PT1365765E

PT1365765E - Utilização de antigestagénios para a inibição da maturação endometrial acelerada, durante o tratamento da infertilidade

Info

Publication number: PT1365765E
Application number: PT02722637T
Authority: PT
Inventors: Christa Hegele-Hartung; Holger Hess-Stumpp; Henning M Beier; Claudia Krusche
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2001-01-09
Filing date: 2002-01-09
Publication date: 2007-10-17
Also published as: YU55403A; ZA200306122B; US20020143000A1; EA008057B1; UA80529C2; EA200300750A1; PE20020804A1; KR20030070096A

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ANTIGESTAGÉNIOS PARA A INIBIÇÃO DA MATURAÇÃO ENDOMETRIAL ACELERADA, DURANTE O TRATAMENTO DA INFERTILIDADE"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se à utilização de antigestagénios para deslocar a maturação endometrial pós-ovulatória, durante o tratamento de infertilidade. 0 estimulo ovárico com gonadotropinas é, normalmente, utilizado em humanos, em tecnologias reprodutivas assistidas, incluindo fertilização in vitro e terapia de transferência de embriões (IVF/ET). No entanto, a transformação endometrial pós-ovulatória é avançada após hiperestimulação ovárica controlada (Garcia et al., 1984, Fértil. Steril. 41:31-37; Paulson et al., 1997. Fértil. Steril. 76:321-325; Kolb, 1997, Fértil. Steril. 67:625-630; Franchin et al., 1999, Fértil. Steril. 71:174-181.) Como consequência, o desenvolvimento temporal normal do endométrio e do embrião, sincronizado de um modo preciso, é interrompido, resultando em taxas baixas de implantação de blastocistos saudáveis.

Fuhrmann et al., 2000, J. Med. Chem., 43 (26):5010-5016; Chwalisz et al., 2000, Steroids, 65 (10-11):741-751 e o documento W098/34947 divulgam a preparação de compostos de fórmula IA, IB e IC (vide infra) e sugerem a sua utilização em medicamentos para o tratamento do cancro da mama, leiomiomas, 1 dismenorreia, endometriose e para terapia de substituição hormonal. Nenhum destes documentos divulga a utilização destes compostos para inibição da ocorrência da maturação do endométrio em indivíduos submetidos a tratamento de infertilidade e para alcançar a gravidez.

Ben-Nun et al., 1990, Fértil. Steril., 53 (2):276-281 divulga a utilização da progesterona para promover a taxa de implantação após fertilização in vitro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção proporciona a utilização de, pelo menos, um composto de fórmula I

I em que R1 é metilo ou etilo, R2 é CnFmH0, em que n é 1-6, de um modo preferido, 2, 3, 4, 5 ou 6, m>lem + o = 2n + 11 R3 é um grupo hidroxilo livre, eterificado ou esterificado, 2 cada um de R4 e R5 é hidrogénio ou, em conjunto, formam uma ligação adicional ou um grupo metileno,

