BR112014001942B1 - composição farmacêutica oral na forma de uma cápsula ou um comprimido compreendendo caproato de 17-hidroxiprogesterona e uso da referida composição para tratamento de um sujeito fêmea grávida em risco de nascimento prematuro - Google Patents

composição farmacêutica oral na forma de uma cápsula ou um comprimido compreendendo caproato de 17-hidroxiprogesterona e uso da referida composição para tratamento de um sujeito fêmea grávida em risco de nascimento prematuro Download PDF

Info

Publication number
BR112014001942B1
BR112014001942B1 BR112014001942A BR112014001942A BR112014001942B1 BR 112014001942 B1 BR112014001942 B1 BR 112014001942B1 BR 112014001942 A BR112014001942 A BR 112014001942A BR 112014001942 A BR112014001942 A BR 112014001942A BR 112014001942 B1 BR112014001942 B1 BR 112014001942B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
peg
hydroxyprogesterone
oral
dosage form
acid
Prior art date
Application number
BR112014001942A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014001942A2 (pt
Inventor
Chickmath Basawaraj
Giliyar Chandrashekar
Nachiappan Chidambaram
V Patel Mahesh
Kumar Nachaegari Satish
Venka Teshwaran Srinivansan
Original Assignee
Lipocine Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipocine Inc filed Critical Lipocine Inc
Publication of BR112014001942A2 publication Critical patent/BR112014001942A2/pt
Publication of BR112014001942B1 publication Critical patent/BR112014001942B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/10—General cosmetic use

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

composição farmacêutica oral, forma de dosagem oral farmaceuticamente aceitável e uso das mesmas em uma modalidade, a presente invenção fornece formas de dosagem orais biodisponíveis contendo ésteres de 17-hidroxiprogesterona, bem como os métodos relacionados. as formas de dosagem orais podem ser formuladas para o apoio à gravidez e podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17-hidroxiprogesterona e um carreador farmaceuticamente aceitável. em outra modalidade, uma forma de dosagem oral farmaceuticamente aceitável para apoio à gravidez ou não gravidez é fornecida. a dosagem oral farmaceuticamente aceitável pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17- hidroxiprogesterona e um carreador farmaceuticamente aceitável. a forma de dosagem oral, quando medida usando um aparelho de dissolução usp tipo-ii em 900 ml de água deionizada com 0,5 % (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 rpm em 37°c, libera pelo menos 20% em peso mais éster de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos ou alternativamente libera pelo menos 20% em peso mais após 60 minutos do que uma forma de dosagem oral equivalentemente dosada sem o carreador.

