RU2755250C1 - Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза - Google Patents

Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза Download PDF

Info

Publication number
RU2755250C1
RU2755250C1 RU2021101219A RU2021101219A RU2755250C1 RU 2755250 C1 RU2755250 C1 RU 2755250C1 RU 2021101219 A RU2021101219 A RU 2021101219A RU 2021101219 A RU2021101219 A RU 2021101219A RU 2755250 C1 RU2755250 C1 RU 2755250C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
endometriosis
treatment
sulfamate
dimethyl
animals
Prior art date
Application number
RU2021101219A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Григорьевич Шавва
Светлана Николаевна Морозкина
Мария Анатольевна Петросян
Original Assignee
Ильясова Наталья Эдуардовна
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ильясова Наталья Эдуардовна filed Critical Ильясова Наталья Эдуардовна
Priority to RU2021101219A priority Critical patent/RU2755250C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2755250C1 publication Critical patent/RU2755250C1/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J63/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно применению 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1) для лечения эндометриоза. Технический результат: обеспечено применение 3-О-сульфамат 16,16-диметил-D-гомоэквиленина, проявляющего высокую эффективность в отношении уменьшения эндометриоидных очагов в качестве средства монотерапии для лечения эндометриоза через механизм ингибирования ароматазы. 1 ил., 2 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается средств для лечения эндометриоза.
Эндометриоз - заболевание, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, в результате чего в брюшной полости появляются очаги эндометриоза, в которых происходят циклические микрокровотечения с персистирующим воспалительным процессом, приводящим к развитию спаечной болезни и хроническим тазовым болям [Петросян, М.А.; Балашова, Н.Н.; Полянских, Л.С.; Базиян, Е.В.; Траль Т.Г.; Фасахутдинова Л.Х.; Разыграев, А.В.; Сапронов, Н.С. Влияние аналогов прогестерона на эндометриоидные гетеротопии в экспериментальной модели эндометриоза. Экспериментальная и клиническая фармакология, 2018, 81(7), 53-58.].
Эндометриоз представляет собой важнейшую проблему современной гинекологии, являясь одним из самых распространенных заболеваний женской репродуктивной системы и одной из основных причин бесплодия. Многочисленные работы посвящены изучению эндометриоза, однако существенного прогресса в его диагностике и лечении не достигнуто [Zondervan, K.Т.; Becker, Ch.M.; Missmer, S.A. Endometriosis. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 1244-1256.].
Эндометриоз поражает до 10% женщин репродуктивного возраста, и основной целью его лечения является купирование симптомов заболевания [Greene, A.D.; Lang, S.A.; Kendziorski, J.A.; Sroga-Rios, J.M.; Herzog, T.J.; Burns, K.A. Endometriosis: where are we and where are we going? Reproduction 2016,152(3), R63-78.].
В настоящее время для лечения больных эндометриозом ведущее место занимает гормональная терапия.
К первой линии терапии относят монотерапию прогестинами, поскольку они не только позволяют устранить боль и осуществить регресс уже имеющихся очагов заболевания, но также предотвратить развитие новых очагов [Casper, R.F. Progestin - only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertil Steril. 2017,107(3), 533-536.].
Несмотря на разнообразие препаратов гестагенного ряда, их выбор для лечения эндометриоза не велик.
Самым известным препаратом, эффективно применяющимся в клинической практике является диеногест [Murji, A.;
Figure 00000001
K.; Leng, J.; Mueller, M.D.;
Figure 00000002
Т.; Vignali, M.; Yarmolinskaya, M. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr Med Res Opin. 2020, 36(5), 895-907. [Andres, M.P.; Lopes, L.A.; Baracat, E.C.; Podgaec, S. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Arch Cynecol. Obstet. 2015, 292(3), 523-529. Katsuki, Y.; Takano, Y.; Futamura, Y.; Shibutani, Y.; Aoki, D.; Udagawa, Y.; Nozawa, S. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats. Eur. J. Endocrinol. 1998, 138(2), 216-226.].].
Диеногест при ежедневном введении (внутрижелудочно через зонд) в течении 21 дня в дозе 1.0 мг/кг уменьшает объем очагов экспериментального эндометриоза у крыс на 67.5% по сравнению с контрольной группой (112,4%) (р=0.0449) от исходных показателей во время диагностических замеров [Петросян, М.А.; Балашова, Н.Н.; Полянских, Л.С.; Базиян, Е.В.; Траль, Т.Г.; Фасахутдинова, Л.Х.; Разыграев, А.В.; Сапронов, Н.С. Влияние аналогов прогестерона на эндометриоидные гетеротопии в экспериментальной модели крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. Фармакология репродуктивной системы, 2018, 81(7), 14-19.].
Figure 00000003
