ES2260441T3 - Uso de compuestos estrogenicos para aumentar la libido en las mujeres. - Google Patents
Uso de compuestos estrogenicos para aumentar la libido en las mujeres.Info
- Publication number
- ES2260441T3 ES2260441T3 ES02738950T ES02738950T ES2260441T3 ES 2260441 T3 ES2260441 T3 ES 2260441T3 ES 02738950 T ES02738950 T ES 02738950T ES 02738950 T ES02738950 T ES 02738950T ES 2260441 T3 ES2260441 T3 ES 2260441T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- estrogenic
- substances
- administration
- component
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Uso de un componente estrogénico en la producción de una composición farmacéutica para el uso en un método para aumentar la libido en una mujer, dicho método comprendiendo la administración a dicha mujer de una cantidad eficaz de un componente estrogénico seleccionado del grupo que se compone de: sustancias representadas por la fórmula siguiente: (Ver fórmula) en la cual R1, R2, R3, R4 independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno; derivados de estas sustancias donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo en dicha fórmula ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo, ácido carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo: tetrahidropiranilo: o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo y mezclas de unao más de las sustancias mencionadas y/o derivados.
Description
Uso de compuestos estrogénicos para aumentar la
libido en las mujeres.
La presente invención se refiere al uso de una
cantidad eficaz de un componente estrogénico para producir un
medicamento para aumentar la libido en una mujer.
La presencia de una libido normal, definido como
el impulso para emprender la actividad y la relación sexual, es un
componente importante del bienestar de un individuo. Una libido
baja o disminuida es una lamentación común en las mujeres. Tales
lamentaciones son observadas en mujeres pre-, peri- así como
postmenopáusicas.
Una libido baja se caracteriza por una falta de
interés en las relaciones sexuales y/o la falta de capacidad para
llegar al orgasmo. Una libido disminuida puede ir acompañada por
una reducción de la intensidad del orgasmo. Es importante destacar
que una disminución de la libido está relacionada con frecuencia
con una sensación profunda de la pérdida del interés hasta ahora
normal y activo en la actividad sexual.
US 6.284.263 (Place) se refiere a un método de
tratamiento de la disfunción sexual en individuos femeninos, que
comprende la administración bucal de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente androgénico, una progestina y un estrógeno. La
Patente estadounidense específicamente menciona los estrógenos
siguientes: 17\alpha-estradiol,
17\beta-estradiol, etinilestradiol, ésteres y
éteres de 17\alpha-estradiol aceptables
farmacéuticamente, 17\beta-estradiol y
etinilestradiol, estriol, succinato estriol, fosfato de poliestrol,
estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, sulfato de estrona
piperazina, quinestrol, mestranol y estrógenos equinos conjugados.
Como se ha explicado en la Patente estadounidense, la atrofia
vaginal y la dispareunia son una causa común de la disfunción
sexual.
En un artículo de Grio et al., Minerva
Ginecol, "Sexuality in menopause. Importance of adequate
replacement therapy" (1999), 51(3), 59-62,
se ha observado que la deficiencia de estrógenos en la menopausia
es la responsable de una libido reducida y de los trastornos
tróficos incómodos del tracto urogenital que conducen a una
lubricación vaginal reducida y a alteraciones severas que afectan a
la función sexual. Los autores trataron 102 pacientes menopáusicas
que presentaban una libido reducida y dificultades orgásmicas, así
como otros problemas menopáusicos, con 17-\beta
estradiol y acetato de noretisterona usando una vía transdérmica.
Se destaca en el artículo que la ventaja principal ofrecida por la
vía transdérmica es que los estrógenos evitan el paso por el hígado
y alcanzan los órganos meta de una manera inmodificada. Los autores
concluyen que el uso de 17-\beta estradiol y
acetato de noretisterona puede eficazmente modificar los síntomas
menopáusicos, mejorando tanto la calidad de vida como la función
sexual.
Los estrógenos bien conocidos, en particular los
estrógenos biogénicos (es decir estrógenos producidos de forma
natural en el cuerpo humano), son eliminados del flujo sanguíneo
muy rápidamente. Por ejemplo, la vida media del principal estrógeno
biogénico humano, el 17\beta-estradiol, es de
alrededor de 1 hora. Como resultado, entre eventos de
administración separados, los niveles de suero sanguíneo de tales
estrógenos biogénicos tienden a fluctuar considerablemente. De este
modo, un poco después de la administración, la concentración de
suero es normalmente varias veces superior a la concentración
óptima. Además, si el siguiente evento de administración se
retrasa, las concentraciones de suero disminuyen rápidamente hasta
un nivel en el que el estrógeno ya no es fisiológicamente
activo.
El esteroide estrogénico más importante
sintéticamente alterado es el
17\alpha-etinilestradiol (EE). Este estrógeno es
dominante en la anticoncepción hormonal oral. Aparte del EE, se ha
usado mestranol en algunos casos; el mestranol es un
"profármaco" que es metabolizado a EE en el organismo. El
hígado es un órgano meta para los estrógenos. La actividad de
secreción que está afectada por los estrógenos en el hígado humano
incluye la síntesis aumentada de proteínas de transporte CBG, SHBG,
TBG, varios factores que son importantes para la fisiología de la
coagulación sanguínea, y lipoproteínas. La fuerte estrogenicidad
hepática del etinilestradiol y dietilstilbestrol (DES),
especialmente su efecto en factores de hemostasis, puede explicar
por qué estos estrógenos sintéticos han sido relacionados con el
riesgo aumentado de tromboembolia. Otros efectos secundarios
indeseables que han sido proporcionados en relación con el uso de
estrógenos sintéticos incluyen retención de líquidos, náuseas,
hinchazón, colelitiasis, dolor de cabeza, dolor de mamas y un
riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso a largo plazo.
Los déficits mencionados son de importancia
clínica considerable cuando los estrógenos biogénicos o sintéticos
conocidos de forma común son aplicados. Consecuentemente, hay una
necesidad todavía desconocida de estrógenos que no muestren estos
déficits y que puedan de manera adecuada ser empleados en un método
para aumentar la libido en las mujeres.
Los inventores han hallado de forma inesperada
que un grupo especial de sustancias estrogénicas no muestran los
inconvenientes mencionados y pueden ser usadas muy eficazmente para
mejorar la libido en las mujeres. Estas sustancias estrogénicas
están representadas por la fórmula siguiente:
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} independientemente son un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de
carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo
hidroxilo; no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son
átomos de
hidrógeno.
Estos estrógenos son diferentes de los
estrógenos comúnmente aplicados en la terapia de sustitución de
estrógenos, es decir etinilestradiol, estradiol y sus ésteres como
el acetato, valerato o benzoato, mestranol, los estrógenos equinos
conjugados y el sulfato de estrona.
Un representante conocido de este grupo de
sustancias estrogénicas es
1,3,5(10)-estratrien-3,
15\alpha,16\alpha,17\alpha-tetrol, también
conocido por los nombres de estetrol, oestetrol y
15\alpha-hidroxiestriol. El estetrol es un
estrógeno producido por el hígado fetal durante el embarazo humano.
Los niveles de estetrol no conjugado en el valor máximo en el
plasma materno a aproximadamente 1.2 ng/ml en el embarazo de término
completo y son aproximadamente 12 veces más altos en el plasma
fetal que en el plasma materno (Tulchinsky et al., 1975. J.
Clin. Endocrinol. Metab., 40, 560-567).
En 1970, Fishman et al., "Fate of
15\alpha-hydroxyestriol-^{3}H in
Adult Man", J Clin Endocrinol Metab (1970) 31, 436- 438,
proporcionaron los resultados de un estudio en el que se administró
15\alpha-hidroxiestriol (estetrol) marcado con
titrio por vía intravenosa a dos mujeres adultas. Se descubrió que
el estetrol fue rápidamente y completamente excretado en la orina
como el glucosiduronato y que prácticamente no se produjo ningún
metabolismo salvo la conjugación.
Entre 1975 y 1985 varios investigadores han
investigado las propiedades del estetrol y realizado un informe
sobre su potencia estrogénica y su actividad uterotrófica. Las
publicaciones más pertinentes que fueron publicadas durante este
periodo están mencionadas a continuación:
\bulletLevine et al.,
1984. Uterine vascular effects of estetrol in nonpregnant
ewes. Am. J. Obstet. Gynecol. 148:73, 735- 738: "When
intravenously administered in nonpregnant ewes, estetrol is 15 to
30 times less potent than estriol and
17\beta-estradiol in uterine vasodilation".
\bulletJozan et al.,
1981. Different effects of oestradiol, oestriol, oestetrol
and of oestrone on human breast cancer cells (MCF-7)
in long term tissue culture. Acta Endocrinologica, 98,
73-80: "Estetrol agonistic potency is 2% of the
magnitude observed for 17\beta-estradiol in in
vitro cell proliferation".
\bulletHolinka et al.,
1980. Comparison of effects of estetrol and tamoxifen with
those of estriol and estradiol on the immature rat uterus. Biol.
Reprod. 22, 913-926: "Subcutaneously
administered estetrol has very weak uterotrophic activity and is
considerable less potent than 17\beta-estradiol
and estriol".
\bulletHolinka et al.,
1979. In vivo effects of estetrol on the immature rat
uterus. Biol. Reprod. 20, 242-246:
"Subcutaneously administered estetrol has very weak uterotrophic
activity and is considerable less potent than
17\beta-estradiol and estriol".
