BG62384B1 - Прогестероново-антагонистични и антиестрогенови активнисъединения с общо приложение за женски контрацептиви - Google Patents

Прогестероново-антагонистични и антиестрогенови активнисъединения с общо приложение за женски контрацептиви Download PDF

Info

Publication number
BG62384B1
BG62384B1 BG101553A BG10155397A BG62384B1 BG 62384 B1 BG62384 B1 BG 62384B1 BG 101553 A BG101553 A BG 101553A BG 10155397 A BG10155397 A BG 10155397A BG 62384 B1 BG62384 B1 BG 62384B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
estra
compound
progesterone
Prior art date
Application number
BG101553A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101553A (bg
Inventor
Kristof Chwalisz
Klaus Stoeckemann
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of BG101553A publication Critical patent/BG101553A/bg
Publication of BG62384B1 publication Critical patent/BG62384B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до приложение на най-малко едно съединение с прогестероново-антагонистично действие (РА) и най-малко едно съединение с антиестрогеново действие (АЕ), в даден случай в дозировка, неподтискаща овулацията в една единствена дозировка, за получаване на лекарствени средства като женски контрацептиви.
Получените съгласно изобретението лекарствени средства проявяват своето противозачатъчно действие на базата на рецептивното задържане, при което се възпрепятства задържането на оплодената яйцеклетка върху лигавицата на матката, при това без да бъде смутена овулацията, съответно цикъла.
Предшестващо състояние на техниката
В световен мащаб използването на орални контрацептиви се е превърнало в обществен фактор, който вече не може да бъде пренебрегнат. Особено в този аспект за много бързо нарастващото население на земята, понататъшното развитие на досега предпазващите методи за фертилитетен контрол е особено и безусловно необходимо.
Използването на компетитивни прогестеронови антагонисти за женски фертилитетен контрол се дискутира от няколко години насам както за различни животни, така и за хора, което може да се установи от последвалите многобройни публикации. При това особено място заема използването на RU 486 /11 3-[4-/диметиламино/-фенил] -17Р-хидрокси-17а-/1-пропинил/ естра-4,9-диен-3-он, ЕР-А-0057115/:
Колинс и сътрудници, Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 65:1270 1276 (1986);
Croxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control. Illrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-20-23, 1990;
Danford и сътр., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen и сътр., Lahteoenmaki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil steril [Fertile Sterile] 53: 4747 (1990);
Puri и сътр., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2): 227243 (1989);
Puri и сътр., Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK 98 734 ((Z) -11 β- [4- (диметиламино) фенил] -17р-хидрокси-17α- (3-хидрокси-1-пропенил)-естра-4,9-диен-3-он): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function on monkeys.
In Moudgal и сътр., (EDS) (1990).
Контрацептивният ефект на един контрацептивен антагонист се обуславя от една страна от задържащото овулацията действие и, от друга, от директния ефект върху ендометриума.
Тук трябва да се спомене, че дозировката на един контрацептивен антагонист, която предизвиква инхибират овулацията ефект, е силно зависима от компететивния прогеетеронов антагонист:
При прогеетеронови антагонисти от типа RU 486 става въпрос за съединения в малка дозировка и със силно изразено задържащо овулацията действие.
При прогеетеронови антагонисти от типа на Онапристона става въпрос за специфични ендометриумни (силно дисоциирани) съединения, които задържат овулацията едва при високи дозировки. Хронично третиране с тези прогеетеронови антагонисти води до забавяне развитието на ендометриума, при което овариелния и менструален цикъл остава непроменен. В ендометриума се стига до дегенерация на ендометриалните жлези и до уплътняване на потока кръв, така че имплантирането на оплоденото яйце се възпрепятства (задържане на рецептивитета).
Класът на Ιΐβ-арил или 11р,19-арилензаместени стериоиди се различават фармакологично по техния силно изразен прогеетероново - съответно глюкокортикоидно-антагонистичен ефект. Така е възможно RU 468 да се използва от една страна за терапевтично ин2 дуциране на прекъсване на бременността (изхвърляща доза в комбинация с един простагландин за предизвикване на желан аборт, която е в граници от 200 до 600 mg, ЕР А 0 139 608), и от друга - благодарение на своето антагонистично действие върху глюкокортикоидните рецептори за лечение на Къшинг-синдрома.
Друга възможност за приложение на компетитивните прогестеронови антагонисти за женски фертилитетен контрол, така нареченото “LH+2” - третиране, е предложено от Bwahn и сътрудници в [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding Pattern, Hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction 5 (4): 402-408 (1990) където е описано, че 2 дни след повишаването на лутеинизирания хормон (LH) в менструационния цикъл на жената (това е найобщо на 14, 15 или 16-тия ден) се дава еднократно задържаща овулацията дозировка от RU 486 (лутеална контрацепция). Третиране с RU 486 в този период на цикъла не води до неговото смущение.
Използването на RU 486 в други фази на цикъла води при дозировки по-високи от 1 mg/дневно до прекъсване на кървенето. Този метод не притежава практически значение, тъй като простото и точно, по отношение на времето, определяне на LH-PeaKs все още представлява проблем.
Глазир и сътрудници описват в [Mifepristone (RU 486) Compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)] също приложение на RU 486 за посткоитална контрацепция (emergency postcoital contraception). Методът показва наред с високата ефективност и някои странични действия. При висок процент от жените, обект на това изследване, се установява удължаване на цикъла. Този ефект е основен за антиовулационното действие на RU 486.
Известно е от WO 93/23020, че компетитивните прогестеронови антагонисти могат да бъдат използвани за фертилитетен контрол, в такава дозировка, която както е по-ниска от абортивната, така също е по-ниска и от дозировката, инхибираща овулацията. Става въпрос за седмично, съответно многократно и редовно приемане.
