ES2272793T3 - Compuesto farmaceutico a base de progesterona micronizada,su procedimiento de preparacion y utilizaciones. - Google Patents

Compuesto farmaceutico a base de progesterona micronizada,su procedimiento de preparacion y utilizaciones. Download PDF

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Abstract

Compuesto farmacéutico que comprende progesterona micronizada, lecitina de soja y como mínimo un aceite seleccionado en el grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras.

Description

Compuesto farmacéutico a base de progesterona micronizada, su procedimiento de preparación y utilizaciones.
La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico que contiene progesterona micronizada, lecitina de soja y como mínimo un aceite seleccionado del grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras. Se refiere igualmente a especialidades farmacéuticas que comprenden dicho compuesto farmacéutico.
La invención se refiere además al procedimiento de fabricación de dicho compuesto farmacéutico, así como a sus utilizaciones.
La progesterona es una hormona que es sintetizada, en la mujer, esencialmente por el ovario en la fase postovular o lútea (de manera más precisa, por las células del cuerpo amarillo) y, en menor grado, por las glándulas suprarrenales y la placenta en el curso de la segunda parte del embarazo. Igualmente es posible una síntesis no endocrina de la progesterona especialmente a nivel de las neuronas.
La insuficiencia de la secreción de la progesterona en la mujer tiene como consecuencia una pérdida de sus efectos biológicos: efecto progestativo, efecto anti-andrógeno (acción sobre la piel) y anti-estrógeno (teniendo como consecuencias una hiperestrogenia: accesos de calor, dificultades psicógenas del tipo de ansia o depresión, aumento de peso, etc.). Esta insuficiencia de progesterona puede conducir a inconvenientes funcionales y manifestaciones clínicas diversas, en particular:
-
síndromes premestruales,
-
irregularidades menstruales por desovulación o anovulación,
-
mastopatías benignas,
-
perimenopausia y menopausia.
Sin embargo, la administración por vía oral de la progesterona presenta un grave inconveniente por la débil absorción intestinal y el intenso metabolismo hepático (reducida media vida plasmática) de esta hormona. Solamente las vías vaginales, rectales e intramusculares permiten hasta el momento mantener durante varias horas consecutivas la progesteronemia a nivel fisiológico de la fase lútea.
Los LABORATOIRES BESINS-ISCOVESCO han propuesto ya una solución con la finalidad de mejorar la calidad y la intensidad de la absorción digestiva de la progesterona natural, en la solicitud de Patente FR 76 36007. En efecto, han desarrollado una formulación de cápsulas blandas que contienen progesterona micronizada en suspensión aceitosa. El efecto sinérgico de la micronización y la utilización de moléculas que contienen ácidos grasos de cadena larga ha permitido aumentar de manera indiscutible la biodisponibilidad de la progesterona por vía oral. Esta formulación ha conocido un éxito muy grande a nivel mundial. Es comercializado en Francia con la marca UTROGESTAN®.
El aceite que sirve de base a la suspensión aceitosa en el UTROGESTAN® es el aceite de cacahuete.
El cacahuete (Arachis hypogae, peanut) es una leguminosa, planta de ciclo anual de flores amarillas de la familia de las papilionáceas.
Desde hace quince años, la alergia al cacahuete ha pasado a ser un problema alercológico importante.
Dutau y otros (La Presse Médicale, vol. 28, página 1553) han observado que la extensión de la alergia al cacahuete ha sido recientemente estimada en 1,3% en la población general. La utilización creciente del cacahuete en la alimentación, frecuentemente de forma oculta, explica quizás esta evolución.
Se han descrito sensibilizaciones precoces en lactantes que no habían consumido cacahuetes en forma convencional, pero que fueron aparentemente sensibilizados in utero o vía la leche materna, por leches maternizadas que contienen grasas vegetales (aceite de cacahuete) o por preparados medicamentosos en solución aceitosa.