Description

(54) Tftulo: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL NA FORMA DE UMA CÁPSULA OU UM COMPRIMIDO COMPREENDENDO CAPROATO DE 17-HIDROXIPROGESTERONA E USO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE UM SUJEITO FÊMEA GRÁVIDA EM RISCO DE NASCIMENTO PREMATURO (51) Int.CI.: A61K 31/57; A61K 31/56; A61K 9/48; A61K 9/20; A61K 47/30.
(30) Prioridade Unionista: 28/07/2011 US 13/193,571.
(73) Titular(es): LIPOCINE INC.
(72) Inventor(es): CHANDRASHEKAR GILIYAR; SRINIVANSAN VENKA TESHWARAN; BASAWARAJ CHICKMATH; SATISH KUMAR NACHAEGARI; CHIDAMBARAM NACHIAPPAN; MAHESH V. PATEL.
(86) Pedido PCT: PCT US2012048708 de 27/07/2012 (87) Publicação PCT: WO 2013/016697 de 31/01/2013 (85) Data do Início da Fase Nacional: 27/01/2014 (57) Resumo: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, FORMA DE DOSAGEM ORAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL E USO DAS MESMAS Em uma modalidade, a presente invenção fornece formas de dosagem orais biodisponíveis contendo ésteres de 17-hidroxiprogesterona, bem como os métodos relacionados. As formas de dosagem orais podem ser formuladas para o apoio à gravidez e podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17-hidroxiprogesterona e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, uma forma de dosagem oral farmaceuticamente aceitável para apoio à gravidez ou não gravidez é fornecida. A dosagem oral farmaceuticamente aceitável pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17- hidroxiprogesterona e um carreador farmaceuticamente aceitável. A forma de dosagem oral, quando medida usando um aparelho de dissolução USP Tipo-ll em 900 mL de água deionizada com 0,5 % (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 RPM em 37°C, libera pelo menos 20% em peso mais éster de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos ou alternativamente libera pelo menos 20% em peso mais após 60 minutos do que uma forma de dosagem oral equivalentemente dosada sem o carreador.
1/69
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL NA FORMA DE UMA CÁPSULA OU UM COMPRIMIDO COMPREENDENDO CAPROATO DE 17HIDROXIPROGESTERONA E USO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO PARA TRATAMENTO DE UM SUJEITO FÊMEA GRÁVIDA EM RISCO DE NASCIMENTO PREMATURO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições contendo éster de 17hidroxiprogesterona, suas formas de dosagem orais e métodos associados. Nesse sentido, esta invenção envolve os campos da química, ciências farmacêuticas, medicina e outras ciências da saúde.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A 17-alfa hidroxiprogesterona (referida alternativamente adiante como 17hidroxiprogesterona ou 17HP) é um hormônio esteroide endógeno C-21, produzido durante a síntese de glicocorticoides e esteroides sexuais. Como a progesterona, a 17HP é um progestagênio natural. Esta tem sido isolada de ambas as glândulas adrenais e do corpo lúteo. Os ésteres de 17HP são relatados por ter efeitos progestogênicos e, portanto, podem ser usados para indicações relacionadas ao apoio à gravidez, bem como o apoio a não gravidez em mulheres em pré e pós-menopausa. É relatado que a 17HP, sem esterificação, não tem nenhuma atividade progestacional. No entanto, os ésteres sintéticos de 17HP, como o acetato de 17-hidroxiprogesterona ou caproato de 17-alfahidroxiprogesterona (também referido adiante como caproato de 17 hidroxiprogesterona ou 17 HPC) foram mostrados exibir atividade progestacional marcada, quando administrados por via intramuscular em experimentos com animais. O caproato de 17-hidroxiprogesterona é uma progestina comumente usada disponível para injeção intramuscular para prevenir o Nascimento Prematuro (referido alternativamente adiante como PTB). Este éster de caproato sintético é supostamente inativo quando administrado pela boca, mas funciona como uma progestina de longa ação quando administrada por via intramuscular. O metabolismo da 17HP e o metabolismo do caproato de 17-hidroxiprogesterona na fêmea humana ainda não estão completamente estabelecidos. Dados de humanos e animais indicam que o caproato de 17-hidroxiprogesterona administrada por via intramuscular tem um efeito progestacional mais potente no endométrio e é mais duradouro do que a progesterona (referida alternativamente adiante como P). Isto pode ser devido a uma ligação mais ávida do caproato de 17-hidroxiprogesterona para os receptores de progesterona (referidos alternativamente adiante como PR) e os receptores de glicocorticoides placentários (referidos alternativamente adiante como GR) que poderiam impedir um aumento do hormônio de liberação de corticotropina placentária, que
Petição 870190127031, de 02/12/2019, pág. 15/21
2/69 está associado com o início do trabalho de parto. O caproato de 17hidroxiprogesterona é supostamente eficaz no fornecimento de apoio lúteo em pacientes submetidos a Ciclos de Transferência de Embrião de IVF.
PTB é clinicamente definido como o parto de 20 a 36 semanas de gestação. De acordo com o Centro para Relato de Controle de doenças de 2009, o PTB ocorre em cerca de 12,3% dos nascimentos nos Estados Unidos sozinho, que se traduz para cerca de metade de um milhão de PTBs anualmente. O PTB espontâneo responde por aproximadamente 70-80% do PTB. De todas as gravidezes nos Estados Unidos, um de cada oito bebês nascidos vivos teve nascimento prematuro, representando um aumento de >18% desde 1990. O nascimento prematuro tardio entre 35-36 semanas de gestação contribui para mais da metade de todos os PTBs. O PTB é a causa principal da morbidade e mortalidade neonatal. O risco de mortalidade é três vezes maior em 35-36 semanas e as morbidades, tais como angústia respiratória que necessita de oxigênio, instabilidade de temperatura, hipoglicemia, icterícia, distúrbios de déficit de atenção, paralisia cerebral, atraso de desenvolvimento, etc. são bastante comuns, o tempo e custos relacionados ao PTB em cuidados intensivos são a questão econômica, social e de saúde principal com um custo médio de uma quantidade de parto PTB de até 10x daquele do parto normal.
Os fatores de risco principais implicados no PTB são os seguintes: História de PTB espontâneo prévio (histórico de obstetrícia passado), comprimento cervical (< 2,5 centímetros em meados da gravidez), presença de fibronectina fetal em secreções vaginais; gestação múltipla, baixa índice de Massa Corporal (IMC) materno, raça materna; idade materna (<17 e >35 anos) e fumo. A história prévia de pelo menos um PTB é um bom indicador do potencial de ocorrência futura com 17-50% de potencial de recorrência e 28-70% de potencial de recorrência com dois PTBs anteriores. Os benefícios da gravidez prolongada para o parto a termo com intervenção terapêutica incluem uma sobrevivência infantil melhorada em função da idade gestacional e estadia hospitalar neonatal reduzida.
A injeção intramuscular de caproato de 17-hidroxiprogesterona está disponível para reduzir o risco do PTB em mulheres com gravidez unifetal e história de PTB espontâneo simples. A injeção comercializada como Makena® (250mg de caproato de 17-hidroxiprogesterona em 1 mL) determina visitas regulares ao consultório médico, uma vez que o ciclo de tratamento típico consiste em 16-20 semanas de injeção repetida a cada semana. Este regime de terapia poderia resultar no aumento da angústia e/ou ansiedade do paciente, além
3/69 de aumentar os riscos de viagens repetidas para o paciente e o feto. As interferências da terapia de injeção com as atividades pessoais e familiares e perturbações na vida profissional também são uma grande desvantagem.
Além disso, eventos adversos com a injeção de caproato de 17hidroxiprogesterona (por exemplo, Makena®) uma vez por semana (a cada 7 dias), reações no local da injeção (~45%), tais como urticária, prurido, inchaço, formação de nódulo e dor no local da injeção foram relatados como significativos.
Ésteres de hidroxiprogesterona, como o acetato, caproato, undecanoato são mais lipofílicos que a hidroxiprogesterona. A substância ativa (caproato de 17hidroxiprogesterona) em Makena® é conhecida por ser extremamente insolúvel em água (< 20ng/mL) e muito lipofílica com ClogP de cerca de 5,7. Além disso, o caproato de 17-hidroxiprogesterona tem o potencial para ser metabolizado na presença de hepatócitos fetais e adultos e é um substrato para a inativação do citocromo, como o CYP3A4, que é excessivamente expresso em mulheres grávidas (~40% de regulação positiva). Devido a sua solubilidade em água extremamente baixa e a um potencial para ser suscetível à inativação hepática de primeira passagem, a distribuição oral de ésteres de cadeia longa da 17HP manteve-se um desafio. Relata-se que não há nenhuma atividade oral com o caproato de 17 hidroxiprogesterona, um éster de 17 HP, (Saxton DJ et.al. Reproductive Biology and Endocrinology 2004, 2:80', Greene MF, NJEM 348:2453-2455). Isto poderia ser provavelmente devido a nenhuma ou a uma biodisponibilidade muito pobre de 17 HPC. Embora muito desejada, até hoje, o desenvolvimento de uma composição ativa por via oral de um éster de cadeia longa de hidroxilprogesterona permanece uma necessidade significativa insatisfeita. Além disso, o desenvolvimento das formas de dosagem que permitem a administração de um número menor de unidades de dosagem por dose e/ou em uma frequência reduzida por dia, é mais frequentemente desejável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Agora surpreendentemente verificou-se que ésteres de 17HP podem ser efetivamente distribuídos por via oral em mamíferos. As composições farmacêuticas orais e formas de dosagem das presentes invenções podem fornecer uma biodisponibilidade eficaz de um éster de 17HP. Além disso, as composições e/ou formas de dosagem divulgadas neste documento fornecem uma intensificação da liberação eficaz para ésteres de 17 HP. Verificou-se também surpreendentemente que um éster de 17HP pode ser formulado em composições orais e em suas formas de dosagem orais com maior carga de p/p
4/69 percentual do éster. Por exemplo, verificou-se que quando um ou mais agentes solubilizantes, tais como, por exemplo, álcool benzílico, benzoato de benzila etc., é incorporado na composição, uma quantidade significativa (isto é, maior que 12% p/p) do éster de 17HP pode ser solubilizada na composição ou forma de dosagem. A carga de droga aumentada nas composições e formas de dosagem das invenções atuais pode fornecer vantagens ávidas, incluindo, mas não se limitando ao tamanho ou volume reduzido da unidade de dosagem (isto é, comprimido, cápsula, xarope, elixir, bebida, etc.), o número reduzido de unidades de dosagem a serem tomadas por uma única administração, melhor adesão do paciente, etc., já que os pacientes normalmente podem tomar um número menor de unidades de dosagem por dia, a fim de obter uma dose suficiente para fornecer a eficácia desejada. Em um aspecto distinto, também se verificou surpreendentemente que uma biodisponibilidade eficaz do éster de 17HP pode ser fornecida pelas composições das invenções atuais que, quando dispersas em um meio aquoso, fornecem dispersões claras ou coloidais a nebulosas ou pouco claras, tendo a droga total ou parcialmente solubilizada nas dispersões.
Verificou-se também que as composições da atual invenção permitem a produção de formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, esferas, materiais particulados etc., que podem resolver as desvantagens de ter o éster de 17HP na forma de solução líquida na unidade de dosagem. Isto elimina uma série de inconvenientes indesejáveis, tais como o processo e/ou equipamento de fabricação especializado, estabilidade química e/ou física pobre do éster típico para soluções líquidas, devido à natureza do éster ou dos solventes usados e assim por diante.
Todas as formas de dosagem orais das presentes invenções que têm a droga na forma de solução, suspensão, materiais particulados, etc., podem ser produzidas por métodos convencionais de processamento e fabricação conhecidos na técnica.
A presente invenção fornece composições e formas de dosagem orais que contêm ésteres de 17HP, bem como os métodos relacionados. As composições e formas de dosagem orais podem ser formuladas para incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17HP e um carreador farmaceuticamente aceitável, em uma modalidade, uma forma de dosagem oral farmaceuticamente aceitável para apoio à gravidez e apoio a não gravidez é fornecida. A dosagem oral farmaceuticamente aceitável pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17HP e um carreador farmaceuticamente aceitável. A forma
5/69 de dosagem oral, quando medida usando um aparelho de dissolução USP Tipo-ll em 900 mL de água deionizada com 0,5 % (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 RPM em 37°C, pode liberar pelo menos 20% em peso da dose do éster de 17HP após 60 minutos.
Ainda em outra modalidade, uma forma de dosagem oral farmaceuticamente aceitável para apoio à gravidez ou não gravidez é fornecida. A dosagem oral farmaceuticamente aceitável pode incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17HP e um carreador farmaceuticamente aceitável. A forma de dosagem oral, quando medida usando um aparelho de dissolução USP Tipo-ll em 900 mL de água deionizada com 0,5 % (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 RPM em 37°C, pode liberar pelo menos 20% em peso mais éster de 17HP após 60 minutos do que uma forma de dosagem oral equivalentemente dosada sem o carreador.
Em alguns aspectos, as formas de dosagem orais da presente invenção podem ser usadas para tratar sujeitos fêmeas grávidas que estejam em risco de nascimento prematuro. Tais métodos de tratamento podem incluir a etapa de administração por via oral ao sujeito fêmea da composição farmacêutica oral. Em alguns aspectos, a quantidade de dosagem é uma quantidade suficiente para fornecer um efeito terapêutico pretendido. Em outra modalidade, as formas de dosagem orais podem ser administradas aos sujeitos em necessidade. A administração da forma de dosagem oral pode tratar pelo menos uma condição selecionada do trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, infertilidade e aborto espontâneo. As condições e o tratamento relativo podem basear-se em suas medições de desfechos primários e secundários associadas à administração do éster de 17HP.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIG. 1 é um gráfico do perfil de liberação in vitro de uma forma de dosagem oral contendo caproato de 17-hidroxiprogesterona, em conformidade com uma determinada modalidade da presente invenção, comparado a uma dose sem carreador do caproato de 17-hidroxiprogesterona.
A FIG. 2 é um gráfico dos perfis de liberação in vitro de formas de dosagem orais contendo 17-hidroxiprogesterona, em conformidade com uma determinada modalidade da presente invenção.
A FIG. 3 é um gráfico dos perfis de liberação in vitro de formas de dosagem orais contendo 17-hidroxiprogesterona, em conformidade com uma determinada modalidade da presente invenção.
6/69
Será feita referência às modalidades exemplares ilustradas, e uma linguagem específica será usada neste documento para descrever as mesmas, será compreendido, no entanto, que não se pretende nenhuma limitação do escopo da invenção por meio deste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA(S) MODALIDADE(S) EXEMPLAR(ES)
Antes das formas de dosagem orais e os métodos de distribuição presentes e o uso dos ésteres de 17-hidroxiprogesterona serem divulgados e descritos, deve ser compreendido que esta invenção não está limitada às etapas de processo e materiais particulares divulgados neste documento, mas é estendida a seus equivalentes, como seria reconhecido por aqueles versados na técnica. Também deve ser compreendido que a terminologia empregada neste documento é usada com a finalidade de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitante.
Deve ser observado que, as formas no singular um uma, e o(a) incluem referentes no plural, a menos que o contexto expresse claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a um excipiente inclui a referência a um ou mais desses excipientes, e a referência ao carreador inclui a referência a um ou mais desses carreadores.
Definições
Conforme usado neste documento, droga, agente ativo, agente bioativo, agente farmaceuticamente ativo, agente terapeuticamente ativo e farmacêutico, podem ser usados de forma permutável para se referir a um agente ou substância que tem atividade fisiológica mensuralmente selecionada ou especificada, quando administrado a um sujeito em uma quantidade significativa ou eficaz, deve ser compreendido que o termo droga é expressamente englobado pela presente definição, assim como muitas drogas e pró-drogas são conhecidas por terem atividades fisiológicas específicas. Esses termos da técnica são bem conhecidos nas técnicas farmacêuticas e medicinais. Além disso, quando esses termos são usados, ou quando um agente ativo particular é especificamente identificado pelo nome ou categoria, entende-se que citação destina-se a incluir o agente ativo per se, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou compostos significativamente relacionados ao mesmo, incluindo, sem limitação, pró-drogas, metabólitos ativos, isômeros e similares.
Conforme usado neste documento, o termo recorrente é usado para se referir a uma repetição ou recorrência de pelo menos uma incidência como aborto espontâneo, nascimento prematuro ou trabalho de parto prematuro ou
7/69 gestação multifetal ou qualquer situação médica em referência com ou sem o mesmo parceiro, com ou sem nascimento vivo prévio.
Conforme usado neste documento, o termo tratamento, quando usado em conjunto com a administração de um éster de 17-hidroxiprogesterona, refere-se à administração do éster de 17-hidroxiprogesterona a sujeitos que são assintomáticos ou sintomáticos. Em outras palavras, tratamento pode se referir ao ato de reduzir ou eliminar uma condição (isto é, os sintomas manifestados), ou pode se referir ao tratamento profilático, (isto é, a administração a um sujeito que não manifesta os sintomas, a fim de evitar sua ocorrência). Esse tratamento profilático também pode ser referido como prevenção da condição, ação preventiva, medida preventiva, etc.
Conforme usado neste documento, o termo éster representa os compostos produzidos pela reação entre ácidos e álcoois com a eliminação de água. Conforme descrito neste documento, o termo éster também pode representar a classe de compostos orgânicos correspondente aos sais inorgânicos formados a partir de um ácido orgânico e de um álcool. Em um aspecto, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode ser o éster de caproato, mas também pode representar os ésteres dos ácidos graxos de cadeias mais longas, como o ácido undecanoico e maior, que, normalmente, são absorvidos linfaticamente e evitam o metabolismo hepático de primeira passagem para melhor eficácia ou segurança.
Conforme usado neste documento, os termos formulação e composição são usados de forma permutável e referem-se a uma mistura de dois ou mais compostos, elementos ou moléculas. Em alguns aspectos, os termos formulação e composição podem ser usados para se referir a uma mistura de um ou mais agentes ativos com um carreador ou outros excipientes. Além disso, o termo forma de dosagem pode incluir uma ou mais formulações ou composições fornecidas em um formato para a administração a um sujeito. Quando qualquer um dos termos acima for modificado pelo termo oral, tais termos referem-se às composições, formulações ou formas de dosagem formuladas e destinadas à administração oral em sujeitos.
Os termos carreador farmaceuticamente aceitável ou carreador são usados de forma permutável e referem-se a uma substância farmaceuticamente aceitável que permite uma composição farmacêutica e/ou uma forma de dosagem de um éster de 17-hidroxiprogesterona. Além disso, em alguns aspectos, o carreador é um elemento ou ingrediente que pode ser variado para a alteração da
8/69 taxa e/ou grau de liberação do agente ativo, por exemplo, um éster de 17hidroxiprogesterona, da composição e/ou da forma de dosagem. Em um aspecto da invenção, um carreador farmaceuticamente aceitável é um composto, ou uma mistura de compostos, que determina, controla ou contribui, pelo menos em parte, para a liberação de um éster de 17-hidroxiprogesterona a partir de uma composição oral farmacêutica e/ou forma de dosagem, quando testado usando um aparelho USP Tipo II em cerca de 900 mL de fluido intestinal simulado (de acordo com a USP, SIF, sem enzima) tendo 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio a cerca de 37°C e 50 rpm.
Em outra modalidade, a composição ou forma de dosagem fornece uma liberação do éster de 17-hidroxiprogesterona, tal que quando testada usando um aparelho USP Tipo II em cerca de 900 mL de fluido intestinal simulado, tendo 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio em cerca de 37°C e 50 rpm, pelo menos 20% mais o éster de 17-hidroxiprogesterona é liberado após os primeiros 60 minutos, em comparação com uma dose equivalente de um éster da forma de dosagem oral de 17-hidroxiprogesterona sem o carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade particular, a composição ou a forma de dosagem libera pelo menos 40% mais do éster de 17-hidroxiprogesterons após os primeiros 60 minutos, em comparação com uma dose equivalente de um éster da forma de dosagem oral de 17-hidroxiprogesterona sem o carreador farmaceuticamente aceitável.
Deve-se observar que a liberação do éster de 17-hidroxiprogesterona da composição ou da forma de dosagem pode ser testada em um meio solubilizante adequado ou em um meio aquoso não solubilizante em cerca de 37°C, em um aparelho USP Tipo II a 50 rpm. Por exemplo, o meio aquoso pode ser água, fluido gástrico simulado (SGF) com ou sem enzima, fluido intestinal simulado (SIF) com ou sem enzima, uma solução hidro-alcoólica, uma solução de surfactante e similares. O meio aquoso pode ser usado para fins de determinação da taxa e/ou grau de liberação do éster de 17-hidroxiprogesterona a partir de composições ou das formas de dosagem. O meio aquoso pode ser um meio aquoso não solubilizante (por exemplo, tendo pouco ou nenhum surfactante no meio) para a quantidade inteira do éster presente na composição ou na forma de dosagem. Em uma modalidade, o meio aquoso não solubilizante pode solubilizar cerca de 90% ou menos da quantidade de éster presente na composição ou na forma de dosagem. Em outra modalidade, o meio aquoso não solubilizante pode solubilizar cerca de 80% ou menos, cerca de 70% ou menos, cerca de 60% ou menos, cerca
9/69 de 50% ou menos, cerca de 30% ou menos, ou cerca de 20% ou menos da quantidade total do éster presente na composição ou na forma de dosagem.
Por outro lado, em outra modalidade, o meio aquoso é capaz de solubilizar substancialmente todo o éster de 17-hidroxiprogesterona presente na composição ou forma de dosagem. Em uma modalidade, o meio aquoso pode solubilizar pelo menos cerca de 90% da quantidade do éster de 17-hidroxiprogesterona presente na composição ou forma de dosagem. Em uma modalidade particular, o meio aquoso pode solubilizar cerca de 1,5 vezes ou mais, cerca de 3 vezes ou mais, 5 vezes ou mais a quantidade do éster de 17-hidroxiprogesterona presente na composição ou forma dosagem.
Conforme usado neste documento, sujeito refere-se a um mamífero que pode se beneficiar da administração de uma composição da droga ou método desta invenção. Exemplos de sujeitos incluem humanos e podem incluir também outros animais, como cavalos, porcos, gado, cães, gatos, coelhos e mamíferos aquáticos. Em um aspecto específico, um sujeito é um humano. Em outro aspecto, o sujeito é uma fêmea. Ainda em outro aspecto, a forma de dosagem oral da atual invenção é para uma fêmea que necessita de apoio na gravidez.
O termo administração oral representa qualquer método de administração, no qual o agente ativo pode ser administrado engolindo, mastigando, ou chupando ou bebendo uma forma de dosagem oral. Tais formas de dosagem orais sólidas ou líquidas destinam-se tradicionalmente a substancialmente liberar e/ou distribuir o agente ativo no trato gastrointestinal além da boca e/ou da cavidade bucal. Exemplos de formas de dosagem sólidas incluem comprimidos convencionais, comprimidos em multicamadas, cápsulas, pastilhas, etc., que não liberam substancialmente a droga na boca ou na cavidade oral.
Conforme usado neste documento, os termos liberação e taxa de liberação são usados de forma permutável para se referir à descarga ou liberação de uma substância, incluindo, sem limitação, uma droga, da forma de dosagem em um ambiente circundante, como meio aquoso tanto in vitro quanto in vivo.
Conforme usado neste documento, o termo lipofílico, quando usado em combinação com aditivos lipofílicos sólidos e líquidos (referidos alternativamente adiante como LA), refere-se a aditivos que adoram óleo e geralmente têm pouca ou nenhuma solubilidade em água. Surfactantes lipofílicos (referidos alternativamente adiante como LS) referem-se a aditivos lipofílicos que têm
10/69 valores de HLB de 10 ou menos, preferencialmente entre 2 a 10. Por outro lado, o termo hidrofílico, quando usado em combinação com aditivos hidrofílicos sólidos e líquidos (referido alternativamente adiante como HA), refere-se a aditivos que adoram água, e geralmente têm média ou boa solubilidade em água. Surfactantes hidrofílicos (referidos alternativamente adiante como HS) são aditivos hidrofílicos que têm uma propriedade de superfície ativa significativa e que têm valores de HLB de mais de 10.
Conforme usado neste documento, o termo lipídio ou substância lipidica, quando usado em conexão com vários compostos, refere-se ao ácido graxo (a menos que especificado o contrário, tendo um comprimento de cadeia maior que Ce) ou ésteres de ácidos graxos ou glicérides de ésteres de ácidos graxos, suas misturas e seus derivados, embora não inclua seus sais.
Em alguns aspectos da presente invenção, a liberação da droga pode ser uma liberação controlada. Conforme usado neste documento, o termo liberação controlada representa a liberação da droga a partir da forma de dosagem, de acordo com um perfil predeterminado. Em alguns aspectos, a liberação controlada selecionada pode ser intermediária, retardada, estendida, sustentada, pulsátil, gástrica, entérica ou do cólon. Em outro aspecto, as combinações dos perfis de liberação mencionados anteriormente podem ser usadas a fim de obter resultados de distribuição específicos, como uma liberação imediata seguida por uma liberação retardada e/ou sustentada do agente ativo.
Conforme usado neste documento, uma composição ou forma de dosagem fornece liberação imediata quando mais que cerca de 90% da droga é liberado após os primeiros 30 minutos, num fluido gástrico simulado USP (SGF) com ou sem enzima.
Conforme usado neste documento, o termo apoio à gravidez, quando usado para descrever a funcionalidade das composições orais ou formas de dosagem da presente invenção, pode se referir ao fornecimento de apoio progestacional exógeno desde o início até o nascimento, incluindo, mas não se limitando ao nascimento prematuro, trabalho de parto prematuro e aborto espontâneo. O apoio à gravidez pode fornecer qualidade melhorada da gravidez para a mulher grávida, para o feto ou para ambos. Ainda mais, o apoio à gravidez também pode incluir fertilidade aumentada para uma mulher tentando engravidar.
Conforme usado neste documento, o termo apoio a não gravidez, quando usado para descrever a funcionalidade das composições orais ou formas de dosagem da presente invenção, pode se referir às condições que exigem
11/69 suplementação exógena de um agente de progestogênio para um sujeito não grávido, como uma mulher não grávida, incluindo, mas não se limitando a, retardar ou impedir a ocorrência de gravidez indesejável, prevenir ou tratar condições devido a deficiências de progesterona, como amenorreia, tecidos fibroides, contracepção, supressão da lactação pós-parto, tratamento do sangramento uterino disfuncional, endometriose, hiperplasia endometrial, hiperplasia cervical, terapia de reposição hormonal, tratamento da hipoventilação, prevenção e tratamento da osteoporose, manutenção da mama, hipotireoidismo, enxaquecas, síndrome da junta temporomandibular, epilepsia catamenial, carcinomas renais e/ou endometriais. Em uma modalidade, o termo apoio a não gravidez, quando usado para descrever a funcionalidade das composições orais ou formas de dosagem da presente invenção, pode se referir às condições que exigem suplementação exógena do agente de progestogênio da invenção a um humano macho, por exemplo, para efetuar a contracepção, para ir contra a atividade estrogênica, etc. Observa-se que as presentes composições e formas de dosagem do éster de 17-hidroxiprogesterona podem ser administradas sozinhas ou em combinação com outra terapia. Em outra modalidade, as atuais composições da invenção e as formas de dosagem do éster da 17hidroxiprogesterona podem ser usadas para suplementar, aumentar, atenuar, tratar, curar ou prevenir, ou fornecer profilaxia em um sujeito em necessidade.
Conforme usado neste documento, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma droga refere-se a uma quantidade não tóxica, mas suficiente da droga para obter os resultados terapêuticos no tratamento de uma condição para a qual a droga é conhecida por ser eficaz. Entende-se que vários fatores biológicos podem afetar a capacidade de uma substância em executar sua tarefa pretendida. Portanto, uma quantidade eficaz ou uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser dependente, em alguns casos, desses fatores biológicos. Além disso, enquanto a obtenção dos efeitos terapêuticos pode ser medida por um médico ou por outro pessoal médico qualificado, usando avaliações conhecidas na técnica, é reconhecido que a variação individual e a resposta aos tratamentos podem tornar a obtenção dos efeitos terapêuticos uma decisão um pouco subjetiva. A determinação de uma quantidade eficaz está bem dentro da habilidade de um versado na técnica das ciências farmacêuticas e medicina. Vide, por exemplo, Meiner and Tonascia, Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, Vol. 8 (1986), incorporado neste documento para referência.
12/69
Conforme usado neste documento, o termo cerca de é usado para fornecer flexibilidade a um parâmetro de intervalo numérico, desde que um determinado valor possa estar um pouco acima ou um pouco abaixo do parâmetro. Conforme usado neste documento, uma pluralidade de itens, elementos estruturais, elementos de composição e/ou materiais pode ser apresentada em uma lista comum por conveniência. No entanto, essas listas devem ser interpretadas como se cada membro da lista fosse individualmente identificado como um membro separado e exclusivo. Assim, nenhum membro individual dessa lista deve ser interpretado como um equivalente de fato de qualquer outro membro da mesma lista, com base em sua apresentação em um grupo comum sem indicações do contrário.
Concentrações, quantidades, níveis e outros dados numéricos podem ser expressos ou apresentados neste documento em um formato de intervalo. Deve ser entendido que tal um formato de intervalo é usado meramente por conveniência e concisão e, assim, deve ser interpretado de forma flexível para incluir não apenas os valores numéricos relatados explicitamente, como os limites do intervalo, mas também para incluir todos os valores numéricos individuais ou subintervalos englobados dentro desse intervalo, como se cada valor numérico e subintervalo fosse explicitamente relatado. Como uma ilustração, um intervalo numérico de cerca de 1 a cerca de 5 deve ser interpretado para incluir não apenas os valores explicitamente relatados de cerca de 1 a cerca de 5, mas também incluir os valores individuais e subintervalos dentro do intervalo indicado. Assim, incluído neste intervalo numérico estão os valores individuais, como 2, 3 e 4 e os subintervalos, tais como de 1-3, de 2-4 e de 3-5, etc., bem como 1, 2, 3, 4 e 5, individualmente. Este mesmo princípio aplica-se aos intervalos que relatam apenas um valor numérico, como um mínimo ou um máximo. Além disso, tal interpretação deve se aplicar independentemente da amplitude do intervalo ou das características sendo descritas.
Invenção
Será feita agora referência em detalhes às modalidades preferidas da invenção. Uma vez que a invenção será descrita em conjunto com as modalidades preferidas, será entendido que não se destina a limitar a invenção a essas modalidades preferidas. Ao contrário, destina-se para cobrir alternativas, variantes, modificações e equivalentes que podem ser incluídos dentro do espírito e do escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.
Durante a gravidez, foi mostrado que o progestogênio sérico, incluindo os
