KR20030070096A - 불임 치료 도중 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한항게스타겐의 용도 - Google Patents

불임 치료 도중 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한항게스타겐의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20030070096A
KR20030070096A KR10-2003-7009124A KR20037009124A KR20030070096A KR 20030070096 A KR20030070096 A KR 20030070096A KR 20037009124 A KR20037009124 A KR 20037009124A KR 20030070096 A KR20030070096 A KR 20030070096A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
alkyl group
group
Prior art date
Application number
KR10-2003-7009124A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스타 헤겔레-하르퉁
홀거 헤스-스툼프
헤닝 엠. 베이에르
클라우디아 크루쉐
Original Assignee
쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉐링 악티엔게젤샤프트 filed Critical 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority claimed from PCT/IB2002/001764 external-priority patent/WO2002067910A2/en
Publication of KR20030070096A publication Critical patent/KR20030070096A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

임신 치료를 받고 있는 암컷 포유류의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법이 개시된다. 이 방법은 1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 암컷 포유류에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

불임 치료 도중 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한 항게스타겐의 용도{THE USE OF ANTIGESTAGENS FOR INHIBITING ACCELERATED ENDOMETRIAL MATURATION DURING INFERTILITY TREATMENT}
본 출원은 2001년 1월 9일에 출원된 미국 특허 출원 제 09/756,286 호의 부분 계속 출원이며, 상기 미국 출원은 본 출원에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 불임 치료 도중의 배란 후 자궁내막 성숙을 변경하기 위한 항게스타겐의 용도에 관한 것이다.
고나도트로핀으로 난소를 자극하는 것은 인간에 대한 시험관내 수정 및 수정란 이식 요법(IVF/ET)을 포함하는 보조 생식술에서 통상적으로 사용된다. 그러나 조절된 난소 과자극 후에 배란 후 자궁내막 변형이 촉진된다(가르시아(Garcia) 등의 문헌[1984, Fertil. Steril. 41:31-37]; 폴슨(Paulson) 등의 문헌[1997, Fertil. Steril. 76:321-325]; 콜브(Kolb) 등의 문헌[1997, Fertil. Steril. 67: 625-630]; 프란친(Franchin) 등의 문헌[1999, Fertil. Steril. 71:174-181]). 그 결과, 정상적으로는 정확하게 동시발생되는 일시적인 자궁내막 및 수정란의 발달에 혼란이 생겨서, 건강한 미분화배아세포의 착상율이 낮아지게 된다.
발명의 요약
본 발명은 모든 보조 생식술을 포함하는 불임(즉 임신 촉진) 치료 도중에 자궁내막 성숙이 촉진되는 것을 억제하기 위하여 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 투여하는 포유류의 임신 촉진 방법을 제공한다.
또한 상기 방법이 임신 치료를 받고 있는 암컷 포유류에게 특히 유용할 것이라는 사실이 본 발명의 일부분을 구성한다. 본 명세서에서 언급되는 임신 치료는 포유류가 가임, 불임 또는 결함이 있는 가임으로 진단되었는지의 여부에 상관없이 임신을 목적으로 하여 암컷 포유류에게 행해지는 임의의 치료를 지칭한다. 본 발명의 일부분을 구성하는 임신 치료는 난소 과자극(OH), 시험관내 수정 및 수정란 이식(IVF/ET)과 IVF/ET와 결합된 OH를 포함하는데, 이것으로만 제한되는 것은 아니다. 특히, 전형적으로 난소 과자극과 연계하여 일어나는 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한 방법이 구성된다. 난소 과자극은, 예를 들면 계획 성교, 인공 수정, 자궁내 수정, IVF/ET 및 배우자 난관내 이식(GIFT)과 연계하여 임신 치료 수단으로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 언급되는 IVF/ET는 난모세포가 시험관 내에서 수정된 다음 암컷의 생식기관 내로 이식되는 임의의 기술을 지칭한다. 예를 들면, 수정란의 이식은 수정란을 자궁 내로 경부를 통해 이식하거나 수정란을 난관 내로 이식(수정란 난관내 이식(ZIFT))함으로써 수행될 수 있다. 시험관내 난모세포 수정은, 예를 들면 난모세포의 정자 존재하의 배양 또는 세포질내 정자 주입(ICSI)에 의해 수행될 수 있다. IVF/ET는 또한 기증 난자를 사용하여 수행될 수도 있다. 불임 치료는 난소 자극 유도 후의 정상적인 성교에 의한 임신과 같은 치료도 포함한다.