ЕР-А 0 219 447 описва какви ефекти предизвиква ежедневното приемане на един прогестеронов антагонист по време на фоликулярната, съответно оптионалната и лутеалната фаза на женския цикъл в рамките на 4 дни в дозировка от 10 до 200 mg спрямо ендометриалното диференцирано състояние. Получените тук, в резултат на това третиране, промени на ендометриума ще бъдат от полза за фертилизацията in vitro.
От Батиста и сътрудници [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] е описано също така приложението на RU 486 за женски фертилитетен контрол, което чрез ежедневно приемане, прекоитално и в продължение на целия цикъл и в доза, задържаща овулацията възпрепятства оплождането при морски свинчета.
От Кавано и сътрудници [Effect of RU 486 on Clycogen Metabolism in Endometrium. Acta Obstetrica et Супа e Cologica Japoniga, 41: 15071511, (1989)] е описано влиянието върху плъхове на RU 468 в дозировка от 30 mg/kg телесно тегло. Влиянието е върху ендометриалния гликогенметаболизъм и е такова, че да бъде постигнато смущение при имплантирането на яйцето. Приемането на лекарството е на 2 или 4 ден от бременността.
Хормоналното регулиране на имплантацията е зависима от вида. При всички изследвани досега бозайници е необходимо присъствието на овариален прогестерон за успешно имплантиране. При посткоитални овариектомирани плъхове и мишки, които са били третирани с прогестерон, се стига естествено до липса на имплантация, при това без естрогенова доза (Finn СА, Porter DG [1975] Implantation of ova [Chapter 6] and The control of implantation and the decidual reaction [Chapter 8]; In Finn CA and Porter [eds] the Uterus, Elek Science, London, pp 57-73; 86-95).
Ако се инжектира естроген при този животински вид, се стига веднага до имплантиране на бластоцистата (delayed implantation model). Тези наблюдения говорят за това, че овариален естроген при наличие на прогестерон индуцира имплантацията при гризачи. Отдавна е известно, че при морските свинчета и приматите овариелните естрогени за имплантация не са жизнено важни. При морски свинчета, които след чифтосване са овариктомирани, имплантацията се състои само след третиране с прогестерон (без допълнително естрогеново третиране) (Deansley R [1972]. Retarded embryonic development and pregnancy termination in ovariectomized guinea pigs: progesterone deficiency and decidual collapse; J. Reporod Fert [1972] 28: 241-247).
Както антиестрогените, така и естрогените във високи дози подтискат имплантацията при плъхове и мишки (Martin L, Cox RJ, Emmens CW [1963] Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J Reprod Fertil 5: 239-247; Singh MM Kamboj VP [1992] Fetal resoption in rats treated with an antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Acta Endocrinol. 126: 444-50).
Подтискащото имплантацията действие на антиестрогените с естрогенови партиални действия (нафоксидин, Центхроман, Тамоксифен) е описано също при морски свинчета. (Wiesel MS, Datt a JK, Saxena RN /1994/ Int. J. Fertile 39: 156-163). He е ясно, дали подтискащото имплантацията действие на посочените по-горе антиестрогени се обяснява с антагонистично или агонистично действие, тъй като естрогените във високи дози също подтискат имплантацията при морски свинчета.
Приложението на естрогенови антагонисти (Центхроман) като контрацептив при хората е описан също така в [Nittyanand S, Kamboj VP [1992] Centchroman: contraceptive effecacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992 Bombay, India, Programme and Abstracts).
Разбира се, при ефективни дозировки се наблюдават нежелани странични действия, които се обясняват със системното действие на естрогеновите антагонисти. Естрогеновата депривация, която може да се срещне след продължително третиране с антиестроген, определя най-малко неговото редовно използване като контрацептив.
От DE-A 4213005 е известно приложението на ароматни производни за противозачатъчно средство при женски примати, във възраст способни за размножаване, като използваната дозировка е такава, че менструалният цикъл на женските примати остава неповлиян. Ароматните производни блокират биосинтезата на естрогените в техните метаболитни предшестващи степени. Абсолютното максимално количество необходима дневна доза с контра цептивно действие е в абсолютна зависимост от вида на ароматните производни. За високоактивните ароматни производни дневната доза е по правило между 0,05 и 30 mg. При по-слабоактивните ароматни производни дневната доза може да бъде и по-висока.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е препарат за ендометриална контрацепция (подтискане на ендометриалното възприемане, посткоитално приложение, “необходими хапчета”), който не проявява посочените по-горе странични действия и, в същото време, показва по-висока контрацептивна сигурност отколкото е тя при отделното приемане на съответните отделни компоненти.
Изобретението се характеризира с това, че най-малко едно съединение с прогестероново антагонистично действие (РА) и най-малко едно съединение с антиестрогеново действие (АЕ), в даден случай в неовулационноподтискаща доза са в една форма за получаване на лекарствено средство за женска контрацепция.
Беше установено също така, че комбинацията от един прогестеронов антагонист и антиестроген потиска синергетично ендометриалните различия, така че антифертилният ефект на отделните компоненти при съответната дозировка в комбинацията или се подсилва или, за да бъде постигнат съпоставим ефект при самостоятелното използване на отделните компоненти те могат да бъдат в комбинацията в съответното намалено количество.
Предмет на ЕР-А 0310541 са средства, съдържащи най-малко едно съединение с антигестагеново действие и най-малко едно съединение с антиестрогеново действие, особено за предизвикване на раждане и за прекъсване на бременност, както и за терапия на гинекологични смущения, обект е и приложение на най-малко едно съединение с антигестагеново действие и най-малко едно съединение с антиестрогеново действие за получаване на лекарствени средства за посочените индикации.