El UTROGESTAN® es susceptible de ser prescrito en numerosos casos de indicaciones terapéuticas, comprendiendo entre ellos el suplemento de la fase lútea en el curso de los ciclos de fecundación in vitro (FIV), y en caso de amenaza de aborto o de prevención de aborto con repetición por insuficiencia lútea, hasta la semana doce del embarazo. Es posible por lo tanto, en teoría, que un feto quede expuesto al UTROGESTAN® in utero.
En la actualidad, si bien los efectos alergénicos del cacahuete son ciertos, existe siempre una controversia sobre la capacidad del aceite de cacahuete de engendrar reacciones alergénicas. Se pueden citar numerosas publicaciones relativas a este tema, entre ellas: Taylor y otros, J. Allergy Clin. Immunol., vol. 68, p. 372 (1981); Moneret-Vautrin y otros, Pediatr. Allergy Immunol. vol. 5, p. 184(1994); Sabbah y Lauret, Allergie y Immunologie, vol. 26, p. 380 (1994); de Montis y otros, Arch. Pédiatr. Vol. 2, p. 25 (1995).
Teniendo en cuenta lo anterior, la sociedad solicitante se ha dedicado al desarrollo de un nuevo compuesto farmacéutico, sustituyendo el aceite de cacahuete por otros aceites que no presentan riesgos elevados de alergenicidad, esforzándose en conservar las ventajas de la fórmula anterior.
De acuerdo con numerosos trabajos e investigaciones, en los que se han comprobado varios aceites vegetales han sido seleccionados, el aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras. En efecto, la utilización de estos aceites permite descartar los riesgos de reacciones alérgicas conservando al mismo tiempo el conjunto de características físico-químicas y cinéticas de la formulación anterior de UTROGESTAN®, cuyas características eran el origen de su éxito. Dado que el procedimiento de fabricación de la formulación anterior de UTROGESTAN® a escala industrial comportaba etapas cuya puesta en práctica es delicada, ha sido un mérito de la sociedad solicitante haber conseguido modificar la formulación sin aumentar las dificultades de producción.
En el contexto de la presente invención, los aceites pueden ser refinados o no. Un aceite refinado es un aceite obtenido partiendo de aceite bruto que ha sufrido una serie de alteraciones de refino. El aceite refinado es un aceite purificado que presenta una reducida proporción de impurezas y que está exento especialmente de proteínas potencialmente alergizantes, tales como gluten.
En el compuesto farmacéutico según la invención, la progesterona micronizada se encuentra preferentemente en suspensión en el aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza, de almendras o en una mezcla de algunos o de la totalidad de estos aceites.
La sociedad solicitante tiene conocimiento de la Patente USA 5 140 021, a nombre de GENESIS SYSTEMS CORPORATION (Maxson y otros), que describe una cápsula blanda que contiene una progesterona micronizada en suspensión en un aceite altamente insaturado. El aceite de girasol figura entre los aceites citados en dicha patente. No obstante, los inventores de esta patente USA 5 140 021 han tenido el gran cuidado en distinguirse de la especialidad farmacéutica UTROGESTAN®, es decir, de la formulación desarrollada y actualmente comercializada por la sociedad solicitante, a base de aceite de cacahuete. En este sentido, la progesterona micronizada utilizada en la patente de GENESIS SYSTEMS se describe como poseyendo una granulometría específica y distinta de la utilizada en UTROGESTAN®.
La patente USA 5 140 021 solo describe un preparado a escala de laboratorio de las cápsulas de progesterona, y no facilita ninguna información en cuanto a la preparación de cápsulas a escala industrial. Además, las cápsulas de progesterona según dicha patente americana no contienen lecitina de soja, elemento esencial del compuesto farmacéutico según la presente invención. En efecto, la lecitina de soja juega el papel de agente de suspensión de las partículas de progesterona en el aceite de girasol y de lubrificante en el encapsulado del contenido a escala industrial.
La presente invención se refiere, por lo tanto, a un compuesto farmacéutico que comprende progesterona micronizada, lecitina de soja, y por lo menos un aceite seleccionado entre el grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras.
