RU2752064C1 - Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина - Google Patents
Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2752064C1 RU2752064C1 RU2021102348A RU2021102348A RU2752064C1 RU 2752064 C1 RU2752064 C1 RU 2752064C1 RU 2021102348 A RU2021102348 A RU 2021102348A RU 2021102348 A RU2021102348 A RU 2021102348A RU 2752064 C1 RU2752064 C1 RU 2752064C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dimethyl
- methoxy
- homoequilenine
- homoestra
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1), в котором кето-группу 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-она защищают диоксолановой группой путем реакции этиленгликоля и п-толуолсульфокислоты с образованием 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалана], после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея, снятие защиты и метоксигруппы 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалана] проводят одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот, к раствору очищенного перекристаллизацией 16,16-диметил-D-гомоэквиленина добавляют сульфамолихлорид и получают целевой продукт (1). Технический результат: разработан новый способ получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1) с высоким выходом, в котором исключены стадии с опасными реактивами и растворителями и в котором промежуточные продукты используют без дополнительной очистки. 2 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии и химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний, в том числе, рака молочной железы.
В настоящее время отмечена отчетливая тенденция к возрастанию частоты злокачественных новообразований, среди которых рак молочной железы занимает одну из ведущих позиций.
Известно, что активность эстрогенов in situ в раковой опухоли может главным образом регулироваться стероидной сульфатазой. Стероидная сульфатаза катализирует гидролиз сульфата эстрона до эстрона и сульфата DHEA до DHEA (Dibbelt L., Kuss Е. Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1991, vol. 372, no. 3, p.173-185; Stein C., et al. J. Biol. Chem., 1989, 264(23), 13865-13872). Следовательно, контроль ее активности является важным шагом в предотвращении развития эстрогензависимых опухолей.
Самым известным ингибитором стероидной сульфатазы является ЕМАТЕ-сульфамат эстрона (Ahmed S., et al. Cur. Med. Chem., 2002, vol. 9, no. 2, p. 263-273). Однако он обладает существенным недостатком. Под действием ингибиторов сульфатазы эстрона, имеющих в своем составе сульфаматную группу, происходит необратимая дезактивация фермента с высвобождением свободного лиганда [Howarth N.M., Purohit A., Reed M.J.J. Med. Chem., 1994, vol. 37, no. 2, p. 219-221]. В частности, сульфамат эстрона ингибирует сульфатазу эстрона, однако высвобождение свободного гормона приводит к появлению сильной утеротропной активности, что, в свою очередь приводит к пролиферации опухолей [Shields-Botella J. et al., J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2003, vol. 84, no. 2-3, p. 327-335].
Таким образом, при поиске новых противоонкологических агентов исследователи должны учесть, что носитель сульфаматной группы ингибитора сульфатазы эстрона не должен обладать гормональной (утеротропной) активностью.
Известны способы синтеза производных D-гомоэквиленина с различным сочленением колец, в том числе, содержащих метальные группы при С-16, с использованием реакции с никелем Ренея (Глуздиков И.А. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона: Автореф. дисс. на соискание ученой степени кандидата химических наук. - Санкт-Петербург: 2007).
Одним из перспективных производных D-гомоэквиленина представляется соединение, раскрытое в международной заявке WO 2020096486 (А1), опубл. 2020-05-14, где описан метод синтеза 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина, который ингибирует сульфатазу эстрона, активен в моделях in vitro и in vivo против рака молочной железы, включая трижды-негативную форму. Производное представляет собой соединение формулы (1):
Способ осуществляют путем проведения реакции известной изотиурониевой соли с 2,4,4-триметилциклопентан-1,3-дионом, что приводит к образованию секостероида, циклодегидратация которого позволяет получить эстрапентаен, который обрабатывают Ni/Ra с последующим выделением метилового эфира 16,16-диметил-D-гомоэквиленина. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога. Недостатком описанного метода синтеза соединения является наличие стадии окисления оксидом хрома в пиридине, что приводит к малым выходам и сложности выделения продукта реакции.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового усовершенствованного способа синтеза целевого соединения (1).
Задача решается тем, что кето-группу эстрапентаена защищают диоксолановой группой, после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея. Снятие защиты и метоксигруппы происходит одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот.