13/69 níveis de progesterona e de 17-hidroxiprogesterona estão diminuídos na fêmea grávida em casos de morte intrauterina, trabalho de parto prematuro, trabalho de parto prematuro ameaçado, ruptura prematura de membranas, amnionite e descolamento de placenta. Conforme discutido acima, foi descoberto que os ésteres de 17-hidroxiprogesterona têm potencial para o uso na gravidez para tratar e/ou prevenir as seguintes condições ou ocorrências: aborto espontâneo em mulheres que tiveram aborto de espontâneo prévio, histórico de aborto espontâneo recorrente, natimorto prévio, parto prematuro prévio (<37 semanas), ruptura prematura prévia (<37 semanas) de membranas ou PROM, hipertensão ou toxemia relacionada à gravidez anterior, descolamento da placenta prévio, trabalho de parto prematuro ameaçado ou cerclagem, gravidez múltipla, infertilidade primária ou secundária, anomalia uterina congênita ou qualquer outra condição onde os níveis de progestogênio endógeno (por exemplo, progesterona) estão menores que na gravidez normal.
As medidas de desfecho primário e secundário podem ser usadas para determinar a necessidade e/ou a eficácia do éster da terapia de suplementação com 17-hidroxiprogesterona para o apoio relacionado à gravidez a um sujeito particular e seu efeito direto ou indireto sobre os neonatos. As medidas de desfecho primário e secundário típicas para o nascimento prematuro e trabalho de parto prematuro incluem, sem limitação,
Medidas de Desfecho Primário (Materno):
1. Mortalidade perinatal
2. Nascimento prematuro (menos de 32 semanas de gestação)
3. Nascimento prematuro (menos de 34 semanas de gestação)
4. Nascimento prematuro (menos de 37 semanas de gestação)
5. Deficiência de desenvolvimento neuronal principal no acompanhamento da infância
Medidas de Desfecho Secundário (Materno):
1. Trabalho de parto prematuro ameaçado
2. Ruptura espontânea das membranas em pré-trabalho de parto
3. Reação adversa à droga
4. Prolongamento da gravidez (intervalo entre a randomização e o nascimento)
5. Modo de nascimento
6. Número de admissões hospitalares pré-natal
7. Satisfação com a terapia
14/69
8. Uso de tocólise
Medidas de Desfecho Secundário (Infantil):
1. Nascimento antes de 37 semanas completas
2. Nascimento antes de 34 semanas completas
3. Nascimento antes de 32 semanas completas
4. Nascimento antes de 28 semanas completas
5. Peso de nascimento inferior ao terceiro percentil para a idade gestacional
6. Peso de nascimento inferior a 2500 gramas
7. Escala de Apgar inferior a sete por cinco minutos
8. Síndrome da angústia respiratória
9. Uso de ventilação mecânica
10. Duração da ventilação mecânica
11. Hemorragia intraventricular - classe III ou IV
12. Leucomalácia periventricular
13. Retinopatia da prematuridade
14. Retinopatia da prematuridade - classe III ou IV
15. Doença pulmonar crônica
16. Enterocolite necrotizante
17. Sepse neonatal
18. Morte fetal
19. Morte neonatal
20. Admissão na unidade de terapia intensiva neonatal
21. Duração neonatal da estadia hospitalar
22. Efeitos teratogênicos (incluindo virilização em crianças do sexo feminino)
Medidas de Desfecho Secundário (Criança):
1. Deficiência neurossensorial principal (definida como qualquer cegueira legal, surdez neurossensorial que requer auxílios auditivos, paralisia cerebral moderada ou grave ou retardo de desenvolvimento ou deficiência intelectual)
2. Retardo de desenvolvimento
3. Deficiência intelectual
4. Deficiência motora
5. Deficiência visual
6. Cegueira
7. Surdez
15/69
8. Deficiência auditiva
9. Paralisia cerebral
10. Comportamento da criança
11. Temperamento da criança
12. Dificuldades de aprendizagem
13. Avaliações do crescimento no acompanhamento da infância (peso, circunferência da cabeça, comprimento, espessura da dobra da pele)
Fertilização in-vitro
1. Medidas de Desfecho Primário:
1.1. Taxa de gravidez
1.2. Nascimento vivo
1.3. Taxa de gravidez em curso
1.4. Gravidez clínica, definida como evidência do ultrassom da atividade do coração fetal em 6-8 semanas de gestação
1.5. Vitalidade do Feto medida pelo batimento cardíaco
1.6. Taxa de aborto completo 24-48hrs após receber tratamento médico para perda precoce da gravidez.
2. Medidas de Desfecho Secundário:
2.1. Gravidez clínica
2.2. Taxas de Cancelamento do Ciclo
2.3. Número de Oócitos Gerados
2.4. Número de Embriões Gerados
2.5. Avaliação hormonal sérica
2.6. Avaliação do fluido folicular
2.7. Pico do nível de estradiol
2.8. Ampolas de gonadotrofinas exigidas durante a estimulação ovariana
2.9. Número de dias de estimulação ovariana
2.10. Número de oócitos recuperados
2.11. Número de embriões transferidos
2.12. Número de embriões congelados
2.13. Classe do embrião
2.14. Taxa de implantação
2.15. Taxa de aborto espontâneo
2.16. Desfecho da gravidez
2.17. Taxa de aborto completo em uma semana, tempo para a expulsão dos produtos da concepção, correlação das taxas de aborto aos níveis de 17
16/69 hidroxiprogesterona séricos e tipo de perda da gravidez, número de dias de sangramento e satisfação do paciente
2.18. Resposta Ovariana [avaliada após a conclusão da estimulação ovariana controlada e dos procedimentos de coleta de ovos]
Aborto espontâneo
1. Desfechos Primários
1.1. Aborto espontâneo
1.2. Aborto espontâneo precoce até 12 semanas
1.3. Aborto espontâneo posterior a 12 semanas e anterior a 23 semanas
1.4. Razão de citocina IFN/IL-10
1.5. Taxa de gravidez clínica em 8 semanas e 12 semanas de gravidez
2. Desfechos Secundários
2.1. Mãe
a. Alívio da dor (aborto espontâneo ameaçado)
b. Gravidade da 'doença da manhã' - dor de cabeça intensificada
c. náusea, sensibilidade mamária
d. eventos tromboembólicos relatados
e. Eventos trombolíticos
f. depressão;
g. admissão na unidade de terapia especial
h. fertilidade subsequente.
i. Nível de PIBF
j. Frequência de contração uterina
2.2. Criança
a. Nascimento prematuro;
b. natimorto;
c. morte neonatal;
d. baixo peso ao nascer inferior a 2500 g
e. anormalidades genitais fetais;
f. efeitos teratogênicos (prejudicando o desenvolvimento fetal normal);
g. admissão na unidade de terapia especial.
2.3. Geral
a. Morte fetal intrauterina
b. Natimorto
c. Fetal
d. Análise exploratória do desfecho da gravidez por monitoramento de
17/69 parâmetros bioquímicos e clínicos da gravidez, avaliação semanal da progesterona sérica
e. taxa de nascimento vivo, taxa de cancelamento do ciclo, taxa de aborto espontâneo, taxa de gravidez bioquímica, taxa de gravidez ectópica
Vários biomarcadores têm sido implicados na previsão do nascimento prematuro (PTB). Entre as mulheres sintomáticas, a razão de probabilidade (LR+) para a previsão do PTB é conhecida por ser maior que 10 usando a interleucina-6 (IL-6) do fluido amniótico (AF), Ureaplasma urealyticum do AF, bem como um multimarcador consistindo de IL-6 cervical, IL-8 cervical e o comprimento cervical (CL). A LR+ também é conhecida por estar entre 5 e 10 para a proteína C reativa do soro (CRP). Uma LR+ entre 2,5 e 5 foi registrada para o hormônio de liberação de corticotropina sérico (CRH), IL-6 cervical, relaxina sérica.
Em mulheres assintomáticas, AFU urealyticum e um multimarcador consistindo em cinco marcadores individuais [fFN, CL, alfafetoproteína sérica (AFP), fosfatase alcalina sérica e fator estimulador de colônia de granulócitos (GCSF)] preveem o PTB com uma LR+ maior que 10. A LR+ estava entre 5 e 10 para a relaxina e CL sérica. As LRs+ registraram para a fosfatase alcalina sérica, estriol salivar, CRH sérico, G-CSF sérico, IL-6 cervical, IL-6 do AF, fFN cervical, AFP e clamídia, todos variaram entre 2,5 e 5. Finalmente, uma LR+ abaixo de 2,5 foi documentada para a ferritina sérica, CRP sérica, BV e ferritina cervical.
Os abortos espontâneos e abortos espontâneos possíveis podem ser classificados de várias maneiras: A) aborto espontâneo possível ou ameaçado quando qualquer sangramento do útero ocorre antes de 20 semanas, mas o colo do útero está fechado e o feto está vivo; B) Aborto inevitável ou aborto espontâneo (inevitável - que significa que não pode ser parado, particularmente se há sangramento do útero e o colo do útero está abrindo antes de 20 semanas, mas nem o feto nem a placenta passaram para fora do corpo da mulher) - as membranas em volta do feto podem ou não terem sido rompidas (quebradas); C) Aborto ou aborto espontâneo incompleto - quando uma porção do feto ou da placenta passou para fora do útero antes de 20 semanas de gestação, enquanto restos da placenta ou do feto permanecem no útero; D) Aborto espontâneo completo - expulsão completa de todas as membranas em volta do feto e a placenta e o colo do útero fecham antes de 20 semanas; E) Aborto ou aborto espontâneo perdido - morte do feto antes de 20 semanas de gestação sem o feto nem a placenta terem sido expulsos do útero; F) Aborto espontâneo recorrente uma mulher é dita ter um aborto espontâneo recorrente depois dela já ter tido dois
18/69 ou mais abortos espontâneos consecutivos; G) Óvulo mal formado ou gestação anembrionária - ocorre quando um saco gestacional se forma dentro do útero, mas nenhum feto está presente após sete semanas.
Aborto espontâneo ameaçado, conforme demonstrado pela baixa progesterona endógena ou 17-hidroxiprogesterona, ou sangramento vaginal com ou sem cólicas abdominais dentro de 26 semanas de concepção, é uma complicação comum da gravidez. Isto ocorre em cerca de 20% das gestações reconhecidas. Risco de aborto espontâneo é maior em mulheres mais velhas e naquelas com história de aborto espontâneo.
Foi demonstrado que níveis séricos baixos de progestogênio (progesterona ou 17 HP) ou a gonadotrofina coriônica humana (hCG) são um fator de risco para o aborto espontâneo. O aborto espontâneo ameaçado provoca estresse considerável e ansiedade para uma mulher grávida. Uma vez que os ésteres de 17-hidroxiprogesterona interagem com o receptor de progesterona, acredita-se que o tratamento com ésteres de 17-hidroxiprogesterona possa ser projetado com base nos níveis de progesterona. Um critério diagnóstico é a progesterona sérica baixa, mas os níveis variam amplamente durante a gravidez precoce e qualquer declínio posterior pode ser atribuído a uma placenta disfuncional. No entanto, o apoio lúteo é amplamente usado para a manutenção do aborto espontâneo ameaçado. O primeiro trimestre das gravidezes mostra risco de aborto espontâneo com os níveis de progesterona séricos em declínio. Os níveis de <5 ng/ml foram associados a um aborto espontâneo em 86% dos casos, em comparação com apenas 8% nos níveis de 20-25 ng/ml. Relatou-se um valor limite de 14 ng/ml para diferenciar entre as gravidezes viáveis e não contínuas. Outros biomarcadores séricos maternos, como o marcador tumoral CA-125, Inibina A, Anandamida e fator de bloqueio induzido pela progesterona (PIBF) também são bons indicadores de risco de aborto espontâneo.
Em uma modalidade, as composições da presente invenção destinam-se a proporcionar um aumento da progesterona endógena de base e/ou na 17hidroxiprogesterona. Em uma modalidade particular, o aumento da progesterona endógena de base pode ser maior que 10%. Os progestogênios também têm um efeito farmacológico direto pela redução da síntese de prostaglandinas, relaxando, desse modo, a musculatura lisa uterina e evitando contrações inapropriadas que podem resultar no aborto espontâneo.
Embora as formas de dosagem orais e os métodos da presente invenção possam ser usados na maioria dos sujeitos fêmeas, os pacientes mais adequados
19/69 para receber o éster de 17-hidroxiprogesterona oral desta invenção são aqueles que têm uma ou mais das seguintes condições, sintomas e/ou necessidades: 1) necessitam de um anti-inflamatório; 2) são deficientes em progesterona com uma progesterona de base no início da gravidez (primeiro trimestre) de Cméd <14 ng/ml ou níveis de progesterona de base, Cméd de menos de 50 ng/ml no fim da gravidez (segundo e terceiro trimestre); 3) têm variação genética do gene SEKPINH1 que faz com que se produza uma quantidade reduzida da proteína, colágeno, que pode levar a membranas fetais enfraquecidas; 4) têm uma variante genética do gene da Prolilcarboxipeptidase associada à pré-eclâmpsia; 5) têm determinadas infecções bacterianas (vaginose bacteriana), incluindo espécies de Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis e Peptostreptococcus e Bacteroides; 6) têm metaboloma do fluido amniótico anormal (a soma de todos os processos metabólicos que ocorrem no fluido amniótico), indicando risco de prematuridade; 7) tiveram exposição ao ftalato acima da média total; 8) índice de massa corporal da gravidez anormal; 9) têm um inflamatório da vagina no início da gravidez; 10) têm níveis de urocortina plasmáticos maternos aumentados; 11) mostram atividade uterina aumentada, conforme observado pelo Monitoramento da Atividade Uterina Domiciliar; 12) teste positivo para níveis de estriol salivar que preveem o parto prematuro; 13) mostram resultados da Triagem de Fibronectina (ITS) fetal alarmantes; 14) mostram encurtamento cervical incomum relativo à idade gestacional, conforme medido por ultrassonografia cervical, ou ultrassom transvaginal ou exame digital com/sem uso de Cervilenz™; 15) mostram biomarcadores séricos maternos incomuns, como o marcador tumoral CA-125, ou Inibina A, ou Anandamida ou Fator de Bloqueio Induzido pela Progesterona (PIBF); 16) têm razão desequilibrada entre as citocinas Th-1 e citocinas Th-2, como IFN para IL-10.
Além de manter a gravidez, outros usos potenciais do éster das formas de dosagem orais contendo 17-hidroxiprogesterona da presente invenção incluem, mas não estão limitados a: a) impedimento da predominância estrogênica; b) estimulação de nova formação óssea e prevenção/reversão da osteoporose; c) fornecimento do precursor para hormônios do córtex da adrenal (corticosteroides); d) tratamento de uma variedade de problemas de pele, como acne em mulheres adultas, seborreia, rosácea, psoríase e queratose; e) promoção da produção da bainha de mielina para proteger as fibras nervosas e acelerar os sinais nervosos; f) gerenciamento da depressão que acompanha a TPM, menopausa, depressão pós-parto, etc.; g) proteção de lesão da medula espinhal/do cérebro, derrame e/ou
20/69 hemorragia.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece formas de dosagem orais contendo ésteres de 17-hidroxiprogesterona, bem como os métodos relacionados. As formas de dosagem orais podem ser formuladas para o apoio à gravidez e podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17-hidroxiprogesterona e um carreador farmaceuticamente aceitável. A forma de dosagem oral, quando medida usando um aparelho de dissolução USP Tipo-ll em 900 mL de água deionizada com 0,5 (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 RPM em 37°C, pode liberar pelo menos 20% em peso da dose do éster de 17hidroxiprogesterona após 60 minutos. Ainda em outra modalidade, a forma de dosagem oral, quando medida usando um aparelho de dissolução USP Tipo-ll em 900 mL de água deionizada com 0,5 (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 RPM em 37°C, pode liberar pelo menos 20% em peso mais éster de 17hidroxiprogesterona após 60 minutos do que uma forma de dosagem oral equivalentemente dosada sem o carreador.
Uma série de ésteres de 17-hidroxiprogesterona pode ser usada nas composições e dosagens orais da presente invenção. Exemplos de ésteres aceitáveis específicos de 17-hidroxiprogesterona incluem, sem limitação, ésteres de acetato de 17-hidroxiprogesterona, ésteres de caproato de 17hidroxiprogesterona, ésteres de undecanoato de 17-hidroxiprogesterona e similares e suas combinações. Outros ésteres farmacologicamente ativos e aceitáveis de 17-hidroxiprogesterona também podem ser preparados e usados de acordo com as modalidades da presente invenção, desde que eles forneçam o apoio desejado às condições da gravidez e/ou não gravidez.
O éster de 17-hidroxiprogesterona pode estar presente nas composições e formas de dosagem orais da presente divulgação em uma variedade de formas. Em uma modalidade, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode estar presente na forma particulada. Em uma modalidade, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode estar presente na forma particulada. A forma particulada pode ter um diâmetro médio de cerca de 50 pm ou menos. A forma particulada pode ter um diâmetro médio de cerca de 25 pm ou menos. Em outra modalidade, a forma particulada pode ter um diâmetro médio de cerca de 1 pm ou menos. Em outra modalidade, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode estar presente em uma forma totalmente solubilizada. Em outra modalidade, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode estar presente em uma forma parcialmente solubilizada. Em outra modalidade, uma porção do éster de 17-hidroxiprogesterona presente na forma de composição e/ou
21/69 na forma de dosagem pode estar presente na forma particulada ou não solubilizada. Em algumas modalidades, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode estar presente na forma solubilizada, bem como na forma particulada.
Em algumas modalidades, o carreador das composições ou das formas de dosagem orais da presente invenção pode agir para facilitar a distribuição, liberação e/ou biodisponibilidade do éster de 17-hidroxiprogesterona. Em certos aspectos, o carreador pode ser um ou uma mistura de dois ou mais compostos. O carreador pode incluir pelo menos um de um aditivo de componente lipofílico e/ou hidrofílico. Os aditivos lipofílicos e hidrofílicos que podem ser usados nas composições da invenção podem ser selecionados a partir de uma variedade de classes das assistências farmacêuticas incluindo, mas não se limitando a, absorventes, ácidos, adjuvantes, agentes antiaglomerantes, agentes antiaglutinantes, antiespumantes, anticoagulantes, antimicrobianos, antioxidantes, antiflogísticos, adstringentes, antissépticos, bases, ligantes, tamponantes, agentes quelantes, sequestrantes, celuloses, coagulantes, agentes de revestimento, colorantes, corantes, pigmentos, agentes complexantes, reguladores de crescimento de cristais, desnaturantes, dessecantes, agentes de secagem, agentes desidratantes, diluentes, desintegrantes, dispersantes, emolientes, emulsificantes, encapsulantes, enzimas, extensores, preenchimentos, agentes mascaradores de sabor, aromatizantes, fragrâncias, agentes gelificantes, endurecedores de deslizantes, agentes de endurecimento, umectantes, lubrificantes, hidratantes, agentes de controle de pH, plastificantes, agentes calmantes, demulcentes, agentes retardantes, agentes de dispersão, estabilizadores, agentes de suspensão, adoçantes, agentes espessantes, reguladores de consistência, surfactantes, opacificantes, polímeros, conservantes, antigelantes, agentes de controle de reologia, amaciadores, solubilizantes; solventes tonificantes, absorventes de UV, moduladores de viscosidade ou suas combinações. Em algumas modalidades, aditivos de múltiplas classes ou tipos podem ser usados.
Exemplos não limitantes de compostos que podem formar todo ou uma parte do carreador são apresentados nas seguintes listas que foram organizadas em categorias gerais. Deve ser entendido que as categorias não se destinam a limitar os compostos do carreador particular, mas estão presentes simplesmente para facilitar a organização e a apresentação. Com isto em mente, compostos do carreador de exemplo podem incluir uma ou mais dos seguintes:
Triglicérides, como óleo de Aceituno; óleo de amêndoa; óleo de Arachis;
22/69 óleo de babaçu; óleo de semente de groselha negra; óleo de borragem; óleo de canola (Lipex 108 (Abitec)); óleo de rícino; manteiga de cacau; óleo de coco (Pureco 76 (Abitec)); óleo de semente de café; óleo de milho; óleo de semente de algodão; óleo de Crambe; óleo de espécies de Cuphea; óleo de onagra; óleo de semente de uva; óleo de amendoim; óleo de semente de cânhamo; manteiga de llipê; óleo de semente de sumaúma; óleo de linhaça; óleo de Menhaden; manteiga de Mowrah; óleo de semente de mostarda; óleo de Oiticica; azeite de oliva; óleo de palma; óleo de palmiste; óleo de amendoim; óleo de semente de papoula; óleo de colza; óleo de farelo de arroz; óleo de cártamo; gordura de Sal; óleo de gergelim; óleo de fígado de tubarão; óleo de noz de Shea; óleo de soja; óleo de Stillingia; óleo de girassol; óleo de Tall; óleo de chá; óleo de semente de tabaco; óleo de tungue (óleo de madeira de China); óleo de vernônia; óleo de gérmen de trigo; óleo de rícino hidrogenado (Castorwax); óleo de coco hidrogenado (Pureco 100 (Abitec)); óleo de semente de algodão hidrogenado (Dritex C (Abitec)); óleo de palma hidrogenado (Dritex PST (Abitec); Softisan154 (Huls)); óleo de soja hidrogenado (Sterotex HM NF (Abitec); Dritex S (Abitec)); óleo vegetal hidrogenado (Sterotex NF (Abitec): Hydrokote M (Abitec)); óleo de semente de algodão e rícino hidrogenado (Sterotex K (Abitec)); óleo de soja parcialmente hidrogenado (Hydrokote APS (Abitec)); óleo de semente de algodão e de soja parcialmente (Apex B (Abitec)); tributirato de glicerila (Sigma); tricaproato de glicerila (Sigma); tricaprilato de glicerila (Sigma); tricaprato de glicerila (Captex 1000 (Abitec)); undecanoato de glicerila (8227 Captex (Abitec)); trilaurato de glicerila (Sigma); trimiristato de glicerila (Dynasan 114 (Huls)); tripalmitato de glicerila (Dynasan 1 16 (Huls)); triestearato de glicerila (Dynasan 118 (Huls)); triarcidato de glicerila (Sigma); trimiristoleato de glicerila (Sigma); Tripalmitoleato de glicerila (Sigma); trioleato de glicerila (Sigma); trilinoleato de glicerila (Sigma); tricaprilato/caprato de glicerila (Captex 300 (Abitec); Captex 355 (Abitec); Miglyol 810 (Huls); Miglyol 812 (Huls)); tricaprilato/caprato/laurato de glicerila (Captex 350 (Abitec)); tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila (Captex 810 (Abitec); Miglyol 818 (Huls)); tricaprtlato/caprato/estearato de glicerila (Softisan 378 (Huls); (Larodan); tricaprilato/laurato/estearato de glicerila (Larodan); 1,2-caprilato-3-linoleato de glicerila (Larodan); 1,2-caprato-3-estearato de glicerila (Larodan); 1,2-laurato-3-miristato de glicerila (Larodan); 1,2-miristato3-laurato de glicerila (Larodan); 1,3-palmitato-2-butirato de glicerila (Larodan); 1,3estearato-2-caprato de glicerila (Larodan); 1,2-linoleato-3-caprilato de glicerila (Larodan), suas misturas e derivados. Os triglicérides fracionados, triglicérides
23/69 modificados, triglicérides sintéticos e misturas de triglicérides também estão dentro do escopo da invenção.
Os Surfactante de Monoéster de Ácido Graxo de PEG_(listado como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): monolaurato de PEG 4-100 (Crodet L series (Croda) (>9)); mono-oleato de PEG 4-100 (série de Crodet O (Croda) (>8)); monoestearato de PEG 4-100 (série de Crodet S (Croda), Série de Myrj (Atlas/ICI) (>6)); diestearato de PEG 400 (série de Cithrol 4DS (Croda) (>10)); monolaurato de PEG 100, 200, 300 (série de Cithrol ML (Croda) (>10)); mono-oleato de PEG 100, 200, 300 (série de Cithrol MO (Croda) (>10)); dioleato de PEG 400 (série de Cithrol 4DO (Croda) (>10)); monoestearato de PEG 400-1000 (série de Cithrol MS (Croda) (10)); estearato de PEG-1 (Nikkol MYS-1 EX (Nikko), Coster K1 (Condea) (2)); estearato de PEG-2 (Nikkol MYS-2 (Nikko) (4)); oleato de PEG-2 (Nikkol MYO-2 (Nikko) (4,5)); laurato de PEG-4 (Mapeg© 200 ML (PPG), Kessco© PEG 200 ML (Stepan), LIPOPEG 2 L(LiPO Chem.) (9.3)); oleato de PEG-4 (Mapeg© 200 MO (PPG), Kessco© PEG 200 MO (Stepan) (8,3)); estearato de PEG-4 (Kessco© PEG 200 MS (Stepan), Hodag 20 S (Calgene), Nikkol MYS-4 (Nikko) (6,5)); estearato de PEG-5 (Nikkol TMGS-5 (Nikko) (9,5)); oleato de PEG-5 (Nikkol TMGO-5 (Nikko) (9,5)); oleato de PEG-6 (Algon OL 60 (Auschem SpA), Kessco® PEG 300 MO (Stepan), Nikkol MYO-6 (Nikko), Emulgante A6 (Condea) (8,5)); oleato de PEG-7 (Algon OL 70 (Auschem SpA) (10,4)); laurato de PEG-6 (Kessco© PEG300 ML (Stepan) (11,4)); laurato de PEG-7 (Lauridac 7 (Condea) (13)); estearato de PEG-6 (Kessco© PEG300 MS (Stepan) (9,7)); laurato de PEG-8 (Mapeg© 400 ML (PPG), LIPOPEG 4DL (Lipo Chem.) (13)); oleato de PEG-8 (Mapeg© 400 MO (PPG), Emulgante A8 (Condea) (12)); estearato de PEG-8 (Mapeg© 400 MS (PPG), Myrj 45 (12)); oleato de PEG-9 (Emulgante A9 (Condea) (>10)); estearato de PEG-9 (Cremophor S9 (BASF) (>10)); laurato de PEG-10 (Nikkol MYL-10 (Nikko), Lauridac 10 (Croda) (13)); oleato de PEG-10 (Nilvkol MYO-10 (Nikko) (11)); estearato de PEG-12 (Nikkol MYS-10 (Nikko), Coster K100 (Condea) (11)); laurato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 ML (Stepan) (15)); oleato de PEG-12 (Kessco© PEG 600 MO (Stepan) (14)); ricinoleato de Peg-12 (CAS # 9004-97-1) (>10)); estearato de PEG-12 (Mapeg© 600 MS (PPG), Kessco© PEG 600 MS (Stepan) (14)); estearato de PEG-15 (Nikkol TMGS-15 (Nikko), K15 Rosier (Condea) (14)); oleato de PEG-15 (Nikkol TMGO-15 (Nikko) (15)); laurato de PEG-20 (Kessco© PEG 1000 ML (Stepan) (17)); oleato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 MO (Stepan) (15)); estearato de PEG-20 (Mapeg® 1000 MS (PPG),
24/69
Kessco® PEG 1000 MS (Stepan), Myrj 49 (16)); estearato de PEG-25 (Nikkol MYS-25 (Nikko) (15)); laurato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 ML (Stepan) (16)); oleato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 MO (Stepan) (17)); estearato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 MS (Stepan) (17)); estearato de PEG-30 (Myrj 1 (>10)); laurato de PEG-40 (Crodet L40 (Croda) (17,9)); oleato de PEG-40 (Crodet 040 (Croda) (17,4)); estearato de PEG-40 (Myrj 52, Emerest® 2715 (Henkel), Nikkol MYS-40 (Nikko) (>10)); estearato de PEG-45 (Nikkol MYS-45 (Nikko) (18)); estearato de PEG-50 (Myrj 53 (>10)); estearato de PEG-55 (Nikkol MYS-55 (Nikko) (18)); oleato de PEG-100 (Crodet 0-100 (Croda) (18,8)); estearato de PEG-100 (Myrj 59, Ariacel 165 (ICS) (19)); oleato de PEG-200 (Albunol 200 MO (Taiwan Surf.). (>10)); oleato de PEG-400 (LACTQMUL (Henkel), Albunol 400 MO (Taiwan Surf.). (>10)); oleato de PEG-600 (Albunol 600 MO (Taiwan Surf.). (>10)); e suas combinações.
Os Diésteres de Ácido Graxo de PEG (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Dilaurato de PEG-4 (Mapeg® 200 DL (PPG), Kessco® PEG 200 DL (Stepan), LIPOPEG 2-DL (Lipo Chem.) (7)); dioleato de PEG-4 (Mapeg® 200 DO (PPG), (6)); diestearato de PEG-4 (Kessco® 200 DS (Stepan) (5)); dilaurato de PEG-6 (Kessco® PEG 300 DL (Stepan) (9,8)); dioleato de PEG-6 (Kessco® PEG 300 DO (Stepan) (7,2)); diestearato de PEG-6 (Kessco® PEG 300 DS (Stepan) (6,5)); dilaurato de PEG-8 (Mapeg® 400 DL (PPG), Kessco® PEG 400 DL (Stepan), LIPOPEG 4 DL (Lipo Chem.) (11)); dioleato de PEG-8 (Mapeg® 400 DO (PPG), Kessco® PEG 400 DO (Stepan), LIPOPEG 4 DO (Lipo Chem.) (8,8)); diestearato de PEG-8 (Mapeg® 400 DS (PPG), CDS 400 (Nikkol) (11)); dipalmitato de PEG-10 (Polyaldo 2PKFG (>10)); dilaurato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 DL (Stepan) (11,7)); diestearato de PEG-12 (Kessco® PEG 600 DS (Stepan) (10,7)); dioleato de PEG-12 (Mapeg® 600 DO (PPG), Kessco® 600 DO (Stepan) (10)); dilaurato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DL (Stepan) (15)); dioleato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 (Stepan) (13)); diestearato de PEG-20 (Kessco® PEG 1000 DS (Stepan) (12)); dilaurato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DL (Stepan) (16)); dioleato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 (Stepan) (15)); diestearato de PEG-32 (Kessco® PEG 1540 DS (Stepan) (15)); dioleato de PEG-400 (série de Cithrol 4DO (Croda) (>10)); diestearato de PEG-400 (série de Cithrol 4DS (Croda) (>10)); e suas combinações.
Misturas de Mono e Diésteres de Ácido Graxo de PEG (listadas como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB));
25/69
PEG-150 4 mono, dilaurato (Kessco® PEG 200-6000 mono, dilaurato (Stepan))); PEG 4-150 mono, dioleato (Kessco® PEG 200-6000 mono, dioleato (Stepan))); PEG 4-150 mono, diestearato (Kessco © 200-6000 mono, diestearato (Stepan)) e suas combinações.
Ésteres de Ácido Graxo de Glicerol de Polietileno Glicol (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): laurato de glicerila de PEG-20 (Tagat® L (Goldschmidt) (16)); laurato de glicerila de PEG-30 (Tagat® L2 (Goldschmidt) (16)); laurato de glicerila de PEG-15 (série de Glycerox L (Croda) (15)); laurato de glicerila de PEG-40 (série de Glycerox L (Croda) (15)); estearato de glicerila de PEG-20 (Capmul© EMG (ABITEC), (13)); (Aldo© MS-20 KFG (Lonza)); oleato de glicerila de PEG-20 (Tagat® O (Goldschmidt) (>10)); oleato de glicerila de PEG-30 (Tagat® 02(Goldschmidt) (>10)); e suas combinações.
Produtos de Transesterificação Álcool-Óleo: _(listados como nome do composto (nome do produto comercial comum) (fornecedor) (HBL)): Óleo de rícino de PEG-3 (Nikkol CO-3 (Nikko) (3)); óleo de rícino de PEG-5, 9 e 16 (série de ACCONON CA (ABITEC) (6-7)); óleo de rícino de PEG-20 (Emalex C-20 (Nihon Emulsion), Nikkol CO-20 TX (Nikko) (11)); óleo de rícino de PEG-23 (Emulgante EL23 (>10)); óleo de rícino de PEG-30 (Emalex C-30 (Nihon Emulsion), Alkamuls® EL 620 (Rhone - Poulenc), Incrocas 30 (Croda) (11)); óleo de rícino de PEG-35 (Cremophor EL e EL-P (BASF), Emulphor EL, lncrocas-35 (Croda), Emulgin RO 35 (Henkel))); óleo de rícino de PEG-38 (Emulgante EL 65 (Condea))); óleo de rícino de PEG-40 (Emalex C-40 (Nihon Emulsion), Alkamuls® EL 719 (Rhone - Poulenc) (13)); óleo de rícino de PEG-50 (Emalex C-50 (Nihon Emulsion) (14)); óleo de rícino de PEG-56 (Eumulgin® PRT 56 (Pulcra SA) (>10)); óleo de rícino de PEG-60 (Nikkol CO-60TX (Nikko) (14)); óleo de rícino de PEG100 (Thornley (>10)); óleo de rícino de PEG-200 (Eumulgin® PRT 200 (Pulcra SA) (>10)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-5. (Nikkol. HCO-5 (Nikko) (6)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-7 (Simusol® 989 (Seppic), Cremophor W07 (BASF) (6)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-10 (Nikkol HCO-10 (Nikko) (6,5)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-20 (Nikkol HCO-20 (Nikko) (11)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-25 (Simulsol® 1292 (Seppic), Cerex ELS 250 (Auschem SpA) (11)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-30 (Nikkol HCO-30 (Nikko) (11)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-40 (Cremophor RH 40 (BASF), Croduret (Croda), Emulgin HRE 40 (Henkel) (13)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-45 (Cerex ELS 450 (Auschem Spa) (14)); óleo de rícino hidrogenado de
26/69
PEG-50 (Emalex HC-50 (Nihon Emulsion) (14)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-60 (Nikkol HCO-60 (Nikko); Cremophor RH 60 (BASF) (15)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-80 (Nikkol HCO-80 (Nikko) (15)); óleo de rícino hidrogenado de PEG-100 (Nikkol HCO-100 (Nikko) (17)); óleo de milho de PEG-6 (Labrafil® M 2125 CS (Gattefosse) (4)); óleo de amêndoa de PEG-6 (Labrafil® M 1966 CS (Gattefosse) (4)); óleo de semente de alperce de PEG-6 (Labrafil® M 1944 CS (Gattefosse) (4)); azeite de oliva de PEG-6 (Labrafil® M 1980 CS (Gattefosse) (4)); óleo de amendoim de PEG-6 (Labrafil© M 1969 CS (Gattefosse) (4)); óleo de palmiste hidrogenado de PEG-6 (Labrafil® M 2130 BS (Gattefosse) (4)); óleo de palmiste de PEG-6 (Labrafil® M 2130 CS (Gattefosse) (4)); trioleina de PEG-6 (Labrafil® M 2735 CS (Gattefosse) (4)); óleo de milho de PEG-8 (Labrafil® WL 2609 BS (Gattefosse) (6-7)); glicérides de milho de PEG-20 (Crovol M40 (Croda) (10)); glicérides de amêndoa de PEG-20 (Crovol A40 (Croda) (10)); trioleato de PEG-25 (TAGAT® TO (Goidschmidt) (11)); óleo de palmiste de PEG-40 (Crovol PK-70 (>10)); glicérides de milho de PEG-60 (Crovol M70(Croda) (15)); glicérides de amêndoa de PEG-60 (Crovol A70 (Croda) (15)); triglicérides captílico/cáprico de PEG-4 (Labrafac® Hydro (Gattefosse), (4-5)); glicérides caprílico/cáprico de PEG-8 (Labrasol (Gattefosse), Labrafac CM 10 (Gattefosse) (>10)); glicérides caprílico/cáprico de PEG-6 (SOFTIGEN® 767 (Huis), Glycerox 767 (Croda) (19)); glicéride de Lauroil macrogol-32 (GELUCIRE 44/14 (Gattefosse) (14)); glicéride de estearoil macrogol (GELUCIRE 50/13 (Gattefosse) (13)); Mono, di, tri, tertraésteres de óleos vegetais e sorbitol (SorbitoGlyceride (Gattefosse) (<10)); tetraisostearato de pentaeritritila (Crodamol PTIS (Croda) (<10)); distearato de pentaeritritila (Albunol DS (Taiwan Surf.). (<10)); tetraoleato de pentaeritrila (Liponate PO-4 (Lipo Chem.) (<10)); tetrastearato de pentaeritritila (Liponate PS-4 (Lipo Chem.) (<10)); tetracaprilato/tetracaprato de pentaeritritila (Liponate PE-810 (Lipo Chem.), Crodamol PTC (Croda) (<10)); tetraoctanoato de pentaeritritila (Nikkol Pentarate 408 (Nikko))); e suas combinações.
Ácidos Graxos Poliglicolizados: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Estearato de poligliceril-2 (Nikkol DGMS (Nikko) (5-7)); oleato de poligliceril-2 (Nikkol DGMO (Nikko) (5-7)); isoestearato de poligliceril-2 (Nikkol DGMIS (Nikko) (5-7)); oleato de poligliceril-3 (Caprol® 3GO (ABITEC), Drewpol 3-1-0 (Stepan) (6,5); oleato de poligliceril-4 (Nikkol Tetraglyn 1-0 (Nikko) (5-7)); estearato de poligliceril-4 (Nikkol Tetraglyn 1S (Nikko) (5-6)); oleato de poligliceril-6 (Drewpol 6-1-0 (Stepan), Nikkol Hexaglyn (Nikko) 1-0 (9)); laurato de poligliceril-10 (Nikkol Decaglyn 1-L (Nikko) (15)); oleato
