KR102235922B1 - 테트라사이클린 국소 제제, 제조방법, 및 이의 용도 - Google Patents

테트라사이클린 국소 제제, 제조방법, 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테트라사이클린, 액체 매질 및 중합체성 겔화제를 포함하는 국소 현탁 제제에 관한 것이다. 상기 테트라사이클린은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체의 형태일 수 있으며, 제제 내에서 현탁된 형태로 존재한다. 상기 액체 매질은 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 실질적으로 최소로 용해시키는 것들로부터 선택된다. 상기 겔화제는 중합체성 탄화수소 겔화제이다. 바람직하게는, 상기 테트라사이클린은 약 20 마이크로미터 이하의 입자 크기를 갖는다.

Description

테트라사이클린 국소 제제, 제조방법, 및 이의 용도{TETRACYCLINE TOPICAL FORMULATIONS, PREPARATION AND USES THEREOF}
본 발명은 일반적으로 약학 조성물 및 이의 제조방법, 및 다양한 질환을 치료하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 테트라사이클린계 화합물, 특히 미노사이클린의 안정한 제제에 관한 것이며, 또한 감염 또는 염증의 치료에 국소적으로 사용하게 위하여 및 피부 질환, 안과 질환 또는 신경 질환의 치료를 위하여 상기 제제를 투여하는 것에 관한 것이다.
여드름은 피부 임상에서 발견되는 가장 통상적인 증상 중 하나이다. 여드름은 거의 모든 청소년 및 젊은 성인에게 어느 정도 영향을 미친다. Anthony Mancini에 의해 제시된 바와 같이, 여드름의 영향은 피부에 한정되지 않는다 - 청소년 및 젊은 성인 중 여드름 병변은 일반적으로 높아진 감정적 민감 시기에 나타나며, 심각한 심리학적 고통, 우울증 및 심지어는 자살 위험 증가의 원인이 될 수 있다(Anthony Mancini; Incidence, prevalence, and pathophysiology of acne; Johns Hopkins Adv Stud Med, volume 8 (4), 100-105 (2008)).
지난 약 30년에 걸쳐, 미노사이클린은 여드름에 대하여 가장 널리 처방되는 경구 항생제 치료제 중 하나였다. 이는 30년 이상 전에 미국에서 처음 도입되었고, 캡슐, 정제, 주사용 동결건조 분말, 현탁액(현재 중단됨)과 같은 상이한 투여 형태로 사용되어 왔다. 미노사이클린은 또한 치주 질환의 치료를 위하여 지연-방출(extended-release) 분말(PLGA 미립구)로서 제제화된 바 있다. 영국에서는, 미노사이클린 염산염이 또한 치주 질환에 사용하기 위하여 겔(덴토마이신 겔(Dentomycin gel)) 제제로서 사용된다.
미노사이클린은 독특한 생물학적 활성 프로파일을 가지고 있으며: 이는 항-박테리아 성질 및 항-염증 성질 모두를 가지고 있다. 미노사이클린은 처음에 다양한 감염 질환을 위한 광범위 항생제로서 발매되었다. 항-박테리아 활성 이외에, 미노사이클린은 또한 잠재적인 신경-보호제로서 신경 질환에 있어서의 용도 및 안과 질환에 있어서의 용도와 같은, 새로운 적응증에 대하여 연구된 바 있다. 그러나, 미노사이클린은, 특히 장기간 사용시 및 더 높은 용량에서, 특정 부작용과 연관되어 있다. 두개의 최근의 고찰 논문(review articles)은 임상 사용에 있어서 미노사이클린의 유효성 및 부작용에 관한 광범위한 요약을 제공하고 있다.
Leon Kircik(J of Drugs in Dermatology, Nov 2010)은 중증 내지 심각한 염증성 여드름 환자에서 미노사이클린 및 독시사이클린의 유효성 및 안전성을 고찰 비교하였다.
Falk Ochsendorf(Minocycline in Acne Vulgaris - Benefits and Risks, Falk Ochsendorf, American J Clinical Dermatology, 2010)은 1세대 테트라사이클린에 비하여 미노사이클린이 사람에서 더욱 우수한 약물동태학적 프로파일을 가지며(실제로 100% 경구 생체이용율), 독시사이클린에 비하여 광독성적(phototoxic)이지 않다는 것을 주목한다. 그러나, 상기 저자는 다른 테트라사이클린에 비하여 미노사이클린이 심각한 부작용의 증가된 위험을 갖는다는 것을 제안하고 있으며: 예를 들어, 미노사이클린은 최초 치료 주(weeks) 내에 간, 폐, 신장, 또는 복수의 기관(multiple organs)에 영향을 주는 과민성 반응[호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응 증후군(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS] syndrome)]을 야기할 수 있으며, 장기간 치료에 따라 자가면역 반응(전신성 홍반성 루푸스, 자가면역 간염)을 야기할 수 있다. 또한, 현기증과 같은 CNS 증상이 다른 테트라사이클린에 비해 미노사이클린에서 더 자주 보고되고 있다. 미노사이클린을 사용한 장기간의 치료는 또한 피부 또는 다른 기관의 과-색소침착(hyper-pigmentation)을 야기할 수 있다. 미노사이클린에 대한 P. 아크네스(P. acnes)의 내성이 또한 처방 행위(prescribing behavior)에 따라 발생한다. 저자는 미노사이클린의 (경구 투여를 통한) 유효성, (전신 노출로부터의) 이의 부작용 프로파일, 내성, 가격, 및 선택지(alternatives)를 고려하여, 더이상 여드름 치료에 있어서 1차(first-line) 항박테리아제로 간주되지 않는다고 결론짓고 있다.
반복 경구투여시, 미노사이클린은 피부 구조에 축적되고 따라서 이의 항-박테리아 및 항-염증 활성을 부여하는 것으로 제안된 바 있다. 치료기간 및 용량은 상기한 바와 같은 잠재적인 부작용에 의해 제한된다. 이러한 부작용은 명백하게 이의 전신 노출에 직접적으로 기인한다. 여드름 치료에 있어서, 전신 노출은 용량 및 기간을 제한하는 인자이다.
여드름 치료를 위하여, 본 발명자들은 다음 이유에서 미노사이클린의 국소 제제를 갖는 것이 바람직하다는 것을 인식하였다: 첫째, 국소 제제는 미노사이클린을 필요로 하는 질환 부위에 미노사이클린의 표적화된 수송을 제공하며, 둘째 더욱 중요하게는 국소 투여는 미노사이클린의 전신 노출을 유의성 있게 감소(혹은 잠재적으로 제거)하게 된다. 더욱 낮은 미노사이클린 전신 노출은 이의 부작용을 최소화하게 되며, (경구 치료로 현재 처방되는 12주 보다 긴) 장기간 치료를 가능하게 하며, 또한 경구 제제와 현재 연관된 몇몇의 금기사항들을 감소시킬 것으로 예상하는 것은 합리적일 것이다.
여드름 치료를 위한 미노사이클린의 상업적으로 성공적인 국소 제제는 아직까지 보고된 바 없다. 미노사이클린의 국소 제제의 개발에 있어서 주요한 도전은 이의 화학적 성질이었다: 미노사이클린은 용액 형태 중에서 불안정하며, 또한 습기, 온도, 빛에 민감하다. 가장 공통적으로 보고된 불순물이 C-4 위치에서 미노사이클린의 에피머화를 통해 형성되며, 미노사이클린의 4-에피-미노사이클린 입체이성체의 형성을 야기한다 - 미노사이클린 관련 물질은 정의된 한계와 함께 미국 및 유럽 약전에 수재되어 있다. 4-에피미노사이클린 및 미노사이클린의 구조가 아래에 제공된다:
Figure 112015061882689-pct00001
따라서, 안정한 용해된 형태로 미노사이클린을 함유하는 국소 제제를 제제화하는 것은 가능하지 않았다. 치주용 국소 미노사이클린 겔(덴토마이신 겔(Dentomycin gel); 1% 미노사이클린 겔, 영국에서 임상 사용)은, 아마도 안정성 문제 때문에, 냉장 온도에서 보관되어야 한다. 다음은 본 기술분야의 관련된 선행기술의 간단한 설명이다.
