PL206096B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zmikronizowany progesteron, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zmikronizowany progesteron, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206096B1 PL206096B1 PL369131A PL36913102A PL206096B1 PL 206096 B1 PL206096 B1 PL 206096B1 PL 369131 A PL369131 A PL 369131A PL 36913102 A PL36913102 A PL 36913102A PL 206096 B1 PL206096 B1 PL 206096B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oil
- pharmaceutical composition
- progesterone
- composition according
- estradiol
- Prior art date
Links
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 53
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 53
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 claims abstract description 7
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000006259 progesterone secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 claims abstract 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 26
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 15
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 9
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 4
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003075 phytoestrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 abstract 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 abstract 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 abstract 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 abstract 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 5
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000431 corpus luteum hormone Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002596 lutein cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 208000025864 peanut allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/63—Oleaceae (Olive family), e.g. jasmine, lilac or ash tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, zawierającej zmikronizowany progesteron, lecytynę z soi i co najmniej jeden olej wybrany z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy. Dotyczy też specyfików farmaceutycznych, obejmujących wspomnianą kompozycję farmaceutyczną.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tej kompozycji farmaceutycznej oraz jej zastosowania.
Progesteron jest hormonem, który jest syntetyzowany u kobiet zasadniczo przez jajnik podczas fazy po jajeczkowaniu lub lutealnej (dokładniej przez komórki ciałka żółtego) i w mniejszym stopniu przez gruczoły nadnerczy i łożysko w ciągu drugiej części ciąży. Możliwa jest również synteza nieendokrynowa, zwłaszcza na poziomie neuronów.
Niewystarczające wydzielanie progesteronu u kobiet powoduje utratę jego działania biologicznego: działania sprzyjającego ciąży, działania jako antyandrogenu (działanie na skórę) i jako antyestrogenu (ze skutkami nadmiaru estrogenów w ustroju: uderzeniami gorąca, kłopotami psychicznymi typu lękowego lub depresyjnego, przybraniem na wadze, ....). Ten niedobór progesteronu może prowadzić do zaburzeń funkcjonalnych i różnych objawów klinicznych, w szczególności:
- zespoł ów przedmiesią czkowych,
- nieregularnoś ci miesią czki na skutek dysfunkcji owulacji lub anowulacji,
- ł agodnej mastopatii,
- objawów okołomenopauzalnych i menopauzy.
Jednak podawanie drogą doustną progesteronu wykazuje poważne utrudnienia z powodu słabego przyswajania w jelitach i znacznego metabolizmu w wątrobie (krótki okres półtrwania w osoczu) tego hormonu. Jedynie droga dopochwowa, doodbytnicza i domięśniowa pozwalały aż dotąd utrzymywać w ciągu kilku następnych godzin zawartość progesteronu na poziomie fizjologicznym fazy lutealnej.
Laboratoires Besins-Iscovesco proponowały już rozwiązanie dla polepszenia jakości i intensywności absorpcji przy trawieniu naturalnego progesteronu, w zgłoszeniu patentowym nr FR 76 36007. Istotnie opracowały preparat w postaci miękkich kapsułek zawierających zmikronizowany progesteron w zawiesinie olejowej. Efekt synergiczny mikronizacji i użycia cząsteczek, zawierających kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu, pozwolił bezsprzecznie zwiększyć dostępność biologiczną progesteronu drogą doustną. Ten preparat odniósł wielki sukces na skalę światową. Jest on sprzedawany we Francji pod marką Utrogestan®.
Olejem, który służy za podstawę zawiesiny olejowej w Utrogestanie®, jest olej arachidowy.
Orzech ziemny (Arachis hypogae, peanut) jest jednoroczną krzaczastą rośliną strączkową o żółtych kwiatach z rodziny motylkowatych.
Od 15 lat uczulenie na orzech ziemny staje się wielkim problemem alergologicznym.
Dutau i in. (La Presse Medicale, tom 28, str. 1553) stwierdzili, że prewalencja alergii na orzech ziemny ostatnio została oceniona na 1,3% ogólnej populacji. Rosnące użycie orzecha ziemnego w żywieniu, bardzo często w zamaskowanej postaci, tłumaczy być może tę ewolucję.
Wczesne uczulenie opisano u niemowląt, które nigdy nie spożywały orzecha ziemnego w postaci konwencjonalnej, ale zostały prawdopodobnie uczulone w łonie matki lub poprzez mleko matki, przez mleko humanizowane, zawierające tłuszcze roślinne (olej arachidowy) lub przez preparaty lecznicze w roztworze olejowym.