Фармацевтични състави за посткоитален фертилитетен контрол, които съдържат един компетитивен прогестеронов антагонист (антигестаген), както и прогестеронов и естрогенов синтетичен блокер, са описани в US
670 426. Като типични представители на използваните компетитивни прогестеронови антагонисти могат да бъдат посочени флуоцинолонацетонид, триамцинолонацетонид, стероиди с един цикличен 16,17-ацетал с ацетон и 11 β[4-/диметиламино/фенил] -17 β-хидрокси- 17а/1-пропинил/естра-4,9-диен-3-он (RU 38486) и еквивалентни деривати. Характерното съдържание е от 20 до 50 mg. Като примери за прогестеронови и естрогенови синтезни блокери могат да бъдат посочени аминоглутетимид, 4 β, 17αдиметил-17β-ΧΗΑρο^Η-3-ο^ο-4α,5-επο^Η-5αадростан-2а-карбонитрил, 20,25-диазохолестерол и съединения с еквивалентна активност и при това в дози от 300 до 1000 mg. Приложението на съставите според US 4 670 426 може да стане най-рано през първата седмица след половото сношение за време от 3 дни. Найдобре е третирането да бъде от 2 до 6 дни. Възпрепятстването на оплождането и чрез него на бременността се предизвиква от синергетичния ефект при съвместното прилагане на двете съставни части на състава, при това много успешно и надеждно от 90% или повече.
Намерено беше също така, че едновременно с антигестагените (компетитивни прогестеронови антагонисти) възпрепятстване на имплантацията при морски свинчета предизвикват и чисти естрогенови антагонисти, като например 7а-[9- [/4,4,5,5,5-пентафлуорпентил/сулфинил] нонил] естра-1,3,5,10/-триен3,17β-диoл (ICI 182780). Този резултат говори за това, че при морски свинчета, противно на известното досега, за имплантацията важна роля играят и естрогените.
По-нататък беше намерено също така, че при морски свинчета комбинираното третиране с прогестеронов антагонист и антиестроген по време на имплантационната фаза (17 ден след сношението) изненадващо показва синергетично действие. Тези наблюдения показват, че при този животински вид естрогените се образуват в бластоцистето. Подобно положение се установява и при хората.
Съществените предимства на настоящото изобретение се състоят в това, че се използват ниски дози от активните съединения, от една страна чрез възможното ограничаване на необходимите активни количества чрез синергетичния ефект при монотерапия, от друга страна чрез прилагане на по-ниски дозировки, които не инхибират овулацията. По този начин жен ският менструационен цикъл по никакъв начин не може да бъде увреден в неговата цикличност (което се причинява с потискащите овулацията субстанции като RU 486) и организмът не се натоварва с ненужно високи количества от компетитивни прогестеронови антагонисти, съответно антиестрогени). Прилагането на такава комбинация от прогестеронов антагонист / антиестроген предлага сигурно предпазване от забременяване. Това означава, че редовното приемане на такъв медикамент (дневно редовно всичките 3 до 7 дни) възпрепятства загнездването на яйцеклетката без при това да повлияе на цикъла. По-нататък контрацептивната сигурност може да бъде повишена чрез еднократно, необходимо прекоитално приемане, независимо от това в кой ден от цикъла ще бъде (“необходими хапчета”) , например чрез едно посткоитално третиране.
Намаляването дозировката на антиестрогена не може да бъде за сметка на естрогена. Така може да се постигне ендометриално селективно действие на антиестрогена и може да бъде избегнато нежелателно действие на базата на атакуването на естрогените в другите органи, като например в костите.
Тегловното съотношение на двата компонента в новите лекарствени средства може да варира в широки граници. Така могат да бъдат вложени както еднакви количества от двата компонента РА и АЕ, така също и излишък от единия от двата компонента. РА и АЕ могат да бъдат използвани съвместно, разделено и едновременно в тегловно съотношение от 50:1 до 1:50, за предпочитане от 25:1 до 1:25, и особено от 10:1 до 1:10.
Двата компонента могат да се приемат един път дневно или с прекъсвания всичките 3 до 6 дни по време на целия цикъл. Те могат да се прилагат еднократно прекоитално (при нужда, “необходими хапчета”), независимо от времето в менструационния цикъл или посткоитално. При прекоитално приложение дозировката на прогестероновия антагонист е по-висока, във всички случаи под дозировката, възпрепятстваща овулацията.
Като прогестеронови антагонисти се имат предвид всички съединения, които блокират действието на прогестерона върху гестогеновите рецептори (прогестеронов рецептор) и при това не проявяват собствена геста генова активност, блокадата може да бъде предизвикана чрез приеманата субстанция или нейни метаболити.
