EA006550B1 - Фармацевтическая композиция на основе микронизированного прогестерона, способ её получения и её применение - Google Patents
Фармацевтическая композиция на основе микронизированного прогестерона, способ её получения и её применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA006550B1 EA006550B1 EA200400668A EA200400668A EA006550B1 EA 006550 B1 EA006550 B1 EA 006550B1 EA 200400668 A EA200400668 A EA 200400668A EA 200400668 A EA200400668 A EA 200400668A EA 006550 B1 EA006550 B1 EA 006550B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- progesterone
- composition according
- oil
- estradiol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, способа ее получения и ее применения для лечения физиологических нарушений, связанных с недостаточностью секреции прогестерона.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, включающей микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла. Оно также касается фармацевтических продуктов, включающих данную фармацевтическую композицию.
Изобретение касается и способа получения такой фармацевтической композиции, а также ее применения.
Уровень техники
Прогестерон - это гормон, который синтезируется у женщин, главным образом, в яичниках (точнее, в клетках согрик 1и!еит) в послеовуляционной или лютеинизирующей фазе и в меньшей степени в надпочечниках и плаценте во второй половине беременности. Также возможен неэндокринный синтез прогестерона, в частности, в нейронах.
Следствием недостаточной секреции прогестерона у женщин является потеря его биологических эффектов: прогестативного эффекта, антиандрогенного эффекта (действия на кожу) и антиэстрогенного эффекта (вследствие чего возникает гиперэстрогенемия: приливы, психогенные нарушения в форме тревожности или депрессии, увеличение веса тела и т.д.). Такая недостаточность прогестерона может вызывать функциональные нарушения и различные клинические проявления, в частности:
пременструальные синдромы, нарушения менструального цикла вследствие дизовуляции или ановуляции, доброкачественные мастопатии, перименопаузу и менопаузу.
Однако при пероральном введении прогестерона возникают серьезные затруднения вследствие плохой всасываемости в кишечнике и интенсивного метаболизма в печени (короткое время полужизни в плазме) этого гормона. Только вагинальное, ректальное и внутримышечное введение дает возможность в настоящее время поддерживать уровень прогестерона в крови на физиологическом уровне лютеинизирующей фазы в течение нескольких часов.
В патентной заявке РК 76 36007 фирма ЬЛБОКЛТОШЕБ ΒΕδΙΝδ-ΙδΟΟνΕδΟΟ предложила решение для повышения качества и интенсивности всасывания природного прогестерона в пищеварительном тракте. В частности, она разработала состав в мягких капсулах, содержащий микронизированный прогестерон в масляной суспензии. Синергичный эффект микронизации и применения молекул, содержащих длинноцепочечные жирные кислоты, сделал возможным бесспорное увеличение биодоступности прогестерона, введенного перорально. Этот состав с большим успехом применяется во всем мире. Он продается во Франции под торговой маркой υΤΚΟΟΕδΤΑΝ®.
Основой масляной суспензии в препарате υΤΚΟΟΕδΤΑΝ® служит арахисовое масло.
Арахис (АгасЫк йуродае) - это стручковое растение, однолетний кустарник с желтыми цветками, из семейства РарШоиасеа.
В последние 15 лет аллергия на арахис стала значительной проблемой в аллергологии.
Пи1аи е! а1. (Ьа Ргекке Меб1са1е |Меб1са1 Ргекк], νοί. 28, р. 1553) недавно отметили, что распространенность аллергии на арахис оценивается в 1,3% от всего населения. Такое развитие, возможно, объясняется возрастанием использования арахиса в пище, очень часто в скрытой форме.
Описана ранняя сенсибилизация у детей, никогда ранее не принимавших арахис в обычном виде, но, очевидно, сенсибилизированных ίη и!его или с материнским молоком, через материнское молоко, содержавшее растительный жир (арахисовое масло), или через медицинские препараты в масляных растворах.
υΤΚΟΟΕδΤΑΝ® можно назначать во многих случаях по медицинским показаниям, в том числе как добавку в фазе лютеинизации или при оплодотворении ίη νίΙΐΌ (ОИВ) и в случае угрозы аборта или для предупреждения повторного аборта вследствие недостаточной лютеинизации, вплоть до 12-ой недели беременности. Таким образом, теоретически плод может подвергаться действию υΤΚΟΟΕδΤΑΝ® ίη и!его.
