ES2338782T3 - Composicion farmaceutica oral que comprende 15-hidroxitestosterona y derivados. - Google Patents
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Abstract
Una unidad de dosificación farmacéutica en forma de un comprimido, una cápsula, una oblea, una gragea, una píldora, polvos o granulados, que contienen al menos 10 μg de un esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en 15-hidroxitestosteronas, precursores de los mismos y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dichos precursores derivados de las hidroxitestosteronas donde el átomo de hidrógeno de al menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de acilo de un ácido hidrocarburo carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranal; o una cadena glicosídica lineal o ramificada de residuos que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo.
Description
Composición farmacéutica oral que comprende
15-hidroxitestosterona y derivados.
La presente invención forma parte del campo de
química de los esteroides. Más particularmente, hace referencia a
unidades de dosificación farmacéutica que contienen análogos de
testosterona 15 o 16-substituidos, así como a
métodos terapéuticos que emplean estos análogos de testosterona. Los
análogos de testosterona de la invención poseen actividad
androgénica.
La patente británica GB-B
774,064 se refiere a un proceso para la producción de testosteronas
15-substituida, particularmente
15-hidroxitestosterona. Aplicaciones terapéuticas de
estas sustancias no son mencionadas en ninguna parte de la
patente.
La solicitud de patente francesa
FR-A 2 035 786 describe aplicaciones veterinarias de
16\alpha-\alpha D-glucosiden de
16\alpha, 17dihidroxiesteroides. Es declarado que estos esteroides
pueden ser usado como estrógenos para prevenir la ovulación en
animales tales como roedores, perros, vacas y ovejas. La
reivindicación 3 menciona el glucósido de
16\alpha-hidroxitestosterona. Sólo la
administración parenteral es mencionada en la solicitud
francesa.
La solicitud de patente internacional WO
01/23405 se refiere a una variedad de compuestos de esteroides y su
uso para el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia de
próstata benigna, cáncer de mama, alopecia, acné, hipogonadismo e
hirsutismo. Hidroxitestosteronas no son mencionadas.
Actualmente, el uso terapéutico principal de
esteroides androgénicos es en el tratamiento de varones
hipogonadales. Métodos de tratamiento de deficiencia andrógena que
comprenden la administración de andrógenos, tales como testosterona,
dihidrotestosterona, dehidroepiandrosterona y varios ésteres de
testosterona, o derivados y análogos tal como mesterolona son
conocidos en la técnica.
Normalmente se distinguen tres tipos de
deficiencia andrógena en varones, es decir, deficiencia andrógena
primaria (insuficiencia testicular), deficiencia andrógena
secundaria (insuficiencia hipotálamo-hipofiseal) y
deficiencia andrógena en varones ancianos (ADAM), conocida también
como "menopausia masculina " o "andropausia".
En cuanto a la administración a largo plazo de
andrógenos en varones, se puede hacer una distinción entre terapia y
suplementación. La terapia requiere típicamente dosis relativamente
altas que son normalmente similares al nivel de producción de
andrógenos endógenos. La suplementación, en cambio, es adecuada
cuando se lleva a cabo con dosificaciones que están por debajo del
nivel de producción de andrógenos endógenos (es decir, testosterona,
dihidrotestosterona y dehidropiandrosterona).
Debido a las preocupaciones sobre los efectos
secundarios no deseables, los andrógenos son usados con moderación
tanto en la terapia como en la suplementación de hormona. De hecho,
los andrógenos son normalmente usados sólo para terapia de varones
humanos cuando se ha diagnosticado deficiencia andrógena primaria o
secundaria.
Sólo unos pocos andrógenos, p. ej.
dehidroepiandrosterona (DHEA) y derivados
17\alpha-alquilatados de testosterona, son
adecuados para la administración oral porque, a diferencia de la
testosterona, éstos son muy resistentes al metabolismo hepático. No
obstante, las desventajas de la administración oral se asocian a la
malabsorción de estos andrógenos y el efecto relativamente alto que
éstos ejercen en el hígado y en particular en el metabolismo del
hígado (Bhasin et al. (1997) J. Clin. Endocr. Metab.
82:3-8). Esto es por qué, en protocolos existentes,
los andrógenos son generalmente administrados en forma de
2-3 inyecciones de depósito semanales o
implantes.
También ha sido sugerido en la técnica anterior
usar una combinación de un progestágeno y un andrógeno en un método
de contraconcepción masculina. En tal método el progestágeno se
administra en una cantidad suficientemente alta para detener
espermatogénesis - que conduce a azoospermia y el andrógeno se
coadministra para prevenir la deficiencia andrógena, que de lo
contrario originaría la administración del progestógeno. Debido a
las preocupaciones sobre la fiabilidad y los posibles efectos
secundarios del componente androgénico, especialmente cuando se
administra por vía oral, los anticonceptivos masculinos aún no han
llegado más allá de la etapa experimental.
Otros usos terapéuticos de andrógenos que han
sido propuestos en el estado de la técnica incluyen el tratamiento
del síndrome de desgaste y de lipodistrofia inducida por fármaco
retroviral en personas infectadas de VIH, la mejora de la
recuperación de personas enfermas catabólico críticas, tratamiento
de enfermedades ginecológicas benignas, anticonceptivos hormonales
en las mujeres, pubertad retrasada, conversión de mujer en
varón.
