LT4291B - Junginiai, veikiantys prieš progesteroną ir estrogeną, skirti bendrai moterų kontracepcijai - Google Patents
Junginiai, veikiantys prieš progesteroną ir estrogeną, skirti bendrai moterų kontracepcijai Download PDFInfo
- Publication number
- LT4291B LT4291B LT97-107A LT97107A LT4291B LT 4291 B LT4291 B LT 4291B LT 97107 A LT97107 A LT 97107A LT 4291 B LT4291 B LT 4291B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- hydroxy
- phenyl
- estra
- progesterone
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
Šis išradimas priskiriamas mažiausia vieno junginio su antagonistiniu progesteronui veikimu ir mažiausia vieno junginio su priešestrogeniniu veikimu, kur atitinkamai kiekvienas jų yra ovuliacijos neslopinančia doze, panaudojimui atskiru dozuotu vienetu, vaistams, skirtiems moterų kontracepcijai, gauti.
Pagal išradimą gautieji vaistai apsaugo nuo pastojimo imlumo slopinimo pagrindu, sutrukdant apvaisintos kiaušaląstės implantaciją į gimdos gleivinę nesutrukdant ovuliacijos ar ciklo (mėnesinių).
Visame pasaulyje peroralinių kontraceptinių priemonių vartojimas tapo visuomeniniu veiksniu, ir negalima vaizduoti, kad to nėra. Ypač tuo aspektu, kad labai greitai augantis gyventojų skaičius būtinai reikalauja patobulinti iki šiol naudotus moterų vaisingumo kontrolės būdus.
Konkuruojančių progesterono antagonistų panaudojimas patelių vaisingumo kontrolei svarstomas jau keletą metų įvairioms gyvūnų rūšims, taip pat ir žmonėms, kaip galima spręsti iš sekančių pateiktų publikacijų; be to, pateikiamas ypatingai RU 486 (lip-[4-dimetilamino)fenil]-173-hidroksi-17cc-(l-propinil)estra-4,9-dien-3-ono; EP-A-0 057 15 ) panaudojimas. Ryšium su tuo, pateikiama:
Collins et ai., Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist. J. Cli. Metab., 63:12701276(1986);
Croxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic ūse of antigestagens for fertility control. Illrd Internal Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990;
Danford et ai., Contraceptive potential of RU 486 by ovulation inhibition.
IlI.Preliminary observations on once weekly administration. Contraception 40: 195200 (1989);
Kekkonen et ak, Lahteoenmaki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin. Fertil Steril [Fertile Sterile] 53: 4747 (1990);
Puri et ak, Gonadai and pituitary responses to progesterone antagonist ZK 98 299 during the follicular phase of the menstral cycle in bonnet monkeys. Contraception 39(2): 227-243 (1989);
Puri et ak, Contraceptive potential of the progesterone antagonist ZK 98 734 ((Z)-113-[4-(dimetilamino)fenil]-17b-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyI)estra-4,9dien-3-on): Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. In Moudgal et ak, (eds) (1990).
Kontraceptinis progesterono antagonistų veiksmingumas sąlygojamas, viena vertus, ovuliaciją slopinančiu poveikiu, kita vertus, tiesioginiu poveikiu j gimdos gleivinę. Čia reikia priminti, kad konkuruojančių progesterono antagonistų, kurie slopina ovuliaciją, dozė labai stipriai priklauso nuo esamų konkuruojančių progesterono antagonistų:
RU 486 tipo progesterono antagonistai yra mažai disocijuoti junginiai su stipriai išreikštu ovuliaciją slopinančiu poveikiu.
Kalbant apie onapristono tipo antagonistus, turima omenyje gimdos gleivinei specifiniai (stipriai disocijuoti) junginiai, kurie slopina ovuliaciją tik esant didelėms dozėms. Tokių progesterono antagonistų pastovus naudojimas lėtina gimdos gleivinės augimą, be to, ovuliacinis ir mėnesinis ciklas nėra trikdomas. Gimdos gleivinėje sutrinka gimdos gleivinės liaukų vystymasis ir suplonėja stroma, ir dėl to sutrukdoma apvaisinto kiaušinėlio implantacija (imlumo slopinimas).