Из уровня техники известно незначительное количество исследований о применении ингибиторов ароматазы для лечения эндометриоза, таких как летрозол, анастрозол [Молотков, А.С.; Ярмолинская, М.И. Возможности применения ингибиторов ароматазы в терапии генитального эндометриоза. Журнал акушерства и болезней, 2011, 60(4), 117-125.]. Однако, как правило, они проявляют различные нежелательные эффекты и используются в виде комбинаций, например, с гестагенами (Pakkalin, A.; Knauthe, R.; Schmitz, H.; Tailing, Ch.; Jukarainen, H.; Korolainen, H. Parenteral pharmaceutical form which releases aromatse inhibitor and gestagens, for the treatment of endometriosis. WO 2011120925 A1).
Применение агонистов дофамина, бигуанидов, витамина D, мелатонина, не оказывающих прямого влияния на стероидогенез, но имеющих возможное влияние на различные звенья патогенеза эндометриоза, также показало положительный терпевтический эффект по сравнению с контрольной группой, но менее выраженный, чем в группах диеногеста и летрозола [Ярмолинская, М.И.; Петросян, М.А.; Флорова, М.С.; и др. Сравнительная оценка эффективности перспективных препаратов для таргетной терапии эндометриоза на основании экспериментальной модели заболевания. Гинекология. 2018, 20(5), 46-51.].
Задачей настоящего изобретения является поиск препарата монотерапии для лечения эндометриоза.
Задача решается применением соединения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина (1) для лечения эндометриоза.
Figure 00000004
3-О-сульфамат 16,16-диметил-D-гомоэквиленина известен как препарат, который ингибирует сульфатазу эстрона и проявляет активность против трижды-негативного рака молочной железы [Ilyasov, Sh.S.; Shavva, A.G.; Morozkina, S.N. Use of 3-O-sulfamate-16,16-dimethyl-D-homoequilinine to treat oncological diseases. WO 2020096486(A1)- 2020-05-14.]. Способ его получения описан, например, в патенте [Ilyasov, Sh.S.; Shavva, A.G.; Morozkina, S.N. Use of 3-O-sulfamate-16,16-dimethyl-D-homoequilinine to treat oncological diseases. WO 2020096486(A1)- 2020-05-14.].
Согласно изобретению, установлена новая активность известного соединения и соответственно новая область его возможного применения в клинической практике. Технические результаты:
- действие препарата сравнимо с применяющимся в клинической практике диеногестом,
- механизм ингибирования роста эндометриоза - ингибирование ключевого фермента ароматазы.
При этом предлагаемый препарат не оказывает или оказывает минимальные побочные эффекты, свойственные диеногесту и ингибиторам ароматазы, такие как остеопороз, приливы, головные боли.
Изобретение может быть продемонстрировано нижеследующими экспериментальными данными.
Пример 1. Ингибирование роста очагов эндометриоза
Исследование проводили на половозрелых самках крыс линии Вистар массой 170-250 г. Все лабораторные животные были получены из ФГУП «Питомник лабораторных животных «Рапполово» и содержались в регламентируемых условиях вивария ФГБНУ «НИИ АгиР им. Д.О. Отта» при соблюдении всех правил содержания лабораторных животных (время и порядок проведения карантина, маркировка всех особей, постоянный санитарный контроль, стандартный пищевой рацион, свободный доступ к воде и к корму, автоматический режим освещения день:ночь 12:12 ч).
Для проведения хирургического моделирования эндометриоза были отобраны самки с регулярным 4-5 дневным эстральным циклом. Мониторинг эстрального цикла проводили ежедневно в течение 2 недель. Все операции выполняли на стадии эструс, стандартизируя условия трансплантации фрагментов матки, находящихся в одинаковой стадии эстрального цикла. Операции проводили под общей анестезией животных препаратом Zoletil-100 (Virbac, Франция) в дозе 10 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Освобождали место хирургического доступа (брюшную часть туловища) от шерстного покрова и фиксировали животных в положении «лежа на спине». Поверхность кожи обрабатывали антисептическим раствором и накрывали стерильной салфеткой.
Хирургическое моделирование эндометриоза проводили согласно методу M.W. Vernon, E.A. Wilson с модификациями [Vernon, M.W.; Wilson, E.A. Studies on the surgical induction of endometriosis in the rat. Fertil Steril. 1985, 44(5), 684-694.]. Доступ в брюшную полость животных проводили путем лапаротомии. В нижней части туловища выполняли вертикальный серединный разрез на коже около 2 см, а затем послойно на подкожной жировой клетчатке и брюшине, через который извлекали правый рог матки. Перевязку рога осуществляли в области маточно-трудного перехода и на 1 см выше места бифуркации рогов. Фрагмент рога между лигатурами (≈1 см) иссякали. Удаленный участок матки переносили в стерильную чашку Петри в 1 мл стерильного физиологического раствора, вскрывали вдоль со стороны прикрепления маточной брыжейки и вырезали 3 равные части размером 2×2 мм. Затем проводили аутотрансплантацию фрагментов ткани матки на 3 участка, расположенные в брюшной полости животного. Размещали два импланта на передней брюшной стенке в области локализации крупных сосудов, справа и слева от срединного разреза таким образом, чтобы эндометрий был ориентирован в сторону мезотелия.
