, N14, N22, N50, o N100 (Hercules), gela

tina de 0pescado con un intervalo de PM entre 20.000 y

250.000 (Norland Products), gelatina, otras fuentes animales con un intervalo de PM superior a 5.000, copolímero de acrilatos/octilacrilamida con un margen de PM superior a

5.000 o bien un PM similar al National Starch y al Chemical Dermacryl 79.

En otra configuración, el agente solidificante puede incluir celulosa de tilo, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, amidas de poliéter, almidón de maíz, almidón de maíz pregelatinizado, ami- das de poliéter, goma laca, polivinilpirrolidona, goma de poliisobutileno, ftalato de acetato de polivinilo o combinaciones de los mismos. En otra configuración, el agente solidificante puede incluir metacrilato de amonio, carragenano, ftalato de acetato de celulosa acuoso como CAPNF de Eastman, carboxipolimetileno, acetato de celulosa (microcristalino), polímeros de celulosa, estireno -divinilbenceno, etileno-acetato de vinilo (EVA), silicona, goma guar, goma colofonia, gluten, caseína, caseinato de calcio, caseinato de sodio, caseinato de potasio, acrilato de metilo, cera microcristalina, acetato de polivinilo, etilcelulosa PVP, acrilato, PEG/PVP, goma de xantano, siloxisilicato de trimetilo, copolímeros de ácido/anhídrido maleico, polacrilina, poloxámero, óxido de polietileno, ácido poli-gláctico/ácido poli-l-láctico, resina de turpeno, goma de grano o semilla de algarrobo, copolímeros acrílicos, dispersiones de poliuretano, dextrina, copolímeros de alcohol

de polivinilo-polietilenglicol, copolímeros de ácido metacrílico-acrilato de etilo como los polímeros Kollicoat de BASF, polímeros a base de ácido metacrílico y metacrilato como el ácido polimetacrílico, o combinaciones de los mismos. En otra configuración, el agente solidificante puede incluir una combinación de agentes solidificantes ya mencionada en cualquiera de las anteriores configuraciones mencionadas. Otros polímeros pueden ser también adecuados como agente solidificante dependiendo de los componentes del vehículo solvente, del fármaco y de los requisitos funcionales específicos de la formulación indicada.

En una configuración de la presente invención, el agente solidificante incluye un polímero metacrílico o un copolímero como el copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo, el copolímero de metacrilato de butilo y metilo, el copolímero de aminoalquilmetacrilato y/o un copolímero de metacrilato de amonioalquilo. En otra configuración, el agente solidificante incluye el alcohol de polivinilo o un copolímero de alcohol de polivinilo como el copolímero de alcohol de polivinilo-polietilenglicol.

Los agentes solidificantes preferidos se eligen entre la hidroxipropilcelulosa, el metacrilato de amonio y el copolímero de acrilatos/octilacrilamida.

Para la mayoría de composiciones, el porcentaje en peso del agente solidificante puede oscilar entre aproximadamente el 5% en peso y el 60% en peso y más preferiblemente entre el 5% en peso y aproximadamente el 40% en peso en ba

se al peso total de la composición.

El sistema de disolventes no volátiles y el agente solidificante son preferiblemente compatibles uno con otro. La compatibilidad se puede definir como i) el agente solidificante no influye negativamente en la función del sistema de disolventes no volátiles; ii) el agente solidificante puede mantener el sistema disolvente no volátil en la capa solidificada de manera que el disolvente no volátil no rezume por fuera de la capa, y iii) la capa solidificada formada con el sistema disolvente no volátil elegido y el agente solidificante tiene una flexibilidad, rigidez, resistencia a la tracción, elasticidad y adhesividad aceptables. El porcentaje en peso del sistema disolvente no volátil respecto al agente solidificante puede oscilar entre 0,01:1 a aproximadamente 100:1, o más preferiblemente entre 0,05:1 a aproximadamente 40:1. En algunas configuraciones, el sistema disolvente no volátil constituye el 20-60% del peso total de la formulación.