US 특허출원 US 2008/0188446A1 (및 인용문헌)은 본 기술분야의 선행기술을 간략히 개시하고 있으며, 과거의 어떠한 시도도 테트라사이클린의 안정성을 적절히 해결하지 못하였으며 또한 이러한 계열의 화합물의 안정한 국소 제제를 제공하지 못하였다고 결론짓고 있다. US2008/0188446A1은 시클로메티콘(cyclomethicone), ST-엘라스토머 10(ST-Elastomer 10) 및 이소프로필 미리스테이트을 포함하는 미노사이클린 및 독시사이클린을 위한 제제를 기술하고 있다. 이 제제는 상기 API에 대하여 어느 정도 안정성을 제공할 수 있으나, 상기 제제는 공지된 여드름유발성(comedogenic) 성분인 이소프로필 미리스테이트를 함유하고 있어, 여드름 치료에 있어서 이의 유용성을 제한한다.
WO 2011/039637A2 및 US 특허출원 2010/0310476A1은 테트라사이클린의 폼(foam) 제제에 대한 복잡한 방법 및 복합 성분들을 개시하고 있다. 상기 출원에서 특허청구되는 폼 제제는 어느 정도 안정성을 가지고 있으나, 치료기간에 걸쳐 적용 부위에 일관된 양의 활성 성분을 수송할 수 없다. 이는 또한 폼 펌프(foam pump)를 사용한 약물 제제의 수송을 하여 복잡한 여분의 층(extra layer)을 필요로 한다. 유사하게, US 2011/0281827 A1 및 US 2012/0087872 A1은 폼 제제를 수송하기 위하여 펌프의 사용을 필요로 한다.
US 특허출원 2012/0093876A1은 안과적 사용을 위한 오일 중 및 페트롤라툼(petrolatum) 중의 미노사이클린 염산염의 현탁 제제를 기술하고 있다. 상기 선행문헌은 오일 현탁액 중의 미노사이클린 염산염은 2개월 후 색 변화와 함께 불안정하다고 결론짓고 있다. 그러나, 페트롤라툼-기반의 연고 현탁액은 이들 연구자에의한 추가의 연구를 위해 충분히 안정한 것으로 간주되었다. 본 발명자들은 놀랍게도 미노사이클린이 사실상 안정화될 수 있고, 예를 들어 현탁 오일 겔 제제(이의 상세한 사항은 아래에서 더욱 충분히 기술된다)가 안정성 시험이 수행된 1년 동안 주위 온도에서 매우 안정하다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 안정하고, 실용적이고, 상업적으로 실시가능하고 또한 제조하기 쉽고 사용하기 쉬운, 테트라사이클린계 화합물, 특히 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 미노사이클린 및 독시사이클린, 특히 미노사이클린을 포함하는 국소 제제로서, 감염 또는 염증의 치료 및 피부 질환, 안과 질환 또는 신경 질환의 치료를 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 국소 제제에 대한 의학적 필요성이 여전히 남아있다는 것을 인식하였다.
발명의 요약
하나의 일반적인 태양에서, 본 발명은 테트라사이클린, 액체 매질 및 중합체성 겔화제를 포함하는 국소 현탁 제제에 관한 것이다. 상기 테트라사이클린은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체의 형태일 수 있으며, 제제 내에서 현탁된 형태로 존재한다. 상기 액체 매질은 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 실질적으로 최소로 용해시키는 것들로부터 선택된다. 상기 겔화제는 바람직하게는 중합체성 탄화수소 겔화제이다. 상기 테트라사이클린은 바람직하게는 약 20 마이크로미터 이하의 입자 크기(D90)를 갖는다.
테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 실질적으로 최소로 용해시키는 액체 매질은 적합하게는 실온에서 2시간 후 HPLC에 의해 측정되는 상기 테트라사이클린 활성 성분의 5% 미만이 상기 매질 중에 용해되는 것이다.
일 태양에 따라, 본 발명은 제제 내에서 현탁된 형태의 테트라사이클린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체; 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 실질적으로 최소로 용해시키는 액체 매질; 및 중합체성 탄화수소 겔화제를 포함하는 국소 현탁 제제를 제공한다.
바람직하게는, 상기 테트라사이클린의 입자 크기는 20 마이크로미터 이하이다.
다른 태양에서, 본 발명은 심상성 여드름(acne vulgaris)으로 고통받는 사람을 치료하기 위한 국소 미노사이클린 현탁 제제로서, 상기 조성물이 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린, 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 최소로 용해시키는 소수성 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는 중합체성 탄화수소 겔화제로 필수적으로 구성되고:
상기 소수성 액체 매질이 (a) 실온에서 2시간 후 HPLC에 의해 결정시 상기 테트라사이클린 활성 성분의 5% 미만이 상기 매질 중에 용해되어 있거나 및/또는 (b) (미노사이클린이 활성 성분으로 사용될 경우) 실온에서 1개월 동안 저장될 때 HPLC에 의해 결정되는 4-에피-미노사이클린이 4% 미만인 국소 미노사이클린 현탁 제제를 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 제제 내에서 현탁된 형태의 테트라사이클린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 다형체; 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 실질적으로 최소로 용해시키는 비-여드름유발성, 소수성 액체 매질; 및 상기 현탁액을 농후화하는 중합체성 탄화수소 겔화제를 포함하는 국소 현탁 제제를 제공한다.
또다른 태양에서, 본 발명은 피부의 감염 또는 염증의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명에 따른 현탁 제제를 국소 투여하는 것을 포함하는 피부의 감염 또는 염증의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피부의 감염 또는 염증의 치료방법으로서, 상기 질환이 여드름, 특히 심상성 여드름(acne vulgaris) 또는 주사(rosacea)를 특징으로 하는 피부의 감염 또는 염증의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 안과 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 대상의 눈 표면에 본 발명에 따른 현탁 제제를 국소 투여하는 것을 포함하는 안과 질환 또는 증상의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 국소 현탁 제제에 있어서, 상기 테트라사이클린은 바람직하게는 미노사이클린이며, 특히 결정형 미노사이클린 자유 염기이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 특히 여드름, 특히 심상성 여드름, 또는 주사와 같은 피부의 감염 또는 염증을 치료하는데 사용하기 위한, 여기에서 정의되는 본 발명에 따른 제제를 제공한다. 여기에서 정의되는 본 발명의 제제는 또한 안과 질환 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
바람직한 태양에서, 본 발명의 제제는 페트롤라툼(petrolatum) 또는 페트롤리움 젤리(petroleum jelly)를 포함하지 않는다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 겔의 형태이다. 바람직한 제제는 현탁 오일 겔 제제로서 기술될 수 있다. 바람직한 제제는 피부에 적용될 때 손가락-끝으로 쉽게 바를 수 있으며, 또한 압착 튜브로부터 쉽게 분배(dispensed)될 수 있다.
바람직하게는, 상기 국소 현탁 제제는 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 테트라사이클린은 약 4 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 값을 갖는 D90 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 테트라사이클린은 약 4 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 값을 갖는 D90 입자 크기 및 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터의 값을 갖는 D50 입자 크기를 가질 수 있다. 상기 테트라사이클린은 약 4 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 값을 갖는 D90 입자 크기, 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터의 값을 갖는 D50 입자 크기, 및 약 0.5 마이크로미터 내지 약 1.5 마이크로미터의 값을 갖는 D10 입자 크기를 가질 수 있다.
D10, D50, 및 D90은 입자 크기 분포를 나타내며, 샘플 내 총 입자 중 각각 10% 이하, 50% 이하, 및 90% 이하의 입자 체적 분포(particle volume distribution)를 말한다. 본 기술분야의 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상기 입자 크기 분포는 일반적으로 레이저 회절을 사용하여 측정된다. 본 출원에서, 상기 입자 크기 분포는 MalvernR MasterSizer 2000 LASER 회절기를 사용하여 결정되었다.
상기 테트라사이클린은 미노사이클린 또는 독시사이클린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 또는 결정다형체일 수 있다. 상기 조성물 중 미노사이클린의 농도는 총 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다. 상기 미노사이클린은 적절한 형태일 수 있으며, 바람직한 형태는 결정형 미노사이클린 자유 염기일 수 있다.
본 발명의 제제의 장점은, 특히 시간에 따른 변색 및, 4-에피-미노사이클린과 같은, 활성 물질의 분해 생성물을 포함한 불순물의 양 측면에서, 선행기술 제제에 비하여 안정하다는 것이다. 본 발명의 제제는 주위 온도(25℃)에서 적어도 1년 이상 (상기 특징들에 관하여) 안정하다.