Utrogestan® nadaje się do zapisywania w licznych przypadkach wskazań terapeutycznych, włączając jako uzupełnienie fazy lutealnej podczas cykli zapłodnienia in vitro (FIV) i w przypadku groźby poronienia lub dla zapobieżenia poronieniu nawykowemu przy niedoborze hormonu ciałka żółtego, do 12-tego tygodnia ciąży. Jest więc możliwe teoretycznie, że płód jest wystawiony na Utrogestan® w łonie matki.
Do dzisiaj, o ile działanie alergizujące orzecha ziemnego jest pewne, istnieje ciągle kontrowersja co do zdolności oleju arachidowego do wywoływania reakcji alergicznej. Można cytować liczne publikacje dotyczące tego przedmiotu, w tym: Taylor i in., J. Allergy Clin. Immunol., tom 68, str. 372 (1981); Moneret-Vautrin i in., Pediatr. Allergy Clin. Immunol., tom 5, str. 184 (1994); Sabbah i Lauret, Allergie et Immunologie, tom 26, str. 380 (1994); de Montis i in., Arch. Pediatr., tom 2, str. 25 (1995).
PL 206 096 B1
Uwzględniając ten fakt, firma zgłaszająca zaangażowała się w udoskonalenie nowej kompozycji farmaceutycznej, z zastąpieniem oleju arachidowego innymi olejami, które nie wykazują wysokiego ryzyka wywoływania alergii, starając się o zachowanie zalet dawnego preparatu.
Po licznych pracach i poszukiwaniach, podczas których przetestowano kilka olejów roślinnych, pozostawiono olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy. Użycie tych olejów pozwala na uniknięcie ryzyka reakcji alergicznych, przy całkowitym zachowaniu zespołu właściwości fizykochemicznych i kinetycznych dawnego preparatu Utrogestanu®, cech, które były źródłem jego sukcesu. Wziąwszy pod uwagę, że sposób produkcji dawnego preparatu Utrogestan® na skalę przemysłową obejmował etapy, których wykonanie było bardzo delikatne, jest zasługą firmy zgłaszającej, że osiągnęła modyfikację preparatu bez zwiększenia trudności produkcji.
Dla celów niniejszego wynalazku oleje mogą być rafinowane lub nierafinowane. Olej rafinowany jest olejem, który otrzymuje się, wychodząc z oleju surowego i który poddano zespołowi operacji rafinowania. Olej rafinowany jest olejem oczyszczonym, wykazującym bardzo mały wskaźnik zanieczyszczeń i wolnym zwłaszcza od białek potencjalnie alergizujących, takich jak gluten.
Firma zgłaszająca zna opis patentowy nr US 5 140 021 firmy Genesis Systems Corporation (Maxson i in.), który opisuje miękką kapsułkę, zawierającą zmikronizowany progesteron w zawiesinie w oleju wysoko nienasyconym. Olej sł onecznikowy figuruje w ś ród olejów cytowanych w tym opisie patentowym. Jednakże wynalazcy tego patentu nr US 5 140 021 podjęli bardzo duże staranie o odróżnienie się od specyfiku farmaceutycznego Utrogestan®, to znaczy preparatu opracowanego i obecnie sprzedawanego przez firmę zgł aszają c ą , na osnowie oleju arachidowego. Tak wię c zmikronizowany progesteron stosowany w opisie patentowym firmy Genesis Systems jest opisany jako posiadający skład granulometrycznie określony i różny od składu granulometrycznie stosowanego w Utrogestanie®.
Opis patentowy nr US 5 140 021 opisuje tylko wytwarzanie na skalę laboratoryjną kapsułek progesteronu i nie dostarcza żadnych informacji co do wytwarzania kapsułek na skalę przemysłową. Ponadto kapsułki progesteronu według tego amerykańskiego opisu patentowego nie zawierają lecytyny sojowej, zasadniczego elementu kompozycji farmaceutycznej według niniejszego wynalazku. Lecytyna z soi odgrywa istotną rolę czynnika dającego zawiesinę cząstek progesteronu w oleju słonecznikowym i środka poślizgowego podczas kapsułkowania zawartości na skalę przemysłową.
Wynalazek dotyczy więc kompozycji farmaceutycznej, zawierającej zmikronizowany progesteron, lecytynę z soi i co najmniej jeden olej wybrany z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdał owy.
Według korzystnej postaci realizacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, zmikronizowany progesteron znajduje się w zawiesinie w oleju lub w mieszaninie niektórych lub wszystkich tych olejów.