El espesor de la composición farmacéutica tópica aplicada a la piel debería ser apropiado para una formulación determinada y unas consideraciones de suministro antibiótico deseadas. Si la capa es demasiado delgada, la cantidad de antibiótico puede no ser suficiente para mantener el suministro durante el periodo de tiempo deseado. Si la capa es demasiado gruesa, puede ser que tarde mucho en formarse una superficie externa definida de capa solidificada. Si el antibiótico es muy potente y la capa solidificada tiene una resistencia a la tracción muy elevada, puede ser suficiente con una capa de unos 0,01 mm. Si el antibiótico

tiene una potencia más bien baja y la capa solidificada tuene una resistencia a la tracción baja, puede ser deseable una capa de unos 2-3 mm de grosor. Por consiguiente, para la mayoría de antibióticos y composiciones, el grosor 5 apropiado puede situarse entre 0,01 mm y unos 3 mm, 0,1 mm y unos 2 mm, o bien entre 0,2 mm y 0,4 mm. En una configuración, las composiciones de la presente invención pueden tener suficientes disolventes volátiles de manera que la formulación se pueda guardar en un depósito presurizado y

10 se pueda aplicar a la piel por pulverización. En otra configuración las composiciones pueden incluir también varios agentes e ingredientes habitualmente empleados en las composiciones dermatológicas o cosméticas como los perfumes, agentes colorantes y antioxidantes.

15 Las composiciones preferidas son:

Sustancia

Cantidad Fuente

Azitromicina

1-7 g Chemos GmbH

Hidroxipropilcelulosa (tipo MF EP)

0,5 – 1 g -

Migliol 812

1 – 2 g Hüls AG

Copolímero de octilacrilamida (Dermacryl 79)

1 – 2 g National Starch CS 129702-02-9

Etanol 94%

hasta 30g -

A la vista de los hallazgos de que la forma espiroque

tal de Borrelia burgdorferi es la forma que prevalece en la

etapa prematura de la infección y de que dicha forma tiene

20 una elevada actividad metabólica, es preferible aplicar la composición farmacéutica tópica tan pronto como sea posible, preferiblemente menos de un día y más preferiblemente

menos de dos días, después de la picadura de garrapata. Sin embargo, las composiciones farmacéuticas tópicas instantáneas permiten una penetración muy buena del antibiótico en los compartimentos intracelular e intersticial del tejido, erradicando las formas esféricas y císticas de la Borrelia burgdorferi y por consiguiente ofreciendo una tasa elevada de prevención satisfactoria incluso si se aplican al cabo de 7 días, preferiblemente hasta de 5 días de la picadura de garrapata. Estos hallazgos se pueden traducir en un régimen de dosificación donde la composición farmacéutica tópica se aplica en el lugar de la picadura hasta 7 días después de la picadura, al menos una vez al día, durante un periodo de al menos 4 días. Se prefieren los regimenes de dosificación donde la composición farmacéutica tópica se aplica en el lugar de la picadura hasta 5 días después de la picadura. Se prefieren las dosis donde la composición farmacéutica tópica se aplica en el lugar de la picadura al menos dos veces al día.

Se prefieren además las pautas posológicas donde la composición farmacéutica tópica se aplica en el lugar de la picadura durante un periodo de cómo mínimo 3 días.

Las concentraciones, cantidades y otros datos numéricos se pueden expresar o presentar aquí en un formato de intervalo. Se entiende que dicho formato de intervalo es únicamente una cuestión de brevedad y conveniencia y por consiguiente se podría interpretar de forma flexible para incluir no solamente los valores numéricos mencionados explícitamente como límites del intervalo, sino también para

incluir todos los valores numéricos individuales o los sub- intervalos correspondientes dentro de dicho intervalo como si cada valor numérico y sub-intervalo se mencione explícitamente. Como ejemplo de ello, una gama numérica de

5 “aproximadamente 0,01 a 2,0 mm” se debería interpretar como que incluye no solamente los valores mencionados explícitamente de aproximadamente 0,01 mm a unos 2,0 mm, sino también incluir valores individuales y sub-intervalos dentro del intervalo indicado.

10 EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran las configuraciones de la invención que actualmente mejor se conocen. Sin embargo, se tiene que entender que lo siguiente son solamente ejemplos de la aplicación de los principios de la presente inven

15 ción. Numerosas modificaciones y composiciones alternativas, métodos, y sistemas pueden ser presentados por los expertos en la materia sin apartarse del objetivo de la presente invención. Las reivindicaciones adjuntas pretenden abarcar dichas modificaciones y ajustes. Por consiguiente,

20 mientras la presente invención se ha descrito con todos sus requisitos, los ejemplos siguientes proporcionan más detalles relacionados con las que se consideran las configuraciones más prácticas y preferidas de la invención.

