CN103826640A - 包含17-羟基孕酮酯的口服组合物和相关方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含17-羟基孕酮酯的生物可利用的口服剂型以及相关方法。所述口服剂型可配制用于妊娠支持并且可包括治疗有效量的17-羟基孕酮酯和药学上可接受的载体。在另一实施方式中,提供药学上可接受的口服剂型,用于妊娠支持。该药学上可接受的口服剂量可包括治疗有效量的17-羟基孕酮酯和药学上可接受的载体。当使用USPII型溶解装置在具有0.5(w/v)月桂基硫酸钠的900ml去离子水中以50RPM在37℃下测量时,该口服剂型在60分钟之后可释放17-羟基孕酮酯剂量的至少20wt%,或可选地在60分钟之后比没有载体的等价给药的口服剂型释放至少多20wt%。
Description
技术领域
本发明涉及包含17-羟基孕酮酯的组合物、其口服剂型和相关方法。所以,本发明涉及化学、药物科学、医学和其他健康科学的领域。
背景技术
17-α羟基孕酮(可选地下文称为17-羟基孕酮或“17HP”)是在糖皮质素和性类固醇的合成期间产生的C-21内源类固醇激素。像孕酮一样,17HP是天然孕激素。其已经从肾上腺和黄体二者中分离。17HP的酯报告为具有孕激素作用,并且因此可用于与绝经前和绝经后女人二者中妊娠支持以及非妊娠支持相关的指示。据报道,17HP在没有酯化作用的情况下没有妊娠前活性。然而,17HP的合成酯,如17-羟基孕酮乙酸酯或17-α-羟基孕酮己酸酯(下文也称为17羟基孕酮己酸酯或17HPC)已经显示当在动物实验中肌内施用时展示明显的妊娠前活性。17-羟基孕酮己酸酯是通常使用的孕酮,其可用于肌内注入,以预防早产(可选地下文称为“PTB”)。据报道,该合成的己酸酯当经口给予时无活性,但是当肌内施用时用作长效孕酮。还未完全确定女人中17HP的代谢和17-羟基孕酮己酸酯的代谢。来自人和动物的数据指示,肌内施用17-羟基孕酮己酸酯对子宫内膜具有更有力的妊娠前作用并且比孕酮(可选地下文称为“P”)持续更长。这可能是由于17-羟基孕酮己酸酯与孕酮受体(可选地下文称为“PR”)和胎盘糖皮质素受体(可选地下文称为“GR”)更多的结合,其可防止与出现分娩相关的胎盘促肾上腺皮质激素释放激素的增加。据报道,17-羟基孕酮己酸酯在经历IVF-胚胎移植周期的患者中有效提供黄体支持。
医学上,PTB定义为从20至36周妊娠的分娩。根据2009疾控中心报告,仅仅在美国大约12.3%的出生出现了PTB,转化为每年大约50万的PTB。自发性PTB占PTB的大约70-80%。在美国所有的妊娠中,每八个活产婴儿中的一个就是早产的,表示从1990年起增加>18%。35-36周妊娠的晚期早产占据所有PTB的一半以上。PTB是新生儿发病率和死亡率的主要原因。在35-36周死亡率风险高三倍并且发病率比如需氧的呼吸窘迫、体温不稳定、低血糖、黄疸、注意力不足症、脑瘫、发育迟缓等是相当常见的。PTB相关的强化看护时间和成本是主要的健康、社会和经济问题,PTB分娩的平均成本是正常分娩的多达10倍。
PTB中涉及的主要风险因素如下:先前自发性PTB的历史(过去产科历史)、子宫颈长度(在中期妊娠<2.5cm)、阴道分泌物中胎儿纤维连接蛋白的存在;多胎妊娠、低的母亲体质指数(BMI)、孕妇种族;孕妇年龄(<17和>35年),和抽烟。之前的至少一次PTB的历史是将来复发可能的良好指示,有17-50%的复发可能,并且之前两次PTB为28-70%的复发可能。利用治疗性干涉延长妊娠至足月的益处包括改善的作为孕周函数的儿童存活,并且减少新生儿住院天数。
肌内注入17-羟基孕酮己酸酯可用于降低具有单胎妊娠和一次自发性PTB历史的女人的PTB风险。注射市售为(1mL中250mg17-羟基孕酮己酸酯)需要定期到医生办公室,因为典型的治疗周期由16-20周每周重复的注射组成。该治疗方案可能导致增加患者的痛苦和/或紧张,以及增加患者和胎儿重复的出行风险。个人和家族活动对注射治疗的干涉以及职业寿命的中断也是主要劣势。
羟基孕酮酯比如乙酸酯、己酸酯、十一酸酯比羟基孕酮更亲脂。已知中的活性物质(17-羟基孕酮己酸酯)非常不溶于水(<20ng/mL),并且非常亲脂,ClogP为大约5.7。而且,17-羟基孕酮己酸酯具有在存在胎儿和成人肝细胞下代谢的潜力并且是在妊娠女人中过表达的(~40%上调)细胞色素失活比如CYP3A4的底物。由于其极低的水溶性和遭受首过(first pass)肝失活的可能性,口服输送长链17HP酯仍存在挑战。据报道,17HP的酯,17羟基孕酮己酸酯,没有口服活性(Saxton DJ等。Reproductive Biology and Endocrinology2004,2:80;Greene MF,NJEM348:2453-2455)。这可能是由于17HPC的非常差的口服生物利用率或没有口服生物利用率。尽管非常期望,但是迄今开发羟基孕酮长链酯的口服活性组合物仍然是明显未被满足的需要。另外,最经常期望开发这样的剂型,其能够实现每剂施用更少数量的剂量单位和/或以每天减少频率施用。
发明内容
现在已经令人惊讶地发现,17HP的酯可有效地口服输送至哺乳动物。本发明的药学口服组合物和剂型可提供17HP酯的有效的生物利用度。进一步,本文公开的组合物和/或剂型提供17HP酯的有效释放增强。我们也令人惊讶地发现17HP酯可配制成口服组合物和其具有更高w/w百分数酯载荷的口服剂型。例如,我们已经发现当一种或多种增溶剂比如例如苯甲醇、苯甲酸苄酯等并入组合物时,大量的(即大于12%w/w)17HP酯可溶于组合物或剂型。本发明的组合物和剂型中增加的药物载荷可提供期望的优势,包括但不限于单位剂型(即片剂、胶囊、糖浆、酊剂、饮料等)减少的尺寸或体积、减少每次施用的剂量单位的数量、改善患者顺应性等,因为患者通常每天可服用更少数量的剂量单位,以便获取足够的剂量以提供期望的功效。在独立的方面中,也令人惊讶地发现可通过本发明的组合物提供17HP酯的有效生物利用度,其当分散在水性介质中时,提供清澈的或胶状至浑浊的或不清澈的分散体,在该分散体中具有部分或全部溶解的药物。
也发现本发明的组合物能够生产固体剂型比如片剂、囊片、颗粒剂、珠剂、微粒等,其可解决剂量单位中液体溶液形式17HP酯的缺点。这消除许多非期望的不便,比如专用的制造工艺和/或设施,由于使用的酯或溶剂的性质引起的酯对液体溶液典型的差的化学和/或物理稳定性,等等。
本发明的所有口服剂型具有溶液、悬浮液、微粒等的药物,可通过本领域已知的常规加工和制造方法生产。
本发明提供包含17HP酯的组合物和口服剂型以及相关的方法。该组合物和口服剂型可配制为包括治疗有效量的17HP酯和药学上可接受的载体。在一种实施方式中,提供了用于妊娠支持和非妊娠支持的药学上可接受的口服剂型。药学上可接受的口服剂量可包括治疗有效量的17HP酯和药学上可接受的载体。当使用USP II型溶解装置在具有0.5%(w/v)月桂基硫酸钠的900ml去离子水中以50RPM在37℃下测量时,该口服剂型可在60分钟之后释放17HP酯的剂量的至少20wt%。
在仍进一步的实施方式中,提供用于妊娠或非妊娠支持的药学上可接受的口服剂型。药学上可接受的口服剂量可包括治疗有效量的17HP酯和药学上可接受的载体。当使用USP II型溶解装置在具有0.5%(w/v)月桂基硫酸钠的900ml去离子水中以50RPM在37℃下测量时,该口服剂型可在60分钟之后比没有载体的等价给药口服剂型释放至少多20wt%的17HP酯。
在一些方面中,本发明的口服剂型可用于治疗处在早产风险的妊娠女性对象。这种治疗方法可包括口服施用该口服药物组合物至女性对象的步骤。在一些方面中,剂量是足以提供期望的治疗效果的量。在另一实施方式中,口服剂型可施用至需要其的对象。施用口服剂型可治疗选自下述的至少一种病况:早分娩、早产、不孕和流产。病况和相对治疗可基于它们与施用17HP酯相关的初次和二次结果测量。
附图说明
图1是与无载体剂型的17-羟基孕酮己酸酯相比根据本发明的某些实施方式包含17-羟基孕酮己酸酯的口服剂型的体外释放曲线图。
图2是根据本发明的某些实施方式包含17-羟基孕酮的口服剂型的体外释放曲线图。
图3是根据本发明的某些实施方式包含17-羟基孕酮的口服剂型的体外释放曲线图。
现参考阐释的示例性实施方式,并且本文用具体的语言描述它。但是,应理解不借此打算限制本发明的范围。
具体实施方式
在公开和描述本口服剂型以及输送和施用17-羟基孕酮酯的方法之前,应理解本发明不限于本文公开的具体工艺步骤和材料,而是扩展至其等价物,如相关领域技术人员所认识到的。也应理解,本文使用的术语仅仅用于描述具体实施方式的目的并且不打算是限制性的。
应注意,单数形式“一个(a,an)”和“所述”包括复数指示物,除非上下文清楚地另外指出。因此,例如,提及“赋形剂”包括提及一个或多个这样的赋形剂,和提及“所述载体”包括提及一个或多个这样的载体。
定义
如本文所使用,“药物”、“活性剂”、“生物活性剂”、“药学活性剂”、“治疗性活性剂”和“药剂”可替换使用,指当以有意义量或有效量施用至对象时,具有可测量的指定的或选择的生理活性的试剂或物质。应理解,术语“药”明确被本定义包括,因为许多药物和前药已知具有特定的生理活性。这些技术术语在药学和医学领域是熟知的。进一步,当使用这些术语时,或当具体的活性剂通过名字或类别具体识别时,应理解这种叙述打算包括活性剂本身,以及药学上可接受的盐,明显与其相关的酯或化合物,包括但不限于前药、活性代谢物、异构体等。
如本文所使用,术语“复发”用于指关于有或没有相同伴侣、有或没有之前活的出生,至少一种发病如“流产”、“早产”或“早分娩”或“多胎妊娠”或任何类似医学病况的重复或再现。
如本文所使用,术语“治疗”当结合施用17-羟基孕酮酯使用时,指施用17-羟基孕酮酯至无症状的或有症状的对象。换句话说,“治疗”可指减轻或消除病况(即显示的症状)的行为,或其可指预防性治疗(即施用至未显示症状的对象,以防止它们的发生)。这种预防性治疗也可称为病症的预防、预防性动作、预防性测量等。
如本文所使用,术语“酯”表示通过酸和醇之间反应、去除水产生的化合物。如本文所描述,术语“酯”也可表示对应通过有机酸和醇形成的无机盐的有机化合物类。一方面中,“17-羟基孕酮的酯”可以是己酸酯,但是也可表示更长链脂肪酸比如十一酸以及更高的酯,其通常被淋巴吸收并且避免首过肝代谢,以改善功效或安全性。
如本文所使用,术语“配方”和“组合物”交替使用并且指两种或多种化合物、组分或分子的混合物。在一些方面中,术语“配方”和“组合物”可用于指一种或多种活性剂以及载体或其他赋形剂的混合物。此外,术语“剂型”可包括以施用至对象的形式提供的一种或多种配方或组合物。当任何上述术语被术语“口服”修饰时,这些术语指配制和期望用于口服施用至对象的组合物、配方或剂型。
术语“药学上可接受的载体”或“载体”替换使用并且指药学上可接受的物质,其确保17-羟基孕酮酯的药物组合物和/或剂型。进一步,在一些方面中,载体是可被改变用于改变活性剂例如17-羟基孕酮酯从组合物和/或剂型释放速度和/或程度的组分或成分。在本发明的一个方面中,药学上可接受的载体是当使用USP II型装置在具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的大约900ml的模拟肠内流体(根据USP、SIF、没有酶)中在大约37℃和50rpm测试时,至少部分测定、控制或帮助从药学口服组合物和/或剂型释放17-羟基孕酮酯的化合物或化合物混合物。
在另一实施方式中,组合物或剂型提供17-羟基孕酮酯的释放,从而当使用USP型II装置在具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的大约900ml的模拟肠内流体中在大约37℃和50rpm测试时,与没有药学上可接受的载体的等价剂量的17-羟基孕酮酯口服剂型相比,在头60分钟之后释放至少多20%的17-羟基孕酮酯。在另一具体的实施方式中,与没有药学上可接受的载体的等价剂量17-羟基孕酮酯口服剂型相比,在头60分钟之后组合物或剂型释放至少多40%的17-羟基孕酮酯。
应注意,可在适当的增溶介质或非增溶水性介质中在大约37℃下,在USP型II装置中以50rpm测试17-羟基孕酮酯从组合物或剂型的释放。例如,水性介质可以是水、具有或没有酶的模拟胃流体(SGF)、具有或没有酶的模拟肠内流体(SIF)、水-醇溶液、表面活性剂溶液等。水性介质可用于测定17-羟基孕酮酯从组合物或剂型释放速度和/或程度的目的。水性介质可以是非增溶水性介质(例如,介质中具有少量或没有表面活性剂),用于全部量的组合物或剂型存在的酯。在一种实施方式中,非增溶水性介质可溶解大约90%或更少量的组合物或剂型中存在的酯。在另一实施方式中,非增溶水性介质可溶解组合物或剂型中存在的酯总量的大约80%或更少、大约70%或更少、大约60%或更少、大约50%或更少、大约30%或更少或大约20%或更少。
相反,在另一实施方式中,水性介质能够基本上溶解组合物或剂型存在的所有17-羟基孕酮酯。在一种实施方式中,水性介质可溶解组合物或剂型存在的17-羟基孕酮酯量的至少大约90%。在具体的实施方式中,水性介质可溶解组合物或剂型中存在的17-羟基孕酮酯量的大约1.5倍或更多、大约3倍或更多、5倍或更多。
如本文所使用,“对象”指可从施用本发明的药物组合物或本发明的方法获益的哺乳动物。对象的例子包括人,并且也可包括其他动物比如马、猪、牛、狗、猫、兔子和水生哺乳动物。在一个具体的方面中,对象是人。在另一方面中,对象是女性。在仍另一方面中,本发明的口服剂型用于需要妊娠支持的女性。
术语“口服施用”表示活性剂可通过吞咽、咀嚼或吮吸或饮用口服剂型施用的任何施用方法。这种固体或液体口服剂型传统上意欲用于在口和/或口腔之外在胃肠道中基本上释放和或输送活性剂。固体剂型的例子包括常规的片剂、多层片胶囊、囊片等,其基本上不在口或口腔中释放药物。
如本文所使用,术语“释放”和“释放速度”替换使用,指包括但不限于药的物质从剂型中排出或放出进入周围环境,比如体内或体外的水性介质。
如本文所使用,术语“亲脂性”当结合固体和液体亲脂性添加剂(可选地下文称为“LA”)使用时,指“喜油”并且通常在水中具有差的或没有溶解度的添加剂。“亲脂性表面活性剂”(可选地下文称为“LS”)指HLB值为10或更小、优选在2至10之间的亲脂性添加剂。相反,术语“亲水性”当结合固体和液体亲水性添加剂(可选地下文称为“HA”)使用时,指“喜水”并且通常在水中具有平均或良好溶解度的添加剂。“亲水性表面活性剂”(可选地下文称为“HS”)是具有显著的表面活性性质并且HLB值大于10的亲水性添加剂。
如本文所使用,当结合各种化合物使用时,术语“脂质”或“脂质物质”指脂肪酸(除非另外指出,链长度大于C6)或脂肪酸酯或脂肪酸酯的甘油酯,其混合物和其衍生物,但不包括其盐。
在本发明的一些方面中,药物的释放可被控释。如本文所使用,术语“控释”表示药物从剂型根据预定曲线的释放。在一些方面中,选择的控释可以是即刻的、延迟的、延长的、持续的、脉动的、胃的、肠的或结肠的。在另一方面中,上述释放特征的组合可用于实现特定的输送结果,比如即刻释放之后是活性剂的延迟和/或持续释放。
如本文所使用,当大于大约90%的药物在头30分钟在有或没有酶的USP模拟胃流体(SGF)中释放时,组合物或剂型提供“即刻释放”。
如本文所使用,术语“妊娠支持”当用于描述本发明的口服组合物或剂型的功能时,可指从开始至出生——包括但不限于早产、早分娩和流产,提供外源性妊娠前支持。妊娠支持可为妊娠女人、胎儿或二者提供改善质量的妊娠。进一步,妊娠支持也可包括为试图妊娠的女人增加生育力。
如本文所使用,当用于描述本发明口服组合物或剂型的功能时,术语“非妊娠”支持可指需要外源性补充孕激素制剂至非妊娠对象,比如非妊娠女人的情况,包括但不限于,延迟或预防发生非期望的妊娠,预防或治疗由于孕酮不足引起的病症比如闭经、纤维瘤、避孕、产后泌乳抑制,治疗失调性子宫出血、子宫内膜异位、子宫内膜增生、子宫颈增生,激素替换治疗,治疗换气不足,预防和治疗骨质酥松症,治疗乳腺、甲状腺机能退化、偏头痛、颞颌关节症、经期癫痫、子宫内膜和/或肾癌。在一种实施方式中,术语“非妊娠”支持当用于描述本发明的口服组合物或剂型的功能时,可指需要外源性补充本发明的孕激素试剂至男人的情况,例如,实现避孕,抵消雌激素活性等。应注意,17-羟基孕酮酯的本组合物和剂型可单独施用或结合其他治疗施用。在另一实施方式中,本发明17-羟基孕酮酯的组合物和剂型可用于需要其的对象中补充、增加、缓解、治疗、治愈或预防,或用于提供预防。
如本文所使用,“有效量”或“治疗有效量”的药指非毒性但是足够量的药物,以在治疗已知药物对其有效的病况中实现治疗性结果。应理解,各种生物因素可影响物质进行其期望任务的能力。因此,“有效量”或“治疗有效量”可在一些情况下取决于此类生物因素。进一步,尽管治疗效果的实现可通过医师或其他有资质的医学人员使用本领域已知的评估测量,但认识到,个体不同和对治疗的应答可使得实现治疗效果一定程度上是主观决定。有效量的确定是药学和医学领域技术人员熟知的。见,例如,Meiner和Tonascia,“Clinical Trials:Design,Conduct,and Analysis,”Monographs in Epidemiology and Biostatistics,8卷(1986),通过参考并入本文。
如本文所使用,术语“大约”用于通过假设给定值可“稍微高于”或“稍微低于”端点而提供数值范围端点的灵活性。如本文所使用,为了方便,多个项目、结构部件、组成组分和/或材料可以常见的列举出现。然而,这些列举应解释为列举的每个成员单个识别为单独和独特的成员。因此,没有相反指出,这种列举的单个成员不应仅仅基于它们出现在相同的组中而解释为相同列举的任何其他成员事实上的等价物。
浓度、数量、水平和其他数值数据可以范围格式在本文表达或出现。应理解,这种范围格式仅仅为了方便和简洁而使用,并且因此应灵活解释为不仅仅包括如范围界限明显叙述的数值,但是也包括该范围内囊括的所有单个数值或子范围,如同每个数值和子范围清楚地叙述一样。作为示例,“大约1至约5”的数值范围应解释为不仅仅包括明确叙述的大约1至约5的值,而是也包括所指范围内的各个值和子范围。因此,该数值范围内包括的是各个值如2、3和4和子范围,比如1-3、2-4和3-5等,以及单独的1、2、3、4和5。此相同的原则适用于仅仅叙述一个数值作为最小值或最大值的范围。此外,无论所描述的范围或特征的宽度如何都适用这种解释。