미노사이클린을 포함하는 국소 현탁 제제는 바람직하게는, 실시간(real-time) (25℃ /60% 상대습도 (RH)) 및 가속 (40℃/75% RH) 안정성 조건에서 6개월 동안 저장한 후 HPLC 분석에 의해 결정시 4% 이하의 4-에피 미노사이클린의 농도를 갖는다. 또는, 미노사이클린을 포함하는 국소 현탁 제제는 40℃/75% RH에서 1개월 동안 저장될 때 HPLC 분석에 의해 결정시 미노사이클린 현탁 제제 중 3% 미만의 4-에피 미노사이클린의 농도를 갖는다. 바람직하게는, 미노사이클린을 포함하는 국소 현탁 제제는 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장될 때 HPLC 분석에 의해 결정시 미노사이클린 현탁 제제 중 4% 미만의 4-에피 미노사이클린의 농도를 갖는다. 또한, 미노사이클린을 포함하는 현탁 제제는 실시간 (25℃ /60% RH) 안정성 조건에서 12개월 동안 저장한 후 HPLC 분석에 의해 결정시 4% 이하의 4-에피 미노사이클린의 농도를 가질 수 있다. 상기 백분율(%)은 미노사이클린 중의 중량%이다.
상기 국소 현탁 제제에 있어서, 상기 액체 매질은 비-여드름유발성(non-comedogenic) 액체 매질일 수 있다. 상기 비-여드름유발성 액체 매질은 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 최소 여드름유발성 오일, 및 추가 비-여드름유발성 오일 중 1종 이상일 수 있다. 상기 비-여드름유발성 액체 매질은 예를 들어 미네랄 오일일 수 있다.
상기 비-여드름유발성 액체 매질은 (a) 실온에서 2시간 후 HPLC에 의해 측정시 상기 테트라사이클린 활성 성분의 5% 미만이 상기 매질 중에 용해되어 있거나 및/또는 (b) 미노사이클린이 활성 성분으로 사용될 경우, 실온에서 1개월 동안 저장될 때 HPLC에 의해 측정되는 4-에피-미노사이클린이 4% 미만인 것을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 미네랄 오일은 상기 현탁 제제 중 약 70% 내지 약 90%를 구성할 수 있다. 또는, 상기 미네랄 오일은 상기 현탁 제제 중 적어도 90%를 구성할 수 있다. 또는, 상기 미네랄 오일은 상기 현탁 제제 중 적어도 70%를 구성할 수 있다.
상기 중합체성 탄화수소 겔화제는 임의의 적절한 겔화제일 수 있으며, 바람직하게는 상업적으로 구입가능한 Versagel®M (200,500,750 또는 1600) 또는 오일과 1종 이상의 겔화 중합체를 포함하는 겔이다.
상기 국소 현탁 제제는 피부 투과 증진제 또는 피부 투과 증진제로서 주로 기능하거나 혹은 피부 투과 증진제로서만으로 기능하는 첨가제가 없을 수 있다. 바람직한 태양에서, 본 발명의 제제는 이소프로필 미리스테이트가 없다.
또한, 상기 제제는 바람직하게는 테트라사이클린 활성 성분의 용해를 야기하는 성분이 없다. 상기 테트라사이클린 활성 성분의 용해를 야기하는 성분은 물, 친수성 용매 및 완화제(emollient) 에스테르 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 액체 매질 또는 담체는 비-여드름유발성 매질 또는 담체 및 여드름유발성 매질 또는 담체의 조합일 수 있으며, 상기 비-여드름유발성 매질 또는 담체는 상기 여드름유발성 매질 또는 담체보다 더 많은 양으로 존재한다.
상기 국소 현탁 제제는 바람직하게는 폼(foam)이 아니며, 또한 바람직하게는 비-폼형성성(non-foamable)이다. 상기 국소 현탁 제제는 바람직하게는 폼형성 아주반트(foaming adjuvant)가 없다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 추진제(propellant)가 없다.
상기 국소 현탁 조성물은 차광제, 방향제, 및 착색제 또는 염료 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 상기 제제는 실리콘 점증제(silicone thickening agents)가 없으며, 특히 소수성, 비-흡습성 실리콘 점증제가 없다.
상기 국소 현탁 제제는 피부의 감염 또는 염증의 치료방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 피부의 감염 또는 염증의 치료를 필요로 하는 대상에게 여기에서 개시되는 현탁 제제 중 하나를 국소 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 질환은 여드름(acne) 또는 주사(rosacea)를 특징으로 할 수 있다.
상기 국소 현탁 제제는 안과 질환 또는 증상의 치료방법에 사용될 수 있으며, 상기 방법은 안과 질환 또는 증상의 치료를 필요로 하는 대상의 눈 표면에 여기에서 개시되는 현탁 제제 중 하나를 국소 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 국소 현탁 제제는 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체, 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 최소로 용해시키는 비-여드름유발성 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는(thicken) 겔화제, 및 선택적으로 4-에피 미노사이클린, 착색제, 염료, 방향제, 및 차광 물질 중 1종 이상으로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 제제는 상기에서 혹은 여기에서 기술된 구성들(features) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 국소 현탁 제제는 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체, 미노사이클린을 용해시키지 않거나 또는 미노사이클린을 최소로 용해시키는 비-여드름유발성 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 구성될 수 있다. 상기 제제는 상기에서 혹은 여기에서 기술된 구성들(features) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 국소 현탁 제제는 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체, 미노사이클린을 용해시키지 않거나 또는 미노사이클린을 최소로 용해시키는 비-여드름유발성 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는 겔화제, 및 4-에피 미노사이클린, 및 선택적으로 상기 비-여드름유발성 액체 매질보다 적은 양으로 존재하는 여드름유발성 액체 매질, 착색제, 염료, 방향제, 및 차광 물질 중 1종 이상으로 구성될 수 있다. 상기 제제는 상기에서 혹은 여기에서 기술된 구성들(features) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
또다른 일반적인 태양에서, 심상성 여드름으로 고통받는 사람을 치료하기 위한 국소 미노사이클린 현탁 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체, 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 최소로 용해시키는 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 필수적으로 구성된다. 상기 액체 매질은 (a) 실온에서 2시간 후 상기 테트라사이클린 활성 성분의 5% 미만이 상기 매질 중에 용해되어 있거나 및/또는 (b) (미노사이클린이 활성 성분으로 사용될 경우) 실온에서 1개월 동안 저장될 때 4-에피-미노사이클린이 4% 미만인 것을 특징으로 한다. 상기 제제는 상기에서 혹은 여기에서 기술된 구성들(features) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
또다른 일반적인 태양에서, 심상성 여드름 치료용 국소 미노사이클린 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체, 미노사이클린을 용해시키지 않거나 또는 미노사이클린을 최소로 용해시키는 소수성 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는 중합체성 탄화수소 겔화제로 필수적으로 구성된다. 바람직하게는, 상기 조성물은 실시간(real-time) (25℃ /60% RH) 및 가속 (40℃/75% RH) 안정성 조건에서 6개월 동안 저장한 후 HPLC 분석에 의해 결정시 4% 미만의 4-에피 미노사이클린을 함유한다. 상기 담체 물질(carrier agent)은, 현탁된 형태에서 미노사이클린의 용해도가 5% 이하가 되도록, 미노사이클린을 현탁된 형태로 유지시킬 수 있는 소수성 용매를 포함할 수 있다. 상기 소수성 액체 매질은 (a) 실온에서 2시간 후 HPLC에 의해 결정시 상기 테트라사이클린 활성 성분의 5% 미만이 상기 매질 중에 용해되어 있거나 및/또는 (b) (미노사이클린이 활성 성분으로 사용될 경우) 실온에서 1개월 동안 저장될 때 HPLC에 의해 결정되는 4-에피-미노사이클린이 4% 미만인 것을 특징으로 할 수 있다.
또다른 일반적인 태양에서, 본 발명은 테트라사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체, 비-여드름유발성 소수성 액체 매질, 및 중합체 탄화수소 겔화제를 포함하는 국소 현탁 제제에 관한 것이다. 상기 테트라사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체는 제제 내에서 현탁된 형태로 존재한다. 상기 비-여드름유발성 소수성 액체 매질은 테트라사이클린을 용해시키지 않거나 또는 테트라사이클린을 실질적으로 최소로 용해시킨다. 상기 중합체성 탄화수소 겔화제는 상기 현탁액을 농후화한다.