Dla celów niniejszego wynalazku przez „zmikronizowany progesteron” rozumie się progesteron, którego co najmniej 80% cząstek ma skład granulometryczny od 1 do 15 μm, korzystnie 50% cząstek ma skład granulometryczny od 1 do 10 um i jeszcze korzystniej 25% ma skład granulometryczny od 1 do 5 um, przy czym ten skład granulometryczny mierzy się granulometrem laserowym typu Malvern, zgodnie z procedurą opisaną w przykładach niniejszego zgłoszenia patentowego.
Podczas wstępnych badań nad wyborem oleju firma zgłaszająca mogła zaobserwować w sposób zaskakujący i nieoczekiwany, że kombinacja lecytyny sojowej z olejami wybranymi według wynalazku była bardzo interesująca, ponieważ nie zmieniała składu granulometrycznego zmikronizowanego progesteronu w zawiesinie w oleju. Ponadto nie pojawiała się żadna istotna różnica na poziomie rozkładu granulometrycznego zmikronizowanego progesteronu w zawiesinie, między kompozycją na osnowie oleju arachidowego i kompozycją zawierającą oleje stosowane zgodnie z wynalazkiem.
Co do innych badanych olejów, to skład granulometryczny nie był taki sam w obecności lub przy braku lecytyny z soi. Zasadniczym zyskiem dzięki olejom wybranym według wynalazku pod względem fizykochemicznym w porównaniu z olejem arachidowym jest to, że jednocześnie zapewniają:
- porównywalne rozpuszczalności przy nasyceniu zmikronizowanego progesteronu;
- porównywalne składy granulometryczne zawiesiny;
- oraz porównywalne profile rozpuszczania in vitro.
Tak więc skład granulometryczny i rozpuszczalność przy nasyceniu progesteronu wpływają w istotny sposób na dostępność biologiczną in vivo.
Dobór tych olejów pozwala więc na lepsze sterowanie rozkładem granulometrycznym zmikronizowanego progesteronu w zawiesinie olejowej oraz wskaźnikiem progesteronu rozpuszczonego
PL 206 096 B1 w oleju, a więc obejmuje wszystkie warunki potrzebne do utrzymania dostę pności biologicznej in vivo podobnej do otrzymanej dla Utrogestanu®.
Według korzystnej postaci realizacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosunek progesteron/olej(e) wynosi od 0,15/1 do 3/1, korzystnie od 0,25/1 do 2/1, korzystniej od 0,40/1 do 1/1, a jeszcze korzystniej 0,67/1.
Według korzystnej postaci realizacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stosunek lecytyna sojowa/olej (e) wynosi od 0,005/1 do 0,3/1, korzystnie od 0,01/1 do 0,2/1, korzystniej od 0,040/1 do 0,1/1, a jeszcze korzystniej 0,67/1.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może też zawierać estrogen lub jedną z jego pochodnych typu estru, korzystnie wybraną z grupy utworzonej przez 17-e-estradiol, estron, 17-α-etinyloestradiol, walerianian estradiolu lub fitoestrogeny, a jeszcze korzystniej jest to 17-e-estradiol.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może występować między innymi w postaci kapsułki miękkiej, kapsułki żelatynowej, tabletki lub zawiesiny do picia.
Gdy kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest włączona do specyfiku farmaceutycznego, każda jednostka dawkowania zawiera korzystnie 2-600 mg zmikronizowanego progesteronu, korzystnie 30-300 mg, a jeszcze korzystniej 100-200 mg.
Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można podawać doustnie lub dopochwowo według wskazań terapeutycznych.
Podawanie dopochwowe stanowi również alternatywę drogi doustnej w wypadku działania wtórnego związanego z progesteronem (senność po przyjęciu doustnym) lub przeciwwskazania drogi doustnej (schorzenie wątroby).
Według korzystnej postaci realizacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku kapsułka zawiera żelatynę lub równoważnik.
Wynalazek dotyczy też sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zawierającej zmikronizowany progesteron, lecytynę z soi i co najmniej jeden olej wybrany z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy.
Sposób ten obejmuje następujące kolejne etapy:
- zmieszanie olejów, wybranych z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy oraz migdałowy, i lecytyny z soi;
- dodanie podczas mieszania zmikronizowanego progesteronu do uzyskanej mieszaniny w celu otrzymania jednorodnej zawiesiny.
Zawiesinę tę można podawać jako taką, w postaci zawiesiny do picia albo może ona występować w postaci miękkich kapsułek lub kapsułek żelatynowych, ale może też służyć do nasycania absorbującego nośnika, występującego w postaci proszku.