В настоящее время, несмотря на то, что аллергенное действие арахиса точно установлено, все еще ведется полемика относительно способности арахисового масла вызывать аллергические реакции. Можно привести много работ по этой тематике, включая Τау1ο^ е! а1., 1. Α1Κγ^ С1ш. 1ттипо1., νο1. 68, р.372 (1981); Мопеге!^аи1пп е! а1., Реб1а1г. Α1Εγ§\· 1ттипо1., νο1. 5, р.184 (1994); δηόόηΐι апб Байге!. Α1Εγ^ е! 1ттипо1од1е, νο1. 26, р.380 (1994); бе Мопбк е! а1., ΑιόΙι. Реб1а(г., νο1. 2, р. 25 (1995).
Учитывая этот факт, компания-заявитель занялась разработкой новой фармацевтической композиции, заменяя арахисовое масло другими маслами, не несущими высокого риска появления аллергии, и в то же время стараясь сохранить преимущества прежней формулы.
После многочисленных исследований, во время которых тестировали различные растительные масла, были отобраны подсолнечное, оливковое, кунжутное, рапсовое и миндальное масло. В частности, применение таких масел дает возможность предотвратить риск аллергических реакций, сохраняя в то же время все физико-химические и кинетические характеристики прежней формулы препарата υΤΚΟΟΕδΤΑΝ®, на которых основывался его успех. Учитывая, что способ производства прежней формулы препарата υΤΚΟΟΕδΤΑΝ® в промышленном масштабе включает стадии, очень непростые для выполнения, компаниязаявитель с честью прошла через это, модифицировав формулу препарата без усложнения производства.
- 1 006550
В контексте настоящего изобретения масла могут быть рафинированными или нерафинированными. Нерафинированное масло - это масло, полученное из неочищенного масла и подвергавшееся ряду операций по очистке. Рафинированное масло - это очищенное масло с очень низким содержанием примесей, в особенности не содержащее сильно аллергенных белков, таких как глютен.
В фармацевтической композиции по изобретению микронизированный прогестерон содержится предпочтительно в суспензии из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового, миндального масла или в смеси из некоторых или всех этих масел.
Компания-заявитель осведомлена о патенте υδ 5 140 021 на имя ΟΕΝΕδΙδ δΥδΤΕΜδ ΕΟΚΡΟΚΑΤΙΟΝ (Махкоп с1 а1.), в котором описаны мягкие капсулы, содержащие микронизированный прогестерон в суспензии из сильно ненасыщенного масла. Подсолнечное масло фигурирует среди масел, указанных в этом патенте. Однако авторы патента ϋδ 5 140 021 предприняли максимальные предосторожности, чтобы дистанцироваться от фармацевтического препарата υΤΚΌΟΕδΤΑΝ®, то есть формулы, разаработанной и выпущенной на рынок компанией-заявителем на основе арахисового масла. Так, описанный в патенте фирмы ΟΕΝΕδΙδ δΥδΤΕΜδ микронизированный прогестерон имеет особое распределение размеров частиц, которое отличается от такового в υΤΚΟΟΕδΤΑΝ®.
υδ 5 140 021 описывает получение мягких капсул прогестерона только в лабораторных масштабах и не дает никаких указаний относительно получения капсул в промышленных масштабах. Кроме того, капсулы с прогестероном по вышеуказанному американскому патенту не содержат соевого лецитина, который является необходимым элементом фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В частности, соевый лецитин выполняет роль суспендирующего средства для частиц прогестерона в подсолнечном масле и смазывающего вещества при заключении содержимого в капсулы в промышленном масштабе.
Раскрытие изобретения
Изобретение, таким образом, касается фармацевтической композиции, включающей микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, включающей подсолнечное, оливковое, кунжутное, рапсовое и миндальное масло.
В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению микронизированный прогестерон находится в масляной суспензии или в смеси из некоторых или всех этих масел.