Según una forma ventajosa de realización del compuesto farmacéutico según la invención, la progesterona micronizada se encuentra en suspensión en el aceite o en una mezcla de alguno o todos de estos aceites.
En el contexto de la presente invención, se comprende por "progesterona micronizada" una progesterona de la que al menos el 80% de las partículas tienen una granulometría comprendida entre 1 y 15 \mum, preferentemente 50% de las partículas tienen una granulometría entre 1 y 10 \mum, y más preferentemente todavía 25% de las partículas tienen una granulometría entre 1 y 5 \mum, siendo medidas estas granulometrías por granulómetro láser de tipo Malvern, por el procedimiento descrito en los ejemplos de la presente solicitud de patente.
En estudios previos para la elección del aceite, la solicitante ha podido observar, de forma sorprendente e inesperada, que la combinación de la lecitina de soja con aceites seleccionados según la invención eran muy interesantes puesto que no modificaba la granulometría de la progesterona micronizada en suspensión en el aceite. Además, no ha aparecido diferencia significativa alguna a nivel de la distribución granulométrica de la progesterona micronizada en suspensión, entre la composición a base de aceite de cacahuete y la que contiene los aceites utilizados según la invención.
En cuanto a otros aceites objeto de comprobación, la granulometría no era la misma en presencia o en ausencia de la lecitina de soja. El interés esencial de los aceites seleccionados según la invención en un plano físico-químico comparativamente con el aceite de cacahuete es asegurar simultáneamente:
-
solubilidades en saturación de la progesterona micronizada comparables;
-
granulometrías de la suspensión comparables;
-
y perfiles de disolución in vitro comparables.
No obstante, la granulometría y solubilidad en la saturación influyen de manera significativa en la biodisponibilidad in vivo de la progesterona.
La elección de estos aceites permite por lo tanto controlar mejor el reparto granulométrico de la progesterona micronizada en la suspensión de aceite, así como la proporción de progesterona solubilizada en el aceite, y permite por lo tanto reunir condiciones necesarias para el mantenimiento de una biodisponibilidad in vivo similar a la obtenida con UTROGESTAN®.
Según una forma ventajosa de realización del compuesto farmacéutico según la invención la relación progesterona/aceite(s) está comprendida entre 0,15/1 y 3/1, preferentemente entre 0,25/1 y 2/1, de modo más preferente 0,40/1 y 1/1, y del modo más preferente todavía de 0,67/1.
Según una forma de realización ventajosa del compuesto farmacéutico de la invención, la relación de lecitina de soja/aceite(s) está comprendida entre 0,005/1 y 3/1, preferentemente entre 0,01/1 y 0,2/1, de modo más preferente entre 0,040/1 y 0,1/1, y de modo más preferente todavía de 0,067/1.
El compuesto farmacéutico según la presente invención puede comprender igualmente un estrógeno o uno de sus derivados de tipo éster, seleccionado preferentemente entre el grupo constituido por 17-\beta estradiol, estroma, 17 \alpha-etinil-estradiol, valerato de estradiol o fito-estrógenos, y más preferentemente todavía el 17-\beta estradiol.
El compuesto farmacéutico según la invención se puede presentar, entre otros, en forma de una cápsula blanda, una pastilla de gel, un comprimido o una suspensión bebible.
Cuando el compuesto farmacéutico según la invención está integrado en una especie farmacéutica cada unidad posológica comprende ventajosamente entre 2 mg y 600 mg de progesterona micronizada, preferentemente entre 30 mg y 300 mg, y más preferentemente todavía entre 100 mg y 200 mg.
El compuesto farmacéutico según la invención puede ser administrado por vía oral o por vía vaginal según las indicaciones terapéuticas.
La administración por vía vaginal representa igualmente una alternativa a la vía oral en caso de efectos secundarios debidos a la progesterona (somnolencia después de absorción por vía oral) o de contraindicación a la vía oral (hepatopatía).
Según una forma ventajosa de realización del compuesto farmacéutico según la invención, la cápsula comprende gelatina o equivalente.
