HUT77519A - A női fogamzásgátlásban együttesen alkalmazható progeszteron-antagonista és antiösztrogén hatású vegyületek - Google Patents

Description

A találmány tárgya: legalább egy progeszteron-antagonista /PA/ és legalább egy antiösztrogén /AÖ/ hatású vegyület alkalmazása az ovulációt nem gátló dózisban egyetlen dózisegységben a női fogamzásgátlásra szolgáló gyógyszerek előállítására.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények fogamzásgátló hatásukat azon az alapon fejtik ki, hogy az ovuláció ill. a ciklus zavarása nélkül megakadályozzák a megtermékenyített petesejt beágyazódását, azaz annak befogadását a méh nyálkahártyája által.

Az orális fogamzásgátlók alkalmazása már az egész világon társadalmi tényezővé vált, amelytől nem lehet eltekinteni . A termékenység szabályozására eddig alkalmazott módszerek továbbfejlesztése azonban feltétlenül szükségessé válik, különösen arra tekintettel, hogy a Föld népessége változatlanul rohamosan növekszik.

Évek óta felvetődik a kompetitív progeszteron-antagonistáknak a termékenység szabályozásában való alkalmazása mind a női szervezetben, mind különböző állatfajtákban, mint ez a kővetkező ismertetésből kitűnik. Ilyen vonatkozásban különösen az RU 486 - llS-/4-dimetil-amino-fenil/-17S-hidroxi-17o;-/l-propinil/-ösztra-4,9-dien-3-on, EPA 57 115 - alkalmazását tárgyalják.

Collín et al., Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J.Clin. Metab., 63 : 1270-1276 (1986);

Croxatto, H.B., Salvatierre 1990. Cyclic use of antigestagens fór fertility control. Illrd International Sympo• · · · • · · · sium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;

Danford et al., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception £0: 195-200 (1989) ;

Kekkonen et al., Láhteoenmáki P 1990. Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertile Sterilé 53 : 4747 (1990) ;

Puri et al., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2): 227-243 (1989) ;

Puri et al., Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734 ((Z-llS-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17S-hydroxy-1-propenyl)estra-4,9-dien-3-on): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal et al., (eds), (1990).

A progeszteron-antagonisták fogamzásgátló hatásáért egyrészt az ovulációt gátló hatás, másrészt az endometriumra közvetlenül kifejtett hatás felelős.

Ezzel kapcsolatban meg kell említenünk, hogy egy kompetitív progeszteron-antagonistának az a dózisa, amely ovulációt gátló hatást fejt ki, igen erősen függ a mindenkori progeszteron-antagonistától:

Az RU 486 típusú progeszteron-antagonisták esetében kevéssé disszociált vegyületekről van szó, amelyek erősen kifejezett ovulációgátló hatással rendelkeznek.

Az onapriszton típusú progeszteron-antagonisták /PA-k/ • · · · esetében viszont endometrium-specifikus /erősen disszociált/ vegyületekről van szó, amelyek az ovulációt csak magas dózisokban gátolják. Az ilyen PA-kkal végzett krónikus kezelés az endometrium növekedésének gátlásához vezet, az ovárium és a menstruáció ciklusának zavarása nélkül. Az endometriumban a petevezetékek elsorvadása és a stróma megvastagodása következik be, ami akadályozza a megtermékenyített petesejt beágyazódását /befogadását/.

A Ιΐβ-aril- vagy 11β,19aril-helyettesített szteroidok csoportjára farmakológiai vonatkozásban az erős progeszteron- ill. glukokortikoid-antagonista hatás jellemző. így az RU 486 alkalmazható egyrészt terápiásán indukált terhesség-megszakításra /a humán abortív dózis egy prosztaglandin-származékkal kombinálva a 200-600 mg tartományban helyezkedik el; EPA 139 608/, másrészt a glukokortikoid receptorra kifejtett antagonista hatása révén a Cushing-szindróma gyógyítására is .

Egy másik lehetőség kompetitív PA-áknak a női termékenység-szabályozásban való alkalmazására az ű.n. LH+2 kezelés, amelyet Swahn et al. /The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hórmonal parameters and endometrium, Humán Reproduction 5(4): 402-408 (1990)/ javasol. E szerint a női menstruációs ciklus során 2 nappal a luteinizáló hormon /LH/ szintjének megemelkedését követően - azaz általában a 14., 15. vagy 16. napon - egy alkalmommal az RU 486-ból egy ovulációt gátló dózisegységet adnak be /luteális fogamzásgátlás/. A menstruációs ciklus ezen szakaszában az RU 486-tal végzett kezelés • · * · • · · · · · · • t · • · · · nem vezet a ciklus zavarásához. Az RU 486-nak a ciklus más fázisaiban való bevitele 1 mg/nap feletti mennyiségekben vagy a vérzés elmaradásához, vagy áttöréses vérzéshez vezet.

Ennek az eljárásnak természetesen nincs gyakorlati jelentősége, mivel az LH-csúcsok egyszerű és pontos időbeni meghatározása még mindig problémát jelent.