В контексте настоящего изобретения термин микронизированный прогестерон служит для обозначения прогестерона, в котором по меньшей мере 80% частиц имеют размеры от 1 до 15 мкм, предпочтительно 50% частиц имеют размеры от 1 до 10 мкм, и более предпочтительно 25% частиц имеют размеры от 1 до 5 мкм, причем эти размеры частиц измеряют при помощи лазерного гранулометра типа Макегп по методике, описанной в примерах настоящего патентной заявки.
В процессе исследований перед выбором масла компания-заявитель имела возможность наблюдать, неожиданно и непредвиденно, что комбинация из соевого лецитина с маслами, выбранными согласно изобретению, была очень благоприятна, так как она не вызывала модификации размера частиц микронизированного прогестерона в масляной суспензии. Кроме того, не оказалось значительных различий в распределении размеров частиц микронизированного прогестерона в суспензии между композицией на основе арахисового масла и композициями на основе масел, применяемых согласно настоящему изобретению.
Что касается других протестированных масел, то размер частиц не был одинаковым в присутствии или в отсутствие соевого лецитина. Основное преимущество масел, отобранных согласно изобретению, в отношении физико-химических свойств по сравнению с арахисовым маслом заключается в том, что они одновременно обеспечивают:
сравнимую предельную растворимость микронизированного прогестерона;
сравнимые размеры частиц в суспензии;
сравнимые профили растворения ίη νίίτο.
Так, размер частиц и предельная растворимость оказывает значительное влияние на биодоступность прогестерона ίη νίνο.
Выбор этих масел дает возможность лучшего контроля за распределением размера частиц микронизированного прогестерона в масляной суспензии, а также за количеством растворенного в масле прогестерона и, таким образом, позволяет соединить вместе все условия, необходимые для поддержания биодоступности ίη νίνο, сравнимой с таковой препарата υΤΚΟΟΕδΤΑΝ®.
В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению соотношение прогестерон/масло (а) находится в пределах от 0,15/1 до 0,3/1, предпочтительно от 0,25/1 до 2/1, более предпочтительно от 0,40/1 до 1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,67/1.
В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению соотношение соевый лецитин /масло находится в пределах от 0,005/1 до 0,3/1, предпочтительно от 0,01/1 до 0,2/1, более предпочтительно от 0,04/1 до 0,1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,067/1.
Фармацевтическая композиция по изобретению также может содержать эстрадиол или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17-в-эстрадиола, эстрона, 17-αэтинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17-βэстрадиол.
- 2 006550
Фармацевтическая композиция по изобретению также может находиться в форме, среди прочих, мягких капсул, твердых капсул, таблеток или питьевой суспензии.
При включении фармацевтической композиции по изобретению в фармацевтический продукт каждая дозовая единица предпочтительно включает от 2 до 600 мг микронизированного прогестерона, более предпочтительно от 30 до 300 мг и еще более предпочтительно от 100 до 200 мг.
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально или вагинально, в зависимости от терапевтических показаний.
Вагинальное введение также представляет собой альтернативу пероральному введению в случае побочных эффектов прогестерона (сонливость после перорального введения) или противопоказаний от перорального введения (гепатопатия).
В соответствии с предпочтительным воплощением фармацевтической композиции по изобретению капсула включает желатин или его эквивалент.
Изобретение также касается способа получения фармацевтической композиции, включающей прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла.
Этот способ состоит из следующих последовательных стадий:
смешивания масла или масел и соевого лецитина, с перемешиванием, для получения смеси;
добавления микронизированного прогестерона, с перемешиванием, к полученной таким образом смеси для получения гомогенной суспензии.
Такую суспензию можно вводить саму по себе, в виде питьевой суспензии, или представить в виде мягких капсул или твердых капсул, а также можно использовать для пропитки поглощающего носителя, представленного в виде порошка.
Такой поглощающий носитель может состоять из мальто декстрина и/или его производных, силикагеля и/или его производных, циклодекстрина и/или его производных либо порошкообразной целлюлозы и/или ее производных, или их сочетания, либо других фармацевтических материалов, обладающих эквивалентными свойствами.