Ten absorbujący nośnik może być typu maltodekstryny i/lub pochodnych, krzemionki i/lub pochodnych, cyklodekstryny i/lub pochodnych, proszku celulozowego i/lub pochodnych, albo ich połączeniem lub każdym innym surowcem farmaceutycznym łączącym te właściwości.
Tak uzyskany proszek może występować w postaci kapsułek żelatynowych lub tabletek. Kapsułki żelatynowe lub tabletki zawierające proszek mogą też obejmować środki wiążące, środki rozsadzające, rozcieńczalniki i/lub środki poślizgowe.
Wynalazek dotyczy również zastosowania zmikronizowanego progesteronu, lecytyny z soi i co najmniej jednego oleju wybranego z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy, do wytwarzania leku do leczenia stanu fizjologicznego, związanego z niedoborem wydzielania progesteronu.
Jako przykłady takich stanów fizjologicznych można wymienić: niedobór hormonu ciałka żółtego, nieregularne miesiączki, zespół przedmiesiączkowy, bóle sutka, łagodne schorzenia sutka, objawy przedmenopauzalne, bezpłodność z powodu niedoboru hormonu ciałka żółtego, zaburzenia menopauzy, lokalna antykoncepcja, zapobieganie poronieniom nawykowym w wypadku niedoboru hormonu ciałka żółtego, groźba przedwczesnego porodu, trądzik, wyłysienie, zapobieganie osteoporozie, raki śluzówki macicy i epilepsja.
Wynalazek dotyczy także zastosowania zmikronizowanego progesteronu, lecytyny z soi i co najmniej jednego oleju wybranego z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy oraz estrogenu, do wytwarzania leku do leczenia stanu fizjologicznego, związanego z niedoborem wydzielania progesteronu. Estrogen lub jedna z jego pochodnych typu estru jest korzystnie wybrany z grupy utworzonej przez 17-e-estradiol, estron, 17-a-etinyloestradiol, walerianian estradiolu lub fitoestrogeny, a jeszcze korzystniej jest to 17-e-estradiol.
PL 206 096 B1
Wynalazek zostanie lepiej zrozumiany poprzez przykłady opisane poniżej.
P r z y k ł a d 1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci miękkiej kapsułki według wynalazku Zawartość miękkiej kapsułki według wynalazku opisano w poniższej tablicy I.
T a b l i c a I
| Nazwa związku | Skład Setne części (%) na jednostkę (mg) | Funkcja | Odniesienie do norm | |
| Substancja aktywna | ||||
| • Zmikronizowany progesteron | 40,00 | 100,00 | Substancja aktywna | Farm. Eur. 3-cie wydanie |
| Zaróbki | ||||
| • Olej lub mieszanina olejów według wynalazku | 59,60 | 149,00 | Rozcieńczalnik | Farm. Eur. 3-cie wydanie |
| • Lecytyna z soi | 0,40 | 1,00 | Emulgator | USP 24, NF19, str. 2471 |
Firma zgłaszająca wytworzyła również kapsułki o 500 mg, które są homotetyczne z kapsułkami o 250 mg opisanymi wyż ej. Tak wię c kapsułki o 500 mg zawierają 200 mg zmikronizowanego progesteronu, 2 mg lecytyny z soi i przykładowo 298 mg oleju słonecznikowego.
P r z y k ł a d 2. Badanie rozpuszczalności zmikronizowanego progesteronu w różnych olejach
W celu wybrania optymalnej zaróbki olejowej dla zastą pienia oleju arachidowego, przy zachowaniu w pełni właściwości fizykochemicznych dawnego preparatu, przetestowano następujące oleje roślinne co do rozpuszczalności progesteronu w tych olejach:
- olej arachidowy
- oliwę z oliwek
- olej słonecznikowy
- olej słonecznikowy o wysokiej zawartości kwasu oleinowego
- olej rzepakowy
- olej migdał owy
- olej sojowy
- olej sezamowy
- olej kukurydziany.
Sporządzono standardowe roztwory, jak następuje:
| Roztwór stężony: | progesteron partia A0098 olej q.s.ad | 10 mg 20 ml |
| Roztwór rozcieńczony: | roztwór stężony | 1 ml |
| tetrahydrofuran (THF) | 10 ml | |
| acetonitryl q.s.ad | 20 ml |
Mieszanie mieszadłem magnetycznym: 5 minut Sporządzono następnie roztwory nasycone, jak następuje:
Roztwory nasycone w każdym oleju utrzymywano w ciągu jednej godziny przy mieszaniu w temperaturze otoczenia, potem przesączono przez filtr strzykawkowy o średnicy 25 mm z nylonu o 0,45 μ m.