发明
现详细述及本发明的优选实施方式。尽管结合优选的实施方式描述本发明,但是应理解不打算将本发明限于那些优选的实施方式。相反,打算覆盖如由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内可包括的选择、变型、改型和等价物。
在妊娠期间,已经显示血清孕激素,包括孕酮和17-羟基孕酮水平,在胎死宫内、早产、先兆早产、胎膜早破、羊膜炎和胎盘破裂的情况下,在妊娠女性中下降。如上讨论,已经发现17-羟基孕酮酯具有用于妊娠中治疗和/或预防下列病况或发生的潜力:之前已经具有自发性流产的女人中的自发性流产、复发的自发性流产的历史、之前的死产,之前的早产(<37周),之前的膜早产(<37周)破裂或PROM、之前的妊娠相关的高血压或血毒症、之前的胎盘破裂、先兆早产或环扎术、多胎妊娠、原发性或继发性不孕、先天性子宫异位或内源孕激素(例如,孕酮)水平比正常妊娠低的任何其他病况。
初次和二次结果测量可用于测定17-羟基孕酮酯补充治疗对妊娠相关支持对具体对象和其对婴儿的直接或间接的需要和/或效果。对早产和早分娩的典型初次和二次结果测量包括,但不限于,
初次结果测量(母亲的):
1.围产期死亡率
2.早产(小于32周的妊娠)
3.早分娩(小于34周的妊娠)
4.早分娩(小于37周的妊娠)
5.儿童随访时的主要神经发育障碍
二次结果测量(母亲的):
1.先兆性早分娩
2.自发性羊膜破裂早分娩
3.不良药物反应
4.妊娠延长(随机化和出生之间的间隔)
5.出生模式
6.出生前入院数
7.治疗的满意性
8.安胎的使用
二次结果测量(婴儿):
1.37整周前出生
2.34整周前出生
3.32整周前出生
4.28整周前出生
5.出生重量小于孕周的3%
6.出生重量小于2500克
7.在5分钟阿普加评分小于7
8.呼吸窘迫综合症
9.机械换气的使用
10.机械换气持续的时间
11.心室内出血–III或IV级
12.室周白质软化
13.早产的视网膜病变
14.早产的视网膜病变–III或IV级
15.慢性肺疾病
16.坏死性小肠结肠炎
17.新生儿败血症
18.胎儿死亡
19.新生儿死亡
20.进入新生儿重症监护室
21.新生儿住院时长
22.致畸作用(包括女婴男性化(virilisation))
二次结果测量(儿童):
1.主要感觉神经无能(定义为任何法定盲、需要听力辅助的感觉神经聋、中度或严重的脑瘫,或发育迟缓或智能缺陷)
2.发育迟缓
3.智能缺陷
4.运动损伤
5.视觉损伤
6.失明
7.耳聋
8.心脏损伤
9.脑瘫
10.儿童行为
11.儿童性情
12.学习困难
13.儿童随访时的生长评估(重量、头周长、身高、皮脂厚度)
体外受精
1.初次结果测量:
1.1.妊娠率
1.2.活产
1.3.继续妊娠率
1.4.临床妊娠,定义为妊娠6-8周胎儿心脏活动的超声证据
1.5.心搏测量的胎儿活力
1.6.接受早期妊娠失败医学治疗后24-48小时的完全流产率。
2.二次结果测量:
2.1.临床妊娠
2.2.月经周期取消率
2.3.产生的卵母细胞数
2.4.产生的胚胎数
2.5.血清激素评估
2.6.滤泡流体评估
2.7.峰值雌二醇水平
2.8.卵巢刺激期间需要的促性腺素的针剂数
2.9.卵巢刺激的天数
2.10.收回的卵母细胞数
2.11.转移的胚胎数
2.12.冷冻的胚胎数
2.13.胚胎等级
2.14.移植率
2.15.流产率
2.16.妊娠结果
2.17.一周时的完全流产率、排出受孕产物的时间、流产率与血清17-羟基孕酮水平和妊娠失败类型的关系、出血天数和患者满意性
2.18.卵巢应答[当完成控制卵巢刺激和卵子收集程序时的评估]
流产
1.初次结果
1.1.流产
1.2.多达12周的早期流产
1.3.12周之后和小于23周的流产
1.4.细胞因子比IFN/IL-10
1.5.妊娠8周和12周时的临床妊娠率
2.二次结果
2.1.母亲
a.疼痛缓解(先兆性流产)
b.“孕妇晨吐”的严重性–剧烈头疼
c.恶心,乳房胀痛
d.报道的血栓栓塞事件
e.溶血栓事件
f.抑郁;
g.进入专用监护室
h.随后的生育力。
i.PIBF水平
j.子宫收缩频率
2.2.儿童
a.早分娩;
b.死产;
c.新生儿死亡;
d.低出生重量小于2500g
e.胎儿生殖器异常;
f.致畸作用(损伤正常胎儿发育);
g.进入专用监护室。
2.3.一般
a.子宫内胎儿死亡
b.死胎
c.胎儿
d.通过监测生化和临床妊娠参数,每周评估血清孕酮,进行妊娠结果的探测性分析
e.活产率、月经周期取消率、自发性流产率、生化妊娠率、异位妊娠率
数个生物标记已经涉及预测早产(PTB)。在有症状的女人中,使用羊膜流体(AF)白介素-6(IL-6),AF解脲脲原体,以及由子宫颈IL-6、子宫颈IL-8和子宫颈长度(CL)组成的多标记,预测PTB的似然比(LR+)已知大于10。对于血清C-反应性蛋白(CRP),LR+也已知在5和10之间。对于血清促肾上腺皮质激素-释放激素(CRH)、子宫颈IL-6、血清松弛素,记录了2.5和5之间的LR+。
在无症状的女人中,AFU解脲脲原体和由五个独立标记[fFN、CL、血清α-胎蛋白(AFP)、血清碱性磷酸酶和血清粒细胞集落刺激因子(G-CSF)]组成的多标记预测PTB,LR+大于10。对于血清松弛素和CL,LR+在5和10之间。对于血清碱性磷酸酶、唾液雌三醇、血清CRH、血清G-CSF、子宫颈IL-6、AF IL-6、子宫颈fFN、AFP和衣原体记录的LRs+所有范围在2.5和5之间。最后,对于血清铁蛋白、血清CRP、BV和子宫颈铁蛋白已经记录了小于2.5的LR+。
流产和可能的流产可以数种方式分类:A)先兆性或可能流产–当在20周之前出现任何来自子宫的出血,但是子宫颈关闭并且胎儿是活的;B)不可避免的流产或堕胎(不可避免的–意思是不能停止,尤其如果在20周之前有来自子宫的出血并且子宫颈打开,但是胎儿和胎盘都未离开女人的身体)–胎儿周围的膜可能有或没有破裂(破碎);C)不完全流产或堕胎–当20周妊娠之前部分胎儿或胎盘已经离开子宫,同时一些胎盘或胎儿残留在子宫内;D)完全流产–20周之前围绕胎儿和胎盘的所有膜完全排出并且子宫颈关闭;E)稽留流产或堕胎–20周妊娠之前胎儿死亡,胎儿或胎盘都没有从子宫排出;F)复发流产–在女人已经具有连续的两次或更多次流产之后认为她是复发性流产;G)枯萎卵或胚胎妊娠–当胎囊在子宫内侧形成,但是在数周之后不存在胎儿。
先兆性流产,如由受孕26周内低内源性孕酮或17-羟基孕酮,或阴道出血,有或没有腹部抽筋表明是常见的妊娠并发症。其发生在大约20%识别的妊娠中。流产的风险在高龄的女人和具有流产历史的那些人中增加。
已经显示低血清水平的孕激素(孕酮或17HP)或人绒毛膜促性腺激素(hCG)是流产的风险因素。先兆性流产给妊娠女人造成明显的压力和紧张。因为17-羟基孕酮酯与孕酮受体相互作用,认为用17-羟基孕酮酯治疗可基于孕酮水平设计。一个诊断标准是低血清孕酮,但是这些水平在早期妊娠期间变化宽而且任何稍后的下降可归因于功能障碍的胎盘。然而,黄体支持广泛用于处理先兆性流产。前三个月妊娠显示流产的风险,血清孕酮水平下降。与在20–25ng/ml水平仅仅8%比较,<5ng/ml的水平在86%的情况下与自发性流产相关。已经报道,14ng/ml的阈值是能生存的和非继续妊娠之间的界限。其他母亲的血清生物标记比如肿瘤标记CA-125、抑制素A、大麻素和孕酮诱导的阻塞因子(PIBF)也是流产风险的良好指示剂。
在一种实施方式中,本发明的组合物期望提供基线内源性孕酮和/或17-羟基孕酮的增加。在具体的实施方式中,基线内源性孕酮的增加可大于10%。通过减少前列腺素的合成,孕激素也具有直接的药理效应,从而放松子宫平滑肌肉组织并且防止可能导致流产的不适宜的收缩。
尽管本发明的口服剂型和方法可用于大部分女性对象,但是最适于接收本发明口服17-羟基孕酮酯的患者是具有一种或多种下述病况、症状和/或需要的人:1)需要抗炎剂;2)孕酮不足,以及在早期(前三个月)妊娠中基线孕酮Cavg<14ng/ml或在后期(第二和第三三个月)妊娠中基线孕酮水平Cavg小于50ng/ml;3)具有SERPINH1基因的遗传变异,其造成产生减少量的蛋白质、胶原,其可导致变弱的胎儿膜;4)具有与相关先兆子痫相关的脯氨酸羧肽酶基因的遗传变异;5)具有某些细菌感染(细菌阴道炎)包括解脲脲原体、人支原体、阴道加德菌和消化链球菌和拟杆菌种;6)具有指示早产风险的异常羊膜流体代谢组(发生在羊膜流体中所有代谢过程的和);7)具有高于平均总邻苯二甲酸酯暴露;8)异常妊娠前体质指数;9)早期妊娠中具有炎性阴道环境;10)具有增加的母亲血浆优洛可定(urocortin)水平;11)显示增加的子宫活动,如通过家用子宫活动监测(Home Uterine Activity Monitoring)所述;12)测试对唾液雌三醇水平阳性,预测早产;13)显示警告的胎儿纤维连接蛋白筛选(fFS)结果;14)相对于孕周显示不寻常的子宫颈缩短,如通过子宫颈超声波检查法,或经阴道超声或数字检查,使用/不使用CervilenzTM测量的;15)显示不寻常的母亲血清生物标记比如肿瘤标记CA-125,或抑制素A,或大麻素或孕酮诱导的阻塞因子(PIBF);16)具有不平衡的Th-1细胞因子与Th-2细胞因子比如IFN与IL-10的比。
除了维持妊娠,包含本发明口服剂型的17-羟基孕酮酯的其他潜在用途,包括但是不限于:a)防止雌激素支配;b)刺激新骨头形成和预防/逆转骨质酥松症;c)提供肾上腺皮质激素的前体(皮质激素);d)治疗各种皮肤问题,比如成年女人中的痤疮、溢脂性皮炎、酒渣鼻、牛皮癣和角化病;e)促进髓磷脂鞘生产,以保护神经纤维和加速神经信号;f)处理伴随PMS、绝经的抑郁,产后抑郁等;g)避免脑/脊髓损伤、中风和/或出血。
在一种实施方式中,本发明提供包含17-羟基孕酮酯的口服剂型以及相关的方法。口服剂型可配制用于妊娠支持并且可包括治疗有效量的17-羟基孕酮酯和药学上可接受的载体。当使用USP II型溶解装置在具有0.5(w/v)月桂基硫酸钠的900ml的去离子水中以50RPM在37℃下测量时,口服剂型可在60分钟之后释放17-羟基孕酮酯剂量的至少20wt%。在仍进一步的实施方式中,当使用USP II型溶解装置在具有0.5(w/v)月桂基硫酸钠的900ml的去离子水中以50RPM在37℃下测量时,口服剂型可在60分钟之后释放比没有载体的等价给药口服剂型多至少20wt%的17-羟基孕酮酯。
许多17-羟基孕酮酯可用在本发明的组合物和口服剂量中。具体可接受的17-羟基孕酮酯的例子包括但不限于,17-羟基孕酮的乙酸酯、17-羟基孕酮的己酸酯、17-羟基孕酮的十一酸酯等和其组合。其他药理学活性和可接受的17-羟基孕酮酯也可根据本发明的实施方式制备和使用,只要它们在妊娠和/或非妊娠情况下提供期望的支持。
17-羟基孕酮酯可以各种形式存在于本公开的组合物和口服剂型中。在一种实施方式中,17-羟基孕酮酯可以微粒形式存在。在一种实施方式中,17-羟基孕酮酯可以微粒形式存在。微粒形式可具有大约50μm或更小的平均直径。微粒形式可具有大约25μm或更少的平均直径。在另一实施方式中,微粒形式可具有大约1μm或更少的平均直径。在另一实施方式中,17-羟基孕酮酯可以充分溶解的形式存在。在另一实施方式中,17-羟基孕酮酯可以部分溶解的形式存在。在另一实施方式中,存在于组合物和/或剂型中的部分17-羟基孕酮酯可以微粒或未溶解的形式存在。在一些实施方式中,17-羟基孕酮酯可以溶解的形式以及微粒形式二者存在。
在一些实施方式中,本发明的组合物或口服剂型的载体可用于促进17-羟基孕酮酯的输送、释放和/或生物利用。在某些方面中,载体可以是一种化合物或两种或更多种化合物的混合物。载体可包括亲脂性和/或亲水性组分添加剂的至少一种。可在本发明的组合物中使用的亲脂性和亲水性添加剂可选自各种类型的药学助剂,包括但不限于,吸收剂、酸、佐剂、防结块剂、防粘结剂、消泡剂、抗凝剂、杀菌剂、抗氧化剂、消炎药、收敛剂、抗菌剂、碱、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、多价螯合剂、纤维素、促凝剂、涂层剂、着色剂、染料、颜料、络合剂、晶体生长调节剂、变性剂、去湿剂、干燥剂、脱水剂、稀释剂、崩裂剂、分散剂、软化剂、乳化剂、密封剂、酶、膨胀剂、填料、风味掩盖剂、香料、香味剂、凝胶剂、助流剂、硬化剂、变硬剂、湿润剂、润滑剂、增湿剂、pH控制剂、塑化剂、安抚剂、缓和剂、阻滞剂、铺展剂、稳定剂、悬浮剂、甜味剂、增稠剂、稠度调节剂、表面活性剂、遮光剂、聚合物、防腐剂、抗凝胶剂、流变学控制剂、软化剂、增溶剂;溶剂张力剂、粘度调剂剂、UV吸收剂或其组合。在一些实施方式中,可使用多种类型或类型的添加剂。
可形成所有或部分载体的化合物的非限制性例子提出在已经以常用类别组织的下面列举中。应理解,归类不打算限制具体的载体化合物,而是仅仅为了易于组织和呈现而存在。就此而言,实例载体化合物可包括下述的一个或多个:
甘油三酯,比如Aceituno油;杏仁油;落花生油;巴巴苏(Babassu)油;黑加仑种子油;玻璃苣油;芸苔油(Lipex108(Abitec));蓖麻油;可可脂;椰子油(Pureco76(Abitec));咖啡种子油);玉米油;棉籽油;甘蓝油;萼距花油;夜来香油;葡萄籽油;花生油;大麻仁油;雾冰草脂;木棉籽油;亚麻籽油;鲱鱼油;罗勒籽脂;芥子油;奥气油;橄榄油;棕榈油;棕榈仁油;花生油;罂粟籽油;油菜籽油;米糠油;红花油;娑罗双树油脂;芝麻油;鲨鱼肝脏油;牛油树果油;大豆油;梓油;葵花籽油;妥尔油;茶籽油;烟草种子油;油桐油(桐油):驱虫斑油;小麦胚芽油;氢化的蓖麻油(蓖麻蜡);氢化的椰子油(Pureco100(Abitec));氢化的棉籽油(Dritex C(Abitec));氢化的棕榈油(Dritex PST(Abitec);Softisan154(Huls));氢化的大豆油(Sterotex HM NF(Abitec);Dritex S(Abitec));氢化的植物油(Sterotex NF(Abitec):Hydrokote M(Abitec));氢化的棉籽和蓖麻油(Sterotex K(Abitec));部分氢化的大豆油(Hydrokote AP5(Abitec));部分大豆和棉籽油(Apex B(Abitec));甘油基三丁酸酯(Sigma);甘油基三己酸酯(Sigma);甘油基三辛酸酯(Sigma);甘油基三癸酸酯(Captex1000(Abitec));甘油基三十一酸酯(Captex8227(Abitec));甘油基三月桂酸酯(Sigma);甘油基三十四酸酯(Dynasan114(Huls));甘油基三十六酸酯(Dynasan116(Huls));甘油基三硬脂酸酯(Dynasan118(Huls));甘油基三arcidate(Sigma);甘油基三肉豆蔻脑酸酯(Sigma);甘油基三棕榈油酸酯(Sigma);甘油基三油酸酯(Sigma);甘油基三亚油酸酯(Sigma);甘油基三辛酸酯/癸酸酯(Captex300(Abitec);Captex355(Abitec);Miglyol810(Huls);Miglyol812(Huls));甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯(Captex350(Abitec));甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯(Captex810(Abitec);Miglyol818(Huls));甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯(Softisan378(Huls);(Larodan);甘油基三辛酸酯/月桂酸酯/硬脂酸酯(Larodan);甘油基1,2-辛酸酯-3-亚油酸酯(Larodan);甘油基1,2-癸酸酯-3-硬脂酸酯(Larodan);甘油基1,2-月桂酸酯-3-十四酸酯(Larodan);甘油基1,2-十四酸酯-3-月桂酸酯(Larodan);甘油基1,3-棕榈酸酯-2-丁酸酯(Larodan);甘油基1,3-硬脂酸酯-2-癸酸酯(Larodan);甘油基1,2-亚油酸酯-3-辛酸酯(Larodan),其混合物和衍生物。分馏的甘油三酯、改性的甘油三酯、合成甘油三酯和甘油三酯的混合物也在本发明的范围内。