Преимуществом нового метода синтеза является также возможность использовать промежуточные соединения без дополнительной очистки.
Схема получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина (соединение 1) представлена ниже:
Соединение 2: 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-он;
Соединение 3: 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалан]
Соединение 4: 16,16-Диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалан]
Соединение 5: 16,16-диметил-D-гомоэквиленин
Технические результаты:
- усовершенствован метод синтеза,
- увеличен общий выход соединения (в среднем на 34%),
- исключены стадии с опасными для людей и окружающей среды реактивами и растворителями.
Пример 1.
Экспериментальная часть.
В круглодонной колбе растворяют 6,44 г (20 ммоль) эстрапентаена в 50 мл бензола, добавляют 2,5 г (40 ммоль) этиленгликоля и 1.0 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную массу кипятят с насадкой Дина-Старка до прекращения выделения воды (10 ч). Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Реакционную смесь промывают водой, нас. раствором бикарбоната натрия и водой. Сушат безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 7,4 г (100%) маслообразного слегка желтого продукта. Полученный диоксолан можно использовать в следующей стадии без очистки (по ЯМР продукт индивидуален).
Стадия с Никелем Ренея. Соотношение субстрат : Никель Ренея 1:5. 1.0 г диоксолана растворяют в 15 мл диоксана и перемешивают при комнатной температуре 20 мин, затем нагревают до 70°С. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Выход ароматизированного продукта 4 количественный.
Снятие защиты и метоксигруппы происходит одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот 1:1 в течении 8-10 часов. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ. Продукт получают перекристаллизацией из метанола. Выход продукта 5 90%.
Целевой сульфамат 1 получали реакцией с сульфамолихлоридом. Сульфамоилхлорид, 150 мг, добавляли под аргоном к раствору 154 мг (0,50 ммоль) соединения 5 в 1,3 мл безводного ДМФА при охлаждении льдом. Через 12 ч смесь выливали в насыщенный раствор NaCl (6 мл) и экстрагировали этилацетатом (4×3 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли, а остаток подвергали перекристаллизации из метанола. Выход 0,14 г (74%), т.пл. 212-213.0°С. Найдено, %: С 65.00; Н 6.60; N 3.56. C20H27NO4S. Вычислено, %: С 65.09; Н 6.50; N 3.61.
Пример 2.
Фармакологическая активность.
Исследования противоопухолевой активности проводилось в экспериментах на мышах линии FVB, трансгенной по HER-2/neu (ER-/PR-HER2+), с опухолями молочных желез. Для моделирования карциномы молочной железы в исследование было включено 48 мышей линии FVB/N, с инкорпорированным онкогеном HER2/neu, массой тела 25-30 г. Вводили соединение (1) однократно в сутки орально в дозе 1-10 мг/кг. Наблюдалось ингибирование роста опухоли на 68-82% соответственно.
Таким образом, полученные новым способом субстанции могут быть использованы как эффективные противоопухолевые препараты в медицинской практике.