27/69 de poligliceril-10 (Nikkol Decaglyn 1-10 (Nikko) (14); estearato de poligliceril-10 (Nikkol Decaglyn 1-S (Nikko) (12)); ricinoleato de poligliceril-6 (Nikkol Hexaglyn PR-15 (Nikko) (>8)); linoleato de poligliceril-10 (Nikkol Decaglyn 1-LN (Nikko) (12)); pentaoleato de poligliceril-6 (Nikkol Hexaglyn 5-0 (Nikko) (<10»; dioleato de poligliceril-3 (Cremophor G032 (BASF) (<10)); diestearato de poligliceril-3 (Cremophor GS32 (BASF) (<10)); pentaoleato de poligliceril-4 (Nikkol Tetraglyn 50 (Nikko) (<10)); dioleato de poligliceril-6 (Caprol® 6G20 (ABITEC); Hodag PGO62 (Calgene), PLUROL OLEIQUE CC 497 (Gattefosse) (8,5)); dioleato de poligliceril-2 (Nikkol DGDO (Nikko) (7)); trioleato de poligliceril-10 (Nikkol Decagiyn 3-0 (Nikko) (7); pentaoleato de poligliceril-10 (Nikkol Decagiyn 5-0 (Nikko) (3,5)); septaoleato de poligliceril-10 (Nikkol Decagiyn (Nikko) 7-0 (3)); tetraoleato de poligliceril-10 (Caprol© 10G4O (ABITEC); Hodag PGO-62 (CALGENE), Drewpol 10-4-0 (Stepan) (6,2)); decaisoestearato de poligliceril-10 (Nikkol Decagiyn 10- IS (Nikko) (<10)); decaoleato de poligliceril-10 (Drewpol 10-10-0 (Stepan), Caprol 10G10O (ABITEC), Nikkol Decaglyn-10-O (3,5)); mono, dioelato de poligliceril-10 (Caprol© PGE 860 (ABITEC) (11)); polirricinoleato de poligliceril (Polymuls (Henkel) (3-20)); e suas combinações.
Ésteres de Ácido Graxo de Propilenoglicol: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Monocaprilato de propilenoglicol (Capryol 90 (Gattefosse), Nikkol Sefsol 218 (Nikko) (<10>); monolaurato de propilenoglicol (Lauroglycol 90 (Gattefosse), Lauroglycol FCC (Gattefosse) (<10)); oleato de propilenoglicol (Lutrol CP2000 (BASF) (<10)); miristato de propilenoglicol (Mirpyl (<10)); monoestearato de propilenoglicol (ADM PGME-03 (ADM), LIPO PGMS (Lipo Chem.), Aldo© PGHMS (Lonza) (3-4)); hidroxiestearato de propilenoglicol (<10)); ricinoleato de propilenoglicol (PROPYMULS (Henkel) (<10)); isoestearato de propilenoglicol (<10)); monooleato de propilenoglicol (Myverol P-06 (Eastman) (<10)); dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol (Captex® 200 (ABITEC), Miglyol© 840 (Huis), Neobee© M-20 (Stepan) (>6)); dioctanoate de propilenoglicol (Captex© 800 (ABITEC) (>6)); caprilato/caprato de propilenoglicol (LAB RAF AC PG (Gattefosse) (>6)); dilaurato de propilenoglicol (>6)); diestearato de propilenoglicol (Kessco© PGDS (Stepan) (>6)); dicaprilato de propilenoglicol (Nikkol Sefsol 228 (Nikko) (>6)); dicaprato de propilenoglicol (Nikkol PDD (Nikko) (>6)); e suas combinações.
Misturas de Ésteres de Propileno Glicol e Ésteres de Glicerol: (listadas como nome de composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)):): Oleico (ATMOS 300, ARLACEL 186 (ICI) (3-4)); Esteárico (ATMOS 150
28/69 (3-4)); e suas combinações.
Mono e Diglicérides: (listados como nome de composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)):): Monopalmitoleína (C 16: 1) (Larodan) (< 10)); Monoelaidina (C 18:1) (Larodan) (< 10)); Monocaproína (C6) (Larodan) (< 10)); Monocaprilina (Larodan) (< 10)); Monocaprina (Larodan) (< 10)); Monolaurina (Larodan) (< 10)); monomiristato de glicerila (C14) (Nikkol MGM (Nikko) (3-4)); Monooleato de glicerila (018:1) (PECEOL (Gattefosse), Hodag OGM-D, Nikkol MGO (Nikko) (3-4)); Monooleato de glicerila (série RYLO (Danisco), série DIMODAN (Danisco), EMULDAN (Danisco), ALDO ® MO FG (Lonza), Kessco GMO (Stepan), série MONOMULS® (Henkel), TEGIN O.DREWMULSE GMO (Stepan), Atlas G-695 (ICI), GMOrphic 80 (Eastman), ADM DMG-40, 70 e 100 (ADM), Myverol (Eastman) (3-4)); monooleato/linoleato de glicerol (OLICINE (Gattefosse) (3-4)); Monolinoleato de glicerol (Maisine (Gattefosse), MYVEROL 18-92, Myverol (Eastman) (3-4) 18-06); ricinoleato de glicerila (Softigen® 701 (Huls), HODAG GMR-D (Calgene), ALDO® MR (Lonza) (6)); Monolaurato de glicerila (ALDO ® MLD (Lonza), Hodag GML (Calgene) (6.8)); Monopalmitato de glicerol (Emalex GMS-P (Nihon) (4)); Monoestearato de glicerol (Capmul® GMS (ABITEC), Myvaplex (Eastman), IMWITOR® 191 (Huls), CUTINAGMS, Aldo ® MS (Lonza), série Nikkol MGS (Nikko) (5-9)); Mono-, dioleato de glicerila (Capmul® OGM-K (ABITEC) (< 10)); palmítico/esteárico de glicerila (CUTINA MD-A, ESTAGEL-G18 (< 10)); Acetato de glicerila (Lamegin ® EE (Grunau GmbH) (< 10)); Laurato de glicerila (Imwitor® 312 (Huls), Monomuls ® 90-45 (Grunau GmbH), Aldo ® MLD (Lonza) (4)); citrato/lactato/oleato/linoleato de glicerila (Imwitor ® 375 (Huls) (< 10)); Caprilato de glicerila (Imwitor ® 308 (Huls), Capmul ® MCMC8 (ABITEC) (5-6)); caprilato/caprato de glicerila (Capmul® MCM (ABITEC) (5-6)); Mono,diglicérides de ácido caprílico (Imwitor ® 988 (Huls) (5-6)); Glicérides caprílicos/cápricos (Imwitor ® 742 (Huls) (< 10)); Monoglicérides mono- e diacetilados (Myvacet ® 9-45, Myvacet ® 9-40, Myvacet ® 9-08 (Eastman), Lamegin ® (Grunau) (3,8-4)); Monoestearato de glicerina (Aldo ® MS, Arlacel 129 (ICI), LIPO GMS (Lipo Chem.), Imwitor ® 191 (Huls), Myvaplex (Eastman) (4.4)); Ésteres de ácido láctico de mono, diglicérides (LAMEGIN GLP (Henkel) (< 10)); Dicaproína (C6) (Larodan) (< 10); Dicaprina (C10) (Larodan) (< 10); Dioctanoína (C8) (Larodan) (< 10); Dimiristina (C14) (Larodan) (< 10); Dipalmitina (C16) (Larodan) (< 10); Distearina (Larodan) (< 10); Dilaurato de glicerila (C12) (Capmul ® GDI. (ABITEC) (3-4)); Dioleato de glicerila (Capmul ® GDO (ABITEC) (3-4)); Ésteres de glicerol de ácidos graxos (GELUCIRE 39/01
29/69 (Gattefosse), GELUCIRE 43/01 (Gattefosse) GELUCIRE 37/06 (Gattefosse) (16)); Dipalmitoleína (C16: 1) (Larodan) (< 10); 1,2 e 1,3-dioleína (C18: 1) (Larodan) (< 10); Dielaidina (018:1) (Larodan) (< 10); Dilinoleina (Cl 8:2) (Larodan) (< 10); e suas combinações.
Esterol e Derivados de Esterol: (listados como nome de composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)) colesterol, sitosterol, lanosterol (< 10)); éter de colesterol de PEG-24 (Solulan C-24 (Amerchol) (> 10)); colestanol de PEG-30 (Nikkol DHC (Nikko) (> 10)); Fitoesterol (série GENEROL (Henkel) (< 10)); fitoesterol de PEG-25 (Nikkol BPSH-25 (Nikko) (> 10)); Esterol de soja de PEG-5 (Nikkol BPS-5 (Nikko) (< 10)); Esterol de soja de PEG-10 (Nikkol BPS-10 (Nikko) (< 10)); Esterol de soja de PEG-20 (Nikkol BPS-20 (Nikko) (< 10)); Esterol de soja de PEG-30 (Nikkol BPS-30 (Nikko) (> 10)); e suas combinações.
Ésteres do Ácido Graxo de Sorbitano Polietileno Glicol: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Laurato de sorbitano de PEG-10 (Liposorb L-10 (Lipo Chem.) (> 10)); Monolaurato de sorbitano de PEG-20 (Tween-20 (Atlas/ICI), Crillet 1 (Croda), DACOL MLS 20 (Condea) (17)); Monolaurato de sorbitano de PEG-4 (Tween-21 (Atlas/ICI), Crillet 11 (Croda) (13)); PEG-80 de monolaurato de sorbitano (Hodag PSML-80 (Calgene); T-Maz 28 (> 10)); Monolaurato de sorbitano de PEG-6 (Nikkol GL-1 (Nikko) (16)); Monopalmilato de sorbitano de PEG-20 (Tween-40 (Atlas/ICI), Crillet 2 (Croda) (16)); Monostearato de sorbitano de PEG-20 (Tween-60 (Atlas/ICI), Crillet 3 (Croda) (15)); Monostearato de sorbitano de PEG-4 (Tween-61 (Atlas/ICI), Crillet 31 (Croda) (9.6)); PEG-8 de Monostearato de sorbitano (DACOL MSS (Condea) (> 10)); Monoestearato de sorbitano de PEG-6 (Nikkol TS106 (Nikko) (1-1)); Triestearato de sorbitano de PEG-20 (Tween-65 (Atlas/ICI), Crillet 35 (Croda) (11)); Tetrastearato de sorbitano de PEG-6 (Nikkol GS-6 (Nikko) (3)); Tetrastearato de sorbitano de PEG-60 (Nikkol GS-460 (Nikko) (13)); monooleato de sorbitano de PEG-5 (Tween-81 (Atlas/ICI), Crillet 41 (Croda) (10)); monooleato de sorbitano de PEG-6 (Nikkol TO-106 (Nikko) (10)); monooleato de sorbitano de PEG-20 (Tween-80 (Atlas/ICI), Crillet 4 (Croda) (15)); oleato de sorbitano de PEG40 (Emalex ET 8040 (Nihon Emulsion) (18)); trioleato de sorbitano de PBG-20 (Tween-85 (Atlas/ICI), Crillet 45 (Croda) (11)); Tetraoleato de sorbitano de PEG-6 (Nikkol GO-4 (Nikko) (8,5)); Tetraoleato de sorbitano de PEG-30 (Nikkol GO-430 (Nikko) (12)); Tetraoleato de sorbitano de PEG-40 (Nikkol GO-440 (Nikko) (13)); Monoisostearato de sorbitano de PEG-20 (Tween-120 (Atlas/ICS), Crillet 6 (Croda) (> 10)); hexaoleato de sorbitol de PEG (Atlas G-1086 (ICI) (10)); PEG-6
30/69 de hexastearato de sorbitol (Nikkol GS-6 (Nikko) (3)); e suas combinações.
Éteres de Alquila de Polietileno Glicol: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): éter oleílico de PEG-2, oleto-2 (Brij 92/93 (Atlas ICI) (4.9)); éter oleílico de PEG-3, oleto-3 (Volpo 3 (Croda) (< 10)); éter oleíco de PEG-5, oleto-5 (Volpo 5 (Croda) (< 10)); éter oleílico de PEG-10, oleto-10 (10 Volpo (Croda), Brij 96/97 (Atlas ICI) (12)); lauril éter de PEG-9 (> 10), oleílico éter de PEG-20, oleto-20 (Volpo 20 (Croda), Brij 98/99 (Atlas/ICI) (15)); Lauril éter de PEG-4, laureto-4 (Brij 30 (Atlas/ICI) (9,7))); Lauril éter de PEG-23, laureto-23 (Brij 35 (Atlas/ICI) (17)); cetil éter de PEG-2 (Brij 52 (ICI) (5.3)); cetil éter de PEG-10 (Brij 56 (ICI) (13)); cetil éter de PEG-20 (BriJ 58 (ICI) (16)); estearil éter de PEG-2 (Brij 72 (ICI) (4.9)); estearil éter de PEG-10 (Brij 76 (ICI) (12)); estearil éter de PEG-20 (Brij 78 (ICT) (15)); estearil éter de PEG-100 (Brij 700 (ICI) (> 10)); e suas combinações.
Ésteres de açúcares: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Diestearato de sacarose (SUCROÉSTER 7 (Gattefosse), Crodesta F-10 (Croda) (3)); Diestearato/monoestearato de sacarose (SUCROÉSTER 11 (Gattefosse), Crodesta F-110 (Croda) (12)); Dipalmitato de sacarose (7,4)); Monoestearato de sacarose (Crodesta F-160 (Croda) (15)); Monopalmitato de sacarose (SUCROÉSTER 15 (Gattefosse) (> 10)); Monolaurato de sacarose (Monolaurato de sacarose 1695 (Mitsubisbi-asei) (15)); e suas combinações.
Fenóis Alquila de Polietileno Glicol: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): PEG-10- 100 de nonil fenol (série Triton X (Rohm & Haas), série Igepal CA (GAF, EUA), série Antarox CA (> 10)); (GAF, REINO UNIDO); PEG-15-100 de octil fenol éter (série Triton N (Rohm & Haas), série Igepal CO (GAF, EUA), série Antaro CO (GAF, Reino Unido) (> 10)); e suas combinações.
Copolímeros em Bloco de Polietileno-Polioxipropileno (conhecido como poloxâmero): Estes polímeros têm a fórmula:
HO(C<2>H<4>0)<a>(C<3>H<6>0)<b>(C<2>H<4>0)<a>H onde a e b representam o número de unidades de polioxietileno e polioxipropileno, respectivamente. Os compostos são listados pelo nome genérico, com os valores a e b correspondentes. Copolímeros em bloco de POE-POP)); (valores a, b em)); (HO(C<2>H<4>0)<a>)); (COMPOSTO(C<3>H<6>0)<b>(C<2>H<4>0)<a>H (HLB)); (Poloxâmero 105 (a = 11 (b = 16 (8)); (Poloxâmero 108 (a = 46 (b = 16 (> 10)); (Poloxâmero 122 (a = 5 (b = 21 (3)); (Poloxâmero 123 (a = 7 (b = 21 (7));
31/69 (Poloxâmero 124 (a = 11 (b = 21 (> 7)); (Poloxâmero 181 (a = 3 (b =30));
(Poloxâmero 182 (a = 8 (b = 30 (2)); (Poloxâmero 183 (a = 10 (b =30));
(Poloxâmero 184 (a = 13 (b = 30)); (Poloxâmero 185 (a = 19 (b =30));
(Poloxâmero 188 (a = 75 (b = 30 (29)); (Poloxâmero 212 (a =8 (b =35));
(Poloxâmero 215 (a =24 (b = 35)); (Poloxâmero 217 (a = 52 (b =35));
(Poloxâmero 231 (a = 16 (b = 39)); (Poloxâmero 234 (a = 22 (b =39));
(Poloxâmero 235 (a = 27 (b = 39)); (Poloxâmero 237 (a = 62 (b = 39 (24)); (Poloxâmero 238 (a = 97 (b = 39)); (Poloxâmero 282 (a = 10 (b =47));
(Poloxâmero 284 (a = 21 (b = 47)); (Poloxâmero 288 (a = 122 (b = 47 (>10));
(Poloxâmero 331 (a = 7 (b = 54 (0,5)); (Poloxâmero 333 (a = 20 (b =54));
(Poloxâmero 334 (a = 31 (b = 54)); (Poloxâmero 335 (a = 38 (b =54));
(Poloxâmero 338 (a = 128 (b = 54)); (Poloxâmero 401 (a = 6 (b =67));
(Poloxâmero 402 (a = 13 (b = 67)); (Poloxâmero 403 (a = 21 (b =67));
(Poloxâmero 407 (a = 98 (b = 67)); e suas combinações.
Ésteres de Ácido Graxo de Sorbitano: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Monolaurato de sorbitano (Span-20 (Atlas/ICI), Crill 1 (Croda), Arlacel 20 (ICI) (8,6)); Monopalmitato de sorbitano (Span-40 (Atlas/ICI), Crill 2 (Croda), Nikkol SP-10 (Nikko) (6,7)); Monooleato de sorbitano (Span-80 (Atlas/ICI), Crill 4 (Croda), Crill 50 (Croda) (4.3)); Monoestearato de sorbitano (Span-60 (Atlas/ICI), Crill 3 (Croda), Nikkol SS-10 (Nikko) (4.7)); Trioleato de sorbitano (Span-85 (Alias Crill 45 (Croda), Nikkol SO-30 (Nikko) (4.3)); Sesquioleato de sorbitano (Arlacel-C (ICI), Crill 43 (Croda), Nikkol SO-15 (Nikko) (3.7)); Triestearato de sorbitano (Span-65 (Atlas/ICI) Crill 35 (Croda), Nikkol SS-30 (Nikko) (2.1)); Monoisostearato de sorbitano (Crill 6 (Croda), Nikkol SI-10 (Nikko) (4.7)); Sesquistearato de sorbitano (Nikkol SS-15 (Nikko) (4.2)); e suas combinações.
Ésteres de Ácido Graxo de Álcool Inferior: (listados como nome do composto (nome do produto comercial comum (fornecedor) (HLB)): Oleato de etila ((Crodamol EO (Croda), Nikkol EOO (Nikko) (< 10)); miristato de isopropila (Crodamol IPM (Croda) (< 10)); palmitato de isopropila (Crodamol IPP (Croda) (< 10)); Linoleato de etila (Nikkol VF-E (Nikko) (< 10)); Linoleato de isopropila (Nikkol VF-IP (Nikko) (< 10)); e suas combinações
Surfactantes lônicos: (listados como nome do composto (HLB) Sais de ácido graxo (> 10)); Caproato de sódio; Caprilato de sódio; Caprato de sódio; Laurato de sódio; Miristato de sódio)); Miristolato de sódio; Palmitato de sódio; Palmitoleato de sódio; Oleato de sódio (18); Ricinoleate de sódio)); Linoleato de
32/69 sódio; Linolenato de sódio; Estearato de sódio; Lauril sulfato de sódio (40); Tetradecil sulfato de sódio; Lauril sarcosinato de sódio; Dioetil sulfosuccinato de sódio; Sais biliares (> 10); Colato de sódio; Taurocolato de sódio; Glicocolato de sódio; Deoxicolato de sódio; Taurodeoxicolato de sódio; Glicodeoxicolato de sódio; Sódio ursodeoxicólico; Quenodeoxicolato de sódio; Tauroquenodeoxicolato de sódio; Deoxicolato de glico-queno de sódio; Colilsarcosinato de sódio; Taurocolato de metila de sódio; e suas combinações.
Fosfolipídios: tais como lecitina de ovo/soja (Epikuron™; Ovothin™); Lisolecitina de soja/ovo; Lecitina hidroxilada; Lisofosfatidilcolina; Cardiolipina; Esfingomielina; Fosfatidilcolina; Fosfatidil etanolamina; Ácido fosfatídico; Fosfatidil glicerol; Fosfatidil serina e suas combinações.
Ésteres de Ácido Fosfórico: Éter oleílico de fosfato polioxietileno-10 dietanolamônio; Produtos da esterificação de ácidos graxos ou álcoois graxos etoxilados com ácido fosfórico ou anidrido.
Carboxilatos, tais como: Éter carboxilatos (por oxidação do grupo terminal OH dos álcoois graxos etoxilados) Monoglicérides succinilados ; Fumarato de sódio estearílico; succinato de hidrogênio propilenoglicol estearoil; Ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono e diglicérides; Ésteres de ácido cítrico de mono-diglicérides; Ésteres de glicerila lacto de ácidos graxos; e suas combinações.
Lactilatos de Acila, tais como: ésteres lactílicos de ácidos graxos; cálcio/sódio estearoil-2-lactilato; cálcio/sódio estearoil lactilato; sais de alginato como alginato de sódio, alginato de cálcio e outros; e suas combinações.
Polímeros Hidrofílicos, tais como: polímero de carboxivinila, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímeros de ácido metacrílico, macrogol, amido, gelatina, dextrina, pululano, ágar, acácia, poli(etileno glicol), óxido de poli(etileno), álcool poli(vinílico), poli(etileno-co-álcool vinílico), ácido poli(acrílico), poli(etileno-co-ácido acrílico), poli(etiloxazolina), poli(vinil pirrolidona), poli(etilenoco-vinil pirrolidona), ácido poli(maleico), poli(etileno-co-ácido maleico), poli(acrilamida) ou poli(óxido de etileno)-co-poli(óxido de propileno); Copolímeros em bloco, copolímeros de enxerto de ácido láctico, ácido glicólico, épsiloncaprolactona, oligômeros de ácido lático-co-glicólico, carbonato de trimetileno, anidridos e acrilatos de aminoácidos, benzoquinonas, nafthoquinonas e semelhantes; N-vinilpirrqlidona-co-vinil álcool, poli (etileno-co-vinil álcool); acrílico ou copolímeros de ácido metacrílico; carbômeros, quitosana, metacrilatos (Eudragits) e suas combinações.
33/69
Ácidos, tais como: ácido acético, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanossulfônico, um aminoácido, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido graxo, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido hidroquinona sulfônico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-bromo fenil sulfônico, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tânico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenossulfônico, ácido úrico, seus sais e suas misturas.
Bases, tais como: aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, hidróxido de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, silicato de alumínio sintético, sintético hidrotalcita, hidróxido de alumínio de magnésio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina e misturas de suas combinações.
Agentes Quelantes, tais como: EDTA de sódio, Dieditato de sódio e suas misturas ou combinações. Agentes Complexantes, tais como: Hidroxipropil ciclodextrina, Hidroxipropil beta ciclodextrina, sulfobutil éter ciclodextrina e suas misturas e combinações. Sais, tais como: sais de ácidos, bases, sais de ácidos graxos, glicérides de ácidos graxos, sais de ácidos biliares e suas misturas e suas combinações.
Amidas, tais como: por exemplo 2-pirrolidona, 2-piperidona, épsiloncaprolactama, N-alquil-pirrolidona, N-hidroxialquil-pirrolidona, N-alquil-piperidona, N-alquil-caprolactama, dimetil acetamida, polivinilpirrolidona e afins.
Álcoois tais como: etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etileno glicol, propileno glicol, glicerol, sorbitol, manitol, dimetil Isossorbida, polietileno glicol, álcool de ácido graxo, álcool vinílico polipropileno glicol, álcool polivinílico, tocoferóis, celulose ciclodextrinas, outros derivados, formas, misturas dos mesmos ou similares.
Gliceróis e Propileno Glicóis, tais como: glicerina, propileno glicol, polipropileno glicol, óxidos de polipropileno e suas misturas. Polietileno Glicol (PEG), tais como: PEG 300, PEG 400, PEG 4000 PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 e suas combinações.
Ésteres, tais como: propionato de etila, tributilcitrato, trietilcitrato de acetila, acetil tributilcitrato, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, butirato de etila,
34/69 triacetina, monoacetato de propileno glicol, diacetato de propileno glicol, épsiloncaprolactona e seus isômeros, delta-valerolactona e seus isômeros, betabutirolactona e seus isômeros, dimetil acetamida, dimetil isossorbida, N-metil pirrolidonas, monooctanoína, éter monoetílico de dietilenoglicol ou similares.
Ácidos biliares, tais como: colato, taurocolato, glicocolato, deoxicolato, taurodeoxicolato, uenodeoxicolato, glicodeoxicolato, glicoquenodeoxicolato, tauroquenodeoxicolato, ursodeoxicolato, litocolato, tauroursodeoxicolato, glicoursodeoxicolato, colil sarcosina).
Celulose, tais como: celulose microcristalina, etilcelulose (CE), metiletilcelulose (MEC), carboximetilcelulose (CMC), carboximetil etilcelulose (CMEC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), acetato de celulose (CA), propionato de celulose (CPr), butirato de celulose (CB), acetato butirato de celulose (CAB), acetato ftalato de celulose (CAP), acetato trimelitato de celulose (CAT), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulose (HPCAT) e etil-hidroxietilcelulose (EHEC), vários graus de baixa viscosidade (MW menor ou igual a 50.000 daltons) e alta viscosidade (MW superior a 50.000 daltons) HPMC, e suas combinações.
Ésteres de celulose, tais como: Acetato de celulose, Acetato Butirato de Celulose, Acetato ftalato de celulose, Ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e suas combinações.
Polímeros Mucoadesivos, tais como tocoferóis, por exemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol e suas combinações.
Aminoácidos e Aminoácidos Modificados, tais como: derivados do ácido aminoborônico, n-acetilcisteína e suas misturas.
Açúcares, tais como: maltose, sacarose, glicose, lactose, frutose, marmitol, sucralose, frutose, trealose, dextrose, maltodextrose e suas combinações.
Álcoois de Açúcar, tais como: manitol, xilitol, sorbitol, suas combinações e afins.
Agentes Osmóticos, tais como: Vinil hidrofílico e polímeros acrílicos, polissacarídeos, tais como alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) e PVP reticulada, álcool polivinílico (PVA), copolímeros PVA/PVP e copolímeros PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos, tais como metacrilato de metila, acetato
35/69 de vinila e afins, poliuretanos hidrofílicos contendo grande blocos de PEO, croscarmelose de sódio, carragenina, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) e carboxicelulose (CEC), alginato de sódio, policarbofil, gelatina, goma xantana e amido glicolato de sódio e afins.
Outros carreadores, tais como: fosfato de cálcio dibásico, sódio de croscarmelose, amido glicolato de sódio, alginato de sódio, fosfolipídios, lecitinas, proteínas (por exemplo, colágeno, gelatina, Zeína, glúten, proteína de mexilhão, lipoproteína); carboidratos (por exemplo, alginatos, carragenina, derivados de celulose, pectina, amido); gomas (por exemplo, goma xantana, goma arábica, goma tragacanto, goma acácia); espermacete; ceras naturais ou sintéticas; cera de carnaúba; ácidos graxos (por exemplo, ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico); Estearato de magnésio, estearato de cálcio, dióxido de titânio, ácido poliacrílico, silicatos, silicatos de alumínio e magnésio, siloxanos, dimeticones, parafinas, álcoois graxos; ftalato de dibutila; sebacato de dibutila; ftalato de dietila; ftalato de dimetila; citrato de trietila; ésteres de butila e glicol de ácidos graxos; óleo mineral; álcool cetílico; álcool estearílico; óleo de cânfora; citrato de trietila, shellacs, cloreto de benzalcônio, metil parabeno, propil parabeno, benzoato de sódio e afins.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica ou forma de dosagem oral pode ser formulada para incluir pelo menos um dos seguintes carreadores preferenciais: ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido láctico e sais dos mesmos, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, dióxido de silício, silicato de alumínio e magnésio, trietilamina, glicérides de ácido graxo, pirrolidona, polivinilpirrolidona, álcool etílico, álcool benzílico, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, trietilcitrato, triacetina, benzoato de benzila, ácidos biliares, sais de ácidos biliares, etilcelulose, hidroxipropil etilcelulose, ésteres de celulose, carbômero, metacrilatos, álcool polivinílico, gelatina, diestearina, tocoferol monopalmitoleína, succinato de tocoferol, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de rícino hidrogenado, tricaprato de glicerila, trilinoleato de glicerila, tricaprilate/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, glicérides poliglicolizados saturados, glicérides linoleicos, glicérides caprílicos/cápricos, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico,
36/69 monooleato de glicerila, monolinoleato de glicerila, monolaurato de glicerila, monoestearato de glicerol, diestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, laurato de glicerila, caprilato de glicerila, óleo de milho de PEG-6, óleo de semente de alperce de PEG-6, estearoil macrogol glicéride, monoestearato de sorbitano de PEG-20, óleo de rícino hidrogenado de PEG-40, óleo de rícino de PEG-35, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sarcosinato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, oleato de poligliceril-3, oleato de poligliceril-10, dioleato de poligliceril-6, mono poligliceril-10, dioleato, poloxâmero 188, poloxâmero 108, poloxâmero 182, monocaprilato de propileno glicol, monolaurato de propileno glicol, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, caprilato/caprato de propilenoglicol, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano, maltose, sacarose, frutose, manitol, xilitol e suas combinações.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas ou formas de dosagem oral da presente invenção podem ser formuladas para incluir um aditivo hidrofílico. Em outra modalidade, o aditivo hidrofílico pode ser um surfactante hidrofílico. Em uma modalidade, quando o aditivo hidrofílico inclui um surfactante hidrofílico, o surfactante hidrofílico não solubiliza significativamente o éster de 17hidroxiprogesterona. Exemplos não limitantes de aditivos hidrofílicos incluem sais de ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzoico e ácido láctico, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de cálcio, dióxido de silício, silicato de alumínio e magnésio, hidroxipropil ciclodextrina, glicérides de ácidos graxos, sais de ácidos biliares, pirrolidona, polivinilpirrolidona, álcool etílico, álcool benzílico, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, carbôméro, quitosana, metacrilatos, álcool polivinílico, gelatina, glicérides caprilico/cáprico de PEG-8, glicéride de lauroil macrogol-32, glicéride de estearoil macrogol, óleo de rícino hidrogenado de PEG-40, óleo de rícino de PEG35, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sarcosinato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, laurato de PEG-10, oleato de PEG-20, estearato de PEG30, laurato de PEG-40, laurato de glicerila de PEG-20, tearato de glicerila de PEG-20, laurato de glicerila de PEG-40, oleato de glicerila de PEG-20, laurato de sorbitano de PEG-10, monolaurato de sorbitano de PEG-20, monooleato de sorbitano de PEG-20, oleato de poligliceril-10, mono poligliceril-10, dioleato, poloxâmero 188, poloxâmero 108, maltose, sacarose, frutose, manitol, xilitol, e suas combinações.
37/69
Em outra modalidade específica, o carreador pode ser um surfactante hidrofílico e pode ser um surfactante iônico ou não iônico. Exemplos não limitantes de surfactantes hidrofílicos incluem sais de proteínas, gelatina, sais de ácidos biliares, glicérides caprílico/cáprico de PEG-8, glicéride de lauroil macrogol-32, glicéride de estearoil macrogol, óleo de rícino hidrogenado de PEG40, óleo de rícino de PEG-35, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sarcosinato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, laurato de PEG-10, oleato de PEG-20, estearato de PEG-30, laurato de PEG-40, laurato de glicerila de PEG20, tearato de glicerila de PEG-20, laurato de glicerila de PEG-40, oleato de glicerila de PEG-20, laurato de sorbitano de PEG-10, monolaurato de sorbitano de PEG-20, monooleato de sorbitano de PEG-20, oleato de poligliceril-10, mono poligliceril-10, dioleato, poloxâmero 188, poloxâmero 108, e suas combinações.
Em uma modalidade, o aditivo hidrofílico pode ser livre de surfactantes hidrofílicos, e pode ser ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido láctico, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de cálcio, dióxido de silício, silicato de alumínio e magnésio, hidroxipropil ciclodextrina, pirrolidona, polivinilpirrolidona, álcool etílico, álcool benzílico, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, ésteres de celulose, carbômero, quitosana, metacrilatos, álcool polivinílico, gelatina, maltose, sacarose, frutose, manitol, xilitol e suas combinações.
Em outra modalidade, o carreador das composições farmacêuticas ou formas de dosagem oral podem incluir um aditivo lipofílico. Exemplos não limitantes de aditivos lipofílicos incluem tributilcitrato, trietilcitrato, triacetina, etilcelulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butirato de acetatos de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, tocoferol, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de rícino hidrogenado, tricaprato de glicerila, trilaurato de glicerila, trioleato de glicerila, trilinoleato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/laurato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, tricaprilato/caprato/estearato de glicerila, glicérides poliglicolizados saturados, glicérides linoleicos, glicérides caprílico/cáprico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, monooleato de glicerila, monolinoleato de glicerila, monolaurato de glicerila, monoestearato de
38/69 glicerol, diestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, laurato de glicerila, caprilato de glicerila, diestearina, monopalmitoleina, monolaurina, oleato de etila, óleo de milho de PEG-6, óleo de semente de alperce de PEG-6, triglicérides caprílico/cáprico de PEG-4, monoestearato de sorbitano de PEG-20, laurato de PEG-4, dilaurato de PEG-6, oleato de poligliceril-3, dioleato de poligliceril-6, poloxâmero 182, monocaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de propilenoglicol, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano e suas combinações. Em uma modalidade, o carreador da presente invenção pode incluir pelo menos 50% em peso de aditivo lipofílico.
Em uma determinada modalidade, o aditivo lipofílico é pelo menos um agente selecionado de tributilcitrato, trietilcitrato, triacetina, etilcelulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butirato de acetatos de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, tocoferol, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol, triglicérides, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de rícino hidrogenado, tricaprato de glicerila, trilaurato de glicerila, trioleato de glicerila, trilinoleato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/laurato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, tricaprilato/caprato/estearato de glicerila, glicérides poliglicolizados saturados, glicérides linoleicos, glicérides caprílico/cáprico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, diestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, diestearina, triestearina, óleo de parafina, cera de abelha, gordura animal, fitoesterol, colesterol, shellac e suas combinações.
Em uma modalidade específica, o aditivo lipofílico é um triglicéride. Exemplos não limitantes de triglicérides adequados para esta invenção incluem óleo de milho, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de coco, óleo de arachis, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de rícino, óleo de prímula, óleo de semente de algodão, óleo vegetal, óleo de borragem, óleo de linhaça, óleo de linhaça, óleos ômega, óleo de rícino parcialmente ou totalmente hidrogenado, óleo de peixe, óleo de tubarão, óleo de baleia, óleo de foca, tricaprato de glicerila, trilaurato de glicerila, trioleato de glicerila, trilinoleato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/laurato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila tricaprilato/caprato/estearato de glicerila,
39/69 glicérides poliglicolizados saturados, glicérides linoleicos, glicérides caprílico/cáprico, triestearina e semelhantes, e suas combinações.
Em uma modalidade, o aditivo lipofílico pode ser livre de surfactantes lipofílicos. Em uma determinada modalidade, o carreador é um surfactante lipofílico. Exemplos não limitantes de surfactantes lipofílicos adequados para a presente invenção incluem tributilcitrato, trietilcitrato, triacetina, etilcelulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butirato de acetatos de celulose, benzoato de benzila, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, tocoferol, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de rícino hidrogenado, tricaprato de glicerila, trilaurato de glicerila, trioleato de glicerila, trilinoleato de glicerila, tricaprilato/caprato de glicerila, tricaprilato/caprato/laurato de glicerila, tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila, tricaprilato/caprato/estearato de glicerila, glicérides poliglicolizados saturados, glicérides linoleicos, glicérides caprílico/cáprico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, monooleato de glicerila, monolinoleato de glicerila, monolaurato de glicerila, monoestearato de glicerol, diestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, laurato de glicerila, caprilato de glicerila, diestearina, monopalmitoleína, monolaurina, oleato de etila, óleo de milho de PEG-6, óleo de semente de alperce de PEG-6, triglicérides caprílico/cáprico de PEG-4, monoestearato de sorbitano de PEG-20, laurato de PEG-4, dilaurato de PEG-6, oleato de poligliceril-3, dioleato de poligliceril-6, poloxâmero 182, monocaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de propilenoglicol, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano e suas combinações.
Em outra forma determinada modalidade, as composições ou forma de dosagem da presente invenção pode ser livre de triglicérides, ou substancialmente livres de triglicérides. Assim, em uma modalidade, a presente invenção não inclui aditivo lipofílico ou hidrofílico que contém triglicérides como um componente pretendido ou adicionado. No entanto, deve ser apreciado que a presente invenção não exclui o uso de aditivos lipofílicos ou hidrofílicos que contêm pequenas quantidades de triglicérides como impurezas ou matériasprimas não reagidas. A expectativa é que, quando tal aditivo lipofílico ou
40/69 hidrofílico é usado nas composições da presente invenção, o conteúdo total de triglicérides não exceda 5% em peso da composição ou forma de dosagem. Assim, substancialmente livre(s) de triglicérides deve ser entendido como livre de triglicérides adicionados, e a impureza de triglicérides de aditivos lipofílicos ou hidrofílicos constitui cerca de 5%, ou menos de 5%, menos de 2%, ou de preferência 0% (livre de triglicérides) em peso da composição. Além disso, a presente invenção não exclui aditivos lipofílicos ou hidrofílicos que são derivados de triglicérides, como por exemplo, derivados de polietilenoglicol ou de propilenoglicol de triglicérides; enquanto estes derivados de triglicérides podem ter propriedades surfactantes, os triglicérides não são surfactantes por si próprios.