본 명세서에서 언급되는 난소 과자극은 난포 발달을 촉진하는 난포 자극제를사용하는 것을 지칭한다. 난소 과자극은 무배란 환자, 결함이 있거나, 감소되거나, 불규칙한 배란 환자 및 정상적인 배란 패턴의 환자를 포함하는 다양한 배란 증상을 갖는 암컷 환자에 사용될 수 있다. 바람직한 난포 자극제는 고나도트로핀, 예컨대 난포 자극 호르몬(FSH), 황체 호르몬(LH), 인간의 폐경기 고나도트로핀(hMG), 및 인간 융모성 고나도트로핀(hCG)을 포함한다. 난포 자극제로서 사용되는 구입할 수 있는 고나도트로핀의 상표명은, 예를 들면 Perganol, Metrodin, Humegon, Fertinorm, Gonal F 및 Primogonyl-1000 등을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 난포 자극제는 또한 에스트로겐 차단제, 예컨대 클로미펜 시트레이트(Clomid 및 Serophene로 상업적으로 구입할 수 있다)를 포함한다. 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 고나도트로핀은 천연 원료 물질로부터 분리된 호르몬 및 재조합 DNA 기술을 통하여 제조된 호르몬을 포함하는 합성적으로 생산된 호르몬을 포함한다. 난포 자극제로서의 활성을 갖는 변이체 고나도트로핀도 또한 본 발명의 일부분을 구성한다.
난소 과자극은 난포 자극제 유형 이외의 것들을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 클로미펜과 같은 에스트로겐 차단제를 고나도트로핀과 함께 사용할 수 있다. 난소 과자극을 사용하여 여러 유형의 불임을 치료할 수 있는데, 불임은 자연발생 불임, 무배란 불임, 자궁내막증 관련 불임, 관 요인 불임 및 남성 요인 불임을 포함하며 이것으로 제한되는 것은 아니다.
난소 과자극은 또한 환자의 내인성 호르몬 생산을 중지시키는 고나도트로핀 분비 호르몬 길항근(GnRH)과 함께 수행될 수 있다. 본 발명에 연계하여 사용될 수있는 GnRH는 예를 들면 Synarel 또는 Lupron을 포함한다.
바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명의 방법은 인간 여성 환자에 대해 사용된다. 본 발명의 방법은 또한 기타 포유류 암컷 환자에게도 사용될 수 있는데, 가정의 애완동물, 농장 동물 및 동물원 동물, 특히 소, 돼지, 말 및 양을 포함하며 이것으로 제한되는 것은 아니다. 인간 이외 포유류의 임신 치료에 사용될 때, 항게스타겐의 투여로 경제적 또는 번식 목적으로 수행된 시험관내 수정 및 수정란 이식의 성공율을 높힐 수 있다.
본 명세서에서 개시된 방법에 의해 출산되는 인간 이외의 포유류도 또한 본 발명의 일부분을 구성한다. 인간 이외의 이들 포유류는, 예를 들면 재조합 DNA 기술을 사용하여 유전적으로 변형된 포유류를 포함하는 유전적으로 변형된 포유류를 포함한다.
한 국면에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신 치료를 받고 있는 인간 여성 환자에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신 치료를 받고 있는 인간 여성 환자의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 국면에 있어서, 본 발명은 난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 인간 여성 환자에게 투여하여 환자의 난소를 자극하고;
자극된 환자의 난소로부터 난자를 회수하며; 1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 환자에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하고; 1개 이상의 난자를 시험관 내에서 수정시켜 수정란을 얻고; 수정란을 포유류의자궁 또는 난관에 이식하는 것을 포함하는 인간 여성 환자를 임신시키는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 국면에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신을 목적으로 임신 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신을 목적으로 임신 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 국면에 있어서, 본 발명은 난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 인간 이외의 포유류에 투여하여 포유류의 난소를 자극하고; 자극된 포유류의 난소로부터 난자를 회수하며; 1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론을 포유류에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하고; 1개 이상의 난자를 시험관 내에서 수정시켜서 수정란을 얻고; 수정란을 포유류의 자궁 또는 난관에 이식하는 것을 포함하는 인간 이외의 포유류를 임신시키는 방법에 관한 것이다.