\bulletTseng et al.,
1978. Heterogeneity of saturable estradiol binding sites in
nuclei of human endometrium. Estetrol studies. J. Steroid
Biochem. 9, 1145-1148: "Relative binding of
estetrol to estrogen receptors in the human endometrium is 1.5% of
17\beta-estradiol".
\bulletMartucci et al.,
1977. Direction of estradiol metabolism as a control of its
hormonal action-uterotrophic activity of estradiol
metabolites. Endocrin. 101, 1709-1715:
"Continuous administration of estetrol from a subcutaneous depot
shows very weak uterotrophic activity and is considerably less
potent than 17\beta-estradiol and estriol".
\bulletTseng et al.,
1976. Competition of estetrol and ethynylestradiol with
estradiol for nuclear binding in human endometrium. J. Steroid
Biochem. 7, 817-822: "The relative binding
constant of estetrol binding to the estrogen receptor in the human
endometrium is 6.25% compared to 17\beta-estradiol
(100%)".
\bulletMartucci et al.,
1976. Uterine estrogen receptor binding of catecholestrogens
and of estetrol
(1,3,5(10)-estratriene-3,15alpha,
l6alpha, 17beta-tetrol). Steroids, 27,
325-333: "Relative binding affinity of estetrol to
rat uterine cytosol estrogen receptor is 0.5% of
17\beta-estradiol (100%). Furthermore, the
relative binding affinity of estetrol to rat uterine nuclear
estrogen receptor is 0.3% of 17\beta-estradiol
(100%)".
Todas las publicaciones anteriores tienen en
común que los autores han investigado la fuerza estrogénica del
estetrol. Todos concluyen sin excepción que el estetrol es un
estrógeno débil. En algunos de los artículos citados se ha hallado
que la potencia estrogénica del estetrol es más baja que la de otro
estrógeno biogénico, es decir, 17\beta-estradiol,
que está considerado como un estrógeno relativamente débil (p. ej.
en comparación con el etinilestradiol). Con estas conclusiones en
mente, no es sorprendente que el interés en el estetrol haya
disminuido desde los ochenta y que no se haya publicado nada sobre
las propiedades del estetrol desde entonces.
US 5 340 586 expone un método para el
tratamiento de mujeres ooforectamizadas, comprendiendo la
administración de un estrógeno y un andrógeno. Se menciona el
estetrol entre una lista de otros compuestos estrogénicos. Se
menciona una libido disminuida como un posible efecto secundario de
la ooforectomía.
US 5.468.736 (Hodgen) describe un método de
terapia de sustitución hormonal que implica la administración de un
estrógeno junto con una cantidad de antiprogestina
(antiprogestógeno), que inhibe la proliferación endométrica
estrógeno-inducida en las mujeres. En el ejemplo 3
se menciona el uso combinado de estetrol y lilopristona. No se dan
indicios en los ejemplos en cuanto al modo y frecuencia de
administración o acerca del nivel de dosificación empleado. Una
desventaja relacionada con el uso de antiprogestógenos, tales como
la lilopristona, es el riesgo de inducir una morfología endométrica
anormal, es decir una hiperplasia cística, como se ha observado en
mujeres que recibieron un tratamiento de antiprogestógenos contra
la endometriosis (Murphy et al., 1995. Fertil. Steril., 95,
761-766). Además se destaca que los
antiprogestógenos son un agente abortivo bien conocido y
consecuentemente no deberían ser usados por mujeres en edad fértil
que deseen concebir. Los beneficios de la presente invención pueden
ser realizados sin la aplicación de un antiprogestógeno.
Vista la baja potencia estrogénica de las
sustancias tipo estetrol que son empleadas conforme a la invención,
es sorprendente que estas sustancias puedan usarse eficazmente
según la presente invención. Aunque los inventores no desean
ceñirse a la teoría, se cree que la eficacia inesperada de
sustancias tipo esterol administradas enteralmente o parenteralmente
resulta de la combinación de propiedades farmacocinéticas (ADME) y
farmacodinámicas favorables inesperadas de estas sustancias.
En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de
las presentes sustancias estrogénicas los inventores han
descubierto que su vida media in vivo es considerablemente
más larga que la de otros estrógenos biogénicos. Así, aunque el
estetrol y las sustancias tipo estetrol tienen una potencia
estrogénica relativamente baja, se pueden emplear eficazmente en el
presente método porque su baja potencia está compensada por una
estabilidad metabólica relativamente alta, según está demostrado
por una vida media larga.
Además, se cree que la eficacia inesperada de
las presentes sustancias tipo estetrol puede ser explicada por la
afinidad relativamente alta al receptor estrogénico \alpha
(ER\alpha) en comparación con el receptor estrogénico \beta
(ER\beta). Esta última característica es una característica única
de las sustancias estrogénicas empleadas en el presente método. Se
cree que la afinidad relativamente alta de las presentes sustancias
estrogénicas al receptor ER\alpha, o a la inversa, la afinidad
relativamente baja al receptor ER\beta, está de alguna manera
relacionada con la alta eficacia de las presentes sustancias como
intensificadoras de la libido.
Las publicaciones recientes sugieren
intensamente que la expresión génica de ER\alpha juega un papel
clave en el comportamiento sexual de los mamíferos. Ogawa et
al., "Roles of Estrogen Receptor-\alpha Gene
Expression in Reproduction-Related Behaviors in
Female Mice", Endocrinology (1998), 139, 5070-81
proporcionan los resultados de estudios sobre el comportamiento
sexual de ratones (ERKO) noqueados del receptor estrogénico. Se
descubrió que los ratones ERKO hembra gonadectomizados que carecían
específicamente del gen de ER\alpha, pero no del gen de
ER\beta, no mostraban ninguna respuesta de lordosis al
tratamiento con estrógeno o con estrógeno más progesterona.
Otro estudio de los mismos autores (Ogawa et
al., "Survival of reproductive behaviors in estrogen receptor
\beta gene-deficient (\betaERKO) male and
female mice", Neurobiology (1999), 96, 12887-92,
fue realizado en ratones (\betaERKO) macho y hembra carentes del
gen del receptor estrogénico \beta. Se descubrió que las hembras
carentes de una isoforma \beta funcional del gen de ER mostraban
lordosis normal y comportamientos de cortejo. Según los autores
estos resultados subrayan la importancia de ER\alpha para la
expresión normal de los comportamientos reproductivos
naturales.
En resumen, aunque los mecanismos por los cuales
las presentes sustancias estrogénicas ejercen su efecto favorable
no se entienda del todo, es evidente que estas sustancias difieren
de otros estrógenos biogénicos en 2 aspectos importantes. En primer
lugar las presentes sustancias estrogénicas muestran una vida media
in vivo sorprendentemente larga. En segundo lugar la
proporción entre la afinidad de estas sustancias al receptor
ER\alpha y al ER\beta es muy superior a la de otros estrógenos
(biogénicos) conocidos.
Otra propiedad ventajosa de las presentes
sustancias estrogénicas reside en el hecho de que la globulina de
enlace a hormonas sexuales (SHBG) difícilmente se enlaza a estas
sustancias estrogénicas, significando que, a diferencia de los
estrógenos más conocidos, los niveles de suero son representativos
de la bioactividad y son independientes de los niveles de SHBG.
Además, esto significa que el impacto de una dosificación
administrada, particularmente en el caso de que tal administración
constituya un evento aislado, no es suprimido como resultado de la
inactivación por enlace a SHBG.
Otro beneficio de las presentes sustancias
estrogénicas deriva de su insensibilidad relativa a interacciones
con otros fármacos (interacciones fármaco-fármaco).
Es bien sabido que ciertos fármacos pueden reducir la eficacia de
los estrógenos, tales como el etinilestradiol, y otros fármacos
pueden realzar su actividad, dando como resultado efectos
secundarios posiblemente aumentados. De forma similar los
estrógenos pueden interferir con el metabolismo de otros fármacos.
En general, el efecto de otros fármacos en los estrógenos se debe a
la interferencia con la absorción, metabolismo o excreción de estos
estrógenos, mientras que el efecto de los estrógenos en otros
fármacos se debe a su competencia para las vías metabólicas.
El grupo clínicamente más significante de
interacciones entre estrógenos-fármacos se produce
con fármacos que pueden inducir a enzimas microsómicas hepáticas
que pueden reducir los niveles plasmáticos de los estrógenos por
debajo del nivel terapéutico (por ejemplo, agentes anticonvulsivos;
fenitoína, primidona, barbituratos, carbamazepina, etosuximida, y
metosuximida; fármacos antituberculosos tales como rifampicina;
fármacos antifungicidas tales como griseofulvina). Las sustancias
presentes estrogénicas son menos dependientes de una sobre- e
infrarregulation de las enzimas hepáticas microsómicas (p. ej.
P450's) y también son menos sensibles a la competición con otros
sustratos de P450. De forma similar, no interfieren
significativamente en el metabolismo de otros fármacos.
Los conjugados de la mayoría de estrógenos, como
los que se forman en el hígado, son excretados en la bilis y pueden
ser descompuestos por las bacterias del intestino en el colon para
liberar la hormona activa que puede luego ser reabsorbida
(recirculación enterohepática). Hay informes clínicos que soportan
la opinión de que la recirculación enterohepática de los estrógenos
disminuye en las mujeres que toman antibióticos tales como
ampicilina, tetraciclina, etc. Las formas conjugadas de las
presentes sustancias estrogénicas son difícilmente excretadas en la
bilis, significando que son sustancialmente insensibles a los
fármacos que influyen en la recirculación enterohepática de otros
estrógenos.