Nasycone roztwory rozcieńczono do 1/200:
- roztwór nasycony: 0,5 ml
- THF: 50 ml
- acetonitryl: q.s.ad 100 ml
Wyniki (stężenie przy nasyceniu progesteronu w zależności od testowanych olejów) zgrupowano poniżej w tablicach II i III:
PL 206 096 B1
T a b l i c a II
| Testowany olej | Stężenie przy nasyceniu (mg/ml) | Względne* odchylenie stężenia przy nasyceniu (%) |
| Olej arachidowy | 16,77 | - |
| Olej rzepakowy | 18,14 | + 8,2% |
| Olej słonecznikowy | 17,50 | + 4,4% |
| Olej słonecznikowy o wysokiej zawartości kwasu oleinowego | 8,29 | -50,6% |
| Oliwa z oliwek | 17,46 | + 4,1% |
T a b l i c a III
| Testowany olej | Stężenie przy nasyceniu (mg/ml) | Względne* odchylenie stężenia przy nasyceniu (%) |
| Olej arachidowy | 18,80 | - |
| Olej migdałowy | 18,98 | + 1,0% |
| Olej sojowy | 16,19 | -13,9% |
| Olej sezamowy | 19,80 | + 5,3% |
| Olej kukurydziany | 15,60 | -17,0% |
* Olej arachidowy = olej odniesienia
W zwią zku z tym badaniem rozpuszczalnoś ci przy nasyceniu pozostawiono oleje rzepakowy, słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy i migdałowy.
Wśród różnych dostawców olejów możemy wymienić przykładowo:
- dla oliwy z oliwek: Lessieur;
- dla oleju sł onecznikowego: Henry Lamotte.
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie miękkich kapsułek zawierających zmikronizowany progesteron według wynalazku
Wytwarzanie miękkich kapsułek zawierających zmikronizowany progesteron według wynalazku prowadzono, jak następuje:
Sporządzono kapsułki według jednej z metod znanych fachowcowi.
Przy partii 2 300 000 kapsułek, przy czym każda zawierała 100 mg progesteronu, postępowano następująco:
Atmosferę kontrolowano w temperaturze 22°C ± 3°C i przy wilgotności względnej 35% ± 10%. Odważono następujące składniki:
Progesteron 230,00 kg
Olej słonecznikowy 342,70 kg
Lecytyna z soi 2,30 kg
W mieszalniku o pojemnoś ci 600 litrów zastosowano zmniejszone ciś nienie.
Do tego mieszalnika wprowadzono pod zmniejszonym ciśnieniem 3/4 ilości oleju słonecznikowego i dodano lecytynę z soi.
Przywrócono zmniejszone ciśnienie w mieszalniku (70-90 kPa) i następnie mieszano z małą szybkością 10-15 obrotów na minutę.
Dodano progesteron pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano pozostałą czwartą część oleju słonecznikowego i doprowadzono temperaturę do 23°C ± 3°C.
Następnie intensywnie mieszano do homogenizacji.
Mieszalnik przy silnym mieszaniu poddano ciśnieniu do maksimum 100 kPa.
Wykonano przesianie w sposób ciągły za pomocą sita o 500 μm i mieszaninę przeniesiono do zbiornika magazynowego.
PL 206 096 B1
W zbiornikach magazynowych wprowadzono zmniejszone ciśnienie i potem mieszano przez 15 minut przy 2400-2000 obrotów na minutę. Ponownie uzyskano w nich zmniejszone ciśnienie i znów mieszano przez 30 minut z szybkością 2000-2500 obrotów na minutę.
Mieszanie przerwano i zbiorniki pozostawiono na 5 minut pod zmniejszonym ciśnieniem.
Kapsułkowanie prowadzono w sposób klasyczny znany fachowcowi.
P r z y k ł a d 4. Oznaczenie składu granulometrycznego kapsułki według wynalazku
Wykonano porównawcze badanie składu granulometrycznego kapsułek Utrogestranu® i kapsułek według wynalazku, zawierających olej słonecznikowy.
Stosowano następujący sprzęt:
- Mastersizer 2000, granulometr laserowy
- Naczynko pomiarowe Hydro 2000 SM
Według następującej metody:
• Ilość próbki na pomiar: 1 lub 2 krople nanoszone pipetą • Środowisko: olej słonecznikowy, nasycony, przesączony.
Olej ten jest sporządzony przy mieszaniu mieszadłem magnetycznym, w temperaturze 37°C, w ciągu 1 godziny, potem przesączony przez bibułę filtracyjną.