La invención se refiere igualmente a un procedimiento para la preparación de un compuesto farmacéutico que comprende progesterona micronizada, lecitina de soja y, como mínimo, un aceite seleccionado entre el grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras.
Este procedimiento comprende las etapas sucesivas siguientes:
-
se realiza, bajo agitación, una mezcla de un aceite o aceites y lecitina de soja con la finalidad de obtener una mezcla;
-
se añade, con agitación, la progesterona micronizada a la mezcla obtenida de este modo con la finalidad de obtener una suspensión homogénea.
Esta suspensión puede ser administrada tal cual, en forma de una suspensión bebible, o puede ser presentada en forma de cápsulas blandas o de pastillas de gel, pero igualmente puede servir para la impregnación de un soporte absorbente presentado en forma de polvo.
Este soporte absorbente puede ser de tipo maltodextrina y/o derivados, sílice y/o derivados, ciclodextrina y/o derivados, polvo de celulosa y/o derivados, o su asociación o cualquier otra materia prima farmacéutica que comprende estas propiedades.
El material en polvo obtenido de este modo puede ser presentado en forma de pastillas de gel o de comprimidos. Las pastillas de gel o comprimidos que contienen el material en polvo pueden comprender igualmente agentes ligantes, agentes desintegrantes, agentes diluyentes y/o agentes lubrificantes.
La invención se refiere igualmente a la utilización de la progesterona micronizada, de lecitina de soja y como mínimo un aceite seleccionado del grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado fisiológico relacionado con la insuficiencia de la secreción de la progesterona.
Se pueden citar como ejemplos de estos estados fisiológicos: insuficiencia lútea, irregularidad menstrual, síndromes premestruales, mastodíneas, mastopatías benignas, premenopausia, esterilidad por insuficiencia lútea, alteraciones de la menopausia, contracepción local, prevención de abortos habituales en caso de insuficiencia lútea, amenaza de parto prematuro, acné, alopecia, prevención de osteoporosis, cánceres del endometrio y epilepsia.
La invención se refiere igualmente a la utilización de la progesterona micronizada, de la lecitina de soja y como mínimo un aceite seleccionado entre el grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras, así como un estrógeno, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado fisiológico relacionado con la insuficiencia de la secreción de la progesterona. El estrógeno o uno de sus derivados de tipo éster es seleccionado preferentemente en el grupo constituido por 17-\beta estradiol, estroma, 17\alpha-etinil-estradiol, valerano de estradiol o fitoestrógenos, y más preferentemente todavía 17-\beta estradiol.
La invención se comprenderá mejor con ayuda de los ejemplos descritos a continuación.
Ejemplo 1 Compuesto farmacéutico en forma de una cápsula blanda según la invención
El contenido de una cápsula blanda según la invención se describe en la siguiente tabla 1.
TABLA I 
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
La sociedad solicitante prepara también cápsulas de 500 mg, que son homotéticas con las cápsulas de 250 mg descritas anteriormente. Por lo tanto, las cápsulas de 500 mg contienen 200 mg de progesterona micronizada, 2 mg de lecitina de soja y a título de ejemplo 298 mg de aceite de girasol.
Ejemplo 2 Estudio de la solubilidad de la progesterona micronizada en diferentes aceites
Con la finalidad de seleccionar el vehículo de aceite óptimo para sustituir el aceite de cacahuete, conservando las propiedades físico-químicas de la formulación anterior, los aceites vegetales siguientes han sido comprobados en lo que respecta a la solubilidad de la progesterona en estos aceites:
-
aceite de cacahuete
-
aceite de oliva
-
aceite de girasol
-
aceite de girasol con alto contenido de ácido oleico
-
aceite de colza
-
aceite de almendras
-
aceite de soja
-
aceite de sésamo
-
aceite de maíz
Se han preparado soluciones estándar del modo siguiente:
-
Solución concentrada: Progesterona lote A0098 
\hskip0,5cm
10 mg
Aceite hasta 20 ml
-
Solución diluida: solución concentrada 
\hskip0,5cm
1 ml
tetrahidrofurano (THF) 
\hskip0,5cm
10 ml
acetonitrilo hasta 20 ml.