Ιΐβ-Arilu ar 11 p,19-arilais pakeistų steroidų klasė farmakologiškai skiriasi stipriu antagonistiniu progesteronui ar gliukokortikoidams veiksmingumu. Todėl RU 486 gali būti panaudotas, viena vertus, nutraukti terapiškai indukuotam nėštumui ( žmogui abortą sukelianti dozė kombinacijoje su prostaglandinu yra 200600 mg; EP-A 0 139 608), o antra vertus, gydyti Cushing’o sindromui dėl šio junginio antagonistinio poveikio gliukokortikoidų receptoriams.
Kitą galimybę panaudoti progesterono antagonistus moterų vaisingumo kontrolei, taip vadinamą “LH 2” gydymą, pasiūlė Swan ir kt. [The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonai parameters and endometrium, Human Reproduction 5(4): 402-408(1990)], duodant antrą dieną po geltonkūnio hormonų (LH) padidėjimo moterų mėnesinių cikle (tai yra apie 14, 15 ar 16 dieną) vienkartinę ovuliaciją slopinančią RU 486 dozę (geltonkūnio kontracepcija). RU 486 vartojimas šitoje mėnesinių ciklo atkarpoje nesutrikdo ciklo. RU 486 panaudojimas kitose ciklo fazėse apie 1 mg/dienai dozėmis sukelia amenorėją ar kraujavimą. Tiesa, šis būdas neturi praktinės reikšmės, kadangi paprastas ir tikslus LH didžiausio padidėjimo momento nustatymas vis dar yra problema.
Glasier ir kt. [Mifepristone (RU 486) compared with high-dose estrogen and progesteron for emergency postcoital contraception, The New England J. of Med. 327: 1041-1044 (1992)] aprašė RU 486 panaudojimą postkoitalinėje kontracepcijoje (neatidėliotina postkoitalinė kontracepcija). Apart didelio veiksmingumo, šis būdas turi nežymių šalutinių poveikių. Šiame tyrime dideliam moterų skaičiui pailgėjo ciklas. Šis poveikis visų pirma gali būti priskirtas antiovuliaciniam RU 486 poveikiui.
Toliau WO 93/23020 patente aprašoma, kad konkuruojantys progesterono antagonistai gali būti panaudoti moterų vaisingumo kontrolei doze, kuri yra mažesnė už dozę, sukeliančią abortą, ir ovuliaciją slopinančią doze. Kalbama apie bendrą savaitinį arba daugkartinį ir reguliarų naudojimą.
EP-A 0 219 447 patente taip pat aprašoma, kokį poveikį gimdos gleivinės diferenciacijos būsenai turi kasdieninis progesterono antagonistų 10-200 mg dozės vartojimas moterų ciklo folikulų susidarymo arba, nors ir nebūtinai, taip pat ir geltonkūnio fazėje iki 4 dienų. Kartu su tuo paaiškėję pakitimai gimdos gleivinėje naudojami implantavimo momentui nustatyti, apvaisinant in vitro.
Batistą ir kt. [Daily administration of the progesterone antagonist RU 486 prevents implantation in the cycling guinea pig. Am. J. Obstet. Gynecol. 165: 82-86 (1991)] taip pat aprašė RU 486 panaudojimą patelių vaisingumo kontrolei, kur naudojant kasdien prieš poravimąsi ir per visą likusį ciklą ovuliaciją slopinančia doze, jūrų kiaulytėms sutrukdomas implantavimas .
Panaudojęs modeliu žiurkes, Kawano ir kt. [Effect of RU 486 on Glycogen Metabolism in Endometrium. Actą Obstetrica et Gynaecologica Japonica, 41: 15071511 (1989) ] aprašė RU 486 įtaką į gimdos gleivinės glikogenų metabolizmą; 30 mg/kg kūno svorio dozė taip kad sėkmingai sutrukdo kiaušinėlio implantaciją. Tiesa, preparatas panaudojamas 2 ar 4 nėštumo dieną.