- Współczynnik refrakcji: (oil average) 1,4671
- Objętość środowiska: 100 ml • Szybkość mieszania: 1800 obrotów/minutę • Procent zaciemnienia: 10-20% • Procent wagowy pozostałości: < 3%
- Ilość pomiarów na preparat: 2. Pomiary zaczynano po 30 minutach stabilizowania procentu zaciemnienia. Wyniki podane dalej na fig. 1 pokazują, że składy granulometryczne obu kapsułek są porównywalne.
Inne badania wykonane przez firmę zgłaszającą pokazały, że rozkład granulometryczny progesteronu w oleju sezamowym, oliwie z oliwek, oleju rzepakowym lub migdałowym jest też porównywalny z rozkładem uzyskanym w oleju arachidowym.
P r z y k ł a d 5. Badanie porównawcze rozpuszczalności in vitro kapsułki Utrogestranu® i kapsułki według wynalazku
Stosowano aparat do rozpuszczania z wirującymi koszyczkami Sotax AT7.
W kolbie pomiarowej pojemności 200 ml (klasa A) rozpuszczono 20 mg dokładnie odważonego progesteronu w 2 ml etanolu, po czym przepuszczono ultradźwięki i dopełniono do kreski miarowej środowiskiem do rozpuszczania (1% Kleptose®).
Roztwór kontrolny przesączono przez filtr strzykawkowy z włókna szklanego o porowatości 1 μm.
Umieszczono 7 naczyń w łaźni o stałej temperaturze, po czym do każdego naczynia przeniesiono 1000 ml środowiska do rozpuszczania.
Umieszczono 1 kapsułkę w 6 naczyniach, potem zanurzono koszyczki w środowisku do rozpuszczania w odległości 25 mm ± 2 mm między koszyczkiem i dnem naczynia.
Koszyczki wprowadzono w ruch obrotowy, następnie sporządzono roztwór kontrolny.
W każdym przewidzianym odstępie czasu (5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 225, 270, 315 i 360 minut) zebrano próbki, potem analizowano za pomocą spektrofotometrii w UV (λ: 248 nm).
Wyniki, podane dalej na fig. 2, pokazują, że krzywe rozpuszczania in vitro kapsułki Utrogestanu i kapsułki według wynalazku, zawierającej olej słonecznikowy, są prawie jednakowe.
W preparacie według wynalazku zostały więc zachowane właściwości fizykochemiczne dawnego preparatu.
P r z y k ł a d 6. Badanie równoważności biologicznej kapsułki Utrogestanu® i kompozycji farmaceutycznej według wynalazku
Badanie równoważności biologicznej wykonano w celu porównania kapsułek według wynalazku, zawierających 100 mg progesteronu w zawiesinie w oleju słonecznikowym z kapsułkami Utrogestanu®.
Badanie wykonano na reprezentatywnej próbie 60 kobiet, w warunkach głodówki.
Wyniki badania ustaliły równoważność biologiczną dla kapsułek według wynalazku i Utrogestanu® (patrz dalej fig. 3 i fig. 4).
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca progesteron i olej roślinny, znamienna tym, że zawiera zmikronizowany progesteron, lecytynę z soi i co najmniej jeden olej wybrany z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek progesteron/olej(e) wynosi od 0,15/1 do 3/1, korzystnie od 0,25/1 do 2/1, korzystniej od 0,40/1 do 1/1, a jeszcze korzystniej 0,67/1.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według jednego albo drugiego z zastrz. 1 i 2, znamienna tym, że stosunek lecytyna sojowa/olej(e) wynosi od 0,005/1 do 0,3/1, korzystnie od 0,01/1 do 0,2/1, korzystniej od 0,040/1 do 0,1/1, a jeszcze korzystniej 0,67/1.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-3, zawierająca estrogen lub jedną z jego pochodnych typu estru, korzystnie wybraną z grupy utworzonej przez 17-e-estradiol, estron, 17-a-etinyloestradiol, walerianian estradiolu lub fitoestrogeny, a jeszcze korzystniej 17-β-estradiol.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera co najmniej progesteron znajdujący się w zawiesinie w oleju(ach).
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z zastrz. 1-5, występująca w postaci miękkiej kapsułki.
- 7. Specyfik farmaceutyczny zawierający kompozycję farmaceutyczną określoną w zastrz. 1-6, znamienny tym, że każda jednostka dawkowania zawiera 2-600 mg zmikronizowanego progesteronu, korzystnie 30-300 mg, a jeszcze korzystniej 100-200 mg.