Las observaciones anteriores sirven para
explicar por qué las sustancias estrogénicas de la invención pueden
ventajosamente ser usadas para producir un medicamento para
aumentar la libido en las mujeres. Las presentes sustancias
estrogénicas muestran una vida media in vivo
sorprendentemente larga en combinación con una afinidad
relativamente alta al receptor ER\alpha el cual se cree que juega
un papel crucial en el comportamiento sexual. Además, las presentes
sustancias estrogénicas difícilmente sufren interacciones
fármaco-fármaco y por lo tanto producen un impacto
muy constante, es decir previsible. Así, la eficacia de las
sustancias estrogénicas de la invención es muy fiable.
En consecuencia, la presente invención está
específicamente implicada en la producción de un medicamento para
aumentar la libido en una mujer, este medicamento comprendiendo una
cantidad eficaz de un componente estrogénico seleccionado del grupo
consistente en:
sustancias representadas por la fórmula
siguiente
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} independientemente son un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de
carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo
hidroxilo; no más de 3 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} son
átomos de hidrógeno; los precursores capaces de liberar una
sustancia según la fórmula mencionada cuando se usan de acuerdo con
la presente invención; y las mezclas de una o más de las sustancias
mencionadas y/o
precursores.
Los términos "componente estrogénico" como
se usa en todo este documento comprende sustancias que son capaces
de activar una respuesta estrogénica in vivo, así como los
precursores que son capaces de liberar tal componente estrogénico
in vivo cuando se usan de acuerdo con la presente invención.
Para que los componentes estrogénicos activen esta respuesta estos
normalmente deberán enlazarse con un receptor estrogénico,
receptores que se encuentran en varios tejidos dentro del cuerpo de
un mamífero.
Se destaca que la presente invención no sólo
comprende el uso de componentes estrogénicos específicamente
mencionados en esta solicitud, sino que también metabolitos de
estas hormonas que muestran una funcionalidad in vivo
comparable. En este contexto se observa que, por ejemplo, el
estriol es un metabolito de 17beta-estradiol. Los
términos "sustancias estrogénicas" como se usa en este
documento no comprende las sustancias estrogénicas marcadas con
tritio (^{3}H) tales como el estetrol marcado con titrio.
Las presentes sustancias estrogénicas son
diferentes tanto de los estrógenos biogénicos como sintéticos que
son aplicados de forma común en formulaciones farmacéuticas en
cuanto a que contienen al menos 4 grupos hidroxilo. Las presentes
sustancias son especiales en cuanto a que el anillo de 5 miembros
en el esqueleto del esteroide comprende 3 sustituyentes de
hidroxilo mejor que 0-2. Los estrógenos conocidos
que contienen al menos 4 grupos hidroxilo y sus derivados son:
1, 3,
5(10)-estratrien-2, 3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta- pentol 2-metil
éter
1, 3,
5(10)-estratrien-2, 3,
15\beta, 16\alpha, 17\beta- pentol 2-metil
éter
1, 3,
5(10)-estratrien-2, 3,
16\alpha, 17\beta- tetrol
1, 3,
5(10)-estratrien-3, 4,
16\alpha, 17\beta- tetrol 4-metil éter
1, 3,
5(10)-estratrien-3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta- tetrol
1, 3,
5(10)-estratrien-3,
15\alpha, 16\alpha, 17\beta- tetrol tetra acetato
1, 3,
5(10)-estratrien-3,
15\beta, 16\beta, 17\beta- tetrol tetra acetato
Preferiblemente, la sustancia estrogénica
aplicada como el componente activo en la presente composición es el
llamado estrógeno biogénico, es decir un estrógeno que se produce
de forma natural en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno
biogénico o mezclas derivadas. Como los estrógenos biogénicos están
naturalmente presentes en el cuerpo fetal y femenino, no se prevé
que se produzcan efectos secundarios, particularmente si los
niveles de suero que resultan de la administración exógena de tales
estrógenos no exceden sustancialmente concentraciones de origen
natural. Puesto que los niveles de suero del estetrol en el feto son
varias veces superiores a los encontrados en mujeres embarazadas y
sabiendo que el feto es particularmente vulnerable, se cree que el
estetrol es un estrógeno biogénico particularmente seguro. No se
prevé que se produzcan efectos secundarios, particularmente si los
niveles de suero que resultan de la administración exógena de tales
estrógenos no exceden sustancialmente de las concentraciones
(fetales) de origen natural. Con los estrógenos sintéticos tales
como el etinilestradiol hay un riesgo (dosis dependiente) de efectos
secundarios indeseables, tales como tromboembolia, retención de
fluido, náuseas, hinchazón, colelitiasis, dolor de cabeza, dolor de
mamas y un riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso a un plazo
más largo.
En una forma de realización preferida de la
presente invención la sustancia estrogénica contiene 4 grupos
hidroxilo. También, en la fórmula mencionada, R_{1}
preferiblemente representa un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula
preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los
grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un átomo de
hidrógeno.
Las sustancias estrogénicas según la fórmula
comprenden varios enantiómeros puesto que los átomos de carbono que
llevan los hidroxilo-sustituyentes R_{5}, R_{6}
y R_{7} son quiralmente activos. En una forma de realización
preferida, la sustancia estrogénica presente es
15\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de
realización preferida la sustancia es
16\alpha-hidroxi sustituido. En otra forma de
realización preferida, la sustancia es
17\beta-hidroxi sustituido. Más preferiblemente
las sustancias estrogénicas son 15\alpha, 16\alpha,
17\beta-trihidroxi sustituido.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención R_{3} representa un grupo hidroxilo o un grupo
alcoxi. En otra forma de realización preferida los grupos R_{1},
R_{2} y R_{4} representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si
R_{3}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son grupos hidroxilo, la
sustancia es 1,3,5
(10)-estratrien-3,
15,16,17-tetrol. Un isómero preferido de esta última
sustancia es 1,3,5
(10)-estratrien-3, 15\alpha,
16\alpha, 17\beta-tetrol (estetrol).
La invención también comprende el uso de
precursores de las sustancias estrogénicas que constituyen el
componente activo en el presente método. Estos precursores son
capaces de liberar las sustancias estrogénicas mencionadas cuando se
usan en la presente invención, p. ej. como resultado de la
conversión metabólica. Estos precursores están preferiblemente
seleccionados del grupo de precursores androgénicos así como de
derivados de las sustancias estrogénicas presentes. Ejemplos
adecuados de precursores androgénicos incluyen andrógenos que
pueden ser convertidos en las presentes sustancias estrogénicas a
través de la aromatización in vivo. Ejemplos de derivados de
las sustancias estrogénicas presentes que pueden idóneamente ser
usadas como precursores incluyen aquellas sustancias en las que el
átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo ha sido
sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo ácido
carboxílico, sulfónico o ácido sulfámico de 1-25
átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranilo; o un
residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene
1-20 unidades glicosídicas por residuo.
Ejemplos típicos de precursores que pueden de
manera adecuada ser usados conforme a la invención son ésteres que
pueden ser obtenidos reaccionando los grupos hidroxilo de las
sustancias estrogénicas con sustancias que contienen uno o más
grupos carboxi (M^{+} ^{-}OOC-), donde M^{+} representa un
hidrógeno o catión de metal (alcalino). Por lo tanto, en una forma
de realización particularmente preferida, los precursores son
derivados de las sustancias estrogénicas, donde el átomo de
hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo en dicha fórmula
ha sido sustituido por -CO-R, donde R es un radical
hidrocarburo que comprende de 1-25 átomos de
carbono. Preferiblemente R es hidrógeno, o un radical alquilo,
alquenilo o arilo que comprende de 1-20 átomos de
carbono.
La presente invención comprende el uso del
medicamento según los protocolos en los que el componente
estrogénico es administrado a intervalos predeterminados regulares
así como un protocolo en el que el componente estrogénico es
administrado bajo petición en el momento que una mujer desea
aumentar su libido. El término "libido" se ha definido arriba
como el impulso para emprender la actividad y relación sexual. Se
observa que tal impulso puede estar influido por ambos factores
psicológicos y fisiológicos (p. ej. atrofia vaginal y dispareunia).
En una forma de realización particularmente preferida de la
invención el presente método se emplea para aumentar la libido de
una mujer que no padezca de una libido disminuida como resultado de
una atrofia vaginal y/o dispareunia.
El medicamento según la invención puede ser
empleado de manera adecuada por administración enteral o parenteral
del componente estrogénico. Los términos "administración
parenteral" como se usan en la presente comprenden, la
administración transdérmica, intranasal, intravaginal, pulmonar,
bucal, subcutánea, intramuscular e intrauterina. Los términos
"administración enteral" incluyen la administración oral así
como rectal.
Preferiblemente el modo de administración está
seleccionado del grupo consistente en la administración oral
transdérmica, intranasal, intravaginal, pulmonar, rectal, bucal
subcutánea, intramuscular o intrauterina. Más preferiblemente el
modo de administración está seleccionado del grupo consistente en
la administración oral, transdérmica, subcutánea, intramuscular,
intranasal, pulmonar y vaginal. En una forma de realización
particularmente preferida el presente método emplea la
administración oral, intranasal, intravaginal o rectal. Incluso más
preferiblemente el presente método emplea la administración oral o
intranasal.
La administración oral, intranasal, rectal,
bucal y pulmonar son idealmente adecuadas para (al menos) una
administración diaria. La administración transdérmica es
ventajosamente aplicada en frecuencias entre una vez al día y una
vez al mes. Las administraciones intravaginales e intrauterinas son
ventajosamente hechas en frecuencias de administración entre una
vez semanal y una vez mensual. La administración subcutánea e
intramuscular se hacen de manera adecuada en forma de inyecciones de
depósito a intervalos de 1 semana a 6 meses, preferiblemente a
intervalos de 4 semanas a 3 meses.