Hormoninis implantacijos reguliavimas yra būdingas atskirai rūšiai. Visuose iki šiol ištirtuose žinduoliuose sėkmingai implantacijai būtinas ovarinio progesterono buvimas. Tiesa, su pašalintomis po suporavimo kiaušidėmis, progesteronu palaikomoms žiurkėms ir pelėms neduodant estrogeno, implantacija nevyksta (Finn CA, Porter DG [1975] Implantation of ova [Chapter 6] and The control of implantation and the decidual reaction [Chapter 8]; In Finn CA and Porter [eds] The Uterus, Elek Science, London, pp 57-73; 86-95). Jei šioms gyvūnų rūšims leidžiamas estrogenas, tuoj pat įvyksta blastulės implantacija (uždelstos implantacijos modelis, delayed implantation model). Šie stebėjimai rodo, kad kai yra progesterono, ovarinis estrogenas indukuoja žinduoliams implantaciją. Jau ir anksčiau buvo žinoma, kad jūrų kiaulytėms ir primatams ovarinis estrogenas implantacijai nėra esminis. Jūrų kiaulytėms, kurioms po suporavimo buvo pašalintos kaušidės, implantacija įvyksta tik po progesterono panaudojimo ( be papildomo estrogeno panaudojimo) (Deansley R [1972] Retarded embryonic deficiency and decidual collapse; J Reprod Fert [ 1972J28: 241-247).
Didelės tiek antiestrogenų, tiek ir estrogenų dozės slopina implantaciją žiurkėms ir pelėms (Martin L, Cox RJ, Emmens CW [1963] Further studies in the effects of estrogens and antiestrogens on early pregnancy in mice. J. Reprod Fertil 5:239-247; Singh MM, Kamboj VP [1992] Fetal resoption in rats treated with antiestrogen in relation to luteal phase nidatory estrogen secretion. Actą endocrinol 126:444-50). Implantaciją slopinantis antiestrogenų poveikis su daliniu estrogeniniu poveikiu (nafoksidinas, centchromanas, tamoksifenas) aprašytas taip pat ir jūrų kiaulytėms. Neaišku, ar ankščiau paminėtų antiestrogenų implantaciją slopinantis poveikis aiškintinas antagonistiniu ar agonistiniu poveikiu, kadangi estrogenas didelėmis dozėmis taip pat trukdo implantaciją jūrų kiaulytėms.
Estrogeno antagonistų (centchromanas) panaudojimas kontracepcijai, skirtai žmonėms, taipogi aprašytas (Nittyanand S, Kamboj VP [1992]Centchroman: contraceptive efficacy and safety profile. International Conference on Fertility Regulation, November 5-8, 1992 Bombay, India, Programme and abstracts). Esant veikliosioms dozėms, atsiranda nepageidautini šalutiniai poveikiai, kuriuos sąlygoja pastovus estrogenų antagonistų poveikis. Estrogeno trūkumas, kuris gali atsirasti po ilgalaikio antiestrogeno naudojimo, bent jau apriboja reguliarų jų panaudojimą kontracepcijai.
Pagaliau iš DE-A 42 13 005 patento seka aromatazės inhibitorių panaudojimas subrendusio amžiaus primatų patelėms tokiomis dozėmis, kurios iš esmės nepaveikia primatų patelių mėnesinių ciklų. Aromatazės inhibitoriai blokuoja estrogenų biosintezę jos metabolinėje priešstadijoje. Kontraceptiniam poveikiui reikalingos dienos dozės absoliutus dydis visiškai priklauso nuo panaudoto aromatazės inhibitoriaus rūšies. Didelio aktyvumo aromatazės inhibitorių dienos dozė paprastai yra tarp 0,05 iki 30 mg. Mažiau aktyvių aromatazės inhibitorių dienos dozė gali būti daug didesnė.
Šio išradimo tikslas - paruošti preparatą gimdos gleivinės kontracepcijai (gimdos gleivinės imlumo slopinimas, poskoitalinis panaudojimas, “poreikio” piliulės), kuris neturėtų ankščiau paminėtų nepageidaujamų šalutinių poveikių ir tuo pat metu turėtų didesnį kontraceptinį patikimumą negu atitinkamų pavienių komponentų atskiras panaudojimas.