Glasier et al. /Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen fór emergency postcoital contraception. The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)/ leírja az RU 486 sürgősségi posztkoitális fogamzásgátlásra való alkalmazását is. A módszerre magas hatékonyság mellett kismértékű mellékhatások jellemzők. Ezen vizsgálat során a nőknél nagy százalékos gyakorisággal a ciklus meghosszabbodása lépett fel. Ez a hatás alapvetően az RU 486 ovulációt gátló hatására vezethető vissza.

A WO 93/23020-ban leírják továbbá, hogy a kompetitív PA-k olyan dózisban, amely az abortív és ugyanakkor az ovulációt gátló dózisnál kisebb, alkalmazható a női termékenység szabályozására. Ennek során általában heti ill. többszöri, tehát rendszeres alkalmazásról van szó.

Az EPA 219 447 is ismerteti, hogy milyen hatásokat vált ki egy PA napi adagolása a női ciklus follikuláris ill. adott esetben még a luteális fázisában is max. 4 napon át 10-200 mg dózisban az endometrium differenciálódásának lefolyására. Az endometrium így fellépő elváltozásait az in vitro megtermékenyítési eljárásokban a beágyazódás időpontja meghatározásához használják fel.

Batista et al. /Daily administration of the progester• · · :

one antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am.J.Obstet.Gynecol. 165: 82-86 (1991)/ ugyancsak az RU 486 női termékenység-szabályozásra való alkalmazását írja le, amely napi, koitusz előtti vagy a teljes további ciklus során ovulációt gátló dózisban való bevitel mellett tengerimalacok esetében gátolja a beágyazódást.

Kawano et al. /Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica 41: 1507-1511 (1989)/ 30 mg/testtömeg-kg dózisban a sikeres petebeültetés gátlása érdekében bevitt RU 486 hatását írja le patkány-modellben az endometrium glikogén-mechanizmusára. Az alkalmazás a terhesség 2. vagy 4. napján történik.

A beágyazódás hormonális vezérlése fajtától függő folyamat. Progeszteronnak a petefészekben való jelenléte valamennyi eddig vizsgált emlős esetében szükségesnek bizonyult a sikeres beágyazódás érdekében. Olyan patkányokban és egerekben, amelyek petefészkét posztkoitálisan eltávolították progeszteron-pótlás mellett, ösztrogén adagolás nélkül nem következik be beágyazódás /Finn A.A., Porter D.G.: Implantation of óva /Chapter 6/ és The control of implantation and the decidual reaction /Chapter 8/; The Uterus, Elek Science, p. 57-73 ill. 86-95, 1975, London/. Ha ennek az állatfajtának injekció alakjában ösztrogént adagolunk, azonnal bekövetkezik a blasztociszta beépülése /delayed implantation model/. Ezek a megfigyelések arra mutatnak, hogy progeszteron jelenlétében a petefészekben jelenlevő ösztrogén indukálja a beágyazódást rágcsálók esetében. Az már ismert volt, hogy tengerimalac és főemlősök esetében a petefészekben ösztrogének jelenléte a beágyazódás szempontjából nem lényeges. Olyan tengerimalacokban, amelyek petefészkét a kopuláció után eltávolították, a beágyazódás csak progeszteron-adagolás után /kiegészítő ösztrogén-kezelés nélkül/ következik be /R. Deansley: Retarded ernbryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs; progesterone deficiency and decidual collapse. J.Repród.Fért. 28:241-247 (1972)/.

Patkány és egér esetében mind az antiösztrogének, mind az ösztrogének nagy dózisban gátolják a beágyazódást /L. Martin et al., Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J.Repród.Fért. 5: 239-247 (1963); M.M. Singh et al., Fetal resorption in rats treated with an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta Endocrinol. 126: 444-450 (1992)/. Az antiösztrogének /nafoxidin, centkromán, tamoxifen/ beágyazódást gátló hatását - részleges ösztrogén-hatás mellett - tengerimalac esetében is leírják /M.S. Wisel et al., Int.J.Fertil. 39: 156-163 (1994)/. Nem világos, hogy az előbbiekben említett antiösztrogének beágyazódást gátló hatása az antagonista vagy agonista hatásra vezethető-e vissza, mivel nagy dózisban az ösztrogének is gátolják a beágyazódást tengerimalacban.

Ösztrogén-antagonisták /centkromán/ emberben, fogamzásgátlásra való alkalmazását ugyancsak leírják /S. Nittyanand et al. , Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992, Bombay, India/. Hatékony dózisokban ··· ·

egyébként nemkívánt mellékhatások lépnek fel, amelyek az ösztrogén-antagonisták szisztémás hatására vezethetők viszsza. Az antiösztrogénekkel hosszú időn át való kezelés után esetleg fellépő ösztrogén-vesztés azonban legalább is korlátozza ezek fogamzásgátlásra való rendszeres alkalmazását.

Végül a DE-A 42 13 005 aromatáz-gátlók fogamzásgátlásra való alkalmazását írja le szaporodásra képes korú nőnemű főemlősökben. Ezeket olyan dózisban alkalmazzák, amely lényegében nem befolyásolja a nőnemű főemlősök menstruációs ciklusát. Az aromatáz-gátlók blokkolják ösztrogének bioszintézisét a metabolizmus korábbi fázisaiban keletkező termékekből . A fogamzásgátló hatáshoz szükséges napi dózis abszolút magassága ennek során az alkalmazott aromatázgátló minőségétől függ. Nagyaktivitású aromatázgátlók esetében a napi dózis rendszerint kb. 0,05 - kb. 30 mg. Kevésbé aktív aromatázgátlók esetében maagsabb napi dózisok vehetők figyelembe .