Por motivos de conveniencia y también para
conseguir altos índices de cumplimiento, el presente método
preferiblemente utiliza intervalos de administración de 1 día, 1
semana o 1 mes. Los regímenes que emplean una administración diaria
oral o intranasal, una vez semanal transdérmica o una vez mensual
intravaginal o una administración subcutánea son particularmente
preferidos.
Sin tener en cuenta el modo de administración,
el componente estrogénico es preferiblemente administrado en una
cantidad eficaz para conseguir una concentración de suero sanguíneo
de al menos 1 nanogramo por litro, más preferiblemente de al menos
10 nanogramos por litro, más preferiblemente de al menos 100
nanogramos por litro. Generalmente la concentración de suero
sanguíneo resultante del componente estrogénico no excederá 100
\mug por litro, preferiblemente no excederá 50 \mug por litro,
más preferiblemente no excederá 25 \mug por litro.
Según la presente invención el componente
estrogénico es normalmente administrado en una cantidad inferior a
1 mg por kg de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 0.4
mg por kg de peso corporal al día. Para conseguir un impacto
significante de la administración del componente estrogénico, es
aconsejable que se administre en una cantidad de al menos 1 \mug
por kg de peso corporal al día. Preferiblemente, la cantidad
administrada es de al menos 5 \mug por kg de peso corporal al
día.
La administración oral del componente activo se
hace preferiblemente en una cantidad inferior a 400 \mug por kg
de peso corporal al día, preferiblemente inferior a 200 \mug por
kg de peso corporal al día. Para conseguir un impacto significante
de la administración del componente activo, es aconsejable que se
administre oralmente en una cantidad de al menos 2 \mug por kg de
peso corporal al día. Preferiblemente, la cantidad oralmente
administrada es de al menos 5 \mug por kg de peso corporal al
día.
La presente invención comprende la
administración de una cantidad eficaz del presente componente
estrogénico a una mujer que necesite un aumento de la libido. Las
cantidades necesarias para ser eficaz serán diferentes según las
personas y están determinadas por factores tales como los niveles
de estrógeno endógeno del individuo, peso corporal, forma de
administración y eficacia de la sustancia de estrógeno particular
usada. De manera adecuada, en el presente método, el componente
estrogénico es administrado en una dosificación de al menos 0.05 mg
al día, preferiblemente de al menos 0.1 mg al día. La dosificación
máxima normalmente no excede 40 mg al día, preferiblemente no
excede 20 mg al día.
La presente invención es particularmente
adecuada para aumentar la libido en mujeres hipoestrogénicas. Un
ejemplo típico de mujeres hipoestrogénicas son mujeres menopáusicas
y postmenopáusicas. Se observa que muchas mujeres menopáusicas y
postmenopáusicas siguen una terapia de sustitución de estrógenos,
que normalmente conlleva la administración combinada de un
estrógeno (a menudo 17-\beta estradiol) y un
progestógeno. Puesto que se cree que el 17-\beta
estradiol es menos eficaz para restaurar la libido que las
presentes sustancias estrogénicas, se cree ventajoso el hecho de
administrar estas sustancias estrogénicas, además del o en vez del
17-\beta estradiol, para mejorar la libido de las
mujeres menopáusicas o postmenopáusicas que están usando una
terapia de sustitución de estrógenos.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención se prevé la administración oral del
componente estrogénico activo. Los términos administración oral
como se usa en la presente también comprenden la administración de
alimentación forzada oral. Los inventores han hallado
sorprendentemente que, a pesar de su baja potencia, el estetrol y
las sustancias estrogénicas relacionadas pueden ventajosamente ser
administrados oralmente. Aunque los inventores no desean ceñirse a
la teoría, se cree que la eficacia inesperada de las sustancias
tipo esterol administradas oralmente resulta de la combinación de
las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas especiales de
estas sustancias.
Los inventores han hallado que la
biodisponibilidad oral de sustancias tipo esterol es
sorprendentemente elevada y que su vida media in vivo es
considerablemente más larga que la de los estrógenos biogénicos.
Así, aunque el estetrol y las sustancias tipo estero) tengan una
potencia estrogénica relativamente baja, pueden administrarse
eficazmente oralmente.
Otra ventaja importante de la administración
oral del estetrol y de sustancias tipo estetrol reside en el hecho
de que se cree que los efectos hepáticos de estas sustancias son
mínimos puesto que son difícilmente metabolizadas durante el
llamado "primer paso". El efecto del primer paso de los
fármacos suministrados oralmente se refiere al proceso de
degradación del fármaco por el hígado durante una transición del
fármaco desde la ingestión inicial hasta la circulación en el flujo
sanguíneo. Después de la resorción del lumen intestinal, los
ingredientes activos aplicados oralmente se introducen en el
organismo por medio del hígado. Este hecho es de importancia
específica para los agentes estrogénicos puesto que el hígado es un
órgano meta para los estrógenos; la ingesta oral de estrógenos
ocasiona efectos estrogénicos fuertes en el hígado. Una dosis
terapéuticamente equivalente de estrógenos biogénicos, cuando se
aplica oralmente, supone respuestas evidentes de parámetros
hepáticos, tales como el aumento de SHBG, CBG, angiotensinógeno y
HDL (lipoproteína de alta densidad). Estos efectos hepáticos de los
estrógenos son también observados cuando se usan las formulaciones
de estrógenos equinos (llamados estrógenos conjugados). El
etinilestradiol y el dietilstilbestrol (DES) tienen una
estrogenicidad hepática incluso superior. Elger et al., J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. (1995), 55(3/4),
395-403, han indicado que el EE o DES tienen una
estrogenicidad hepato-celular mucho más alta que
sistémica: en cuanto a la actividad inhibidora de la secreción de
FSH estos estrógenos son 4-18 veces más activos en
el hígado que el sulfato de estrona.
La administración regular de estrógenos durante
períodos de tiempo prolongados ha sido relacionada con la
proliferación endométrica en las mujeres. Es muy aceptable que la
terapia de estrógenos "sin oposición" sustancialmente aumenta
el riesgo de cáncer endométrico (Cushing et al., 1998.
Obstet. Gynecol.91;35-39; Tavani et al..
1999. Drugs Aging, 14, 347-357). Además, también
hay evidencias de un aumento significante del cáncer de mama con el
uso a largo plazo (10-15 años) de una terapia de
estrógenos (Tavani et al., 1999. Drugs Aging, 14,
347-357; Pike et al., 2000. Steroids, 65,
659-664).
Para contrarrestar cualquier efecto negativo
potencial de la administración de estrógenos sin oposición,
particularmente en el caso de una administración frecuente (p. ej.
de media más de 2, particularmente más de 3 veces a la semana) se
prefiere coadministrar un componente progestogénico para inhibir la
estimulación de los estrógenos del endometrio (Beral et al.,
1999. J. Epidemiol. Biostat., 4, 191-210) o
administrar un componente progestogénico al menos durante un
periodo de diez días al menos cada tres meses.
Ejemplos de componentes progestogénicos que
pueden ser usados de manera adecuada según la presente invención
incluyen: progesterona, levonorgestrel, norgestinlato,
noretisterona, didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hid roxidesogestrel,
3-queto desogestrel (=etonogestrel),
17-deacetil norgestimato,
19-norprogesterona, acetosipregnenolona,
allilestrenolo, anagestona, clormadinona, ciproterona, demegestona,
desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona,
etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de flurogestona,
gastrinona, gestodeno, gestrinona, hidroximetilprogesterona,
hidroxiprogesterona, linestrenol (=linoestrenol), medrogestona,
medroxiprogesterona, megestrol, melengestrol, nomegestrol,
noretindrona (=noretisterona), noretinodrel, norgestrel (incluye
d-norgestrel y dl-norgestrel),
norgestrienona, normetisterona, progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona,
19-nor-17-hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
oxima y precursores de estos compuestos que son capaces de liberar
estos progestógenos in vivo cuando se usan en la presente
invención. Preferiblemente el progestógeno usado en la presente
invención está seleccionado del grupo consistente en progesterona,
desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest, levonorgestrel,
norgestimato, noretisterona, drospirenona, trimegestona,
didrogesterona, precursores de estos progestógenos y sus mezclas
derivadas.
El componente progestogénico es administrado de
manera adecuada en una cantidad que es equivalente a una
dosificación oral de 30-750 \mug de
levonorgestrel, más preferiblemente de 50-400 \mug
de levonorgestrel.
En otra forma de realización preferida de la
invención la presente invención emplea la coadministración del
componente estrogénico con un componente androgénico. Se descubrió
que en algunos casos la administración combinada de un componente
estrogénico y uno androgénico es más eficaz que la administración
del componente estrogénico per se para conseguir una libido
mejorada. El componente androgénico puede de manera adecuada ser
seleccionado del grupo consistente en deshidroepiandrosterona
(DHEA); DHEA-sulfato; testosterona; ésteres de
testosterona tales como undecanoato de testosterona, propionato de
testosterona, fenilpropionato de testosterona, isohexanoato de
testosterona, enantato de testosterona, bucanato de testosterona,
decanoato de testosterona, buciclato de testosterona; danazol;
gestrinona; metiltestosterona; mesterolon; stanozolol;
androstenodiona; dihidrotestosterona; androstanodiol; metenolon;
fluoximesterona; oximesterona; metandrostenolol; MENT; precursores
capaces de liberar estos andrógenos cuando se usan en la presente
invención y sus mezclas derivadas. Más preferiblemente el componente
androgénico está seleccionado del grupo consistente en DHEA,
ésteres de testosterona, androstenodiona, precursores capaces de
liberar estos andrógenos cuando se usan en el presente método y sus
mezclas derivadas. Más preferiblemente el componente androgénico
está seleccionado del grupo consistente en deshidroepiandrosterona,
ésteres de testosterona y sus mezclas derivadas.