Como se desprende de lo anterior, hay una
necesidad no cubierta de andrógenos que (i) puedan ser utilizados
eficazmente en los métodos terapéuticos antes mencionados sin causar
efectos secundarios no deseables, (ii) produzcan un impacto muy
constante, es decir previsible, y/o (iii) puedan ser administrados
de una manera práctica, especialmente por vía oral.
Los inventores han descubierto de forma
inesperada que los esteroides que no han sido utilizados en
aplicaciones terapéuticas, es decir, 15-hidroxi o
16-hidroxi sustituidos análogos de la testosterona,
cumplen los requisitos antes mencionados.
Sorprendentemente, se descubrió que los análogos
de hidroxitestosterona, según la presente invención, combinan la
potencia androgénica adecuada con biodisponibilidad oral aceptable y
el mínimo impacto sobre el metabolismo del hígado. En consecuencia,
los andrógenos presentes son particularmente adecuados para
cualesquiera aplicaciones terapéuticas para las que los andrógenos
han sido empleados o recomendados. Los análogos de
hidroxitestosterona presentes pueden también ser administrados
eficazmente, particularmente en dosificaciones relativamente bajas
tales como las que normalmente son requeridas por las mujeres, por
la administración transmucosal o transdérmica.
Otra ventaja de los análogos de hidroxitesterona
según la invención es su impacto terapéutico previsible y constante,
que se cree que está relacionado con la eficiencia de absorción, su
efecto hepático bajo y/o su baja afinidad para la unión de globulina
de hormonas sexuales (SHBG). En cambio, el efecto terapéutico de
andrógenos conocidos que son administrados a veces por vía oral,
sobre todo DHEA o 17\alpha-alquilatados derivados
de la testosterona, depende en gran medida de una fisiología
individual e incluso la dieta de el/ella. En consecuencia, estos
andrógenos normalmente son aplicados en dosis relativamente altas
para asegurar que la dosis mínima eficaz se alcance en cada
individuo. Naturalmente, las dosificaciones tan altas tienen la
desventaja que conducen a una sobredosis relativa en algunos
individuos, que a su vez es probable que produzca efectos
secundarios pronunciados.
Por consiguiente, un aspecto de la invención, se
refiere a una unidad de dosificación farmacéutica para la
administración oral transmucosal o transdérmica que contiene al
menos 10 \mug de un esteroide androgénico seleccionado del grupo
que consiste en 15 hidroxitestosteronas, 16 hidroxitestosterones,
precursores de los mismos y mezclas de estas hidroxitestosterones
y/o sus precursores; y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
El término
"15-hidroxitestosteronas" comprende tanto
15\alpha-hidroxitestosterona
(15\alpha,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona)
y 15\beta-hidroxitestosterona
(15\beta,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona).
De forma similar, el término "16 hidroxitestosteronas"
comprende tanto 16\alpha hidroxitestosterona hidroxitestosterona
(16\alpha,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona)
y 16\beta-hidroxitestosterona
(16\alpha,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona).
El término "precursor" usado en todo el
documento se refiere a las sustancias que se convierten en una de
las hidroxitestosteronas de la invención siguiendo la administración
de dicho precursor en un sujeto humano.
Los precursores preferidos de los esteroides
androgénicos según la presente invención son derivados de las
presentes hidroxitestosteronas donde el átomo de hidrógeno de al
menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de acilo
de un ácido carboxílico hidrocarburo, sulfónico o sulfámico de
1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo;
tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o
ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas
por residuo.
Se ha demostrado que las hidroxitestosteronas de
la presente invención se dan en mamíferos, lo que significa que
ofrecen la ventaja importante que puedan ser etiquetadas como
naturales (Yamazaki et al. Arch Biochem Biophys 1997 Oct
1,346(1): 161-9). Además, como puede ser
derivado del artículo mencionado, tanto
15\alpha-hidroxitestosterona,
15\beta-hydroxytestosterona y
16\beta-hidroxitestosterona ocurren en el cuerpo
humano, que significa que, prima facie, el riesgo de efectos
secundarios indeseados es entonces inferior que en el caso de los
andrógenos sintéticos o andrógenos naturales que no se encuentran en
el cuerpo humano. Así, en una forma de realización particularmente
preferida de la presente invención, el esteroide androgénico es
seleccionado del grupo que consiste en
15\alpha-hydroxytestosterona,
15\beta-hydroxytestosterona,
16\beta-hydroxytestosterona, precursores de los
mismos y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores.
Incluso más preferiblemente, el esteroide androgénico, es
seleccionado del grupo que consiste en
15\alpha-hidroxitestosterona,
15\beta-hidroxitestosterona precursores de los
mismos y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus
precursores.
Las unidades de la dosificación oral presente
pueden ser preparadas según cualquier método conocido para la
técnica de la producción de composiciones farmacéuticas y las
unidades de este tipo pueden contener uno o más agentes
seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes,
agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes.