A találmány szerinti feladat olyan, az endometriális fogamzásgátlás céljára szolgáló készítmény előállítása /az endometriális befogadás gátlása, posztkoitális alkalmazás, szükség szerinti tabletta/, amely mentes az előbbiekben vázolt nemkívánt mellékhatásoktól és egyidejűleg magasabb fogamzásgátlási biztonságot jelent, mint az egyes megfelelő komponensek külön-külön való alkalmazása.

A szükség szerinti tabletta fogalom olyan, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítményt jelent, amelynek előnyösen egyszeri és koitusz előtti, sürgősségi alkalmazása meggátolja a fogamzást. Egy ilyen szert - amelyet egy kompetitív • ·

PA kizárólagos alkalmazásával állítanak elő - ismertet a P 44 38 820.9 sz. német szabadalmi bejelentés.

A találmány szerinti feladatot ügy oldjuk meg, hogy legalább 1, progeszteron-antagonista hatású vegyületet /PA/ és legalább 1, antiösztrogén hatású vegyületet /AÖ/ az ovulációt nem gátló adagolásban egyetlen egyszeri dózisegységben a női fogamzásgátlás célját szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására használunk fel.

Azt találtuk, hogy egy PA és egy AÖ kombinációja szinergetikusan gátolja az endometrium-sejtek szaporodását és differenciálódását úgy, hogy az egyes komponensek fogamzásgátló hatása megfelelő adagolásban a kombinációban vagy fokozódik vagy az egyes komponensek külön-külön való adagolása esetén fellépővel összehasonlítható hatás elérésére az egyes komponensek mennyisége a kombinációban megfelelően csökkenthető. Azokat a készítményeket, amelyek legalább 1 antigesztagén és legalább egy antiösztrogén hatású vegyületeket /különösen a szülés megindításához és a terhesség megszakításához, valamint nőgyógyászati betegségek kezelésére/, valamint legalább 1 antigesztagén és legalább egy antiösztrogén hatású vegyület alkalmazását - az előbbiekben említett indikációs területeken használható gyógyszerkészítmények előállítására - az EPA 310 541 ismerteti.

A posztkoitális termékenység-szabályozásra szolgáló gyógyszerkészítményeket, amelyek egy kompetitív PA-t /antigesztagén/, valamint egy progeszteron- és ösztrogén-szintézisgátlót tartalmaznak, ír le az US 4 670 426. Az alkalmazható kompetitív PA-k jellegzetes képviselőiként a következők említhetők meg:

fluocinolon-acetonid, triamcinolon-acetonid, acetonnal alkotott gyűrűs 16,17-acetált tartalmazó szteroidok, a 11β-/4-dimetil-amino/-fenil-17S-hidroxi-17a-/l-propinil/-ösztra-4,9-dien-3-on /RU 38 486/ és egyenértékű származékai. A jellegzetes hatóanyag-tartalom 20 - 50 mg. A progeszteronés ösztrogén-szintézisgátlókra példaként az amino-glutetimid, a 4β,17a-dimetil-17S-hidroxi-3-οχο-4α,5-epoxi-5a-androszta-2a-karbonitril, a 20,25-diazo-koleszterin és az ekvivalens hatású vegyületek nevezhetők meg; ezek 300 - 1000 mg dózisban alkalmazhatók. Az US 4 670 426 szerinti készítményt lehetőleg korán, a nemi érintkezést követően az első héten, 3 napon belül kell alkalmazni; előnyös a kezelés 2-6 napon át való folytatása. A beágyazódás - és ezzel együtt a terhesség - gátlása a készítmény két komponensének egyidejű alkalmazásából származó szinergetikus hatás eredménye, mégpedig 90% vagy ennél magasabb hatásfokkal.

Azt találtuk, hogy tengerimalac esetében antigesztagének /kompetitív PA-k/ mellett tiszta ösztrogén-antagonisták, mint a 7a-/9-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfinil /-nonil-ösztra-1,3,5/10/-trien-3,17E-diol /ICI 182780/ is gátolja a beágyazódást. Ez a megállapítás arra mutat, hogy a korábbi feltevésektől eltérően az ösztrogének is fontos szerepet játszanak a beágyazódásban.

Azt is megállapítottuk továbbá, hogy tengerimalac esetében meglepő módon a PA-kkal és AÖ-ekkel a beágyazódást megelőző szakaszban /a koitusz után 1-7 napon belül/ végzett kombinált kezelés szinergetikus hatással jellemezhető. Ezek )

- 11 az észlelések arra mutatnak, hogy ennél a fajtánál az ösztrogének a blasztocisztában képződnek. Hasonló lehet a helyzet az emberi szervezet esetében is.