상기 국소 현탁 제제는 여기에서 기술된 구성들(features) 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양이 하기 상세한 설명에서 제공되며, 이는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 발명의 다른 구성들 및 장점은 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 테트라사이클린계 화합물에 속하는 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 또는 결정다형체를 포함하는 국소 투여를 위한 테트라사이클린 현탁 제제로서, 상기 테트라사이클린이 용해되지 않거나 혹은 실질적으로 최소의 용해도를 갖는 적절한 액체 매질 중에서 현탁액으로서 실질적으로 안정화되고, 또한 감염 또는 염증 또는 피부 질환 또는 안과 질환의 치료를 필요로 하는 사람에게 국소 적용하기에 적합한 테트라사이클린 현탁 제제에 관한 것이다. 상기 현탁 매질은 국소 적용에 적합하고, 또한 예를 들어 미국 FDA의 비활성 성분 가이드(Inactive Ingredients Guide)의 목록으로부터 선택되는 비-여드름유발성(non-comedogenic) 액체를 바람직하게 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 상기 현탁 매질은 미네랄 오일 또는 이와 유사한 오일로부터 선택된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 상기 현탁 매질은, 상업적으로 구입가능한 Versagel®M (예를 들어, Versagel®M750은 백색 미네랄 오일(90-100%) + 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체(2.5-10%) + 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체(1-2.5%), 및 부틸화 히드록시 톨루엔(<0.1%)의 혼합물을 함유한다)과 같은, 겔화된 미네랄 오일을 포함하는 겔화제와 혼합된다.
여드름유발성(comedogenic) 성분은 (a) 특히 검은 여드름(blackheads)의 형성에 의해 포어를 막는 경향이 있고, 또한 (b) 여드름을 생성 또는 악화시키는 경향이 있는 성분으로서 다양하게 정의된다. 여드름유발성 첨가제들은, 이들의 여드름 야기도(comedogenicity)에 있어서, 일부 첨가제들은 고-여드름유발성(highly comedogenic)이고, 일부는 중간정도-여드름유발성(moderately comedogenic)이고, 다른 것들은 온화한-여드름유발성(mildly comedogenic)으로 다양할 수 있다는 것이 보고되어 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 비-여드름유발성 성분은 포어를 막거나 및/또는 여드름을 생성 또는 악화시키는 경향이 없는 성분이다.
일 태양에서, 본 발명은 적어도 1종의 테트라사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 또는 결정다형체를 포함하는 테트라사이클린계 화합물의 국소 제제로서, 상기 테트라사이클린이 용해되지 않거나 혹은 실질적으로 최소의 용해도를 갖는 적절한 매질 중에서 현탁액으로서 안정화되고, 또한 감염 또는 염증 또는 안과 질환의 치료를 필요로 하는 사람에게 국소 적용하기에 적합한 국소 제제에 관한 것이다. 바람직하게는 상기 테트라사이클린계 화합물은 미노사이클린 및 독시사이클린을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 테트라사이클린은 구체적으로 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체이다. 바람직한 태양에서, 상기 현탁 매질은 국소 적용에 적합하고, 또한 바람직하게는 미국 FDA의 비활성 성분 가이드(Inactive Ingredients Guide)의 목록으로부터 선택되는 비-여드름유발성 액체 매질을 포함한다. 특히 바람직하게는, 상기 현탁 매질은 미네랄 오일 또는 이와 유사한 오일로부터 선택된다. 상기 현탁 매질은, 상업적으로 구입가능한 Versagel®M (백색 미네랄 오일 + 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체 + 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체 + 선택적인(optional) 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔의 혼합물)과 같은, 겔화된 미네랄 오일을 포함하는 겔화제와 혼합될 수 있다.
본 발명은 또한 피부 질환 또는 안과 질환의 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 상기 테트라사이클린 현탁 제제를 투여하는 것에 의한 피부 질환 또는 안과 질환의 치료방법에 관한 것이다. 일 태양에서, 상기 테트라사이클린 현탁 제제는 상기 치료를 필요로 하는 대상에게 1일 2회 투여된다. 다른 태양에서, 상기 현탁 제제는 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 취침전 밤에 1일 1회 투여된다. 선택적으로, 상기 현탁 제제가 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 취침전 밤에 투여된 다음, 이어서 아침에 벤조일 퍼옥사이드를 국소 투여한다. 또는, 상기 테트라사이클린계 화합물은, 현탁 제제 중에, 레티노이드계 화합물과 같은 추가의 항-여드름 활성 물질과 조합된다. 또다른 태양에서, 상기 테트라사이클린계 화합물은 현탁 제제 중에서 차광제와 조합된다.
상기 테트라사이클린 현탁 제제는 테트라사이클린 활성 성분, 비-여드름유발성 액체 매질 및 겔화제로 구성될 수 있다. 상기 테트라사이클린 활성 성분은 예를 들어 미노사이클린 또는 독시사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체일 수 있다. 상기 비-여드름유발성 액체 매질은 미네랄 오일일 수 있다. 상기 겔화제는 겔화된 미네랄 오일 또는 1종 이상의 겔화 중합체일 수 있다. 테트라사이클린 활성 성분, 비-여드름유발성 액체 매질 및 겔화제로 구성된 조성물은 시간경과에 따라 테트라사이클린 활성 성분의 일부 분해 생성물을 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 다른 태양에서, 상기 조성물은 테트라사이클린 활성 성분, 비-여드름유발성 액체 매질, 겔화제 및 테트라사이클린 활성 성분의 일부 분해 생성물로 구성될 수 있다. 또한, 테트라사이클린 활성 성분, 비-여드름유발성 액체 매질 및 겔화제로 구성된 조성물은 여드름유발성 물질이 존재하는 제제를 사용하는 사람에게 측정가능하거나 혹은 뚜렷한 여드름유발성 효과를 야기하지 않는 양으로 존재하는 여드름유발성 액체 매질을 또한 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 상기에서 설명된 바와 같이, 시간경과에 따라 상기 제제는 테트라사이클린 활성 성분의 일부 분해 생성물을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 테트라사이클린 활성 성분, 비-여드름유발성 액체 매질, 겔화제, 어떤 양의 여드름유발성 액체 매질, 및 테트라사이클린 활성 성분의 일부 분해 생성물로 구성될 수 있다.
상기 테트라사이클린 현탁 제제는 테트라사이클린 활성 성분, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 비-여드름유발성 액체 매질, 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 테트라사이클린 활성 성분은 예를 들어 미노사이클린 또는 독시사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체일 수 있다. 상기 비-여드름유발성 액체 매질은 미네랄 오일일 수 있다. 상기 겔화제는 겔화된 미네랄 오일 또는 1종 이상의 겔화 중합체일 수 있다. 테트라사이클린 활성 성분, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 비-여드름유발성 액체 매질 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 필수적으로 구성된 테트라사이클린 현탁 제제는 담체 또는 농후화제(thickening agent)로서 기능하도록 의도되지 않는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 상기 조성물은 착색제, 염료, 방향제 및 차광 물질을 추가로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 차광 물질의 예는 산화 아연(zinc oxide); 이산화 티타늄(titanium dioxide), 아보벤존(avobenzone), 옥시벤존(oxybenzone) 및 디옥시벤존(dioxybenzone)과 같은 벤조페논류; 옥틸 살리실레이트 옥토크릴렌(octyl salicylate octocrylene); 및 아미노벤조산(aminobenzoic acid)을 포함한다.