Exemplos não limitantes de tais aditivos lipofílicos incluem tributilcitrato, trietilcitrato, triacetina, etilcelulose, ésteres de celulose, acetato de celulose, butirato de acetatos de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metil celulose, tocoferol, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol, glicérides poliglicolizados saturados, glicérides linoleicos, glicérides caprílico/cáprico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido esteárico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenoico, benzoato de benzila, ácido docosahexaenoico, monooleato de glicerila, monolinoleato de glicerila, monolaurato de glicerila, monoestearato de glicerol, diestearato de glicerila, palmitostearato de glicerila, laurato de glicerila, caprilato de glicerila, diestearina, monopalmitoleína, monolaurina, oleato de etila, óleo de milho de PEG-6, óleo de semente de alperce de PEG-6, triglicérides caprílico/cáprico de PEG-4, monoestearato de sorbitano de PEG-20, laurato de PEG-4, dilaurato de PEG-6, oleato de poligliceril-3, dioleato de poligliceril-6, poloxâmero 182, monocaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de propilenoglicol, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano e suas combinações.
Em algumas modalidades, o carreador da presente invenção pode ser um agente de liberação de controle. Em uma determinada modalidade, o agente de liberação de controle é selecionado a partir do grupo constituído por tais aditivos hidrofílicos ou aditivos lipofílicos, ou uma mistura dos mesmos. Em outra determinada modalidade, as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem ser livres de surfactante lipofílico. Em outra determinada modalidade, as composições ou formas de dosagem da presente invenção podem
41/69 ser livres de aditivos lipofílicos.
Como discutido acima, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem orais da presente divulgação podem incluir pelo menos um aditivo hidrofílico e pelo menos um aditivo lipofílico. Em uma modalidade, quando um aditivo hidrofílico e um aditivo lipofílico estão presentes, eles podem estar presentes em uma razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico de cerca de 99:1 a cerca de 1:99. Em uma modalidade, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 95:5 a cerca de 5:95.Em outra modalidade, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 90:10 a cerca de 10:90. Em uma modalidade, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 90:10 a cerca de 1:99. Em outra modalidade específica, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 80:20 a cerca de 20:80. Em outra modalidade específica, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 70:30 a cerca de 30:70. Em outra modalidade específica, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 60:40 a cerca de 40:60. Em outra modalidade específica, a razão de aditivo lipofílico para aditivo hidrofílico pode ser de cerca de 50:50.
Em uma modalidade separada, quando um surfactante hidrofílico e um aditivo lipofílico estão presentes, eles podem estar presentes em quantidades tais que quando 1 parte por peso da mistura do surfactante hidrofílico e aditivo lipofílico é misturada 99 partes de um diluente aquoso, a dispersão assim obtida pode ser coloidal, nebulosa ou pouco clara. Por exemplo, o diluente aquoso utilizado para dispersão é água ou 0,5% p/v de lauril sulfato de sódio na água. Em uma modalidade específica, a dispersão pode apresentar uma absorvância superior a 0,1 quando determinada usando um espectrofotômetro a 400 nm. Em outra modalidade específica, a absorbância é superior a 0,3 a 400 nm. Em outra modalidade, o tamanho de partícula médio da dispersão é cerca de 60 nm ou mais. Em outra modalidade específica, o tamanho de partícula médio da dispersão é cerca de 100 nm ou mais. Em outra modalidade específica, o tamanho de partícula médio da dispersão é cerca de 150 nm ou mais. Em ainda outra modalidade específica, o tamanho de partícula médio da dispersão é cerca de 200 nm ou mais. Em ainda outra modalidade específica, o tamanho de partícula médio da dispersão é cerca de 250 nm ou mais. Por exemplo, o diluente aquoso utilizado para dispersão é água ou 0,5% p/v de lauril sulfato de sódio na água. Para efeitos da presente invenção, a dispersão é considerada clara se
42/69 parecer clara a olho nu. Em uma modalidade, a dispersão pode ser clara.
O carreador pode estar presente em quantidade suficiente para solubilizar o éster de 17 hidroxiprogesterona. Em alguns aspectos, o carreador da presente invenção auxilia na solubilização de uma quantidade significativa do éster de 17hidroxiprogesterona na composição. Em uma modalidade, o carreador pode solubilizar 20% em peso ou mais da quantidade do éster de 17hidroxiprogesterona. Em outra modalidade, o carreador pode auxiliar na carga superior a cerca de 10% p/p/ do éster na composição e/ou forma de dosagem. Em outra modalidade, a carga alcançada pelo carreador pode ser superior a cerca de 12% p/p da composição e/ou forma de dosagem. Em outra modalidade, a carga alcançada pelo carreador pode ser superior a cerca de 15% p/p da composição e/ou forma de dosagem. Em outra modalidade, a carga alcançada pela inclusão do carreador pode ser superior a cerca de 18% p/p da composição e/ou forma de dosagem. Em outras modalidades, a carga alcançada pela inclusão do carreador pode ser superior a cerca de 20%; superior a cerca de 25%, superior a cerca de 30%, superior a cerca de 35%, superior a cerca de 40%, superior a cerca de 50%, superior a cerca de 60%, superior a cerca de 75% ou superior a cerca de 90%, com cada percentual com base em p/p da composição e/ou forma de dosagem.
Em uma modalidade, o carreador pode incluir o álcool benzílico, benzoato de benzila, suas misturas. Em outra modalidade, o carreador pode incluir o álcool benzílico, benzoato de benzila, ou suas misturas e a quantidade do éster do 17hidroxiprogesterona pode ser entre cerca de 5 a cerca de 80% p/p da composição total. Em uma modalidade, quando o carreador inclui álcool benzílico, benzoato de benzila ou suas misturas, o montante do éster do 17-hydroxyprogesterone pode ser entre cerca de 5 a cerca de 80% p/p da composição total, em uma encarnação, a quantidade do éster do 17-hidroxiprogesterona pode ser entre cerca de 5% a cerca de 60% p/p da composição total. Em outra modalidade específica, quando o carreador inclui álcool benzílico, benzoato de benzila ou suas misturas, a quantidade do éster do 17-hidroxiprogesterona pode ser entre cerca de 5 a cerca de 40% p/p da composição total. Em outra modalidade específica, quando o carreador inclui álcool benzílico, benzoato de benzila ou suas misturas, a quantidade do éster do 17-hidroxiprogesterona pode ser entre cerca de 5 a cerca de 30% p/p da composição total. Em outra modalidade específica, quando o carreador inclui álcool benzílico, benzoato de benzila ou suas misturas, a quantidade do éster do 17-hidroxiprogesterona pode ser entre cerca de 5 a cerca de 25% p/p da composição total. Em uma modalidade
43/69 específica, quando o carreador inclui álcool benzílico, benzoato de benzila ou suas misturas, o éster do 17-hidroxiprogesterona pode ser totalmente solubilizado na composição e/ou na forma de dosagem. Em uma modalidade específica, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode ser parcialmente solubilizado na forma de dosagem. Em outra modalidade específica, o éster de 17-hidroxiprogesterona pode ser caproato de 17-hidroxiprogesterona.
Em uma modalidade, a razão entre a quantidade do éster do 17hidroxiprogesterona e a soma das quantidades de álcool benzílico e benzoato de benzila presentes na composição ou forma de dosagem oral pode ser aproximadamente 1: 0,01 (p/p) a cerca de 1:5 (p/p). Em outra modalidade, a razão pode ser cerca de 1: 0, 01 (p/p) a cerca de 1: 3,5 (p/p). Em outra modalidade, a razão entre a quantidade do éster do 17-hidroxiprogesterona e a soma das quantidades de álcool benzílico e benzoato de benzila presentes na composição ou forma de dosagem oral pode ser aproximadamente 1: 0,01 (p/p) a cerca de 1:2,5 (p/p). Em outra modalidade, a razão entre a quantidade do éster do 17hidroxiprogesterona e a soma das quantidades de álcool benzílico e benzoato de benzila presentes na composição ou forma de dosagem oral pode ser aproximadamente 1: 0,01 (p/p) a cerca de 1:2 (p/p).
As composições farmacêuticas e formas de dosagem orais podem ser formuladas e entregues em uma variedade de formas de dosagem sólidas ou líquidas. Exemplos não limitantes de tais formas de dosagem incluem pó, granulado, particulados, grânulo, pélete (pellet), borrifo, suspensão, solução, comprimido, cápsula e suas combinações. Em uma modalidade, a composição farmacêutica ou forma de dosagem oral pode ser na forma de uma cápsula. Em outra modalidade, a composições farmacêuticas ou forma de dosagem oral podem ser na forma de um comprimido. Em uma modalidade, a forma de dosagem é uma cápsula rígida ou macia. A cápsula pode ser feita de materiais convencionais de revestimento de cápsula conhecida na técnica; estes materiais podem incluir, mas não estão limitados a gelatinas, celulose, amidos, metacrilatos, carragenanas, álcoois polivinílicos e similares. Em outra modalidade, a cápsula é uma forma de dosagem de liberação imediata. Em outra modalidade, a cápsula é uma forma de dosagem de liberação controlada. Em outra modalidade, o comprimido é uma forma de dosagem de liberação imediata. Em outra modalidade, o comprimido é uma forma de dosagem de liberação controlada.
Em uma modalidade, o volume da cápsula pode ser cerca de 1, 5 mL ou
44/69 menos. Em outra modalidade, o volume da cápsula pode ser de cerca de 1,2 mL ou menos. Em uma determinada modalidade, o volume da cápsula pode ser de cerca de 0,8 mL ou menos. Em outra modalidade, a razão entre o peso do material de preenchimento encapsulado dentro da cápsula e o volume da cápsula pode ser entre cerca de 0,3 g/mL a cerca de 3,5 mL. Em uma determinada modalidade, a razão pode ser entre 0,6 g/mL a cerca de 2,5 g/mL. Em uma determinada modalidade, a razão pode ser entre 0,6 g/mL a cerca de 1,2 g/mL.
Em outra modalidade, a forma de dosagem oral de cápsula farmacêutica da presente invenção pode ter uma razão entre a quantidade do éster de 17hidroxiprogesterona na composição e o volume de enchimento da cápsula entre cerca de 0,02 g/mL a cerca de 0,8 g/mL. Em outra modalidade, a razão pode ser entre cerca de 0,02 g/mL a cerca de 0,7 g/mL. Em uma modalidade específica, a razão pode ser entre 0,02 g/mL a cerca de 0,5 g/mL. Em outra modalidade específica, a razão pode ser entre 0,05 g/mL a cerca de 0,5 g/mL. Em outra modalidade específica, a razão pode ser entre 0,05 g/mL a cerca de 0,35 g/mL.
Em outra modalidade específica, a razão pode ser entre 0,05 g/mL a cerca de 0,3 g/mL. Em outra modalidade específica, a razão pode ser entre 0,1 g/mL a cerca de 0,25 g/mL.
As formas de dosagem orais da presente invenção podem ser formuladas para incluir uma quantidade de um éster de 17-hidroxiprogesterona equivalente a cerca de 10 mg a cerca de 800 mg de 17-hidroxiprogesterona. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral pode ser formulada para incluir uma quantidade de éster de 17-hidroxiprogesterona equivalente a 20 mg a cerca de 400 mg de 17-hidroxiprogesterona. A composição farmacêutica e formas de dosagem orais da presente invenção podem ser formuladas para ser administradas a um sujeito a fim de fornecer uma dose diária do éster de 17hidroxiprogesterona que seja equivalente a cerca de 40 mg de cerca de 3200 mg de 17-hidroxiprogesterona. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral pode ser uma cápsula e a cápsula inclui cerca de 10 mg a cerca de 300 mg de caproato de 17-hidroxiprogesterona. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral pode ser um comprimido e o comprimido inclui cerca de 20 mg a cerca de 800 mg de caproato de 17-hidroxiprogesterona.
A fim de fornecer uma dose diária desejada, as composições farmacêuticas e formas de dosagem orais podem ser formuladas para serem administrada em vários intervalos de dosagens. Em uma modalidade, as composições ou formas de dosagem orais podem ser formuladas para a administração aproximadamente
45/69 a cada 8 horas. Em outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais podem ser formuladas para a administração em um sujeito, tal como um sujeito humano, uma vez a cada 6 horas. Em outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais podem ser formuladas para a administração aproximadamente a cada 12 horas. Em ainda outra modalidade, as composições ou formas de dosagem orais podem ser formuladas para a administração aproximadamente a cada 24 horas.
Em um aspecto, as formas de dosagem oral da presente invenção podem ser usadas para tratar sujeitos fêmeas grávidas que estejam em risco de nascimento prematuro. Os métodos de tratamento podem incluir a etapa de administração por via oral ao sujeito fêmea da composição farmacêutica oral. Em outra modalidade, as formas de dosagem oral podem ser administradas aos sujeitos em necessidade. A administração da forma de dosagem oral pode tratar pelo menos uma condição selecionada do trabalho de parto prematuro, nascimento prematuro, infertilidade e aborto espontâneo. Em uma modalidade, o sujeito que recebe a administração da composição farmacêutica ou forma de dosagem oral pode estar experimentando ou estar em risco de pelo menos dois de: gravidez unifetal, histórico de trabalho de parto prematuro e/ou parto prematuro, histórico do parto prematuro, cérvix encurtado e apagamento cervical, histórico de aborto, pelo menos um ou mais, e histórico de gravidez multifetal. As condições e o tratamento relativo podem ser baseados em suas medições de desfechos primários e secundários associadas à administração do éster de 17hidroxiprogesterona.
Em uma modalidade, após a administração única a um sujeito humano, as composições farmacêuticas ou formas de dosagens orais da presente invenção compreendendo um éster de 17-hidroxiprogesterona podem fornecer um Cméd-24h equivalente a 17-hidroxiprogesterona superior a cerca de 0,7 ng/mL. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer Cméd-24h de equivalentes de 17-hidroxiprogesterona superiores a cerca de 10 ng/mL. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer um Cméd-24h de equivalentes de 17-hidroxiprogesterona superior a cerca de 30 ng/mL. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer Cméd24h de equivalentes de 17-hidroxiprogesterona superiores a cerca de 50 ng/mL. Em ainda outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer Cméd-24h de equivalentes de 17-hidroxiprogesterona superiores a cerca de 100 ng/mL. Em uma modalidade, o referido Cméd- 24h de equivalente de 17
46/69 hidroxiprogesterona é determinado por um método de HPLC-MS/MS de análise de amostras do sangue, soro ou plasma coletadas após a administração oral.
Em uma modalidade, após a administração única a um sujeito humano, as composições farmacêuticas ou formas de dosagens orais da presente invenção compreendendo um caproato de 17-hidroxiprogesterona podem fornecer um Cméd24hde caproato de 17-hidroxiprogesterona igual a cerca de 1,0 ng/mL ou mais. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer Cméd24h de caproato de 17-hidroxiprogesterona igual a cerca de 20 ng/mL ou mais. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer Cméd24h de caproato de 17-hidroxiprogesterona igual a cerca de 50 ng/mL ou mais. Em outra modalidade, a forma de dosagem oral ou a composição pode fornecer Cméd24h de caproato de 17-hidroxiprogesterona igual a cerca de 100 ng/mL ou mais. Em uma modalidade, o referido Cméd-24h de caproato de 17-hidroxiprogesterona é determinado por um método de HPLC-MS/MS de análise de amostras do sangue, soro ou plasma coletadas após a administração oral.
Surpreendentemente verificou-se que as composições e/ou formas de dosagem desta invenção forneceram biodisponibilidade significativamente aumentada de caproato de 17 hidroxiprogesterona como uma função da dose oral do caproato de 17 hidroxiprogesterona administrado a um sujeito. Por conseguinte, as composições ou formas de dosagem desta invenção fornecem, mediante a administração oral de dose única, uma razão entre AUC(o-24h> e dose de cerca de 10 ou menos, em que a dose é a quantidade em mg de caproato de 17-hidroxiprogesterona administrada. Em uma modalidade, a razão entre o AUC(o24h> de caproato de 17-hidroxiprogesterona e a dose de caproato de 17hidroxiprogesterona administrada pode ser cerca de 0,2 ng*h mL‘1mg'1 a cerca de 10 ng*h mL'1mg'1. Em outra modalidade, a razão AUC(0.24h de caproato de 17hidroxiprogesterona e a dose de caproato de 17-hidroxiprogesterona administrada pode ser cerca de 0,3 ng*h mL'1mg’1 a cerca de 7 ng*h mL’1mg'1. Em uma modalidade específica, a razão entre AUC(o-24h) e dose é entre 0,5 e cerca de 6 ng*h mL‘1mg'1.
Em uma modalidade específica, após a administração única das composições farmacêuticas ou formas de dosagens orais contendo um caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção a um sujeito humano em estado de alimentação, as composições farmacêuticas ou formas de dosagens orais podem fornecer um Cméd-24h de caproato de 17-hidroxiprogesterona superior a cerca de 1,0 ng/mL ou mais. Em outra modalidade específica, as composições
47/69 farmacêuticas ou formas de dosagens orais contendo 17-hidroxiprogesterona da presente invenção podem fornecer um Cméd-24h de caproato de 17hidroxiprogesterona em estado estável superior a cerca de 1,0 ng/mL quando administrado a um sujeito humano em estado de alimentação. Em uma modalidade, o referido Cméd-24h é determinado por um método de HPLC-MS/MS de análise de amostras do sangue, soro ou plasma coletadas após a administração oral. Em outra modalidade, as composições e formas de dosagem oral divulgadas neste documento podem ser administradas por via oral com alimentos ou sem considerar o alimento ou o teor dos alimentos. Em uma modalidade específica, as composições e formas de dosagem oral contendo éster de caproato de 17-hidroxiprogesterona, conforme divulgado neste documento, podem ser administradas por via oral com alimentos ou sem considerar alimentos o teor dos alimentos.
Em uma modalidade, a forma de dosagem oral pode ser administrada oralmente com alimentos ou após a alimentação. Em outra modalidade, a composição ou a forma de dosagem oral pode ser administrada com uma refeição normal ou padrão. Em uma modalidade específica, a composição ou a forma de dosagem oral pode ser administrada com um alimento ou refeição, tal como uma refeição que fornece cerca de 200 calorias a cerca de 1000 calorias de energia. Em outra modalidade específica, a composição ou a forma de dosagem oral pode ser administrada com uma refeição que fornece cerca de 50% das calorias da gordura. Em outra modalidade, a composição ou a forma de dosagem oral pode ser administrada com uma refeição com alto teor de gordura e calorias. Em outra modalidade, a composição ou a forma de dosagem oral pode ser administrada com uma refeição padrão que fornece cerca de 500 calorias a cerca de 1000 calorias de energia. A caracterização composicional das refeições que são administradas pode variar dependendo dos gostos e necessidades dietéticas de um sujeito. No entanto, em algumas situações pode ser benéfico administrar as composições e formas de dosagens orais com refeições que não fornecem gordura alguma ou até cerca de 50 g de gordura. Em uma modalidade, a refeição pode fornecer cerca de 3 g a cerca de 50 g de gordura. Em ainda uma outra modalidade, a refeição pode fornecer de 10g a cerca de 50 g de gordura. Em outra modalidade, a refeição pode fornecer cerca de 15g a cerca de 35 g de gordura. Em uma modalidade, quando a forma de dosagem oral é administrada a uma fêmea humana, isso pode ser feito sem considerar a presença de ou a composição nutricional de uma refeição. Em outra modalidade, quando se
48/69 administra a forma de dosagem oral, a dose total diária do éster de 17 HP administrado ao sujeito humano fêmea com comida ou após a alimentação é de cerca de 20% a cerca de 80% da dose total diária administrada sem refeições, para um benefício terapêutico semelhante. Em uma modalidade especifica, a dose diária em estado de alimentação é de cerca de 20% a cerca de 60% da dose total diária administrada sem refeições, para um benefício terapêutico semelhante. Em outra modalidade, a composição ou a forma de dosagem oral pode ser administrada oralmente sem alimentos ou em jejum.
A biodisponibilidade oral do éster de 17-hidroxiprogesterona pode ser reforçada usando o éster na forma de particulados finos, por exemplo, moídos, micronizados ou nanodimensionados, etc., na composição e/ou na forma de dosagem da presente invenção. Ademais, a biodisponibilidade oral pode ser reforçada usando o éster juntamente com um carreador que auxilia a liberação de pelo menos 20% a mais do éster da composição ou forma de dosagem quando expostos a meio aquoso, em comparação com uma dose equivalente do éster sem o carreador da presente invenção. Em uma modalidade específica, a biodisponibilidade oral do éster de caproato de 17-hidroxiprogesterona pode ser reforçada através do uso de tal éster na forma de particulado fino, por exemplo, moído, micronizado ou nanodimensionado ou suas combinações na composição e/ou na forma de dosagem da presente invenção.
Da mesma forma, em uma modalidade, a biodisponibilidade oral do éster de 17-hidroxiprogesterona é pelo menos 10% maior para as composições ou formas de dosagem da presente invenção que liberam pelo menos 20% do éster em meio aquoso em comparação com uma dose equivalente do éster presente em uma forma particulada não tratada como, por exemplo, como formas particuladas não moídas ou não micronizadas. Em outra modalidade, a biodisponibilidade oral do éster de 17-hidroxiprogesterona é pelo menos 10% maior para as composições ou formas de dosagem da pressente invenção que liberam pelo menos 20% a mais do éster da composição ou forma de dosagem quando expostas ao meio aquoso em comparação com uma dose equivalente do éster sem o carreador da presente invenção. Em uma modalidade específica, o referido éster é caproato de 17-hidroxiprogesterona.
O éster de 17-hidroxiprogesterona pode ser um substrato para a glicoproteínas-P (P-gp) os sistemas de transporte de efluxo. Portanto, em uma modalidade, a biodisponibilidade oral pode ser reforçada em pelo menos 10% pela coadministração do éster de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção
49/69 com uma quantidade efetiva de agentes inibidores de P-gp e/ou CYP3A4, por exemplo, carambola, suco de toranja, bergamotina, cafestol (como no café não filtrado), cetoconazol, eritromicina, mibefradil, loperamida, etc.
Em outro aspecto, as composições farmacêuticas orais ou as formas de dosagens orais do éster de 17-hidroxiprogesterona, de acordo com a presente invenção, podem ser usadas para fornecer apoio lúteo para um sujeito que necessite do mesmo. Em uma modalidade, a composição oral ou a forma de dosagem oral pode ser formulada para permitir modulação ou titulação da dose e/ou o regime de dosagem do éster de 17-hidroxiprogesterona para fornecer apoio lúteo eficaz para um sujeito que necessite do mesmo. Em uma determinada modalidade, a dose do éster de 17-hidroxiprogesterona na forma de composições orais ou formas de dosagem da presente invenção pode ser modulada ou titulada para fornecer um apoio lúteo eficaz conforme necessário durante a gravidez precoce. Em outra determinada modalidade, a dose do éster de 17hidroxiprogesterona na forma de composições orais ou formas de dosagem da presente invenção pode ser modulada ou titulada para fornecer um apoio lúteo eficaz conforme necessário com base no índice de massa corporal (IMC) do sujeito. Em outra determinada modalidade, a dose do éster de 17hidroxiprogesterona na forma de composições orais ou formas de dosagem da presente invenção pode ser modulada ou titulada para fornecer um apoio lúteo eficaz conforme necessário com base na raça ou etnia do sujeito.
Um exemplo da modulação ou titulação da dose pode ser baseado na dose total diária e pode incluir a administração de uma dose com carga inicial maior ou dose em bôlus, seguida de uma dose padrão eficaz mais baixa. Da mesma forma, a modulação ou titulação da dose pode ser baseada na dose total por semana e pode incluir a administração de uma dose com carga inicial maior ou dose em bôlus nos dias iniciais da semana, seguida de uma dose padrão eficaz mais baixa nos dias finais da semana. O regime de dosagem pode incluir o aumento da (ou seja, aumentos progressivos), a dose diária em conformidade com a progressão da gravidez. Em outra modalidade especifica, o éster é caproato de 17hidroxiprogesterona (caproato de 17-hidroxiprogesterona).
Em outra modalidade, a dose oral diária administrada com alimentos de caproato de 17-hidroxiprogesterona é de cerca de 40 mg a cerca de 5000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 40 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 80 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 150 mg a cerca de 4000 mg.
50/69
Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 250 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 500 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 750 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 1000 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 1200 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 1500 mg a cerca de 4000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 1500 mg a cerca de 3000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 1000 mg a cerca de 2000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 200 mg a cerca de 2000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 400 mg a cerca de 2000 mg. Em outra modalidade, a dose oral diária é de cerca de 800 mg a cerca de 2000 mg.
Em uma modalidade particular a forma de dosagem oral da presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um éster de 17-hidroxiprogesterona, em que, quando medida utilizando um aparelho de dissolução USP Tipo II em 900 ml de água desionizada com 0,5% (p/v) de lauril sulfato de sódio a 50 RPM a 37°C, a forma de dosagem oral libera pelo menos 20% em peso da dose do éster de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos. Em outra determinada modalidade, a forma de dosagem libera pelo menos cerca de 40% em peso da dose do éster de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos. Em outra determinada modalidade, a forma de dosagem libera pelo menos cerca de 50% em peso da dose do éster de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos. Em outra determinada modalidade, a forma de dosagem libera pelo menos cerca de 70% em peso da dose do éster de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos. Em uma modalidade específica, o éster é caproato de 17-hidroxiprogesterona. Em outra modalidade, a forma de dosagem é administrada com alimentos.
Após a administração oral do éster de 17-hidroxiprogesterona (por exemplo, caproato de 17-hidroxiprogesterona) sob a forma da composição ou forma de dosagem da presente invenção, sua concentração no soro, plasma ou sangue do sujeito pode ser determinada por técnicas analíticas baseadas na radioimunoensaio (RIA), Cromatografia líquida de alto desempenho acoplada à Espectrometria de Massas (HPLC-MS/MS) e similares. Consequentemente, os níveis de plasma ou sangue para o éster podem ser diferentes. Deve ser entendido que qualquer comparação relativa dos níveis de plasma sanguíneo de qualquer composto deve ser feita com a mesma metodologia de ensaio, ou correções devem ser feitas para ajustar a discrepância para a especificidade do
51/69 ensaio.
Da mesma forma, em uma modalidade, as composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona ou formas de dosagem da presente invenção podem fornecer um estado estável médio de Cmáx médio de caproato de 17hidroxiprogesterona de cerca de 10 ng / mL a cerca de 800 ng/mL, em que o caproato de 17-hidroxiprogesterona do plasma é determinado pelo método de HPLC-MS/MS. Em uma determinada modalidade, as composições ou formas de dosagem fornecem um estado estável médio de Cmáx médio de caproato de 17hidroxiprogesterona de cerca de 10 ng /mL a cerca de 400 ng/mL.
Em um modalidade adicional, as composições ou formas de dosagens orais de caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção podem fornecer um estado estável médio de Cmjn de caproato de 17-hidroxiprogesterona de cerca de 1 ng/mL ou mais. As concentrações de plasma do caproato de 17hidroxiprogesterona podem ser determinadas pelo método de HPLC-MS/MS. Em uma modalidade, as composições ou formas de dosagens orais podem fornecer um estado estável médio de Cmjn de caproato de 17-hidroxiprogesterona superior a cerca de 10 ng/mL. Em outra modalidade, a composição ou formas de dosagens orais podem fornecer um estado estável médio de Cmin de caproato de 17-hidroxiprogesterona superior a 20 ng/mL, ou superior a cerca de 40 ng/ml, superior a cerca de 60 ng/mL, ou superior a cerca de 80 ng/mL. Em uma modalidade específica, a composição ou a forma de dosagem oral pode fornecer um estado estável médio de Cmjn de cerca de 1 a cerca de 60 ng/mL. Em outra modalidade específica, a composição ou a forma de dosagem pode fornecer um estado estável médio de Cmin de cerca de 1 ng/mL a cerca de 20 ng/mL.
Dessa forma, a forma de dosagem oral de caproato de 17hidroxiprogesterona da presente invenção pode ser uma forma de dosagem de liberação imediata. Em uma modalidade separada, a forma de dosagem oral de caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção pode ser uma forma de dosagem de liberação controlada. Em outra modalidade específica, forma de dosagem pode incluir caproato de 17-hidroxiprogesterona sob a forma de frações de liberação imediata e controlada, de preferência liberação prolongada ou adiada.
Por conseguinte, a liberação controlada de composições ou formas de dosagem de caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção pode fornecer uma flutuação nos níveis de caproato de 17-hidroxiprogesterona inferior a cerca de 795 ng/mL, em que a flutuação é determinada pela diferença de
52/69 estado estável médio Cmàx e o estado estável médio Cmin de caproato de 17hidroxiprogesterona no plasma, ou soro, ou sangue após administração oral.
Em outro aspecto específico, as composições farmacêuticas e/ou formas de dosagens orais de caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção podem ser usadas para o tratamento de uma ou mais das condições selecionadas a partir do grupo constituído por aborto habitual, aborto recorrente, ameaça de aborto, dores pós-parto, câncer endometrial, gestão de amenorreia primária e secundária, infertilidade devido à insuficiência de corpo lúteo, deficiência de progestágeno, insuficiência cervical, incompetência cervical e sangramento uterino anormal. Em uma modalidade adicional, a composições farmacêuticas e/ou formas de dosagens orais de caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção podem ser usadas para testar a produção de estrogênio endógeno e para a produção de endométrio secretor e descamação.
Em outra modalidade, as composições farmacêuticas e/ou formas de dosagens orais de caproato de 17-hidroxiprogesterona da presente invenção podem ser usadas juntamente com a suplementação de ácido graxo ômega-3 para tratar pacientes sintomáticos de parto prematuro. Em uma determinada modalidade, as composições e/ou formas de dosagem da presente invenção podem incluir pelo menos um ácido graxo ômega. Em outra determinada modalidade, as composições e/ou forma de dosagem da presente atual pode incluir ácidos graxos ômega-3, ômega-6 ou ômega-9 ou suas misturas.
EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são fornecidos para promover uma compreensão mais clara de determinadas modalidades da presente invenção e não pretendem ser de forma alguma uma limitação da mesma. Salvo especificação ou menção em contrário, todas as composições fornecidas nos exemplos são com relação a % p/p da composição final. Observe que, com exceção das composições listadas nos Exemplos 1, 7, 10, 17 e 36, o caproato de 17-hidroxiprogesterona de todas outras composições de exemplo pode estar na forma tratada (moído, micronizado, ou nanodimensionado) ou não tratada. O caproato de 17-hidroxiprogesterona nas composições 1,7, 10, 17 e 36 não é tratado para redução de tamanho (ou seja, não moído, não micronizado, ou não nanodimensionado), e tem um tamanho de partícula médio maior do que 50 micrômetros. As formas de dosagem dos Exemplos correspondentes foram testadas para a liberação do caproato de 17hidroxiprogesterona usando um aparelho USP Tipo II, a 50 rpm em 900 mL de fluido intestinal simulado com 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio a 37°C. A
53/69 porcentagem do caproato de 17-hidroxiprogesterona liberada de cada composição foi analisada usando HPLC.