Към прогестероновите антагонисти съгласно настоящото изобретение се числят за предпочитане специфични ендометриални (дисоциирани) съединения, които показват слаба антиовулационна активност. Могат да бъдат използвани и недисоциирани прогестеронови антагонисти, чиято дозировка е под тази инхибираща овулацията. Например имат се предвид следните стероиди:
11β- [4-/диметиламино/фенил] -17Р-хидрокси-17а-/1-пропинил/естра-4,9-диен-3-он (RU 38486), β- [4-/диметиламино/фенил] -17β-χπΛрокси-17а-/1-пропинил/-18а-хомоестра-4,9диен-3-он и β- [4- / диметиламино/фенил] -17Ββхидрокси-17аа-/1 -пропинил/-17а-хомоестра4,9,16-триен-З-он (ЕР А 0 057 115),
17а-етинил-17 β-хидрокси-! 1 β-/4-метоксифенил/естра-4,9-диен-3-он (стероиди 37 / 1981/, 361-382), β- / 4-ацетилфенил / -17β-ΧΗΑρο^π17а-/1-пропинил/-естра-4,9-диен-3-он (ЕР А 0 190 759),
4',5'-дихидро-11 β- [4- (диметиламино) фенил] -бР-метилспиро [εστρΒ-4,9-ΑΗεΗ-17β, 27 3’Н/-фуран] -3-он
4',5'-дихидро-11 β- [4-/диметиламино/фенил] -7β-ΜετΗποτΗρο[εετρΗ-4,9-ΑΗεΗ-17β, 27 3’Н/-фуран] -3-он ^-/4-ацетилфенил/-19,24-динор-17, 23-епокси-17а-хола-4,9,20-триен-3-он (всички от US-A 4 386 085) както и описаните в ЕР А 0 277 676 11 βapил-14β-ecτpaдиeни и -триени, 19,1 Ιβ-мостовосвързаните стероиди, които са предмет на ЕР-А 283 428. Произхождащите от ЕР-А 0 289 073 Ιΐβ-арил-б-алкил (съответно 6-алкенил или
6-алкинил)-естрадиени и -прегнадиени и познатите от ЕР-А 0 321 010 1^-арил-7-метил(съответно 7-етил/-естрадиени както и 10β-Ηстероиди от ЕР-А 0 404 283, като например / Ζ/-11 β- [4-/диметиламино/фенил] - 17а-/3-хидрокси-1 -пропенил/естр-4-ен-17β-οπ.
По-нататък ще бъдат посочени като типични представители съгласно изобретението следните използвани компетитивни прогестеронови антагонисти:
11β- [4-/диметиламино/фенил] -17а-хид рокси-^-/3-хидроксипропил/-13а-естра-4,9диен-3-он (ЕР-А 0 129 499),
I’Ll А1 β-/4-ацетилфенил/-17Р-хидрокси-17а-/3-хидрокси-1-пропенил/естра-4,9-диен-3-он (ЕР-А 0 190 759), /г/-6'-/4-цианфенил/-9,11а-дихидро^-хидрокси-17а-/3-хидрокси-1-пропенил/4’Н-нафт[3',2',Г:10,9,11]естра-4,9/11/-диен-
3-он и /Ζ/-9,11 α-дихидро-17β-xидpokcи-17а-/3хидрокси-1-пропенил/-6'-/3-пиридинил/-4’Ннафт[3',2',Г; 10,9,11] естра-4,9/11-диен-3-он
17а-хидрокси-^-/3-хидроксипропил/ -11β- [4-/1 -метил етенил/ фенил] -1 За-естра-
4,9-диен-З-он /ΖΚ 131 535/
11β- [4-/3-фуранил/фенил] -17а-хидрокси-^-/3-хидроксипропил/-13а-естра-4,9диен-3-он /ΖΚ 135 695/ /Ζ//-11β-[4- (диметиламино) фенил] 17β -хидрокси-17а-/3-хидрокси-1-пропенил/ естр-4-ен-З-он /Е/-11β- [4- [ [/ацетилокси/имино] метил] фенил] -17Р-метокси-17а- (метоксиметил) естра-4,9-диен-3-он /Ε/-11β-[4-[[[ (етоксикарбонил) окси] имино] метил] -фенил] -173-метокси- 17α-/метоксиметил/ естра-4,9-диен-3-он.
При последно посочените PAS става дума за такива от дисоцииран тип, при които при определена критична доза се наблюдава промяна на ендометриума, при което овулацията (централното действие) не се потиска.
Част от потискащата овулацията и абортивна (изхвърляща) доза (дисоциационен фактор) може да служи като мярка за дисоциацията. Дисоциираните PAS са предпочитани в рамките на настоящото изобретение.
Изброяването на PAS не е ограничаващо. Посочените и в други публикации компетитивни прогестеронови антагонисти, както и тези от непосочени публикации са подходящи. Напоследък станаха известни и нестероидни, действащи на прогестероновия рецептор като антагонисти съединения (WO-A 93/21145), които могат да бъдат също използвани за целите на настоящото изобретение.
Компетитивните прогестеронови антагонисти могат да се приемат например локално, ентерално, трансдермално или парентерално. За предпочитаното орално приемане могат да бъдат получени таблетки, дражета, капсули, суспензии или разтвори, които са в комбинация с обичайните за галеничната промишленост добавки и носители. За локално използване се имат предвид например вагинални свещички, вагинален гел, имплантати, вагинални пръстени, вътрешноматочни освобождаващи се системи (IUDS) или трансдермални системи като например кожни пластири.
Дозировката съдържа от около 0,25 до 50 mg 11 β- [4-/диметиламино/фенил] -17а-хидрокси-17β-/3-ΧΗΑρο^ΗπρθΓΠΜ/- 13а-естра-4,9диен-3-он или едно биологично еквивалентно количество от един друг компетитивен прогестеронов антагонист.
Еквивалентните активни количества се получават чрез тест за оплождане при морски свинчета (третиране на 1-7-я ден след сношението) .
Когато приемането на получените съгласно изобретението фармацевтични средства е под формата на имплантат, вагинален пръстен, вътрешноматочни освобождаващи се системи (IUDS) или една трансдермална система, то тези системи за приемане трябва така да бъдат подготвени, че дневната освобождаваща се доза от един компетитивен прогестеронов антагонист да бъде в границите от 0,25 до 50 mg.
Приемащата доза на един компетитивен прогестеронов антагонист съгласно изобретението може да бъде в границите на непотискаща овулацията доза, както и такава, която не предизвиква изхвърляне за съответния прогестеронов антагонист.
