RU2680603C1 - Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний - Google Patents
Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680603C1 RU2680603C1 RU2018139336A RU2018139336A RU2680603C1 RU 2680603 C1 RU2680603 C1 RU 2680603C1 RU 2018139336 A RU2018139336 A RU 2018139336A RU 2018139336 A RU2018139336 A RU 2018139336A RU 2680603 C1 RU2680603 C1 RU 2680603C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sulfamate
- breast cancer
- dimethyl
- homoequilinine
- cancer
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 title claims abstract 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 12
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 description 4
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 3
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- YNAGNEGTPJZPAO-DAYGRLMNSA-N (9R,10R,13R)-13-methyl-1,2,9,10,11,12-hexahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CC=CC1=CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 YNAGNEGTPJZPAO-DAYGRLMNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- RKXRGRSVQIUIGZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylcyclopentane-1,3-dione Chemical compound CC1C(=O)CC(C)(C)C1=O RKXRGRSVQIUIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000006210 cyclodehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 125000003719 estrone group Chemical group 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001227 hypertriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применение 3-О-Сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленина в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии онкологических заболеваний, таких как гепатокарцинома, карцинома желудка, рак легкого, хроническая миелогенная лейкемия, рак молочной железы, включая трижды негативную форму рака молочной железы. Технический результат: предложено применение 3-О-Сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленина в качестве противоонкологического агента, не обладающего утеротропной активностью.
Description
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается средств для лечения рака, в том числе рака молочной железы.
Рак молочной железы является ведущим онкологическим заболеванием у женщин [Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P., CA Cancer J. Clin., 2005, vol. 55, p.74-108]. По данным ВОЗ, в мире 2.09 миллионов больных, а ежегодно умирают от рака молочной железы 627 тыс. женщин [http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer].
Значительная часть опухолей этой локализации прогрессирует под действием эстрогенов [Yue W., Yager J.D., Wang J. - P., Jupe E.R., Santen R.J., Steroids, 2013, vol. 78, p.161-170]. При иммуногистохимическом исследовании рака молочной железы определяются рецепторы эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и her2neu («чувствительность к герцептину»). Значительная часть опухолей содержат рецепторы эстрогенов, прогестерона и/или HER2NEU 3+. Если опухоль не имеет рецепторов и не чувствительна к герцептину (ER0, PR0, HER2NEU 0-1) ее рассматривают как трижды негативную (ER-/PR-/HER-2-). Это одна из самых смертоносных форм рака молочной железы по причине отсутствия мишеней для подавления ее роста. На сегодняшний день в мире нет лекарственных препаратов для лечения этой формы рака.
Эстрогены циркулируют в крови и накапливаются в опухоли в виде сульфатов, не способных связываться с рецепторами эстрогенов, однако после превращения в свободные гормоны они активируют рост опухоли. Поэтому перспективной является стратегическая линия лечения, в основе которой лежит применение ингибиторов, блокирующих образование этой группы свободных гормонов в опухоли.
К препаратам из группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, которые блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани, в том числе - на ткани молочной железы, относится тамоксифен. Тамоксифен является стандартом гормональной терапии для женщин в пременопаузе и постменопаузе. Наиболее характерными побочными эффектами, возникающими на фоне применения тамоксифена, являются: повышение риска развития тромбоза вен, усугубление течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (включая приступы стенокардии), а также появление новообразований эндометрия (полипы, и рак эндометрия), а также фиброма матки. Также тамоксифен обладает гепатотоксичностью. По биофармацевтической классификационной системе (БКС), разработанной Gordon Amidon с соавторами в 1995 году, тамоксифен отнесен ко второму классу - препарат, который имеет низкую растворимость и высокую проницаемость.
Большую эффективность по сравнению с тамоксифеном показали ингибиторы ароматазы. В настоящее время нашли применение в данной области такие ингибиторы ароматазы как летрозол и анастразол, которые по системе БКС отнесены к первому классу - препараты, которые имеют высокую растворимость и высокую проницаемость. К побочным эффектам ингибиторов ароматазы является остеопороз, приливы, головные боли.