또 하나의 국면에 있어서, 본 발명은
(a) 난소 과자극을 위해 고나도트로핀을 암컷 포유류에게 투여하고;
(b) 자극된 동물의 난소로부터 난자를 회수하며;
(c) 1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 투여하고;
(d) 1개 이상의 회수된 난자를 시험관 내에서 수정시켜서 수정란을 얻고;
(e) 수정란을 포유류의 생식기관에 도입하는 것을 포함하는 암컷 포유류를임신시키는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 난소 과자극을 달성하기 위해 포유류에게 투여되는 고나도트로핀은 난포 자극 호르몬(FSH)을 포함한다. 보다 더 바람직하게는 난소 자극은 FSH를 포함하는 고나도트로핀을 먼저 사용한 다음 융모성 고나도트로핀, 특히 인간 융모성 고나도트로핀(hCG)을 두번째로 사용하는 것에 의해 달성된다. 바람직하게 수정란은 경부를 통한 자궁 내로의 도입에 의해 포유류의 생식기관 내로 도입된다. 고나도트로핀 분비 호르몬(GnRH) 작동근 또는 길항근을 암컷 포유류에게 고나도트로핀의 투여 이전 및 도중에 투여하는 것 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 항게스타겐으로 유용한 화합물은 게스타겐 수용체(프로게스테론 수용체)에 대하여는 강한 친화성을 가지며 그들 자신은 최소한의 게스타겐 활성을 나타내는 모든 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 포함한다. 예를 들면, 본 발명에서 사용될 수 있는 17α-플루오르알킬화 스테로이드 화합물은 미국 특허 출원 제 09/020,947 호, 제 WO/98/34947 호, 왕(Wang) 및 루안(Ruan)의 문헌[1994, Journal of Fluorine Chemistry 69:1-3]에 기술되어 있으며, 상기 문헌은 모두 참고문헌으로 인용된다. 본 발명에 유용한 항게스타겐은, 예를 들면 상기 문헌으로부터의 하기 화학식 I의 17α-플루오로알킬 스테로이드를 포함하며, 이것으로만 제한되는 것은 아니다:
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
곡선은 문제의 치환기가 α- 또는 β-위치일 수 있다는 것을 의미한다.
상기 화학식 범위 내의 적합한 알킬기는 메틸, 에틸 또는 n- 또는 이소-프로필 및 n-, 이소- 또는 t-부틸기를 포함한다.
기타 C1-C10알킬기, Y, R9, R9a, R9b는 또한 보다 고급의 동족체, 예컨대 펜틸, 네오-펜틸 및 헥실 내지 데실기를 포함한다.
그러나 C1-C10알킬기는 또한 탄소수 10까지의 카르보시클릭 또는 알킬시클로 알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 메틸시클로프로필, 메틸시클로펜틸 또는 메틸시클로헥실을 포함하는 것으로 이해된다. 메틸 또는 에틸기가 상기 모든 부류에 대해 바람직하다.
C1-C10알콕시기는 산소 원자에 의해 연장되고 상기한 알킬기로부터 유도된 라디칼이며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n- 또는 이소-프로폭시, n-, 이소- 또는 t-부톡시 라디칼 등이다.
C1-C10알카노일은 직쇄 및 분지쇄 C1-C10알칸카르복실산의 아실 라디칼로서 정의되며, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소-부티릴 라디칼 등이다.
C1-C10알카노일옥시 라디칼은 1개의 산소 원자에 의해 연장된 상기 알카노일 라디칼의 라디칼이고, 예를 들면 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시 등이다.
할로겐 원자가 치환기로 언급된다면, 이것은 불소, 염소 또는 브롬 원자일 수 있다. 불소가 바람직하다.
라디칼 R2에 대하여, 길이 n=2-4의 퍼플루오르화 측쇄가 바람직하며, 그 중에서 펜타플루오로에틸 단위가 특히 바람직하다.
R3은 주로 자유 히드록시기이다.
17β-치환기로서의 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기의 경우에 있어서, 바람직하게는 C1-C10알킬기로 에테르화되거나 C1-C10알카노일기로 에스테르화된다. 이 알킬 또는 알카노일기에 대하여도, 상기한 바와 동일한 의미가 적용된다. 히드록시기의 에테르화 또는 에스테르화는 당업계 숙련인에게 익숙한 방법에 따라서 수행된다.
R4및 R5는 바람직하게는 각각 수소이거나 함께 추가의 결합을 형성한다.
R8이 기 Y라면, 이것은 바람직하게는 C1-C10알카노일 또는 (1-히드록시)-C1-C10알킬기이며; 이들 중에서, 아세틸 및 프로피오닐이 특히 바람직하다.
바람직한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼은 페닐, 1- 또는 2-나프탈리닐, 2- 또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 치환 아릴 라디칼 R8은 주로 4-시아노페닐이며 4-할로페닐, 특히 4-플루오로페닐이 언급될 수 있다.
R8, Y의 의미에서의 R8및 Y에 대해 바람직한 것으로 언급된 모든 라디칼 중에서, 아세틸이 특히 바람직하다.