Dichas unidades de dosificación pueden contener adecuadamente un
excipiente no tóxico aceptable farmacéuticamente. En caso de p. ej.
comprimidos, estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa,
fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes pulverizantes y
desintegrantes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico;
agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y
agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, ácido esteárico
o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden ser
recubiertos por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y
absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar
una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, un
material de retraso del tiempo tal como monoestearato de gliceril o
diestearato de gliceril puede ser empleado solo o con una cera.
Ejemplos de formas de unidad de dosificación que
pueden ser administrada por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas
de gelatina blanda, incluyendo soluciones usadas en gelatina blanda,
en cápsula acuosa o suspensiones de aceite, emulsiones, píldoras,
pastillas, tabletas, jarabes, elixires y similares. Formulaciones
para el uso oral también pueden ser presentadas como cápsulas de
gelatina dura donde la sustancia activa es mezclada con un diluyente
sólido inerte, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o
caolín, o como cápsulas de gelatina blanda donde el componente de
esferoide es mezclado con agua o aceite medio, tal como aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. En una forma de
realización particularmente preferida, las unidades de dosificación
oral según la presente invención se proporcionan en forma de sólidos
o unidades de la dosificación semi sólida, especialmente en forma de
comprimidos, cápsulas, obleas, pastillas, píldoras, polvos o
gránulos.
Las suspensiones acuosas según la invención
contienen los esteroides en una mezcla con los excipientes adecuados
para la producción de suspensiones acuosas. Excipientes de este tipo
incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábica, y agentes de
dispersión o humidificación tal como un fosfátido de origen natural
(p. ej., lecitina), un producto de condensación de un óxido de
etileno con un ácido graso (p. ej., estearato de polioxietileno), un
producto de condensación de óxido de etileno con una larga cadena de
alcohol alifático (p. ej., heptadecaetileno oxicetanol), un producto
de la condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado
de un ácido graso y un hexitol (p. ej., polioxietileno sorbitol
mono-oleato), o un producto de condensación de óxido
de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un hexitol
anhídrido (p. ej., polioxietileno sorbitán
mono-oleato). La suspensión acuosa puede también
contener uno o más conservantes tales como etanol o
n-propilo p-hidroxibenzoato, uno o
más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más
agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina.
Formulaciones oftálmicas, como se conocen en la técnica, estarán
ajustadas para la presión
osmótica.
osmótica.
Las suspensiones de aceite pueden ser formuladas
para suspender el componente esferoide en un aceite vegetal, tal
como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite
de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones del aceite pueden contener un agente espesante, tal
como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes
edulcorantes pueden ser añadidos para proporcionar una preparación
oral sabrosa. Estas composiciones pueden ser conservadas por la
adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la
invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa
mediante la adición de agua pueden ser formulados a partir del
componente del esteroide en una mezcla con un agente dispersante,
suspendido y/o humectante, y uno o más conservantes. Los agentes de
dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión se
ejemplifican por los descritos más arriba. Excipientes adicionales,
por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y agentes colorantes,
también pueden estar presentes.
La unidad de dosificación farmacéutica de la
invención puede también estar en forma de emulsiones de aceite en
agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de
oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como la parafina
líquida, o una mezcla de estos. Agentes emulsionantes adecuados
incluyen gomas naturales, tales como goma acacia y goma tragacanto,
fosfátidos de origen natural, tal como lecitina de semilla de soja,
ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol
anhídrido, tal como sorbitán mono-oleato, y
productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de
etileno, tal como polioxietileno sorbitán de polioxietileno
mono-oleato. La emulsión puede también contener
edulcorantes y agentes aromatizantes.
Jarabes y elixires pueden ser formulados con
agentes edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa.
Formulaciones de este tipo pueden también contener un emoliente, un
conservante, un aromatizante o un agente colorante.
Los esteroides de la presente invención también
pueden ser administrados en forma de supositorios para la
administración rectal o vaginal del fármaco. Estas unidades de
dosificación pueden ser preparadas mediante la mezcla de los
esteroides con un excipiente adecuado no irritante que esté sólido a
temperaturas normales pero líquido en las temperaturas rectales y
por lo tanto, se funda en el recto para la liberación del fármaco.
Los materiales de este tipo son manteca de cacao y glicoles de
polietileno.
La unidad de dosificación actual contiene
preferiblemente al menos 20 \mug, más preferiblemente al menos 40
\mug y de la forma más preferible al menos 60 \mug del esteroide
androgénico. En el caso en que la unidad de dosificación tiene por
objeto proporcionar una liberación sostenida de los esteroides
androgénicos, p. ej. en caso de un parche transdérmico, la cantidad
de esteroide androgénico contenida en la unidad de la dosificación
puede ser de hasta 1000 mg. Preferiblemente, la cantidad del
esteroide androgénico no excede de 500 mg, más preferiblemente que
excede de 200 mg. De la forma más preferible, la cantidad de
esteroide androgénico en la unidad de dosificación no excede de 100
mg.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención, la unidad de dosificación es diseñada
para la administración oral. Ejemplos de unidades de dosificación
oral que pueden ser usadas adecuadamente para entregar los
esteroides actuales incluyen comprimidos, cápsulas, obleas, grageas,
píldoras, polvos o gránulos.
