CN101785775A - 15-或16-位取代的睾酮类似物的药物学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含15-或16-位取代的睾酮类似物的用于口服、透粘膜或透皮给药的药物剂量单位，以及使用这些睾酮类似物的治疗方法。更具体而言，本发明涉及这种至少包含10μg雄性甾体化合物以及药物学可接受的赋形剂的药物剂量单位，该雄性甾体化合物选自15-羟睾酮、16-羟睾酮、其前体和这些羟睾酮和/或其前体的混合物。术语“15-羟睾酮”涵盖15α-羟睾酮(15α，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)和15β-羟睾酮(15β，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)两者。类似地，术语“16-羟睾酮”涵盖16α-羟睾酮(16α，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)和16β-羟睾酮(16β，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)两者。本发明雄性甾体化合物可有利地用于如治疗或预防雄激素缺乏的方法或激素避孕法中。

Description

15-或16-位取代的睾酮类似物的药物学应用
本申请是2003年9月5日提交的第03824890.5号发明名称为“15-或16-位取代的睾酮类似物的药物学应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及甾体化学领域。更具体而言，它涉及包含15-或16-位取代的睾酮类似物的药物剂量单位，以及使用这些睾酮类似物的治疗方法。本发明的睾酮类似物具有雄激素活性。
技术背景
英国专利GB-B 774,064涉及15-位取代的睾酮，特别是15-羟睾酮的生产方法。这些物质的治疗应用在该专利中没有提及。
法国专利申请FR-A 2 035 786记载16α，17-二羟甾体的16α-α-D-糖苷的兽医学应用。据称，这些甾体化合物可被用作雌激素以抑制动物例如啮齿动物、狗、牛和羊排卵。在权利要求3中提及16α-羟睾酮的糖苷。在该法国专利申请中只提及非胃肠道给药。
目前，雄性甾体化合物的主要治疗应用是用于男性性腺功能减退的治疗。在本领域中已知治疗雄激素缺乏的方法包括给药雄激素如睾酮、二氢睾酮、脱氢表雄酮和睾酮的各种酯，或衍生物和类似物如美睾酮。
男性雄激素缺乏通常被分为三种，即原发性雄激素缺乏(睾丸机能不全)、继发性雄激素缺乏(下丘脑垂体机能不全)和老年男性中的雄激素缺乏(ADAM)，也称为“男性绝经期”或“男性更年期”。
至于向男性长期给药雄激素，在治疗和补充之间是有差别的。治疗通常需要相对高的通常类似于内源性雄激素生成速度的剂量。另一方面，需要适当地补充低于内源性雄激素(即睾酮、二氢睾酮和脱氢表雄酮)生成速度的剂量。
由于涉及到不良的副作用，雄激素仅谨慎地用于治疗和激素补充。事实上，雄激素通常仅用于对被确诊为原发性或继发性雄激素缺乏的男性进行治疗。
只有少数雄激素如脱氢表雄酮(DHEA)和睾酮的17α-烷基化衍生物适合口服给药，这是因为与睾酮不同，它们基本能抵抗肝代谢。然而，口服给药的缺点导致这些雄激素吸收不良，并且它们对肝脏尤其是肝脏代谢施加的影响较大(Bhasin等，(1997)J.Clin.Endocr.Metab.82：3-8)。这正是现有的治疗方案中雄激素通常都以2-3周的储库型注射剂或植入剂的形式给药的原因。
现有技术还建议在男性避孕法中联合使用孕激素和雄激素。在该方法中，以足够高的量给药孕激素以中断精子生成——从而导致精子缺乏，且同时给药雄激素以预防另一方面因给药孕激素而可能导致的雄激素缺乏。因为担心特别是当口服给药时雄激素成分的可靠性和可能的副作用，男性避孕法仍仅限于试验阶段。
现有技术中已提出的雄激素的其他治疗应用包括HIV感染的个体中的消耗性综合征(wasting syndrome)和由逆转录病毒药物引起的脂肪代谢障碍(retro-viral drug induced lipodystrophia)的治疗、促进病危异化个体(critically ill catabolic individual)的恢复、治疗激素避孕女性的良性妇科失调、青春期延迟、女性向男性的转化(female-to-male conversion)。
如上所述，显然需求如下的雄激素：(i)在上述提及的治疗方法中可有效地使用而不引起不良的副作用，(ii)产生非常一致即可预知的效果和/或(iii)可以方便的方式给药，特别是口服。
发明内容
本发明的发明人出乎意料地发现，在治疗应用中未曾使用过的甾体化合物即15-羟基或16-羟基取代的睾酮类似物符合上述需求。