Кроме того, привлекает внимание стероидная сульфатаза в связи с локальным межтканевым образованием эстрогенов из обильного пула циркулирующего сульфата эстрона. Стероидная сульфатаза катализирует гидролиз сульфата эстрона до эстрона и сульфата DHEA до DHEA (Dibbelt l., Biol. Chem., Hoppe-Seyler, 1991, 372,173-185; Stein С., J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865-13872).
Самым известным ингибитором стероидной сульфатазы является ЕМАТЕ-сульфамат эстрона (Ahmed S., Curr. Med. Chem., 2002, vol. 9, no. 2, p. 263-273). Однако он обладает существенным недостатком. Под действием ингибиторов сульфатазы эстрона, имеющих в своем составе сульфаматную группу, происходит необратимая дезактивация фермента с высвобождением свободного лиганда [Howarth N.M., Purohit A., Reed M.J. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, p. 219-221]. В частности, сульфамат эстрона ингибирует сульфатазу эстрона, однако высвобождение свободного гормона приводит к появлению сильной утеротропной активности [Shields-Botella J. et al., J. Steroid Biochem. Mol Biol, 2003, vol. 84, p. 327-335].
Таким образом, при поиске новых противоонкологических агентов исследователи должны учесть, что носитель сульфаматной группы ингибитора сульфатазы эстрона не должен обладать гормональной (утеротропной) активностью.
В качестве средства профилактики карциномы молочной железы известно применение d-эквиленина, который не обладает канцерогенными свойствами. На основе производных эквиленина получены препараты с гипохолестеринемическим действием, лишенные утеротропной и гипертриглицеридемической активности [Урусова Е.А., Глуздиков И.А., Селиванов С.И., Старова Г.Л., Николаев С.В., Шавва А.Г. // Синтез и исследование производных эквиленина и его модифицированных аналогов. ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 4. С. 506-512].
Соединения эквиленинового ряда входят в состав терапевтических средств (Premarin®), используемых в гормонозаместительной терапии. Наличие указанных свойств желательно, так как использование ингибиторов метаболизма стероидных эстрогенов подразумевает их длительное применение.
Задачей настоящего изобретения является поиск и разработка эффективного синтеза соединений, которые могут быть использованы в качестве противоонкологических агентов при моно- и адъювантной терапии онкологических заболеваний, таких как гепатокарцинома, карцинома желудка, рак легкого, хроническая миелогенная лейкемии, рак молочной железы, в том числе при его самой смертоносной форме- трижды негативной (ER-/PR-/HER-2-).
Задача решается использованием соединения 3-O-сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленина (3), который ингибирует сульфатазу эстрона.
Схема синтеза целевого соединения (3) представлена ниже. Отличительной особенностью, в отличие от опубликованных данных, отработанная схема позволяет масштабировать получение целевого соединения в промышленных масштабах.
Реакция известной изотиурониевой соли [Аль Сафар, Захарычев А.В., Ананченко С.Н., Торгов И.В. // Синтез некоторых 16,16-диметил-D-гомостероидов. Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1968. №10. С. 2326-2332] с 2,4,4-триметилциклопентан-1,3-дионом приводит к образованию секостероида, циклодегидратация которого позволяет получить эстрапентаен (1). После обработки последнего Ni/Ra в условиях, предложенных ранее для синтеза близкого по структуре D-гомоаналога [Gluzdikov LA., Egorov M.S., Selivanov S.I., Starova G.L., Shavva A.G. New analogues of D-homoequilenene with substitutents in the D ring. Russian J. Org. Chem., 2006, vol. 42, no. 11, pp. 1675-1682], выделили метиловый эфир 16,16-диметил-D-гомоэквиленин (2) [Глуздиков И.А. Дисс. на соискание степени канд. наук, 2007, Санкт-Петербург]. Сульфамат 3 получали по известной методике [Морозкина С.Н., Глуздиков И.А., Дроздов А.С., Селиванов С.И., Ковалев Р.А., Филатов М.В., Шавва А.Г. ЖОрХ, 2015, т. 51, N3, с. 425-430].
Результаты моделирования связывания стероида показали, что структура этого стероида плохо совместима с геометрией лигандсвязывающего кармана рецептора. Расстояние между кислородом кетогруппы стероида и NH His524 составляет 4.9 
, что исключает образование водородной связи. Расстояние между гидроксильной группой при С3 и кислородом карбоксильной группы Glu353, по расчетным данным, около 3.9 , что намного больше, чем в комплексе с природным гормоном эстрадиолом (2.34 ).