Normalmente, la presente unidad de dosificación
farmacéutica oral tiene un peso en la gama de 0,1-10
gramos. La cantidad de esteroide androgénico contenida en la unidad
de la dosificación oral es preferiblemente de al menos 30 \mug,
más preferiblemente al menos 50 \mug y de la forma más preferible
al menos 80 \mug. Normalmente la cantidad de esteroide contenida
en la unidad de la dosificación oral no excederá de 50 mg, más
preferiblemente no excederá de 30 mg, de la forma más preferible no
excederá de 20 mg.
Los análogos de hidroxitestosterona de la
presente invención pueden ser empleados ventajosamente en un método
de contracepción masculina. Tal y como se ha mencionado aquí antes,
tal método requiere la administración combinada de un progestógeno y
un andrógeno. Normalmente la cantidad de progestógeno incluida en la
unidad de la dosificación presente excederá de 10 \mug,
preferiblemente excederá de 30 \mug. En una forma de realización
particularmente preferida, la unidad de dosificación presente
contiene, además, un progestógeno en un equivalente de la cantidad
entre 75 y 800 \mug, más preferiblemente entre 100 y 500 \mug
levonorgestrel.
En otras aplicaciones, p. ej. en terapia de
sustitución hormonal en mujeres o contracepción en mujeres, puede
ser ventajoso administrar los presentes análogos de
hidroxitestosterona en combinación con un estrógeno. Por
consiguiente, la unidad de dosificación presente, además del
esteroide androgénico presente, puede contener adecuadamente un
estrógeno, preferiblemente en una cantidad de al menos 10 \mug,
más preferiblemente en una cantidad de al menos 15 \mug.
Ejemplos de progestógenos que pueden ser
empleados en la unidad de dosificación presente al igual que los
métodos descritos aquí incluyen progesterona, levonorgestrel,
norgestimato, noretisterona, didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
3-keto desogestrel (=etonogestrel), 17 deacetil
norgestimato, 19-norprogesterona,
acetoxipregnenolona, allilestrenol, anagestona, clormadinona,
ciproterona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, etinodiol diacetato, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol
(=linoestrenol), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol,
melengestrol, nomegestrol, noretindrona (=noretisterona),
noretinodrel, norgestrel (incluye d-norgestrel y
dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona,
progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidrox-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-yn-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona,
promegestona, 17-hidroxiprogesterona ésteres, 19
nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-ethinil-gon-4-en-3-ona
oxima, precursores de estos compuestos que son capaces de liberar
estos progestógenos in vivo cuando se utiliza en el método
presente y combinaciones de las mismas. Preferiblemente el
progestógeno es seleccionado del grupo que consiste en progesterona,
desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel,
norgestimato, noretisterona, drospirenona, trimegestona,
didrogesterona, precursores de estos progestógenos y combinaciones
de los mismas.
Ejemplos de estrógenos que pueden ser utilizados
adecuadamente conforme a la presente invención incluyen
etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona,
estrano, estriol, estetrol, estrógenos conjugados equinos, sus
precursores que son capaces de liberar tal estrógeno in vivo
cuando se utilizan en el método presente y sus combinaciones.
Preferiblemente el estrógeno es seleccionado del grupo que consiste
en etinil estradiol, estradiol, estetrol y combinaciones de los
mismas.
Los precursores preferidos de los esteroides
androgénicos según la presente invención son derivados de las
hidroxitestosteronas presentes en las que el átomo del hidrógeno de
al menos un grupo hidróxilo ha sido sustituido por un radical acilo
de un ácido de hidrocarburo carboxílico, sulfónico o sulfámico de
1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranil;
tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o
ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas
por residuo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
método de tratamiento curativo o profiláctico de un mamífero,
comprendiendo dicho método la administración oral, transmucosal o
transdérmica a dicho mamífero de la unidad de dosificación
farmacéutica presente como se ha descrito anteriormente. El término
administración transmucosal como se utiliza en este caso hace
referencia a intravaginal, intrauterina, rectal, intranasal,
pulmonar, entrega bucal y sublingual, siendo la más preferida la
administración intravaginal. El método presente es especialmente
adecuado para el tratamiento de seres humanos.
Las administraciones oral, rectal, intranasal
bucal y pulmonar son ideales para la administración de (al menos)
una vez al día. La administración transdérmica es ventajosamente
aplicada a frecuencias de entre una vez al día y una vez al mes.
Administraciones intravaginales e intrauterinas son ventajosamente
aplicadas en frecuencias de administración de entre un vez por
semana y una vez al mes.
Por razones de conveniencia y también para
conseguir índices de adaptabilidad alta, el método presente utiliza
preferiblemente intervalos de administración de 1 día, 1 semana o 1
mes. Los regímenes que emplean la administración oral una vez al
día, la administración transdérmica una vez a la semana o la
administración intravaginal una vez al mes son particularmente
preferidos. De la forma más preferible el presente método comprende
al menos una administración diaria.
Los esteroide(s) androgénicos de la
invención son ventajosamente administrados en una cantidad diaria
con un promedio de al menos 0,5 \mug por kg de peso corporal.