상기 테트라사이클린 현탁 제제는 테트라사이클린 활성 성분, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 비-여드름유발성 액체 매질, 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 소량의 여드름유발성 액체 매질 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 테트라사이클린 활성 성분은 예를 들어 미노사이클린 또는 독시사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체일 수 있다. 상기 비-여드름유발성 액체 매질은 미네랄 오일일 수 있다. 상기 겔화제는 겔화된 미네랄 오일 또는 1종 이상의 겔화 중합체일 수 있다. 테트라사이클린 활성 성분, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 비-여드름유발성 액체 매질, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 여드름유발성 액체 매질 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 필수적으로 구성된 테트라사이클린 현탁 제제는 담체 또는 농후화제로서 기능하도록 의도되지 않는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 상기 조성물은 착색제, 염료, 방향제 및 차광 물질을 추가로 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 차광 물질의 예는 산화 아연; 이산화 티타늄; 아보벤존, 옥시벤존 및 디옥시벤존과 같은 벤조페논류; 옥틸 살리실레이트 옥토크릴렌; 및 아미노벤조산을 포함한다. 테트라사이클린 활성 성분, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 비-여드름유발성 액체 매질, 현탁액의 형태에서 테트라사이클린 활성 성분의 담체로서 작용하는 여드름유발성 액체 매질 및 조성물을 농후화하는 겔화제로 필수적으로 구성된 조성물은 분해 생성물 4-에피-미노사이클린을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 테트라사이클린 현탁 제제는 적어도 1종의 테트라사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 또는 결정다형체를 포함하며, 실시간(real-time) (25℃ /60% RH) 및 가속 (40℃/75% RH) 안정성 조건에서 보관된 샘플의 HPLC 분석에 의해 결정시 현탁액으로서 실질적으로 안정화된다. 바람직하게는, 상기한 바와 같이 실시간 및 가속 안정성 조건에서 6개월의 저장 후에도 활성 테트라사이클린 화합물의 적어도 90%가 유지된다. 더욱 바람직하게는, 상기한 바와 같이 실시간 안정성 조건에서 12개월의 저장 후에도 활성 테트라사이클린 화합물의 적어도 90%가 유지된다. 바람직하게는, 상기 테트라사이클린 현탁액이 활성 테트라사이클린으로서 미노사이클린을 함유할 때, HPLC 분석에 의해 결정시 4-에피-미노사이클린의 수준에 의해 안정화가 또한 결정된다. 바람직하게는, 상기 미노사이클린 현탁 제제는 상기한 바와 같이 실시간 및 가속 안정성 조건에서 6개월 동안 저장후에 6% 이하의 4-에피 미노사이클린을 함유한다. 바람직하게는, 상기 미노사이클린 현탁 제제는 상기한 바와 같이 실시간 및 가속 안정성 조건에서 6개월 동안 저장후에 5% 이하의 4-에피 미노사이클린을 함유한다. 바람직하게는, 상기 미노사이클린 현탁 제제는 상기한 바와 같이 실시간 및 가속 안정성 조건에서 6개월 동안 저장후에 4% 이하의 4-에피 미노사이클린을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 상기 미노사이클린 현탁 제제는 상기한 바와 같이 실시간 및 가속 안정성 조건에서 6개월 동안 저장후에 3% 이하의 4-에피 미노사이클린을 함유한다. 더더욱 바람직하게는, 상기 미노사이클린 현탁 제제는 상기한 바와 같이 실시간 안정성 조건에서 12개월 동안 저장후에 4% 이하의 4-에피 미노사이클린을 함유한다.
본 발명의 현탁 제제는 0.01 중량% 내지 20 중량%의 활성 테트라사이클린 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 현탁 제제는 0.05 중량% 내지 10 중량%의 활성 테트라사이클린 화합물을 포함한다.
상기 테트라사이클린 현탁 제제는 5 중량% 미만의 용해된 활성 테트라사이클린을 적절하게 함유하는 제제를 말한다. 바람직하게는, 상기 테트라사이클린 현탁 제제는 1 중량% 미만의 용해된 활성 테트라사이클린을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 상기 테트라사이클린 현탁 제제는 0.5 중량% 미만의 용해된 활성 테트라사이클린을 함유한다. 용해된 활성 성분의 양은 HPLC 분석에 의해 결정된다.
본 발명의 현탁 제제는 바람직하게는 특정 입자 크기의 활성 테트라사이클린을 포함한다. 바람직하게는, 현탁된 활성 테트라사이클린의 입자 크기는 20 마이크로미터 이하이다. 바람직한 태양에서, 현탁된 테트라사이클린 입자의 90%가 10 마이크로미터 미만의 크기이다. 바람직하게는, 테트라사이클린 활성 성분의 피부로의 적정한 투과 범위로서, 상기 입자 크기는 약 2 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터, 더욱 바람직하게는 약 3 마이크로미터 내지 약 8 마이크로미터의 범위이다. 약 8 내지 10 마이크로미터 보다 큰 입자 크기에 대하여는 피부로의 투과가 있더라도 매우 소량일 것으로 믿어지며, 약 2 내지 3 마이크로미터 보다 작은 입자 크기에 대하여는 피부로의 투과가 너무 많아 미노사이클린의 혈중 수준이 원하는 것보다 더 높아질 수 있다. 또한, 입자 크기가 너무 작을 경우, 테트라사이클린 활성 성분 일부가 용해되어 분해될 가능성이 증가한다. 따라서, 바람직하게는, D90 값은 약 2 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 값일 수 있다. 그러므로, D90은 2 마이크로미터, 3 마이크로미터, 4 마이크로미터, 5 마이크로미터, 6 마이크로미터, 7 마이크로미터, 8 마이크로미터, 9 마이크로미터 또는 10 마이크로미터일 수 있다. 입자 크기 선택에 있어서 중요한 요인은 충분한 양의 입자가 피부로 충분히 투과되는 약 2 내지 약 8 마이크로미터라는 점이다.
상이한 입자 크기 분포의 미노사이클린 활성 성분 두개의 로트를 사용하여 제제를 제조하였다. 상기 로트 모두는 본 발명에 따른 국소 현탁 제제에서 미노사이클린 활성 성분으로서 사용하는데 적합한 것으로 믿어진다. 입자 크기 분포는 다음과 같다:
Figure 112015061882689-pct00002
본 발명자들은 상기한 두개 로트의 미노사이클린 성분을 사용하여 실시예 1에 따라 제제를 제조하였다. 상기 입자 크기 파라미터는 아래에 제공된 표시된 시간 동안 보관한 후 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 측정하였다.
Figure 112015061882689-pct00003
상기 데이터는 미노사이클린의 입자 크기가 제제화 과정 및 저장후 실질적으로 동일하게 남아있다는 것을 나타낸다.
그러므로, 본 발명의 일 태양에서, 상기 테트라사이클린 활성 성분은 약 4 내지 약 10 마이크로미터의 단일 값인 D90 값을 갖는다. 예를 들어, D90은 4 마이크로미터, 5 마이크로미터, 6 마이크로미터, 7 마이크로미터, 8 마이크로미터, 9 마이크로미터, 또는 10 마이크로미터이거나, 혹은 이들 사이의 분수값(fractional values)일 수 있으며, 이는 당업자에 의해 이해될 것이다. 본 발명의 다른 태양에서, 상기 테트라사이클린 활성 성분은 약 4 내지 약 10 마이크로미터의 단일 값인 D90 값 및 약 1 내지 약 5의 단일 값인 D50 값을 갖는다. 본 발명의 다른 태양에서, 상기 테트라사이클린 활성 성분은 약 4 내지 약 10의 단일 값인 D90 값, 약 1 내지 약 5의 단일 값인 D50 값, 및 약 0.5 내지 약 1.5의 단일 값인 D10 값을 갖는다.
상기한 입자 크기 분포는 현탁 제제에 존재하는 활성 성분의 입자 크기뿐만 아니라 제제에 사용되는 활성 성분의 입자 크기 모두를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 그러므로, 흔들거나 제제화될 때 상기 입자들로 깨지는, D90, D50, D10 또는 일반적인 입자 크기를 갖는 입자들의 느슨한 덩어리(loose agglomeration)는 본 발명에 포함되는 것으로 의도되며, 이는 현탁액 중의 입자가 여기에서 기술되는 입자 크기 내에 있고 또한 원하는 치료 효과를 제공할 것으로 기대되기 때문이다. 상기 제제에 사용되는 입자들은 완만하게(gently) 흔들어 임의의 의도적으로 혹은 비의도적으로 형성된 덩어리를 감소시키킬 수 있다. 테트라사이클린 입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 Malvern Mastersizer를 사용하여 측정될 수 있다. 상기 측정은 제제화 전의 활성 성분 및 현탁 제제 자체의 활성 성분에 대하여 행해질 수 있다.
테트라사이클린은 일반적 계열의 화합물로부터 관련되는 모든 화합물을 포함하며, 이는 본 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는, 상기 테트라사이클린은 독시사이클린 또는 미노사이클린, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체이다. 더욱 바람직하게는, 상기 활성 테트라사이클린은 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체를 지칭한다. 상기 현탁 제제는 바람직하게는 0.01 중량% 내지 20 중량%의 활성 테트라사이클린 화합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 현탁 제제는 0.05 중량% 내지 10 중량%의 활성 테트라사이클린 화합물을 포함한다. 더더욱 바람직하게는, 상기 현탁 제제는 0.1 중량% 내지 10 중량%의 미노사이클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체를 포함한다.