하기 화합물이 본 발명에 특히 바람직하다:
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온;
4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온;
17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트르-4-엔-3-온;
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-3-온;
4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,15-디엔-3-온;
17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트르-4,15-디엔-3-온;
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,9-디엔-3-온;
11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-3-온;
4'-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9,15-트리엔-11β-일][1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴;
11β-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸))에스트라-4,9,15-트리엔-3-온;
17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-[4-(3-피리디닐)페닐]에스트라-4,9,15-트리엔-3-온;
6'-아세틸-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-온;
4-[9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-일]벤조니트릴;
9,11α-디히드로-6'-(4-플루오로페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-6'-(3-피리디닐)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
6'-아세틸-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
4-[9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-6'-일]벤조니트릴;
9,11α-디히드로-6'-(4'-플루오로페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4H'-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-엔;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-6'-(3-피리디닐)-4H'-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트라-4,15-디엔-3-온;
17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
17β-히드록시-11β-(4-히드록시페닐)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-6',17β-디히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
11β-[4-(아세틸옥시)페닐]-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
11β-[4-(아세틸옥시)페닐]-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온;
6'-아세틸옥시-9,11α-디히드로-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
17β-히드록시-11β-[4-(히드록시메틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'-히드록시메틸-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온;
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드;
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일]벤즈알데히드;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-알;
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤조산 메틸 에스테르;
4-[17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-11β-일]벤조산 메틸 에스테르;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-3-옥소-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-6'-카르복실산 메틸 에스테르;
17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온;
17β-히드록시-11β-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트르-4-엔-3-온;
9,11α-디히드로-17β-히드록시-6'-(1-히드록시에틸)-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-4'H-나프트[3',2',1':10,9,11]에스트르-4-엔-3-온.
바람직하게는 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온(=화합물 A)이다.
항게스타겐은, 예를 들면 국부적으로, 국소적으로, 경구로 또는 비경구로 적용될 수 있다.
바람직한 경구 투여를 위해서는, 제약업계에서 사용되는 첨가제 및 담체와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있는 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 현탁액 또는 용액이 특히 적합하다. 국부 또는 국소 적용을 위해서는, 예를 들면 질 페사리 또는 피부 경고와 같은 경피 시스템이 사용될 수 있다. 비경구 적용을 위해서는, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액과 현탁액 또는 유탁액이 특히 적합하다. 앰풀은 편리한 단위 투여량이다.
바람직한 방법에 따르면, 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근은 전형적으로 배란 후 및(또는) 난모세포 회수 후 1 내지 6일, 바람직하게는 1 내지 4일, 보다 바람직하게는 1-3일 동안 투여된다. 전형적으로, 항게스타겐은 예를 들면 융모성 고나도트로핀으로의 배란 유도 후 1 내지 6일, 바람직하게는 1-4일, 보다 바람직하게는 1-3일 동안 투여된다.
놀랍게도, 본 발명에 따르면 저 투여량의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근이 본 명세서에 개시된 방법에서 유효한 것으로 발견되었다. 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근은 바람직하게는 인간 여성 환자에게 환자 당 10mg 이하, 바람직하게는 환자 당 0.1-2mg, 보다 바람직하게는 환자 당 0.1-1mg, 가장 바람직하게는 환자 당 0.1-0.7mg의 일일 투여량으로 투여된다. 일반적인 포유류에 대한 일일 투여량은 전형적으로 0.01-1mg/kg, 바람직하게는 0.01-0.3mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01-0.1mg/kg이다. 항게스타겐의 일일 투여량은 하루 1회 투여 또는 분할된 투여로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시태양에 있어서, 항게스타겐은 하루에 인간 환자에게는 0.1-2mg/환자, 보다 바람직하게는 0.1-1mg/환자, 가장 바람직하게는 0.1-0.7mg/환자의 양으로 또는 포유류에게는 0.01-1mg/kg, 바람직하게는 0.01-3mg/kg, 보다 바람직하게는 0.01-0.1mg/kg의 양으로 투여된다. 예를 들면, 배란, 난모세포 제거 또는 융모성 고나도트로핀 투여 후 1,2,3,4,5 또는 6일, 바람직하게는 1-3일 및 보다 바람직하게는 2일에 투여된다.