St é um sistema de anel ABC esteróide, de fórmula

parcial A, B ou C

em que

Rb R' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou um grupo alquilo C3-C4 ramificado ou halogéneo, é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou um grupo alquilo C3-C4 ramificado ou, se St for um sistema de anel ABC esteróide A ou B, adicionalmente R6 e R7 em conjunto, podem formar uma ligação adicional, X é oxigénio, hidroxi-imino (=N-OH) ou dois átomos de hidrogénio, R8 é Y ou arilo, que é, opcionalmente, substituído em vários locais com um grupo Y, diferente de H, 3 Υ é hidrogénio, halogéneo, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9a-R9b, -NHSO2R9, -C02R9, alquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, alcanoiloxilo C1-C10, benzoiloxilo, alcanoilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 ou benzoilo, R9a e R9b sãQ -j_gua-j_s ou diferentes e cada um é hidrogénio ou alquilo C1-C10, R9 é hidrogénio ou alquilo C1-C10 e, para radicais -NR9aR9b, assim como para os seus sais com ácidos fisiologicamente compatíveis e, para radicais -C02R9, sendo R9 hidrogénio, assim como os seus sais com bases fisiologicamente compatíveis, para a produção de um medicamento para inibição da ocorrência da maturação avançada do endométrio, num humano do sexo feminino submetido a tratamento de aumento da fertilidade, incluindo todas as terapias de reprodução assistida. É, também, contemplado como parte desta invenção que essa utilização será particularmente útil num mamífero do sexo feminino submetido a tratamento de fertilidade. Tratamento de fertilidade, como aqui utilizado, refere-se a qualquer tratamento que é administrado a um mamífero do sexo feminino, com 0 objectivo de alcançar uma gravidez, independentemente de ter sido determinado que o mamífero era fértil, infértil ou ter fertilidade reduzida. Os tratamentos da fertilidade contemplados como parte desta invenção incluem, mas não estão limitados , a hiperestimulação ovárica (OH) , fertilização in vitro e transferência de embriões (IVF/ET) e OH em combinação com IVF/ET. É, particularmente, contemplada a utilização na inibição 4 da maturação endometrial avançada, a qual, tipicamente, ocorre em conjunto com a hiperestimulação ovárica. Por exemplo, a hiperestimulação ovárica pode ser utilizada como um instrumento no tratamento da fertilidade, em conjunto com, por exemplo, coito programado, inseminação artificial, inseminação intra-uterina, IVF/ET e transferência intrafalopiana de gâmetas (GIFT). IVF/ET, como aqui utilizado, refere-se a quaisquer técnicas em que são fertilizados oócitos in vitro e, seguidamente, são transferidos para o tracto reprodutor feminino. Por exemplo, a transferência do embrião pode ocorrer pela transferência do embrião para o útero, através do cérvix ou pela transferência do embrião para as trompas de Falópio (transferência intrafalopiana do zigoto (ZIFT)). A fertilização dos oócitos in vitro pode ser realizada, por exemplo, pela incubação de oócitos na presença de esperma ou por injecção intracitoplasmática de esperma (ICSI) . A IVF/ET pode, também, ser realizada, utilizando óvulos de um dador. Os tratamentos da infertilidade incluem, também, tratamentos, tal como a indução do estimulo ovárico, seguida pela fertilização por coito normal.

Hiperestimulação ovárica, como aqui utilizado, refere-se à utilização de um agente estimulante dos foliculos, para estimular o desenvolvimento de foliculos. A hiperestimulação ovárica pode ser utilizada em indivíduos do sexo feminino, apresentando várias patologias ovulatórias, incluindo indivíduos que são anovulatórios, indivíduos que apresentam ovulação deficiente, reduzida ou irregular e indivíduos com padrões ovulatórios normais. Os agentes estimulantes dos foliculos preferidos, incluem gonadotropinas, tais como, por exemplo, hormona estimulante dos foliculos (FSH), hormona luteinizante 5 (LH) , gonadotropinas da menopausa humana (hMG) e gonadotropina coriónica humana (hCG). As designações comerciais de gonadotropinas que estão disponíveis para utilização como agentes estimulantes dos folículos, incluem, por exemplo, Perganol, Metrodin, Humegon, Fertinorm, Gonal F e Primogonyl-1000, etc. Agentes estimulantes dos folículos, como aqui utilizado inclui, também, agentes bloqueadores dos estrogénios, tal como, por exemplo, citrato de clomifeno (comercialmente disponível como Clomid e Serophene). As gonadotropinas que podem ser utilizadas de acordo com esta invenção incluem hormonas que são isoladas de matérias-primas de ocorrência natural e hormonas que são produzidas sinteticamente, incluindo hormonas produzidas por técnicas de ADN recombinante. As gonadotropinas mutantes que retêm actividade como agentes estimulantes dos folículos são, também, contempladas como parte desta invenção. A hiperestimulação ovárica pode ser realizada, utilizando mais de um tipo de agente estimulador folicular. Pode ser utilizado, por exemplo, um agente bloqueador de estrogénio, tal como o clomifeno, em combinação com uma gonadotropina. A hiperestimulação ovárica pode ser utilizada para tratar vários tipos de infertilidade, incluindo mas não limitada a infertilidade idiopática, infertilidade anovulatória, infertilidade associada à endometriose, infertilidade do factor das trompas e infertilidade do factor masculino. A hiperestimulação ovárica pode, também, ser realizada em conjunto com um antagonista da hormona de libertação da gonadotropina (GnRH), para inactivar a produção endógena de hormona dos indivíduos. Os GnRH que podem ser utilizados em conjunto com a invenção incluem, por exemplo, Synarel ou Lupron. 6

Num aspecto, a invenção refere-se à utilização de, pelo menos, um composto de fórmula I, na inibição da ocorrência de maturação avançada do endométrio num indivíduo humano do sexo feminino submetido a tratamento de fertilidade, compreendendo a administração de, pelo menos, um antagonista do receptor da progesterona 17a-fluoralquilado, de fórmula I, ao indivíduo do sexo feminino, durante a fase pós-ovulatória do ciclo endometrial.