Като антиестрогеново действащи съединения съгласно изобретението се имат предвид на първо място естрогеновите антагонисти (компетитивните антиестрогени). Екстрогеновите антагонисти съгласно настоящото изобретение са представени както от стероиди, така и от нестероидни съединения. Под естрогенови антагонисти съгласно настоящото изобретение трябва да се разбират само такива съединения, които действат възможно най-селективно. Това означава съединения, които, по същество, намаляват и/или потискат съответно действието на естрогените и тяхната концентрация.
Естрогеновите антагонисти действат, като потискат естрогените от рецепторите.
Като естрогенови антагонисти се имат предвид всички използвани съединения с компетитивно антиестрогеново действие върху рецепторите. Те могат да се прилагат в дози като тези, които се срещат в търговската мрежа като естрогенови антагонисти. Това означава, че дневната доза за Тамоксифена е около 5-100 mg или биологичното еквивалентно количество от един друг естрогенов антагонист.
Като нестероидни естрогенови антагонисти могат да бъдат посочени например:
/Z/-N,N-flHMenM-2- [4-/1,2-дифенил-1 бутенил/фенокси]етанамин /Тамоксифен/,
1- [2- [4-/3,4-дихидро-6-метокси-2-фенил-1-нафталинил/фенокси] етил] пиролидинхидрохлорид /Нафоксидин/, а- [4- [2- (диетиламино) етокси] фенил] -4метокси-а-фенилбензенетанол /Мег-25/, [6-хидрокси-2-/4-хидроксифенил/-3бензотиенил] [4-2-/1 -пиперидинил/етокси] фенил] метанон-хидрохлорид /Ралоксифен/, /3 R-транс/-3,4-дихидро-2,2-диметил-7метокси-З-фенил-4- [4- [2-/1-пиролидинил/ етокси] фенил] -2Н-1 -бензопиран /Центхроман/, по-нататък и съединения от 1,1,2-трифенилбут-1-ен-ов тип, и особено 3,3'-/2-фенил-1-бутен-1-илиден/бис [фенол] -ди-диацетат (J. Cancer Res. Clin. Oncol., /1986/, 112, стр. 119-124), като стероидни естрогенови антагонисти се имат предвид например:
17а-етинил-11а-метилестра-1,3,5/10/τpиeн-3,17β-диoл и 1бЗ-етилестра-1,3,5/10/τρΗεΗ-3,17β-Α№Μ,
N-бутил-11 -/3,17β-ΛΗΧΗΛρο^Ηεετρα1,3,5/10/-триен-7а-ил/-N-метилундеканов киселинен амид и
17-а- [9- [/4,4,5,5,5-пентафлуорпентил/ естра-1,3,5/10/-триен-3,17Р-диол.
Във всеки случай съгласно изобретението предпочитани са такива естрогенови антагонисти, които действат особено силно и възможно най-селективно на ендометриума (например Тамоксифен, Нафоксидин, 7 а-[9[(4,4,5,5,5-пентафлуорпентил)сулфинил] нонил] естра-1,3,5/10/-триен-3,17β-Α№Μ].
Критичната доза за ендометриално селективно действие се установява върху оваректомирани, естродиолтретирани плъхове. Като параметър служи митотивната активност (маркера: PCNA). Като критична доза служи онова количество естрогенов антагонист, при което се наблюдава ефект в матката, а именно потискане на естрогеновото индуциране на ендометриума.
Като антиестрогени съгласно настоящото изобретение могат да бъдат прилагани също така и ароматни производни в съединения с прогестеронови антагонисти. Ароматните производни потискат синтезата на естрогените в техните предшестващи степени. Примери за ароматни производни са Атаместан = 1-метиландроста-1,4-диен-3,17-дион (DE-A3322285), Пентрозол = 5-[циклопентилиден/1Н-имидазол-1-ил/метил] -2-тиофенкарбонитрил (ЕР-А 0 411 735) или 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил-монохидрохлорид (Cancer Res., 48, стр. 834-838, 1988).
Приложението на естрогенови антагонисти обаче е за предпочитане във всички случаи пред посочените ароматни производни, тъй като естрогеновите антагонисти не влияят на серумната концентрация на естрогените и по този начин може да бъде избегнато увреждане на цикъла.
Една АЕ-дозировка съдържа от 0,01 до 100 mg тамоксифен или едно биологично еквивалентно количество от едно друго антиестрогеново активно съединение.
Техните формулировки (галеничните форми) са аналогични на тези на прогестероновите антагонисти.
Прогестероновоантагонистичните и антиестрогеново активните съединения могат да се приемат например локално, на място, ентерално или парентерално.
За предпочитане е съвместното прилагане на прогестеронов антагонист и антиестроген в обща формулировка.
Следващите примери служат за по-пълно изясняване на настоящото изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
β- [4-/диметиламино/фенил] -17α-ΧΗΑρο^Η-17β- 10,0 mg / 3 -хидроксипропил / - 13 αестра-4,9-диен-3-он
Лактоза 140,5 mg
Царевично нишесте 69,5 mg
Поливинилпиролидон 2,5 mg
Аерозил 2,0 mg
Магнезиев стеарат 0,5 mg
Общото тегло на таблетката 225,0 mg
Пример 2.
Тамоксифен /антиестроген с агонистпарциално действие/ 20,0 mg 11β- [4-/диметиламино/фенил] -17 α-хидрокси-17β-/3хидроксипропил /-1 За-естра-
4,9-диен-З-он 50,0mg
Лактоза 105,0mg
Царевично нишесте 40,0mg
Поли-М-винилпиролидон 25 2,5mg
Аерозил 2,0mg
Магнезиев стеарат 0,5mg
Общото тегло на таблетката, която се получава по220,0 mg обичаен начин на преса за таблетки. В даден случай активните вещества съгласно изобретението могат да бъдат пресовани в количество на добавките, наполовина от посоченото по-горе, разделени в двупластови таблетки.