특정한 임의의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근에 대한 가장 적절한 투여량은, 예를 들면 헤르만, 더블유.(Herrmann, W.) 등의 문헌[1982, Comptes Rendus 294:933]에 기술되어 있는 바와 같이 인간 사이클의 촉진된 황체기 에 조기 월경을 유도하는 효력을 평가하여 결정할 수 있다. 자궁내막 성숙을 지연시키기 위한 항게스타겐의 용도가 이미, 예를 들면 미국 특허 제 4,764,513 호, 제 EP 0219447 B1 호, 헤겔-하르퉁(Hegele-Hartung) 등의 문헌[1992, Endocrinology 131:2446-2460]에서 기술되었으며, 이들 모두 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 즉 활성 화합물과 유해하게 반응되지 않으며 비경구, 경구 또는 국소 적용에 적합한 제약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 담체 물질과 함께 사용될 수 있다. 적합한 제약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 염 용액, 알콜, 아라비아 고무, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 카보히드레이트, 예컨대 락토스, 아밀라제 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 점성질 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세라이드및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함하는데 이것으로만 제한되는 것은 아니다. 제약학적 제제는 멸균될 수 있으며 바람직하다면 활성 화합물과 유해하게 반응되지 않는 보조제, 예를 들면 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충액, 착색제, 향료 및(또는) 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 바람직하다면 이들은 기타 활성제, 예를 들면 비타민과 혼합될 수 있다.
지속성 또는 조절 방출 조성물이 제형될 수 있는데, 예를 들면 리포좀 또는 활성 화합물이 차등 분해 코팅, 예를 들면 미소캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 보호되는 것들이다. 신규 화합물을 동결 건조하고 수득된 동결 건조물을 예를 들면 주사용 제품 제조를 위해 사용할 수 있다.
국소 적용을 위해 이들은 국소 적용에 대해 혼화성인 담체를 포함하며 바람직하게는 물보다 큰 동적 점도를 갖는 비분무성 형태, 점성질 내지 반고체 또는 고체 형태로 사용된다. 적합한 제제는 용액, 현탁액, 유탁액, 크림, 연고, 분말, 찰제, 고약, 에어로졸 등을 포함하나 이것으로 제한되는 것은 아니며, 바람직하다면 이들은 멸균되거나 보조제, 예를 들면 보존제, 안정제, 습윤제, 완충액 또는 삼투압에 영향을 미치는 염 등과 혼합된다. 국소 적용을 위해, 활성 성분을 바람직하게는 고체 또는 액체 비활성 담체 물질과 혼합하여 눌러 짜내는 용기에 포장하거나 또는 가압 휘발물, 보통 기체상 추진제, 예를 들면 프레온과 포장하는 분무식 에어로졸 제제가 또한 적합하다.
특정한 경우에 있어서 실제로 바람직한 활성 화합물의 양은 이용되는 특정화합물, 제형되는 특정 조성물, 적용 방식 및 치료되는 특정 상황 및 유기체에 따라서 변화될 것이다. 주어진 숙주에 대한 투여량은 통상적인 고려사항, 예를 들면 공지된 작용제의 주요 화합물의 차등 활성의 통상적인 비교를 사용하여, 예를 들면 적절하고 통상적인 약리학적 프로토콜에 의해 결정할 수 있다.
도 1은 실시예 1에 기술된 실험을 개략적으로 도시한다. 인간 융모성 고나도트로핀(hCG)의 투여일을 위임신의 0일(d0)로서 지정했다. 도면에 도시된 바와 같이, 동물의 배란 촉진은 위임신 유도의 -d3, -d2 및 -d1에 수행되며 프로게스테론 수용체 길항근은 위임신의 d2에 투여되었다.
추가 설명 없이도, 당업계의 숙련인은 상기 설명을 이용하여 본 발명을 최대 범위로 이용할 수 있을 것이다. 그러므로 하기 바람직한 특정 실시태양은 단지 설명을 위한 것이며, 나머지 내용을 어떤식으로도 제한하지 않는다.
상기 및 하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이며; 특별한 언급이 없다면, 모든 부 및 백분율은 중량에 의한 것이다.
상기 및 하기의 모든 출원, 특허 및 문헌의 모든 내용은 참고문헌으로 인용된다.
실시예 1: 과배란 토끼 모델에서의 저 투여량의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근에 의한 자궁내막 수용성의 개선
17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근의 자궁내막 활성에 대한효과를 과배란 위임신 토끼 모델에서 평가했다. 토끼의 위임신은 인간 황체기에 대한 모델 시스템인 것으로 입증되었다(베이어(Beier) 및 쿠넬(Kuhnel)의 문헌[1973, Hormone Res. 4:1-27]; 피셔(Fischer) 등의 문헌[1985, Fertilitat 1:101-109]). 이러한 종에 있어서, 배란 촉진은 분비 변형 촉진(델보스-윈터(Delbos-Winter) 등의 문헌[1987, Fertilitat 3: 87-93]) 및 선 형성 촉진을 유도한다.
총 25마리의 성적으로 성숙한 미경산부인 체중 3.1 내지 4.0kg의 뉴질랜드 화이트 래빗을 분석에 사용했다. 동물을 각 군 당 5마리로 2개의 대조용 군(군 1 및 2) 및 3개의 치료 군(군 3-5)으로 분류했다.