25

Composición A

Componente

Composición(mg) por unidad (1g) Función

Base de eritromicina

150 antibiótico

Miristato de isopropilo

40 disolvente no volátil

Triacetato de glicerol

40 disolvente no volátil

Butilhidroxitolueno

0,4 antioxidante

Metacrilato de amonio puro

300 agente solidificante

Agua, purificada

75 disolvente volátil

Etanol 94%

hasta 1g disolvente volátil

Composición B

Componente

Composición(mg) por unidad (1g)

Base de eritromicina

150

Dermacryl 79

50

Klucel MF

25

Miglyol 812

50

Etanol 94%

hasta 1g

Composición C

Componente

Composición(mg) por unidad (1g)

Azitromicina

150

Dermacryl 79

50

Klucel MF

25

Miglyol 812

50

Etanol 94% (p/p)

hasta 1g

En el siguiente modelo animal se describe una posibilidad de demostrar una prevención satisfactoria de la enfermedad de Lyme mediante la administración tópica de un antibióti

10 co.

Espiroquetas: En este estudio se utilizan organismos N40 B. burgdorferi sensu stricto (conducto 4) que son ineficaces para los ratones (Barthold, S.W. y cols., Lyme borreliosis in selected strains and ages of laboratory mice, J.Inf.Dis.,1990, 162, p.133-138). Las espiroquetas se cultivan en un medio modificado de Barbour-Stoenner-Kelly (BSK II) que contiene kanamicina (0.8 JII/ml, Sigma, Steinheim, Germany) y Rifampicina (50 µg/ml, Sigma) a 33ºC.

Ratones: Los ratones C3H1 HeN(C3H) son alimentados y se almacenan en jaulas ventiladas individualmente (Ehret, Berlin, Alemania). Los ratones C57BL/6 RAG1-f-(RAG rf)se adquieren en el Bundesinstitut für Risikobewertung (Berlin, Alemania). Los ratones se mantienen en unas condiciones específicas libres de agentes patógenos en el Instituto de Inmunología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Leipzig, y de acuerdo con las directrices aprobadas por el Comité de Cuidado y Uso de Animales del Regierungspräsidium Leipzig, Alemania.

B. burgdorferi s.s adaptado al anfitrión: Cuarenta ratones sin agentes patógenos RAGrl son infectados mediante una inyección intradérmica en el lomo rasurado con 106 organismos de B. burgdorferi s.s. Los ratones son sacrificados por asfixia con CO2 7 días después de la inoculación y la sangre del corazón es recogida en condiciones asépticas, y almacenada. Se añade EDTA (0,16%) como anticoagulante.

Inyección intradérmica de B. burgdorferi s.s. en ratones: En dos grupos de ratones C3H se efectúa una inoculación en el lomo por vía intradérmica de 100 µl de sangre

acumulada de ratones RAG-f que contienen B. burgdorferi adaptados al anfitrión (los 100 µl inoculados se dividen en dos inyecciones consecutivas).

Aplicación de antibiótico: Al cabo de 1, 2 y 3 días de la inyección, el antibiótico formulado tal como se muestra para la Composición A ó B, respectivamente, se aplica en la zona de la inyección.

56 días después de la inoculación se sacrifican los ratones para un análisis posterior.

Detección de B. burgdorferi s.s. en muestras de tejido por cultivo: Las muestras de tejido del corazón, de la vejiga urinaria, del tarso y del oído se aplastan en 200 µl de un medio BSK II. Los tejidos homogeneizados son transferidos a tubos de 12 ml con tapón de rosca que contienen 6 ml de un medio de BSK II. Los cultivos son inoculados a 33ºC durante 6 semanas y son examinados semanalmente mediante microscopía en campo oscuro para detectar espiroquetas.

ELISA y análisis por inmunotransferencia: Se analizan los anticuerpos B. burgdorferi en muestras de suero de ratones recogidas durante la necropsia. Un análisis compute- rizado cinético ELISA (KELA) y los análisis por inmunotransferencia se realizan tal como se ha descrito en Appel,

M.J.G.

y cols., Experimental Lyme disease in dogs produces arthritis and persistent infection, J. Inf. Dis., 1993, 167, p. 651-664. En ambas pruebas se utiliza el lisado de

B.

burgdorferi N40 totalmente homogeneizado con ultrasonidos como antígeno. Los anticuerpos murinos específicos de

B.

burgdorferi son detectados con anticuerpos caprinos contra inmunoglobulina de ratón conjugados a la peroxidasa de rábano picante (R & D Systems, Minneapolis, USA). El ELISA específico para antígenos C6 se realiza con el equipo de pruebas Quantitative Lyme C6 Antibody Test (IDEXX GmbH, Ludwigsburg, Alemania). Resultados: Las muestras tomadas del grupo de ratones que han sido tratados con una composición tópica de antibiótico A ó B, respectivamente, presentan una reducción significativa en la infección por la enfermedad de Lyme en comparación al grupo de control.