据发现，本发明羟睾酮类似物令人惊讶地将足够的雄激素效力与可接受的口服生物利用度及对肝脏代谢的很小的影响相结合。从而，该雄激素特别适合于任何已应用或推荐应用雄激素的治疗用途。该羟睾酮类似物可以被有效地传递，特别是通过透粘膜或透皮途径，以相对较低的剂量如那些女性通常所需的剂量给药。
本发明羟睾酮类似物的另一个优点是可预知的和一致的治疗效果，其被认为与有效的摄取、其微弱的肝脏作用和/或其对性激素结合球蛋白(SHBG)的微弱的亲和力有关。相对而言，有时用于口服给药的已知雄激素，特别是DHEA或睾酮的17α-烷基化衍生物，其治疗效果非常依赖于个体的生理甚至他/她的饮食。因此，这些雄激素通常以相对高的剂量应用以保证每个个体都能达到最低有效剂量。当然，如此高的剂量自会有缺点，其导致一些个体相对过量，后者又可能产生显著的副作用。
附图说明
图1：显示以5α-二氢睾酮(DHT)、睾酮(T)、脱氢表雄酮(DHEA)、15α-羟睾酮(15α-OH-T)、15β-羟睾酮(15β-OH-T)为竞争剂时，[3H]DHT从人SHBG中被置换的竞争曲线。结果表示为在每种竞争剂浓度下的结合(B)cpm/不存在竞争剂时的总结合(T)cpm的百分比。
具体实施方式
因此，本发明一个方面涉及包含至少10μg雄性甾体化合物以及药物学可接受的赋形剂的用于口服、透粘膜或透皮给药的药物剂量单位，所述雄性甾体化合物选自15-羟睾酮、16-羟睾酮、其前体以及这些羟睾酮和/或其前体的混合物。
术语“15-羟睾酮”包括15α-羟睾酮(15α，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)和15β-羟睾酮(15β，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)两者。类似地，术语“16-羟睾酮”包括16α-羟睾酮(16α，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)和16β-羟睾酮(16β，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)两者。
本文通篇所使用的术语“前体”是指那些在将所述前体向人类患者给药后被转变为本发明羟睾酮之一的物质。
本发明雄性甾体化合物优选的前体是该羟睾酮的衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被以下基团取代：1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基包含1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷残基。
已发现，本发明羟睾酮存在于哺乳动物中，这意味着它们具有可归于天然雄激素之类这一重要优势(Yamazaki等，Arch BiochemBiophys 1997 Oct1；346(1)：161-9)。另外，如由上述文章可知，15α-羟睾酮、15β-羟睾酮和16β-羟睾酮存在于人体中，这意味着初步看来其不良副作用的危险比合成的雄激素或不存在于人体中的天然雄激素的要低。因而，在本发明的一个特别优选的具体实施方案中，该雄性甾体化合物选自15α-羟睾酮、15β-羟睾酮、16β-羟睾酮、其前体以及这些羟睾酮和/或其前体的混合物。更优选地，该雄性甾体化合物选自15α-羟睾酮、15β-羟睾酮、其前体以及这些羟睾酮和/或其前体的混合物。
该口服剂量单位可以用本领域熟知的任何一种用于药物组合物生产的方法来制备，并且这些单位可包含一种或更多的选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质。所述剂量单位可以适当地包含无毒的、药物学可接受的赋形剂。例如就片剂而言，这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或用已知的技术包衣以延缓在胃肠道的崩解与吸收，从而在更长时间内提供持续的作用。例如，可以使用一种时间延缓材料如可将单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独应用或者与蜡一同应用。
可通过口服途径给药的剂量单位形式的实例包括片剂、软明胶胶囊(包括用于软明胶胶囊的溶液)、水或油混悬剂、乳剂、丸剂、锭剂、药片、糖浆、酏剂等。口服应用的制剂也可采用硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或采用软明胶胶囊的形式，其中甾体成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。在一个特别优选的具体实施方案中，根据本发明的口服剂量单位是以固体或半固体剂量单位、尤其是片剂、胶囊、扁囊剂、小球、丸剂、散剂或颗粒剂的形式提供。