Claims (3)
- Способ получения 3-О-сульфамата 16,16-диметил-D-гомоэквиленина формулы (1)
- ,
- характеризующийся тем, что кето-группу 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-она защищают диоксолановой группой путем реакции этиленгликоля и п-толуолсульфокислоты с образованием 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17а-[1,3-диоксалана], после чего проводят стадию ароматизации под действием Никеля Ренея, снятие защиты и метоксигруппы 16,16-диметил-3-метокси-D-гомоэстра-1,3,5(10),6,8-пентаен-17а-[1,3-диоксалана] проводят одновременно при кипячении в смеси уксусной и бромистоводородной кислот, к раствору очищенного перекристаллизацией 16,16-диметил-D-гомоэквиленина добавляют сульфамолихлорид и получают целевой продукт (1).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021102348A RU2752064C1 (ru) | 2021-02-02 | 2021-02-02 | Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021102348A RU2752064C1 (ru) | 2021-02-02 | 2021-02-02 | Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2752064C1 true RU2752064C1 (ru) | 2021-07-22 |
Family
ID=76989460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021102348A RU2752064C1 (ru) | 2021-02-02 | 2021-02-02 | Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2752064C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020096486A1 (ru) * | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Шамиль Сионович ИЛЬЯСОВ | Применение 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
-
2021
- 2021-02-02 RU RU2021102348A patent/RU2752064C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020096486A1 (ru) * | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Шамиль Сионович ИЛЬЯСОВ | Применение 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| W. S. Johnson et al. Steroid Total Synthesis - Hydrochrysene Approach. III. Reduction of the Olefinic Bonds and of the Carbonyl Group in 1-Methoxy-8-keto-10a-methyl-5,6,8,9,10,10a,11,12-octahydrochrysene. Journal of the American Chemical Society, 74(24), 1956, 6289-6302. С.Н. Морозкина и др. Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов. Журнал органической химии, т.51, вып.3, 2015, 425-429. Глуздиков И. А. и др. Новые аналоги D-гомоэквиленина, содержащие заместители в кольце D. Журнал органической химии, т.42, N11, 2006, 1687-1694. * |
| Глуздиков И. А. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона: Автореф. дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук - Санкт-Петербург: 2007, 17 с. * |
| Глуздиков И. А. Синтез ингибиторов сульфатазы эстрона: Автореф. дисс. на соискание учёной степени кандидата химических наук - Санкт-Петербург: 2007, 17 с. W. S. Johnson et al. Steroid Total Synthesis - Hydrochrysene Approach. III. Reduction of the Olefinic Bonds and of the Carbonyl Group in 1-Methoxy-8-keto-10a-methyl-5,6,8,9,10,10a,11,12-octahydrochrysene. Journal of the American Chemical Society, 74(24), 1956, 6289-6302. С.Н. Морозкина и др. Синтез и исследование некоторых биологических свойств сульфаматов 8α-аналогов стероидных эстрогенов. Журнал органической химии, т.51, вып.3, 2015, 425-429. Глуздиков И. А. и др. Новые аналоги D-гомоэквиленина, содержащие заместители в кольце D. Журнал органической химии, т.42, N11, 2006, 1687-1694. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2334686B1 (en) | Cortistatin analogues and syntheses therof | |
| JPH07506575A (ja) | テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤 | |
| CN101711231A (zh) | 具有(取代苯基)-丙烯醛部分的化合物、它们的衍生物、生物活性及其用途 | |
| CA1193247A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 3-amino- pregn-5ene et de leurs sels | |
| AU2013277423B2 (en) | Compounds with (1E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disstituted-hepa-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof | |
| AU717159B2 (en) | New benzofuranone derivatives and a method for producing them | |
| JPH10507755A (ja) | ７−置換４−アザコラン酸誘導体とその使用 | |
| JP3820349B2 (ja) | エストロンスルファターゼのインヒビターとしてのステロイド３−ｏ−スルファメート誘導体 | |
| WO1996000236A1 (fr) | Derive du triterpene et preparation medicinale associee | |
| FR2930552A1 (fr) | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| SU1639428A3 (ru) | Способ получени производных 4-циклоалкилзамещенных пиридина или их гидрохлоридов | |
| RU2752064C1 (ru) | Новый способ синтеза 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина | |
| EP0021940A1 (fr) | Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR102383733B1 (ko) | 세스퀴테르펜 유도체를 유효성분으로 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| EP0101383B1 (fr) | Dérivés d'amino-14 stéroides, application en thérapeutique, et procédé de préparation | |
| FR2551063A1 (fr) | Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2021179884A1 (zh) | 具有共轭二烯结构c环的齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| EP0955286A1 (fr) | Dérivés du dihydro ou tétrahydronaphtalène ayant une activité (anti-)oestrogène | |
| SU751328A3 (ru) | Способ получени ацилпроизводных геллебригенина или их солей | |
| EP1461319A1 (fr) | Derives de quinoleine, procede de synthese, et medicaments renfermant ces derives | |
| EP0209435A1 (fr) | Dérivés de l'hydroxy alkoxy 4-phénylpropyl indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| CN115785189B (zh) | 一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| FR2903698A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose. | |
| ES2294159T3 (es) | 2-alcoxiestradiolsulfamatos con actividad antitumoral. |