En una variación del estudio anteriormente descrito y en lugar de una inyección transdérmica de B. burgdorferi

s.s. en ratones, la infección puede ser producida por garrapatas infectadas por B. burgdorferi s.s. Se permite que las garrapatas que transportan B. burgdorferi piquen a los ratones durante 5 días antes de eliminarlas y el lugar de la picadura se trata con formulación C. Normalmente se aplican 75 mg de formulación C en el lugar de la picadura por garrapata que cubre un diámetro de piel de 1,5 cm de diámetro, lo que corresponde a aproximadamente 15 mg de Azitromicina por día y ratón. El tratamiento se inicia justo después de eliminar las garrapatas y continúa durante los 2 días siguientes (intervalo de 24 horas entre cada tratamiento) durante un total de 3 tratamientos.

Resultados: No existe infección de la enfermedad de Lyme detectable cuando la composición C se aplica en la zona donde se permite que las garrapatas se alimenten. La aplicación tópica de la formulación C da lugar a valores

cuantitativos para los anticuerpos que no se diferencian de los de los ratones no sometidos previamente a experimentación (valores KELA entre 10 y 40), mientras que los ratones infectados presentan valores KELA entre 160 y 400.

5 En particular, las muestras de tejido y de suero tomadas de diferentes partes de los ratones 56 días después de la mordedura de garrapata no presentan organismos de B. burgdorferi cuando se cultivan y no se detectan antígenos específicos. Las muestras de tejido se cogen de tejido de

10 corazón, de vejiga, de una articulación y del oído. El grupo de ratones tratados tópicamente con la formulación C presentaba una ausencia completa de B. burgdorferi mientras que la B. burgdorferi se puede detectar en los ratones no tratados que se exponen a picaduras de garrapata.

15 Las condiciones de recultivo de la B. burgdorferi son adecuadas para detectar la B. burgdorferi en cualquier forma morfológica conocida hasta la fecha. Sorprendentemente, la formulación C era capaz de erradicar la B. burgdorferi de manera que los agentes infecciosos de B. burgdorferi

20 pudieran ser detectados en los tejidos de referencia de B. burgdorferi.

25

Claims (8)

1. Reivindicaciones

   1. Uso de un antibiótico para la preparación de una composición farmacéutica para prevenir la enfermedad de Lyme,

   o para la eliminación de Borrelia burgdorferi como resultado de una picadura de garrapata, donde la composición farmacéutica se tiene que administrar por vía tópica.

2. 2.

   Una composición farmacéutica a utilizar en la prevención de la enfermedad de Lyme o bien para la eliminación de Borrelia burgdorferi (incluyendo las formas espiroquetales, císticas y/o esféricas) resultante de una picadura de garrapata, que comprende un antibiótico, un disolvente volátil (definido como agua o bien un disolvente más volátil que el agua) y, opcionalmente, un agente solidificante, de manera que la composición farmacéutica se administre externamente.

3. 3.

   Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a la reivindicación 2 además de un disolvente no volátil (definido como un disolvente menos volátil que el agua).

4. 4.

   Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a la reivindicación 2 ó 3, donde el antibiótico está presente en un porcentaje entre el 1% en peso y el 30% en peso, en base al peso total de la composición.

5. 5.

   Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el disolvente volátil está presente en un porcentaje entre el 40% en peso y el 99% en peso, en base al peso total de la composición.

6. 6.

   Una composición farmacéutica tópica a utilizar confor

   me a cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde el agente solidificante está presente en un porcentaje entre el 5 en peso y el 60% en peso, en base al peso total de la composición.

   5 7. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, donde el disolvente volátil está presente en un porcentaje entre el 2% en peso y el 30% en peso, en base al peso total de la composición.

   10 8. Una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, que comprenda base de azitromicina, copolímero de acrilato/acrilamida, en particular Dermacryl 79TM , hidroxipropilcelulosa, en particular Klucel MFTM , triglicéridos de cadena media, en

   15 particular MiglyolTM 812, y etanol (94%).
7. 9. Un uso o una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el antibiótico se elige del grupo que comprende azitromicina, claritromicina, diritromicina, roxitromicina,

   20 telitromicina, troleandomicina, clorotetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina y metaciclina.
8. 10. Un uso o bien una composición farmacéutica tópica a utilizar conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el antibiótico es la azitromicina.