Полученный таким образом порошок можно представить в виде твердых капсул или таблеток. Содержащие порошок твердые капсулы или таблетки могут также содержать связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, разбавители и/или смазывающие вещества.
Изобретение также касается применения микронизированного прогестерона, соевого лецитина и по меньшей мере одного масла, выбранного из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, при получении лекарственного препарата для лечения физиологических нарушений, связанных с недостаточностью секреции прогестерона.
В качестве примера таких физиологических нарушений можно привести недостаточность желтого тела, менструальные расстройства, пременструальные синдромы, мастодинию, доброкачественные мастопатии, пременопаузу, бесплодие вследствие недостаточности желтого тела, нарушения, обусловленные менопаузой, местную контрацепцию, профилактику повторных абортов в случае недостаточности желтого тела, угрозы преждевременных родов, угри, облысение, профилактику остеопороза, рака эндометрия и эпилепсии.
Изобретение также касается применения микронизированного прогестерона, соевого лецитина и по меньшей мере одного масла, выбранного из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, а также эстрогена, при получении лекарственного препарата для лечения физиологических нарушений, связанных с недостаточностью секреции прогестерона. Эстроген предпочтительно выбирают из группы, состоящей из 17-3-эстрадиола, эстрона, 17-а-этинилэстрадиола, валерианата эстрадиола и фитоэстрогенов, более предпочтительно он представляет собой 17-3-эстрадиол.
Осуществление изобретения
Изобретение станет более понятным с помощью нижеследующих неограничивающих примеров.
Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде мягких капсул по изобретению.
Состав мягких капсул по изобретению описан ниже в табл. 1.
Таблица 1
Название соединения | Состав в % на 1 шт. (мг) | Функция | Ссылка на стандарт | |
Активная субстанция Микронизированный прогестерон | 40,00 | 100,00 | Активное начало | РЬ.Ецг. Згб ед. |
Наполнители Масло или смесь масел по изобретению Соевый лецитин | 59,60 0,40 | 149,00 1,00 | Разбавитель Эмульгатор | РЬ.Еиг. Згд есЗ. ЦБР 24, ΝΡ 19, р.2471 |
Компания-заявитель также приготовила капсулы по 500 мг, которые одинаковы по составу с капсулами по 250 мг, описанными выше. Так, капсулы по 500 мг содержат 200 мг микронизированного прогестерона, 2 мг соевого лецитина и, к примеру, 298 мг подсолнечного масла.
Пример 2. Исследование растворимости микронизированного прогестерона в различных маслах.
Для того чтобы выбрать оптимальный масляный носитель для замены арахисового масла, сохраняя при этом физико-химические свойства прежней формулы, были протестированы следующие растительные масла в отношении растворимости в них прогестерона:
арахисовое масло;
оливковое масло;
подсолнечное масло;
подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты;
рапсовое масло;
миндальное масло;
соевое масло;
кунжутное масло;
кукурузное масло.
Были приготовлены следующие стандартные растворы:
концентрированный раствор: прогестерон серии А0098 10 мг масло до 20 мл разбавленный раствор: концентрированный раствор 1 мл тетрагидрофуран (ТГФ) 10 мл ацетонитрил до 20 мл перемешивание на магнитной мешалке: 5 мин
Затем готовили насыщенные растворы следующим образом.
Насыщенные растворы в каждом из масел выдерживали 1 ч при комнатной температуре с перемешиванием, а затем фильтровали в шприце с нейлоновым фильтром диаметром 25 мм, с размером пор 0,45 мкм.
Насыщенные растворы разбавляли в 200 раз: насыщенный раствор: 0,5 мл
ТГФ: 50 мл ацетонитрил: до 100 мл
Результаты представлены ниже в табл. 2.
_____ ______ Таблица 2
Исследованное масло | Концентрация при насыщении (мг/мл) | Относительная разность* (%) концентраций при насыщении |
Арахисовое масло | 16,77 | - |
Рапсовое масло | 18,14 | + 8,2% |
Подсолнечное масло | 17,50 | + 4,4% |
Подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты | 8,29 | -50,6% |
Оливковое масло | 17,46 | + 4,1% |
Таблица 3
Исследованное масло | Концентрация при насыщении (мг/мл) | Относительная разность* (%) концентраций при насыщении |
Арахисовое масло | 18,80 | - |
Миндальное масло | 18,98 | + 1,0% |
Соевое масло | 16,19 | -13,9% |
Кунжутное масло | 19,80 | + 5,3% |
Кукурузное масло | 15,60 | - 17,0% |
* Эталон=арахисовое масло.