Пример 3.
7а- [9-/4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил/нонил] естра-1,3,5/10/-τρΗεΗ-3,17β -диол (чист антиестроген) 5,0 mg
11 β- [4- / диметиламино/ фенил] -17 α-хидрокси-17 β- 50,0 mg
/3-хидроксипропил/-13аестра-4,9-диен-3-он 5,0 mg
Лактоза 110,0 mg
Царевично нишесте 50,0 mg
Поли-N-винилпиролидон 25 2,5 mg
Аерозил 2,0 mg
Магнезиев стеарат 0,5 mg
Общото тегло на таблетката, която mo-
же да бъде 220,0 mg пресована по обичаен начин на преса за таблетки. В даден случай активните вещества съгласно изобретението могат да бъдат пресовани с наполовина от посоченото на добавките количество, разделени в една двупластова таблетка.
Пример 4.
11β- [4-/диметиламино /фенил]-17α-ΧΗΑρο^π-17β- 0,5 mg /3-хидроксипропил/-13αестра-4,9-диен-3-он 7α- [9-/4,4,5,5,5-пентафлуорпентилсулфинил/-нонил] 0,2 mg -естра-1,3,5/10/-триен3,17β-μ^υι (чист антиестроген) Лактоза 159,5 mg
Царевично нишесте 54,8 mg
Поли-М-винилпиро-
лидон 25 2,5 mg
Аерозил 2,0 mg
Магнезиев стеарат 0,5 mg
Общото тегло на таблетката, която мо-
же да бъде 220,0 mg пресована по обичаен начин на преса за таблетка. В даден случай активните вещества съгласно изобретението могат да бъдат пресовани с половината от посочените по-горе добавки, разделени в една двупластова таблетка.
Пример 5.
Състав на един маслен разтвор
Тамоксифен 100,0mg
Рициново масло 343,4mg
Бензилбензоат 608,6mg
1052,0 mg = 1ml
С разтвора се пълнят ампули.
Пример 6.
11β- [4-/диметиламино /фенил]-173-хидрокси-17α-/1- 5,0 mg пропинил/естра-4,9-диен
-3-он (RU 38486),
I'Ll-Ь1,М-диметил-2- [4/1,2-дифенил/фенокси]етан- 10,0 mg амин, (тамоксифен, антиестроген с агонистно парциално действие)
Лактоза 140,0 mg
Царевично нишесте 60,5 mg
Поли-И-винилпиролидон 25 2,5 mg
Аерозил 2,0 mg
Общото количество на таблетката, която може да220,0 mg бъде получена по обичаен начин на преса за таблетки. В даден случай активните вещества съгласно изобретението могат в даден случай с половината от дадените по-горе добавки да бъдат пресовани в една двупластова таблетка.
Фармакологични наблюдения
Опит 1
Опитът беше проведен с недокоснати морски свинчета с нормален цикъл. Третирането беше проведено на първия ден след сношението. Животните бяха третирани в продължение на 6 дни с бензилбензоат/рициново масло, съответно с тамоксифен в дозировка от 0,3 1, 3 mg/ден/животно или с прогестероновоантагонистичното активно съединение Она пристон /0,3 1,0 3,0 mg/ден/животно/, в даден случай самостоятелно или в комбинация от двете съединения. Субстанциите се инжектират подкожно. Като параметър служи числото на имплантираните места на 12 ден след сношението.
Комбинацията от двата компонента в дозировка АГ 0,3 и 1 mg/AE около 0,3 1 mg води до значително увеличаване на активността (100%но потискане на имплантацията при 1 mg АГ + 1 mg АЕ и 1 mg АГ + 0,3 mg АЕ) след шестдневно третиране (фиг.1). Синергетичното действие на двата компонента е още по-силно изразено след 8-дневно третиране.
Опит 2
Опитите бяха проведени с недокоснати морски свинчета с нормален цикъл. Третирането започва първия ден след сношението. Животните (п = 6/ група/ бяха третирани в продължение на 6 дни с бензилбензоат (рициново масло, съответно тамоксифен) антигестаген в дозировка от 0,3 1, 3 mg/kg/животно или бяха третирани с прогестероново антагонистично активно съединение /Z/-11β- [4-/диметиламино/фенил] -17р-хидрокси-17а-/3хидрокси-1-пропенил/естр-4-ен-3-он в даден случай самостоятелно или с комбинация от двете съединения. Субстанциите се инжектират подкожно. Като параметър служи числото на неутежнените животни на 12-ия ден.
Комбинацията с дозировка 0,3 mg /Z/11β- [4-/диметиламино/фенил] -17р-хидрокси17а-/3-хидрокси-1 -пропенил/-естр-4-ен-З-он /ΖΚ 137.316/ + 0,3 mg АЕ /води до едно силно изразено увеличение на активността (около 80%-но потискане на възприемчивостта, фиг.2).
Опит 3
Опитите бяха проведени с недокоснати морски свинчета с нормален цикъл с времетраене на третирането от два цикъла. Чифтосването се състои при втория цикъл.
Дозите на Онапристон:
0,1, 0,25, 0,5, 1,0 и 3,0 mg дневно S.C. (подкожно)
Дозите на тамоксифен
0,1, 0,25, 0,5, 1,0 и 3,0 mg и 10,0 mg дневно s.c.
Комбинацията от маргинални активни отделни дози (онапристон 0,5 mg, тамоксифен 0,5 mg) води до едно ясно изразено усилване на активността (синергизъм). Само при при лагането на една комбинация по смисъла на настоящото изобретение се постига едно пълно премахване на бременността. В споменатите граници на дозировката от тамоксифен (0,110,0 mg/животно) не е възможно да се постигне едно пълноценно потискане на възприемчивостта. Нормални бременности се наблюдават при 30% (10,0 mg) и 90% до 100% (<1,0 mg). Също и при третиране с високи дози Онапристон се наблюдават отвреме навреме бременности.