De um modo preferido, a gonadotropina administrada ao mamífero para realizar a hiperestimulação ovárica compreende a hormona estimuladora dos foliculos (FSH) . De um modo ainda mais preferido, o estímulo ovárico é realizado pela utilização de uma primeira gonadotropina compreendendo FSH e a utilização subsequente da segunda gonadotropina compreendendo gonadotropina coriónica, em particular, gonadotropina coriónica humana (hCG). De um modo preferido, o embrião é introduzido no tracto reprodutivo do mamífero pela introdução no útero através do cérvix. De um modo igualmente preferido, é administrado um agonista ou um antagonista da hormona de libertação da gonadotropina (GnRH) ao mamífero do sexo feminino, antes e durante a administração das gonadotropinas.

Os compostos de fórmula I úteis como antigestagénios, de acordo com a presente invenção, representam antagonistas do receptor da progesterona 17a-fluoralquilado, os quais possuem uma forte afinidade para o receptor gestagénio (receptor da progesterona) e apresentam actividade gestagénia mínima, intrínseca. No Pedido de Patente U.S. com o N°. de Série 09/020947, documento WO/98/34947, são descritos compostos 7 esteróides 17a-fluoralquilados que podem ser utilizados em conjunto com a invenção.

As linhas onduladas na fórmula I e nas fórmulas parciais A, B e C significam que o substituinte em questão pode situar-se numa posição α ou β.

Os grupos alquilo adequados dentro do âmbito desta fórmula incluem grupos metilo, etilo ou n- ou iso-propilo e n-, iso- ou terc-butilo.

Os outros grupos alquilo C1-C10, Y, R9, R9a, R9b, incluem, adicionalmente, homólogos superiores, tais como, por exemplo, grupos pentilo, neo-pentilo e hexilo a decilo.

No entanto, deverá ser entendido que os grupos alquilo C1-C10 abrangem, também, grupos carbociclicos ou alquilcicloalquilo, com até 10 átomos de carbono, por exemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-heptilo, metilciclopropilo, metilciclopentilo ou metilciclo-hexilo. É preferido um grupo etilo ou metilo para todos os casos acima.

Os grupos alcoxilo C1-C10 são os radicais que são prolongados por um átomo de oxigénio e são derivados dos grupos alquilo que são acima referidos, tais como, e. g., radical metoxilo, etoxilo, n- ou iso-propoxilo, n-, iso- ou terc-butoxilo, etc.

Alcanoílo C1-C10 é definido como os radicais acilo de ácidos alcanocarboxilicos C1-C10 de cadeia linear e ramificados, tais como, por exemplo, o radical formilo, acetilo, propionilo, butirilo ou iso-butirilo, etc. 8

Os radicais alcanoiloxilo C1-C10 são os radicais dos radicais alcanoilo acima, que são prolongados por um átomo de oxigénio, tais como, e. g., o acetiloxilo, propioniloxilo e butiriloxilo, etc.

Se um átomo de halogéneo for referido como um substituinte, este pode ser um átomo de flúor, cloro ou bromo. É preferido o flúor.

Para radicais R2, são preferidas cadeias laterais perfluoradas com comprimento n = 2-4 e, por sua vez, de entre as últimas, é especialmente preferida a unidade pentafluoroetilo. R3 representa, principalmente, um grupo hidroxilo livre.

No caso de um grupo hidroxilo eterificado ou esterificado como um substituinte 17β, o último é, de um modo preferido, eterificado com um grupo alquilo Ci-Cio ou esterificado com um grupo alcanoilo Ci-Cio. Para este grupo alquilo ou alcanoilo, aplicam-se os mesmos significados que acima. A eterificação ou a esterificação do grupo hidroxilo são realizadas de acordo com os métodos conhecidos de um especialista na técnica.