EXEMPLOS 1-6 - composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona
Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona, como recitado nos Exemplos de 1 a 6, são preparadas usando os respectivos componentes mostrados na Tabela I. O Exemplo 1 é a forma cristalina tratada do caproato de 17-hidroxiprogesterona preenchido em cápsulas de gelatina dura. O Exemplo 2 é caproato de 17-hidroxiprogesterona micronizado sem um carreador preenchido em cápsulas de gelatina dura. Os Exemplos de 3-6 são preparados como segue: As quantidades necessárias de cada um dos componentes da respectiva composição, exceto caproato de 17-hidroxiprogesterona são coletadas em um recipiente limpo de aço inoxidável e misturadas a cerca de 50°C a 70°C, utilizando um agitador. Uma mistura fundida de clara a nebulosa é obtida. A quantidade necessária de caproato de 17-hidroxiprogesterona é adicionada à mistura de clara a nebulosa e agitada para formar uma mistura líquida homogênea. Um peso predeterminado da mistura líquida resultante é depositado em cápsulas de tamanho adequado, de acordo com a dose de caproato de 17-hidroxiprogesterona necessária. É permitido que as cápsulas se solidifiquem à temperatura ambiente e, então, organizadas e embaladas em garrafas de PEAD e seladas com uma tampa.
O caproato de 17-hidroxiprogesterona liberado a partir de cada uma das composições usando os parâmetros de teste de dissolução acima mencionados é mostrado na Tabela I. Observe que os Exemplos 1 e 2 (caproato de 17hidroxiprogesterona sem um carreador) e os Exemplos de 3 a 6 (caproato de 17hidroxiprogesterona misturado com pelo menos um carreador) podem ser usados para fins de comparação para ajudar a ilustrar as vantagens das composições e formas de dosagem da presente invenção.
TABELA I
Exemplo N° 1 2 3 4 5 6
Ingredientes Composição em % p/p
caproato de 17hidroxiprogesterona 100 15 11 18
Aditivo Lipofílico: Óleo de Rícino Hidrogenado, NF - - - 48 -
Aditivo Lipofílico: Lauroglicol FCC - - - 32 -
Aditivo Lipofílico: - - - 63 - 75
54/69
monolinoleato de glicerila, NF
Aditivo hidrofílico: Polioxil 40 Óleo de Rícino Hidrogenado, NF - - 16
Aditivo hidrofílico: PEG 8000 USP - - - 6 9 7
% de liberação em 60 min <10 >70 >70 >70 >70 >70
‘caproato de 17-hidroxiprogesterona micronizado (distribuição de tamanho de partícula aproximada: d100% < 25pm; d50% < 15 pm)
A dispersão aquosa da mistura que inclui um aditivo lipofílico e surfactante hidrofílico, se presentes, dos Exemplos 3 a 6 da Tabela I pode ser nebulosa a pouco clara quando vista a olho nu. Sua absorvância a 400 nm pode ser superior a 0,1, ou maior que 0,3, e/ou o tamanho da partícula de dispersão pode ser maior que 100 nm. Em alguns aspectos, o tamanho de partícula médio de dispersão pode ser superior a 250 nm. Cada uma das dispersões aquosas é preparada pela mistura de 1 parte da mistura dos aditivos do exemplo correspondente e 99 partes de um diluente aquoso. As composições do Exemplo 3-6 podem ser preparadas misturando os aditivos de caproato de 17-hidroxiprogesterona para obter uma suspensão ou solução homogênea. Se necessário, a mistura pode ser aquecida (por exemplo, a cerca de 40°C a cerca de 80°C) para obter uma solução ou para obter uma suspensão homogênea. A mistura pode ser colocada em uma cápsula. A forma de dosagem do Exemplo 1 e 2 tem caproato de 17-hidroxiprogesterona sob a forma de partículas sólidas não micronizada e micronizada, respectivamente. O caproato de 17-hidroxiprogesterona pode ser totalmente solubilizado (como no caso do Exemplo 3) ou parcialmente solubilizado (como no caso dos Examplosõ e 6). As formulações da Tabela I, se líquidas, podem ser também formuladas para ser uma forma de dosagem sólida através do preenchimento ou misturadas com uma ferramenta de solidificação dentro de uma cápsula. Alternativamente, elas podem ser formuladas em comprimidos usando ferramentas de comprimidos apropriadas.
EXEMPLOS de 7 - 10 - Composições de caproato de 17hidroxiprogesterona
As composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona dos Exemplos 7 a 10 podem ser preparadas usando os ingredientes mostrados na Tabela II e atingir o desempenho de liberação indicado.
55/69
TABELA II
Exemplo N° 7 8 9 10
Ingredientes Composição em % p/p
caproato de 17- hidroxiprogesterona (tamanho da partícula > 50pm) 90-99 - - 90-99
caproato de 17- hidroxiprogesteronamicronizado* - 70-80 - -
caproato de 17- hidroxiprogesterona (moído) - - 70-80 -
Lactose 1-10 1-20 1-20 30
Povidona K30 3-6 3-6 3-6 3-6
Solvente de granulação orgânica - 0 ou q.s** *** 0 ou q.s*** 0 ou q.s***
% de liberação em 60 min <15 >50 >50 >50
* pode ser substituído por caproato de 17-hidroxiprogesterona moído e dimensionado a bilionésima parte ** removido substancialmente durante o processo de secagem *** Quantidade suficiente para o processo de granulação úmida ou para a formação/precipitação in situ de rápida liberação de caproato de 17hidroxiprogesterona sólido
Deve-se observar que as composições dos Exemplos 7 a 10 podem ser formuladas para fornecer grânulos para compressão em um comprimido ou enchimento em uma cápsula, sachê etc., com a inclusão de ferramentas farmacêuticas adequadas tais como diluentes, aglutinadores, desintegrantes, lubrificantes, sabores etc.
Ao contrário do Exemplo 1 e 7, o perfil de liberação do caproato de 17hidroxiprogesterona dos Exemplos 8, 9 e 10, mostrados na Tabela II, ilustra as vantagens do menor tamanho de partícula de caproato de 17-hidroxiprogesterona. Esses exemplos ilustram ainda as vantagens de vários processos de fabricação, tais como granulação, que rendem composições sólidas com perfis de liberação de caproato de 17-hidroxiprogesterona adequados. Em algumas modalidades, o éster de caproato nas composições dos exemplos na Tabela II podem ser substituídos com outros ésteres de 17-hidroxiprogesterona, como acetato ou undecanoato.
56/69
EXEMPLO 11 - Comprimidos Revestidos de caproato de 17hidroxiprogesterona
Os comprimidos de caproato de 17-hidroxiprogesterona do Exemplo 7 a 10 podem ser revestidos com uma solução de revestimento com composição típica estabelecida na Tabela III, utilizando procedimentos de revestimento de comprimidos convencionais conhecidos na técnica para um ganho de peso de cerca de 3 a 6%.
TABELA III
Ingredientes Composição em % p/p
Polímero (ex. Hipromelose, Metocel E 5) 8,0
Plastificante (ex. Polietileno Glicol, NF 8000) 0,6
Solvente de Revestimento (por exemplo, Etanol) 54,8
Solvente de Revestimento Água 36,6
O polímero de revestimento pode ser selecionado com base na necessidade para uma funcionalidade específica a ser transmitida para a forma de dosagem. Por exemplo, revestimento de película, mascaramento de sabor, revestimento protetor de revestimento entérico, liberação sustentada do revestimento e assim por diante, podem todos ser usados. Exemplos ilimitados de polímeros para uso em tais revestimentos incluem hipromelose, polietilenoglicol, povidona, açúcares, celulose de etilo, metacrilatos, ftalatos celulose etc. Muitas ferramentas de revestimento convencional como talco, amido, plastificantes, opacificantes, cores, sabores etc. também podem ser usados juntamente com polímeros de revestimento ou açúcares. Os solventes de revestimento podem ser convenientemente variados com base no polímero de revestimento ou açúcar sendo aplicado.
EXEMPLOS 12-17 - Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona
A Tabela IV mostra as composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona dos Exemplos 12/17 que pode ser preparada usando os componentes definidos nele e o método similar ao descrito para os Exemplos 3-6. A liberação do caproato de 17-hidroxiprogesterona da forma de dosagem também é mostrada na Tabela IV.
TABELA IV
Exemplo N° 12 13 14 15 16 17
Ingredientes Composição em % p/p
caproato de 17- 15 15 14 15 22 25
57/69
hidroxiprogesterona
Aditivo lipofílico... (ex. Caprilato/Caprato de Glicerila (Capmul ®MCM) 85
Aditivo lipofílico (ex. ácido cáprico) 85 - - - - -
Aditivo lipofílico (ex. monolinoleato de glicerila) - - 73 65 3 5
Aditivo hidrofílico (ex. polioxil 40 Óleo de Rícino Hidrogenado) 13 15 -
Aditivo hidrofílico (ex. polioxil 35 Óleo de Rícino Hidrogenado) — - - 22
Aditivo lipofílico (ex. palmitostearato de glicerila; distearato de glicerila, Precirol® ATO 5) 5
Aditivo hidrofílico (ex. tocoferol polietileno glicol succinato) — - - 22
Aditivo lipofílico (ex. vitamina E; d,1-atocoferol) - - - - 35 48
Aditivo hidrofílico (ex. hipromelose (4.000 cPs) - - - - 18
% de liberação em 60 min >40 >40 >40 >40 >30 >40
A dispersão aquosa da mistura do aditivo lipofílico e do surfactante hidrofílico, se presentes, nos exemplos mostrados na Tabela-VI pode ser nebulosa a pouco clara quando vista a olho nu. Sua absorvância a 400 nm pode ser superior a 0,1, ou maior que 0,3, e/ou o tamanho da partícula de dispersão 5 pode ser maior que 100 nm. Em alguns aspectos, o tamanho de partícula médio de dispersão pode ser superior a 250 nm. Cada uma das dispersões aquosas é preparada pela mistura de 1 parte da mistura dos aditivos do exemplo correspondente e 99 partes de um diluente aquoso.
As composições da Tabela IV, se líquidas, podem ser formuladas para ser
58/69 uma forma de dosagem sólida através do preenchimento ou misturadas com uma ferramenta de solidificação como polietileno glicol, diestearato de glicerila, cera e afins. Deve-se observar que essas composições também podem ser formuladas para obter grânulos para compressão em um comprimido ou enchimento em uma 5 cápsula, sachê etc., com a inclusão de ferramentas farmacêuticas adequadas tais como diluentes, aglutinadores, desintegrantes, lubrificantes, sabores etc.
O caproato de 17-hidroxiprogesterona nas composições dos exemplos na Tabela IV podem, em algumas modalidades, ser substituído com outros ésteres de 17-hidroxiprogesterona, como acetato de 17-hidroxiprogesterona ou 10 undecanoato de 17-hidroxiprogesterona.
EXEMPLOS 18-23 - Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona A Tabela V mostra várias composições de caproato de 17hidroxiprogesterona como mencionado nos Exemplos 18-23 que podem ser preparadas utilizando os componentes ali estabelecidos.
TABELA V
Exemplo N° 18 19 20 21 22 23
INGREDIENTE Composição em % p/p
caproato de 17hidroxiprogesterona 9 7 6 8 8 6
Surfactante hidrofílico (Tween 80) 1 1 1 4 1 1
Surfactante hidrofílico (ex. Lauril sulfato de sódio) 4 4 3 1 4 3
Polímero hidrofílico (ex. HPMC) - 15 26 5 - 25
Polímero entérico (ex. Eudragit) - - - - - 4
Polímero hidrofóbico (ex. etil celulose) - - - - 5 -
Ferramentas de Processamento/Diluentes 86 73 64 82 82 61
Total 100 100 100 100 100 100
A Tabela VI mostra várias modalidades específicas de diferentes formas de dosagem (DF-1-9-DF) contendo caproato de 17-hidroxiprogesterona que pode ser conseguido de várias combinações das composições mostradas na Tabela V.
TABELA VI
Exemplo de Forma de dosagem
DF-1 DF-2 DF-3 DF-4 DF-5 DF-6 DF-7 DF-8 DF-9
Composição N°
Composição % p/p
59/69
18 100 50 50 50 30 - - 30 50
19 - 50 - - - - - - -
20 - • 50 - - - - 30 -
21 - - - 50 • - - 40 50
22 - - - • - - 100 - -
23 - - • - 70 - - - -
Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Métodos adicionais de comprimidos conhecidos na técnica que podem ser usados podem ser aplicados para as composições exemplificadas acima.
Os excipientes mostrados são exemplares das classes de 5 excipientes que podem ser usados
A forma da droga pode ser trocada com outras formas como micronizada, peneirada, branqueada, amorfa, nano etc.
As formas de dosagem acima DF-1 a DF-9 podem ser unidades de partículas simples ou múltiplas em uma cápsula ou como unidades de partículas 10 simples ou múltiplas compactadas em um único comprimido ou comprimidos de multicamada.
EXEMPLOS 24 - 28- - Composições de caproato de 17hidroxiprogesterona
A Tabela VII mostra vários composições de caproato de 1715 hidroxiprogesterona como mencionado nos Exemplos 24-28 que podem ser preparadas utilizando os componentes ali estabelecidos e seu desempenho de liberação.
TABELA VII
Exemplo N° 24 25 26 27 28
INGREDIENTE Composição (mg por forma de dosagem)
17-hidroxiprogesterona 50 50 50 50 50
Surfactante hidrofílico (Tween 80) 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Surfactante hidrofílico (ex. Lauril sulfato de sódio) 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5
Polímero hidrofílico (ex. HPMC) 125 65 90 - 3
Polímero entérico (ex. Eudragit) - - - - 5
Ferramentas de Processamento de - - - - 2
60/69
Revestimento (ex. plastificante, agente antiaderente)
Ferramentas de Processamento/Diluentes (ex. aglutinador, desintegrante, diluente, glidante, lubrificante) 25 25 35 35 35
Total 215 155 190 100 110
% de liberação em 60 min >25 >40 >40 >100 >30
Métodos adicionais de comprimidos conhecidos na técnica que podem ser usados podem ser aplicados para as composições exemplificadas acima.
Os excipientes mostrados são exemplares das classes de excipientes que podem ser usados, adjuvantes como aglutinantes, desintegrantes, diluentes, fluidificantes, lubrificantes e ferramentas de revestimento comumente conhecidas na técnica podem ser usadas.
• A forma da droga pode ser trocada com outras formas como micronizada, peneirada, branqueada, amorfa, nano etc.
As formas de dosagem acima podem ser unidades de partículas simples ou múltiplas em uma cápsula ou como unidades de partículas simples ou múltiplas compactadas em um comprimido monolítico/molde ou comprimidos de multicamada.
No Exemplo 28, a forma de dosagem é exposta primeiro a cerca de 250 mL de fluido gástrico simulado (SGF) sem enzima para os primeiros 30 minutos, seguida de exposição a 900 mL de 0,5% em peso de SLS em água com pH de cerca de 6,8.
EXEMPLOS 29-35 - Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona
A Tabela VIII mostra as composições de caproato de 17hidroxiprogesterona e dados de liberação dos Exemplos 29-35 que pode ser preparada usando os componentes definidos nele e o método similar ao descrito para os Exemplos 12-17.
TABELA VIII
Exemplo N° 29 30 31 32 33 34 35
Ingredientes Com posição % p/p
caproato de 17hidroxiprogesterona 25 20 7 7 8 16 25
61/69
Aditivo lipofílico (ex. benzoato de benzila) 48 45 — 29 53
Aditivo hidrofílico (ex. álcool benzílico) 2 2 2
Aditivo lipofílico (ex. óleo de rícino) 25 23 - - - - -
Aditivo lipofílico (ex. óleo de milho) - - - - 67 - -
Aditivo lipofílico (ex. caprilato/caprato de glicerila; Capmul®MCM) 51 48 17
Aditivo lipofílico (ex. ácido cáprico) - - - - - - -
Aditivo hidrofílico (ex. Polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado) 10 42 40 25 38 10
Aditivo hidrofílico (ex. polietileno glicol 8000) 5 - - 10
% de liberação em 60 min >25 >25 >90* >80 >60 >60 >25
* % liberado em 30 minutos
As composições acima podem ser formuladas para exibir perfis de liberação imediata ou controlada. A dispersão aquosa da mistura do aditivo lipofílico e do surfactante hidrofílico, se presentes, nos exemplos mostrados na 5 Tabela-VIII pode ser nebulosa a pouco clara quando vista a olho nu. Sua absorvância a 400 nm é maior do que 0,1, em alguns casos, maior que 0,3 e/ou o tamanho de partícula médio de dispersão pode ser maior que 100 nm em alguns aspectos. Em outros aspectos, o tamanho de partícula médio de dispersão pode ser superior a 250 nm. Cada uma das dispersões aquosas é preparada pela 10 mistura de 1 parte da mistura dos aditivos e surfactantes do exemplo
62/69 correspondente e 99 partes de um diluente aquoso.
Como pode ser visto nos Exemplos 29, 30 e 35 acima usando benzoato de benzila e/ou álcool benzílico, uma carga de droga de maior (por exemplo, > 20% p/p caproato de 17-hidroxiprogesterona) com características de liberação desejadas pode ser alcançada. O caproato de 17-hidroxiprogesterona pode permanecer totalmente solubilizado (Exemplos 29, 30, 31 e 33) ou pode ser parcialmente solubilizado (Exemplos 32, 34 e 35) nas composições. Ainda, quando vista a olho nu, a dispersão aquosa das misturas com aditivo lipofílico e do surfactante hidrofílico, se presentes, como mostrado nos Exemplos 29-31 e 3335 pode ser nebulosa a pouco clara quando vista a olho nu. Em alguns casos, sua absorvância a 400 nm é superior a 0,1 ou até mesmo superior a 0,3. Ainda, o tamanho de partícula médio de dispersão pode ser maior que 100 nm ou até mesmo superior a 250 nm. Cada uma das dispersões aquosas é preparada pela mistura de 1 parte da mistura dos aditivos e surfactantes do exemplo correspondente e 99 partes de um diluente aquoso.
O caproato de 17-hidroxiprogesterona nas composições dos exemplos na Tabela VIII pode, em alguns aspectos, ser substituído com outros ésteres de 17hidroxiprogesterona, como acetato de 17-hidroxiprogesterona ou undecanoato de 17-hidroxiprogesterona.
As composições do exemplo 3, 31, 32, 33 e 34 podem, em alguns aspectos, também ser administradas como líquido oral. Essas composições também podem ser administradas por via oral, após a mistura / diluição adequada com diluente, tais como água, leite, sucos de frutas, bebidas e similares apenas antes da administração.
Em determinadas modalidades, o conteúdo das composições acima pode ser adsorvido em alguns diluentes e excipientes adicionais e pode ser compactado em um comprimido.
EXEMPLO 36 - Comprimidos de caproato de 17-hidroxiprogesterona
Caproato de 17-hidroxiprogesterona contendo grânulos para comprimido com os componentes estabelecidos na Tabela IX pode ser preparado por métodos de granulação úmida. Por conseguinte, caproato de 17hidroxiprogesterona, celulose macrocristalina e croscarmelose de sódio são passados através de uma peneira de malha # 40 ASTM e misturados em um granulador de baixo cisalhamento para formar uma mistura uniforme. Uma solução aglutinadora de 1500 de amido em água deionizada pode ser usada para granular a mistura de pó seco para um ponto de extremidade de granulação
63/69 típico. O granulado úmido seco usando um secador de bandeja ou secador de ar fluido pode ser dimensionado / selecionado, lubrificado com Aerosil 200 e estearato de magnésio e compactado em comprimidos.
TABELA IX
Ingredientes Composição em % p/p
caproato de 17-hidroxiprogesterona (não tratado) 28
Celulose Microcristalina (Avicel PH 102) 52,5
Croscarmelose sódica 10
Amido pregelatinizado (Amidol 500) 8
Dióxido de silício coloidal 0,5
Estearato de magnésio 1
Os comprimidos do Exemplo 36 apresentam menos do que 20% de caproato de 17-hidroxiprogesterona lançado nos primeiros 60 minutos, quando testado utilizando um aparelho USP Tipo II, 50 rpm em 900 mL de fluido intestinal simulado, com 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio a 37°C. Considerando que, quando o caproato de 17-hidroxiprogesterona micronizado (com tamanho de partícula d 100% sendo 50pm ou menos) com ou sem surfactante é usado na fórmula acima, pelo menos 40% liberado de caproato de 17-hidroxiprogesterona pode ser observado após o minuto 60 determinado.
EXEMPLOS 37-42 - Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona
Os Exemplos 37-39 da Tabela X têm aditivos hidrofílicos como carreadores. Os Exemplos 37, 38 e 39 são preparados pelo processo de granulação úmida com solventes orgânicos como o álcool etílico ou etanol-água como o líquido de granulação. Quantidades parciais ou completas de alguns dos aditivos hidrofílicos neste (por exemplo, povidonas, plurônicos, surfactantes etc.) podem ser dissolvidas no líquido de granulação. Opcionalmente, o éster de 17hidroxiprogesterona (por exemplo, caproato de 17-hidroxiprogesterona pode ser solubilizado ou suspenso no líquido de granulação. Este liquido de granulação então pode ser derramado sobre as carreadores hidrofílicos de adsorção (por exemplo, celulose, Lactose etc.) com baixo cisalhamento de mistura. Os grânulos podem ser secos sob uma suave corrente de ar à temperatura ambiente. Os grânulos secos são passados através da malha #40 ASTM e preenchidos em cápsulas de tamanho adequado ou compactados em comprimidos de acordo com a força de caproato de 17-hidroxiprogesterona necessária por forma de dosagem de unidade, as composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona dos
64/69
Exemplos 40-42 podem ser preparadas usando os componentes estabelecidos na Tabela X e de acordo com o seguinte método: As quantidades exigidas do respectivo componente inativo e do caproato de 17-hidroxiprogesterona são tomadas em um recipiente limpo de aço inoxidável e misturadas delicadamente em cerca de 50°C a 70°C, utilizando um agitador, para obter uma mistura homogênea. Um peso pré-determinado da mistura resultante é colocado em cápsulas de gelatina dura e permitido solidificar à temperatura ambiente.
As formas de dosagem de cada Exemplo 37-42 são testadas para a liberação do caproato de 17-hidroxiprogesterona usando um aparelho USP Tipo II, a 50 rpm em 900 mL de fluido intestinal simulado com 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio a 37°C. A porcentagem do caproato de 17-hidroxiprogesterona liberada de cada composição é analisada usando HPLC. Os resultados dos testes de liberação também são mostrados na Tabela X.
Note-se que as composições dos Exemplos 37-42 podem ser formuladas para alcançar formas de dosagem de comprimido com a inclusão de ferramentas de comprimidos convencionais apropriadas, tais como diluentes, aglutinadores, desintegrantes, lubrificantes etc., conforme necessário.
TABELA X
Exemplo N° 37 38 39 40 41 42
Ingredientes Composição em % p/p
caproato de 17hidroxiprogesterona 45 40 40 75 34 60
PEG 8000 USP - - - 10 29 40
Lauril sulfato de sódio 10 9 9 10 - -
Celulose Microcristalina* 45 40 37 - - -
Plurônico F 68 0 11 11 - - -
Polivinilpirrolidona (povidona K 30) 0 0 3 5 37 -
% de liberação em 60 min >40 >40 >40 >40 >40 >30
* Aluminometassilicato de magnésio (Neuslin®), lactose e outras substâncias similares podem ser usadas/ silicato de cálcio.
O desempenho de liberação de caproato de 17-hidroxiprogesterona in vitro
65/69 dos Exemplos 37 a 42 pode ser observado superior sobre o desempenho de liberação do Exemplo 36. Deve-se observar que nas composições acimarecitados, quantidades adequadas de ferramentas farmacêuticas típicas, tais como glidantes, lubrificantes, antiaderentes, desintegrantes e afins, podem ser incorporadas conforme necessário. Ainda, quantidades adequadas de agentes de modificação hidrofílicos (por exemplo, hipromelose, Eudragits etc.) também podem ser incorporados como necessário nas composições dos Exemplos de 37 a 42, também, em alguns casos especiais, quando a forma de dosagem dos Exemplos 37 a 42 é um comprimido, revestimentos funcionais apropriados podem ser aplicados conforme necessário. Deve-se observar ainda que, em alguns aspectos, as composições de exemplo da Tabela X podem ser substituídas com outros ésteres de 17-hidroxiprogesterona (por exemplo, acetato de 17hidroxiprogesterona, undecanoato de 17-hidroxiprogesterona etc.)
EXEMPLOS 43 e 44 - composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona
Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona como mencionado nos Exemplos 43 e 44 foram preparadas utilizando os componentes ali estabelecidos na Tabela XI. Cada uma das composições foi preparada pela incorporação de caproato de 17-hidroxiprogesterona na mistura fundida dos componentes inativos correspondentes tomadas em um recipiente de aço inoxidável, a cerca de 35°C a 70°C, com agitação suave para obter uma mistura líquida de fluxo livre. Um peso pré-determinado da mistura líquida resultante é colocado em conchas de cápsulas de gelatina duras ou moles e permitidos solidificar à temperatura ambiente. Deve-se observar que a mistura líquida também pode ser permitida solidificar à temperatura ambiente para obter agregados sólidos que podem ser dimensionados através de uma malha de ASTM # 30 para obter partículas granulares, que podem ser preenchidas ainda em cápsulas de gelatina duras ou condensadas em comprimidos.
Cada umas das composições é testada para a liberação do caproato de 17hidroxiprogesterona usando um aparelho USP Tipo II, a 50 rpm em 900 mL de fluido intestinal simulado com 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio a 37°C. A porcentagem do caproato de 17-hidroxiprogesterona liberada de cada composição é analisada usando HPLC. Os resultados dos testes de liberação também são mostrados na Tabela XI.
TABELA XI
Exemplo N° 43 44
Ingredientes Composição em % p/p
66/69
caproato de 17-hidroxiprogesterona 20 80
Aditivo lipofílico: (ex. ésteres de glicerol de C^-Cie ácidos graxos) 80 20
% de liberação em 60 min >30% >30%
EXEMPLO 45 - Multiparticulados Secos por Spray de caproato de 17hidroxiprogesterona
Multiparticulados de caproato de 17-hidroxiprogesterona podem ser preparados como segue: 15g de caproato de 17-hidroxiprogesterona e lactose moído ou micronizado, mistura (95:5 p/p), são passados por peneira de malha # 60 ASTM e adicionados sob mistura a cerca de 250 mL de uma solução de 8% p/v de povidona K17 na água. A suspensão resultante pode ser seco por spray usando um equipamento de secagem por spray convencional com configurações, por exemplo, a uma temperatura de entrada de calor de cerca de 60-75°C e uma temperatura de saída de cerca de 30-38°C, aspirador de 90-100%, a bomba fixada em cerca de 8 a 12 mL/min, e a taxa de fluxo fixada em cerca de 500-600 L/h. A composição final sólida de multiparticulado de caproato de 17hidroxiprogesterona pode ter uma maquiagem composicional de cerca de 53% em peso de caproato de 17-hidroxiprogesterona, aproximadamente 2,8% em peso de lactose e cerca de 44,2% em peso de povidona K17.
EXEMPLO 46-50 - composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona
Uma mistura de caproato de 17-hidroxiprogesterona e os componentes correspondentes podem ser derretidos em conjunto para obter termo rigidez suficiente para ser colocada na cápsula. Alternativamente, a mistura pode ser alimentada em um aparelho de derretimento-extrusor, por exemplo, uma extrusora de único parafuso (Kiliion, modelo KLB 100) equipada com parafuso de cerca de 1 polegada de diâmetro e um molde de abertura flexível de cerca de 6 polegadas e a abertura do molde ajustada para cerca de 0,005 polegadas e a velocidade do parafuso é fixada em cerca de 50 rpm. O tempo de permanência dos materiais dentro da extrusora pode ser definido por cerca de 2 a 8 minutos. Os filamentos extrusados podem ser refrigerados a temperatura ambiente, passando por cima de um rolo refrigerado. Os filamentos podem então ser dimensionados através de uma malha de ASTM # 40 e o pó colocado em cápsulas. As composições exemplares para derretimento-extrusão são indicadas na Tabela XII. Essas formas de dosagem podem liberar 40% ou mais caproato de 17-hidroxiprogesterona aproximadamente nos primeiros 60 minutos. Deve-se notar que as composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona da Tabela XII podem ser formuladas ainda para incluir uma ou mais outras substâncias tais
67/69 como a lactose, amido, hidroxipropilmetilcelulose, metacrilato, etc. em diferentes concentrações de cerca de 12% a cerca de 88%» por peso da composição total antes do derretimento-extrusão ou após o dimensionamento da composição derretida-extrusada, a fim de preparar multiparticulados sólidos para comprimidos.
TABELA XII
Exemplo N° 46 47 48 49 50
Ingredientes Com posição em %p/p
caproato de 17hidroxiprogesterona 70 40 50 80 60
Polietileno glicol 8000 USP 10 - 20 15 20
(Distearato de glicerila GDS, Precirol ATO 5) 10 40 20 - -
Acido esteárico 10 20 10 -
Colesterol - - - 5 20
Exemplo 51 - Composições de caproato de 17-hidroxiprogesterona produzidas por co-moagem
Um caproato de 17-hidroxiprogesterona contendo composição pode ser preparado por co-moagem (ou co-trituração) de 80g caproato de 17hidroxiprogesterona juntamente com 15g de PVP K 17 e 5g de lauril sulfato de sódio para um período de cerca de 12 horas a cerca de 24 horas usando um moinho de esfera cerâmico mantido em cerca de 20±5 °C. A composição comoída pode fornecer um perfil de liberação de drogas in vitro superior que poderia ser pelo menos 20% a mais em comparação com o perfil de liberação in vitro do Exemplo 1 quando testado utilizando um aparelho USP Tipo II, 50 rpm em 900 mL de fluido intestinal simulado com 0,5% p/p de lauril sulfato de sódio a 37 °C.
EXEMPLO 52 - Pelotas carregadas de caproato de 17-hidroxiprogesterona
Pelotas revestidas de caproato de 17-hidroxiprogesterona são preparadas com os ingredientes estabelecidos na Tabela XIII. Uma solução de spray dos materiais de revestimento pode ser preparada dissolvendo-se 25g de caproato de 17-hidroxiprogesterona, 6 g de Plurônico F 68 e 5g de PVP K 30 em cerca de 250 mL de álcool desidrátado. A solução de spray pode ser pulverizada intermitentemente sobre um leito de rolamento de esferas de 64 g de celulose microcristalina comercialmente disponíveis (por exemplo, com um tamanho de partícula médio na faixa de cerca de 250pm a cerca de 600pm) tomadas em um reservatório de revestimento convencional. Depois de toda a solução de pulverização é carregada nas esferas, pode ser seca sob uma suave corrente de
68/69 ar pelo menos 1 hora para remover o solvente. Assim, ajustando a velocidade do reservatório, a taxa de pulverização e o fluxo de entrada de ar e temperatura, o caproato de 17-hidroxiprogesterona carregado de pelotas ou grânulos pode ser obtido, que pode ser colocado dentro de uma cápsula. Ferramentas de processos farmacêuticos auxiliares tais como talco, amido etc., podem ser espanadas durante o processo de pulverização para evitar aglomeração das pelotas.
Deve-se notar que equipamento similar ou equivalente apropriado conhecido na técnica pode ser utilizado para a finalidade. Também, variando a quantidade de solução spray pulverizado sobre as esferas ou pela variação da concentração de caproato de 17-hidroxiprogesterona na solução de spray, pelotas de carregamento de drogas diferentes podem ser alcançadas.
TABELA XIII
Ingredientes Composição em % p/p
caproato de 17-hidroxiprogesterona 25
Plurônico F 68 6
Polivinilpirrolidona K 30 5
Álcool Desidratado 250 mL
Esferas de Celulose Microcristalina Celsphere® 64
EXEMPLO 53 - Composições de Suspensão de caproato de 17hidroxiprogesterona
A suspensão homogênea de caproato de 17-hidroxiprogesterona preparada em um veículo líquido com pelo menos um não solvente pode ser feita por processos convencionais conhecidos na técnica. A suspensão pode ser dosada como um líquido oral convencional ou um volume conhecido da suspensão pode ser encapsulado. Ferramentas farmacêuticas como agentes de suspensão, agentes de espessamento ou modificadores de viscosidade, agentes umectantes etc. conhecidos na técnica podem ser usados para alcançar suspensão homogênea da droga no veículo líquido.
EXEMPLO 54 - Avaliação in vivo da Composição de caproato de 17hidroxiprogesterona:
Uma avaliação preliminar de estudos farmacocinéticos após a administração oral de caproato de 17-hidroxiprogesterona da invenção atual foi realizado em cães machos. Uma única dose oral de 30 mg/kg e 5 mg/kg de caproato de 17-hidroxiprogesterona, formulada em um acordo com as formulações exemplares da presente invenção foram utilizadas para o estudo da biodisponibilidade relativa em um estado de alimentação, em comparação com
69/69 uma dose intramuscular de 6,4 mg/kg (composição semelhante à injeção Intramuscular comercialmente disponível, Makena®) como controle positivo.
Os níveis de sangue pós-dose de caproato de 17-hidroxiprogesterona foram monitorados por 24 horas após a dose oral e 192 horas após a injeção intramuscular da dose. Cerca de 2mL de sangue foi extraído das veias jugular, cefálica ou safena imediatamente antes que a dose foi administrada e no pósdose de intervalos pré-determinados. Em cada ponto de tempo, a amostra de sangue foi coletada em um tubos vacutainer e centrifugada a cerca de 3200 rpm por aproximadamente 10 minutos, a cerca de 5°C. O soro obtido foi analisado por HPLC-MS/MS para caproato de 17-hidroxiprogesterona. Os resultados da concentração de caproato de 17-hidroxiprogesterona nas amostras são mostrados na Tabela-XIV abaixo:
Tabela-XIV
Formulações da Dose Oral Exemplar da presente invenção Injeção IM
Dose Administrada 30 mg/kg 5 mg/kg 6,4 mg/kg
Cfinal Médio (ng/mL) 4,51 0,28 2,54
Cmédio (ng/mL) 74 2,5 8
AUC Médio O-final (ng*h/mL) 1767 60 1546
AUC (ng*h mL’1) o-24h/Dose (MG) Razão 5,8 1,0 -
Ao contrário de relatos na literatura, encontramos surpreendentemente que composições orais da presente invenção forneciam níveis significativos de sangue (Cmédio) de caproato de 17-hidroxiprogesterona após a administração oral.
Inúmeras modificações e arranjos alternativos podem ser concebidos por aqueles versados na técnica sem partir do espírito e do escopo da presente invenção e as reivindicações acrescentadas destinam-se a cobrir tais modificações e arranjos. Assim, enquanto a presente invenção foi descrita acima com particularidade e detalhe em com relação com o que atualmente é considerado como as mais modalidades práticas e preferenciais da invenção, será evidente para aqueles de versados na técnica que variações incluindo, entre outras, variações no tamanho, material, forma, forma, função e modo de funcionamento, montagem e utilização podem ser feitas sem se afastar de princípios e conceitos aqui estabelecidos.
1/1