미노사이클린은 물에 녹기 어렵고, 알코올에 약간 녹고, 클로로포름 및 에테르에 거의 녹지 않고, 알칼리 히드록사이드 및 카르보네이트 용액에 녹는다. 미노사이클린은 매우 민감하며, 밀폐된 용기에 저장되어야 하고, 분해를 방지하기 위해 빛으로부터 보호되어야 한다. 미노사이클린의 불안정성은 US 20130064777에 기술되어 있으며, 더욱 상세한 사항은 상기 문헌을 참조할 수 있고, 상기 문헌의 내용은 테트라사이클린과 함께 사용하기 위한 첨가제의 선택을 위하여 전체로서 본 명세서에 포함되며, 상기 문헌에는 석류 종자유(pomegranate seed oil)을 제외하고, 소수성 완화제(emollients) 및 왁스가 미노사이클린과 양립가능한 반면 상이한 친수성 용매들은 미노사이클린과 양립가능하지 않다는 것을 입증하는 비교 시험이 보고되어 있다. US 20130064777은 또한 (스테아르산, 올레산, 팔미트산과 같은) 일부의 지방산, 계면활성제(수크로오즈 지방산 에스테르, 그러나 이들 모두가 오일에 용해되는 것은 아님) 및 일부의 첨가제(에어로실 및 메탄올)뿐만 아니라 모든 지방 알코올(fatty alcohols)이 미노사이클과 양립가능하였다고 보고하고 있다. 이소스테아르산, EthocelTM 및 이산화 티타늄, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르(Span®), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(BrijTM), PEG 스테아레이트(MyrjTM)는 미노사이클린과 양립가능하지 않은 것으로 보고되었다. 상기 문헌은 또한 물의 첨가는 미노사이클린의 신속한 분해를 야기하며, 항산화제(알파-토코페롤, BHA/BHT 및 프로필 갈레이트)의 첨가는 이러한 분해를 막지 못한다고 보고하고 있다. 상기 문헌은 양립가능한 첨가제는 물의 존재하에서 양립가능하지 않게 되며, 항산화제의 첨가는 이러한 결과를 치유하지 못했다고 결론짓고 있다.
본 발명은 또한 현탁 제제의 제조를 위하여 테트라사이클린계 화합물을 용해시키지 않는 비-여드름유발성 액체 매질의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 현탁 제제를 위한 비-여드름유발성 액체 매질은 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 다른 비-여드름유발성 오일 및 최소 여드름유발성 오일을 말한다. 바람직한 태양에서, 현탁 제제를 위한 비-여드름유발성 액체 매질은 미네랄 오일을 말한다. 바람직한 태양에서, 상기 테트라사이클린 현탁 제제는 70% 내지 90%의 미네랄 오일을 포함한다. 더욱 바람직한 태양에서, 상기 테트라사이클린 현탁 제제는 약 90%의 미네랄 오일을 포함한다. 상기 미네랄 오일은 미네랄 오일 자체와 중합체성 탄화수소 겔의 형태의 겔화제와 같은 제2 성분의 성분인 미네랄 오일과의 조합으로 구성될 수 있다.
바람직하게는, 상기 중합체성 탄화수소 겔화제는 미네랄 오일과 알켄 단량체 특히 C1-C10, 또는 C1 내지 C6, 또는 C2 내지 C4 알켄 단량체, 및 페닐알켄 단량체 특히 C1-C10, 또는 C1 내지 C6, 또는 C2 내지 C4 페닐알켄 단량체로부터 선택된 1종 이상의 단량체에 기초한 1종 이상의 공중합체의 혼합물이거나, 혹은 오일과 1종 이상의 겔화 중합체를 포함하는 겔이다.
상기 1종 이상의 공중합체는 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체를 포함할 수 있거나, 및/또는 상기 1종 이상의 공중합체는 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체를 포함할 수 있다.
상기 현탁 제제는 항산화제 특히 부틸화 히드록시톨루엔을 추가로 포함할 수 있다.
바람직한 태양에서, 상기 중합체성 겔화제는 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체 및 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체 및 선택적인(optional) 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔을 포함한다.
바람직하게는, 상기 겔화제는 상업적으로 구입가능한 Versagel®M (Versagel은 백색 미네랄 오일(90-100%) + 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체(2.5-10%) + 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체(1-2.5%)의 혼합물을 함유한다)와 같은 중합체성 탄화수소 겔 혹은 이와 유사한 겔화제를 포함한다. 놀랍게도, 상기한 바와 같이 활성 테트라사이클린의 특정 입자 크기를 사용한 경우 약 1년의 기간에 걸쳐 활성 테트라사이클린 화합물의 어떠한 응집도 관찰되지 않았다.
다른 비-여드름유발성 액체 매질이 미네랄 오일 대신에 혹은 미네랄 오일에 추가하여 선택될 수 있다. 상기 비-여드름유발성 액체 매질은 테트라사이클린을 현탁액으로 유지시키는 능력에 근거하여 선택되며, 즉 비-여드름유발성 액체는 테트라사이클린 화합물을 최소로 용해시키거나 또는 용해시키지 않는다. 테트라사이클린 화합물을 최소로 용해시키거나 또는 테트라사이클린 화합물을 용해시키지 않는 액체 매질을 선택함으로써, 테트라사이클린 화합물의 안정성이 개선된다. 특정 액체 매질이 테트라사이클린 화합물을 최소로 용해시키거나 또는 테트라사이클린 화합물을 용해시키지 않는지 여부를 결정하기 위한 과정은 잘 알려져 있다. 구체적으로, (1) 다양한 액체 매질 용매 중에서 테트라사이클린 활성 물질의 용해도를 측정하고, (2) 테트라사이클린 활성 물질을 용해시키지 않거나 최소로 용해시키는 것들을 동정하고, 이어서 (3) 상기 활성 물질을 용해하지 않거나 최소로 용해시키는 액체 매질 용매의 조성물에 포함시킴으로써 적절한 액체 매질이 선택된다. 바람직하게는, 상기 테트라사이클린 화합물은 액체 매질을 함유하는 조성물 중에 완전히 불용성이거나 최소로 용해한다. 적절한 액체 매질의 예는 미네랄 오일, 파라핀유, 피마자유/낙화생유와 같은 지방산, 해바라기유, 경질 미네랄 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란, 트리글리세라이드, 모노에스테르 및 디에스테르, 정제 코코넛유(fractionated coconut oil) 및 실리콘유를 포함한다. 비-여드름유발성 액체 매질을 위한 상기 시험 프로토콜은 최소 여드름유발성 액체 매질이 매질 중에서 테트라사이클린 성분의 용해도 정도에 관하여 적합한지 여부를 결정하는데 적용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
특히, 비-여드름유발성 액체 매질은 (a) 실온에서 2시간 후 테트라사이클린 활성 성분의 5% 미만이 상기 매질 중에 용해되어 있거나 및/또는 (b) (미노사이클린이 활성 성분으로 사용될 경우) 실온에서 1개월 동안 저장될 때 4-에피-미노사이클린이 4% 미만인 임의의 액체 매질을 포함할 수 있다. 비-여드름유발성 액체 매질을 위한 상기 시험 명세(testing specification)는 최소 여드름유발성 액체 매질이 매질 중에서 테트라사이클린 성분의 용해도 정도 및 4-에피-미노사이클린의 형성에 관하여 적합한지 여부를 결정하는데 적용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
비-여드름유발성 액체 매질 첨가제의 포함에 추가하여, 상기 제제는 또한 여드름유발성 액체 매질 첨가제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 온화하게(mildly) 여드름유발성인 첨가제가 제제에 포함될 수 있으며 희석 농도로 사용될 때 문제를 야기하지 않을 수 있다는 것이 보고되어 있다. 이러한 온화하게 여드름유발성인 첨가제는 아보카도 오일, 옥수수 오일, D&C Red number 4, 6, 7 또는 8, 글리세릴 스테아레이트, 라놀린, 라놀린 알코올, 라우릴 알코올, 및 홍화씨유(safflower oil)를 포함한다. 물론, 높은 혹은 중간의 여드름유발성 수준을 갖는 다른 여드름유발성 액체 매질이 또한 여드름을 야기하지 않을 정도의 소량으로 제제에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적 중 하나는 화합물이 용액으로 있을 때 발생하는 테트라사이클린 활성 성분의 유의성 있는 분해를 방지하는 것이다. 이러한 범주의 분해를 회피하기 위하여, 상기 제제는 전형적으로 물, 친수성 용매, 완화제(emollient) 에스테르를 함유하지 않는다. 상기 제제는 그러므로, 테트라사이클린의 가용화 혹은 테트라사이클린의 분해를 야기하기에 충분한 양으로, 물이 없거나, 및/또는 소수성 용매가 없거나, 및/또는 완화제 에스테르가 없는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 제제는 또한 피부 투과 증진제 또는 피부 투과 증진제로서 주로 기능하거나 혹은 피부 투과 증진제로서만으로 기능하는 첨가제가 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특히, 상기 제제는 테트라사이클린이 원하지 않는 수준으로 혈류에 들어가도록 하는 양의 투과 증진제가 없다. 즉, 상기 제제는 투과 증진제로서 최소로 기능하지만 주로 다른 목적을 위하여 예를 들어 제제를 농후화하거나 혹은 담체로서 존재하는 첨가제를 포함할 수 있으나, 상기 투과 증진제는 테트라사이클린을 원하지 않는 수준으로 혈류에 존재하도록 야기할 수는 없다.