De um modo preferido, cada um de R4 e R5, é um hidrogénio ou, em conjunto, formam uma ligação adicional. o

Se R e um grupo Y, este é, de um modo preferido, um grupo alcanoilo Ci-Cio ou (1-hidroxi)-alquilo-Ci-Ci0; de entre estes, são especialmente preferidos acetilo e propionilo. 9

Os radicais arilo carbociclicos ou heterocíclicos preferidos são fenilo, 1- ou 2-naftalinilo, 2- ou 3-furanilo, 2-ou 3-benzofuranilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo.

Podem ser referidos radicais arilo R8, substituídos, principalmente, 4-cianofenilo e 4-halofenilo, especialmente, 4-fluorofenilo.

De entre todos os radicais que são referidos como preferidos para R8, deve ser especialmente preferido R8 no significado de Y, e Y, por sua vez, igual a acetilo.

Os compostos que são referidos abaixo são especialmente preferidos, de acordo com a invenção: 11β-(4-Acetilfenil)-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona; 4'-[17p-hidroxi-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-lip-il](1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; 11β-(4' -fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17β-hidroxi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona; 17β-hidroxi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)—11β— [4— (3 — piridinil)fenil]estr-4-en-3-ona; 11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroxi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-3-ona; 4' - [17β-1^^χί-3-οχο-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4,15-άίθη-11β-ί1][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; 10 11 β- (4' -fluoro [1,1' -bifenil] -4-il) -lT^-hiároxi-lla-1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,15-dien-3-ona; 17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-11β-[4- (3-piridinil)fenil]estra-4,15-dien-3-ona; 11β-(4-acetilfenil)-17β-hidroxi-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona; 4'-[17β-hidroxi-3-oxo-17α-l,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-άίβη-11β-ί1][1,1'-bifenil]-4-carbonitrilo; 11β-(4' - fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-17β-hidroxi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona; 17β-hidroxi-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)—11β—[4— (3— piridinil)fenil]estra-4,9-dien-3-ona; 11 β- (4-acetilfenil) -17β-Μάηοχί-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9,15-trien-3-ona; 4'-[17β-hidroxi-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) estra-4,9,15-trien-l^-il] [1,1' -bifenil] - 4-carbonitrilo; 11 β- (4' -fluoro [1,1' -bifenil] - 4-il) -17β-1^^χί-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil))estra-4,9,15-trien-3-ona; 17β-Μά^χί-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil) -11β- [4- (3-piridinil)fenil]estra-4,9,15-trien-3-ona; 6' -acetil-9,llα-di-hidro-17β-hidroxi-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft(3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona; 11 4-[9, lla-di-hidro-17p-hidroxi-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6' -il]benzonitrilo; 9, lla-di-hidro-6'-(4-fluorofenil)-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft(3',2',1':10,9,11]estr-4-en 3-ona; 9, lla-di-hidro-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) 6'- (3-piridinil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona; 6' -acetil-9,lla-di-hidro-17p-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona; 4-[9, lla-di-hidro-17p-hidroxi-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-6'-il]benzonitrilo; 9,lla-di-hidro-6'-(4-fluorofenil)-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naftl[3',2',1':10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona; 9,lla-di-hidro-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil) 6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3',2', 1' :10,9,11]estra-4,15-dien-3-ona; 17p-hidroxi-llp-(4-hidroxifenil)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona; 12 17p-hidroxi-lip-(4-hidroxifenil)-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona; 9, lla-di-hidro-6',17p-di-hidroxi-17a- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona; 11β-[4-(acetiloxi)fenil]-17β-hidroxi-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona; 11 β- [4 - (acetiloxi) fenil] -17β-1ιίά^χί-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona; 6' -acetiloxi-9, lla-di-hidro-17β-1ιίά^χί-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona; 17β-hidroxi-llβ-[4-(hidroximetil)fenil]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona; 17β-]ιίάΓθχί-11β- [4 - (hidroximetil) fenil] -17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-3-ona; 9,llα-di-hidro-17β-hidroxi-6'-hidroximetil-17a-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona; 4-(17β-hidroxi-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4, 9-άίβη-11β-ί1]benzaldeído; 4-[17β-hidroxi-3-oxo-17α-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-ΐΐβ-ίΐ]benzaldeido; 9,11α-άί-1ιίά^-17β-1ιίά^χί-3-οχο-17α- (1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6' -al 13 Éster metílico do ácido 4-[17p-hidroxi-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-llp-il]benzóico; Éster metílico do ácido 4-[17p-hidroxi-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estr-4-en-ΐΐβ-ίΐ]benzóico ; Éster metílico do ácido 9,lla-di-hidro-17p-hidroxi-3-oxo-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-6'-carboxílico; 17p-hidroxi-llp-[4-(1-hidroxietil)fenil]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona; 17β-hidroxi-llβ-[4-(1-hidroxietil)fenil]-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoretil)estr-4-en-3-ona; 9,lla-di-hidro-173-hidroxi-6'-(1-hidroxietil)-17a-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-4'H-naft[3',2',1':10,9,11]estr-4-en-3-ona. E preferido 11β-(4-acetilfenil)-17p-hidroxi-17a-(1,1,2,2,2- pentafluoroetil)estra-4,9-dien-3-ona (Composto A).