- 8. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1-6, znamienny tym, że obejmuje następujące kolejne etapy:- zmieszanie olejów, wybranych z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy oraz migdałowy, i lecytyny z soi;- dodanie podczas mieszania zmikronizowanego progesteronu do uzyskanej mieszaniny w celu otrzymania jednorodnej zawiesiny.
- 9. Zastosowanie zmikronizowanego progesteronu, lecytyny z soi i co najmniej jednego oleju wybranego z grupy utworzonej przez olej słonecznikowy, oliwę z oliwek, olej sezamowy, rzepakowy i migdałowy, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanu fizjologicznego, związanego z niedoborem wydzielania progesteronu.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że lek zawiera również estrogen lub pochodną typu estru, korzystnie wybraną z grupy utworzonej przez 17-e-estradiol, estron, 17-a-etinyloestradiol, walerianian estradiolu lub fitoestrogeny, a jeszcze korzystniej jest to 17-e-estradiol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0114653A FR2832065B1 (fr) | 2001-11-13 | 2001-11-13 | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369131A1 PL369131A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL206096B1 true PL206096B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=8869332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369131A PL206096B1 (pl) | 2001-11-13 | 2002-11-13 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zmikronizowany progesteron, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20030092691A1 (pl) |
| EP (1) | EP1443940B1 (pl) |
| KR (1) | KR100911790B1 (pl) |
| CN (1) | CN1263453C (pl) |
| AT (1) | ATE339958T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002352334B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0214043B8 (pl) |
| CY (1) | CY1106293T1 (pl) |
| DE (1) | DE60214876T2 (pl) |
| DK (1) | DK1443940T3 (pl) |
| EA (1) | EA006550B1 (pl) |
| ES (1) | ES2272793T3 (pl) |
| FR (1) | FR2832065B1 (pl) |
| HK (1) | HK1064606A1 (pl) |
| HU (1) | HU229341B1 (pl) |
| IL (2) | IL161668A0 (pl) |
| MA (1) | MA27081A1 (pl) |
| NO (1) | NO335044B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532659A (pl) |
| OA (1) | OA12726A (pl) |
| PL (1) | PL206096B1 (pl) |
| PT (1) | PT1443940E (pl) |
| UA (1) | UA77451C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003041720A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200403288B (pl) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2832065B1 (fr) * | 2001-11-13 | 2004-11-05 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations |
| ES2592504T3 (es) * | 2003-07-17 | 2016-11-30 | Banner Life Sciences, LLC | Preparaciones de liberación controlada |
| US8663681B2 (en) * | 2005-05-26 | 2014-03-04 | Teva Women's Health, Inc. | Oral dosage forms comprising progesterone and methods of making and using the same |
| US8828981B2 (en) * | 2007-02-06 | 2014-09-09 | George Creasy | Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth |
| AT12800U1 (de) * | 2007-11-05 | 2012-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung bei der oralen Kontrazeption von Frauen mit Laktoseintoleranz |
| FR2947178B1 (fr) | 2009-06-29 | 2012-07-06 | Effik | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee et ses utilisations |
| CN102091054B (zh) * | 2009-12-14 | 2014-04-16 | 浙江爱生药业有限公司 | 黄体酮制剂组合物及其制备方法 |
| US9375437B2 (en) | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| AU2012307656B2 (en) * | 2011-09-15 | 2016-07-07 | Friulchem Spa | Compositions for oral administration to animals, production methods thereof and uses of same |
| KR102188840B1 (ko) | 2011-09-29 | 2020-12-10 | 피엘엑스 옵코 인코포레이티드 | 위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법 |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| MX2016013693A (es) | 2014-07-29 | 2017-10-31 | Therapeuticsmd Inc | Crema transdermica. |
| BR112017027688A2 (pt) | 2015-06-22 | 2018-09-04 | Lipocine Inc | Composições orais que contêm éster de 17- hidroxiprogesterona e métodos relacionados |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
| EP3395332A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-10-31 | Chemo Research, S.L. | Hormone softgel capsules and a process for the preparation thereof |
| US10285998B1 (en) | 2018-04-04 | 2019-05-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
| US11576920B2 (en) | 2019-03-18 | 2023-02-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| AU2021244695A1 (en) | 2020-03-26 | 2022-11-10 | Plx Opco Inc. | Pharmaceutical carriers capable of pH dependent reconstitution and methods for making and using same |