Preferiblemente los ésteres de testosterona
empleados en la presente invención comprenden un grupo acilo que
comprende al menos 6, más preferiblemente 8-20 y
preferiblemente 9-13 átomos de carbono. Más
preferiblemente los andrógenos usados en la presente invención son
DHEA y/o undecanoato de testosterona. Estos andrógenos ofrecen la
ventaja de que pueden ser usados eficazmente en unidades de
dosificación oral.
Se observa que, por ejemplo, DHEA, undecanoato
de testosterona y androstenodiona son precursores de testosterona y
que dichos precursores per se no muestran prácticamente ninguna
afinidad para receptores androgénicos en el cuerpo de la mujer. La
eficacia de los andrógenos dentro de la invención está determinada
por su forma funcionalmente activa, que puede ser bien diferente de
la forma en la que son administrados.
En el presente método el andrógeno está
preferiblemente proporcionado en una cantidad equivalente a una
dosificación oral de al menos 5 mg de DHEA, que es equivalente a
una dosificación oral de al menos 1 mg de undecanoato de
testosterona. Más preferiblemente el andrógeno está provisto en una
cantidad equivalente a una dosificación oral de al menos 10 mg de
DHEA, más preferiblemente de al menos 20 mg de DHEA. Normalmente la
dosificación de andrógenos empleada no excederá el equivalente de
una dosificación oral de 250 mg de DHEA, que es equivalente a una
dosificación oral de 50 mg de undecanoato de testosterona.
Preferiblemente el andrógeno está administrado en una dosificación
que no excederá el equivalente de una dosificación oral de 120 mg
de DHEA, más preferiblemente no excederá el equivalente de una
dosificación oral de 60 mg de DHEA.
La presente invención está ilustrada con mayor
detalle por los ejemplos siguientes, los cuales, no obstante, no
deben ser construidos como limitación. Las características
descritas en la descripción precedente, en los ejemplos siguientes
y en las reivindicaciones pueden, tanto por separado como en
cualquiera de sus combinaciones, ser sustanciales para realizar la
invención de formas diversas.
La cornificación vaginal fue elegida como un
punto final tejido-específico y
estrógeno-sensible para determinar la estrogenicidad
del estetrol (E4), después de la administración oral y subcutánea,
en ratas hipoestrogénicas.
17\alpha-etinilestradiol (EE),
17\beta-estradiol (E2) y vehículo (10% de aceite
de etanol/sésamo) sirvieron como controles en estos ensayos
biológicos.
El aumento de peso uterino en la rata es más
comúnmente usado como una medida de estrogenicidad. No obstante, el
peso uterino también responde a la progesterona, testosterona, y
otros agentes no considerados de forma característica como
estrógenos. En los años veinte se descubrió que el fluido folicular
del ovario de cerdo contenía un(os)
factor(es) que provocaron cornificación/queratinización del epitelio vaginal en la rata (Allen and Doisy, 1923, JAMA, 81, 819-821; Allen and Doisy, 1924, Am. J. Physiol., 69, 577-588). La llamada respuesta de cornificación vaginal en las ratas posteriormente proporcionó un ensayo biológico para evaluar la estrogenicidad. La cornificación/queratinización epitelial vaginal en ratas ovariectomizadas puede ser producida sólo por compuestos considerados como estrógenos reales (Jones et al, 1973, Fert. Steril. 24, 284-291). La cornificación/queratinización epitelial vaginal representa, en consecuencia, un punto final altamente selectivo para determinar la fuerza de los estrógenos (Reel et al., 1996, Fund. Appli. Toxicol. 34, 288-305).
factor(es) que provocaron cornificación/queratinización del epitelio vaginal en la rata (Allen and Doisy, 1923, JAMA, 81, 819-821; Allen and Doisy, 1924, Am. J. Physiol., 69, 577-588). La llamada respuesta de cornificación vaginal en las ratas posteriormente proporcionó un ensayo biológico para evaluar la estrogenicidad. La cornificación/queratinización epitelial vaginal en ratas ovariectomizadas puede ser producida sólo por compuestos considerados como estrógenos reales (Jones et al, 1973, Fert. Steril. 24, 284-291). La cornificación/queratinización epitelial vaginal representa, en consecuencia, un punto final altamente selectivo para determinar la fuerza de los estrógenos (Reel et al., 1996, Fund. Appli. Toxicol. 34, 288-305).
Se ovariectomizaron ratas CD hembras intactas
adultas para inducir la deficiencia de estrógenos. Se realizaron
lavados vaginales a diario durante siete días para asegurar que las
ratas demostraban frotis vaginales castrados (predominio de
leucocitos en el frotis vaginal, y de apariencia similar a un frotis
vaginal diéstrico). Los frotis vaginales castrados son indicativos
de que se ha conseguido una ovariectomía completa. El tratamiento
comenzó tras la finalización de los 7 días de frotis (día 0 =
primer día de dosificación). Los animales fueron dosificados, una
vez al día durante 7 días consecutivos. Los lavados vaginales
diarios siguieron obteniéndose durante 7 días después de que la
dosificación fuera iniciada para detectar la cornificación vaginal,
como una indicación de una respuesta estrogénica. Una gota de los
lavados vaginales fue colocada en una hoja de cristal y examinada
por microscopía óptica para detectar la presencia o ausencia de
células epiteliales cornificadas. Los lavados vaginales fueron
obtenidos antes de la dosificación en los días 0-6
y antes de la necroscopía en el día 7.
\newpage
El ensayo biológico de cornificación vaginal fue
realizado para determinar el perfil estrogénico de E4 al
suministrarse subcutáneamente (sc) a ratas adultas
ovariectomizadas. E2 fue usado como un control positivo. El
vehículo (10% de etanol/aceite de sésamo) sirvió como control
negativo. Los esteroides fueron disueltos en etanol absoluto y
luego llevados a la concentración final con aceite de sésamo (10%
de etanol en aceite de sésamo). Una respuesta estrogénica vaginal
ocurrió en 8/8 ratas sobre el día 2 y persistió sobre el día 7 en
las ratas inyectadas sc con 50 \mug/kg/día de E2 durante 7 días
(Tabla 1). Los animales tratados con el vehículo no mostraron
cornificación epitelial vaginal (Tabla 1). La aparición de
cornificación epitelial vaginal fue dosisdependiente en las ratas
inyectadas sc con 0.1, 0.3, 1.0, y 3.0 mg/kg/día de E4 y comenzó en
el mismo día del tratamiento (Día 2) como se observa para E2 (Tabla
1). A 0.1 mg/kg/día de E4 ya 4/8 de ratas y a 0.3 mg/kg/día de E4
incluso 7/8 de ratas mostraron una respuesta estrogénica vaginal
sobre el día 7. A 1.0 y 3.0 mg/kg/día de E4 todas las ratas
mostraron una respuesta estrogénica vaginal sobre el día 7 (Tabla
1).
\vskip1.000000\baselineskip
| Grupo de tratamiento | Vía de dosificación | Número de ratas que muestran respuesta estrogénica/Número | |||||||
| de ratas tratadas | |||||||||
| Día de Estudio | |||||||||
| Día 0 | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 | Día 7 | ||
| 0.05 mg/kg/día de E2 | sc | 0/8 | 0/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
| Control de vehículo | sc | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 |
| 0.1 mg/kg/día de E4 | sc | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 1/8 | 1/8 | 4/8 | 3/8 | 4/8 |
| 0.3 mg/kg/día de E4 | sc | 0/8 | 0/8 | 1/8 | 5/8 | 7/8 | 6/8 | 7/8 | 7/8 |
| 1.0 mg/kg/día de E4 | sc | 0/8 | 0/8 | 1/8 | 6/8 | 8/8 | 7/8 | 8/8 | 8/8 |
| 3.0 mg/kg/día de E4 | sc | 0/8 | 0/8 | 3/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo biológico de cornificación vaginal fue
realizado para determinar el perfil estrogénico de E4 al
suministrarse oralmente (po) a ratas adultas ovariectomizadas. EE
fue usado como un control positivo. El vehículo (10% de
etanol/aceite de sésamo) sirvió como control negativo. Los
esteroides fueron disueltos en etanol absoluto y luego llevados a
la concentración final con aceite de sésamo (10% de etanol en
aceite de sésamo). Una respuesta estrogénica vaginal ocurrió en
todas las ratas (8/8) a las que se suministró 50 \mug/kg/día de
EE po sobre el día 7 (Tabla 2). De forma similar, la cornificación
epitelial vaginal fue observada en todas las ratas (8/8) tratadas po
con bien 0.1, 0.3, 1.0, o 3.0 mg/kg/día de E4 sobre el día 7 (Tabla
2), mientras que los animales tratados con el vehículo no mostraron
cornificación epitelial vaginal (0/8). Sorprendentemente, incluso
en las ratas a las que se les suministraron dosis relativamente
bajas de E4 (p. ej. 0.1 mg/kg/día), la aparición de cornificación
vaginal (definida como la cantidad de animales que responden en los
días 1-3 del estudio) fue más rápida en los animales
tratados po (Tabla 2) que en los tratados sc (Tabla 1), demostrando
las características de biodisponibilidad inmejorables del esterol
después de la
administración oral
administración oral
| Grupo de tratamiento | Vía de dosificación | Número de ratas que muestran respuesta estrogénica/Número | |||||||
| de ratas tratadas | |||||||||
| Día de Estudio | |||||||||
| Día 0 | Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | Día 5 | Día 6 | Día 7 | ||
| 0.05 mg/kg/día de EE | Po | 0/8 | 1/8 | 3/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
| Control de vehículo | |||||||||
| (2 ml/kg/día) | Po | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 | 0/8 |
| 0.1 mg/kg/día de E4 | Po | 0/8 | 0/8 | 1/8 | 7/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
| 0.3 mg/kg/día de E4 | Po | 0/8 | 0/8 | 1/8 | 7/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
| 1.0 mg/kg/día de E4 | Po | 0/8 | 0/8 | 4/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
| 3.0 mg/kg/día de E4 | po | 0/8 | 0/8 | 6/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 | 8/8 |
Para evaluar la biodisponibilidad oral (po) y
subcutánea (sc) del estetrol (E4) y para determinar la vida media
de eliminación, los estudios de dosis individuales fueron
realizados en ratas hembras de Sprague Dawley seguidos de muestras
de sangre frecuentes sobre un intervalo de 24 horas.