Os antigestagénios podem, por exemplo, ser aplicados localmente, topicamente, entericamente ou parentericamente.

Para a administração oral preferida, são particularmente adequados comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, suspensões ou soluções, as quais podem ser preparadas de uma forma convencional com aditivos e veículos utilizados em farmácia. Para a aplicação local ou tópica, podem ser utilizados, por 14 exemplo, pessários vaginais ou sistemas percutâneos, tal como os emplastros dérmicos. Para a aplicação parentérica, são particularmente adequadas soluções, de um modo preferido, soluções oleosas ou aquosas, assim como suspensões ou emulsões. As ampolas são dosagens unitárias convenientes.

De acordo com um modo preferido de operação, o antagonista do receptor da progesterona 17a-fluoralquilado, é, tipicamente, administrado ao longo de um periodo de 1 a 6 dias, de um modo preferido, 1 a 4 dias e, de um modo mais preferido, 1-3 dia(s) após a ovulação e/ou a remoção de oócitos. Tipicamente, o antigestagénio é administrado ao longo de um periodo de 1 a 6 dias, de um modo preferido, 1-4 dias e, de um modo mais preferido, 1-3 dias após a indução da ovulação com e. g., uma gonadotropina coriónica.

Surpreendentemente, de acordo com a invenção, foi verificado que doses baixas de um antagonista do receptor da progesterona 17a-fluoralquilado, são eficazes na utilização aqui divulgada. Os antagonistas do receptor da progesterona, 17a-fluoralquilados, são, de um modo preferido, administrados a um individuo humano do sexo feminino, numa quantidade de dosagem diária até 10 mg por individuo, de um modo preferido, 0,1-2 mg por individuo, de um modo mais preferido, 0,1-1 mg por individuo e, de um modo muito preferido, 0,1-0,7 mg por individuo. Para mamíferos, em geral, uma quantidade de dosagem diária é, tipicamente, 0,01-1 mg/kg, de um modo preferido, 0,01-0,3 mg/kg e, de um modo mais preferido, 0,01-0,1 mg/kg. A dose diária de antigestagénio pode ser administrada como uma dose única ou como dosagens divididas ao longo do dia. 15

Numa forma de realização preferida de acordo com a invenção, o antigestagénio é administrado a um indivíduo humano, num único dia, numa quantidade de 0,1-2 mg/por indivíduo, de um modo mais preferido, 0,1-1 mg/por indivíduo e, de um modo muito preferido, 0,1-0,7 mg/por indivíduo ou a um mamífero numa quantidade de 0,01-1 mg/kg, de um modo preferido, 0,01-0,3 mg/kg e, de um modo mais preferido, 0,01-0,1 mg/kg. Por exemplo, no dia 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 após a ovulação, são removidos oócitos ou é administrada gonadotropina coriónica, de um modo preferido, no dia 1-3 e, de um modo mais preferido, no dia 2.