A találmány lényeges előnyei nem utolsósorban a hatóanyag alacsony dózisában rejlenek, egyrészt annak folytán, hogy a szinergetikus hatás eredményeként csökkenthető a monoterápia során szükséges hatásos mennyiség, másrészt azzal kapcsolatban, hogy alacsony, az ovulációt nem gátló dózisok alkalmazhatók. így a női menstruációs ciklus - a ciklikusság tekintetében - semmilyen változáson nem megy át /eltérően az ovulációt gátló anyagok, pl. az RU 486 esetétől/ és a szervezetet nem terheli a szükségtelenül nagy mennyiségű kompetitlv PA ill. AÖ. Ilyen PA/AÖ kombináció alkalmazása biztonságos fogamzásgátlást eredményez, azaz egy ilyen gyógyszerkészítmény bevétele /naponta, rendszeresen, 3-7 naponta/ a ciklus befolyásolása nélkül gátolja a blasztociszta beágyazódását. Továbbá nő a fogamzásgátlás biztonságossága egy egyszeri, szükség esetén a koitusz előtt történő bevétel esetén, függetlenül attól, hogy a bevételre a ciklus mely napján /sürgősségi tabletta/ ill. koitusz utáni kezelés után kerül sor.

Az AÖ dózis csökkentése kapcsán nem kell ösztrogénkimerüléssel számolni. így elérhető az AÖ endometrium-szelektív hatása és elkerülhető az ösztrogén-kimerülés más szervekre,pl. a csontokra kifejtett kedvezőtlen hatása.

Az új gyógyszerkészítményben a két komponens tömegaránya tág határok között változtatható. így egyaránt alkalmazható azonos mennyiségű PA és AÖ, de valamelyik komponens fölös mennyisége is. A PA és az AÖ együtt vagy külön, egyidejűleg a lényegében 50:1 - 1:50, előnyösen a 25:1 - 1:25, és különösen a 10:1 - 1:10 tömeg-arányban alkalmazható.

Előnyben részesítjük az egyidejű alkalmazást. A PA és az AÖ előnyösen egy dózis-egységben alkalmazható.

A két komponens naponta egyszer vagy felváltva, 3-6 naponként a teljes ciklus folyamán vihető be. Alkalmazhatók a menstruációs ciklus időpontjától függetlenül egyszer, koitusz előtt /sürgősségi tabletta2/ vagy a koitusz után is. A koitusz előtti alkalmazás esetén a PA dózist magasabb értékben választjuk meg, egyébként ezt az ovulációt gátlónál alacsonyabb dózisban adagoljuk.

Kompetitív PA-ként minden olyan vegyület számításba vehető, amely kompetitíve blokkolja a progeszteronnak a gesztagén receptorra /progeszteron receptorra/ kifejtett hatását és ennek során nem mutat gesztagén aktivitást. A blokkolást maga az alkalmazott vegyület vagy annak metabolitjai fejthetik ki.

A találmány szerinti kompetitív PA-k esetében előnyösen endometrium specifikus /disszociált/ vegyületekről van szó, amelyek maximum gyenge antiovulációs hatást fejtenek ki. Alkalmazhatók nemdisszociált PA-k is, de ezek dózisát úgy kell meghatározni, hogy az alacsonyabb legyen az ovulációt gátló dózisnál. Példaként a következő szeroidok említhetők meg:

az EPA 057 115 szerinti

11β-[4-dimetil-amino-fenil]-17S-hidroxi-17a-(1-propinil)-ösztra-4,9-dien-3-on (RU 38 486), ·· · ·

- 13 11β-[4-dimetil-amino-fenil]-17S-hidroxi-17a-(1-propinil)-18a-homoösztra-4,9-dien-3-on és

11β-[4-dimetil-amino-fenil]-17afi-hidroxi-17aa-(1-propinil)-17a-homoösztra-4,9,16-trien-3-on (EPA 057 115) és az US 4 386 085 szerinti

17o'-etinil-17E-hidroxi-llS- (4-metoxi-fenil) -ösztra-4,9-dien-3-on (Streoids 37 (1981), 361-382),

ΙΙβ-4-acetil-fenil)-17β-ήίάηοχί-17α-(1-propinil)-ösztra-4,9-dien-3-on (EPA 190 759),

4¹ , 5¹-dihidro-ΙΙβ-[4-dimetil-amino-fenil]-6fi-metil-spiro[ösztra-4,9-dien-17fi,2'(3'H)-furán]-3-on

4',5'-dihidro-ΙΙβ-[4-dimetil-amino)-fenil]-7fi-metil-spiro[ösztra-4,9-dien-17B,2' (3 Ή)-furán]-3-on 11β-(4-acetil-fenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17a-kóla-4,9,20-trien-3-on valamint az EPA 277 676 szerinti llfi-aril-14fi-ösztradiének és

-triének, az EPA 283 428 szerinti 19,Ιΐβ-áthidalt szteroidok, az EPA 289 073 szerinti llE-aril-6-alkil-/ill. -alkenilvagy -alkinil-/-ösztradiének és -pregnadiének és az EPA 321 010 szerinti llfi-aril-7-metil-/ill. -7-etil-/-ösztradiének, valamint az EPA 404 283 szerinti ΙΟβ-Η-szteroidok, pl. a (Z)-11β-/4-dimetil-amino-fenil/-17a-/3-hidroxi-l-propenil/-ösztr-4-en-17β-ο1.