Preferiblemente, la cantidad diaria de promedio es de al menos 1
\mug por kg de peso corporal, más preferiblemente al menos 1,5
\mug por kg de peso corporal. El importe medio diario no debe
exceder normalmente de 1,5 mg por kg de peso corporal.
Preferiblemente el promedio de cantidad diaria no excede de 1 mg por
kg de peso corporal, más preferiblemente no excede de 0,5 mg por kg
de peso corporal.
El método, según la presente invención, se
emplea preferiblemente en un método de tratamiento o prevención de
deficiencia andrógena (en varones o mujeres); un método de
contracepción hormonal (en varones o mujeres); un método de
tratamiento o prevención del síndrome de desgaste, lipodistrofia
inducida por fármaco antirretrovírico, falte de bienestar o fatiga
en personas infectadas con VIH; un método de revertir el estado
catabólico provocado por una enfermedad crónica, intervención
quirúrgica, condición oncológica, traumatismos y/o desnutrición; un
método de tratamiento o prevención de disfunción celular leydig y
daño germinal epitelial y los daños después de la quimioterapia
citotóxica; un método de tratamiento o prevención de la fatiga o el
mantenimiento de peso, recuento de hemoglobina o neutrofílico
durante o después de la quimioterapia citotóxica o radioterapia; un
método de tratamiento o prevención de trastornos ginecológicos
benignos; un método para mejorar la libido (en varones o mujeres);
un método de tratamiento o prevención de la pubertad retrasada; o un
método de apoyo en la conversión de mujer en hombre. Tal y como se
ha menciona aquí, la administración de los presentes esteroides es
particularmente ventajosa cuando son empleados en un método de
tratamiento o prevención de deficiencia andrógena, un método de
contracepción hormonal o un método de tratamiento o prevención de
trastornos ginecológicos benignos. Se observa que los síntomas de
deficiencia de andrógenos pueden ocurrir tanto en hombres como en
mujeres. En una forma de realización particularmente preferida, la
presente se utiliza para tratar o prevenir la deficiencia de
andrógenos o es empleada como un método contraceptivo en
varones.
Los métodos antes mencionados suelen emplear la
administración continua de los presentes esteroides durante un
período de al menos 10 días, preferiblemente de al menos 20 días. En
una forma de realización particularmente preferida, los presentes
esteroides se administran durante un periodo de al menos 100 días
con intervalos sin administración que no excedan de los 10 días, que
preferiblemente no excedan de 8 días.
En una forma de realización preferida, el método
presente comprende la coadministración de un progestógeno en un
promedio de cantidad diaria de al menos 0,2 \mug por kg de peso
corporal y/o un estrógeno en un promedio de cantidad diaria de al
menos 0,2 \mug por kg de peso corporal. Normalmente, el promedio
de cantidad diaria de progestógeno coadministrado o estrógeno no
excederá de 1 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente dicha
cantidad no excederá de 500 \mug por kg de peso corporal, de la
forma más preferible no excederá de 300 \mug por kg de peso
corporal.
Aún otro aspecto de la invención hace referencia
al uso de un esteroide androgénico seleccionado del grupo que
consiste en 15-hidroxitestosteronas,
16-hidroxitestosteronas, precursores de los mismos y
mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores en la
preparación de una unidad de dosificación oral, transmucosal o
transdérmica como se describe en este documento. En una forma de
realización particularmente preferida, dicho esteroide androgénico
se usa en la preparación de una unidad de dosificación oral sólida o
semisólida, especialmente una unidad de dosificación oral en forma
de pastilla, cápsula, oblea, granulados, píldora, polvo o
gránulos.
La invención es posteriormente ilustrada
mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Un ensayo establecido de enlace competitivo de
esteroide fue usado para determinar la afinidad de enlace relativa
de 15\alpha-hidroxitestosteronas
(15\alpha,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona),
15\beta-hidroxitestosterona
(15\beta,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona)
y 16\beta-hidroxitestosteronas
(16\beta,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona)
al receptor de andrógeno (AR). Testosterona
(17\beta-hidroxi-4-androsten-3-ona)
y 5\alpha-dihidroxitestosteronas (DHT,
5\alpha,17\beta-dihidroxi-androsten-3-ona)
sirvieron como controles en este ensayo.
El método empleado fue adaptado a partir de la
bibliografía científica y descrito en detalle por Chang et al
(1987, J. Steroide Biochem., 27, 1-3,
123-131). El recombinante de rata AR fue expresado y
purificado a partir de E. Coli. Los ensayos in vitro
implicaron el uso de AR y [^{3}H]mibolerona, a una
concentración fija de 1,5 nM, como el ligando marcado. El
recombinante AR fue disuelto en un tampón de enlace (50 mM
Tris-base, pH 7.5, 0,8 mM NaCl, 10% glicerol, 2 mM
ditiotreitol, 1 mg/ml BSA y 2% etanol) y partes alícuotas de
duplicado fueron luego incubadas con [^{3}H]mibolerona a
una concentración final de 1,5 nM, junto con un excipiente (1,0%
DMSO), o la misma cantidad de excipiente que contiene
concentraciones en aumento de ligandos de esferoide no etiquetados
como competidores. Tras la incubación durante 4 horas a 4ºC, los
ligandos no enlazados fueron eliminados y fueron medidas las
cantidades de [^{3}H]mibolerona enlazadas al AR. El
promedio de cantidades de [^{3}H]mibolerona enlazada al AR
en cada concentración de competidores fue usado para hacer curvas de
inhibición. Los valores IC50 fueron posteriormente determinados por
un análisis no lineal, de regresión de mínimos cuadrados. Las
constantes de inhibición (Ki) fueron calculados usando la ecuación
de Cheng y Prusoff (Cheng et al., 1973, Biochem. Pharmacol.,
22, 3099-3108), usando el IC50 medido de los
compuestos evaluados, la concentración de radioligando empleada en
el ensayo, y los valores históricos para el Kd del radioligando, que
ha sido establecido como 3 nM.