Фиксацию импланта проводили с помощью шовного материала VICRYL Plus Antibacterial/resorbaarbeer (0-4) (Johnson and Johnson, Бельгия). Всем животным во время операции по моделированию эндометриоза была проведена двусторонняя овариэктомия, что позволило избежать образования кист яичников и унифицировать гормональный фон животных. Перед закрытием операционной раны проверяли гемостаз, в случае необходимости лигировали сосуды. Для закрытия операционной раны на брюшине накладывали непрерывный шов, на коже - отдельные п-образные швы с использованием шовного материала VICRYL Plus Antibacterial/unresorbaarbeer (0-2) (Johnson and Johnson, Бельгия). Поверхность послеоперационной раны обрабатывали 5% спиртовым раствором йода и антибактериальным препаратом «Ксероформ».
С целью профилактики послеоперационных осложнений в день операции и на протяжении 2 последующих дней животные получали антибактериальную терапию препаратом лендацин (цефтриаксон, Lec d.d.d, Словения) внутримышечно в дозе 100 мг/кг. Сразу после операции животным вводили нестероидный противовоспалительный препарат кетонал (кетопрофен, Lec d.d.d, Словения) внутримышечно в дозе 40 мг/кг. Кожный шов ежедневно обрабатывали антисептиками до момента заживления раны.
После экспериментального моделирования эндометриоза всем животным назначали заместительную гормональную терапию этинилэстрадиолом. Инъекции эстрогена проводили внутримышечно, начиная со дня операции, дважды в неделю до окончания эксперимента.
Спустя две недели после операции проводили повторную лапаротомию для оценки жизнеспособности и определения размеров имплантов в 3 плоскостях. Техника и условия выполнения оперативного вмешательства были аналогичны первой лапаротомии. Через 3 недели применения препарата животных выводили из эксперимента, используя глубокий ингаляционный наркоз. Проводили вскрытие, давали визуальную макроскопическую оценку имплантов. Иссеченный материал фиксировали в 10% забуференном формалине, обезвоживали в 4-х растворах изопропилового спирта по 45 мин, выдерживали в парафине при 57°С 2 ч и заливали в блоки. Гистологические срезы толщиной 4-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Проводили морфологическое исследование всех образцов на наличие эндометриоидной ткани в имплантах.
Результаты исследования
В модели экспериментального хирургически индуцированного эндометриоза на крысах показано, что 3-О-сульфамат 16,16-диметил-D-гомоэквиленина при ежедневном пероральном введении в дозе 1.0 мг на кг в течение 21 дня вызывает выраженное уменьшение эндометриоидных образований, по сравнению с контрольной группой (р=0,03297) по критерию Уилкоксона-Манна-Уитни с поправкой Бенджамини-Хохберга.
В группах, получавших диеногест и изучаемый препарат суммарный объем имплантов составлял 31,8% и 28,04% от исходного объема соответственно, тогда как в контрольной группе - 55,37% от исходных показателей. Результаты представлены на Рисунке 1.
Рисунок 1 отображает суммарный объем эндометриоидных гетеротопий после лечения в процентах от суммарного объема гетеротопий, сформированных при моделировании заболевания. Жирная линия внутри каждого бокса обозначает медиану. Нижняя и верхняя границы бокса - 25-й и 75-й процентили (1-й и 3-й квартили). Значения ниже 100% - регрессия гетеротопий (0% - полная регрессия); выше 100% - увеличение объема гетеротопий.
Таким образом, 3-О-сульфамат 16,16-диметил-D-гомоэквиленина проявил высокую эффективность, сходную с эффективностью диеногеста, в отношении уменьшения эндометриоидных очагов, что открывает большую перспективу его применения в акушерско-гинекологической практике для терапии эндометриоидной болезни.
Поскольку 3-О-сульфамат 16,16-диметил-D-гомоэквиленина не обладает связыванием с рецепторами эстрогенов альфа и бета, механизм ингибирования - через ингибирование фермента ароматазы.
Пример 2. Ингибирование фермента ароматазы
Активность ароматазы измеряли в образцах эндометрия с использованием анализа выделения тритированной воды. Для этого ткань гомогенизировали в фосфатном буфере (рН 7,4, 0,05 М, содержащий 0,25 M сахарозы и 1 мМ NADPH; 5.0 мл /г ткани). Активность ароматазы измеряли с использованием [1β-3H] андростендиона (2-3 нМ, 25 Ки / ммоль, Perkin Elmer) в течение 20-часового инкубационного периода. Способность ингибировать ароматазу 3-О-сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленином (1 мкМ) была сравнима с ингибированием летразолом.
Таким образом, настоящее изобретение позволяет существенно расширить область терапевтического применения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина.