A találmány szerint alkalmazandó kompetitív PA-k jellegzetes képviselőire példaként továbbá a következők nevez·· ··· ·

hetők meg:

11β- [4-dimetil-amino-fenil] -17a-hidroxi-17B- (3-hidroxi-propil) - 13a-ösztra-4,9-dién-3-on (EPA 129 499);

(Z)-11β-(4-acetil-fenil)-17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-ösztra-4,9-din-3-on (EPA 190 759);

(Z) - 6 ' - (4-ciano-fenil) -9 , lla-dihidro-17fi-hidroxi- 17a- (3 -hidroxi-1-propenil)-4 Ή-naft[3',2',1' :10,9,11]ösztra-4,9(11)-dien-3-on és (Z) -9, lla-dihidro-17fi-hidroxi-17a- (3-hidroxi-l-propenil) -6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3 ' , 2 ' , 1':10,9,11]-ösztra-4,9(11)-dien-3-on

17a-hidroxi-17fi- (3-hidroxi-propil) -11β- [4- (1-metil-etenil)-fenil]-13a-ösztra-4,9-dien-3-on (ZK 131 535)

11β-[4-(3-furanil)-fenil]-17a-hidroxi-17fi-(3-hidroxi-propil )-13a-ösztra-4,9-dien-3-on (ZK 135 695) (Z)-11β-[4-dimetil-amino-fenil]-17fi-hidroxi-17β-(3-hidroxi-1-propenil)-ösztra-4-en-3-on (Ε) -11β- [4- [ [Acetil-oxi) -imino] -metil] -fenil] -17β-τηείοχί-17α-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dien-3-on (Ε)-11β-[4-[[[(etoxi-karbonil)-oxi]-imino]-metil]-fenil]- 17β-πΐθϋοχί- 17α- (met oxi -metil) -ösztra-4,9-dien-3 - on.

Az utóbbi PA-k esetében disszociált típusú vegyületekről van szó, amelyek alkalmazásakor egy meghatározott küszöb-dózisnál az endometrium elváltozásai figyelhetők meg, míg az ovuláció /központi hatás/ nem gátolt. Az ovulációt gátló és az abortív dózis hányada /disszociációs faktor/ a disszociáció mértékének tekinthető. A találmány keretében előnyben részesítjük a disszociált PA-kat.

··· • ·

- 15 A PA-k előbbi felsorolása nem jelenti azt, hogy kizárólag ezek alkalmazhatók; megfelelők más, az említett iratokban leírt kompetitív PA-k, valamint olyanok is, amelyek az említett közleményekben nem szerepelnek. Újabban ismertté váltak olyan nemszteroid, a progeszteron receptoron antagonistaként ható vegyületek /WO 93/21145/ is, amelyek a találmány céljaira alkalmazhatók.

A kompetitív PA-k pl. helyileg, topikálisan, enterálisan, transzdermálisan vagy parenterálisan is használhatók. Az előnyös orális alkalmazáshoz különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok vehetők számításba, amelyek a szokásos módon, a galenikumban alkalmazott adalékanyagokkal és vivőanyagokkal állíthatók elő. A helyi vagy topikális alkalmazáshoz pl. hüvelycseppek, hüvelygélek, beültethető készítmények, hüvelygyűrűk, méhen belüli felszabadulást biztosító eszközök /IUD-k/ vagy transznszdermális rendszerek, pl. bőrre felvihető tapaszok állhatnak rendelkezésre.

Egy dózisegység kb. 0,25 - 50 mg llS-/4-dimetil-amino- f enil/ - 17a-hidroxi - 17S- /3 - hidroxi -propil / - 13o;-ösztra-4,9-dien-3-ont vagy valamely másik, biológiailag egyenértéknyi mennyiségű kompetitív PA-t tartalmazhat.

A hatás szempontjából ekvivalens mennyiségeket tengerimalacban, a beágyazódás-gátlásos tesztben /kezelés 1-7 nappal a koitusz után/ határozzuk meg.

Ha a találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket implantátum, hüvelygyűrű, IUD vagy transzdermális rendszer alakjában alkalmazzuk, ez utóbbiakat úgy kell ·· ··· · ·· kiképezni, hogy a belőlük felszabaduló kompetitív PA napi dózisa ebbe a 0,25 - 50 mg tartományba essék.

Egy kompetitív PA találmány szerint alkalmazandó dózisa az ovulációt nem gátló és abortuszt nem előidéző dózistartományba eshet.

AÖ hatású vegyületként a találmány szerint elsősorban ösztrogén-antagonisták /kompetitív AÖ-ek/ vehetők figyelembe. A találmány szerinti ösztrogén-antagonisták lehetnek mind szteroid-származékok, mind nemszteroid vegyületek. A találmány szerinti ösztrogén-antagonisták csak olyan vegyületeket jelenthetnek, amelyek lehetőleg szelektív hatásúak, azaz lényegében csak az ösztrogének hatását gátolják és/vagy ezek koncentrációját csökkentik.

Az ösztrogén-antagonisták azáltal hatnak, hoyg a receptorról kiszorítják az ösztrogént.