根据本发明的水混悬剂包含甾体化合物与适于生产水混悬剂的赋形剂的混合物。这种赋形剂包括助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶，以及分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧和脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七亚乙基氧代十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或者环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。该水混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或更多种着色剂、一种或更多种调味剂以及一种或更多种甜味剂例如蔗糖、阿司帕坦或糖精。正如本领域所熟知，眼用制剂需要调节渗透压。
油混悬剂可通过在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或在矿物油如液体石蜡中悬浮该甾体化合物成分而配制。该油混悬剂可以包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂以提供美味的经口制剂(oral preparation)。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如维生素C加以保存。
本发明适于通过加入水而制备水混悬剂的可分散的粉末和颗粒可以通过将甾体化合物成分与分散剂、助悬剂和/或润湿剂以及一种或多种防腐剂相混合而配制。适当的分散剂或润湿剂及助悬剂的实例如上所述。也可加入其他的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物剂量单位也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油、矿物油如液体石蜡、或它们的混合物。适当的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脱水山梨醇单油酸酯、以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、山梨醇或蔗糖来配制。该制剂还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的甾体化合物还可以药物的直肠或阴道给药的栓剂的形式给药。这些剂量单位可以通过将甾体化合物与适当的无刺激性的赋形剂相混合而制备，该赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中熔融并释放药物。这种材料为可可脂和聚乙二醇。
该剂量单位优选地包含至少20μg、更优选为至少40μg、最优选为至少60μg的雄性甾体化合物。如果该剂量单位是用以提供雄性甾体化合物的缓慢释放，例如就透皮贴剂而言，包含在该剂量单位中的雄性甾体化合物的量可达1000mg之多。优选地，该雄性甾体化合物的用量不超过500mg、更优选为不超过200mg。最优选地，该雄性甾体化合物在剂量单位中的用量最好不超过100mg。
在本发明一个特别优选的具体实施方案中，该剂量单位设计为用于口服给药。可适用于传递本发明甾体化合物的口服剂量单位的实例包括片剂、胶囊、扁囊剂、小球、丸剂、散剂或颗粒剂。
该药物口服剂量单位的重量通常在0.1-10克范围内。包含在该口服剂量单位中的雄性甾体化合物的量优选为至少30μg、更优选为至少50μg、最优选为至少80μg。通常包含在该口服剂量单位中的雄性甾体化合物的量不应超过50mg，更优选为不超过30mg，最优选为不超过20mg。
本发明的羟睾酮类似物可有利地用于男性避孕法中。如前文所述，该方法要求孕激素和雄激素联合给药。包含在本剂量单位中的孕激素的量通常将大于10μg、更优选为大于30μg。在一个特别优选的具体实施方案中，该剂量单位另外还包含与75至800μg、更优选100至500μg的左炔诺孕酮等效的量的孕激素。
在其它应用如女性激素替代疗法和女性避孕中，该羟睾酮类似物可有利地与雌激素联合给药。因此，该剂量单位中除本发明雄性甾体化合物外可适当地包含用量优选为至少10μg、更优选为至少15μg的雌激素。