-
Agitación magnética: 5 minutos
Las soluciones saturadas han sido preparadas a continuación del modo siguiente:
las soluciones saturadas en cada uno de los aceites han sido mantenidas durante una hora con agitación a temperatura ambiente y a continuación han sido filtradas en una jeringa filtro de diámetro de 25 mm de nailon de 0,45 \mum.
Las soluciones saturadas han sido diluidas a 1/200:
-
solución saturada: 0,5 ml
-
THF: 50 ml
-
acetonitrilo hasta 100 ml
Los resultados (concentración en la saturación de progesterona en función de los aceites objeto de prueba) se han agrupado en las siguientes tablas II y III:
TABLA II 
\vskip1.000000\baselineskip
2
TABLA III 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Los aceites de colza, de girasol, de oliva, de sésamo y de almendras han sido elegidos en base a este estudio de solubilidad en saturación.
Entre los diferentes suministradores de los aceites se pueden citar a título de ejemplo:
-
para el aceite de oliva: LESSIEUR;
-
para el aceite de girasol: HENRY LAMOTTE.
Ejemplo 3 Fabricación de cápsulas blandas de progesterona micronizadas según la invención
La fabricación de las cápsulas blandas a base de progesterona micronizada según la invención se realiza del modo siguiente:
Se preparan las cápsulas según uno de los métodos conocidos por el técnico en la materia.
Para un lote de 2.300.000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de progesterona, se procede de la forma siguiente:
La atmósfera es controlada a 22ºC \pm 3ºC y con una humedad relativa de 35ºC \pm 10ºC.
Los ingredientes siguientes son pesados:
Progesterona 230,00 Kg
Aceite de girasol 342,70 Kg
Lecitina de soja 2,30 Kg
Se pone en vacío un mezclador con una capacidad de 600 litros.
Se introduce en vacío en este mezclador 3/4 de la cantidad de aceite de girasol y se añade de la lecitina de soja.
Se vuelve a poner el mezclador en vacío (entre 0,7 bares y 0,9 bares) y a continuación se agita a poca velocidad entre 10 y 15 vueltas por minuto.
Se añade la progesterona en vacío y después se añade la cuarta parte de aceite de girasol restante y se lleva a la temperatura de 23ºC \pm 3ºC.
A continuación se lleva a cabo una fuerte agitación hasta la homogeneización.
El mezclador sometido a fuerte agitación es puesto a presión hasta un máximo de 1 bar.
Se situó un filtrado continuo con ayuda de una criba de 500 \mum y la mezcla es transferida a un recipiente de almacenamiento.
Los recipientes de almacenamiento son puestos en vacío y agitados entre 2400 y 2000 revoluciones por minuto durante 15 minutos. Se vuelven a poner en vacío y se agitan nuevamente durante 30 minutos a una velocidad de 2000 revoluciones por minuto y 2500 revoluciones por minuto.
La agitación es interrumpida y los recipientes se dejan 5 minutos en vacío.
El encapsulado se efectúa de manera clásica conocida por los técnicos en la materia.
Ejemplo 4 Determinación de la granulometría de una cápsula según la invención
Se ha efectuado un estudio granulométrico comparativo entre las cápsulas de UTROGESTAN® y cápsulas según la invención conteniendo aceite de girasol.
El material utilizado es el siguiente:
-
Láser de granulometría Mastersizer 2000
-
Célula de medición Hydro 2000 SM
Según el método siguiente:
\sqbullet
Cantidad de muestra por medición: 1 ó 2 gotas depositadas con pipeta.
\sqbullet
Medio: aceite de girasol saturado y filtrado. Este aceite es preparado con agitación magnética manteniendo la temperatura a 37ºC durante 1 hora y después filtrado sobre papel.
-
Índice de refracción: (aceite promedio) 1,4671
-
Volumen del medio: 100 ml
\sqbullet
Velocidad de agitación: 1800 rpm.