하기 실시예는 본 발명의 설명을 목적으로 한 것으로 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
테트라사이클린계 화합물로서 미노사이클린 자유 염기(결정형)를 포함하는 국소 투여를 위한 현탁 제제를 하기 표 1에 기재된 성분을 사용하여 제조하였다.
성분 % (중량/중량)
미노사이클린 자유 염기 (결정형) 1
미네랄 오일 30
Versagel® M- 750 69
미노사이클린 자유 염기 결정형(원하는 입자 크기 분포를 가짐)을 미네랄 오일에 가하고, 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 이후, Versagel® M-750를 천천히 첨가하고, 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하였다.
상기에 기술된 현탁 제제를 상이한 규모(1kg 및 5kg)로 또한 상이한 함량(strengths)의 미노사이클린을 갖도록 제조하였다. 현탁액 균질성은 상이한 장소의 혼합 용기로부터의 복수 샘플에 대한 HPLC 분석에 의해 확인하였다. 포장 양립가능성 결정을 위해, 실시예 1의 현탁 제제를 국소 제제 포장에 적합한 유리병(glass jars) 및 알루미늄 및 라미네이트 튜브에 포장하였다. 현탁 제제 샘플들을 ICH 안정성 저장 가이드라인에 따른 실시간(real time) 및 가속 안정성 시험을 위해 저장하였다. USP HPLC 방법을 미노사이클린 및 관련 물질을 결정하기 위하여 사용하였다. 25℃/40%RH 에서 약 1년 후에 현탁 제제의 입자 크기 분석을 수행한 결과, 출발 미노사이클린 약물 성분의 입자 크기 분포에 비하여 어떠한 덩어리나 변화도 나타내지 않았다.
실시예 2
테트라사이클린계 화합물로서 미노사이클린 자유 염기(결정형)를 포함하는 국소 투여를 위한 현탁 제제를 하기 표 2에 기재된 성분을 사용하여 제조하였다.
성분 % (중량/중량)
미노사이클린 자유 염기 (결정형) 1
카프릭/카프릴릭 트리글리세라이드 15
Versagel® M- 750 84
미노사이클린 자유 염기 결정형(원하는 입자 크기 분포를 가짐)을 카프릭 트리글리세라이드에 가하고, 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 이후, Versagel® M-750를 천천히 첨가하고, 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 현탁 제제 샘플들을 25 및 40 ℃에서 3개월에 걸쳐 안정성을 시험하였다. USP HPLC 방법을 미노사이클린 및 관련 물질을 결정하기 위하여 사용하였다. 현탁 제제 샘플들은 HPLC 분석을 위한 희석 전에 THF에 먼저 용해시켰다.
본 발명의 특정 구현예가 실시예로서 아래에 기술된다. 이들 실시예는 설명만을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 취급되어서는 안된다.
안정성 시험
미노사이클린 및 4-에피-미노사이클린을 결정하여, 실시예 1 및 2에서 제조된 미노사이클린 현탁 제제의 안정성을 시험하였다. 실시예 1의 샘플은 미노사이클린이 6개월의 기간에 걸쳐 40℃에서 안정하게 유지되는 것으로 나타난 반면, 실시예 2의 샘플은 분해 생성물의 형성을 나타내면서 색 변화를 나타내었다. 또한, 실시예 2의 샘플은 40℃에서 3개월 후 침전물을 나타내었다. 미노사이클린의 C-4에서의 에피머화 정도는 주요한 안정성을 나타내는 불순물들 중 하나이며; 실시예 1의 샘플은 40℃에서 6개월의 기간에 걸쳐 1% 미만의 4-에피 미노사이클린을 나타내었다.
실시예 1의 미노사이클린 현탁 제제를 ICH 안정성 프로토콜에 따른 안정성 및 포장 양립가능성 시험을 위하여 알루미늄 및 라미네이트 튜브에 포장하였다(표 3). 상기 현탁 제제는 가속 조건(40℃/ 75% RH)에서 6개월의 기간에 걸쳐 우수한 안정성을 나타내었으며 또한 실시간 조건(25℃/ 60%RH)에서 1년에 걸쳐 우수한 안정성을 나타내었다. 이들 안정성 및 포장 양립가능성 시험은 계속 진행중이며; 기존의 안정성 데이터에 근거하여, 실시예 1에 기술된 미노사이클린 현탁액에 대하여 적어도 18개월의 저장 수명(shelf life)이 산출된다.
뱃치 3663-46 (1% 미노사이클린 겔) - ICH 안정성 및 양립가능성 시험
조건 시간 미노사이클린 4-에피-미노사이클린 총 불순물
(개월) % 라벨 클레임
(% Label Claim)		 면적 %
(Area %)		 (4-에피 포함)
25℃/60%RH 0 98.48 0.14 0.30
1 98.80 0.23 0.43
3 99.00 0.33 0.54
6 99.95 0.39 0.66
9 98.05 0.46 0.73
9
(알루미늄 튜브)		 97.25 0.45 0.88
12 98.36 0.39 0.60
12
(알루미늄 튜브)		 98.7 0.36 0.56
30℃/65%RH 0 98.48 0.14 0.30
1 비 시험됨(Not tested)
3 비 시험됨(Not tested)
6 97.65 0.51 1.30
12 98.75 0.52 0.77
12
(알루미늄 튜브)		 97.90 0.38 0.61
40℃/75%RH



 0 98.48 0.14 0.30
1 98.55 0.26 0.48
3 98.70 0.34 0.58
6 93.75 1.40 2.70
6
(알루미늄 튜브)		 97.15 0.42 0.73
달리 표기하지 않는 한, 샘플은 라미네이트 튜브에 저장하였다.
그러므로, 본 발명의 일 태양에서, 40℃/75%RH에서 1개월 동안 저장하였을 때, 미노사이클린 현탁 제제는 0.3% 미만의 4-에피-미노사이클린을 나타낸다. 본 발명의 다른 태양에서, 40℃/75%RH에서 1개월 동안 저장하였을 때, 미노사이클린 현탁 제제는 0.26% 미만의 4-에피-미노사이클린을 나타낸다. 본 발명의 다른 태양에서, 40℃/75%RH에서 3개월 동안 저장하였을 때, 미노사이클린 현탁 제제는 0.4% 미만의 4-에피-미노사이클린을 나타낸다. 본 발명의 다른 태양에서, 40℃/75%RH에서 3개월 동안 저장하였을 때, 미노사이클린 현탁 제제는 0.34% 미만의 4-에피-미노사이클린을 나타낸다. 본 발명의 다른 태양에서, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장하였을 때, 미노사이클린 현탁 제제는 2% 미만의 4-에피-미노사이클린을 나타낸다. 본 발명의 다른 태양에서, 40℃/75%RH에서 6개월 동안 저장하였을 때, 미노사이클린 현탁 제제는 1.4% 미만의 4-에피-미노사이클린을 나타낸다.
4-에피-미노사이클린의 측정치는 최초에 존재하는 미노사이클린의 양을 기준으로 한 것임이 이해되어야 한다. 그러므로, 4-에피-미노사이클린의 양이 0.5%로 측정된 경우, 이 값은 미노사이클린의 출발 양(starting amount)에 관한 것이다.
상기에 보고된 불순물 데이터는 작은 뱃치 크기에 근거한다. 본 발명자들의 경험에서, 4-에피-미노사이클린의 수준은 더 큰 뱃치에서 증가될 것으로 예상된다. 예를 들어, 상기에 기재된 4-에피미노사이클린 불순물의 0.14%의 최초 수준은 상업적 규모의 뱃치와 같은 큰 뱃치에서 더 높을 수 있다. 4-에피-미노사이클린에 대한 약전의 요건은 6% 미만이므로, 여기에서 기술된 제제에서 4-에피-미노사이클린의 양은 6% 미만이어야 한다.