Было выбрано рапсовое, подсолнечное, оливковое, кунжутное и миндальное масло после этого исследования растворимости при насыщении.
-4006550
Из различных поставщиков масел можно отметить, к примеру:
оливковое масло: ЬЕ8§1ЕиВ;
подсолнечное масло: ΗΕΝΚΥ ЬЛМОТТЕ.
Пример 3. Изготовление мягких капсул с микронизированным прогестероном по изобретению.
Изготовление мягких капсул на основе микронизированного прогестерона по изобретению проводится следующим способом.
Капсулы получают одним из методов, известных в этой области.
Для серии в 2300000 капсул, содержащих по 100 мг прогестерона, выполняется следующая процедура.
Атмосфера контролируется при 22°С ±3°С и относительной влажности 35% ±10%.
Делаются навески следующих ингредиентов:
прогестерон: | 230,00 кг |
подсолнечное масло: | 342,70 кг |
соевый лецитин: | 2,30 кг |
В смесителе объемом 600 л устанавливают вакуум.
В этот смеситель вносят три четверти количества подсолнечного масла и добавляют соевый лецитин.
В смесителе опять устанавливают вакуум (между 0,7 и 0,9 бар), а затем перемешивают на малой скорости между 10 и 15 об./мин.
Под вакуумом добавляют прогестерон, затем оставшуюся четверть подсолнечного масла и доводят температуру до 23°С ±3°С.
После этого проводится сильное перемешивание до полной гомогенизации.
В смесителе с сильным перемешиванием устанавливают давление максимум в 1 бар.
Проводится непрерывное просеивание через сито с размером пор 500 мкм, и смесь подается в ем кость для хранения.
В емкостях для хранения устанавливают вакуум, а затем перемешивают со скоростью от 2400 до 2000 об./мин в течение 15 мин. Опять устанавливают вакуум и снова перемешивают 30 мин со скоростью от 2000 до 2500 об./мин.
Перемешивание прекращают и емкости оставляют на 5 мин под вакуумом.
Инкапсулирование проводится стандартным методом, известным в этой области.
Пример 4. Определение размера частиц из капсул по изобретению.
Проводилось сравнительное исследование размера частиц из капсул υΤΚΟΟΕδΤΑΝ® и капсул по изобретению, содержащих подсолнечное масло.
Использовали следующие материалы:
лазерный гранулометр МаДсгДхсг 2000 измерительная ячейка Нубго 2000 8М по следующей методике:
размер измеряемых проб: 1 или 2 капли из пипетки среда: отфильтрованное насыщенное подсолнечное масло, которое готовят на магнитной мешалке с поддержанием температуры при 37°С в течение 1 ч, а затем фильтруют через фильтровальную бумагу:
показатель преломления: | 1,4671 |
объем среды: | 100 мл |
скорость перемешивания: | 1800 об./мин |
степень затемнения: | между 10 и 20% |
взвешенная невязка: | <3% |
число измерений на 1 препарат: 2; измерения начинаются после стабилизации степени затемнения в течение 30 мин.
Результаты, представленные на фиг. 1, показывают, что размеры частиц из двух видов капсул весьма совпадают.
Дополнительные исследования, проведенные компанией-заявителем, показали, что распределение частиц прогестерона по размеру в кунжутном, оливковом, рапсовом или миндальном масле также срав нимо с таковым в арахисовом масле.
Пример 5. Сравнительное исследование растворимости ίη уйго капсул υΤΚΟΟΕδΤΑΝ® и капсул по изобретению.
Использовали прибор для определения растворимости 8ОТАХ ΑΤ7 с вращающимися корзинками.