Las ratas hembras de Sprague Dawley fueron
equipadas con un catéter silático para el corazón permanente, como
se describe por Kuipers et al. (1985, Gastroenterology, 88,
403-411). Se permitió la recuperación de la cirugía
de las ratas durante 5 días y luego se les administró 0.05, 0.5, o
5 mg/kg de E4 en 0.5 ml de aceite de cacahuete. Para la
administración sc, se inyectó E4 en el área del cuello usando una
jeringa de 1 ml y 20 g de aguja. Para la administración po de E4,
las ratas fueron ligeramente anestesiadas con
haloteno/N_{2}O/O_{2} y E4 fue directamente aplicado
intragástricamente usando un entubador de estómago de plástico. Las
muestras de sangre fueron posteriormente recogidas por medio del
catéter para el corazón en tubos heparinizados a 0.5, 1, 2, 4, 8 y
24 horas. Los eritrocitos fueron extraídos por centrifugado a
5000xg durante 10 minutos a 4ºC y el plasma sanguíneo fue
almacenado a -20ºC. Después de descongelar las muestras de plasma,
se empleó la extracción líquido-líquido
(hexano/dietiléter) para preparar las muestras de plasma conteniendo
E4 para realizar el análisis de HPLC (Perkin Elmer 200) y la
espectrometría de masas en serie usando un espectrómetro de masas
en serie PE Sciex 3000 y la interfaz APCI. Con cada lote de
muestra, se registró una curva de calibración con 6 calibradores.
La curva de calibración fue calculada usando la regresión lineal
(coeficiente de correlación > 0.98), permitiendo una
cuantificación de las concentraciones plasmáticas. Se recogieron
los datos para cada plasma de rata, evaluado a distintos intervalos
de tiempo.
Los datos de la concentración de E4 en plasma
fueron analizados con "WinNonLin, edición 3.1" e implicaron
los parámetros farmacocinéticos para C_{max}, vida media y
AUC_{0-24}. Especialmente, usando los niveles de
dosis inferiores e intermedios de 0.05, 0.5 mg/kg, E4 demostró una
biodisponibilidad oral igual a la biodisponibilidad obtenida con la
administración sc (80-100%). En el nivel de dosis
máximo evaluado, 5.0 mg/kg de E4, la cinética de absorción dio
lugar a una biodisponibilidad oral próxima al 30-60%
del E4 administrado sc. Curiosamente, E4 demostró una vida media
relativamente larga de 2-3 horas, permitiendo la
detección de niveles bioactivos de E4 no conjugado en todos los
momentos temporales en un intervalo de 24 horas en los experimentos
de dosificación sc y po.
Los ensayos de enlace a esteroides competitivos
establecidos fueron usados para determinar la afinidad de enlace
relativa del estetrol (E4), en comparación con
17\alpha-etinilestradiol(EE) y
17\beta-estradiol (E2), a las formas \alpha y
\beta del Receptor Estrogénico (ER) humano.
El método empleado fue adaptado de la
bibliografía científica y descrito con detalle por Osbourn et
al. (1993, Biochemistry, 32, 6229-6236). Las
proteínas de ER\alpha y ER\beta humanas recombinantes fueron
purificadas de células Sf9 transfectadas. Los ensayos in
vitro implicaron el uso de proteínas de ER\alpha o bien de
ER\beta y [^{3}H]E2, a una concentración fija de 0.5 nM,
como ligando marcado. Las proteínas de ER\alpha y ER\beta
humanas recombinantes fueron disueltas en un tampón de enlace (10
mM tris-HCI, pH 7.5.10% glicerol, mM DTT, 1 mg/ml
BSA) y las partes alícuotas duplicadas fueron luego incubadas con
[^{3}H]E2 a una concentración final de 0.5 nM, junto con un
control de vehículo (0.4% DMSO), o la misma cantidad de
concentraciones en aumento conteniendo el vehículo de ligandos
esteroides no marcados como competidores. Tras la incubación
durante 2 h a 25ºC, los ligandos no enlazados fueron extraídos y se
midieron las cantidades de [^{3}H]E2 se enlazaron bien a
proteínas de ER\alpha o ER\beta. Las cantidades de promedio de
[^{3}H]E2 enlazadas bien a proteínas de ER\alpha o
ER\beta a cada concentración de competidores fueron usadas para
hacer las curvas de inhibición. Los valores IC_{50} fueron
posteriormente determinados por un análisis de regresión de mínimos
cuadrados no lineales. Las constantes de inhibición (Ki) fueron
calculadas usando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng et
al., 1973, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108),
usando el IC_{50} medido de los compuestos evaluados, la
concentración de radioligando empleada en el ensayo, y los valores
históricos para el KD del radioligando, fueron establecidos como 0.2
nM y 0.13 nM para ER\alpha o ER\beta, respectivamente.
Los resultados del ensayo bioquímico para E4
están presentados como el porcentaje de inhibición del enlace
específico en tres experimentos separados (Tabla 3). Para comparar
las afinidades del enlace de E4, EE y E2 a proteínas de ER\alpha
y ER\beta humanas, los valores de Ki observados experimentalmente
están mostrados en la tabla 4. En comparación con EE y E2, E4
demuestra un perfil de enlace único con una preferencia fuerte
(400%) por enlazarse a la proteína de ER\alpha (Tabla 4). Por el
contrario, los valores Ki para la proteína de ER8 son más
pronunciados para los ligandos esteroides EE y E2 (Tabla 4).
| Concentración final de E4 | Porcentaje de inhibición de un enlace específico en | |||||
| ensayo de enlace a esteroides de ER\alpha | ensayo de enlace a esteroides de ER\beta | |||||
| Prueba 1 | Prueba 2 | Prueba 3 | Prueba 1 | Prueba 2 | Prueba 3 | |
| 1 \muM | 98 | nd | nd | 87 | 90 | 95 |
| 0.3 \muM | 92 | 94 | 101 | 74 | 74 | 77 |
| 0.1 \muM | 83 | 85 | 86 | 56 | 54 | 50 |
| 0.03 \muM | 64 | 66 | 63 | 19 | 25 | 30 |
| 10 nm | 43 | 32 | 28 | nd | nd | nd |
| 3 nm | 26 | 17 | 11 | nd | nd | nd |
| nd: No determinado |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ligandos esteroides | Kl ER\alpha (nM) | Kl ER\beta (nM) | (%)Preferencia para |
| ER\alpha/ER\beta relativa | |||
| EE | 0.23 | 0.025 | 11 |
| E2 | 0.21 | 0.015 | 7 |
| E4 | 4.9 | 19 | 400 |
Un ensayo de enlace a esteroides competitivo
establecido (Hammond y Lahteenmaki. 1983. Clin Chem Acta 132:
101-110) fue usado para determinar la afinidad de
enlace relativa de estetrol (E4),
17\alpha-etinilestradiol(EE2),
17\beta-estradiol (E2), testosterona (T) y
5\alpha-dihidrotestosterona (DHT) para Globulina
de enlace a hormonas sexuales humanas (SHBG).
SHBG humana fue purificada de suero de ratón
transgénico, como se ha descrito previamente (Avvakumov GV et
al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). Se
evaluó que la SHBG humana preparada de esta manera tenía una pureza
>99% por electroforesis en gel de poliacrilamida bajo condiciones
de desnaturalización. Sus características de enlace a esteroides
son indistinguibles de SHBG en suero humano (Avvakumov GV et
al., 2000. J Biol Chem 275: 25920-25925). El
ensayo in vitro implicó el uso de la SHBG humana purificada
y [^{3}H]DHT o [^{3}H]estradiol como ligandos
marcados. SHBG humana fue tratada durante 30 min a la temperatura
ambiente con una suspensión de carbón revestido de dextrano (DCC)
en suero salino tamponado con fosfato (PBS) para eliminar cualquier
ligando esteroide. Después del centrifugado (2.000 x g durante 10
min) para sedimentar el DCC, el sobrenadante que contenía la SHBG
humana fue diluido en PBS a una concentración de 1 nM basado en su
capacidad para enlazar esteroides.
Las partes alícuotas duplicadas (100 \mul) de
esta solución de SHBG humana fueron luego incubadas con un volumen
igual bien de [^{3}H]DHT o de [^{3}H]estradiol a
10 nM, junto con 100 \mul de PBS solo o la misma cantidad de
concentraciones en aumento conteniendo PBS de ligandos esteroides no
marcados como competidores en tubos de ensayo de poliestireno. Tras
la incubación durante 1 h a la temperatura ambiente las mezclas de
reacción fueron colocadas en un baño de hielo durante otros 15 min.