При третиране с комбинация от онапристон и тамоксифен (в даден случай 1,0 mg) се наблюдава във всички случаи пълноценно потискане на възприемчивостта. 100%-овото й потискане означава пълно отстраняване на бременност.
При по-ниски дози от тамоксифен и онапристон (< 1,0 mg), които самостоятелно никакво съответно нормално действие проявяват, потискането на възприемчивостта е в границите от 80 до 100% от всички животни.

Claims (7)

  1. Патентни претенции
    1. Приложение на най-малко едно съединение с прогестероново антагонистично действие (РА) и най-малко едно съединение с естрогеново антагонистично действие, в даден случай в единична доза и в дозировка, непотискаща овулацията, за получаване на лекарствени средства за женска контрацепция.
  2. 2. Приложение на най-малко едно съединение с прогестероново антагонистично действие и едно съединение с естрогеново антагонистично действие съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за посткоитален женски фертилитетен контрол, приемано в еднократна единична доза.
  3. 3. Приложение на най-малко едно съединение с прогестероново антагонистично действие и едно съединение с естрогеново антагонистично действие съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство с предназначение за женски фертилитетен контрол, което може да бъде прилагано независимо от времето на менструационния цикъл, и да бъде приемано еднократно в единична доза.
  4. 4. Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съединението с прогестероново антагонистично действие е подбрано от групата на избро ените по-долу съединения:
    11 β- [4- (диметиламино) фенил] -17ахидрокси-17β- /3 -хидроксипропил / -1 За-естра-
    4,9-диен-З-он, /Ζ/-11β-/4-3πετιυιφ6ΗΜ/-Ι7β-χ^φθ^ си-17а- / 3-хидрокси-1 -пропенил / естра-4,9-диен-3-он, /Ζ/-6'-/4-цианфенил/-9,11а-дихидро17β-χΗΑρο^π-17а-/3-хидрокси-1 -пропенил / 4’Н-нафт [31,2', 1': 10,9,11 ] естра-4,9/11 /-диен3-он, /Ζ/-9,11 α-дихидро-17 β-хидрокси- 17а-/ З-хидрокси-1 -пропенил/-6'-/3-пиридинил/4’Н-нафт[3',2',Г:10,9,11]естра-4,9/11/-диен-
    3- он,
    17а-хидрокси-17Р-/3-хидроксипропил/ -11β- [4-/1 -метил етенил/ фенил] -1 За-естра-
    4,9-диен-З-он,
    1^-[4-/3-фуранил/фенил] -17а-хидрокси-17β-/3-хидроксипропил/-1 За-естра-4,9диен-3-он
    I'Ll-11 β- [4-/диметиламино/фенил] -17βхидрокси-17 а-/3-хидрокси-1 -пропенил/естр-
    4- ен-З-он, /Е/-11β- [4- [ [/ацетил окси/имино] метил] фенил] -17 β-метокси- 17а-/ метоксиметил/ естра-4,9-диен-З-он, /Е/-11 β- [4- [ [ [/етоксикарбонил/окси] имино] метил] -фенил] -17β-Μετο^π-17α-/ метоксиметил/естра-4,9-диен-З-он.
  5. 5. Приложение съгласно една от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че съединението с естрогеново антагонистично действие е подбрано от групата на посочените по-долу съединения:
    /Ζ/-Ν, N-диметил-2- [4- (1,2-дифенил-1 бутенил) фенокси] етанамин,
    1- [2-[4-/3,4-дихидро-6-метокси-2-фенил-1-нафталинил/фенокси] етил] пиролидинхидрохлорид, [6-хидрокси-2-/4-хидроксифенил/-4бензотиенил] [4- [2-/1-пиперидинил/етокси] фенил] метанон-хидрохлорид (Ралоксифен),
    N-бутил-11-/3,17β-ΑΗΧΗΑρο^ΗεοτρΗ1,3,5/10/-триен-7а-ил/-Ь1-метилундеканов киселинен амид,
    7а- [9- [/4,4,5,5,5-пентафлуорпентил/ сулфинил] нонил] естра-1,3,5/10/-τρπεΗ-3,17βдиол.
  6. 6. Приложение на /г/-1^-[4-/диметиламино/фенил] -17β-ΧΗΛρο^Η-17а-/3-хидрокси-1-пропенил/естр-4-ен-З-он като РА и на /
    Z/-N, М-диметил-2- [4-/1,2-дифенил-1 -бутенил/фенокси] етанамин като АЕ съгласно една от претенциите от 1 до 3.
  7. 7. Приложение съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3, характеризиращо се с 5 това, че съединението с прогестероново антагонистично действие и съединението с естрогеново антагонистично действие се приготвят в лекарствено средство за локално, на място, ентерално или парентерално приемане.