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica oral, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula ou um comprimido compreendendo:
    de 20 mg a 800 mg de caproato de 17-hidroxiprogesterona e um carreador farmaceuticamente aceitável;
    em que o caproato de 17-hidroxiprogesterona está presente na composição farmacêutica oral na forma particulada com um diâmetro médio de particulado de 50 pm ou menos; e em que o carreador inclui um surfactante hidrofílico que é um poloxâmero, um éster de ácido graxo de sorbitano polietileno glicol, um éster de ácido graxo de sorbitano, um éster de ácido graxo de glicerol de polietileno glicol, um lauril sulfato de sódio, um dioctil sulfosuccinato de sódio ou um sal biliar, em que o surfactante hidrofílico é um aditivo hidrofílico que tem um valor de equilíbrio lipofílico hidrofílico de mais de 10.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, quando medida usando um aparelho de dissolução USP Tipo-II em 900 mL de fluido intestinal simulado com 0,5 % p/p de lauril sulfato de sódio a 50 RPM em 37°C, a forma dosagem oral libera pelo menos 20% em peso de caproato de 17-hidroxiprogesterona após 60 minutos.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para apoio à gravidez.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a cápsula ou o comprimido é uma forma de dosagem oral de liberação controlada.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a cápsula ou o comprimido é uma forma de dosagem oral de liberação imediata.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser formulada para liberação uma vez a cada 6, 8, 12 ou 24 horas.
  7. 7. Uso de uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um sujeito fêmea grávida em risco de nascimento prematuro.
    Petição 870190127031, de 02/12/2019, pág. 16/21
    1/2
    Figure BR112014001942B1_C0001
    Tempo (horas) ______________________________
    Figure BR112014001942B1_C0002
    Tempo (horas)
    2/2 % de 17 HPC média
    Figure BR112014001942B1_C0003
BR112014001942A 2011-07-28 2012-07-27 composição farmacêutica oral na forma de uma cápsula ou um comprimido compreendendo caproato de 17-hidroxiprogesterona e uso da referida composição para tratamento de um sujeito fêmea grávida em risco de nascimento prematuro BR112014001942B1 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/193,571 US8951996B2 (en) 2011-07-28 2011-07-28 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
PCT/US2012/048708 WO2013016697A2 (en) 2011-07-28 2012-07-27 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112014001942A2 BR112014001942A2 (pt) 2017-06-27
BR112014001942B1 true BR112014001942B1 (pt) 2020-04-22