Las partes alícuotas (600 \mul) de una suspensión enfriada en
hielo de DCC fueron luego añadidas a cada tubo, y después de una
breve mezcla de 2 segundos, cada tubo fue incubado en un baño de
hielo durante 10 min o 5 min dependiendo de si [^{3}H]DHT
o [^{3}H]estradiol estaban siendo usados como ligandos
marcados, respectivamente. Los ligandos no enlazados adsorbidos a
DCC fueron luego extraídos por centrifugado (2, 000 x g durante 15
min a 4 C), y las cantidades de ligandos marcados en [^{3}H]
enlazados a SHBG fueron contados en 2 ml de un cóctel de centelleo
ACS usando un espectrofotómetro de centelleo líquido. Las
cantidades de promedio de los ligandos marcados en [^{3}H]
enlazados a SHBG a cada concentración de competidor (B) fueron
expresadas como un porcentaje de las cantidades de promedio de
ligandos marcados en [^{3}H] enlazados a SHBG en la ausencia de
competidor (B_{0}), y fueron expuestos gráficamente contra la
concentración de competidor en cada tubo de ensayo.
Los resultados de los ensayos de enlace
competitivos están representados en la figura 1.
Como es evidente a partir de estos ensayos de
enlace competitivos, el estetrol no se enlaza en absoluto a SHBG
humana cuando se evalúa sea con [^{3}H]DHT o
[^{3}H]estradiol como ligandos marcados. Esto está en
contraste marcado con los esteroides de referencia etinilestradiol,
17\beta-estradiol, testosterona y
5\alpha-dihidrotestosterona, los cuales, en este
orden, muestran una afinidad de enlace relativa aumentada para SHBG
humana. De forma importante, el enlace de estetrol a SHBG fue
inapreciable al compararse con los demás estrógenos evaluados,
etinilestradiol y 17\beta-estradiol.
Los presentes componentes estrogénicos pueden de
manera adecuada ser procesados, junto con aditivos, excipientes y/o
agentes aromatizantes habituales en farmacia galénica, conforme a
los métodos convencionales en las formas usuales de administración.
Para la administración oral, son adecuados, en particular,
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, suspensiones, o
soluciones.
Comprimidos de estetrol: 1,000 comprimidos de
185 mg, que contienen 1.5 mg de estetrol, son producidos a partir
de la formulación siguiente:
| Estetrol | 1.500 g |
| Polivinilpirrolidona (Kollidon 25® ex BASF) | 13.500 g |
| Lactosa | 135.795 g |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101®) | 26.250 g |
| Gliceril palmitoestearato (Precirol®) | 2.775 g |
| Sílice coloidal anhidro (Aerosil 200®) | 1.000 g |
| Crospovidona (Polyplasdone XL®) | 4.000 g |
| Agente colorante | 0.180 g |
Portadores aceptables farmacéuticamente no
tóxicos adecuados para el uso en un sistema de administración de
fármacos para la administración intranasal del presente componente
estogénico será evidente para los expertos en la técnica de
formulaciones farmacéuticas nasales. Para los no expertos en la
técnica, se hace referencia a "Remington's Pharmaceutical
Sciences", 4ª edición, 1970. Obviamente, la elección de
portadores adecuados dependerá de la naturaleza exacta de la forma
de dosificación nasal particular deseada, p. ej. si el componente
estrogénico debe ser formulado en una solución nasal (para el uso
como gotas o como espray), microesferas nasales, una suspensión
nasal, una pomada nasal o un gel nasal, así como de la identidad del
componente estrogénico.
5 mg de estetrol está combinado con 10 mg de
Tween 80. Esta mezcla es luego combinada con una cantidad de
solución salina isotónica suficiente para llevar el volumen total a
50 ml. La solución es esterilizada pasando a través de un filtro
millipore de 0.2 micras.
250 ml de solución salina isotónica son
calentados a 80ºC. y 1.5 g de Methocel son agregados, con
agitación. La mezcla resultante permite estar a la temperatura
ambiente durante 2 horas. Luego, 10 mg de estetrol son mezclados
junto con 10 mg de Tween 80. La mezcla de estetrol/Tween y una
cantidad de solución salina isotónica suficiente para llevar el
volumen total a 500 ml fueron añadidos al gel y mezclados
totalmente.
Un estudio clínico es realizado en 40 mujeres
postmenopáusicas que no están usando terapia de sustitución
hormonal y que no padecen de atrofia vaginal o dispareunia. En un
ciclo de base de referencia, la frecuencia de coito y la
satisfacción sexual (orgasmo femenino) son registradas.
Cada participante recibe medicación ciega en 2
botellas marcadas diferentemente, rellenas de comprimidos. Una
botella comprende comprimidos que contienen 2 mg de estetrol,
mientras que la otra botella contiene comprimidos de placebo
idénticas. Se permite que las participantes elijan de qué botella
coger un comprimido, pero se les indica que no deben usar más de 1
comprimido cada 24 horas y no más de 2 comprimidos a la semana. La
duración total del estudio es de 4 meses.
Se ha hallado que durante el estudio las
participantes usan significativamente más comprimidos que contienen
estetrol que los que contienen placebo. Además, el análisis de los
datos muestra que las mujeres que usaron comprimidos que contenían
estetrol principalmente indicaron una libido mejorada y disfrute
sexual en comparación con la base de referencia.
Consecuentemente, se puede concluir que la
administración oral de 2 mg de estetrol conduce a una mejora de la
libido y disfrute sexual en algunas de estas usuarias, mientras que
no se indicaron efectos secundarios indeseables.
Claims (9)
1. Uso de un componente estrogénico en la
producción de una composición farmacéutica para el uso en un método
para aumentar la libido en una mujer, dicho método comprendiendo la
administración a dicha mujer de una cantidad eficaz de un
componente estrogénico seleccionado del grupo que se compone de:
sustancias representadas por la fórmula siguiente:
en la cual R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} independientemente son un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de
carbono; cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} es un grupo
hidroxilo; no más de 3 de R_{1}, R_{2} R_{3}, R_{4} son
átomos de
hidrógeno;
derivados de estas sustancias donde el átomo de
hidrógeno de al menos uno de los grupos hidroxilo en dicha fórmula
ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo, ácido
carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos
de carbono; tetrahidrofuranilo: tetrahidropiranilo: o un residuo
glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene
1-20 unidades glicosídicas por residuo y mezclas de
una o más de las sustancias mencionadas y/o derivados
2. Uso según la reivindicación 1, donde R_{3}
representa un grupo de hidroxilo o un grupo alcoxi.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde al
menos 3 de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
representan átomos de hidrógeno.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde el método comprende la administración
oral, transdérmica, intranasal, rectal, pulmonar, bucal,
subcutánea, intravaginal o intrauterina del componente
estrogénico.