PEG-脂肪酸单酯表面活性剂(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG4-100单月桂酸酯(Crodet L系列(Croda)(>9));PEG4-100单油酸酯(Crodet O系列(Croda)(>8));PEG4-100单硬脂酸酯(Crodet S系列(Croda),Myrj系列(Atlas/ICI)(>6));PEG400双硬脂酸酯(Cithrol4DS系列(Croda)(>10));PEG100、200、300单月桂酸酯(CithrolML系列(Croda)(>10));PEG100、200、300单油酸酯(Cithrol MO系列(Croda)(>10));PEG400二油酸酯(Cithrol4DO系列(Croda)(>10));PEG400-1000单硬脂酸酯(Cithrol MS系列(Croda)(>10));PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX(Nikko),Coster K1(Condea)(2));PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2(Nikko)(4));PEG-2油酸酯(Nikkol MYO-2(Nikko)(4.5));PEG-4月桂酸酯(ML(PPG),200ML(Stepan),LIPOPEG2L(LIPO Chem.)(9.3));PEG-4油酸酯(MO(PPG),200MO(Stepan)(8.3));PEG-4硬脂酸酯(200MS(Stepan),Hodag20S(Calgene),Nikkol MYS-4(Nikko)(6.5));PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5(Nikko)(9.5));PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5(Nikko)(9.5));PEG-6油酸酯(Algon OL60(Auschem SpA),300MO(Stepan),Nikkol MYO-6(Nikko),Emulgante A6(Condea)(8.5));PEG-7油酸酯(Algon OL70(Auschem SpA)(10.4));PEG-6月桂酸酯(ML(Stepan)(11.4));PEG-7月桂酸酯(Lauridac7(Condea)(13));PEG-6硬脂酸酯(MS(Stepan)(9.7));PEG-8月桂酸酯(ML(PPG),LIPOPEG4DL(LipoChem.)(13));PEG-8油酸酯(MO(PPG),EmulganteA8(Condea)(12));PEG-8硬脂酸酯(MS(PPG),Myrj45(12));PEG-9油酸酯(Emulgante A9(Condea)(>10));PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9(BASF)(>10));PEG-10月桂酸酯(NikkolMYL-10(Nikko),Lauridac10(Croda)(13));PEG-10油酸酯(NikkolMYO-10(Nikko)(11));PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10(Nikko),CosterK100(Condea)(11));PEG-12月桂酸酯(600ML(Stepan)(15));PEG-12油酸酯(600MO(Stepan)(14));PEG-12蓖麻毒素油酸酯(CAS#9004-97-1)(>10));PEG-12硬脂酸酯(MS(PPG),600MS(Stepan)(14));PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15(Nikko),Koster K15(Condea)(14));PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15(Nikko)(15));PEG-20月桂酸酯(1000ML(Stepan)(17));PEG-20油酸酯(Kessco1000MO(Stepan)(15));PEG-20硬脂酸酯(MS(PPG),1000MS(Stepan),Myrj49(16));PEG-25硬脂酸酯(NikkolMYS-25(Nikko)(15));PEG-32月桂酸酯(1540ML(Stepan)(16));PEG-32油酸酯(1540MO(Stepan)(17));PEG-32硬脂酸酯(1540MS(Stepan)(17));PEG-30硬脂酸酯(Myrj51(>10));PEG-40月桂酸酯(Crodet L40(Croda)(17.9));PEG-40油酸酯(Crodet O40(Croda)(17.4));PEG-40硬脂酸酯(Myrj52, 2715(Henkel),Nikkol MYS-40(Nikko)(>10));PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45(Nikko)(18));PEG-50硬脂酸酯(Myrj53(>10));PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55(Nikko)(18));PEG-100油酸酯(CrodetO-100(Croda)(18.8));PEG-100硬脂酸酯(Myrj59,Ariacel165(ICI)(19));PEG-200油酸酯(Albunol200MO(Taiwan Surf.)(>10));PEG-400油酸酯(LACTOMUL(Henkel),Albunol400MO(Taiwan Surf.)(>10));PEG-600油酸酯(Albunol600MO(Taiwan Surf.)(>10));和其组合。
PEG-脂肪酸二酯(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-4二月桂酸酯(DL(PPG),200DL(Stepan),LIPOPEG2-DL(Lipo Chem.)(7));PEG-4二油酸酯(DO(PPG)(6));PEG-4双硬脂酸酯(DS(Stepan)(5));PEG-6二月桂酸酯(300DL(Stepan)(9.8));PEG-6二油酸酯(PEG300DO(Stepan)(7.2));PEG-6双硬脂酸酯(300DS(Stepan)(6.5));PEG-8二月桂酸酯(DL(PPG),400DL(Stepan),LIPOPEG4DL(LipoChem.)(11));PEG-8二油酸酯(DO(PPG),400DO(Stepan),LIPOPEG4DO(Lipo Chem.)(8.8));PEG-8双硬脂酸酯(DS(PPG),CDS400(Nikkol)(11));PEG-10双十六酸酯(Polyaldo2PKFG(>10));PEG-12二月桂酸酯(600DL(Stepan)(11.7));PEG-12双硬脂酸酯(600DS(Stepan)(10.7));PEG-12二油酸酯(DO(PPG),
DO(Stepan)(10));PEG-20二月桂酸酯(1000DL(Stepan)(15));PEG-20二油酸酯(1000DO(Stepan)(13));PEG-20双硬脂酸酯(1000DS(Stepan)(12));PEG-32二月桂酸酯(1540DL(Stepan)(16));PEG-32二油酸酯(1540DO(Stepan)(15));PEG-32双硬脂酸酯(1540DS(Stepan)(15));PEG-400二油酸酯(Cithrol4DO系列(Croda)(>10));PEG-400双硬脂酸酯(Cithrol4DS系列(Croda)(>10));和其组合。
PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG4-150单、二月桂酸酯(200-6000单、二月桂酸酯(Stepan)));PEG4-150单、二油酸酯(KesscoPEG200-6000单、二油酸酯(Stepan)));PEG4-150单、二硬脂酸酯(Kessco200-6000单、二硬脂酸酯(Stepan)),和其组合。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-20甘油基月桂酸酯((Goldschmidt)(16));PEG-30甘油基月桂酸酯((Goldschmidt)(16));PEG-15甘油基月桂酸酯(Glycerox L系列(Croda)(15));PEG-40甘油基月桂酸酯(Glycerox L系列(Croda)(15));PEG-20甘油基硬脂酸酯((ABITEC)(13));(KFG(Lonza)));PEG-20甘油基油酸酯((Goldschmidt)(>10));PEG-30甘油基油酸酯((Goldschmidt)(>10));和其组合。
醇-油酯交换产物:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3(Nikko)(3));PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列(ABITEC)(6-7));PEG-20蓖麻油(Emalex C-20(Nihon Emulsion),Nikkol CO-20TX(Nikko)(11));PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23(>10));PEG-30蓖麻油(Emalex C-30(Nihon Emulsion),620(Rhone-Poulenc),Incrocas30(Croda)(11));PEG-35蓖麻油(Cremophor EL和EL-P(BASF),Emulphor EL,Incrocas-35(Croda),Emulgin RO35(Henkel)));PEG-38蓖麻油(Emulgante EL65(Condea)));PEG-40蓖麻油(Emalex C-40(NihonEmulsion),719(Rhone-Poulenc)(13));PEG-50蓖麻油(Emalex C-50(Nihon Emulsion)(14));PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56(Pulcra SA)(>10));PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX(Nikko)(14));PEG-100蓖麻油(Thornley(>10));PEG-200蓖麻油(200(Pulcra SA)(>10));PEG-5氢化蓖麻油(Nikkol HCO-5(Nikko)(6));PEG-7氢化蓖麻油((Seppic),Cremophor WO7(BASF)(6));PEG-10氢化蓖麻油(Nikkol HCO-10(Nikko)(6.5));PEG-20氢化蓖麻油(NikkolHCO-20(Nikko)(11));PEG-25氢化蓖麻油(1292(Seppic),CerexELS250(Auschem SpA)(11));PEG-30氢化蓖麻油(Nikkol HCO-30(Nikko)(11));PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH40(BASF),Croduret(Croda),Emulgin HRE40(Henkel)(13));PEG-45氢化蓖麻油(Cerex ELS450(Auschem Spa)(14));PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50(NihonEmulsion)(14));PEG-60氢化蓖麻油(Nikkol HCO-60(Nikko);CremophorRH60(BASF)(15));PEG-80氢化蓖麻油(Nikkol HCO-80(Nikko)(15));PEG-100氢化蓖麻油(Nikkol HCO-100(Nikko)(17));PEG-6玉米油(2125CS(Gattefosse)(4));PEG-6杏仁油(1966CS(Gattefosse)(4));PEG-6杏核油(1944CS(Gattefosse)(4));PEG-6橄榄油(1980CS(Gattefosse)(4));PEG-6花生油(1969CS(Gattefosse)(4));PEG-6氢化棕榈仁油(2130BS(Gattefosse)(4));PEG-6棕榈仁油(2130CS(Gattefosse)(4));PEG-6三油精(2735CS(Gattefosse)(4));PEG-8玉米油(LabrafilWL2609BS(Gattefosse)(6-7));PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40(Croda)(10));PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40(Croda)(10));PEG-25三油酸酯((Goldschmidt)(11));PEG-40棕榈仁油(Crovol PK-70(>10));PEG-60玉米甘油酯(CrovolM70(Croda)(15));PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70(Croda)(15));PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯(LabrafacHydro(Gattefosse),(4-5));PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol(Gattefosse),Labrafac CM10(Gattefosse)(>10));PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767(Huls),Glycerox767(Croda)(19));月桂酰聚乙二醇(macrogol)-32甘油酯(GELUCIRE44/14(Gattefosse)(14));硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE50/13(Gattefosse)(13));植物油和山梨糖醇的单、二、三、四酯(SorbitoGlyceride(Gattefosse)(<10));四异硬脂酸季戊四醇酯(Crodamol PTIS(Croda)(<10));双硬脂酸季戊四醇酯(Albunol DS(Taiwan Surf.)(<10));四油酸季戊四醇酯(Liponate PO-4(Lipo Chem.)(<10));四棕榈酸季戊四醇酯(Liponate PS-4(Lipo Chem.)(<10));四辛酸季戊四醇酯/四癸酸季戊四醇酯(LiponatePE-810(Lipo Chem.),Crodamol PTC(Croda)(<10));四辛酸季戊四醇酯(Nikkol Pentarate408(Nikko)));和其组合。
聚乙二醇化的脂肪酸:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):聚甘油基-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS(Nikko)(5-7));聚甘油基-2油酸酯(Nikkol DGMO(Nikko)(5-7));聚甘油基-2异硬脂酸酯(NikkolDGMIS(Nikko)(5-7));聚甘油基-3油酸酯(Caprol3GO(ABITEC),Drewpol3-1-O(Stepan)(6.5));聚甘油基-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn1-O(Nikko)(5-7));聚甘油基-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn1-S(Nikko)(5-6));聚甘油基-6油酸酯(Drewpol6-1-O(Stepan),Nikkol Hexaglyn1-O(Nikko)(9));聚甘油基-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn1-L(Nikko)(15));聚甘油基-10油酸酯(Nikkol Decaglyn1-O(Nikko)(14));聚甘油基-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn1-S(Nikko)(12));聚甘油基-6蓖麻毒素油酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15(Nikko)(>8));聚甘油基-10亚油酸酯(NikkolDecaglyn1-LN(Nikko)(12));聚甘油基-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn5-O(Nikko)(<10));聚甘油基-3二油酸酯(Cremophor GO32(BASF)(<10));聚甘油基-3双硬脂酸酯(Cremophor GS32(BASF)(<10));聚甘油基-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn5-O(Nikko)(<10));聚甘油基-6二油酸酯(Caprol6G20(ABITEC);Hodag PGO-62(Calgene),PLUROLOLEIQUE CC497(Gattefosse)(8.5));聚甘油基-2二油酸酯(NikkolDGDO(Nikko)(7));聚甘油基-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn3-O(Nikko)(7));聚甘油基-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn5-O(Nikko)(3.5));聚甘油基-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn7-O(Nikko)(3));聚甘油基-10四油酸酯(Caprol10G4O(ABITEC);Hodag PGO-62(CALGENE),Drewpol10-4-O(Stepan)(6.2));聚甘油基-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn10-IS(Nikko)(<10));聚甘油基-101十油酸酯(Drewpol10-10-O(Stepan),Caprol10G10O(ABITEC),Nikkol Decaglyn10-O(3.5));聚甘油基-10单、二油酸酯(860(ABITEC)(11));聚甘油基聚蓖麻毒素油酸酯(Polymuls(Henkel)(3-20));和其组合。