Несоответствие между геометрией стероида и областью рецептора, ответственной за связывание лиганда, будет причиной низкого сродства рассматриваемого соединения к рецептору, в результате чего данный стероид практически не обладает утеротропной активностью.
Соединение полностью ингибирует пролиферацию опухолевых клеток MCF-7. Препарат относится к 4 классу опасности (LD50>300-2000 мг/кг). Полученные данные позволяют оценить дозы для исследования противоопухолевой активности как безопасные.
При изучении связывания с рецепторами эстрогенами, показано, что сульфамат не обладает гормональным действием в концентрациях -0.001 и 0.01, 0.1 и 1.0 микромоль.
На животных моделях, с привитой человеческой опухолью триждынегативного рака молочной железы заявленный препарат более эффективен по сравнению с использующими в клинической практике тамоксифеном и ингибитором ароматазы летрозолом.
Таким образом, область применения соединения - лечение рака молочной железы, включая трижды-негативную форму. Технические результаты:
- отсутствие утеротропного действия,
- широкий спектр противоонкологической активности, включая активность против триады негативного рака молочной железы,
- отсутствие токсичности,
- гипохолестеринемическое действие и отсутствие влияния на содержание триглицеридов в сыворотке крови,
- отсутствие негативного влияния на эндометрий.
Экспериментальная часть
Клеточные культуры и условия культивирования
Работа проведена на перевиваемой культуре клеток человека MCF-7 (аденокарцинома молочной железы). В качестве отрицательного контроля использовали нормальные кожные фибробласты человека (КФЧ) ранних пассажей. Клетки культивировали во флаконах Карреля в среде DMEM/F12 (Биолот) с добавлением 1% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота (Биолот), без антибиотиков, в 5% СО2 атмосфере, при 37°С.
Оценка пролиферативной активности клеток Клетки высаживались на флаконы Карреля по 50×104 клеток на флакон. Для изучения пролиферативной активности клеток в условиях подавления сульфатазы через 24 часа после посева культуральную среду заменяли на среду, содержащую ингибиторы сульфатаз до конечной концентрации 50 мкг/мл, после чего инкубировали данные опухолевые клеточные линии в течение различных промежутков времени (от 24 до 72 ч). Ингибитор растворяют в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в культуральной среде не превышала 0.5%. Для исключения цитотоксического действия ДМСО ставили контроль с добавлением ДМСО без ингибиторасульфатаз. Для исключения неспецифического губительного действия веществ использовали нормальные кожные фибробласты человека. Далее клетки снимали раствором версена-трипсина (Биолот), рассеивали на флаконы Карреля, содержащие новую полную культуральную среду. Подсчет клеток проводили в момент достижения необработанными контрольными клетками максимальной плотности клеток на единицу площади поверхности культурального флакона (монослой), при этом их количество определялось как 100%. Пролиферативную активность всех исследованных клеточных культур при воздействии ингибиторов сульфатаз определяли не менее трех раз.
Исследование влияние полученного сульфамата на рост перевиваемой культуры клеток человека MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) показало, что стероид (3) полностью блокирует рост опухолевых клеток при концентрации 20 мкг/мл, при этом он не влияет на рост кожных фибробластов человека, не имеющих рецепторов эстрогенов. Рост опухолевых клеток ингибируется в той же степени, что и под действием тамоксифена, применяемого в медицинской практике более 30 лет. Это весьма важно, поскольку сульфаматы и тамоксифен имеют разные механизмы действия, и есть перспективы их совместного применения.
В экспериментах на мышах линии FVB, трансгенной по HER-2/neu (ER-/PR-/HER2+), с опухолями молочных желез, стероид ингибирует рост опухолей сравнимо с применяемым в клинической практике тамоксифеном, что предполагает их совместное использование для лечения рака молочной железы.
На клеточной линии трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231 соединение ингибирует рост клеток на 83%, что сравнимо с применяющимся в клинической практике химиотерапевтическим препаратом этопозидом.
Препарат показал активность против клеток гепатокарциномы SK-Hep-1 (IC50=53.4 μМ), рака легких А549 (IC50=29.6 μМ), аденокарцинома желудка SNU638 (IC50=22.8 μМ), а также против клеток хронической миелогенной лейкемии (К562).