Los valores medios Ki obtenidos para
15\alpha-hydroxytestosterona,
15\beta-hydroxytestosterona,
16\beta-hydroxytestosterona, testosterona y DHT de
tres experimentos separados, se muestran en la tabla 1. Para
comparación de afinidades de enlace, el valor Ki de DHT (que muestra
la afinidad máxima) fue situado de forma arbitraria en 100% y usado
para calcular las afinidades relativas (tabla 1). En comparación con
DHT y testosterona, 15\alpha-hidroxitestosterona,
15\beta-hidroxi-
testosterona y 16\beta-hidroxitestosterona enlazan con 2 a 3 órdenes de magnitud menor afinidad con A (tabla 1).
testosterona y 16\beta-hidroxitestosterona enlazan con 2 a 3 órdenes de magnitud menor afinidad con A (tabla 1).
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Ejemplo
2
Para determinar la fuerza androgénica in
vivo de derivados de testosterona
15-substituidos,
15\alpha-hidroxitestosterona
(15\alpha,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona)
y 15\beta-hidroxitestosterona
(15\beta,17\beta-dihidroxi-4-androsten-3-ona)
fueron administrados oralmente, una vez al día, a ratas inmaduras
masculinas Wistar durante 5 días consecutivos. Testosterona
(17\beta-hidroxi-4-androsten-3-ona)
y 5\alpha-dihidroxitestosterona (DHT,
15\alpha,17\beta-dihidroxi-androsten-3-ona),
ambos administrados oralmente, sirvieron como controles positivos en
este ensayo biológico.
15\alpha-hidroxitestosterona,
15\beta-hidroxitestosterona, testosterona y
5\alpha-dihydroxytestosterona fueron disueltas en
una suspensión acuosa de 2% Tween 80, en las concentraciones de
prueba finales de 3 mg/ml y 1 mg/ml. Grupos de 5 ratas inmaduras
masculinas de Wistan, pesando 50 \pm 2 gramos, recibieron o bien
tratamiento por excipiente o se les administró 30 o 10 mg/kg/día
sustancia de prueba por alimentación forzada oral en un volumen de
dosificación de 10 ml por kg durante 5 días consecutivos. Durante el
experimento, los animales fueron alojados en jaulas de 45 X 23 X 15
cm y mantenidos a una temperatura controlada de
22-24ºC y humedad de ambiente
(60-80%) con ciclos de 12 horas luz/oscuridad.
Alimentación (dieta de laboratorio, dieta de roedor, nutrición
internacional PMI) y la ingesta de agua fue ad libitum.
Los animales fueron sacrificados 24 horas
después de recibir la dosis final y el peso escurrido de la vesícula
seminal de cada animal fue registrado y fue calculado el promedio de
peso escurrido por grupo. El aumento del promedio de peso escurrido
de la vesícula seminal en relación al promedio de peso escurrido de
la vesícula seminal de ratas tratadas por excipiente fue considerado
indicativo de la androgenicidad in vivo.
Los datos de la androgenicidad in vivo se
muestran en la tabla 2. Ambos 15\alpha y 15\beta análogos
sustituidos de hidroxi de testosterona indujeron un aumento
dependiente de la dosis y aumento significante del peso escurrido de
la vesícula seminal. Estos efectos androgénicos in vivo
fueron similares o equipotentes a los efectos dependientes de la
dosis observados para testosterona y considerablemente más potentes
que la androgenicidad in vivo observada después de la
administración oral de DHT, un andrógeno clásico y el metabolito
activo de testosterona in vivo (O'Donnel et al., 1996,
Endocrinology, 137, 2703-2710).
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Ejemplo
3
Un ensayo establecido de enlace esteroide
competitivo (Hammond and Lahteenmaki. 1983. Clin Chem Acta 132:
101-110) fue usado para determinar la afinidad del
enlace relativa de 15\alpha-hidroxitestosterona
(15\alpha-OH-T),
15\beta-hidroxitestosterona
(15\beta-OH-T),
deshidropiandrosterona (DHEA, testosterona (T) y
5\alpha-dihidrotestosterona (DHT) para la
globulina de unión a hormona sexual humana (SHBG).
La SHBG humana fue purificada a partir de suero
de ratón transgénico, como se ha descrito previamente (Avvakumov GV
et al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925).