대조용 군 1에는 위임신을 유도하기 위해 75국제단위(IU)의 인간 융모성 고나도트로핀(hCG)을 정맥내 투여했다. hCG를 주사한 날을 위임신의 0일(d0 p.hCG)로 지정했다.
다중 포상 성장을 유도하기 위해 대조용 군 2 및 치료 군 3, 4 및 5에 5IU의 인간 폐경기 고나도트로핀(HMG) Pergonal(등록상표)(세로노 파르마(Serono Pharma), 독일 운테르슐라이쓰하임)을 3일간 피하주사하여 고나노트로핀-자극시켰다. 상기 대조용 군 1에 대해 기술된 바와 같이 인간 융모성 고나도트로핀(hCG)을 투여하여 위임신을 유도했다.
치료 군 3, 4 및 5에는 또한 인간 융모성 고나도트로핀 투여에 의한 위임신 유도 2일 후(d2 p.hCG)에 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근(화합물 A)을 1회 경구 투여했다. 자세한 치료 스케쥴은 도 1에 나타내었다.
모든 처리 군을 위임신 유도 5일 후(d5 p.hCG)에 희생시키고 자궁을 적출했다. 상대적인 자궁 습윤 중량(mg/100g 체중)을 측정하고 인 시츄 하이브리다이제이션(in situ hybridization)에 의해 자궁 글로빈 발현을 측정하기 위해 자궁의 일부를 액체 질소 중에서 급속 냉동시켰다. 자궁 글로빈 발현은 자궁내막 수용성 측정을 위한 고도로 민감한 변수인 것으로 공지되어 있으며(베이어, 에이취. 엠.(Beier H. M.)의 문헌[1968, Biochem Biophys. Acta. 160:289-291]; 베이어, 에이취. 엠.의 문헌[1982; 베이어, 에이취. 엠. 및 칼슨, 피.(Karlson, P.)(편집자), Proteins and Steroids in Early Pregnancy]), 분비 활성의 지표이고(베이어의 문헌[1976, J. Reprod. Fertil. Suppl. 25:53-69]), 자궁내막 상피 분화의 지표이다(크루쉐(Krusche) & 베이어의 문헌[1994, Ann. Anat. 176:23-31]). 자궁 글로빈 발현의 검출을 위한 인 시츄 하이브리다이제이션은 상기 크루쉐 & 베이어의 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 수행했다. 자궁의 또 하나의 조각을 제거하고 McPhail-Index(맥페일 엠케이(McPhail Mk)의 문헌[1934, J. Phys. 83:145-156])를 사용하여 자궁내막 변형을 측정하기 위해 파라핀 히스톨로지(paraffin histology) 처리했다. McPhail-Index는 토끼 자궁내막에 있어서의 여러 정도의 월경유발성인자(변형) 활성을 반영한다:
1. 변형 없음
2. 낮은 정도의 변형
3. 명백한 변형
4. 높은 정도의 변형
결과를 하기 표 1에 기재했다.
과배란 위임신 토끼에서 위임신 유도 5일 후(d5 p.hCG)에 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근으로 1회 치료했을 때의 자궁 중량, 자궁내막 변형 및 자궁글로빈 mRNA의 발현에 대한 효과
군 치료 스케쥴 측정 종결 시점 d5 p.hCG
-d3, -d2, -d1p.hCG d0p.hCG d2p.hCG
5IUHMG 75IUHCG 프로게스테론 수용체 길항근[mg/kg] 자궁 습윤 중량[mg/kg][x+SD] Mc-Phail[x+SD] 자궁 글로빈 ISH[황체 상피 세포의 발현]
1 - + - 324+99 3.2+0.2 매우 높은 정도의 발현
2 + + 0 448+80 3.9+0.1 매우 낮은 정도의 발현
3 + + 0.1 305+48 3.0+0.1 매우 높은 정도의 발현
4 + + 1 227+56 1.5+0.3 매우 낮은 정도의 발현
5 + + 10 144+30 1.1+0.3 부재
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 난소를 과자극했지만 항게스타겐으로 치료하지 않은 동물(군 2)은 자궁내막 황체 상피 세포에서 거의 검출할 수 없는 자궁글로빈 발현, 자궁의 중량 및 비교적 높은 Mc-Phail 지수 스코어에 의해 증명된 바와 같이 촉진된 자궁 성숙을 나타내었다. 그러나, 난소가 과자극되고 항게스타겐으로 치료된 동물, 군 3-5는 자궁 습윤 중량 및 Mc-Phail 지수 스코어에 의해 증명된 바와 같이 자궁내막 성숙 지연을 나타내었다. 매우 낮은 투여량, 0.1mg/kg의 프로게스테론 수용체 길항근으로 치료된 동물(군 3)에 있어서, 자궁내막 성숙은 난소를 과자극하지 않은 대조용 군의 동물(군 1)에 거의 상응하는 자궁내막 성숙을 나타내었다. 대조적으로, 보다 높은 투여량, 1mg/kg(군 4) 및 10mg/kg(군 5)의 프로게스테론 수용체 길항근은 난소 과자극과 연계된 자궁내막 성숙 촉진에 대하여 명백하게 반작용하였으며 또한 과배란 촉진되지 않은 동물(군 1)에서 관찰된 것 이상으로 성숙 시간을 지연했다.