Para qualquer antagonista do receptor da progesterona 17a-fluoralquilado, particular, a dose mais apropriada pode ser determinada, por exemplo, pela avaliação da potência para induzir a menstruação prematura na fase lútea avançada do ciclo humano, como descrito em e. g. Herrmann, W. et al., 1982, Comptes Rendus 294:933. A utilização de antigestagénios para atrasar a maturação endometrial foi anteriormente descrita, por exemplo, na Patente U.S. N°. 4764513, no documento EP 0219447B1, em Hegele-Hartung et al., 1992, Endocrinology 131:2446-2460.

Os compostos desta invenção podem ser utilizados em mistura com excipientes convencionais, i. e., substâncias veículo, orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para, por exemplo, aplicação parentérica, entérica (e. g., oral) ou tópica, os quais não reajam de um modo adverso com os compostos activos. Os veículos aceitáveis farmaceuticamente adequados incluem, mas não são limitados a, água, soluções salinas, alcoóis, goma arábica, óleos vegetais, alcoóis benzílicos, polietilenoglicóis, gelatina, hidratos de carbono, tais como lactose, amilase ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, 16 monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos e penta-eritritol, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se pretendido, misturadas com agentes auxiliares, e. g., lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, colorantes, condimentos e/ou substâncias aromáticas e semelhantes, que não reagem de um modo adverso com os compostos activos. Estes podem, também, ser combinados, quando pretendido, com outros agentes activos, e. g., vitaminas.

Podem ser formuladas composições de libertação prolongada ou dirigida, e. g., lipossomas ou as em que o composto activo se encontra protegido por revestimentos degradáveis diferencialmente, e. g., por microencapsulação, revestimentos múltiplos, etc. É, também, possível liofiizar os novos compostos e utilizar os liofilizados obtidos para, por exemplo, a preparação de produtos para injecção.

Para aplicação tópica, são utilizadas sob formas não-vaporizáveis, formas viscosas a semi-sólidas ou sólidas, compreendendo um veículo compatível com a aplicação tópica e tendo uma viscosidade dinâmica, de um modo preferido, superior à da água. As formulações adequadas incluem, mas não são limitadas a, soluções, suspensões, emulsões, cremes, unguentos, pós, linimentos, pomadas, aerossóis, etc., que são, se pretendido, esterilizados ou misturados com agentes auxiliares, e. g., conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, tampões ou sais para influenciar a pressão osmótica, etc. Para a aplicação tópica, são, também, adequadas preparações de aerossol vaporizáveis, em que o ingrediente activo, de um modo preferido, 17 em combinação com um material veiculo inerte sólido ou liquido, é acondicionado numa garrafa de apertar ou em mistura com um propulsor volátil pressurizado, normalmente gasoso, e. g., um freon.

Será tido em consideração que as quantidades preferidas reais do composto activo, num caso especifico, irão variar de acordo com o composto especifico que é utilizado, as composições particulares formuladas, o modo de aplicação e a localização particular e organismo a ser tratado. As dosagens para um dado hospedeiro podem ser determinadas, utilizando considerações convencionais, e. g., por comparação normal das actividades diferenciais dos compostos alvo de um agente conhecido, e. g., através de um protocolo farmacológico convencional, apropriado.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é uma ilustração esquemática da experiência descrita no Exemplo 1. 0 dia da administração da gonadotropina coriónica humana (hCG) foi designado como dia 0 da pseudogravidez (dO). Como apresentado no diagrama, o estimulo ovárico dos animais ocorreu nos -d3, -d2 e -dl da indução da pseudogravidez e o antagonista do receptor da progesterona foi administrado no d2 da pseudogravidez.

Considera-se que um especialista na técnica, sem elaboração adicional, utilizando a descrição anterior, pode utilizar a presente invenção no seu âmbito total. Consequentemente, as formas de realização especificas preferidas, seguintes, devem ser interpretadas como meramente ilustrativas e não limitativas do remanescente da divulgação de qualquer modo, em absoluto. 18

Nos exemplos anteriores e nos seguintes, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius, não-corrigidos; e, a menos que indicado de outra forma, todas as proporções e percentagens são em peso.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Melhoria da receptividade endometrial com doses baixas de um antagonista do receptor da progesterona, 17p-fluoralquilado, no modelo de coelha superovulada.