可应用于本发明剂量单位以及本文所述的方法中的孕激素的实例包括孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羟基去氧孕烯、3-酮-去氧孕烯(＝依托孕烯)、17-去乙酰基诺孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯诺龙、烯丙基雌烯三醇、阿那孕酮、氯地孕酮、环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羟甲基孕酮、羟基孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮(包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、normethisterone、孕酮、奎孕酮、(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕酮、阿孕奈德、nestorone、普美孕酮、17-羟基孕酮酯、19-去甲-17-羟基孕酮、17α-乙炔基睾酮、17α-乙炔基-19-去甲睾酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟、应用于本发明方法时能够在体内释放出这种孕激素的这些化合物的前体以及它们的组合。优选地，该孕激素选自孕酮、去氧孕烯、依托孕烯、孕二烯酮、地诺孕素、左炔诺孕酮、诺孕酯、炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、地屈孕酮、这些孕激素的前体以及它们的组合。
适于根据本发明应用的雌激素的实例包括乙炔基雌二醇、美雌醇、quinestranol、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇、结合马雌激素、应用于本发明方法时能在体内释放出这种雌激素的这些化合物的前体以及它们的组合。优选地，该雌激素选自乙炔基雌二醇、雌二醇、雌四醇以及其组合。
本发明雄性甾体化合物优选的前体是本发明羟睾酮的衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被以下基团取代：1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基包含1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷残基。
本发明的另一个方面涉及治疗性或预防性地治疗哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物口服、透粘膜或透皮给药如上所述的本发明药物剂量单位。此处使用的术语透粘膜给药是指阴道内、子宫内、直肠、鼻内、肺部、口腔和舌下传递，最优选为阴道内传递。该方法特别适用于对人类进行治疗。
口服、直肠、鼻内、口腔和肺部给药理想地适于每天给药(至少)一次。透皮给药适于以每天一次到每月一次的频率施用。阴道内和子宫内给药适于以每周一次到每月一次的频率给药。
出于便利、也为达到高顺应率的原因，本方法优选采用的给药间隔为1天、1周或1月。特别优选采用每日一次口服给药、每周一次透皮给药或每月一次阴道给药的治疗方案。最优选地，本发明方法包含每日至少一次给药。
本发明雄激素甾体化合物适于以每公斤体重至少0.5μg的平均每日剂量给药。优选地，该平均每日剂量为每公斤体重至少1μg，更优选为每公斤体重至少1.5μg。该平均每日剂量通常为每公斤体重不超过1.5mg。优选地，该平均每日剂量为每公斤体重不超过1mg，更优选为每公斤体重不超过0.5mg。
根据本发明的方法优选用于以下方法中：治疗或预防(男性或女性中)雄激素缺乏的方法；(男性或女性)激素避孕法；治疗或预防HIV感染的个体中的消耗性综合征、由逆转录病毒药物引起的脂肪代谢障碍、不健康或疲劳的方法；逆转由慢性疾病、手术介入、肿瘤疾病、外伤和/或营养不良引起的异化状态的方法；治疗或预防细胞毒性化疗后引起的莱迪希氏细胞功能紊乱和生殖上皮损伤的方法；在细胞毒性化疗或放疗期间或之后治疗或预防疲劳或维持体重、血红蛋白或嗜中性粒细胞计数的方法；治疗或预防良性妇科失调的方法；改善(男性或女性)性欲的方法；治疗或预防青春期延缓的方法；或维持女性向男性转变的方法。如前文所述，本发明甾体化合物的给药特别适用于下述方法中：治疗或预防雄激素缺乏的方法；激素避孕的方法或治疗或预防良性妇科失调的方法。应注意，雄激素缺乏的症状在男性和女性中都会存在。在一个特别优选的具体实施方案中，本发明甾体化合物被用于治疗或预防雄激素缺乏或被用作男性避孕的方法。
前述方法通常在为期至少十天、优选为至少二十天期间持续给药本发明甾体化合物。在一个特别优选的具体实施方案中，该甾体在为期至少一百天期间给药，其间不给药的间隔不超过十天，优选为不超过八天。