| EP4389117A1 (en) | 2022-12-19 | 2024-06-26 | Besins Healthcare Distribution FZ-LLC | Progesterone formulation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| JPS60258110A (ja) * | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Daigo Eiyou Kagaku Kk | 静脈注射可能なプロゲステロン乳化注射液 |
| US5140021A (en) * | 1986-04-16 | 1992-08-18 | Genesis Systems Corporation | Method and dosage form for treatment of premenstrual syndrome |
| DK174724B1 (da) * | 1986-07-15 | 2003-10-06 | Wyeth Corp | Anvendelse af et præparat omfattende et østrogen og et progestogen til fremstilling af en dosisform til tilvejebringelse af hormonerstatningsterapi og kontraception til kvinder i præmenopausen samt pakning til tilvejebringelse af præparatet |
| IT1256386B (it) * | 1992-11-13 | 1995-12-04 | Luigi Boltri | Composizioni farmaceutiche comprendenti un farmaco,una sostanza polimerica reticolata,un olio ed un agente tensioattivo |
| ES2102793T3 (es) * | 1993-12-22 | 1997-08-01 | Oreal | Polvo cosmetico o dermatologico, su procedimiento de preparacion y utilizaciones. |
| FR2747042B1 (fr) * | 1996-04-05 | 1998-06-05 | Besins Iscovesco Lab | Medicament a base de progesterone et d'oestradiol |
| GB9608719D0 (en) * | 1996-04-26 | 1996-07-03 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| ES2152671T3 (es) * | 1996-05-01 | 2001-02-01 | Us Gov Health & Human Serv | Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales. |
| FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| FR2832065B1 (fr) | 2001-11-13 | 2004-11-05 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations |
-
2001
- 2001-11-13 FR FR0114653A patent/FR2832065B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-14 US US10/097,526 patent/US20030092691A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 PL PL369131A patent/PL206096B1/pl unknown
- 2002-11-13 PT PT02788051T patent/PT1443940E/pt unknown
- 2002-11-13 WO PCT/FR2002/003879 patent/WO2003041720A1/fr active IP Right Grant
- 2002-11-13 BR BRPI0214043A patent/BRPI0214043B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 US US10/495,242 patent/US7431941B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 UA UA20040503542A patent/UA77451C2/uk unknown
- 2002-11-13 DE DE60214876T patent/DE60214876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 AT AT02788051T patent/ATE339958T1/de active
- 2002-11-13 EA EA200400668A patent/EA006550B1/ru unknown
- 2002-11-13 NZ NZ532659A patent/NZ532659A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 KR KR1020047007199A patent/KR100911790B1/ko active IP Right Grant
- 2002-11-13 AU AU2002352334A patent/AU2002352334B2/en not_active Expired
- 2002-11-13 CN CNB028224868A patent/CN1263453C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 IL IL16166802A patent/IL161668A0/xx unknown
- 2002-11-13 HU HU0401935A patent/HU229341B1/hu unknown
- 2002-11-13 ES ES02788051T patent/ES2272793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 EP EP02788051A patent/EP1443940B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 DK DK02788051T patent/DK1443940T3/da active
- 2002-11-13 OA OA1200400137A patent/OA12726A/fr unknown
-
2004
- 2004-04-29 IL IL161668A patent/IL161668A/en active IP Right Grant
- 2004-04-30 ZA ZA2004/03288A patent/ZA200403288B/en unknown
- 2004-05-04 MA MA27665A patent/MA27081A1/fr unknown
- 2004-05-14 NO NO20042002A patent/NO335044B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-04 HK HK04107577A patent/HK1064606A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-18 CY CY20061101808T patent/CY1106293T1/el unknown
-
2008
- 2008-02-27 US US12/071,822 patent/US7829115B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-11-01 US US12/916,795 patent/US20110135719A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-07-05 US US13/542,164 patent/US8435561B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206096B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca zmikronizowany progesteron, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
| US20100330168A1 (en) | Pharmaceutical composition based on micronized progesterone and uses thereof | |
| ES2240787T3 (es) | Extractos de lupulo, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. | |
| US9775910B2 (en) | Stable aqueous suspension | |
| CN101720223B (zh) | 血管活性物质与雌激素类的组合及其在治疗女性性功能障碍中的应用 | |
| JP4579620B2 (ja) | エストロゲン様作用剤及びその製造方法、並びに骨粗しょう症予防剤及び骨粗しょう症治療剤 | |
| JP2005139150A (ja) | エストロゲン様作用剤及びその製造方法、並びに骨粗しょう症予防剤及び飲食品 | |
| KR101133226B1 (ko) | 돼지 정소 추출물 ｍ１을 함유하는 빈혈질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR100505746B1 (ko) | 석류씨 유래 피토에스트로겐 함유 건강기능식품의 제조방법 | |
| DE3411910A1 (de) | Galenische zubereitung |