Делали точную навеску в 20 мг прогестерона и растворяли в 2 мл этанола, в мерной колбе на 200 мл (класса А), а затем обрабатывали ультразвуком и доводили объем до метки растворяющей средой (1% К1ер1оке).
Контрольный раствор фильтровали в шприце через стекловолоконный фильтр с размером пор 1 мкм.
В водяную баню при постоянной температуре помещали 7 бачков и вносили в них по 1000 мл растворяющей среды.
В 6 бачков вносили по 1 капсуле, а затем погружали корзинки в растворяющую среду на расстоянии 25 мм ±2 мм между корзинкой и дном бачка.
- 5 006550
Включали перемешивание корзинок, а затем готовили контрольный раствор.
Через определенные промежутки времени (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 и 360 мин) отбирали пробы и анализировали на УФ-спектрофотометре (λ=248 нм).
Результаты, представленные на фиг. 2, показывают, что графики растворения ίη νίΐτο капсул υΤΚΌΟΕδΤΆΝ® и капсул по изобретению, содержащих подсолнечное масло, практически идентичны.
Таким образом, физико-химические характеристики прежней формулы препарата сохраняются в формуле препарата по изобретению.
Пример 6. Исследование биоэквивалентности капсул υΤΚΌΟΕδΤΆΝ® и фармацевтической композиции по изобретению.
Проводилось исследование биоэквивалентности для того, чтобы сравнить капсулы по изобретению, содержащие 100 мг прогестерона в суспензии из подсолнечного масла, с капсулами υΤΚΌΟΕδΤΆΝ®.
Исследование проводилось на репрезентативной выборке из 60 женщин, натощак.
Результаты исследования выявили биоэквивалентность капсул по изобретению и капсул υΤΚΌΟΕδΤΆΝ® (см. далее фиг. 3 и 4).
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения физиологического нарушения, связанного с недостаточностью секреции прогестерона, включающая микронизированный прогестерон, соевый лецитин и по меньшей мере одно масло, выбранное из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, причем микронизированный прогестерон представляет собой прогестерон, в котором по меньшей мере 80% частиц имеют размер от 1 до 15 мкм, 50% частиц имеют размер от 1 до 10 мкм и 25% частиц имеют размер от 1 до 5 мкм, причем эти размеры частиц измеряют при помощи лазерного гранулометра типа Макет.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соотношение прогестерон/масло находится между 0,15/1 и 3/1, предпочтительно между 0,25/1 и 2/1, более предпочтительно между 0,40/1 и 1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,67/1.
- 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, в которой соотношение соевый лецитин/масло находится между 0,005/1 и 0,3/1, предпочтительно между 0,01/1 и 0,2/1, более предпочтительно между 0,04/1 и 0,1/1 и еще более предпочтительно составляет 0,067/1.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, дополнительно включающая эстроген или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17-в-эстрадиола, эстрона, 17-а-этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17-в-эстрадиол.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.3, включающая эстроген или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17-в-эстрадиола, эстрона, 17-а-этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17-в-эстрадиол.
- 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2 или 5, в которой прогестерон находится в суспензии в масле.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой прогестерон находится в суспензии в масле.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой прогестерон находится в суспензии в масле.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2 в виде мягких капсул.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.3 в виде мягких капсул.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.4 в виде мягких капсул.
- 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.5, 7 или 8 в виде мягких капсул.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.6, в виде мягких капсул.
- 14. Фармацевтический продукт, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.113, в котором каждая дозовая единица включает от 2 до 600 мг микронизированного прогестерона, предпочтительно от 30 до 300 мг и еще более предпочтительно от 100 до 200 мг.
- 15. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-13 или фармацевтического продукта по п.14, включающий следующие последовательные стадии:смешивание масел, выбранных из группы, состоящей из подсолнечного, оливкового, кунжутного, рапсового и миндального масла, с соевым лецитином, с перемешиванием для получения смеси;добавление микронизированного прогестерона с перемешиванием к полученной таким образом смеси для получения гомогенной суспензии.
- 16. Применение фармацевтической композиции по п.1 в лекарственном препарате, предназначенном для лечения физиологического нарушения, связанного с недостаточностью секреции прогестерона.