Ösztrogén-antagonistaként minden olyan vegyület felhasználása mérlegelhető, amely a receptoron kompetitív antiösztrogén hatást fejt ki. Ezek kb. ugyanolyan mennyiségben alkalmazhatók, mint a kereskedelemben már hozzáférhető ösztrogén-antagonisták, azaz a napi dózis kb. 5- 100 mg tamoxifen vagy valamely más, biológiailag egyenértékű ösztrogén-antagonista. Nemszteroid ösztrogén-antagonistákként pl. a következők említhetők meg:

(Z)-N,N-dimetil-2 -[4-(1,2-difenil-1-butenil)-fenoxi]-etil-amin (tamoxifen),

1-[2-[4-(3,4-dihidro-6-metoxi-2-fenil-l-naftalin)-fenoxi]-etil]-pirrolidin-hidroklorid (nafoxidin), a- [4- [2- (dietil-amino) -etoxi] -fenil] -4-metoxi-oí-fenil-benz»··

- 17 etanol (Mer-25), [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-benzotienil] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanon-hidroklorid (raloxifen), (3R-transz)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-3-fenil-4 - [4-[2-(1-pirrolidinil)-etoxi]-fenil]-2H-l-benzopirán (centkoromán), továbbá az 1,1,2-trifenil-but-l-én típusú vegyületek, különösen a 3,3'-/2-fenil-l-buten-l-ilidén/-bisz/fenol/-diacetát /J.Cancer Rés.Clin.Oncol.112, p. 119-124 (1986).

Szteroid ösztrogén-antagonistákként még pl. a következők nevezhetők meg:

17a-etinil-lla-metilösztra-1,3,5(10)trien-3,17S-diol és 16E-etilösztra-1,3,5(10)-trien-3,17-diói,

N-butil-11-(3,17E-dihidroxiösztra-1,3,5(10)trien-7a-il)-N-metil-undekán-savamid és a

7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluor-fenil)-szulfinil]-nonil]-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diói.

A találmány szerint minden esetben előnyben részesítjük azokat az ösztrogén-antagonistákat, amelyek különösen intenzíven és lehetőség szerint szelektíve az endometriumra hatnak /ilyen pl. a tamoxifen, nafoxidin és a 7a-[9-[ (4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfinil]-nonil]-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,17S-diol).

Az endometriumra kifejtett szelektív hatáshoz szükséges küszöbértéket petefészküktől megfosztott, ösztradiol-szubsztitúciós teráápiával kezelt patkányokban határoztuk meg. Paraméterként a mitotikus aktivitás /szaporodási marker: PCNA/ szolgált. Küszöbdózisnak az ösztrogén-antagonisták azon

- 18 mennyiségét tekintjük, amely mellett csak a méhre kifejtett hatás /nevezetesen az ösztrogén-indukált sejtszaporodás az endometriumban/ figyelhető meg.

A találmány szerinti AÖ-ként a PA-kal együtt aromatázgátlók is alkalmazhatók. Az aromatázgátlók az ösztrogének elővegyületeikből való szintézisét gátolják. Példák az aromatázgátlókra:

atamesztán = 1-metil-androszta-1,4-dien-3,17dion /DE A 33 22 285/, pentrozol = 5-/ciklopentilidén-/lH-imidazol-1-il/-metil/-2 -tiofén-karbonitril /EPA 411 735/ vagy a

4-/5,6,7,8 - tetrahidro- imidazo/1,5o;/piridin-5 -il/-benzonitril-monohidroklorid /Cancer Rés. 48, p. 834-838 (1988)/.

Minden esetben azonban előnyben részesítjük az ösztrogén-antagonisták alkalmazását az aromatázgátlókéval szemben, mivel az ösztrogén-antagonisták nem befolyásolják a szérum-ösztrogén koncentráció, így elkerülhető a ciklus befolyásolása.

Egy AÖ dózisegység 0,01 - 100 mg tamoxifent vagy valamely más, AÖ hatású vegyület biológiailag ezzel egyenértékű mennyiségét tartalmazza.

A kikészítés a PA vegyületekével analóg módon történhet. A PA és AÖ hatású vegyületek pl. helyileg, topikálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók.

A PA és az AÖ előnyösen együtt, egy dózisegységben alkalmazható.

A következő példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak.

««·

1. példa

10,0	mg
140,5	mg
69,5	mg
2,5	mg
2 , 0	mg
0,5	mg
225,0	mg
2 . példa
20,0	mg
50,0	mg
105,0	mg
40,0	mg
2,5	mg
2 , 0	mg
0,5	mg
220,0	mg

11β- [4-dimetil-amino-fenil] -17o;-hidroxi-17S- (3hidroxi-propil)-13a-ösztra-4,9-dien-3-on laktóz kukoricakeményítő polivinil-pirrolidon

Aerosil magnézium-sztearát a tabletta össztömege tamoxifen (agonista mellékhatású AÖ)

11S-[4-dimetil-amino-fenil]-17a-hidroxi-17S-(3-hidroxi-propil)-13a-ösztra-4,9-dien-3-on laktóz kukoricakeményítő poli-N-vinil-pirrolidon 25

Aerosil magnézium-sztearát a szokásos módon tablettázógépen előállított tabletta össztömege; adott esetben a találmány szerinti hatóanyagok - az előbbiekben megadott segédanyag-mennyiségek felével - külön-külön, kétszintes tablettázógépeken alakíthatók tablettává ·· »··· * · « ··· · » « *· , ···· ··· «