丙二醇脂肪酸酯:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):丙二醇单辛酸酯(Capryol90(Gattefosse),Nikkol Sefsol218(Nikko)(<10));丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol90(Gattefosse),Lauroglycol FCC(Gattefosse)(<10));丙二醇油酸酯(LutrolOP2000(BASF)(<10));丙二醇十四酸酯(Mirpyl(<10));丙二醇单硬脂酸酯(ADM PGME-03(ADM),LIPO PGMS(Lipo Chem.),(Lonza)(3-4));丙二醇羟基硬脂酸酯(<10));丙二醇蓖麻毒素油酸酯(PROPYMULS(Henkel)(<10));丙二醇异硬脂酸酯(<10));丙二醇单油酸酯(Myverol P-O6(Eastman)(<10));丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯((ABITEC),(Huls),(Stepan)(>6));丙二醇二辛酸酯((ABITEC)(>6));丙二醇辛酸酯/癸酸酯(LABRAFACPG(Gattefosse)(>6));丙二醇二月桂酸酯(>6));丙二醇双硬脂酸酯((Stepan)(>6));丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol228(Nikko)(>6));丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD(Nikko)(>6));和其组合。
丙二醇酯和甘油-酯的混合物:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):Oleic(ATMOS300,ARLACEL186(ICI)(3-4));Stearic(ATMOS150(3-4));和其组合。
单和二甘油酯:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):单棕榈油精(C16:1)(Larodan)(<10));单反油酸精(C18:1)(Larodan)(<10));单己酸甘油酯(C6)(Larodan)(<10));单辛酸甘油酯(Larodan)(<10));单癸酸酯(Larodan)(<10));单月桂酸甘油酯(Larodan)(<10));甘油基单十四酸酯(C14)(Nikkol MGM(Nikko)(3-4));甘油基单油酸酯(C18:1)(PECEOL(Gattefosse),Hodag GMO-D,NikkolMGO(Nikko)(3-4));甘油基单油酸酯(RYLO系列(Danisco),DIMODAN系列(Danisco),EMULDAN(Danisco),FG(Lonza),KesscoGMO(Stepan),系列(Henkel),TEGIN O,DREWMULSEGMO(Stepan),Atlas G-695(ICI),GMOrphic80(Eastman),ADMDMG-40、70和100(ADM),Myverol(Eastman)(3-4));甘油单油酸酯/亚油酸酯(OLICINE(Gattefosse)(3-4));甘油单亚油酸酯(Maisine(Gattefosse),MYVEROL18-92,Myverol18-06(Eastman)(3-4));甘油基蓖麻毒素油酸酯((Huls),HODAGGMR-D(Calgene),(Lonza)(6));甘油基单月桂酸酯((Lonza),Hodag GML(Calgene)(6.8));甘油单十六酸酯(Emalex GMS-P(Nihon)(4));甘油单硬脂酸酯((ABITEC),Myvaplex(Eastman),(Huls),CUTINA GMS,(Lonza),Nikkol MGS系列(Nikko)(5-9));甘油基单、二油酸酯((ABITEC)(<10));甘油基棕榈/硬脂酸(CUTINAMD-A,ESTAGEL-G18(<10));甘油基乙酸酯((GrunauGmbH)(<10));甘油基月桂酸酯((Huls),(Grunau GmbH),(Lonza)(4));甘油基柠檬酸酯/乳酸酯/油酸酯/亚油酸酯((Huls)(<10));甘油基辛酸酯((Huls),(ABITEC)(5-6));甘油基辛酸酯/癸酸酯((ABITEC)(5-6));辛酸单、二甘油酯((Huls)(5-6));辛酸/癸酸甘油酯((Huls)(<10));单和二乙酰基化的单甘油酯( (Eastman),(Grunau)(3.8-4));甘油基单硬脂酸酯(Arlacel129(ICI),LIPO GMS(Lipo Chem.),(Huls),Myvaplex(Eastman)(4.4));单、二甘油的乳酸酯(LAMEGIN GLP(Henkel)(<10));二己酸甘油酯(C6)(Larodan)(<10);二癸酸酯(C10)(Larodan)(<10);二辛酸甘油酯(C8)(Larodan)(<10);双十四烷酸甘油酯(Dimyristin)(C14)(Larodan)(<10);二棕榈酸甘油酯(C16)(Larodan)(<10);二硬脂酸甘油酯(Larodan)(<10);甘油基二月桂酸酯(C12)((ABITEC)(3-4));甘油基二油酸酯((ABITEC)(3-4));脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE39/01(Gattefosse),GELUCIRE43/01(Gattefosse)GELUCIRE37/06(Gattefosse)(16));二棕榈油精(C16:1)(Larodan)(<10);1,2和1,3-甘油二油酸酯(C18:1)(Larodan)(<10);二反油酸精(C18:1)(Larodan)(<10);二亚麻油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)(<10);和其组合。
固醇和固醇衍生物:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):胆固醇,谷固醇,羊毛甾醇(<10));PEG-24胆固醇醚(SolulanC-24(Amerchol)(>10));PEG-30二氢胆甾醇(Nikkol DHC(Nikko)(>10));植物甾醇(GENEROL系列(Henkel)(<10));PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25(Nikko)(>10));PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5(Nikko)(<10));PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10(Nikko)(<10));PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20(Nikko)(<10));PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30(Nikko)(>10));和其组合。
聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-10山梨聚糖月桂酸酯(Liposorb L-10(Lipo Chem.)(>10));PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯(Tween-20(Atlas/ICI),Crillet1(Croda),DACOL MLS20(Condea)(17));PEG-4山梨聚糖单月桂酸酯(Tween-21(Atlas/ICI),Crillet11(Croda)(13));PEG-80山梨聚糖单月桂酸酯(Hodag PSML-80(Calgene);T-Maz28(>10));PEG-6山梨聚糖单月桂酸酯(Nikkol GL-1(Nikko)(16));PEG-20山梨聚糖单十六酸酯(Tween-40(Atlas/ICI),Crillet2(Croda)(16));PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯(Tween-60(Atlas/ICI),Crillet3(Croda)(15));PEG-4山梨聚糖单硬脂酸酯(Tween-61(Atlas/ICI),Crillet31(Croda)(9.6));PEG-8山梨聚糖单硬脂酸酯(DACOL MSS(Condea)(>10));PEG-6山梨聚糖单硬脂酸酯(Nikkol TS106(Nikko)(11));PEG-20山梨聚糖三硬脂酸酯(Tween-65(Atlas/ICI),Crillet35(Croda)(11));PEG-6山梨聚糖四棕榈酸酯(NikkolGS-6(Nikko)(3));PEG-60山梨聚糖四棕榈酸酯(Nikkol GS-460(Nikko)(13));PEG-5山梨聚糖单油酸酯(Tween-81(Atlas/ICI),Crillet41(Croda)(10));PEG-6山梨聚糖单油酸酯(Nikkol TO-106(Nikko)(10));PEG-20山梨聚糖单油酸酯(Tween-80(Atlas/ICI),Crillet4(Croda)(15));PEG-40山梨聚糖油酸酯(Emalex ET8040(Nihon Emulsion)(18));PBG-20山梨聚糖三油酸酯(Tween-85(Atlas/ICI),Crillet45(Croda)(11));PEG-6山梨聚糖四油酸酯(Nikkol GO-4(Nikko)(8.5));PEG-30山梨聚糖四油酸酯(Nikkol GO-430(Nikko)(12));PEG-40山梨聚糖四油酸酯(NikkolGO-440(Nikko)(13));PEG-20山梨聚糖单异硬脂酸酯(Tween-120(Atlas/ICI),Crillet6(Croda)(>10));PEG山梨糖醇六油酸酯(AtlasG-1086(ICI)(10));PEG-6山梨糖醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6(Nikko)(3));和其组合。
聚乙二醇烷基醚:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-2油基醚、油醇聚醚-2(Brij92/93(Atlas/ICI)(4.9));PEG-3油醇醚、油醇聚醚-3(Volpo3(Croda)(<10));PEG-5油醇醚、油醇聚醚-5(Volpo5(Croda)(<10));PEG-10油醇醚、油醇聚醚-10(Volpo10(Croda),Brij96/97(Atlas/ICI)(12));PEG-20油醇醚,油醇聚醚-20(Volpo20(Croda),Brij98/99(Atlas/ICI)(15));PEG-4月桂基醚、月桂醇聚醚-4(Brij30(Atlas/ICI)(9.7));PEG-9月桂基醚(>10));PEG-23月桂基醚、月桂醇聚醚-23(Brij35(Atlas/ICI)(17));PEG-2十六烷基醚(Brij52(ICI)(5.3));PEG-10十六烷基醚(Brij56(ICI)(13));PEG-20十六烷基醚(Brij58(ICI)(16));PEG-2硬酯酰醚(Brij72(ICI)(4.9));PEG-10硬酯酰醚(Brij76(ICI)(12));PEG-20硬酯酰醚(Brij78(ICI)(15));PEG-100硬酯酰醚(Brij700(ICI)(>10));和其组合。
糖酯:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):蔗糖双硬脂酸酯(SUCRO ESTER7(Gattefosse)、Crodesta F-10(Croda)(3));蔗糖双硬脂酸酯/单硬脂酸酯(SUCRO ESTER11(Gattefosse)、Crodesta F-110(Croda)(12));蔗糖双十六酸酯(7.4));蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160(Croda)(15));蔗糖单十六酸酯(SUCRO ESTER15(Gattefosse)(>10));蔗糖单月桂酸酯(蔗糖单月桂酸酯1695(Mitsubisbi-Kasei)(15));和其组合。
聚乙二醇烷基苯酚:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):PEG-10-100壬基苯酚(Triton X系列(Rohm&Haas),Igepal CA系列(GAF,USA),Antarox CA系列(>10));(GAF,UK);PEG-15-100辛基苯酚醚(Triton N-series(Rohm&Haas),Igepal CO系列(GAF,USA),Antarox CO系列(GAF,UK)(>10));和其组合。
聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(AKA–“泊洛沙姆”):这些聚合物具有下式:HO(C<2>H<4>O)<a>(C<3>H<6>O)<b>(C<2>H<4>O)<a>H,其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元数。用相应的“a”和“b”值,通过通用名列举化合物。POE-POP嵌段共聚物));(a、b值));(HO(C<2>H<4>O)<a>));(化合物(C<3>H<6>O)<b>(C<2>H<4>O)<a>H(HLB));(泊洛沙姆105(a=11(b=16(8));(泊洛沙姆108(a=46(b=16(>10));(泊洛沙姆122(a=5(b=21(3));(泊洛沙姆123(a=7(b=21(7));(泊洛沙姆124(a=11(b=21(>7));(泊洛沙姆181(a=3(b=30));(泊洛沙姆182(a=8(b=30(2));(泊洛沙姆183(a=10(b=30));(泊洛沙姆184(a=13(b=30));(泊洛沙姆185(a=19(b=30));(泊洛沙姆188(a=75(b=30(29));(泊洛沙姆212(a=8(b=35));(泊洛沙姆215(a=24(b=35));(泊洛沙姆217(a=52(b=35));(泊洛沙姆231(a=16(b=39));(泊洛沙姆234(a=22(b=39));(泊洛沙姆235(a=27(b=39));(泊洛沙姆237(a=62(b=39(24));(泊洛沙姆238(a=97(b=39));(泊洛沙姆282(a=10(b=47));(泊洛沙姆284(a=21(b=47));(泊洛沙姆288(a=122(b=47(>10));(泊洛沙姆331(a=7(b=54(0.5));(泊洛沙姆333(a=20(b=54));(泊洛沙姆334(a=31(b=54));(泊洛沙姆335(a=38(b=54));(泊洛沙姆338(a=128(b=54));(泊洛沙姆401(a=6(b=67));(泊洛沙姆402(a=13(b=67));(泊洛沙姆403(a=21(b=67));(泊洛沙姆407(a=98(b=67));和其组合。
山梨聚糖脂肪酸酯:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):山梨聚糖单月桂酸酯(Span-20(Atlas/ICI),Crill1(Croda),Arlacel20(ICI)(8.6));山梨聚糖单十六酸酯(Span-40(Atlas/ICI),Crill2(Croda),Nikkol SP-10(Nikko)(6.7));山梨聚糖单油酸酯(Span-80(Atlas/ICI),Crill4(Croda),Crill50(Croda)(4.3));山梨聚糖单硬脂酸酯(Span-60(Atlas/ICI),Crill3(Croda),Nikkol SS-10(Nikko)(4.7));山梨聚糖三油酸酯(Span-85(Atlas/ICI),Crill45(Croda),Nikkol SO-30(Nikko)(4.3));山梨聚糖倍半油酸酯(Arlacel-C(ICI),Crill43(Croda),Nikkol SO-15(Nikko)(3.7));山梨聚糖三硬脂酸酯(Span-65(Atlas/ICI)Crill35(Croda),Nikkol SS-30(Nikko)(2.1));山梨聚糖单异硬脂酸酯(Crill6(Croda),Nikkol SI-10(Nikko)(4.7));山梨聚糖倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15(Nikko)(4.2));和其组合。
低级醇脂肪酸酯:(列举为化合物名称(常用商品名(提供商)(HLB)):油酸乙酯((Crodamol EO(Croda),Nikkol EOO(Nikko)(<10));十四酸异丙酯(Crodamol IPM(Croda)(<10));十六酸异丙酯(CrodamolIPP(Croda)(<10));亚油酸乙酯(Nikkol VF-E(Nikko)(<10));亚油酸异丙酯(Nikkol VF-IP(Nikko)(<10));和其组合
离子表面活性剂:(列举为化合物名称(HLB)脂肪酸盐(>10));己酸钠;辛酸钠;癸酸钠;月桂酸钠;十四酸钠));肉豆蔻脑酸钠;棕榈酸钠;棕榈油酸钠;油酸钠(18);蓖麻毒素油酸钠));亚油酸钠;亚麻酸钠;硬脂酸钠;月桂基硫酸钠(40);四癸基硫酸钠;月桂基肌氨酸钠;二辛基磺基琥珀酸钠;胆汁盐(>10);胆酸钠;牛黄胆酸钠;甘胆酸钠;脱氧胆酸钠;牛黄脱氧胆酸钠;甘脱氧胆酸钠;乌索脱氧胆酸钠;鹅脱氧胆酸钠;牛黄鹅脱氧胆酸钠;甘鹅脱氧胆酸钠;胆酰基肌氨酸钠;N-甲基牛黄胆酸钠;和其组合。