- 17. Применение по п.16, в котором лекарственный препарат также содержит эстроген или его производное типа эфира, предпочтительно выбранное из группы, состоящей из 17-в-эстрадиола, эстрона, 17а-этинилэстрадиола и валерианата эстрадиола, либо фитоэстрогены и еще более предпочтительно 17-в-эстрадиол.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0114653A FR2832065B1 (fr) | 2001-11-13 | 2001-11-13 | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations |
PCT/FR2002/003879 WO2003041720A1 (fr) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee, son procede de preparation et ses utilisations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200400668A1 EA200400668A1 (ru) | 2004-10-28 |
EA006550B1 true EA006550B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=8869332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200400668A EA006550B1 (ru) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | Фармацевтическая композиция на основе микронизированного прогестерона, способ её получения и её применение |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20030092691A1 (ru) |
EP (1) | EP1443940B1 (ru) |
KR (1) | KR100911790B1 (ru) |
CN (1) | CN1263453C (ru) |
AT (1) | ATE339958T1 (ru) |
AU (1) | AU2002352334B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0214043B8 (ru) |
CY (1) | CY1106293T1 (ru) |
DE (1) | DE60214876T2 (ru) |
DK (1) | DK1443940T3 (ru) |
EA (1) | EA006550B1 (ru) |
ES (1) | ES2272793T3 (ru) |
FR (1) | FR2832065B1 (ru) |
HK (1) | HK1064606A1 (ru) |
HU (1) | HU229341B1 (ru) |
IL (2) | IL161668A0 (ru) |
MA (1) | MA27081A1 (ru) |
NO (1) | NO335044B1 (ru) |
NZ (1) | NZ532659A (ru) |
OA (1) | OA12726A (ru) |
PL (1) | PL206096B1 (ru) |
PT (1) | PT1443940E (ru) |
UA (1) | UA77451C2 (ru) |
WO (1) | WO2003041720A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200403288B (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2832065B1 (fr) | 2001-11-13 | 2004-11-05 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations |
CA2533013C (en) * | 2003-07-17 | 2011-07-26 | Banner Pharmacaps, Inc. | Controlled release preparations |
EP1893182B8 (en) * | 2005-05-26 | 2012-04-04 | Teva Women's Health, Inc. | Oral dosage forms comprising progesterone and method of making and using the same |
US8828981B2 (en) * | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
AT12800U1 (de) * | 2007-11-05 | 2012-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung bei der oralen Kontrazeption von Frauen mit Laktoseintoleranz |
FR2947178B1 (fr) | 2009-06-29 | 2012-07-06 | Effik | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee et ses utilisations |
CN102091054B (zh) * | 2009-12-14 | 2014-04-16 | 浙江爱生药业有限公司 | 黄体酮制剂组合物及其制备方法 |
US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
JP6290081B2 (ja) * | 2011-09-15 | 2018-03-07 | フリウルケム、ソシエタ、ペル、アチオニFriulchem Spa | 動物への経口投与用組成物、その製造方法およびその使用 |
KR102162901B1 (ko) * | 2011-09-29 | 2020-10-08 | 피엘엑스 옵코 인코포레이티드 | 위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
HRP20211377T1 (hr) | 2011-11-23 | 2022-01-07 | Therapeuticsmd, Inc. | Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
CA2947767A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
CA2951284A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal cream |
EP3310359A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-04-03 | Lipocine Inc. | ORAL COMPOSITIONS CONTAINING 17-HYDROXYPROGESTERONE ESTER AND METHODS RELATING THERETO |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
JP2019513709A (ja) | 2016-04-01 | 2019-05-30 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | ステロイドホルモン薬学的組成物 |
EP3395332A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Chemo Research, S.L. | Hormone softgel capsules and a process for the preparation thereof |
US10285998B1 (en) | 2018-04-04 | 2019-05-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
US11576920B2 (en) | 2019-03-18 | 2023-02-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
AU2021244695A1 (en) | 2020-03-26 | 2022-11-10 | Plx Opco Inc. | Pharmaceutical carriers capable of pH dependent reconstitution and methods for making and using same |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
JPS60258110A (ja) * | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Daigo Eiyou Kagaku Kk | 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液 |