\sqbullet
Porcentaje de oscurecimiento: entre 10 y 20%
\sqbullet
Porcentaje residual ponderado: < 3%
-
El número de mediciones por preparado: 2. Las mediciones empiezan después de 30 minutos de estabilización del porcentaje de oscurecimiento. Los resultados indicados en la figura 1 adjunta muestran que las granulometrías de las dos cápsulas son fuertemente comparables.
Otros estudios efectuados por la solicitante han demostrado que la distribución granulométrica de la progesterona en el aceite de sésamo, de oliva, de colza, o de almendras es igualmente comparable con la obtenida con el aceite de cacahuete.
Ejemplo 5 Estudio de disolución in vitro comparativo entre una cápsula de UTROGESTRAN® y una cápsula según la invención
Se ha utilizado un aparato de disolución de cestas giratorias SOTAX AT7.
En un recipiente aforado de 200 ml (clase A) se disuelven 20 mg de progesterona exactamente pesada en 2 ml de etanol, a continuación se pasa por ultrasonidos y se completa hasta el trazo de aforado con ayuda del medio de disolución (Kleptose® 1%).
La solución testigo es filtrada sobre filtro jeringa de fibra de vidrio con porosidad 1 \mum.
Se colocan 7 cubetas en un baño a maria a temperatura constante y después se transfieren 1000 ml del medio de disolución a cada una de las 7 cubetas.
Se coloca una cápsula en 6 cubetas y después se sumergen las cestas en el medio de disolución a una distancia de 25 mm \pm 2 mm entre la cesta y el fondo de la cubeta.
Se someten a agitación las cestas y a continuación se prepara una solución testigo.
A cada intervalo de tiempo previsto (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 y 360 minutos), las muestras son recogidas y analizadas por espectrofotometría UV (\lambda: 248 nm).
Los resultados indicados en la figura 2 adjunta demuestran que las curvas de disolución in vitro de una cápsula de UTROGESTAN® y de una cápsula según la invención que contiene el aceite de girasol son casi idénticas.
Las características físico-químicas de la anterior formulación se conservan por lo tanto en la formulación según la invención.
Ejemplo 6 Estudio de bioequivalencia entre las cápsulas de UTROGESTAN y el compuesto farmacéutico según la invención
Un estudio de bioequivalencia ha sido efectuado para comparar cápsulas según la invención, conteniendo 100 mg de progesterona en suspensión en aceite de girasol con cápsulas de UTROGESTAN®.
El estudio ha sido efectuado en una muestra representativa de 60 mujeres en condiciones de juventud.
Los resultados del estudio han establecido una bioequivalencia de las cápsulas según la invención de
UTROGESTAN® (ver figuras 3 y 4 adjuntas).

Claims (10)

1. Compuesto farmacéutico que comprende progesterona micronizada, lecitina de soja y como mínimo un aceite seleccionado en el grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras.
2. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 1, en el que la relación de progesterona/aceite(s) está comprendida entre 0,15/1 y 3/1, preferentemente entre 0,25/1 y 2/1, de manera más preferente entre 0,40/1 y 1/1, y de la manera más preferente todavía es de 0,67/1.
3. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la relación de lecitina de soja/aceite(s) está comprendida entre 0,005/1 y 0,3/1, preferentemente entre 0,01/1 y 0,2/1, más preferentemente 0,040/1 y 0,1/1, y del modo más preferente todavía es de 0,067/1.
4. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, que comprende un estrógeno o un derivado de tipo éster, preferentemente seleccionado en el grupo constituido por 17-beta-estradiol, estrona, 17-alfa-etinol-estradiol, valerato de estradiol o fito estrógenos y más preferentemente todavía es 17-beta-estradiol.
5. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que como mínimo la progesterona se encuentra en suspensión en el aceite o aceites.
6. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se presenta en forma de una cápsula blanda.
7. Especialidad farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que cada unidad posológica comprende entre 2 mg y 600 mg de progesterona micronizada, preferentemente entre 30 mg y 300 mg, y más preferentemente todavía entre 100 mg y 200 mg.