磷脂:比如蛋/大豆卵磷脂(EpikuronTM;OvothinTM);溶血蛋/大豆卵磷脂;羟基化的卵磷脂;溶血磷脂酰胆碱;心磷脂;鞘髓磷脂;磷酸卵磷脂;磷脂酰基乙醇胺;磷脂酸;磷脂酰基甘油;磷脂酰丝氨酸,和其组合。
磷酸酯:二乙醇铵聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯;脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酐的酯化产物。
羧酸酯,比如:醚羧酸酯(通过脂肪醇乙氧基化物的末端OH基团的氧化)琥珀酰化单甘油酯;硬酯酰延胡索酸钠;硬脂酰丙二醇氢琥珀酸酯;单和二甘油酯的单/二乙酰基化酒石酸酯;单-、二甘油酯的柠檬酸酯;脂肪酸的甘油基-乳酯;和其组合。
酰基乳酸酯比如:脂肪酸的乳酸酯;硬脂酰-2-乳酸钙/钠;硬脂酰乳酸钙/钠;藻酸盐,如藻酸钠、藻酸钙和其他;和其组合。
亲水性聚合物比如:羧乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、淀粉、明胶、糊精、支链淀粉、琼脂、阿拉伯树胶、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)、乙烯-乙烯醇共聚物、聚(丙烯酸)、乙烯-丙烯酸共聚物、聚(乙基唑啉)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、乙烯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚(马来酸)、乙烯-马来酸共聚物、聚(丙烯酰胺)、或聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)共聚物;嵌段共聚物、乳酸的接枝共聚物、乙醇酸、ε-已内酯、乳酸-乙醇酸共聚低聚物、三亚甲基碳酸酯、酐、和氨基酸丙烯酸酯、苯醌、萘醌等;N-乙烯基吡咯烷酮-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物;丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物;卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯(Eudragits)、和其组合。
酸比如:醋酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、丙烯酸、脂肪酸、海藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、单宁酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸、其盐和其混合物。
碱比如:氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成的水滑石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺和其组合的混合物。
螯合剂比如:EDTA钠、二乙底酸钠(Dieditate sodium)和其混合物或组合。络合剂比如:羟丙基环糊精、羟丙基β环糊精、磺胺丁基醚环糊精和其混合物和组合。盐比如:酸、碱的盐、脂肪酸的盐、脂肪酸甘油、胆汁酸盐以及其混合物和组合。
酰胺比如:例如,2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等。
醇比如:乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、脂肪酸醇、乙烯醇聚丙二醇、聚乙烯醇、生育酚、纤维素环糊精、它们的其他衍生物、形式、混合物等。
甘油和丙二醇比如:甘油、丙二醇、聚丙二醇、聚氧丙烯,和其混合物。聚乙二醇(PEG)比如:PEG300、PEG400、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000和其组合。
酯比如:丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙基柠檬酸乙酰酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-已内酯和其异构体、δ-戊内酯和其异构体、β-丁内酯和其异构体;二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二甘醇单乙基醚等。
胆汁酸比如:胆酸盐、牛黄胆酸盐、甘胆酸、脱氧胆酸盐、牛黄脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐、甘脱氧胆酸盐、甘鹅脱氧胆酸盐、牛黄鹅脱氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、石胆酸盐、牛黄乌索脱氧胆酸盐、甘乌索脱氧胆酸盐、胆酰肌氨酸(cholylsarcosine)。
纤维素比如:微晶纤维素、乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CPr)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸偏苯三酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素(HPMCP)、羟丙基甲基醋酸琥珀酸纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基醋酸偏苯三酸纤维素(HPMCAT)、和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)、各种级别的低粘度(MW小于或等于50,000道尔顿)和高粘度(MW大于50,000道尔顿)HPMC和其组合。
纤维素酯比如:纤维素醋酸酯、醋酸纤维素丁酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和其组合。
粘膜粘合剂聚合物比如例如,生育酚类,比如例如生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯和其组合。
氨基酸和改性的氨基酸比如:氨基硼酸衍生物、n-乙酰基半胱氨酸和其混合物。
糖比如:麦芽糖、蔗糖、右旋糖、乳糖、果糖、甘露醇、三氯蔗糖(sucralose)、果胶糖(fructalose)、海藻糖、右旋糖、麦芽右旋糖和其组合。
糖醇比如:甘露醇、木糖醇、山梨糖醇和其组合等。
渗透剂比如:亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖比如藻酸钙、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物以及PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的共聚物、包含大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、黄原胶和淀粉羟甘醇酸钠等。
其他载体,比如:磷酸氢钙、交联羧甲纤维素钠、淀粉甘醇酸钠、藻酸钠、磷脂、卵磷脂、蛋白质(例如,胶原、明胶、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、贻贝蛋白、脂蛋白);碳水化合物(例如,藻酸酯、角叉菜聚糖、纤维素衍生物、果胶、淀粉);树胶(例如,黄原胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、金合欢树胶);鲸蜡;天然或合成蜡;巴西棕榈蜡;脂肪酸(例如,硬脂酸、羟基硬脂酸);硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化钛、聚丙烯酸、硅酸盐、硅酸镁铝、硅氧烷、模拟酮(mimeticone)、石蜡、脂肪醇;邻苯二甲酸二丁酯;癸二酸二丁酯;邻苯二甲酸二乙酯;邻苯二甲酸二甲酯;柠檬酸三乙酯;脂肪酸的丁基和乙二醇酯;矿物油;十六烷基醇;硬酯酰醇;樟脑油;柠檬酸三乙酯、虫胶、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸钠等。
在一种实施方式中,药物组合物或口服剂型可配制为包括下列优选载体的至少一种:柠檬酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸、乳酸和其盐、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、三乙胺、脂肪酸甘油酯、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、苯甲酸苄酯、胆汁酸、胆汁酸盐、乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、纤维素酯、卡波姆、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精生育酚、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG–35蓖麻油、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、聚甘油基-10单、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
在一种实施方式中,本发明的药物组合物或口服剂型可配制为包括亲水性添加剂。在另一实施方式中,亲水性添加剂可以是亲水性表面活性剂。在一种实施方式中,当亲水性添加剂包括亲水性表面活性剂时,亲水性表面活性剂未明显溶解17-羟基孕酮酯。亲水性添加剂的非限制性例子包括柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸和乳酸、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、脂肪酸甘油酯、胆汁酸盐、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10单、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
在另一具体的实施方式中,载体可以是亲水性表面活性剂并且可以是离子或非离子表面活性剂。亲水性表面活性剂的非限制性例子包括蛋白质、明胶、胆汁酸盐、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10单、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108,和其组合。
在一种实施方式中,亲水性添加剂可以没有亲水性表面活性剂,并且可以是柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸、乳酸、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
在另一实施方式中,药物组合物或口服剂型的载体可包括亲脂性添加剂。亲脂性添加剂的非限制性例子包括柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精、单月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其组合。在一种实施方式中,本发明的载体可包括至少50wt%的亲脂性添加剂。
在具体的实施方式中,亲脂性添加剂是选自下述的至少一种试剂:柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、甘油三酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、石蜡油、蜂蜡、动物脂肪、植物甾醇、胆固醇、虫胶和其组合。
在具体的实施方式中,亲脂性添加剂是三甘油酯。适于本发明的甘油三酯的非限制性例子包括玉米油、橄榄油、花生油、棕榈油、椰子油、落花生油、红花油、芝麻油、大豆油、蓖麻油、报春花油、棉籽油、植物油、玻璃苣油、亚麻籽油、亚麻子油、ω油、部分或全部氢化蓖麻油、鱼油、鲨鱼油、鲸油、海豹油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等和其组合。
在一种实施方式中,亲脂性添加剂可以没有亲脂性表面活性剂。在一种具体的实施方式中,载体是亲脂性表面活性剂。适于本发明的亲脂性表面活性剂的非限制性例子包括柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、苯甲酸苄酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精、单月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯、和其组合。
在另一具体的实施方式中,本发明的组合物或剂型可以没有三甘油酯,或基本上没有三甘油酯。因此,在一种实施方式中,本发明不包括其包含三甘油酯作为期望的或添加的组分的亲脂性或亲水性添加剂。然而,应认识到本发明不排除使用包含作为杂质或作为不反应的起始材料的小量三甘油酯的亲脂性或亲水性添加剂。预期当在本发明的组合物中使用这种亲脂性或亲水性添加剂时,总的三甘油酯含量按重量计不超过组合物或剂型的5%。因此,“基本上没有三甘油酯”应理解为意思是没有添加的三甘油酯,并且来自亲脂性或亲水性添加剂的三甘油酯杂质按重量计构成组合物的大约5%,或小于5%,小于2%,或优选0%(没有三甘油酯)。进一步,本发明不排除是为三甘油酯衍生物的亲脂性或亲水性添加剂,比如例如,三甘油酯的聚乙二醇或丙二醇衍生物;虽然这些衍生的三甘油酯可具有表面活性剂性质,但三甘油酯它们自身不是表面活性剂。
这种亲脂性添加剂的非限制性例子包括柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、苯甲酸苄酯、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精、单月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其组合。
在一些实施方式中,本发明的载体可以是控释剂。在具体的实施方式中,控释剂选自所述亲水性添加剂或亲脂性添加剂或其混合物。在另一具体的实施方式中,本发明的组合物或剂型可没有亲脂性表面活性剂。在另一具体的实施方式中,本发明的组合物或剂型可没有亲脂性添加剂。
如上讨论,在一些实施方式中,本公开的药物组合物和口服剂型可包括至少一种亲水性添加剂和至少一种亲脂性添加剂。在一种实施方式中,当存在亲水性添加剂和亲脂性添加剂二者时,它们可以大约99:1至约1:99的亲脂性添加剂与亲水性添加剂比存在。在一种实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约95:5至约5:95。在另一实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约90:10至约10:90。在一种实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约90:10至约1:99。在另一具体的实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约80:20至约20:80。在另一具体的实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约70:30至约30:70。在另一具体的实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约60:40至约40:60。在另一具体的实施方式中,亲脂性添加剂与亲水性添加剂比可为大约50:50。
在单独的实施方式中,当存在亲水性表面活性剂和亲脂性添加剂二者时,它们可以下述量存在,所述量使得当按重量计1份的亲水性表面活性剂与亲脂性添加剂混合物与99份的水性稀释剂混合时,如此获得的分散体可以是胶状、浑浊或不透明。例如,用于分散体的水性稀释剂是水或水中0.5%w/v的月桂基硫酸钠。在具体的实施方式中,当使用分光光度计在400nm测定时,分散体可展示大于0.1的吸光度。在另一具体的实施方式中,在400nm吸光度大于0.3。在另一实施方式中,分散体的平均颗粒是大约60nm或更大。在另一具体的实施方式中,分散体的平均颗粒是大约100nm或更大。在另一具体的实施方式中,分散体的平均颗粒是大约150nm或更大。在仍另一具体的实施方式中,分散体的平均颗粒是大约200nm或更大。在仍另一具体的实施方式中,分散体的平均颗粒是大约250nm或更大。例如,用于分散体的水性稀释剂是水或水中0.5%w/v的月桂基硫酸钠。为了本发明的目的,如果其肉眼看起来透明的,则分散体视为透明的。在一种实施方式中,分散体可以是透明的。
载体可以足以溶解17羟基孕酮酯的量存在。在一些方面中,本发明的载体有助于溶解组合物中大量的17-羟基孕酮酯。在一种实施方式中,载体可溶解20wt%或更大量的17-羟基孕酮酯。在另一实施方式中,载体可有助于在组合物和/或剂型中载荷大于大约10%w/w/的酯。在另一实施方式中,载体实现的载荷可大于组合物和/或剂型的大约12%w/w。在另一实施方式中,载体实现的载荷可大于组合物和/或剂型的大约15%w/w。在另一实施方式中,通过包括载体实现的载荷可大于组合物和/或剂型的大约18%w/w。在进一步实施方式中,通过包括载体实现的载荷可大于大约20%;大于大约25%,大于大约30%,大于大约35%,大于大约40%,大于大约50%,大于大约60%,大于大约75%,或大于大约90%,每个百分数基于组合物和/或剂型的w/w。