在一个优选的实施方案中，本发明方法包括以每公斤体重至少0.2μg的平均每日剂量联合给药孕激素和/或以每公斤体重至少0.2μg的平均每日剂量联合给药雌激素。联合给药的孕激素或雌激素的平均每日剂量通常为每公斤体重不超过1mg，所述剂量更优选为每公斤体重不超过500μg，最优选为每公斤体重不超过300μg。
本发明的另一个方面涉及选自15-羟睾酮、16-羟睾酮、其前体以及这些羟睾酮和/或其前体的混合物中的雄性甾体化合物在制备如本文所述的口服、透粘膜或透皮剂量单位中的应用。在一个特别优选的具体实施方案中，所述雄性甾体化合物用于制备固体或半固体口服剂量单位，特别是片剂、胶囊、扁囊剂、小球、丸剂、散剂或颗粒剂形式的口服剂量单位。
通过下面的实施例，本发明更进一步得以阐明。
实施例
实施例1
采用一种确定的竞争性甾体结合试验测定15α-羟睾酮(15α，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)、15β-羟睾酮(15β，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)以及16β-羟睾酮(16β，17β-二羟基-4-雄烯-3-酮)对雄激素受体(AR)的相对结合亲合力。睾酮(17β-羟基-4-雄烯-3-酮)以及5α-二羟睾酮(DHT，5α，17β-二羟基-雄烷-3-酮)在该试验中用作对照。
所采用的方法是根据科学文献改编，且由Chang等详细记载(1987，J.Steroid Biochem.，27，1-3，123-131)。重组大鼠AR得以表达并自大肠杆菌纯化。体外试验包括应用AR以及将1.5nM固定浓度的[3H]米勃酮用作标记配体。将重组AR溶于结合缓冲液(50mMTris-碱，pH 7.5，0.8mM NaCl，10％甘油，2mM二硫苏糖醇，1mg/mlBSA和2％乙醇)中，之后将双份等分试样与最终浓度为1.5nM的[3H]米勃酮以及载体对照(1.0％DMSO)或者等量的包含浓度升高的未标记的甾体配体作为竞争剂的载体一同温育。于4℃温育4小时后，移除未结合的配体并测定结合至AR的[3H]米勃酮的量。用在每种竞争剂浓度下结合至AR的[3H]米勃酮量的平均值绘制抑制曲线。IC50值随后通过非线性最小二乘法回归分析确定。利用Cheng和Prusoff方程(Cheng等，1973，Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108)，通过所测得的待测化合物的IC50值、试验中所应用的放射配体的浓度以及被确定为3nM的放射配体Kd的先验值计算出抑制常数(Ki)。
从三个独立的实验得到的15α-羟睾酮、15β-羟睾酮、16β-羟睾酮、睾酮和DHT的平均Ki值如表1所示。为了比较结合亲和力，将DHT的Ki值(其显示出最高的亲和力)人为地设定为100％并用于计算相对亲和力(表1)。与DHT和睾酮相比，15α-羟睾酮、15β-羟睾酮以及16β-羟睾酮与AR结合的亲和力小2至3个数量级(表1)。
表1：经试验测定的15α-羟睾酮、15β-羟睾酮、16β-羟睾酮、睾酮以及5α-二羟睾酮(DHT)的AR结合抑制常数(Ki)。将DHT的Ki值定为100％，得到相对结合亲和力。
Figure G2009102217534D00111
实施例2
为测定15-取代的睾酮衍生物在体内的雄激素效力，每日一次向未成熟雄性Wistar大鼠连续5天通过口服给药15α-羟睾酮(15α，17β-二羟基-4-雄烯-3酮)和15β-羟睾酮(15β，17β-二羟基-4-雄烯-3酮)。在该生物测定中，采用均口服给药的睾酮(17β-羟基-4-雄烯-3酮)和5α-二羟睾酮(DHT，5α，17β-二羟基-雄烯-3酮)作为阳性对照。
将15α-羟睾酮、15β-羟睾酮、睾酮和5α-二羟睾酮溶于2％的吐温80水混悬液中，最终试验浓度为3mg/ml和1mg/ml。若干组每组5只未成熟Wistar大鼠，每只重50±2克，或接受载体治疗或以10ml/kg的给药体积通过经口管饲法连续五天给药30或10mg/kg/天的待测物质。在试验期间，将动物饲养在45×23×15cm的笼子里，并置于温度控制在22-24℃以及湿度为60-80％且明/暗循环周期为12小时的环境中。食物(试验膳食，啮齿动物膳食，PMI nutritioninternational)和水自由摄入。
在接受最后剂量24小时后，处死动物，记录每只动物精囊的湿重并计算出每组的平均湿重。相对于载体治疗的大鼠的平均精囊湿重而言，平均精囊湿重的增加被认为可指征体内的雄激素效力。
体内的雄激素效力数据如表2所示。睾酮的15α和15β羟基取代的类似物均导致精囊湿重的剂量依赖性且显著的增加。该体内雄激素作用与所观察到的睾酮的剂量依赖性作用类似或等效，并且比口服给药DHT后所观察到的体内雄激素效力更强，其中DHT为经典的雄激素且为睾酮在体内的活性代谢产物(O’Donnel等，1996，Endocrinology，137，2703-2710)。