포괄적으로 또는 특정하여 기술된 반응물 및(또는) 상기 실시예에서 사용된 본 발명의 조작 조건을 대체하여 상기 실시예를 성공적으로 반복할 수 있었다.
당업계 숙련인이라면 본 발명의 필수적 특성을 상기 설명으로부터 용이하게 명백히 알 수 있으며 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한도 내에서 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시켜서 다양한 사용방법 및 조건을 채택할 수 있다.

Claims (29)

1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 상기 환자에게 환자당 0.1-2mg의 일일 투여량으로 투여하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 임신 치료가 난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 자궁내막 사이클의 배란기 후에 하루에 환자당 0.1-2mg의 양으로 투여하는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
제 4 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 상기 환자에게 경구로 투여하는 방법.
난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 인간 여성 환자에게 투여하여 환자의 난소를 자극하고;
자극된 환자의 난소로부터 난자를 회수하며;
1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 환자에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하고;
1개 이상의 난자를 시험관 내에서 수정시켜 수정란을 얻고;
수정란을 포유류의 자궁 또는 난관에 이식하는 것을 포함하는 인간 여성 환자를 임신시키는 방법.
제 7 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 상기 환자에게 환자당 0.1-10mg의 일일 투여량으로 투여하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 자궁내막 사이클의 배란기 후에 하루에 환자당 0.1-2mg의 양으로 투여하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며,m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
제 9 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 상기 환자에게 경구로 투여하는 방법.
1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신을 목적으로 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신을 목적으로 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 상기 포유류에게 0.01-1mg/kg의 일일 투여량으로 투여하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 임신 치료가 난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 상기 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 하루에 0.01-1mg/kg의 양으로 상기 포유류에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 방법.
제 13 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 인간 이외의 포유류에게 투여하여 포유류의 난소를 자극하고;
자극된 포유류의 난소로부터 난자를 회수하며;
1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 포유류에게자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하고;
1개 이상의 난자를 시험관 내에서 수정시켜 수정란을 얻고;
수정란을 포유류의 자궁 또는 난관에 이식하는 것을 포함하는 인간 이외의 포유류를 임신시키는 방법.
제 17 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 0.01-1mg/kg의 일일 투여량으로 상기 포유류에게 투여하는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 하루에 0.1-1mg/kg의 양으로 상기 포유류에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
제 13 항에 따른 방법에 의해 임신되어 출산된 인간 이외의 포유류.
제 18 항에 따른 방법에 의해 임신되어 출산된 인간 이외의 포유류.
하기 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자에게 투여하는 것을 포함하는 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 인간 여성 환자에게 투여하여 환자의 난소를 자극하고;
자극된 환자의 난소로부터 난자를 회수하며;
하기 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 환자에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하고;
1개 이상의 난자를 시험관 내에서 수정시켜 수정란을 얻으며;
수정란을 포유류의 자궁 또는 난관에 이식하는 것을 포함하는 인간 여성 환자를 임신시키는 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
하기 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
난포 자극 호르몬을 포함하는 난포 자극제를 인간 이외의 포유류에게 투여하여 포유류의 난소를 자극하고;
자극된 포유류의 난소로부터 난자를 회수하며;
하기 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 포유류에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하고;
1개 이상의 난자를 시험관 내에서 수정시켜 수정란을 얻고;
수정란을 포유류의 자궁 또는 난관에 이식하는 것을 포함하는 인간 이외의 포유류를 임신시키는 방법.