在一种实施方式中,载体可包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、其混合物。在另一实施方式中,载体可包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、或其混合物并且17-羟基孕酮酯的量可在总组合物的大约5至约80%w/w之间。在一种实施方式中,当载体包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、或其混合物时,17-羟基孕酮酯的量可在总组合物的大约5至约80%w/w之间。在一种实施方式中,17-羟基孕酮酯的量可在总组合物的5%至约60%w/w之间。在另一具体的实施方式中,当载体包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、或其混合物时,17-羟基孕酮酯的量可在在总组合物的大约5至约40%w/w之间。在另一具体的实施方式中,当载体包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、或其混合物时,17-羟基孕酮酯的量可在总组合物的大约5至约30%w/w之间。在另一具体的实施方式中,当载体包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、或其混合物时,17-羟基孕酮酯的量可在总组合物的大约5至约25%w/w之间。在一种具体的实施方式中,当载体包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、或其混合物时,17-羟基孕酮酯可完全溶于组合物和/或剂型。在另一具体的实施方式中,17-羟基孕酮酯可部分溶于剂型。在另一具体的实施方式中,17-羟基孕酮酯可以是17-羟基孕酮己酸酯。
在一种实施方式中,存在于组合物或口服剂型中的17-羟基孕酮酯的量与苯甲醇和苯甲酸苄酯量的总和的比可为大约1:0.01(W/W)至约1:5(W/W)。在另一实施方式中,比可为大约1:0.01(W/W)至约1:3.5(W/W)。在另一实施方式中,存在于组合物或口服剂型中的17-羟基孕酮酯的量与苯甲醇和苯甲酸苄酯量的总和的比可为大约1:0.01(W/W)至约1:2.5(W/W)。在另一实施方式中,存在于组合物或口服剂型中的17-羟基孕酮酯的量与苯甲醇和苯甲酸苄酯量的总和的比可为大约1:0.01至约1:2(W/W)。
药物组合物和口服剂型可以各种固体或液体剂型配制和输送。这种剂型的非限制性例子包括粉末、粒剂、微粒、珠剂、小球、喷洒剂(sprinkle)、悬液、溶液、片剂、胶囊和其组合。在一种实施方式中,药物组合物或口服剂型可为胶囊的形式。在另一实施方式中,药物组合物或口服剂型可为片剂的形式。在一种实施方式中,剂型是硬胶囊或软胶囊。胶囊可由本领域已知的常规胶囊外壳材料制造;这种材料可包括,但是不限于明胶、纤维素、淀粉、甲基丙烯酸酯、角叉菜聚糖、聚乙烯醇等。在另一实施方式中,胶囊是速释剂型。在仍另一实施方式中,胶囊是控释剂型。在另一实施方式中,片剂是速释剂型。在另一实施方式中,片剂是控释剂型。
在一种实施方式中,胶囊的容积可为大约1.5mL或更少。在另一实施方式中,胶囊的容积可为大约1.2mL或更少。在一种具体的实施方式中,胶囊的容积可为大约0.8mL或更少。在另一实施方式中,封装在胶囊中的装填材料与胶囊容积的比可在大约0.3g/mL至约3.5g/mL之间。在具体的实施方式中,该比可在0.6g/mL至约2.5g/mL之间。在另一具体的实施方式中,该比可在0.6g/mL至约1.2g/mL之间。
在另一实施方式中,本发明的药学胶囊口服剂型可具有组合物中17-羟基孕酮酯的量与胶囊的装填容积的比在大约0.02g/mL至约0.8g/mL之间。在另一实施方式中,该比可在大约0.02g/mL至约0.7g/mL之间。在具体的实施方式中,该比可在大约0.02g/mL至约0.5g/mL之间。在另一具体的实施方式中,该比可在大约0.05g/mL至约0.5g/mL之间。在另一具体的实施方式中,该比可在大约0.05g/mL至约0.35g/mL之间。在另一具体的实施方式中,该比可在大约0.05g/mL至约0.3g/mL之间。在另一具体的实施方式中,该比可在大约0.1g/mL至约0.25g/mL之间。
本发明的口服剂型可配制为包括17-羟基孕酮酯的量等价于约10mg至约800mg的17-羟基孕酮。在一种实施方式中,口服剂型可配制为包括17-羟基孕酮酯的量等价于20mg至约400mg的17-羟基孕酮。本发明的药物组合物和口服剂型可配制为施用至对象,以提供每日剂量的17-羟基孕酮酯等价于约40mg至约3200mg的17-羟基孕酮。在一种实施方式中,口服剂型可以是胶囊并且胶囊包括约10mg至约300mg的17-羟基孕酮己酸酯。在另一实施方式中,口服剂型可以是片剂并且片剂包括约20mg至约800mg的17-羟基孕酮己酸酯。
为了提供期望的每日剂量,药物组合物和口服剂型可配制为以各种给药间隔施用。在一种实施方式中,组合物或口服剂型可配制为用于大约每8小时施用一次。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可配制为施用至对象,比如人对象,每6小时一次。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可配制为大约每12小时施用一次。在仍进一步的实施方式中,组合物或口服剂型可配制为大约每24小时施用一次。
一方面,本发明的口服剂型可用于治疗处在早产风险的妊娠女性对象。该治疗方法包括口服施用该口服药物组合物至女性对象的步骤。在另一实施方式中,口服剂型可施用至需要其的对象。口服剂型的施用可治疗选自下述病况的至少一种:早产、早分娩、不孕和流产。在一种实施方式中,接受药物组合物或口服剂型施用的对象可经历或处在下述至少两种的风险:单胎妊娠、早产和/或早分娩的历史,早产的历史、缩短的子宫颈和消失的宫颈、多于至少一次流产的历史和多胎妊娠的历史。病况和相对治疗可基于它们的与施用17-羟基孕酮酯相关的初次和二次结果测量。
在一种实施方式中,当单次施用至人对象时,本发明包括17-羟基孕酮酯的药物组合物或口服剂型可提供大于大约0.7ng/mL的17-羟基孕酮等价Cavg-24h。在另一实施方式中,口服剂型或组合物可提供大于大约10ng/mL的17-羟基孕酮等价Cavg-24h。在另一实施方式中,口服剂型或组合物可提供大于大约30ng/mL的17-羟基孕酮等价的Cavg-24h。在另一实施方式中,口服剂型或组合物可提供大于大约50ng/mL的17-羟基孕酮等价Cavg-24h。在仍进一步的实施方式中,口服剂型或组合物可提供大于大约100ng/mL的17-羟基孕酮等价的Cavg-24h。在一种实施方式中,所述17-羟基孕酮等价Cavg-24h通过分析口服施用之后收集的血浆、血清或血液样品的HPLC-MS/MS方法测定。
在一种实施方式中,当单次施用至人对象时,本发明包括17-羟基孕酮己酸酯的药物组合物或口服剂型,可提供等于约1.0ng/mL或更大的17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h。在另一实施方式中,口服剂型或组合物可提供等于约20ng/mL或更大的17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h。在另一实施方式中,口服剂型或组合物可提供等于约50ng/mL或更大的17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h。在另一实施方式中,口服剂型或组合物可提供等于约100ng/mL或更大的17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h。在一种实施方式中,所述17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h通过分析口服施用之后收集的血浆、血清或血液样品的HPLC-MS/MS方法测定。
令人惊讶地发现,作为施用至对象的17羟基孕酮己酸酯的口服剂量的函数,本发明的组合物和/或剂型提供明显提高的17羟基孕酮己酸酯的生物利用率。所以,当单次剂量口服施用时,本发明的组合物或剂型提供大约10或更小的AUC(0-24h)与剂量比,其中剂量是以施用的17-羟基孕酮己酸酯的mg计的量。在一种实施方式中,17-羟基孕酮己酸酯AUC(0-24h)与施用的17-羟基孕酮己酸酯的剂量之比可为大约0.2ng*h mL-1mg-1至约10ng*h mL-1mg-1。在另一实施方式中,17-羟基孕酮己酸酯AUC(0-24h)与施用的17-羟基孕酮己酸酯的剂量之比可为大约0.3ng*h mL-1mg-1至约7ng*h mL-1mg-1。在具体的实施方式中,AUC(0-24h)与剂量的比在大约0.5和大约6ng*h mL-1mg-1之间。
在具体的实施方式中,当在进食条件下单次施用本发明包含17-羟基孕酮己酸酯的药物组合物或口服剂型至人对象时,口服剂型或药物组合物可提供大于大约1.0ng/mL的17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h。在另一具体的实施方式中,当在饮食条件下施用至人对象时,本发明包含17-羟基孕酮的药物组合物或口服剂型可提供大于大约1.0ng/mL的稳态17-羟基孕酮己酸酯Cavg-24h。在一种实施方式中,所述Cavg-24h通过分析在施用之后收集的血浆、血清或血液样品的HPLC-MS/MS方法测定。在另一实施方式中,本文公开的组合物和口服剂型可与食品一起或不考虑食品或食品含量进行口服施用。在具体的实施方式中,如本文公开的包含17-羟基孕酮己酸酯的组合物和口服剂型可与食品一起或不考虑食品或食品含量进行口服施用。
在一种实施方式中,口服剂型可与食品一起或在饮食条件下口服施用。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可与正常或标准进餐一起施用。在具体的实施方式中,组合物或口服剂型可与食品或进餐一起施用,比如提供大约200卡路里至约1000卡路里能量的进餐。在另一具体的实施方式中,组合物或口服剂型可与提供大约50%来自脂肪的卡路里的进餐一起施用。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可与高脂肪、高卡路里进餐一起施用。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可与提供大约500卡路里至约1000卡路里能量的标准进餐一起施用。施用的进餐的组分构成(make-up)可取决于对象的口味和饮食需要而改变。然而,在一些情况下,与不提供脂肪至提供约50g脂肪的进餐一起施用组合物和口服剂型可以是有益的。在一种实施方式中,进餐可提供大约3g至约50g脂肪。在仍进一步的实施方式中,进餐可提供10g至约50g脂肪。在仍另一实施方式中,进餐可提供大约15g至约35g脂肪。在一种实施方式中,当口服剂型施用至女人时,可以不考虑进餐的存在或营养构成而进行。在另一实施方式中,当施用口服剂型时,对于类似的治疗益处,与食品一起或在饮食条件下施用至女人对象的17HP酯的总日剂量是没有进餐的情况下施用的总日剂量的约20%至约80%。在具体的实施方式中,对于类似的治疗益处,在饮食条件下的每日剂量是没有进餐情况下施用的总日剂量的约20%至约60%。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可在没有食品或在绝食情况下施用。
17-羟基孕酮酯的口服生物利用率可通过在本发明组合物和/或剂型中使用细微粒例如研磨的、微粉化或纳米尺寸等形式的所述酯提高。进一步,口服生物利用率可通过使用酯以及载体提高,所述载体当暴露于水性介质时,与等价剂量的没有本发明载体的酯相比,有助于从组合物或剂型释放至少多20%的酯。在具体的实施方式中,17-羟基孕酮己酸酯的口服生物利用率可通过在本发明组合物和/或剂型中使用细微粒例如研磨的、微粉化的或纳米尺寸的或其组合形式的所述酯提高。
所以,在一种实施方式中,与存在于“未处理”微粒形式比如例如未研磨的或未微粉化微粒形式的等价剂量的酯相比,对于本发明的在水性介质中释放至少20%酯的组合物或剂型,17-羟基孕酮酯的口服生物利用率至少多10%。在另一实施方式中,与等价剂量的没有本发明载体的酯比较,对于本发明的当暴露于水性介质时从组合物或剂型释放至少多20%的酯的组合物或剂型,17-羟基孕酮酯的口服生物利用率至少多10%。在具体的实施方式中,所述酯是17-羟基孕酮己酸酯。
17-羟基孕酮酯可以是流出物运载系统P-糖蛋白(P-gp)的底物。所以,在一种实施方式中,通过共同施用本发明的17-羟基孕酮酯以及有效量的P-gp和/或CYP3A4抑制剂,口服生物利用率可提高至少10%,所述CYP3A4抑制剂是例如杨桃、胡柚果汁、佛手柑素(bergamottin)、咖啡醇(如在未过滤的咖啡中)、酮康唑、红霉素、米拉迪尔(mibefradil)、洛哌丁胺(loperamide)等。
在进一步方面,根据本发明的17-羟基孕酮酯的口服药物组合物或口服剂型可用于为需要其的对象提供黄体(luteal)支持。在一种实施方式中,口服组合物或口服剂型可配制为能够实现17-羟基孕酮酯的剂量和/或给药方案的调节或滴定(titration),以为需要其的对象提供有效的黄体支持。在一种具体的实施方式中,为本发明口服组合物或剂型形式的17-羟基孕酮酯的剂量可被调节或滴定,以根据在早期妊娠期间的需要提供有效的黄体支持。在另一具体的实施方式中,为本发明口服组合物或剂型的17-羟基孕酮酯的剂量可被调节或滴定,以基于对象体质指数(BMI)根据需要提供有效的黄体支持。在另一具体的实施方式中,为本发明口服组合物或剂型的17-羟基孕酮酯的剂量可被调节或滴定,以基于对象的民族或种族根据需要提供有效的黄体支持。
剂量调节或滴定的例子可基于每天总剂量,并且可包括施用较高初始载荷的剂型或单次剂量,随后是较低的有效标准剂量。类似地,剂量调节或滴定可基于每周的总剂量并且可包括在一周的初始数天施用较高初始载荷的剂量或单次剂量,随后在一周的后面数天施用较少的有效标准剂量。给药方案可包括根据妊娠的进程使每日剂量缓升(即逐渐增加)。在具体的实施方式中,酯是17-羟基孕酮己酸酯(17-羟基孕酮己酸酯)。
在另一实施方式中,与食品一起施用的17-羟基孕酮己酸酯的日口服剂量是从约40mg至约5000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约40mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约80mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约150mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约250mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约500mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约750mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约1000mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约1200mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约1500mg至约4000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约1500mg至约3000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约1000mg至约2000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约200mg至约2000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约400mg至约2000mg。在另一实施方式中,日口服剂量是从约800mg至约2000mg。
在一个具体的实施方式中,本发明的口服剂型包括治疗有效量的17-羟基孕酮酯,其中,当使用USP II型溶解装置在具有0.5%(w/v)的月桂基硫酸钠的900ml去离子水中以50RPM在37℃下测量时,口服剂型在60分钟之后释放17-羟基孕酮酯剂量的至少20wt%,在另一具体的实施方式中,剂型在60分钟之后释放17-羟基孕酮酯剂量的至少大约40wt%。在另一具体的实施方式中,剂型在60分钟之后释放17-羟基孕酮酯剂量的至少大约50wt%。在另一具体的实施方式中,剂型在60分钟之后释放17-羟基孕酮酯剂量的至少大约70wt%。在具体的实施方式中,酯是17-羟基孕酮己酸酯。在另一实施方式中,剂型与食品一起施用。
口服施用本发明的组合物或剂型形式的17-羟基孕酮酯(例如,17-羟基孕酮己酸酯)之后,其在对象血清、血浆或血液中的浓度可通过基于放射-免疫试验(RIA)、高效液相色谱-质谱(HPLC-MS/MS)等的分析技术测定。所以,酯在血浆或血液中的水平可以不同。必须理解,应用相同试验方法进行任何化合物血液血浆水平的任何相对比较,或必须进行修正,以调整试验特异性的差异。
所以,在一种实施方式中,本发明的17-羟基孕酮己酸酯组合物或剂型可提供平均稳态的17-羟基孕酮己酸酯平均Cmax从约10ng/mL至约800ng/mL,其中血浆17-羟基孕酮己酸酯由HPLC-MS/MS方法测定。在具体的实施方式中,组合物或剂型提供平均稳态17-羟基孕酮己酸酯平均Cmax从约10ng/mL至约400ng/mL。