3. példa

5,0 mg

50,0 mg

110,0 mg

50,0 mg

2,5 mg

2,0 mg

0,5 mg

220,0 mg

4. példa

0,5 mg

0,2 mg

195,5 mg

7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil-szulfinil)-nonil]-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,17S-dil (tiszta AÖ)

11S-[4-dimetil-amino-fenil]-17a-hidroxi-17S-(3-hidroxi-propil) -13o;-ösztra-4,9-dien-3-on laktóz kukoricakeményítő poli-N-vinil-pirrolidon 25

Aerosil magnézium-sztearát a szokásos módon tablettázógépen előállított tabletta össztömege; adott esetben a találmány szerinti hatóanyagok - az előbbiekben megadott segédanyag-mennyiségek felével - külön-külön, kétszintes tablettázógépeken alakíthatók tablettává

11S- [4- (Dimetil-amino) -fenil] - 17o'-hidroxi- 17S-(3-hidroxi-propil)-13a-ösztra-4,9-dien-3-on 7a[9 -(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil-szulfinil)-nonil]-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,167S-diol (tiszta AÖ) laktóz

54,8 mg kukoricakeményítő »«ν ··< ·« « k

J· J • » «· *

2,5 mg poli-N-vinil-pirrolidon 25 2,0 mg Aerosil 0,5 mg magnézium-sztearát

220,0 mg a szokásos módon tablettázógépen előállított tabletta össztömege; adott esetben a találmány szerinti hatóanyagok - az előbbiekben megadott segédanyag-mennyiségek felével - külön-külön, kétszintes tablettázógépeken alakíthatók tablettává

5. példa: Egy olajos oldat összetétele

100,0 mg tamoxifen 343,4 mg ricinusolaj 608,6 mg benzil-benzoát

1052,0 mg = 1 ml

Az oldatot ampullába töltjük

6. példa

5,0 mg 11E-[4-dimetil-amino-fenil]-17S-hidroxi-17o;-(1-propinil)-ösztra-4,9-dien-3-on (RU-38486),

10,0 mg (Z)-N,N-dimetil-2 -[4 -(1,2-difenil-1-butenil)-fenoxi]-etán-amin (Tamoxifen;

140,0 mg laktóz

60,5 mg kukoricakeményítő

J·· ·< ···· • · · · • ··· · • · · • 4 ·

2,5 mg poli-N-vinil-pirrolidon 25 2,0 mg Aerosil

220,0 mg a szokásos módon tablettázógépen előállított tabletta össztömege; adott esetben a találmány szerinti hatóanyagok - az előbbiekben megadott segédanyag-mennyiségek felével - külön-külön, kétszintes tablettázógépeken alakíthatók tablettává

Farmakológiai megfigyelések

1. kísérlet:

A vizsgálatokat normális ciklusú intakt tengerimalacokkal végezzük. A kezelést a koitusz utáni 1. napon kezdjük meg. Az állatokat 6 napon át

- benzil-benzoát/ricinusolaj vivőanyaggal ill.

- 0,3,- 1,- 3 mg/nap/állat dózisban tamoxifénnél /antigesztagén, AG/ vagy

0,3; 1; 3 mg/nap/állat dózisban PA hatású onaprisztonnal kezeltük, a két hatóanyaggal külön-külön vagy ezek kombinációjával. Az anyagokat s.c. vittük be. Paraméterként a beágyazódás! helyek száma szolgál, a koitusz utáni 12. napon. A két komponens küszöb-dózisának kombinációja /AG 0,3, 1 mg/AÖ kb. 0,3, 1 mg/ a hatékonyság szignifikáns növekedéséhez vezet /100%-os beágyazódás-gátlás 1 mg AG + 1 mg AÖ és 1 mg • · ···· ·· ···· • · · · · ··· · ··· · • · · · • · · · ·

AG + 0,3 mg AÖ alkalmazása mellett/, 6 napos kezelés után /1. Ábra/. A két komponens hatása 8 napon át végzett kezelés után még kifejezettebb.

2. kísérlet:

A vizsgálatokat normális ciklusú intakt tengerimalacokkal végezzük. A kezelést a koitusz utáni 1. napon kezdjük meg. Az állatokat /n = 6/csoport/ 6 napon át

- benzil-benzoát/ricinusolaj vivőanyaggal ill.

0,3; 1; 3 mg/kg állat dózisban tamoxifénnél /antigesztagén, AG/ vagy

- 0,3; 1; 3 mg/kg állat dózisban egy PA hatású vegyülettel, a (Z)-llS-/4-dimetil-amino-fenil/-17E-hidroxi-17a-/3-hidroxi - 1 -propenil/-ösztr-4 -en-3 -ónnal /ZK 137.316/ kezeltük, a két hatóanyaggal külön-külön vagy ezek kombinációjával. Az anyagokat s.c. vittük be. Paraméterként a nem gravid állatok száma szolgál, a 12. napon.

A két komponens küszöb-dózisának kombinációja /0,3 mg ZK 137.316 + 0,3 mg AÖ/ a hatékonyság szignifikáns növekedéséhez vezet /kb. 80%-os beágyazódás-gátlás, 2. Ábra/.