BG101553A 1994-12-23 1997-06-03 Прогестероново-антагонистични и антиестрогенови активнисъединения с общо приложение за женски контрацептиви BG62384B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4447402 1994-12-23
PCT/EP1995/005106 WO1996019997A1 (de) 1994-12-23 1995-12-23 Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame verbindungen zur gemeinsamen verwendung für die weibliche kontrazeption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101553A BG101553A (bg) 1998-09-30
BG62384B1 true BG62384B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=6537602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101553A BG62384B1 (bg) 1994-12-23 1997-06-03 Прогестероново-антагонистични и антиестрогенови активнисъединения с общо приложение за женски контрацептиви

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6362237B1 (bg)
EP (1) EP0799042A1 (bg)
JP (1) JPH10511378A (bg)
KR (1) KR100385663B1 (bg)
CN (1) CN1075375C (bg)
AU (1) AU710819B2 (bg)
BG (1) BG62384B1 (bg)
BR (1) BR9510550A (bg)
CA (1) CA2208321A1 (bg)
CZ (1) CZ288062B6 (bg)
EE (1) EE03421B1 (bg)
FI (1) FI972623A (bg)
HU (1) HUT77519A (bg)
IL (1) IL116505A0 (bg)
LT (1) LT4291B (bg)
LV (1) LV11883B (bg)
NO (1) NO314066B1 (bg)
NZ (1) NZ298769A (bg)
PL (1) PL183843B1 (bg)
RO (1) RO121086B1 (bg)
SI (1) SI9520136A (bg)
SK (1) SK284538B6 (bg)
WO (1) WO1996019997A1 (bg)
ZA (1) ZA9510926B (bg)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19652408C2 (de) * 1996-12-06 2002-04-18 Schering Ag Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
DE19809845A1 (de) * 1998-03-03 1999-09-09 Jenapharm Gmbh S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6407101B1 (en) 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
JP4382735B2 (ja) 2005-10-06 2009-12-16 独立行政法人科学技術振興機構 神経因性疼痛治療剤
JP2011507853A (ja) * 2007-12-20 2011-03-10 テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド 緊急避妊のための投与量レジメンならびに薬学的組成物およびパッケージ

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2824733C2 (de) 1978-06-06 1984-03-15 Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg Umführtrommel für Schön- und Widerdruckmaschinen
ZA8231B (en) 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained
IL68222A (en) * 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
ES533260A0 (es) 1983-06-15 1985-02-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de 13a-alquilgonanos
DE3322285A1 (de) 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3337450A1 (de) 1983-10-12 1985-04-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandine und antigestagene fuer den schwangerschaftsabbruch
AU580843B2 (en) 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
DE3533175A1 (de) 1985-09-13 1987-03-19 Schering Ag Antigestagene zur verschiebung der endometrialen reifung
IE60780B1 (en) 1987-01-23 1994-08-10 Akzo Nv New 11-aryl steroid derivatives
DE3708942A1 (de) 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3866410D1 (de) 1987-04-24 1992-01-09 Akzo Nv 11-arylestranderivate und 11-arylpregnanderivate.
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
EP0310542B1 (de) * 1987-10-01 1994-06-08 Schering Aktiengesellschaft Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren
ES2053714T3 (es) 1987-12-12 1994-08-01 Akzo Nv Proceso para la preparacion de 11-arilesteroides.
GB8813353D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
DE3921059A1 (de) * 1989-06-23 1991-01-10 Schering Ag 11(beta)-aryl-4-estrene, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE3926365A1 (de) 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CH683151A5 (de) 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
MX9302312A (es) 1992-04-21 1994-06-30 Ligand Pharm Inc Compuestos agonistas y antagonistas receptores de la progesterona, no esteroides y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein

Also Published As

Publication number Publication date
FI972623A0 (fi) 1997-06-18
LV11883A (lv) 1997-12-20
BR9510550A (pt) 1998-06-16
NZ298769A (en) 2000-09-29
FI972623A (fi) 1997-06-18
ZA9510926B (en) 1996-07-03
SK284538B6 (sk) 2005-06-02
CA2208321A1 (en) 1996-07-04
CZ288062B6 (cs) 2001-04-11
LT97107A (en) 1997-10-27
KR100385663B1 (ko) 2003-08-19
CN1075375C (zh) 2001-11-28
EE03421B1 (et) 2001-06-15
NO972877D0 (no) 1997-06-20
AU4433796A (en) 1996-07-19
SK78997A3 (en) 1998-01-14
KR980700866A (ko) 1998-04-30
MX9704742A (es) 1997-10-31
LV11883B (lv) 1998-05-20
NO972877L (no) 1997-08-22
PL320786A1 (en) 1997-10-27
CZ195397A3 (en) 1997-11-12
PL183843B1 (pl) 2002-07-31
NO314066B1 (no) 2003-01-27
SI9520136A (en) 1997-12-31
EE9700143A (et) 1997-12-15
EP0799042A1 (de) 1997-10-08
JPH10511378A (ja) 1998-11-04
WO1996019997A1 (de) 1996-07-04
IL116505A0 (en) 1996-03-31
CN1171051A (zh) 1998-01-21
RO121086B1 (ro) 2006-12-29
US6362237B1 (en) 2002-03-26
BG101553A (bg) 1998-09-30
AU710819B2 (en) 1999-09-30
LT4291B (lt) 1998-02-25
HUT77519A (hu) 1998-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6362237B1 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
US4855305A (en) Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin
CA1330039C (en) Compounds having anti-progestational and anti-estrogenic activities for the treatment of hormone-dependent tumors
SK281312B6 (sk) Kombinácia antagonistov progesterónu a antiestrogénu s parciálnym agonistickým účinkom na hormónovú substitučnú terapiu pre ženy v perimenopauzálnom a postmenopauzálnom období
SK281709B6 (sk) Viacstupňový preparát na antikoncepciu na báze prírodných estrogénov
CA2582530A1 (en) Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
US6143754A (en) Competitive progesterone antagonist for demand-oriented female birth control
KR100729311B1 (ko) 호르몬 대체 요법(ｈｒｔ)용 조성물의 성분으로서의메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
NZ233697A (en) Contraceptive composition comprising a melatonin analogue and a progestogen and/or an estrogen
MXPA97004742A (es) Compuestos con propiedades antagonistas de progesterona y anti-estrogeno para su uso combinado en la anticoncepcion femenina
AU644367B2 (en) Use of melatonin derivatives for effecting contraception
NZ244997A (en) Use of melatonin derivatives for contraception