Terminas “poreikio piliulės” turi būti suprantamas kaip peroraliniu būdu vartojamas vaistas, kuris, geriausiai panaudojus vieną kartą prieš lytinius santykius, sutrukdytų apvaisinimą. Tokia priemonė, sukurta naudojant vien tik vieną iš konkuruojančių progesterono antogonistų, aprašyta nepublikuotoje vokiečių patentinėje paraiškoje P 44 38 820.9.
Ši užduotis išsprendžiama tokiu būdu: mažiausiai vienas junginys su progesteronui antagonistiniu (PA) veikimu ir mažiausiai vienas junginys su antiestrogeniniu (AO) veikimu, kur atitinkamai kiekvienas jų yra neslopinančia ovuliacijos doze, panaudojamas kaip atskiras dozuotas vienetas, gaminant vaistus skirtus moterų kontracepcijai.
Šiuo metu buvo nustatyta, kad progesteronų antagonistų ir antiestrogenų kombinacija sinergetiškai slopina gimdos gleivinės proliferaciją ir diferenciaciją, ir taip atskirų komponentų poveikis prieš vaisingumą, esant atitinkamai dozei kombinacijoje, arba sustiprinamas arba, norint pasiekti panašų poveikį, gautą naudojant pavienius komponentus atskirai, pavieniai komponentai kombinacijoje gali būti dozuojami mažesniais kiekiais.
Priemonė, turinti mažiausiai vieną junginį, veikintį prieš gestageną, ir mažiausiai vieną junginį, veikiantį prieš estrogeną, ypatingai gyvybės pradėjimui ir nėštumo nutraukimui ir taip pat gydymui nuo ginekologinių sutrikimų, arba mažiausiai vieno junginio su antiestrogeniniu veikimu panaudojimas sukūrimui vaistų, skirtų duotosioms indikacijoms, yra patento EP-A 0 310 541 objektas.
Farmaciniai preparatai poskoitalinei vaisingumo kontrolei, kuriuose yra konkuruojantis progesterono antagonistas (antigestagenas), taip pat progesterono arba estrogeno sintezės inhibitoriai, yra aprašyti US patente 4670426. Naudojamų konkuruojančių progesterono antagonistų tipiniais atstovais minimi fluoeinolonacetonidas. triamcinolonacetonidas, steroidai su cikliniu 16,17-acetaliu su acetonu ir 1 ip[-4-(dimetilamino)fenil]-173-hidroksi-17a-(l-propinil)estra-4,9dien-3-onas (RU 38 486) ir analogiški dariniai. Be to, tipinis kiekis yra tarp 20 ir 50 mg. Progesterono ir estrogeno sintezės inhibitorių pavyzdžiais pateikiami aminogliutetimidas, 43,17a-dimetil-173-hidroksi-3-okso-4a,5-epoksi-5a-androstan2a-karbonitrilas, 20,25-diazocholesterolis ir junginiai su ekvivalentiniu aktyvumu (jų dozės yra nuo 300 iki 1000 mg). Pagal US patentą Nr.4670426, preparatų panaudojimas gali būti sėkmingas, pradedant vartoti galimai anksčiau pirmąją savaitę po lytinių santykių 3-jų dienų laikotarpiu; geriausia, vartojimą tęsti nuo 2 iki dienų. Naudojant kartu abi preparato sudedamąsias dalis, implantacijos ir tuo pačiu nėštumo sukliudymas sąlygojamas sinergetinio efekto; šio sukliudymo sėkmingumas yra nuo 90 % arba didesnės eilės.
Dabar taip pat buvo nustatyta, kad apart antigestagenų (konkuruojantys progesterono antagonistai), gryni estrogenų antagonistai, tokie kaip 7a-[9[(4j4)5?5j5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3,173-diolis (ICI 182780), taip pat slopina implantaciją jūrų kiaulytėms. Šis atradimas parodo, kad jūrų kiaulytėms, kitaip negu iki šiol manyta, estrogenai taip pat vaidina svarbų vaidmenį implantacijoje.