Family

ID=47597718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014001942A BR112014001942B1 (pt) 2011-07-28 2012-07-27 composição farmacêutica oral na forma de uma cápsula ou um comprimido compreendendo caproato de 17-hidroxiprogesterona e uso da referida composição para tratamento de um sujeito fêmea grávida em risco de nascimento prematuro

Country Status (13)

Country Link
US (10) US8951996B2 (pt)
EP (2) EP2736515B1 (pt)
JP (2) JP6479470B2 (pt)
KR (1) KR101957264B1 (pt)
CN (2) CN108514545A (pt)
AU (1) AU2012286620B2 (pt)
BR (1) BR112014001942B1 (pt)
CA (1) CA2879401C (pt)
IL (1) IL230665B (pt)
MX (1) MX2014001101A (pt)
RU (1) RU2640912C2 (pt)
WO (1) WO2013016697A2 (pt)
ZA (1) ZA201401464B (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10993879B2 (en) 2010-02-08 2021-05-04 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Pulmonary delivery of progestogen
US10987361B2 (en) 2010-02-08 2021-04-27 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US9797903B2 (en) 2012-10-24 2017-10-24 Winthrop-University Hospital Non-invasive biomarker to identify subject at risk of preterm delivery
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
KR101561406B1 (ko) * 2015-02-02 2015-10-16 환인제약 주식회사 두타스테라이드 함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물
US9844558B1 (en) 2015-04-30 2017-12-19 Amag Pharmaceuticals, Inc. Methods of reducing risk of preterm birth
JP2018522854A (ja) 2015-06-22 2018-08-16 リポカイン インコーポレーテッド １７−ヒドロキシプロゲステロンエステル含有経口組成物及び関連方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017053409A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 Prairie Pharmaceuticals LLC Pulmonary delivery of progestogen
WO2017053416A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 Prairie Pharmaceuticals LLC Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US10556922B2 (en) 2015-09-29 2020-02-11 Amag Pharmaceuticals, Inc. Crystalline and amorphous forms of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate
WO2017081725A1 (ja) * 2015-11-09 2017-05-18 花王株式会社 口腔用組成物
WO2017105512A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Proinvet Innovations S.A. Formulations and methods for controlling the reproductive cycle and ovulation
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3439676B1 (en) 2016-04-04 2021-06-09 Omeza LLC Fish oil topical composition
AU2017261338A1 (en) 2016-05-06 2018-12-13 Gambro Lundia Ab Systems and methods for peritoneal dialysis having point of use dialysis fluid preparation including testing thereof
EP3458070A4 (en) * 2016-05-16 2020-01-08 Amag Pharmaceuticals, Inc. PROLONGED RELEASE POLYMER COMPOSITIONS BASED ON HYDROXYPROGESTERONE CAPROATE AND METHODS OF USE THEREOF
US20200179402A1 (en) * 2016-08-03 2020-06-11 Indiana University Research And Technology Corporation Monohydroxylated 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for reducing contractility
MX2019002835A (es) 2016-09-13 2019-09-04 Allergan Inc Composiciones no proteínicas de toxina clostridial.
WO2018060866A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Oral retinoid compositions
CN110678170A (zh) 2017-04-14 2020-01-10 比利时胶囊公司 普鲁兰多糖胶囊
CA3059529A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Capsugel Belgium Nv Process for making pullulan
EP3682250A4 (en) 2017-09-13 2021-03-03 Progenity, Inc. PRECLAMPSY BIOMARKERS AND RELATED SYSTEMS AND PROCEDURES
CN111511365A (zh) * 2017-11-10 2020-08-07 分散技术有限责任公司 改进的药物制剂
BR112020010519A2 (pt) * 2017-11-27 2020-10-20 Umecrine Cognition Ab formulação farmacêutica de oxima de 3¿lfa-etinil-3¿eta-hidroxiandrostan-17-ona
AU2019218548A1 (en) * 2018-02-09 2020-09-03 Metabolomic Diagnostics Limited Methods of predicting pre term birth from preeclampsia using metabolic and protein biomarkers
MX2022001429A (es) * 2019-08-06 2022-04-06 Justin Kirkland Formulaciones que incluyen dihidrohonokiol.
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS
CN113616660A (zh) * 2020-05-07 2021-11-09 深圳埃格林医药有限公司 孕激素制剂及其用途
CN111975205B (zh) * 2020-09-04 2022-04-22 内蒙古工业大学 重度磨损截齿修补方法
CN116077416A (zh) * 2021-11-05 2023-05-09 深圳埃格林医药有限公司 一种包含孕激素的新型口服制剂及制备方法和应用
WO2023107796A1 (en) * 2021-12-11 2023-06-15 The Regents Of The University Of California Ophthalmic formulations for macular degeneration
US11969434B1 (en) 2022-08-29 2024-04-30 Lipocine Inc. Oral allopregnanolone compositions and methods of use

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
NL151903B (nl) 1965-03-24 1977-01-17 Schering Ag Werkwijze ter bereiding van een injectievloeistof door een steroid op te lossen in een mengsel van ricinusolie en benzylbenzoaat.
US4147783A (en) 1974-02-28 1979-04-03 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation
US4181721A (en) * 1975-10-27 1980-01-01 Schering Aktiengesellschaft Depot preparations in an oily, unsaturated solution for intramuscular injection
FR2408345A1 (fr) 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
US4230702A (en) 1978-01-09 1980-10-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly enterally absorbable pharmacologically active agents
JPS57500432A (pt) * 1980-03-20 1982-03-11
US4439432A (en) 1982-03-22 1984-03-27 Peat Raymond F Treatment of progesterone deficiency and related conditions with a stable composition of progesterone and tocopherols
US5314882A (en) * 1984-01-03 1994-05-24 International Foundation For Biochemical Endocrinology Method for promoting growth and improved meat quality in meat producing animals with female steroidal hormones
US5140021A (en) 1986-04-16 1992-08-18 Genesis Systems Corporation Method and dosage form for treatment of premenstrual syndrome
GB8730011D0 (en) 1987-12-23 1988-02-03 Smithkline Dauelsberg Pharmaceutical compositions
GB8802671D0 (en) 1988-02-05 1988-03-02 Goodfellow J W Orthopaedic joint components tools & methods
WO1990008537A1 (en) 1989-02-06 1990-08-09 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for oral administration
IT1252867B (it) 1991-12-31 1995-06-28 Gentili Ist Spa Composizioni farmaceutiche contenenti progesterone ad elevata biodisponibilita'
DK95093D0 (da) 1993-08-20 1993-08-20 Novo Nordisk As Farmaceutisk formulering indeholdende et hormon
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5633011A (en) 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
DE59510968D1 (de) 1994-08-23 2004-12-23 Stoess & Co Gelatine Verwendung von geschmacksneutralem, hydrolysiertem kollagen und mittel enthaltend dasselbe
DE19626045C2 (de) * 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
EE04200B1 (et) 1997-04-28 2003-12-15 Kaszas-Savos Melania Meetod ja seade toorainete tagasisaamiseks jäätmetest ja jääkainetest
DE19718012C1 (de) 1997-04-29 1998-10-08 Jenapharm Gmbh Verfahren zur Herstellung peroral anwendbarer fester Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
FR2772617B1 (fr) 1997-12-19 2001-03-09 Besins Iscovesco Lab Comprime de progesterone et son procede de preparation
FR2775599B1 (fr) 1998-03-09 2001-08-17 Besins Iscovesco Lab Composition pharmaceutique a base de progesterone naturelle de synthese et d'oestradiol et son procede de preparation
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6673367B1 (en) * 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6214815B1 (en) 1998-12-23 2001-04-10 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Triphasic oral contraceptive
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB9907715D0 (en) 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20020131988A1 (en) 1999-12-16 2002-09-19 Foster Todd P. Pharmaceutical implant containing immediate-release and sustained-release components and method of administration
US6544553B1 (en) 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
US20040022862A1 (en) 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
FR2818905A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-05 Cll Pharma Compositions pharmaceutiques colloidales micellaires renfermant un principe actif lipophile
FR2821555B1 (fr) 2001-03-01 2003-05-16 Besins Int Lab Progestatif co-micronise avec un tensioactif, composition pharmaceutique le comprenant, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations
US20030022875A1 (en) 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
FR2832065B1 (fr) 2001-11-13 2004-11-05 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique a base de progesterone micronisee son procede de preparation et ses utilisations
EP1448178A1 (en) * 2001-11-30 2004-08-25 Solvay Pharmaceuticals GmbH Prevention of miscarriage with immunomodulating non-endogenous gestagen compounds
PE20040288A1 (es) * 2002-03-07 2004-06-24 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico
CA2479295A1 (en) 2002-03-14 2003-09-25 Thomas C. Ho Progesterone oral drug delivery system
CN1665490A (zh) * 2002-07-05 2005-09-07 特姆雷尔公司 控释组合物
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
CN1231210C (zh) 2002-08-20 2005-12-14 杭州容立医药科技有限公司 黄体酮胶囊组合物及其制备方法
RU2340345C2 (ru) 2002-08-28 2008-12-10 Роберт КАСПЕР Схема восполнения эстрогена
ES2338782T3 (es) 2002-09-05 2010-05-12 Pantarhei Bioscience B.V. Composicion farmaceutica oral que comprende 15-hidroxitestosterona y derivados.
JP2004155780A (ja) 2002-10-16 2004-06-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 生活習慣病改善剤組成物
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
CN1282459C (zh) 2002-12-24 2006-11-01 上海医药工业研究院 黄体酮胶丸及制备方法
US20040266025A1 (en) 2003-02-06 2004-12-30 Durlin Hickok Screening and treatment methods for prevention of preterm delivery
GB0305941D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Camurus Ab Composition
CN1299686C (zh) 2003-04-03 2007-02-14 上海医药工业研究院 黄体酮半固体骨架制剂的组合物
CN1859909B (zh) 2003-08-29 2011-04-06 生命周期药物公司 含有他克莫司的固态分散体
CN1623550A (zh) 2003-12-04 2005-06-08 张伟 己酸羟孕酮口服制剂和用途
EP1727520A2 (en) 2003-12-09 2006-12-06 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
CN1933873A (zh) 2004-03-19 2007-03-21 沃纳奇尔科特公司 延长周期的多相口服避孕方法
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
EP1858511A1 (en) * 2005-03-08 2007-11-28 LifeCycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising sirolimus and/or an analogue thereof
US7473687B2 (en) 2005-03-24 2009-01-06 Emory University Methods for the treatment of a traumatic central nervous system injury
KR20080009201A (ko) 2005-04-15 2008-01-25 클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨. 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물
ATE543489T1 (de) 2005-05-26 2012-02-15 Teva Womens Health Inc Orale dosierformen mit progesteron und verwendungs- und herstellungsverfahren dafür
JP2008546781A (ja) * 2005-06-20 2008-12-25 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド アリール−複素環式化合物を含んでなるナノ粒状及び制御放出の組成物
BRPI0613547A2 (pt) * 2005-07-20 2011-01-18 Panacea Biotec Ltd forma de dosagem de liberação modificada e respectivo uso
US8828981B2 (en) 2007-02-06 2014-09-09 George Creasy Progesterone for the treatment or prevention of spontaneous preterm birth
DK2200588T3 (da) 2007-09-25 2019-07-01 Solubest Ltd Sammensætninger, som omfatter lipofile aktive forbindelser, og fremgangsmåde til fremstilling deraf
WO2009070794A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Jackson Gregg A Progesterone-containing compositions and devices
MX2011008647A (es) * 2009-02-20 2011-10-28 Micro Labs Ltd Producto de prostaglandina de almacenamiento estable.
WO2010117873A2 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Banner Pharmacaps, Inc. Progesterone solutions for increased bioavailability
WO2011053666A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of predicting risk of preterm birth
US20110152840A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-23 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
CA2789238C (en) 2010-03-09 2020-05-12 Dignity Health Methods for inhibiting preterm labor and uterine contractility disorders and preventing cervical ripening
US9375437B2 (en) 2010-06-18 2016-06-28 Lipocine Inc. Progesterone containing oral dosage forms and kits
US20110312928A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Lipocine Inc. Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
US20110312927A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Satish Kumar Nachaegari Progesterone Containing Oral Dosage Forms and Related Methods
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods

Also Published As

Publication number Publication date
CN108514545A (zh) 2018-09-11
US20140377317A1 (en) 2014-12-25
JP6479470B2 (ja) 2019-03-06
US20150165049A1 (en) 2015-06-18
MX2014001101A (es) 2019-08-14
US9358299B2 (en) 2016-06-07
AU2012286620A1 (en) 2014-03-06
EP3763360A1 (en) 2021-01-13
US20140271882A1 (en) 2014-09-18
EP2736515A2 (en) 2014-06-04
RU2014102285A (ru) 2015-09-10
US9364547B2 (en) 2016-06-14
US10709716B2 (en) 2020-07-14
US11471470B2 (en) 2022-10-18
RU2640912C2 (ru) 2018-01-12
US10022384B2 (en) 2018-07-17
WO2013016697A3 (en) 2013-04-11
BR112014001942A2 (pt) 2017-06-27
US20170007623A1 (en) 2017-01-12
KR20140064819A (ko) 2014-05-28
IL230665A0 (en) 2014-03-31
US20190307775A1 (en) 2019-10-10
EP2736515A4 (en) 2014-12-24
US9399069B2 (en) 2016-07-26
CA2879401C (en) 2017-09-12
US20150320768A1 (en) 2015-11-12
KR101957264B1 (ko) 2019-03-12
EP2736515B1 (en) 2020-05-20
NZ620698A (en) 2016-10-28
ZA201401464B (en) 2014-11-26
IL230665B (en) 2018-02-28
US20160213686A1 (en) 2016-07-28
US8951996B2 (en) 2015-02-10
US9358298B2 (en) 2016-06-07
JP2017193554A (ja) 2017-10-26
JP2014521660A (ja) 2014-08-28
AU2012286620B2 (en) 2017-08-24
WO2013016697A2 (en) 2013-01-31
US20130029957A1 (en) 2013-01-31
CA2879401A1 (en) 2013-01-31
US20180289724A1 (en) 2018-10-11
US20210106596A1 (en) 2021-04-15
CN103826640A (zh) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11471470B2 (en) 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US11590147B2 (en) 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
NZ620698B2 (en) 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US20240252513A1 (en) Oral Allopregnanolone Compositions and Methods of Use
US20230390304A1 (en) Method and Composition for Treating Epilepsy
US20240173335A1 (en) Oral Allopregnanolone Compositions and Methods of Use

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/07/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.