US5140021A (en) * | 1986-04-16 | 1992-08-18 | Genesis Systems Corporation | Method and dosage form for treatment of premenstrual syndrome |
DK174724B1 (da) * | 1986-07-15 | 2003-10-06 | Wyeth Corp | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet |
IT1256386B (it) * | 1992-11-13 | 1995-12-04 | Luigi Boltri | Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo |
ES2102793T3 (es) * | 1993-12-22 | 1997-08-01 | Oreal | Polvo cosmetico o dermatologico, su procedimiento de preparacion y utilizaciones. |
FR2747042B1 (fr) * | 1996-04-05 | 1998-06-05 | Besins Iscovesco Lab | Medicament a base de progesterone et d'oestradiol |
GB9608719D0 (en) * | 1996-04-26 | 1996-07-03 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
CA2668824A1 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary Of The Department Of Health And Human Services | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
FR2832065B1 (fr) | 2001-11-13 | 2004-11-05 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations |
-
2001
- 2001-11-13 FR FR0114653A patent/FR2832065B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-14 US US10/097,526 patent/US20030092691A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 US US10/495,242 patent/US7431941B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 DE DE60214876T patent/DE60214876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 DK DK02788051T patent/DK1443940T3/da active
- 2002-11-13 IL IL16166802A patent/IL161668A0/xx unknown
- 2002-11-13 NZ NZ532659A patent/NZ532659A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 HU HU0401935A patent/HU229341B1/hu unknown
- 2002-11-13 PT PT02788051T patent/PT1443940E/pt unknown
- 2002-11-13 WO PCT/FR2002/003879 patent/WO2003041720A1/fr active IP Right Grant
- 2002-11-13 OA OA1200400137A patent/OA12726A/fr unknown
- 2002-11-13 ES ES02788051T patent/ES2272793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 EA EA200400668A patent/EA006550B1/ru unknown
- 2002-11-13 PL PL369131A patent/PL206096B1/pl unknown
- 2002-11-13 AU AU2002352334A patent/AU2002352334B2/en not_active Expired
- 2002-11-13 EP EP02788051A patent/EP1443940B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 UA UA20040503542A patent/UA77451C2/uk unknown
- 2002-11-13 BR BRPI0214043A patent/BRPI0214043B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 KR KR1020047007199A patent/KR100911790B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-13 CN CNB028224868A patent/CN1263453C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 AT AT02788051T patent/ATE339958T1/de active
-
2004
- 2004-04-29 IL IL161668A patent/IL161668A/en active IP Right Grant
- 2004-04-30 ZA ZA2004/03288A patent/ZA200403288B/en unknown
- 2004-05-04 MA MA27665A patent/MA27081A1/fr unknown
- 2004-05-14 NO NO20042002A patent/NO335044B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-04 HK HK04107577A patent/HK1064606A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-18 CY CY20061101808T patent/CY1106293T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-27 US US12/071,822 patent/US7829115B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-01 US US12/916,795 patent/US20110135719A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-07-05 US US13/542,164 patent/US8435561B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA006550B1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе микронизированного прогестерона, способ её получения и её применение | |
EA008072B1 (ru) | Фармацевтические составы, содержащие соединения активного витамина d | |
AU2902299A (en) | Methods and compositions for delivery of taxanes | |
KR20120037363A (ko) | 미분화된 프로게스테론 약학 조성물 및 이의 용도 | |
JP2003512430A (ja) | 抗腫瘍化合物用経口製剤 | |
US5175002A (en) | Amantadine hydrochloride syspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules | |
KR20200052280A (ko) | 약학 조성물 | |
US5275821A (en) | Amantadine hydrochloride suspension with enhanced dissolution characteristics for use in soft gelatin capsules | |
US20070141140A1 (en) | Semi-solid formulations for immediate release intended for the oral administration of drugs | |
JP2007516960A (ja) | ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体の経口投与のための医薬組成物 | |
RU2777008C2 (ru) | Состав hc-1119, способ его получения и применение | |
JP3987663B2 (ja) | 崩壊性を改善した生薬含有組成物 | |
JPH01279829A (ja) | ビタミンe組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title |