Taip pat netikėtai buvo rasta, kad progesterono antagonistų su antiestrogenu kombinacijos davimas jūrų kiaulytėms priešimplantacinėje fazėje (1-7 dienos post coitum) turi sinergetinį poveikį. Šie stebėjimai parodo, kad šitoms rūšims estrogenai susidaro blastulėje. Panaši situacija yra ir su žmonėmis.
Pagaliau, didelis šio išradimo pranašumas pagrįstas ne tik maža veikliųjų medžiagų doze; viena vertus, galimas monoterapijoje naudojamų veikliųjų medžiagų kiekio sumažinimas dėl sinergetinio efekto, o kita vertus, galima panaudoti žemesnes, ovuliacijos neslopinančias dozes. Tokiu būdu nepakenkiama moterų mėnesinių ciklo cikliškumui (kaip tai atsitinka su ovuliaciją slopinančiomis medžiagomis, tokiomis kaip RU 486), ir organizmas neapkraunamas nereikalingai dideliu konkuruojančių progesterono antagonistų arba antiestrogenu kiekiu. Tokios progesterono antagonisto/antiestrogeno kombinacijos panaudojimas gerai apsaugo nuo pastojimo, t.y., reguliarus tokio vaisto naudojimas (kasdien, reguliariai 3-7 dienas) sutrukdo implantuotis blastulei, nepaveikiant ciklo. Be to, kontraceptinis patikimumas padidinamas, naudojant vienkartinai pagal poreikį prieš lytinį aktą, nepriklausomai nuo panaudojimo dienos cikle (“poreikio piliulės”), arba po lytinio akto.
Sumažinus antiestrogeno dozes, nebeatsiras estrogeno trūkumo. Taip galima pasiekti antiestrogeno veikimo į gimdos gleivinę selektyvumo ir išvengti žalingo poveikio į kitus organus, pvz., kaulus, atsirandančio dėl estrogeno trūkumo.
Be to, abiejų komponentų svorių santykis naujuosiuose vaistuose gali būti keičiamas plačiose ribose. Galima naudoti tiek vienodus PA ir AO kiekius, tiek ir vieno iš komponentų perteklių. PA ir AO naudojami kartu, atskirai, vienu metu, pagrindinai nuo 50:1 iki 1:50, dažniausia, nuo 25:1 iki 1:25 ir, ypatingai, nuo 10:1 iki 1:10 svorių santykiu. Pirmenybė teikiama naudojimui tuo pačiu metu. Dažniausiai gali būti naudojama PA ir AO kombinacija dozuotame vienete.
Abu komponentai gali būti naudojami kartą į dieną arba su pertrūkiais visas 3-6 dienas per visą ciklą. Juos galima taip pat naudoti vieną kartą prieš lytinį aktą (pagal poreikį, “poreikio piliulės”) nepriklausomai nuo mėnesinių ciklo fazės, arba post. coitum. Naudojant prieš lytinį aktą, progesterono antagonistas dozuojamas didesnėmis dozėmis, tačiau mažesnėmis nei ovuliaciją slopinančios dozės.
Konkuruojančiais progesterono antagonistais gali būti visi junginiai, kurie inhibuoja progesterono veikimą į gestageno receptorius (progesterono receptorius) ir, be to, neturi gestageninio aktyvumo; inhibavimas gali būti sukeliamas pačia duodama medžiaga arba jos metabolitais.