8. Procedimiento de preparación de un compuesto farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que presenta las siguientes etapas sucesivas:
-
realización, con agitación, de una mezcla de aceites seleccionados entre el grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendras, y lecitina de soja con la finalidad de obtener una mezcla;
-
añadidura, con agitación, de progesterona micronizada a la mezcla obtenida de este modo con la finalidad de obtener una suspensión homogénea.
9. Utilización de la progesterona micronizada y lecitina de soja y como mínimo un aceite seleccionado del grupo constituido por aceite de girasol, de oliva, de sésamo, de colza y de almendra, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado fisiológico relacionado con la insuficiencia de la secreción de progesterona.
10. Utilización, según la reivindicación 9, en la que el medicamento contiene igualmente un estrógeno o un derivado de tipo éster, preferentemente seleccionado en el grupo constituido por 17-beta-estradiol, estrona, 17-alfa-etinol-estradiol, valerato de estradiol o fito-oestrógenos y más preferentemente todavía es 17-beta-estradiol.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2832065B1 (fr) 2001-11-13 2004-11-05 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations
ES2592504T3 (es) * 2003-07-17 2016-11-30 Banner Life Sciences, LLC Preparaciones de liberación controlada
EP1893182B8 (en) * 2005-05-26 2012-04-04 Teva Women's Health, Inc. Oral dosage forms comprising progesterone and method of making and using the same
US8828981B2 (en) * 2007-02-06 2014-09-09 George Creasy Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth
DE202007019049U1 (de) * 2007-11-05 2010-05-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung eines Gestagens in Kombination mit einem Estrogen zur Prophylaxe der Laktoseintoleranz bei der oralen Kontrazeption
FR2947178B1 (fr) 2009-06-29 2012-07-06 Effik Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee et ses utilisations
CN102091054B (zh) * 2009-12-14 2014-04-16 浙江爱生药业有限公司 黄体酮制剂组合物及其制备方法
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
MX354942B (es) * 2011-09-15 2018-03-27 Friulchem Spa Composiciones para la administración oral a animales, procedimientos de obtención de las mismas y sus usos.
KR102180667B1 (ko) * 2011-09-29 2020-11-20 피엘엑스 옵코 인코포레이티드 위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP3145489A1 (en) 2014-05-22 2017-03-29 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AU2015296609A1 (en) 2014-07-29 2016-12-22 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
EP3310359A4 (en) 2015-06-22 2019-04-03 Lipocine Inc. ORAL COMPOSITIONS CONTAINING 17-HYDROXYPROGESTERONE ESTER AND METHODS RELATING THERETO
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3395332A1 (en) 2017-04-28 2018-10-31 Chemo Research, S.L. Hormone softgel capsules and a process for the preparation thereof
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
US11576920B2 (en) 2019-03-18 2023-02-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
CA3172595A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Ronald Zimmerman Pharmaceutical carriers capable of ph dependent reconstitution and methods for making and using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
JPS60258110A (ja) * 1984-06-05 1985-12-20 Daigo Eiyou Kagaku Kk 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液
US5140021A (en) * 1986-04-16 1992-08-18 Genesis Systems Corporation Method and dosage form for treatment of premenstrual syndrome
IE61236B1 (en) * 1986-07-15 1994-10-19 American Home Prod Combination dosage form for pre-menopausal women
IT1256386B (it) * 1992-11-13 1995-12-04 Luigi Boltri Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo
EP0664112B1 (fr) * 1993-12-22 1997-03-26 L'oreal Poudre cosmétique ou dermatologique, son procédé de préparation et utilisations
FR2747042B1 (fr) * 1996-04-05 1998-06-05 Besins Iscovesco Lab Medicament a base de progesterone et d'oestradiol
GB9608719D0 (en) * 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
PT900234E (pt) * 1996-05-01 2000-12-29 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona substituidos em 21 que podem ser utilizados como novos agentes antiprogestativos
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
FR2832065B1 (fr) * 2001-11-13 2004-11-05 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations

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AU2002352334B2 (en) 2008-10-23

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