表2：，每日一次、连续五天口服给药15α-羟睾酮、15β-羟睾酮、睾酮或5α-二羟睾酮(DHT)治疗的每组5只未成熟Wistar大鼠的组中，其精囊湿重相对于载体(2％吐温80)治疗的动物的平均精囊湿重的平均升高。以DHT作为参照(100％)，还得出相对雄激素效力。
Figure G2009102217534D00131
实施例3
采用一种确定的竞争性甾体结合试验(Hammond和Lahteenmaki.1983.Clin Chem Acta 132：101-110)测定15α-羟睾酮(15α-OH-T)、15β-羟睾酮(15β-OH-T)、脱氢表雄酮(DHEA)、睾酮(T)和5α-二羟睾酮(DHT)对人性激素结合球蛋白(SHBG)的相对结合亲合力。
如前所述，自转基因小鼠血清中纯化得到人SHBG(AvvakumovGV等，2000.J Biol Chem 275：25920-25925)。将如此制备的人SHBG用聚丙烯酰胺凝胶电泳在变性条件下测定，纯度为＞99％。其甾体结合特征不能与人血清中的SHBG相区别(Avvakumov GV等，2000.JBiol Chem 275：25920-25925)。体外试验包括使用纯化的人SHBG并以[3H]DHT作为标记配体。将人SHBG在室温下用右旋糖酐包衣的炭(DCC)在磷酸缓冲盐(PBS)中的混悬液处理30分钟以除去所有的甾体配体。离心(2,000×g，10分钟)沉淀DCC之后，将含有人SHBG的上清液用PBS稀释，直至基于其甾体结合能力的浓度为1nM。
然后将该人SHBG溶液的双份等分试样(100μl)与10nM等体积的[3H]DHT以及100μl的PBS或者含有浓度升高的未标记的甾体配体作为竞争剂的等量PBS一同在聚苯乙烯试管中温育。于室温下温育1小时后，将反应混合物于冰浴下再放置15分钟。然后将冰冷的DCC混悬液的等分试样(600μl)加入至每个试管中，并经略微混合2秒钟后，将每个试管在冰浴下温育10分钟。然后将吸附于DCC的未结合配体通过离心(2,000×g，15min，4℃)除去，并且以液体闪烁分光光度计在2ml的ACS闪烁混合物中计算结合到SHBG的[3H]标记的DHT的数量。将在每种竞争剂浓度下结合至SHBG的[3H]标记的DHT的平均量(B)表示为竞争剂不存在时结合至SHBG的[3H]标记的DHT的平均量(T)，并对每个试管中的竞争剂浓度作图。
竞争性结合试验的结果如图1所示。数据显示，在以[3H]DHT作为标记配体的竞争性结合试验中，当与DHT、T或DHEA相比时，15α-OH-T和15β-OH-T不与人SHBG结合。因此，与其它雄激素相比，15α-OH-T或15β-OH-T与人SHBG的结合可以忽略不计。

Claims (7)

1.一种片剂、胶囊、扁囊剂、小球、丸剂、散剂或颗粒剂形式的药物剂量单位，其包含至少10μg雄性甾体化合物以及药物学可接受的赋形剂，其中所述雄性甾体化合物选自15β-羟睾酮、其前体以及所述羟睾酮和/或其前体的混合物，其中所述前体是其中至少一个羟基的氢原子被以下基团所取代的羟睾酮衍生物：1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基包含1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷残基。
2.如权利要求1所述的药物剂量单位，其中所述剂量单位包含20μg-1000mg的雄性甾体化合物。
3.如权利要求2所述的药物剂量单位，其中所述剂量单位包含40μg-500mg的雄性甾体化合物。
4.如权利要求1-3之一所述的药物剂量单位，其中所述剂量单位还包含至少10μg的孕激素和/或至少10μg的雌激素。
5.15β-羟睾酮成分在制备用于治疗哺乳动物的方法的药物剂量单位中的应用，所述方法选自治疗或预防雄激素缺乏、激素避孕法、或治疗或预防良性妇科失调；所述方法包括以每公斤体重0.5μg-1.5mg范围内的平均每日剂量口服给药所述15β-羟睾酮成分，所述15β-羟睾酮成分选自15β-羟睾酮及其前体，所述前体是其中至少一个羟基的氢原子被以下基团所取代的羟睾酮衍生物：1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基包含1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷残基。
6.如权利要求5所述的应用，其中所述方法包括以每公斤体重1μg-1mg范围内的平均每日剂量给药所述甾体化合物。
7.如权利要求5或6所述的应用，其用于治疗或预防雄激素缺乏的方法或男性激素避孕法。
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