Указания к применению:
1. Моно- и адьювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
2. Моно- и адьювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после 2-3 летнего применения тамоксифена.
3. Лечение распространенного рака молочной железы на поздних стадиях.
4. Лечение трижды негативного рака молочной железы.
5. Моно- и адьювантная терапия гепатокарциномы.
6. Моно- и адьювантная терапия карциномы желудка.
7. Моно- и адьювантная терапия рака легкого.
8. Моно- и адьювантная терапия хронической миелогенной лейкемии.
Claims (3)
- Применение 3-О-Сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы
-
- в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии онкологических заболеваний, таких как гепатокарцинома, карцинома желудка, рак легкого, хроническая миелогенная лейкемия, рак молочной железы, включая трижды негативную форму рака молочной железы.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018139336A RU2680603C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
| US17/292,688 US20220105058A1 (en) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | Use of 3-o-sulfamate-16,16-dimethyl-d-homoequilenin to treat oncological diseases |
| EP19882497.1A EP3878454A4 (en) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | USE OF 3-O-SULFAMATE-16,16-DIMETHYL-D-HOMOEQUILENIN IN THE TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES |
| EA202191323A EA202191323A1 (ru) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | Применение 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
| CN201980088362.1A CN113507932A (zh) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | 3-o-氨基磺酸-16,16-二甲基-d-高马萘雌甾酮在治疗肿瘤疾病中的用途 |
| PCT/RU2019/000650 WO2020096486A1 (ru) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | Применение 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018139336A RU2680603C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2680603C1 true RU2680603C1 (ru) | 2019-02-25 |
Family
ID=65479433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018139336A RU2680603C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220105058A1 (ru) |
| EP (1) | EP3878454A4 (ru) |
| CN (1) | CN113507932A (ru) |
| EA (1) | EA202191323A1 (ru) |
| RU (1) | RU2680603C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020096486A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755250C1 (ru) * | 2021-01-21 | 2021-09-14 | Ильясова Наталья Эдуардовна | Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2752064C1 (ru) * | 2021-02-02 | 2021-07-22 | Ильясова Наталья Эдуардовна | Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005128830A (ru) * | 2003-02-19 | 2007-03-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Обладающие противоопухолевым действием 2-замещенные d-гомоэстра-1, 3, 5( 10 )-триен-3-илсульфаматы |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1200107B1 (en) * | 1999-07-15 | 2005-09-07 | Kobenhavns Universitet | Composition having steroidal estrogen effect without increasing the risk of breast cancer |
| CN101129353B (zh) * | 2007-09-17 | 2010-04-14 | 北京珅奥基医药科技有限公司 | 7-羟基-3-[(4-羟基)-3-(3-甲基-丁基-2-烯基)苯基]-4h-1-苯并吡喃-4-酮的用途 |
| CN101199509B (zh) * | 2007-10-31 | 2010-11-03 | 北京珅奥基医药科技有限公司 | 2",2"-二甲基-2"h,4h-3,6"-二苯并吡喃-4-酮在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| JP2016522188A (ja) * | 2013-05-03 | 2016-07-28 | シンダックス ファーマシューティカルズ，インク． | 癌の処置方法 |
| KR101819544B1 (ko) * | 2016-11-25 | 2018-01-17 | 애니젠 주식회사 | 5'-하이드록시-5-니트로-인디루빈-3'-옥심을 유효 성분으로 함유하는 유방암 치료제 |
-
2018
- 2018-11-08 RU RU2018139336A patent/RU2680603C1/ru active
-
2019
- 2019-09-19 EA EA202191323A patent/EA202191323A1/ru unknown
- 2019-09-19 EP EP19882497.1A patent/EP3878454A4/en active Pending
- 2019-09-19 WO PCT/RU2019/000650 patent/WO2020096486A1/ru active Application Filing
- 2019-09-19 US US17/292,688 patent/US20220105058A1/en active Pending
- 2019-09-19 CN CN201980088362.1A patent/CN113507932A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2005128830A (ru) * | 2003-02-19 | 2007-03-27 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Обладающие противоопухолевым действием 2-замещенные d-гомоэстра-1, 3, 5( 10 )-триен-3-илсульфаматы |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Глуздиков И. А. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона: Автореф. дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук.-Санкт-Петербург: 2007, 17 с. * |