<화학식 I>
상기 화학식에서,
R1은 메틸 또는 에틸이고,
R2는 CnFmHo이며, 여기에서 n은 1-6이고, 바람직하게는 2,3,4,5 또는 6이며, m>1이고, m+o=2n+1이며,
R3은 자유, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시기이고,
R4및 R5는 각각 수소이며, 또는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌기를 형성하고,
St는 부분 화학식 A, B 또는 C의 스테로이드 ABC-환 구조이며,
<화학식 A>
<화학식 B>
<화학식 C>
상기 화학식들에서,
R6은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기 또는 할로겐이고,
R7은 수소, 직쇄 C1-C4알킬기 또는 분지쇄 C3-C4알킬기이고, 또는
St가 스테로이드 ABC-환 구조 A 또는 B라면, 또한
R6및 R7은 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
X는 산소, 히드록시이미노(=N-OH) 또는 2개의 수소 원자이고,
R8은 Y 또는 수소가 아닌 기 Y로 여러 위치에서 임의로 치환될 수 있는 아릴이며,
Y는 수소, 할로겐, -OH, -NO2, -N3, -CN, -NR9aR9b, -NHSO2R9, -CO2R9, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, C1-C10알카노일옥시, 벤조일옥시, C1-C10알카노일, C1-C10히드록시알킬 또는 벤조일이고,
R9a및 R9b는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-C10알킬이고,
R9는 수소 또는 C1-C10알킬이고,
-NR9aR9b라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 산과의 염이고 R9가 수소인 -CO2R9라디칼에 대하여는 그의 생리학적으로 혼화성인 염기와의 염이다.
1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자에게 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자에게 상기 임신 촉진 치료 후 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 여성 환자의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
1종 이상의 17α-플루오르알킬화 프로게스테론 수용체 길항근을 임신을 목적으로 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류에게 상기 임신 촉진 치료 후 자궁내막 사이클의 배란기 후에 투여하는 것을 포함하는 임신을 목적으로 임신 촉진 치료를 받고 있는 인간 이외의 암컷 포유류의 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하는 방법.
KR10-2003-7009124A 2001-01-09 2002-01-09 불임 치료 도중 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한항게스타겐의 용도 KR20030070096A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75628601A 2001-01-09 2001-01-09
US09/756,286 2001-01-09
US09/801,925 2001-03-09
US09/801,925 US20020143000A1 (en) 2001-01-09 2001-03-09 Use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
PCT/IB2002/001764 WO2002067910A2 (en) 2001-01-09 2002-01-09 The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030070096A true KR20030070096A (ko) 2003-08-27

Family

ID=25042810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7009124A KR20030070096A (ko) 2001-01-09 2002-01-09 불임 치료 도중 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한항게스타겐의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20020143000A1 (ko)
KR (1) KR20030070096A (ko)
EA (1) EA008057B1 (ko)
PE (1) PE20020804A1 (ko)
PT (1) PT1365765E (ko)
UA (1) UA80529C2 (ko)
YU (1) YU55403A (ko)
ZA (1) ZA200306122B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006054535A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) * 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
US20130029953A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Klaus Nickisch Progesterone antagonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19706061A1 (de) * 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
DE19860719A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Schering Ag Neue Testosteronderivate und ihre Verwendung zur Langzeittherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
US20020143000A1 (en) 2002-10-03
EA200300750A1 (ru) 2003-12-25
UA80529C2 (en) 2007-10-10
PE20020804A1 (es) 2002-10-03
YU55403A (sh) 2006-03-03
ZA200306122B (en) 2004-11-08
PT1365765E (pt) 2007-10-17
EA008057B1 (ru) 2007-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Thatcher et al. Strategies for improving fertility in the modern dairy cow
McCracken et al. Luteolysis: a neuroendocrine-mediated event
EP2114412B1 (en) Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
US5643944A (en) Ovulation control by regulating nitric oxide levels
Spitz et al. Progesterone receptor modulators and progesterone antagonists in women’s health
Lindblom et al. Contractile patterns of isolated oviductal smooth muscle under different hormonal conditions
KR20030070096A (ko) 불임 치료 도중 촉진된 자궁내막 성숙을 억제하기 위한항게스타겐의 용도
Aitken The hormonal control of implantation
EP0261798A2 (en) Fertility control
AU2002253488B2 (en) The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
EP1455831B1 (en) Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method
AU2002253488A1 (en) The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
Baird Antigestogens
Spitz et al. Mechanism of action and clinical effects of antiprogestins on the non-pregnant uterus
Anderson Uterine control of ovarian function
RU2755250C1 (ru) Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза
SK101395A3 (en) Pharmaceutical anticonceptive agent and its use
Bowman et al. Endochondral bone growth during early pregnancy compared with pseudopregnancy in rats
AU608530B2 (en) Fertility control
Yapura Development of a non-steroidal aromatase inhibitor-based protocol for the control of ovarian function using a bovine model
Darwash Effects of melengestrol acetate on postpartum reproductive activity of the dairy cow
REAME THE EFFECTS OF D-NORGESTREL ON REPRODUCTIVE FUNCTION IN THE RHESUS MONKEY.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application