在进一步实施方式中,本发明的17-羟基孕酮己酸酯组合物或口服剂型可提供17-羟基孕酮己酸酯平均稳态Cmin为大约1ng/mL或更大。17-羟基孕酮己酸酯的血浆浓度可由HPLC-MS/MS方法测定。在一种实施方式中,组合物或口服剂型可提供17-羟基孕酮己酸酯平均稳态Cmin大于大约10ng/mL。在另一实施方式中,组合物或口服剂型可提供17-羟基孕酮己酸酯平均稳态Cmin大于大约20ng/mL,或大于大约40ng/ml,大于大约60ng/mL,或大于大约80ng/mL。在一种具体的实施方式中,组合物或口服剂型可提供平均稳态Cmin为大约1至约60ng/mL。在另一具体的实施方式中,组合物或剂型可提供平均稳态Cmin大约1ng/mL至约20ng/mL。
所以,本发明的17-羟基孕酮己酸酯的口服剂型可以是速释剂型。在单独的实施方式中,本发明的17-羟基孕酮己酸酯的口服剂型可以是控释剂型。在另一具体的实施方式中,剂型可包括为速释和控释组分二者的17-羟基孕酮己酸酯,优选延长或延迟的释放。
因此,本发明的控释17-羟基孕酮己酸酯组合物或剂型可提供17-羟基孕酮己酸酯水平的波动小于大约795ng/mL,其中该波动由口服施用后血浆或血清或血液中17-羟基孕酮己酸酯平均稳态Cmax和平均稳态Cmin的差异测定。
在另一具体的方面中,本发明的17-羟基孕酮己酸酯的口服药物组合物和/或剂型可用于治疗选自下述的一种或多种病状:习惯性流产、复发性流产、先兆性流产、产后疼痛、子宫内膜癌症、原发性和继发性闭经的处理、由于卵巢黄体不全引起的不孕、孕激素缺乏、子宫颈不足、子宫颈机能不全和异常子宫出血。在进一步实施方式中,本发明的17-羟基孕酮己酸酯的口服药物组合物和/或剂型可用于测试内源雌激素生产,并且用于生产分泌子宫内膜和脱落。
在另一实施方式中,本发明的17-羟基孕酮己酸酯的口服药物组合物和/或剂型可与ω-3脂肪酸补充一起使用,以治疗有症状的早产患者。在具体的实施方式中,本发明组合物和/或剂型可包括至少一种ω脂肪酸。在另一具体的实施方式中,本发明组合物和/或剂型可包括ω-3、ω-6或ω-9脂肪酸或其混合物。
实施例
提供下列实施例以促进更清楚理解本发明的某些实施方式,并且绝不意味着对其限制。除非另外指出或提到,实施例中提供的所有组成是相对于最终组合物的%w/w。注意,除了实施例1、7、10、17和36中列举的组合物,所有其他示例性组合物的17-羟基孕酮己酸酯可以是处理的(研磨的、微粉化的或纳米尺寸的)或未处理形式。组合物1、7、10、17和36中17-羟基孕酮己酸酯是未进行尺寸减少处理的(即未研磨的、非微粉化的、未微粉化的或非纳米尺寸的),并且平均颗粒尺寸大于50微米。使用USP型II装置,50rpm在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的模拟肠内流体中在37℃下测试相应实施例的剂型的17-羟基孕酮己酸酯的释放。使用HPLC分析从每种组合物释放的17-羟基孕酮己酸酯的百分数。
实施例1-6–17-羟基孕酮己酸酯组合物
通过使用表I中显示的各自组分制备如在实施例1至6中叙述的17-羟基孕酮己酸酯组合物。实施例1是填充进硬明胶胶囊的17-羟基孕酮己酸酯的未处理的晶体形式。实施例2是没有载体的填充进硬明胶胶囊的微粉化17-羟基孕酮己酸酯。实施例3-6制备如下:除了17-羟基孕酮己酸酯,各组合物的需要量的每个组分被放置在清洁不锈钢容器中并且在大约50℃至70℃下使用搅拌器混合。获得熔化的透明-至-浑浊混合物。需要量的17-羟基孕酮己酸酯被添加至透明-至-浑浊混合物并且搅拌,以形成均质的液体混合物。根据需要的17-羟基孕酮己酸酯剂量,将预定重量的所得液体混合物置入适当尺寸的胶囊中。允许胶囊在室温下固化并且然后结合,并且包装入HDPE瓶和用盖子密封。
从每个组合物使用上述溶解测试参数释放的17-羟基孕酮己酸酯显示在表I中。应注意,实施例1&2(没有载体的17-羟基孕酮己酸酯)和实施例3至6(与至少一种载体混合的17-羟基孕酮己酸酯)可用于比较目的,以帮助阐释本发明的组合物和剂型的优势。
表I
*微粉化的17-羟基孕酮己酸酯(近似颗粒大小分布:d100%<25μm;d50%<15μm)
当用肉眼观察时,包括表-I的实施例3至6亲脂性添加剂和亲水性表面活性剂——如果存在——的混合物的水性分散体可以是浑浊的至不透明。它们的吸光度在400nm可大于0.1,或大于0.3,和/或分散体的颗粒尺寸可大于100nm。在一些方面中,分散体的平均颗粒尺寸可大于250nm。通过混合1份相应实施例的添加剂的混合物和99份水性稀释剂制备每个水性分散体。可通过混合17羟基孕酮己酸酯与添加剂制备实施例3-6的组合物,以获得均质的溶液或悬液。如果需要,混合物可被加热(例如,至约40℃至约80℃),以获得溶液或实现均质的悬液。混合物可被置入胶囊。实施例1和2的剂型具有分别为固体未微粉化和微粉化微粒形式的17-羟基孕酮己酸酯。17-羟基孕酮己酸酯可完全溶解(如实施例3的情况)或部分溶解(如实施例5和6的情况)。表I的制剂,如果是液体,也可通过本身填充,或与固化助剂混合入胶囊,配制为固体剂型。可选地,它们可通过使用适当的压片助剂配制成片剂。
实施例7–10–17-羟基孕酮己酸酯组合物
可通过使用显示在表II中的成分制备实施例7至10的17-羟基孕酮己酸酯组合物并且获得指示的释放性能。
表II
*可用纳米研磨或纳米尺寸的17-羟基孕酮己酸酯代替。
**干燥过程期间基本上移除
***足以用于湿润成粒过程或快速释放固体17-羟基孕酮己酸酯的原位形成/沉淀的量
应注意,实施例7至10的组合物可配制为提供颗粒,用于压缩成片剂或填充在胶囊、小袋等中,包含适当的药物助剂,比如稀释剂、粘合剂、崩裂剂、润滑剂、香料。
不像实施例1和7,显示在表II中的实施例8、9和10的17-羟基孕酮己酸酯释放特征阐释了更小颗粒尺寸的17-羟基孕酮己酸酯的优势。这些实施例进一步阐释各种制造工艺比如成粒的优势,其产生具有适当17-羟基孕酮己酸酯释放特征的固体组合物。在一些实施方式中,表II中实施例的组合物中的己酸酯可用其他17-羟基孕酮酯比如乙酸酯或十一酸酯替换。
实施例11–17-羟基孕酮己酸酯的包衣片剂
实施例7至10的17-羟基孕酮己酸酯片剂可进一步使用本领域已知的常规片剂包衣方法,用具有表III中提出的典型组成的包衣液,包衣至重量增加大约3至6%。
表III
可基于要赋予剂型的特定功能的需要选择包衣聚合物。例如,膜衣、掩味膜、肠溶包衣保护层、持续释放包衣等都可被使用。用于这种包衣的聚合物的非限制性例子包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮、糖、乙基纤维素、甲基丙烯酸酯、纤维素邻苯二甲酸酯等。许多常规的包衣助剂,比如滑石、淀粉、塑化剂、遮光剂、着色剂、香料等也可与包衣聚合物或糖一起使用。基于施用的包衣聚合物或糖可适当改变包衣溶剂。
实施例12-17–17-羟基孕酮己酸酯组合物
表IV显示实施例12-17的17-羟基孕酮己酸酯组合物,其可通过使用其中提出的组分和类似于对实施例3-6描述的方法制备。17-羟基孕酮己酸酯从剂型的释放也显示在表IV中。
表IV
当用肉眼观察时,在表-IV中显示的实施例中亲脂性添加剂和亲水性表面活性剂——如果存在——的混合物的水性分散体可以是浑浊的至不透明的。它们的吸光度在400nm可大于0.1,或大于0.3,和/或分散体的颗粒尺寸可大于100nm。在一些方面中,分散体的平均颗粒尺寸可大于250nm。每个水性分散体通过混合1份相应实施例的添加剂混合物和99份水性稀释剂制备。
表IV的组合物,如果是液体,可通过本身填充入胶囊,或与固化助剂比如聚乙二醇、甘油基双硬脂酸酯、蜡等混合,配制为固体剂型。应注意,这些组合物也可配制来获得颗粒,用于压缩成片剂或填充入胶囊、小袋等,包括适当的药物助剂,比如稀释剂、粘合剂、崩裂剂、润滑剂、香料等。
表IV中实施例的组合物中的17-羟基孕酮己酸酯可在一些实施方式中用其他17-羟基孕酮酯比如17-羟基孕酮乙酸酯或17-羟基孕酮十一酸酯替换。
实施例18–23–17-羟基孕酮己酸酯组合物
表V显示如实施例18-23中叙述的各种17-羟基孕酮己酸酯组合物,其可使用其中提出的组分制备。
表V
表VI显示包含17-羟基孕酮己酸酯的不同剂型(DF-1至DF-9)的各种具体实施方式,其可通过表V中显示的组成的各种组合实现。
表VI
■本领域已知的另外的压片方法可用于上述示例性组合物。
■显示的赋形剂是可使用的赋形剂的示例性类型
■药物的形式可与其他形式比如微粉化的、筛选的、研磨的、无定形的、纳米的等互换。
上述剂型DF-1至DF-9可以是胶囊中的单或多微粒单位或为压缩成单个片剂或多层片剂的单或多微粒单位。
实施例24–28–17-羟基孕酮己酸酯组合物
表VII显示如实施例24-28中叙述的17-羟基孕酮己酸酯组合物以及它们的释放性能,其可使用其中提出的组分制备。
表VII
■本领域已知的另外的压片方法可应用至示例性组合物。
■显示的赋形剂是可使用的赋形剂的示例性类型,可使用本领域通常已知的加工助剂,如粘合剂、崩裂剂、稀释剂、助流剂、润滑剂和包衣助剂。
■药物的形式可与其他形式比如微粉化的、筛选的、研磨的、无定型的、纳米的等互换。
■上述剂型可以是胶囊中的单或多微粒单位,或为压缩为单片/基质片剂或多层片剂的单或多微粒单位。
对于实施例28,剂型首先暴露于没有酶的约250mL的模拟胃流体(SGF)前30分钟,随后暴露于900ml的pH大约6.8的水中0.5wt%SLS。
实施例29-35–17-羟基孕酮己酸酯组合物
表VIII显示实施例29-35的17-羟基孕酮己酸酯组合物和释放数据,其可使用其中提出的组分和类似于描述实施例12-17的方法制备。
表VIII
*30分钟内的%释放
上述组合物可配制为展示速释或控释特征。当用肉眼观察时,表VIII的实施例中亲脂性添加剂和亲水性表面活性剂——如果存在——的混合物的水性分散体可能是浑浊的至不透明的。它们的吸光度在400nm大于0.1,在一些情况下大于0.3,和/或在一些方面中,分散体的平均颗粒尺寸可大于100nm。在其他方面中,分散体的平均颗粒尺寸可大于250nm。通过混合1份相应实施例的添加剂和表面活性剂的混合物和99份的水性稀释剂制备每个水性分散体。
如从上述实施例29、30和35可见,通过使用苯甲酸苄酯和/或苯甲醇,可实现具有期望释放特征的更高药物载荷(例如,≥20%w/w的17-羟基孕酮己酸酯)。17-羟基孕酮己酸酯可在组合物中保持完全溶解(实施例29、30、31和33)或可部分溶解(实施例32、34和35)。进一步,当用肉眼观察时,如实施例29-31和33-35中叙述的具有亲脂性添加剂和亲水性表面活性剂——如果存在——的混合物的水性分散体可以是浑浊的至不透明的。在一些情况下,它们的吸光度在400nm大于0.1,或甚至大于0.3。进一步分散体的平均颗粒尺寸可大于100nm,或甚至大于250nm。通过混合1份相应实施例的添加剂和表面活性剂的混合物和99份的水性稀释剂制备每个水性分散体。
在一些方面中,表VIII中实施例的组合物中17-羟基孕酮己酸酯可用其他17-羟基孕酮酯比如17-羟基孕酮乙酸酯或17-羟基孕酮十一酸酯替换。
实施例3、31、32、33和34的组合物可在一些方面中也作为口服液施用。这些组合物也可就在施用之前用稀释剂比如水、牛奶、果汁、饮料等适当混合/稀释之后口服施用。
在某些实施方式,上述组合物的含量可被吸附在稀释剂和另外的赋形剂上并且可压缩成片剂。
实施例36–17-羟基孕酮己酸酯片剂
可通过湿润成粒方法制备包含17-羟基孕酮己酸酯的颗粒,用于压片,其具有表IX中提出的组分。所以,将17-羟基孕酮己酸酯、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠通过ASTM筛网#40筛网过筛并且在低剪切制粒机中混合,以形成均匀的掺和物。淀粉1500在去离子水中的粘合剂溶液可用于使干燥粉末掺和物成粒至典型的成粒终点。使用盘干燥器或流体空气干燥器干燥的湿润颗粒可制成一定大小/筛选,用Aerosil200和硬脂酸镁润滑,并且压缩成片剂。
表IX
成分 | 按%w/w计的组成 |
17-羟基孕酮己酸酯(未处理) | 28 |
微晶纤维素(Avicel PH102) | 52.5 |
交联羧甲纤维素钠 | 10 |
预明胶化的淀粉(淀粉1500) | 8 |
胶状二氧化硅(Aerosil200) | 0.5 |
硬脂酸镁 | 1 |
当使用USP型II装置,50rpm在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的模拟肠内流体中在37℃下测试时,实施例36的片剂展示在头60分钟内释放的17-羟基孕酮己酸酯小于20%。而,当在上述配方中使用有或没有表面活性剂的微粉化的17-羟基孕酮己酸酯(颗粒尺寸d100%大约50μm或更小)时,在60分钟时间点之后,可观察到17-羟基孕酮己酸酯至少40%的释放。
实施例37-42–17-羟基孕酮己酸酯组合物
表X的实施例37-39具有作为载体的亲水性添加剂。其中的实施例37、38和39通过湿润成粒方法制备,有机溶剂比如乙醇或乙醇-水作为粒化液。其中部分或全部量的一些亲水性添加剂(例如,聚维酮、pluronics、表面活性剂等)可溶于粒化液。任选地17-羟基孕酮酯(例如,17-羟基孕酮己酸酯)可溶解或悬浮在粒化液中。该粒化液可然后以低剪切混合倾倒在吸附用亲水性载体(例如,纤维素、乳糖等)上。颗粒可在室温下温和的气流中干燥。将干燥的颗粒通过ASTM#40筛网并且填充入适当尺寸的胶囊,或根据每单位剂型需要的17-羟基孕酮己酸酯强度压缩成片剂。
实施例40-42的17-羟基孕酮己酸酯组合物可通过使用表X中提出的组分和根据下列方法制备:将需要量的各自惰性组分和17-羟基孕酮己酸酯放置在清洁不锈钢容器中并且在大约50℃至70℃下使用搅拌器轻轻混合,以获得均质的混合物。将预定重量的所得混合物置入硬明胶胶囊并且使其在室温下固化。
使用USP型II装置,以50rpm在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的模拟肠内流体在37℃下测试每个实施例37-42的剂型的17-羟基孕酮己酸酯释放。使用HPLC分析从组合物释放的17-羟基孕酮己酸酯百分数。释放测试的结果也显示在表X中。
应注意,实施例37-42的组合物可配制为获得片剂剂型,根据需要包括适当的常规压片助剂比如稀释剂、粘合剂、崩裂剂、润滑剂等。
表X
可见,实施例37至42的体外17-羟基孕酮己酸酯释放性能优于实施例36的释放性能。应注意,在上述组合物中,可根据需要并入适当量的典型药物助剂,比如助流剂、润滑剂、抗粘剂、崩裂剂等。进一步,也可根据需要将适当量的亲水性释放改性剂(例如,羟丙甲纤维素,Eudragits等)并入实施例37至42的组合物。而且,在一些具体的情况下,当实施例37至42的剂型是片剂时,可根据需要施加适当功能的包衣。也应注意,在一些方面中,表X的示例性组合物可用其他17-羟基孕酮酯(例如17-羟基孕酮乙酸酯、17-羟基孕酮十一酸酯等)替换。
实施例43和44–17-羟基孕酮己酸酯组合物
使用表XI中提出的组分制备如实施例43和44中叙述的17-羟基孕酮己酸酯组合物。通过在大约35℃至70℃下结合17-羟基孕酮己酸酯在放置在不锈钢容器中的相应的惰性组分中的熔化混合物中,伴随轻轻搅拌,以获得自由流动的液体混合物,制备每个组合物。将预定重量的所得液体混合物置入硬的或软的明胶胶囊壳并且使其在室温下固化。应注意,也可允许液体混合物固化至室温,以获得固体凝块,其可通过ASTM筛网#30形成一定大小,以获得粒状微粒,其可进一步填充在硬明胶胶囊中或压缩成片剂。
使用USP型II装置,以50rpm在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的的模拟肠内流体在37℃下测试每个组合物的17-羟基孕酮己酸酯释放。使用HPLC分析从每个组合物释放的17-羟基孕酮己酸酯的百分数。释放测试的结果也显示在表XI中。
表XI
实施例45–17-羟基孕酮己酸酯喷雾干燥多微粒
可如下制备17-羟基孕酮己酸酯多微粒:将15g的研磨或微粉化的17-羟基孕酮己酸酯和乳糖的混合物(95:5w/w)通过ASTM筛网#60过筛并且在混合下添加至约250ml的水中8%w/v聚维酮K17的溶液。可使用常规的喷雾干燥设施喷雾干燥所得悬液,例如,设置为热入口温度为大约60-75℃和出口温度为大约30-38℃,抽吸器设置在90-100%,泵设置在大约8–12mL/min,和流速设置在大约500-600L/hr。最终固体多微粒17-羟基孕酮己酸酯组合物可具有大约53wt%17-羟基孕酮己酸酯、大约2.8wt%乳糖和大约44.2wt%聚维酮K17的组成构成。
实施例46-50–17-羟基孕酮己酸酯组合物
将17-羟基孕酮己酸酯和相应组分的混合物可一起熔化,以得到将置入胶囊的热固性填充物。可选地,混合物可被进料至熔融-挤出机装置,例如,单螺杆挤出机(Killion,Model KLB100),其配备大约1英寸直径螺杆和大约6英寸柔性唇形模具,以及调整至约0.005英寸的模具开孔并且螺杆速度设置为大约50rpm。材料在挤出机中的停留时间可设置为大约2至8分钟。挤出的股可通过冷辊冷却至室温。股然后可通过ASTM筛网#40形成一定大小并且将粉末置入胶囊。用于熔融-挤出的示例性组合物显示在表XII中。在大约头60分钟内,这些剂型可释放40%或更多的17-羟基孕酮己酸酯。应注意,表XII的17-羟基孕酮己酸酯组合物可进一步配制为,在熔融-挤出之前或在使熔融-挤出的组合物形成一定大小之后,以按重量计为总组合物的约12%至约88%的不同浓度,包括一种或更多种其他物质,比如乳糖、淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯等,以制备固体多微粒,用于片剂。
表XII
实施例51–通过共研磨产生的17-羟基孕酮己酸酯组合物