La SHBG humana preparada de esta manera fue evaluada como >99%
puro por electroforesis de gel de poliacrilamida bajo condiciones
desnaturalizantes. Sus características de enlace de esferoide son
indistinguibles de la SHBG en el suero humano (Avvakumov GV et
al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). El
ensayo in vitro implicó el uso de la SHBG humana purificada y
[^{3}H]DHT como ligando etiquetado. La SHBG humana fue
tratada durante 30 minutos a temperatura ambiente con una suspensión
del carbón revestido de dextrano (DCC) en suero salino tamponado con
fosfato (PBS) para eliminar cualquier ligando de esferoide. Después
de la centrifugación (2,000 X g durante 10 min) para sedimentar el
DCC, el sobrenadante que contiene la SHBG humana fue diluido en PBS
a una concentración de 1 nM con base en su capacidad de enlace del
esferoide.
Las partes alícuotas duplicadas (100 \mul) de
esta solución humana SHBG fueron luego incubadas en un volumen igual
a [^{3}H]DHT a 10 nM, junto con 100 \mul de PBS solamente
o la misma cantidad de PBS conteniendo concentraciones en aumento de
ligandos de esteroide no etiquetados como competidores en tubos de
ensayo de poliestireno. Tras la incubación durante 1hora a
temperatura ambiente las reacciones de las mezclas fueron colocadas
en un baño de hielo durante otros 15 min. Alícuotas (600 \mul) de
una suspensión fría como el hielo de DCC fueron luego añadidos para
cada tubo, y después de una breve mezcla de 2 segundos, fue incubado
cada tubo en un baño de hielo durante 10 min. Los ligandos no
enlazados absorbidos a DCC fueron luego eliminados por
centrifugación (2,000 X g durante 15 min a 4ºC), y las cantidades de
[^{3}H]etiquetadas DHT enlazadas a SHBG fueron contadas en
2 ml de cóctel de centelleo ACS usado en espectrofotómetro de
centelleo líquido. El promedio de cantidades del
[^{3}H]etiquetado DHT enlazadas a la SHBG a cada
concentración de competidor (B) fue expresada como un porcentaje del
promedio de cantidades de DHT [^{3}H]etiquetadas enlazadas
a SHBG en ausencia de competidores (T), y fueron fijadas contra la
concentración de competidor en cada tubo de ensayo.
Figura 1: Curvas de competición que muestran
desplazamiento de [^{3}H]DHT a partir de SHGB humana usando
5\alpha-dihidrotestosterona (DHT), testosterona
(T), dehidroepiandrosterona (DHEA),
15\alpha-dihidroxitestosterona
(15\alpha-OH-T),
15\beta-dihidroxitestosterona
(15\beta-OT-T) como competidores.
Los resultados son expresados como enlace (B) cpm en cada enlace cpm
de concentración/total de competidor (T) cpm en ausencia de
competidor como un porcentaje.
Los resultados de los ensayos del enlace
competitivo se representan en la figura 1. Los datos muestran que
15\alpha-OH-T y
15\beta-OH-T no enlazan la SHBG
humana, cuando se compara con DHT, T o DHEA en un ensayo de enlace
competitivo en el que [^{3}H]DHT fue usado como ligando
etiquetado. En consecuencia, a diferencia de otros andrógenos, la
unión de 15\alpha-OH-T o
15\beta-OH-T a la SHBG humana
puede ser considerada despreciable.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet GB 774064 B [0002]
\bullet FR 2035786 A [0003]
\bullet WO 0123405 A [0004]
\bulletBhasin et al. J.
Clin. Endocr. Metab., 1997, vol. 82, 3-8
[0009]
\bulletYamazaki et al. Arch
Biochem Biophys, 01 October 1997, vol. 346(1),
161-9 [0020]
\bulletChang et al. J.
Steroid Biochem., 1987, vol. 27 (1-3),
123-131 [0047]
\bulletCheng et al. Biochem.
Pharmacol., 1973, vol. 22, 3099-3108
[0047]
\bulletO'Donnel et al.
Endocrinology, 1996, vol. 137,
2703-2710 [0052]
\bulletHammond; Lahteenmaki.
Clin Chem Acta, 1983, vol. 132,
101-110 [0053]
\bulletAvvakumov GV et al. J
Biol Chem, 2000, vol. 275, 25920-25925
[0054]
Claims (13)
1. Una unidad de dosificación farmacéutica en
forma de un comprimido, una cápsula, una oblea, una gragea, una
píldora, polvos o granulados, que contienen al menos 10 \mug de un
esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en
15-hidroxitestosteronas, precursores de los mismos y
mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores; y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dichos precursores
derivados de las hidroxitestosteronas donde el átomo de hidrógeno de
al menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de
acilo de un ácido hidrocarburo carboxílico, sulfónico o sulfámico de
1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranil;
tetrahidropiranal; o una cadena glicosídica lineal o ramificada de
residuos que contiene 1-20 unidades glicosídicas por
residuo.
2. Unidad de la dosificación farmacéutica según
la reivindicación 1, donde el esteroide es seleccionado del grupo
que consiste en 15\alpha-hidroxitestosterona,
precursores de los mismos y mezclas de
15\alpha-hidroxitestosterona y/o estos
precursores.