Claims (3)

  1. Применение 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы
  2. Figure 00000005
  3. для лечения эндометриоза.
RU2021101219A 2021-01-21 2021-01-21 Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза RU2755250C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021101219A RU2755250C1 (ru) 2021-01-21 2021-01-21 Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021101219A RU2755250C1 (ru) 2021-01-21 2021-01-21 Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2755250C1 true RU2755250C1 (ru) 2021-09-14

Family

ID=77745599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021101219A RU2755250C1 (ru) 2021-01-21 2021-01-21 Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2755250C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2680603C1 (ru) * 2018-11-08 2019-02-25 Ильясов Шамиль Сионович Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2680603C1 (ru) * 2018-11-08 2019-02-25 Ильясов Шамиль Сионович Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F. Barra et al. "Future directions in endometriosis treatment: discovery and development of novel inhibitors of estrogen biosynthesis" EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, vol.28, N6, 2019, 501-504. *
F. Barra et al. "Future directions in endometriosis treatment: discovery and development of novel inhibitors of estrogen biosynthesis" EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, vol.28, N6, 2019, 501-504. Y. K. Katsuki et al. "Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats" European Journal of Endocrinology, 138, 1998, 216-226. S. Angioni et al. "Progestins for Symptomatic Endometriosis: Results of Clinical Studies" Current Drug Therapy, 10, 2015, 91-104. *
S. Angioni et al. "Progestins for Symptomatic Endometriosis: Results of Clinical Studies" Current Drug Therapy, 10, 2015, 91-104. *
Y. K. Katsuki et al. "Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats" European Journal of Endocrinology, 138, 1998, 216-226. *
С.Н. Морозкина и др. "Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов" Журнал органической химии, т.51, вып.3, 2015, 425-429. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6441027B1 (en) Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors
EP2114412B1 (en) Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
Herington et al. Development and prevention of postsurgical adhesions in a chimeric mouse model of experimental endometriosis
AU2015367900B2 (en) Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies
EA031017B1 (ru) Способ поддержания или замещения фазы жёлтого тела
US5395825A (en) Fertility regulation with transforming growth factor β
Choksuchat Clinical use of misoprostol in nonpregnant women
Serna et al. Estradiol supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial
Zoma et al. Coronary and uterine vascular responses to raloxifene in the sheep
La Marca et al. Infertility: Epidemiology and etiology
Tülek et al. The effects of intra-ovarian autologous platelet rich plasma injection on IVF outcomes of poor responder women and women with premature ovarian insufficiency
RU2755250C1 (ru) Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза
RU2711615C1 (ru) Способ лечения эндометриоза на основании экспериментальной модели у крыс
UA80529C2 (en) Use a 17?-fluoralkylated progesterone receptor antagonist for advanced endometrium maturation inhibition
JP2023508606A (ja) 排卵を誘発し、黄体期支持を提供するプロゲステロン製剤
RU2816983C1 (ru) Способ лечения эндометриоза в эксперименте у крыс
IE862337L (en) Method for shifting endometrial maturation
Kendle et al. Investigations into the mechanism of the antifertility action of minimal doses of megestrol acetate in the rabbit
Knuth Gynecology relevant to andrology
CZ20031864A3 (en) The use of antigestagens for inhibiting accelerated endometrial maturation during infertility treatment
Berger et al. Peritoneal fluid environment in endometriosis
RU2727299C1 (ru) Способ лечения наружного генитального эндометриоза
Beyth et al. Ovarian implantation into the Uterus (Estes Operation): Clinical and experimental evaluation
Qiu et al. Action of mifepristone on the expression of insulin-like growth factor binding protein-1 mRNA and protein during the early luteal phase in the human oviduct
Bruce et al. The effects of medroxyprogesterone acetate on the maintenance of pregnancy in ovariectomized rats and rabbits