可通过使用保持在大约20±5℃的陶瓷球磨机共研磨(或共碾磨)80g17-羟基孕酮己酸酯以及15g PVP K17和5g月桂基硫酸钠约12小时至约24小时的时间,制备包含17-羟基孕酮己酸酯的组合物。当使用USP型II装置,50rpm在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的模拟肠内流体中在37℃下测试时,该共研磨的组合物可提供优异的体外药物释放特征,当与实施例1的体外释放特征比较时其可以是至少多20%。
实施例52–负载17-羟基孕酮己酸酯的小球
使用表XIII中提出的成分制备包衣17-羟基孕酮己酸酯的小球。可通过溶解25g的17-羟基孕酮己酸酯、6g Pluronic F68和5g的PVP K30在大约250ml的脱水醇中制备包衣材料的喷射溶液。可将该喷射溶液间歇喷射在放置在常规包衣锅中的64g商业上可获得的微晶纤维素球(例如,具有范围在大约250μm至约600μm的平均颗粒尺寸)的滚动床上。在所有的喷射溶液负载在球上之后,其可在轻微空气流中干燥至少1小时,以移除溶剂。因此,通过调整锅速度、喷射速度和入口空气流和温度,可获得可置入胶囊的负载17-羟基孕酮己酸酯的小球或小珠。辅助的药物加工助剂比如滑石、淀粉等可在喷射过程期间去除,以避免小球的聚集。
应注意,本领域已知的适当的类似或等价设施可用于该目的。而且,通过改变喷射在球上的喷射溶液的量或通过改变喷射溶液中17-羟基孕酮己酸酯的浓度,可获得不同药物载荷的小球。
表XIII
实施例53–17-羟基孕酮己酸酯悬液组合物
可通过本领域已知的方法制造在具有至少一种非溶剂的液体介质中制备的17-羟基孕酮己酸酯的均质悬液。悬液可作为常规的口服液体给药或已知体积的悬液可被封装。本领域已知的药物助剂,比如悬浮剂、增稠剂或粘性改性剂、湿润剂等,可用于获得液体介质中药物的均质悬液。
实施例54–体内评估17-羟基孕酮己酸酯组合物:
在母狗中进行口服施用本发明的17-羟基孕酮己酸酯后的初步药物代谢动力学评估。根据本发明的示例性配方配制的30mg/kg和5mg/kg单次口服剂量的17-羟基孕酮己酸酯在喂食状态中用于相对的生物利用率研究,与作为阳性对照的6.4mg/kg(类似于商业上可获得的肌内注射液的组成)肌内剂量比较。
口服给药之后监测17-羟基孕酮己酸酯的给药后血液水平24小时和肌内注入给药之后检测192小时。从颈静脉、头静脉或隐静脉就在施用剂量之前和在给药之后的预定间隔抽取大约2ml的血液。在每个时间点,在vacutainer管中收集血液样品并且在大约5℃下以大约3200rpm离心大约10分钟。通过HPLC-MS/MS分析获得的血清的17-羟基孕酮己酸酯。样品中17-羟基孕酮己酸酯浓度的分析结果显示在下面表XIV中:
表XIV
与在文献中的报道相反,我们惊讶地发现本发明的口服组合物在口服施用后提供明显的17-羟基孕酮己酸酯血液水平(Cavg)。
本领域技术人员可设想许多变型和可选的布置,而不背离本发明的精神和范围并且所附的权利要求意欲覆盖这种变型和布置。因此,尽管上面结合目前认为是本发明最实际和优选的实施方式具体和详细描述了本发明,但是对于本领域技术人员显而易见的是可进行许多改变,包括但不限于尺寸、材料、形状、形式、功能和操作方式、组装和使用上的改变,而不背离本文提出的原则和概念。
Claims (55)
1.口服药物组合物,包括:
治疗有效量的17-羟基孕酮己酸酯,和
药学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的药物组合物,其中所述组合物配制用于妊娠支持。
3.权利要求1所述的药物组合物,其中所述17-羟基孕酮己酸酯以具有大约50μm或更小的平均微粒直径的微粒形式存在于所述组合物中。
4.权利要求1所述的药物组合物,其中所述载体包括苯甲酸苄酯、苯甲醇或其混合物。
5.权利要求4所述的药物组合物,其中所述口服剂型中所述17-羟基孕酮己酸酯的量与苯甲酸苄酯和苯甲醇量的总和的比是大约1:0.01(W/W)至约1:5(W/W)。
6.权利要求1所述的药物组合物,其中所述17-羟基孕酮己酸酯的量是总组合物的约5%至约80%w/w。
7.权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物为胶囊或片剂形式。
8.权利要求7所述的药物组合物,其中所述组合物为胶囊形式并且所述胶囊包括约30mg至约300mg的17-羟基孕酮己酸酯。
9.权利要求7所述的药物组合物,其中所述组合物为片剂形式并且所述片剂包括约20mg至约800mg的17-羟基孕酮己酸酯。
10.权利要求7所述的药物组合物,其中所述胶囊或片剂是控释的口服剂型。
11.权利要求7所述的药物组合物,其中所述组合物中17-羟基孕酮己酸酯与所述胶囊的填充容积的比是约0.02g/mL至约0.8g/mL。
12.权利要求1所述的药物组合物,其中所述载体包括亲水性添加剂。
13.权利要求1所述的药物组合物,其中所述载体包括亲脂性添加剂。
14.权利要求12所述的药物组合物,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸和乳酸的盐、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、脂肪酸甘油酯、胆汁酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10单、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
15.权利要求12所述的药物组合物,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸和乳酸的盐、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
16.权利要求13所述的药物组合物,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、苯甲酸苄酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精、单月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其组合。
17.权利要求13所述的药物组合物,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸乙酯和其组合。
18.权利要求13所述的药物组合物,其中所述载体包括至少50wt%的亲脂性添加剂。
19.权利要求1所述的药物组合物,其中所述载体包括至少一种亲水性添加剂和至少一种亲脂性添加剂,亲脂性添加剂与亲水性添加剂的比为大约90:10至约1:99。
20.治疗处在早产风险的妊娠女性对象的方法,包括施用权利要求1所述的药物组合物至所述女性对象。
21.药学上可接受的口服剂型,包括:
治疗有效量的17-羟基孕酮己酸酯,和
药学上可接受的载体,
其中,当使用USP II型溶解装置在900ml具有0.5%w/w月桂基硫酸钠的模拟肠内流体中以50RPM在37℃下测量时,在60分钟之后所述口服剂型比没有载体的等价给药的口服剂型释放至少多20wt%的17-羟基孕酮己酸酯。
22.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型配制用于妊娠支持。
23.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述17-羟基孕酮己酸酯以具有大约50μm或更小的微粒平均直径的微粒形式存在于所述口服剂型中。
24.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括苯甲酸苄酯、苯甲醇或其混合物。
25.权利要求24所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型中所述17-羟基孕酮己酸酯的量与苯甲酸苄酯和苯甲醇量的总和的比是大约1:0.01(W/W)至约1:5(W/W)。
26.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述17-羟基孕酮己酸酯的量是总口服剂型的约5%至80%w/w。
27.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述药物口服剂型为胶囊或片剂形式。
28.权利要求27所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型是胶囊并且所述胶囊包括约10mg至约300mg的17-羟基孕酮己酸酯。
29.权利要求27所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型是片剂并且所述片剂包括约20mg至约800mg的17-羟基孕酮己酸酯。
30.权利要求27所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型是胶囊并且所述胶囊中17-羟基孕酮己酸酯的量与所述胶囊的填充容积的比是约0.02g/mL至约0.8g/mL。
31.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括亲水性添加剂。
32.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括亲脂性添加剂。
33.权利要求31所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸和乳酸的盐、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、脂肪酸甘油酯、胆汁酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10单、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
34.权利要求31所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸和乳酸的盐、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇和其组合。
35.权利要求32所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、苯甲酸苄酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精、单月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其组合。
36.权利要求32所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括选自下述的化合物:柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸乙酯和其组合。
37.权利要求32所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括至少50wt%的亲脂性添加剂。
38.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括至少一种亲水性添加剂和至少一种亲脂性添加剂,亲脂性添加剂与亲水性添加剂的比为大约90:10至约1:99。
39.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型配制用于每8小时一次施用至人对象。
40.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型配制用于每6小时一次施用至人对象。
41.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型配制用于每12小时一次施用至人对象。
42.权利要求21所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型配制用于每24小时一次施用至人对象。
43.治疗处在早产风险的妊娠女性对象的方法,包括,施用权利要求21所述的口服剂型至所述女性对象。
44.药学上可接受的口服剂型,包括:
治疗有效量的17-羟基孕酮己酸酯,和
药学上可接受的载体,
其中,当使用USP II型溶解装置在900ml具有0.5%(w/v)的月桂基硫酸钠的模拟肠内流体中以50RPM在37℃下测量时,在60分钟之后所述口服剂型释放17-羟基孕酮己酸酯剂量的至少20wt%。
45.治疗处在早产风险的妊娠女性对象的方法,包括,施用权利要求44所述的药学上可接受的口服剂型至所述女性对象。
46.药学上可接受的口服剂型,包括:
治疗有效量的17-羟基孕酮己酸酯,
其中,在单次口服施用至人对象后,所述口服剂型提供大约0.2至约10ng*h mL-1mg-1的17-羟基孕酮己酸酯AUC(0-24h)与17-羟基孕酮己酸酯的剂量之比,并且其中,所述剂量是按施用的所述17-羟基孕酮己酸酯的mg计的量。
47.权利要求46所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述剂型包括选自下述的载体:亲水性添加剂、亲脂性添加剂或其组合。
48.权利要求46所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述17-羟基孕酮己酸酯以具有大约50μm或更小的平均微粒直径的微粒形式存在于所述口服剂型中。
49.权利要求46所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述载体包括苯甲酸苄酯、苯甲醇或其混合物。
50.权利要求46所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型是片剂或胶囊。
51.权利要求46所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型是控释口服剂型。
52.权利要求46所述的药学上可接受的口服剂型,其中所述口服剂型是速释口服剂型。
53.权利要求46所述的药物组合物,其中所述载体包括选自下述的一种或多种添加剂:柠檬酸、马来酸、酒石酸、醋酸、抗坏血酸、苯甲酸和乳酸的盐、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钙、二氧化硅、硅酸镁铝、羟丙基环糊精、脂肪酸甘油酯、胆汁酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、乙基醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、壳聚糖、甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、明胶、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌胺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、PEG-10月桂酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-10山梨聚糖月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG-20山梨聚糖单油酸酯、聚甘油基-10油酸酯、聚甘油基-10单、二油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆108、麦芽糖、蔗糖、果糖、甘露醇、木糖醇、树胶和其组合。
54.权利要求46所述的药物组合物,其中所述载体包括选自下述的一种或多种亲脂性添加剂:柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、乙基纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、苯甲酸苄酯、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化蓖麻油、甘油基三癸酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基三油酸酯、甘油基三亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/亚油酸酯、甘油基三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯、饱和的聚乙二醇化的甘油酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、癸酸、辛酸、棕榈酸、月桂酸、硬脂酸、亚油酸、油酸、花生四烯酸、二十五碳五烯酸、二十二碳六烯酸、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、甘油基单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油基双硬脂酸酯、甘油基棕榈硬脂酸酯、甘油基月桂酸酯、甘油基辛酸酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈油精、单月桂酸甘油酯、油酸乙酯、PEG-6玉米油、PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-6二月桂酸酯、聚甘油基-3油酸酯、聚甘油基-6二油酸酯、泊洛沙姆182、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖倍半硬脂酸酯和其组合。
55.17-羟基孕酮己酸酯在制备用于施用至处在早产风险的妊娠女性对象的药物中的用途,所述药物包括权利要求1、21、44或46任一项所述的组合物。
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