3. kísérlet:

A kísérleteket intakt, normális ciklusú tengerimalacokkal végeztük, 2 ciklusra kiterjedő kezelési időtartammal. A párosodásra a 2. ciklusban került sor.

Onapriszton dózis: 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 és 3,0 mg/nap s.c. Tamoxifen dózis: 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 3,0 és 10,0 mg/nap

s.c.

• ·· ···· ·· ···· ···· ··· · • «·· · ·· · · • · · · · ····· · · ·

Az éppen csak hatásos egyes dózisok /onapriszton 0,5 mg; tamoxifen 0,5 mg/ kombinálása egyértelműen hatásfokozódáshoz /szinergizmus/ vezet. Csupán a találmány szerinti kombináció alkalmazása teszi lehetővé a terhesség bekövetkezésének elkerülését. A tamoxifen említett dózistartományában /0,1 - 10,0 mg/állat/ nem lenne elérhető a teljes fogamzásgátlás. 30% /10,0 mg/ és 90 - 100% /1,0 mg alatt/ alkalmazása mellett normális terhességek voltak megfigyelhetők. A magas onapriszton dózisokkal való kezelés után is időnként terhesség lép fel. 1,0 - 1,0 mg onapriszton-tamoxifen kombinációs kezeléssel minden esetben teljes fogamzásgátlás figyelhető meg. A 100%-os fogamzásgátlás a terhesség teljes elkerülését jelenti.

Alacsony /0,1 mg-nál kisebb/ tamoxifen és onapriszton dózisok mellett, amelyek önmagukban nem vagy alig hatásosak, a fogamzásgátlási arány az állatok 80 - 100%-ára terjedt ki.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Legalább egy progeszteron-antagonista /PA/ és legalább egy antiösztrogén /AÖ/ hatású vegyület alkalmazása az ovulációt nem gátló dózisban egyetlen dózisegységben a női fogamzásgátlásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására .
2. 2. Legalább egy progeszteron-antagonista /PA/ és legalább egy antiösztrogén /AÖ/ hatású vegyület 1. igénypont szerinti alkalmazása egyszer beadandó dózisegységben a posztkoitális női fogamzásgátlásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
3. 3. Legalább egy progeszteron-antagonista /PA/ és legalább egy antiösztrogén /AÖ/ hatású vegyület 1. igénypont szerinti alkalmazása szükség szerinti női fogamzásgátlásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egyszer beadandó dózisegységben a menstruációs ciklus időpontjától függetlenül alkalmazhatók.
4. 4. Az 1.-3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy PA hatású vegyületként a következő vegyületek valamelyikét alkalmazzuk:

   11S-[4-dimetil-amino-fenil]-17a-hidroxi-17S-(3-hidroxi-propil)-13a-ösztra-4,9-dien-3-on, (Z)-11S-.(4-acetil-fenil)-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-ösztra-4,9-dien-3-on, (Z)-6'-4-ciano-fenil)-9,lla-dihidro-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi -1 -propenil) -4 Ή-naf t [3 ' , 2 ' ,1' :10,9,11] -őszt ra-4,9(11) 26

   -dien-3-on, (Z)-9,lla-dihidro-17fi-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-6'-(3-piridinil)-4'H-naft[3 ' , 2 ' , 1':10,9,11]-ösztra-4,9(11)-dien-.3-on,

   17a-hidroxi- 17S- (3-hidroxi-propil) -11β- [4- (1-metil-etenil) -fenil]-13a-ösztra-4,9-dien-3-on,

   11β- [4- (3-furanil) -fenil] - 17a-hidroxi- 17β- (3-hidroxi-propil)-13a-ösztra-4,9-dien-3-on (Z)-11β-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17B-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-ösztra-4-en-3-on, (E) -11a-[4-[[(acetil-oxi)-imino]-metil]-fenil] -17B-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dien-3-on, (E)-11β-[4-[[[(etoxi-karbonil)-oxi]-imino]-metil]-fenil]-17β-metoxi-17a-(metoxi-metil)-ösztra-4,9-dien-3-on.
5. 5. Az 1.-4. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy AÖ hatású vegyületként a következő vegyületek valamelyikét alkalmazzuk:

   (Z)-N,N-dimetil-2 - [4-(1,2-difenil-1-butenil)-fenoxi] -etil-amin,

   1-[2 -[4 -(3,4-dihidro-6-metoxi-2 -fenil-1-naftalin)-fenoxi]-etil]-pirrolidin-hidroklorid, [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-benzotienil] [4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanon-hidroklorid (raloxifen), N-butil-11-(3,17fi-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trien-7a-il)-N-metil-undekásavamid,

   7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluor-pentil)-szulfinil]-nonil]-ösztra-1,3,5(10)-trien-3,17fi-diol.

   • · • ·
6. 6. A (Ζ)-11β-[4-dimetil-amino-fenil]-17S-hidroxi-17a-(3-hidroxi-l-propenil)-ösztr-4-en-3-on mint PA és a (Z) -N,N-dimetil-2 -[4-(1,2-difeníl-1-butenil)-fenoxi]-etán-amin mint AÖ 1.-3. igénypont szerinti alkalmazása.
7. 7. Az 1.-3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a PA hatású vegyületet és az AÖ hatású vegyületet helyileg, topikálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények alakjában készítjük ki.