Os efeitos de um antagonista do receptor da progesterona, 17a-fluoralquilado, na actividade endometrial foram avaliados no modelo de coelha pseudográvida superovulada. A pseudogravidez da coelha demonstrou ser um sistema modelo da fase lútea humana (Beier e Kuhnel, 1973, Hormone Res. 4:1-27; Fischer et al., 1985, Fertilitat 1:101-109. Nesta espécie, o estimulo ovárico induz um avanço da transformação secretora (Delbos-Winter et al., 1987, Fertilitat 3:87-93), assim como um aumento da formação glandular.

Foi utilizado, na análise, um total de 25 coelhas Brancas da Nova Zelândia nuliparas sexualmente maduras, com um peso corporal de 3,1 a 4,0 kg. Os animais foram divididos em dois grupos de controlo (grupos 1 e 2) e três grupos de tratamento (grupos 3-5), com cinco animais em cada grupo. O grupo de controlo 1 recebeu 75 unidades internacionais (IU) de gonadotropina coriónica humana (hCG) administrada intravenosamente, de forma a induzir a pseudogravidez. O dia da 19 injecção com hCG foi designado como dia 0 da pseudogravidez (dO p hCG). 0 grupo de controlo 2 e os grupos de tratamento 3, 4 e 5 foram estimulados com gonadotropina, com 5 IU de gonadotropina menopáusica humana (HMG) Pergonal® (Serono Pharma, Unterschleipheim, Alemanha), durante 3 dias, por injecção subcutânea, de forma a induzir crescimento folicular múltiplo. A pseudogravidez foi induzida pela administração de gonadotropina coriónica humana (hCG), como descrito para o grupo de controlo 1, acima.

Os grupos de tratamento 3, 4 e 5 receberam, também, uma aplicação única por via oral de um antagonista do receptor da progesterona, 17a-fluoralquilado, (Composto A), dois dias após a indução da pseudogravidez com a administração de gonadotropina coriónica humana (d2 p.hCG). 0 calendário de tratamento detalhado é apresentado na Figura 1.

Os animais em todos os grupos de tratamento foram sacrificados no dia 5 após a indução da pseudogravidez (d5 p hCG) e os úteros foram removidos. Os pesos frescos relativos uterinos foram determinados (em mg/100 g de peso corporal) e uma parte do útero foi congelada instantaneamente em azoto liquido, para a determinação da expressão de uteroglobina por hibridação in situ. A expressão da uteroglobina é conhecida como um parâmetro altamente sensível para a determinação da receptividade endometrial (Beier, H.M., 1968, Biochem Biophys.

Acta. 160:289-291; Beier, H.M., 1982. em : Beier, H.M. e Karlson. P. (ed.), Proteins and Steroids in Early Pregnancy) e é um marcador para a actividade secretora (Beier, 1976, J. Reprod. Fértil. Suppl. 25:53-69) e para a diferenciação do epitélio 20 endometrial (Krusche e Beier, 1994, Ann. Anat. 176:23-31) . Foi realizada hibridação in situ para a detecção da expressão da uteroglobina, como anteriormente descrito em Krusche e Beier, acima. Foi removida uma outra parte do útero e processada, para histologia em parafina, de forma a determinar o estado de transformação endometrial utilizando o índice de McPhail (McPhail Mk, 1934, J. Phys. 83:145-156) o índice de McPhail reflecte diferentes graus de actividade progestogénica (transformante) no endométrio de coelho: 1. nenhuma transformação 2. transformação baixa 3. transformação pronunciada 4. transformação elevada

Os resultados são apresentados na Tabela 1 abaixo. 21

Tabela 1

Efeito de um tratamento único com antagonista do receptor da progesterona 17a-fluoralquilado, sobre o peso do útero, transformação endometrial e expressão do ARNm da uteroglobina, cinco dias após a indução da pseudogravidez (d5 p.hCG) em coelhas pseudográvidas superovuladas

Grupo Calendário de Tratamento Medição dos pontos terminais em d5 p.hCG -d3, -d2, -dl dO d2 p.hCG p.hCG p.hCG 5 10 75 ID Antagonista do Peso fresco Mc-Phail Uteroglobina ISH HMG HCG receptor da uterino [expressão em progesterona [mg/kg] [x + SD] células epitelial [mg/kg] [x + SD] luminais] 1 - + - 324 + 99 3,2 ± 0,2 expressão muito elevada 2 + + 0 448 + 80 3,9 ± 0,1 expressão muito baixa 3 + + 0,1 305 ± 48 3,0 ± 0,1 expressão muito elevada 4 + + 1 227 ± 56 1,5 ± 0,3 expressão muito baixa 5 + + 10 144 ± 30 1,1 1 0,3 ausente