3. La unidad de dosificación farmacéutica según
la reivindicación 1, donde el esteroide es seleccionado del grupo
que consiste en 15\beta-hidroxitestosterona,
precursores de los mismos y mezclas de
15\beta-hidroxitestosterona y/o sus
precursores.
4. Unidad de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1-39, donde la
unidad de dosificación contiene entre 20 \mug y 1000 mg del
esteroide androgénico.
5. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 4 donde la unidad de dosificaciones contiene entre 40
\mug y 500 mg del esteroide androgénico.
6. Unidad de dosificación farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
donde la unidad de dosificación contiene adicionalmente al menos 10
\mug de un progestógeno y/o al menos 10 \mug de un
estrógeno.
7. Esteroide androgénico para el uso en un
método de tratamiento curativo o profiláctico de un mamífero,
comprendiendo dicho método la administración oral del esteroide
androgénico, siendo dicho esteroide androgénico seleccionado del
grupo que consiste en 15-hidroxitestosteronas,
precursores del mismo y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o
sus precursores, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo
dichos precursores derivados de las hidroxitestosteronas donde el
átomo del hidrógeno de al menos un grupo hidroxilo ha sido
sustituido por un radical de acilo de un ácido hidrocarburo
carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de
carbono; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranal; o una cadena
glicosídica lineal o ramificada de residuos que contiene
1-20 unidades glicosídicas por residuo.
8. Esteroide androgénico según la reivindicación
7 donde el esteroide es seleccionado del grupo que consiste en
15\alpha-hidroxitestosterona, precursores del
mismo y mezclas de 15\alpha-hidroxitestosterona
y/o estos precursores.
9. Esteroide androgénico según la reivindicación
7, donde el esteroide es seleccionado del grupo que consiste en
15\beta-hidroxitestosterona, precursores del mismo
y mezclas de 15\beta-hidroxitestosterona y/o estos
precursores.
10. Esteroide androgénico según cualquiera de
las reivindicaciones 7-9, donde el método comprende
la administración del esteroide en una cantidad diaria de promedio
en la gama de 0,5 \mug a 1,5 mg por kg de peso corporal, por kg de
peso corporal.
11. Esteroide androgénico según la
reivindicación 10, donde el método comprende la administración del
esteroide en una cantidad diaria de promedio en la gama de 1 \mug
a 1 mg por kg de peso corporal.
12. Esteroide androgénico conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 7-11 para el uso en un
método de tratamiento o prevención de deficiencia andrógena; un
método de contraconcepción hormonal; un método de tratamiento o
prevención del síndrome de desgaste, lipodistrofia inducida por el
fármaco antirretroviral, falta de bienestar o fatiga en individuos
infectados de VIH; como forma de invertir el estado catabólico
causado por una enfermedad crónica, intervención quirúrgica,
condición oncológica, traumatismo y/o desnutrición; un método de
tratamiento o prevención de disfunción de células leydig y daño
germinal epitelial después de la quimioterapia citotóxica; un método
de tratamiento o prevención de fatiga o el mantenimiento de peso,
recuento de hemoglobina o neutrofílico durante o después de la
quimioterapia citotóxica o radioterapia; un método de tratamiento o
prevención de trastornos ginecológicos benignos; un método de
mejorar la libido; un método de tratamiento o prevención de pubertad
retrasada; o un método de apoyo en la conversión de mujer en
hombre.
13. El esteroide androgénico según la
reivindicación 12 para el uso en un método de tratamiento o
prevención de deficiencia andrógena o en un método de contracepción
hormonal en varones.
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| EP1980242B1 (en) | 2004-03-10 | 2010-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed |
| US7401307B2 (en) * | 2004-11-03 | 2008-07-15 | International Business Machines Corporation | Slack sensitivity to parameter variation based timing analysis |
| US9375437B2 (en) * | 2010-06-18 | 2016-06-28 | Lipocine Inc. | Progesterone containing oral dosage forms and kits |
| US8951996B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| ES2885523T3 (es) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd Inc | Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| CA2898729C (en) | 2012-11-14 | 2018-05-08 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Oral transmucosal drug delivery system |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| MX2017016823A (es) | 2015-06-22 | 2018-03-12 | Lipocine Inc | Composiciones orales que contienen éster de 17- hydroxiprogesterona y métodos relacionados. |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| WO2017173071A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2793216A (en) * | 1954-08-17 | 1957-05-21 | Upjohn Co | 15-oxy-androstenes and 15-oxy-19-norandrostenes |
| GB774064A (en) * | 1954-08-17 | 1957-05-01 | Upjohn Co | Steroids |
| FR2035786A1 (en) * | 1969-03-28 | 1970-12-24 | Squibb & Sons Inc | A-d-glucosides of steroids contng 16a-and 17-oh gps |
| US6117446A (en) * | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
| EP1187618A1 (en) | 1999-06-04 | 2002-03-20 | The General Hospital Corporation | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
| EP1955700B9 (en) * | 1999-09-30 | 2011-09-07 | Harbor BioSciences, Inc. | Therapeutic treatment of androgen receptor driven conditions |
-
2003
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