상기 데이터는 4-에피미노사이클린의 형성 속도가 나중보다 초기에 더 신속하게 발생하는 것 같다는 것을 보여준다. 상기 관찰결과 이외에 어떠한 특정 이론에 구속되는 것을 바라지 않으면서, 본 발명자들은 현탁액 중의 미노사이클린의 용해도로 인하여 4-에피미노사이클린의 형성 속도가 나중보다 초기에 더 신속하게 발생하는 것으로 추정한다.
상기 안정성 데이터로부터 명백한 바와 같이, 상기 국소 현탁 미노사이클린 제제는 25℃/60%RH 및 30℃/65%RH에서 6개월 내지 1년의 저장 후에 4-에피-미노사이클린 불순물이 약 300% 증가하였다. 40℃/75%RH에서 1-3 개월 동안 저장하였을 때, 상기 제제는 4-에피 미노사이클린 불순물의 양이 약 100% 즉 2배 증가하였다.
상기에 보고된 불순물 데이터는 작은 뱃치 크기에 근거한다. 본 발명자들의 경험에서, 4-에피-미노사이클린의 수준은 더 큰 뱃치에서 증가될 것으로 예상된다. 4-에피-미노사이클린에 대한 약전의 요건은 6% 미만이며, 약 3% 내지 약 6% 사이의 값이 4-에피-미노사이클린의 최대 수준에 적합한 규격(specification)일지라도, 상기 요건은 미노사이클린의 국소 현탁액 중 4-에피-미노사이클린의 존재에 대하여 적합한 최대 값으로 생각된다.
투과 시험
상기 실시예 1의 미노사이클린 현탁 제제의 피부 투과(프란즈 셀(Franz cell) 및 인간 피부)를 생체 외로(ex vivo) 평가하였다. 실시예 1에 기술된 미노사이클린 현탁 제제(20μL, 1% 현탁 겔)을 2 cm2 피부 표면에 적용하고, 48시간의 기간에 걸쳐 투과시험을 수행하였다. 그 결과는 약 5배 많은 미노사이클린이 리셉터 챔버(receptor chamber)에 비해 표피 및 진피에 존재하는 것으로 나타났다(표피 및 진피에 약 530ng 대 리셉터 챔버에 약 100ng) - 이는 실시예 1에 기술된 미노사이클린 제제가 국소 투여시 더욱 낮은 전신 노출 및 상대적으로 (전신에 비해) 표피 및 진피에서 더 높은 농도를 나타내게 될 것임을 시사한다. 이 생체 외 투과 시험에서, 대부분의 미노사이클린은 비흡수되었으며 표면 세척액(surface wash)에서 결정되었다 (표 4).
피부 도너를 통과한 분포
생체 외 인간 토르소 피부(Human Torso Skin)에서 미노사이클린 및 4-에피 미노사이클린 출현의 분포
1% 미노사이클린 겔의 1회 적용후 48시간에 걸쳐
평균±SE, n=3 도너(Donors), 적용된 용량 및 총 중량의 백분율로서(㎍/2-cm2)
파라미터 미노사이클린
회수 중량(Mass Recovered)
리셉터(Receptor) (㎍) 0.096 ± 0.021
진피 (㎍) 0.023 ± 0.003
표피 (㎍) 0.505 ± 0.037
각질층 (㎍) 0.024 ± 0.001
표면 세척(Surface Cleanse) (㎍) 165.36 ± 1.64
퍼센트 용량(Percent Dose)
리셉터(Receptor) (%) 0.05 ± 0.01
진피 (%) 0.01 ± 0.00
표피 (%) 0.25 ± 0.02
각질층 (%) 0.01 ± 0.00
표면 세척(Surface Cleanse) (%) 82.68 ± 0.82
총 회수율 (%) 83.00 ± 0.82
본 발명의 몇가지 특정 형태가 기술되고 설명되었으나, 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 명세서에 기술된 발명의 다양한 변경 및 조합이 가해질 수 있다는 것은 명백할 것이다. 예를 들어, 특정 유용물(utilities) 또는 적용물(applications)에 대한 참조는 어떠한 방식으로든 제한적인 것이 아니며, 다른 유용물 및 적용물이 대체될 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 남아있다. 따라서, 첨부된 청구항에 의한 것을 제외하고는, 본 발명은 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

Claims (43)

  1. 제제 내에서 현탁된 형태의 미노사이클린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 결정다형체;
    액체 매질로서 미네랄 오일; 및
    중합체성 탄화수소 겔화제로서 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체 및 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체의 혼합물
    을 포함하는 국소 현탁 제제로서, 상기 미노사이클린이 2 마이크로미터 내지 10 마이크로미터의 D90 값(총 입자 중 90% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값)을 갖는 국소 현탁 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제가 소수성, 비-흡습성 실리콘 점증제가 없는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미노사이클린이 3 마이크로미터 내지 8 마이크로미터의 D90 값(총 입자 중 90% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값)을 갖는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 미노사이클린이 4 마이크로미터 내지 10 마이크로미터의 D90 값(총 입자 중 90% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값) 및 1 마이크로미터 내지 5 마이크로미터의 D50 값(총 입자 중 50% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값)을 갖는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 미노사이클린이 4 마이크로미터 내지 10 마이크로미터의 D90 값(총 입자 중 90% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값), 1 마이크로미터 내지 5 마이크로미터의 D50 값(총 입자 중 50% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값), 및 0.5 마이크로미터 내지 1.5 마이크로미터의 D10 값(총 입자 중 10% 이하 입자들의 입자 크기 분포 값)을 갖는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 상기 미노사이클린의 농도가 0.05% 내지 10%인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  8. 제1항에 있어서, 실시간(real-time) (25℃ /60% 상대습도 (RH)) 및 가속 (40℃/75% RH) 안정성 조건에서 6개월 동안 저장한 후 HPLC 분석에 의해 결정되는 4-에피 미노사이클린의 농도가 4% 이하인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  9. 제1항에 있어서, 40℃/75% RH에서 1개월 동안 저장될 때 HPLC 분석에 의해 결정되는 미노사이클린 현탁 제제 중의 4-에피 미노사이클린의 농도가 3% 미만인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  10. 제1항에 있어서, 40℃/75% RH에서 3개월 동안 저장될 때 HPLC 분석에 의해 결정되는 미노사이클린 현탁 제제 중의 4-에피 미노사이클린의 농도가 4% 미만인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  11. 제1항에 있어서, 실시간 (25℃ /60% RH) 안정성 조건에서 12개월 동안 저장한 후 HPLC 분석에 의해 결정되는 4-에피 미노사이클린의 농도가 4% 이하인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, 상기 미네랄 오일이 상기 현탁 제제 중 적어도 70%로 구성되는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 탄화수소 겔화제가 항산화제로서 부틸화 히드록시톨루엔을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  22. 제1항에 있어서, 상기 제제가 피부 투과 증진제가 없거나; 또는 피부 투과 증진제로서 주로 기능하거나 혹은 피부 투과 증진제로서만으로 기능하는 첨가제가 없는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  23. 제1항에 있어서, 상기 제제가 물, 친수성 용매 및 완화제 에스테르 중 1종 이상이 없는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제1항에 있어서, 상기 제제가 약학적으로 유효한 양의 미노사이클린, 액체 매질로서 미네랄 오일, 및 중합체성 탄화수소 겔화제로서 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체 및 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체의 혼합물로 구성된 국소 현탁 제제.
  28. 삭제
  29. 제1항에 있어서, 상기 제제가 비-폼형성성이고 폼형성 아주반트가 없는 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제1항에 있어서, 상기 미노사이클린이 결정형 미노사이클린 자유 염기인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
  34. 제1항에 있어서, 차광제, 방향제, 및 착색제 또는 염료 중 1종 이상을 추가로 포함하는 국소 현탁 제제.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 약제로서 사용하기 위한, 제1항에 따른 국소 현탁 제제.
  39. 제38항에 있어서, 피부의 감염 또는 염증을 치료하는데 사용하기 위한 국소 현탁 제제.
  40. 제39항에 있어서, 여드름 또는 주사를 치료하는데 사용하기 위한 국소 현탁 제제.
  41. 제38항에 있어서, 안과 질환 또는 증상을 치료하는데 사용하기 위한 국소 현탁 제제.
  42. 다른 항-여드름제를 추가로 포함하는, 제1항에 따른 국소 현탁 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 항-여드름제가 트레티노인, 아다팔렌, 또는 타자로텐인 것을 특징으로 하는 국소 현탁 제제.
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