Como apresentado na tabela, os animais que foram submetidos a hiperestimulação ovárica, mas que não foram tratados com um antigestagénio (Grupo 2), apresentavam maturação endometrial avançada, como demonstrado pela expressão da uteroglobina quase indetectável em células epiteliais luminais endometriais, peso do útero e classificação relativamente elevada no índice de Mc-Phail. No entanto, animais que foram submetidos a hiperestimulação ovárica e que foram tratados com um antigestagénio, Grupos 3-5, apresentavam um atraso na maturação endometrial, como demonstrado pelos pesos frescos uterinos e as classificações no índice de Mc-Phail. Para os animais que foram 22 tratados com uma dose baixa do antagonista do receptor da progesterona, 0,1 mg/kg (Grupo 3), a maturação endometrial correspondeu, aproximadamente, à dos animais de controlo, os quais não foram submetidos a hiperestimulação ovárica (Grupo 1) . Pelo contrário, as doses mais elevadas do antagonista do receptor da progesterona, 1 mg/kg (grupo 4) e 10 mg/kg (grupo 5), contrariaram, aparentemente, o avanço da maturação do endométrio associado com a hiperestimulação ovárica e atrasaram, também, o momento da maturação, para além da observada em animais que não foram submetidos a estimulo hiperovárico (Grupo D ·

Os exemplos anteriores podem ser repetidos, com êxito semelhante, substituindo os reagentes genericamente ou especificamente descritos e/ou as condições de operação desta invenção, pelas utilizadas nos exemplos anteriores.

Lisboa, 3 de Outubro de 2007 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de, pelo menos, um composto de fórmula I

I em que R1 é metilo ou etilo, R2 é CnFmH0, em que n é 1-6, de um modo preferido, 2, 3, 4, 5 ou 6, m>lem+o= 2n + 1, R3 é um grupo hidroxilo livre, eterificado ou esterificado, cada um de R4 e R5 é hidrogénio ou, em conjunto, formam uma ligação adicional ou um grupo metileno, St é um sistema de anel ABC esteróide, de fórmula parcial A, B ou C

1 em que R6 é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou um grupo alquilo C3-C4 ramificado ou halogéneo, R7 é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 de cadeia linear ou um grupo alquilo C3-C4 ramificado ou, se St for um sistema de anel ABC esteróide A ou B, adicionalmente R6 e R7 em conjunto, podem formar uma ligação adicional, X é oxigénio, hidroxi-imino (=N-OH) ou dois átomos de hidrogénio, R8 é Y ou arilo, que é opcionalmente substituído em vários locais com um grupo Y, para além de H, Y é hidrogénio, halogéneo. -OH, -N02, -N3, -CN, -NR9a-R9b, -NHSO2R9, -CO2R9, alquilo C1-C10, alcoxilo C1-C10, alcanoiloxilo C1-C10, benzoiloxilo, alcanoílo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 ou benzoílo, R e R são iguais ou diferentes e, cada um e hidrogénio ou alquilo C1-C10, R9 é hidrogénio ou alquilo C1-C10 2 q p, qK , , e, para radicais -NR R , assim como para os seus sais com ácidos fisiologicamente compatíveis e, para radicais -CO2R9, sendo R9 hidrogénio, assim como os seus sais com bases fisiologicamente compatíveis, para a produção de um medicamento para inibição da ocorrência da maturação avançada do endométrio, num humano do sexo feminino submetido a tratamento de aumento da fertilidade.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I é administrado ao indivíduo do sexo feminino durante a fase pós-ovulatória do ciclo endometrial.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o composto de fórmula I é utilizado numa quantidade de dosagem diária de 0,1-2 mg por indivíduo.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o tratamento de fertilidade compreende a administração ao indivíduo de um agente estimuladora dos folículos, compreendendo hormona estimuladora dos folículos.
5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o composto de fórmula I é utilizado numa quantidade de 0,1-2 mg por indivíduo num único dia, durante a fase pós-ovulatória do ciclo endometrial.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o composto de fórmula I é administrado oralmente. Lisboa, 3 de Outubro de 2007 3