5. Uso según la reivindicación 4, donde el
método comprende la administración oral o intranasal.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-5, donde el componente estrogénico es
administrado en una cantidad eficaz para conseguir una
concentración de suero sanguíneo de al menos 1 nanogramo,
preferiblemente de al menos 10 nanogramos por litro.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-6, donde el componente estrogénico es
administrado en una dosificación de al menos 1 \mug por kg de
peso corporal, preferiblemente de al menos 5 \mug por kg de peso
corporal.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-7, donde el componente estrogénico es
coadministrado con un componente progestogénico.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8, donde el componente estrogénico es
coadministrado con un componente androgénico
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01201896A EP1260225A1 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| EP01201896 | 2001-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2260441T3 true ES2260441T3 (es) | 2006-11-01 |
Family
ID=8180347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02738950T Expired - Lifetime ES2260441T3 (es) | 2001-05-18 | 2002-05-17 | Uso de compuestos estrogenicos para aumentar la libido en las mujeres. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7723320B2 (es) |
| EP (3) | EP1260225A1 (es) |
| AT (1) | ATE320259T1 (es) |
| CA (1) | CA2447175C (es) |
| DE (1) | DE60209907T2 (es) |
| DK (1) | DK1390039T3 (es) |
| ES (1) | ES2260441T3 (es) |
| PT (1) | PT1390039E (es) |
| WO (1) | WO2002094275A1 (es) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040214807A1 (en) * | 1993-08-06 | 2004-10-28 | D'amato Robert J. | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| US6346510B1 (en) | 1995-10-23 | 2002-02-12 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions |
| US20050192258A1 (en) * | 2000-08-18 | 2005-09-01 | Agoston Gregory E. | Antiangiogenic agents |
| US8048869B2 (en) | 2001-05-18 | 2011-11-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
| CA2448273C (en) | 2001-05-23 | 2010-06-29 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| EP1390042B1 (en) | 2001-05-23 | 2007-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
| DK1446128T3 (da) | 2001-11-15 | 2007-04-02 | Pantarhei Bioscience Bv | Anvendelse af östrogenforbindelser i kombination med progestogenforbindelser i hormonsubstitutionsbehandling |
| US7943604B2 (en) | 2002-06-11 | 2011-05-17 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method |
| PT1511496E (pt) | 2002-06-11 | 2007-01-31 | Pantarhei Bioscience Bv | Método para tratamento ou prevenção de doenças mediadas pelo sistema imunitário e formulação farmacológica para utilização nas mesmas |
| DK1526856T3 (da) | 2002-07-12 | 2008-03-10 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutisk sammensætning omfattende estetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
| DK1556058T3 (da) | 2002-10-23 | 2008-03-03 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutiske præparater omfattende östetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
| AU2003279624A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| JP2006526025A (ja) * | 2003-05-28 | 2006-11-16 | エントレメッド インコーポレイテッド | 抗血管新生剤 |
| MY142989A (en) | 2004-03-10 | 2011-02-14 | Bayer Schering Pharma Ag | Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs |
| CA2558393A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-22 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions comprising drospirenone molecularly dispersed |
| JP2007529426A (ja) * | 2004-03-12 | 2007-10-25 | エントレメッド インコーポレイテッド | 抗血管新生薬 |
| US20070004689A1 (en) * | 2004-03-12 | 2007-01-04 | Agoston Gregory E | Antiangiogenic agents |
| KR101292492B1 (ko) | 2004-05-11 | 2013-08-01 | 이모셔널 브레인 비.브이. | 약제학적 제형물 및 여성 성기능 부전의 치료에서 그것의용도 |
| AU2005309455A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Entremed, Inc. | A method of administering anti-angiogenic agents and a method of treating disease using same |
| EP1790343A1 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| US20070185069A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-08-09 | Plum Stacy M | Anti-angiogenic activity of 2-methoxyestradiol in combination with anti-cancer agents |
| WO2007109312A2 (en) * | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| EP1925307A1 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-28 | Emotional Brain B.V. | Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction |
| EP2114412B1 (en) | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
| US20080234243A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-09-25 | Lavallee Theresa M | Method of treating amyloidosis mediated diseases |
| CA2693982C (en) * | 2007-07-19 | 2017-03-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Treatment or prevention of hypertensive disorders of pregnancy or fetal growth retardation |
| GB0807605D0 (en) * | 2008-04-28 | 2008-06-04 | Diurnal Ltd | Lipid composition |
| EP4079308A1 (en) | 2008-12-23 | 2022-10-26 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Mass spectrometry assay for estrogenic compounds |
| KR101957937B1 (ko) | 2011-06-01 | 2019-03-14 | 에스테트라 에스.피.알.엘. | 에스테트롤 중간체의 제조 방법 |
| PL2714710T3 (pl) | 2011-06-01 | 2017-03-31 | Estetra S.P.R.L. | Sposób wytwarzania estetrolowych związków pośrednich |
| EP2383279A1 (en) | 2011-07-19 | 2011-11-02 | Pantarhei Bioscience B.V. | Process for the preparation of estetrol |
| WO2013034780A2 (en) | 2012-12-20 | 2013-03-14 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol and related compounds |
| CA2924255C (en) | 2013-09-18 | 2022-11-22 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
| CN103636555A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-03-19 | 徐又佳 | 小鼠去势高铁骨质疏松模型构建方法 |
| JP6447931B2 (ja) | 2013-12-12 | 2019-01-09 | ドネスタ バイオサイエンス ビー．ブイ．Ｄｏｎｅｓｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ． | エステトロール成分を含有する口腔内崩壊固体単位剤形 |
| RS62844B1 (sr) | 2015-06-18 | 2022-02-28 | Estetra Srl | Orodisperzibilna dozna jedinica koja sadrži komponentu estetrola |
| JP6866561B2 (ja) | 2015-06-18 | 2021-04-28 | エステトラ ソシエテ プリーヴ ア レスポンサビリテ リミテ | エステトロールを含有する口腔内崩壊錠 |
| SI3310346T1 (sl) | 2015-06-18 | 2021-07-30 | Estetra Sprl | Orodisperzibilna tableta, ki vsebuje estetrol |
| CA2988498C (en) | 2015-06-18 | 2022-02-08 | Mithra Pharmaceuticals S.A. | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
| KR20220144885A (ko) | 2016-08-05 | 2022-10-27 | 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 | 월경통 및 생리통의 관리방법 |
| JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
| TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
| HU231240B1 (hu) | 2019-09-03 | 2022-04-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás nagytisztaságú ösztetrol hatóanyag előállítására |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3440320A (en) * | 1964-06-18 | 1969-04-22 | Mortimer D Sackler | Chelated suppository and method of using same |
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| DE2336433A1 (de) * | 1973-07-13 | 1975-04-03 | Schering Ag | 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene |
| DE2426779A1 (de) * | 1974-05-31 | 1975-12-18 | Schering Ag | 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene |
| DE2336434A1 (de) * | 1973-07-13 | 1975-04-17 | Schering Ag | 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene |
| US4722941A (en) * | 1978-06-07 | 1988-02-02 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Readily absorbable pharmaceutical compositions of per se poorly absorbable pharmacologically active agents and preparation thereof |
| US4460372A (en) * | 1981-02-17 | 1984-07-17 | Alza Corporation | Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| US4573996A (en) * | 1984-01-03 | 1986-03-04 | Jonergin, Inc. | Device for the administration of an active agent to the skin or mucosa |
| US4624665A (en) * | 1984-10-01 | 1986-11-25 | Biotek, Inc. | Method of transdermal drug delivery |
| US4937238A (en) * | 1986-03-04 | 1990-06-26 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Prevention of mammary carcinoma |
| US4762717A (en) * | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
| US5223261A (en) * | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
| US5130137A (en) * | 1989-08-09 | 1992-07-14 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use in treating benign ovarian secretory disorders |
| US5063507A (en) * | 1990-09-14 | 1991-11-05 | Plains Cotton Cooperative Association | Goods database employing electronic title or documentary-type title |
| US5340586A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women |
| US5340585A (en) * | 1991-04-12 | 1994-08-23 | University Of Southern California | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
| US5211952A (en) * | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| NL9301562A (nl) * | 1993-09-09 | 1995-04-03 | Saturnus Ag | Preparaat voor substitutietherapie. |
| DE4344405C2 (de) * | 1993-12-24 | 1995-12-07 | Marika Dr Med Ehrlich | Ovulationshemmendes Mittel und Verfahren zur hormonalen Kontrazeption |
| WO1996003929A1 (en) * | 1994-08-04 | 1996-02-15 | Biex, Inc. | Method for prediction of premature delivery using estetrol (e4) as an indicator |
| DE4429374C1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-01 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente |
| DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| US6214815B1 (en) * | 1998-12-23 | 2001-04-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | Triphasic oral contraceptive |
| US6936599B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-08-30 | The Regents Of The University Of California | Estriol therapy for multiple sclerosis and other autoimmune diseases |
-
2001
- 2001-05-18 EP EP01201896A patent/EP1260225A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-17 CA CA2447175A patent/CA2447175C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 US US10/478,264 patent/US7723320B2/en active Active
- 2002-05-17 DE DE60209907T patent/DE60209907T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 ES ES02738950T patent/ES2260441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 DK DK02738950T patent/DK1390039T3/da active
- 2002-05-17 AT AT02738950T patent/ATE320259T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-17 EP EP06114704A patent/EP1700602A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-17 WO PCT/NL2002/000316 patent/WO2002094275A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 EP EP02738950A patent/EP1390039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-17 PT PT02738950T patent/PT1390039E/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002094275A8 (en) | 2003-02-13 |
| WO2002094275A1 (en) | 2002-11-28 |
| DE60209907T2 (de) | 2006-08-17 |
| EP1260225A1 (en) | 2002-11-27 |
| EP1390039B1 (en) | 2006-03-15 |
| DK1390039T3 (da) | 2006-07-10 |
| ATE320259T1 (de) | 2006-04-15 |
| US7723320B2 (en) | 2010-05-25 |
| CA2447175A1 (en) | 2002-11-28 |
| EP1390039A1 (en) | 2004-02-25 |
| EP1700602A1 (en) | 2006-09-13 |
| CA2447175C (en) | 2010-02-16 |
| DE60209907D1 (de) | 2006-05-11 |
| US20040186086A1 (en) | 2004-09-23 |
| PT1390039E (pt) | 2006-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2260441T3 (es) | Uso de compuestos estrogenicos para aumentar la libido en las mujeres. | |
| ES2278925T3 (es) | Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal. | |
| ES2278924T3 (es) | Composicion farmaceutica para el uso en terapia de sustitucion hormonal. | |
| Fotherby | Bioavailability of orally administered sex steroids used in oral contraception and hormone replacement therapy | |
| ES2337129T3 (es) | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. | |
| ES2423899T3 (es) | Método para aumentar las concentraciones de testosterona y esteroides relacionados en las mujeres | |
| ES2296943T3 (es) | Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal. | |
| ES2281551T3 (es) | Metodo de prevencion o tratamiento de enfermedades ginecologicas benignas. | |
| UA114106C2 (xx) | Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином | |
| Levy et al. | Pharmacokinetics of the progesterone-containing vaginal tablet and its use in assisted reproduction | |
| ES2299730T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer. | |
| ES2274252T3 (es) | Metodo de tratamiento o prevencion de desordenes de medicion inmune y formulacion farmaceutica para su uso en ellos. | |
| WO2003018026A1 (en) | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy | |
| ES2279515T3 (es) | Antagonistas competitivos de la progesterona para el control de la fertilidad femenina, orientado a las necesidades de uso. | |
| JP2003511399A (ja) | 女性避妊薬の成分としてのメソプロゲスチン（プロゲステロン受容体モジュレーター） | |
| JP2003513908A (ja) | ホルモン補充療法（ｈｒｔ）のための組成物の成分としてのメソプロゲスチン（プロゲステロン受容体モジュレーター） | |
| WO2003041719A1 (en) | Method of contraception in mammalian females and pharmaceutical kit for use in such method | |
| Samsioe | Routes of HRT administration. When to use oral or transdermal administration |