| Глуздиков И. А. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона: Автореф. дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук.-Санкт-Петербург: 2007, 17 с. И. А. Глуздиков и др. "Новые аналоги D-гомоэквиленина, содержащие заместители в кольце D" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т. 42, вып. 11, 2006, 41687-1694. С.Н. Морозкина и др. "Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т. 51, вып. 3, 2015, 425-430. * |
| И. А. Глуздиков и др. "Новые аналоги D-гомоэквиленина, содержащие заместители в кольце D" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т. 42, вып. 11, 2006, 41687-1694. * |
| С.Н. Морозкина и др. "Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ, т. 51, вып. 3, 2015, 425-430. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2755250C1 (ru) * | 2021-01-21 | 2021-09-14 | Ильясова Наталья Эдуардовна | Препарат на основе стероидных эстрогенов для лечения эндометриоза |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220105058A1 (en) | 2022-04-07 |
| EP3878454A4 (en) | 2022-08-24 |
| CN113507932A (zh) | 2021-10-15 |
| EA202191323A1 (ru) | 2021-08-06 |
| EP3878454A1 (en) | 2021-09-15 |
| WO2020096486A1 (ru) | 2020-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hwang et al. | Zinc (II) ion mediates tamoxifen-induced autophagy and cell death in MCF-7 breast cancer cell line | |
| Wang et al. | 4-Hydroxybenzoic acid (4-HBA) enhances the sensitivity of human breast cancer cells to adriamycin as a specific HDAC6 inhibitor by promoting HIPK2/p53 pathway | |
| Wang et al. | Inhibition of LSD1 by Pargyline inhibited process of EMT and delayed progression of prostate cancer in vivo | |
| EP0641565B1 (en) | Contraceptive and menstrual cycle controlling drug having oncostatic properties | |
| US20050192262A1 (en) | Treatment of tumours | |
| Shi et al. | Synergistic breast cancer suppression efficacy of doxorubicin by combination with glycyrrhetinic acid as an angiogenesis inhibitor | |
| RU2680603C1 (ru) | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний | |
| Wang et al. | Paeonol protects mitochondrial injury and prevents pulmonary vascular remodeling in hypoxia | |
| Chen et al. | Basic fibroblast growth factor protects against liver ischemia-reperfusion injury via the Nrf2/Hippo signaling pathway | |
| IL153540A (en) | Use of steroids with group 7ß - hydroxy for the preparation of pharmaceutical preparations | |
| AU2001267705A1 (en) | Neuroprotective 7-beta-hydroxysteroids | |
| Bhattacherjee et al. | A comparison of the inhibitory activity of compounds on ocular prostaglandin biosynthesis | |
| AU2002237613B2 (en) | Use of steroid derivatives for the treatment of a benighn and/or malignant tumour | |
| RU2679625C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-6-ОКСА-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-8α-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ-НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
| AU2002237613A1 (en) | Use of steroid derivatives for the treatment of a benighn and/or malignant tumour | |
| BR112023017116A2 (pt) | Composição farmacêutica combinada contendo inibidor de cdk4/6 e uso da mesma | |
| Zhu et al. | Fatostatin promotes anti-tumor immunity by reducing SREBP2 mediated cholesterol metabolism in tumor-infiltrating T lymphocytes | |
| US8519007B2 (en) | Use certain diterpene compounds in the treatment of androgen receptor-associated diseases | |
| CA3135916A1 (en) | Combined use of a-nor-5a androstane compound drug and anticancer drug | |
| Lin et al. | PF-429242 exhibits anticancer activity in hepatocellular carcinoma cells via FOXO1-dependent autophagic cell death and IGFBP1-dependent anti-survival signaling | |
| EP3878455A1 (en) | USE OF 3-O-SULFAMOYLOXY-7ß-METHYL-D-HOMO-6-OXAESTRA-1,3,5(10),8(9)-TETRAEN-17A-ONE TO TREAT BREAST CANCER | |
| EA044450B1 (ru) | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний | |
| EA042238B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | |
| Woo | 5.6 ENZYME INHIBITOR EXAMPLES FOR THE TREATMENT OF BREAST CANCER | |
| KR101342992B1 (ko) | Ｍｓｍ을 유효성분으로 포함하는 암 질환 예방 및 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210426 |