Konkuruojančiais progesterono antagonistais, pagal šį išradimą dažniausiai yra disocijuoti, specifiškai veikiantys gimdos gleivinę junginiai, kurie dažniausiai turi silpną antiovuliacinį aktyvumą. Gali būti panaudoti nedisocijuoti progesterono antagonistai; tuomet jų dozės yra žemesnės už ovuliaciją slopinančią dozę. Pavyzdžiais yra šie steroidai:
113-[4-(dimetilamino)fenil]-173-hidroksi-17cc-(l-propinil)estra-4,9-dien-3onas (RU 38 486),
P-[4-(dimetilamino)feniI]-17p-hidroksi-17α-( 1 -propinil)-18a-homoestra4, 9-dien-3-onas ir
113-[4-(dimetilamino)fenil]-17a3-hidroksi-17aa-(l-propinil)-17a-homoestra4,9,16-trien-3-onas (visi iš EP-A 0 057 115),
17c(-etinil-173-hidroksi-lip-(4-metoksifenil)estra-4,9-dien-3-onas (Steroids 37 (1981), 361-382),
113-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(l-propinil)estra-4,9-dien-3-onas (EP-A O 190 759),
4’,5’-dihidro-l lp-[4-(dimetilamino) fenil]-63-metilspiro[estra-4,9-dien-173,2’ (3’H)-furan]-3-onas
4’,5’-dihidro-l ip-[4-(dimetilamino) fenil]-73-metilspiro[estra-4,9-dien-173,2’ (3TI)-furan]-3-onas
113-(4-acetiIfenil)-19,24-dinor-17,23-epoksi-17cc-chola-4,9,20-trien-3-onas (visi iš US-A 4,386,085);
taip pat ir
EP-A O 277 676 aprašyti 113-aril-143-estradienai ir -trienai, 19,1 Ιβ-tilteliais sujungti steroidai, EP-A-0 283 428 objektu yra iš EP-A-0 289 073 gautieji 1 ip-aril-6alkil(ar 6-alkenil ar 6-alkinil)estradienai ir -pregnadienai ir iš EP-A-0 321 010 žinomi lip-aril-7-metil(arba 7-etil)-estradienai ir taip pat ΙΟβ-Η-steroidai iš EP-A-0 404 283, pavyzdžiui, (Z)-l ^-[4-(dimetilamino)fenil]-17a-(3-hidroksi-lpropenil)estr-4-en-17p-olis.
Toliau tipiniais atstovais pagal išradimą gali būti vartojami išvardinti, pavyzdžiui, konkuruojantys progesterono antagonistai:
113-[4-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroksi-17p-(3-hidroksipropil)- 13cc-estra-4, 9-dien-3-onas (EP-A-0 129 499);
(Z)-113-(4-acetilfenil)-17P-hidroksi-17a-(3-hidroksi-l-propenil)estra-4,9dien -3-onas (EP-A-0 190 759);
(Z)-6’-(4-cianfenil)-9,lla-dihidro-17p-hidroksi-17oc-(3-hidroksi-l-propenil)4’H-naft[3’,2’, 1’: 10,9,1 l]estra-4,9(11 )-dien-3-onas ir (Z)-9,lla-dihidro-173-hidroksi-17a-(3-hidroksi-l-propenil)-6’-(3-piridinil)4’H-naft[3’,2’,r: 10,9,1 l]estra-4,9(l l)-dien-3-onas
17ct-hidroksi-173-(3-hidroksiprpopiI)-l 13-[4-(l-metiletenil)fenil]-13a-estra4, 9-dien-3-onas (ZK 131 535) β-[4 -(3-furanil)fenil]-17ot-hidroksi-^-(3-hidroksipropil)-13ct-estra-4,9dien-3-onas (ZK 135 695) (Z)-l ip-[4-(dimetilamino)fenil]-17P-hidroksi-17a-(3-hidroksi-lpropenil)estr-4-en-3-onas (E)-lip-[4-[[(acetiloksi)imino]metil]fenil]-17p-metoksi-17a-(metoksimetil) estra-4,9-dien-3-onas (E) -113-[4-[[[etoksikarbonil)oksi]imino]metil]fenil]-173-metoksi-17a(metoksimetil)estra-4,9-dien-3-onas.
Aukščiau išvardintieji PA yra tokio disociacijos tipo, kuriems, esant nustatytoms slenkstinėms dozėms, stebimi gimdos gleivinės pasikeitimai, tuo tarpu ovuliacija (pagrindinis veikimas) neslopinama. Ovuliaciją slopinančios ir persileidimą sukeliančios dozių dalmuo (disociacijos faktorius) gali būti disociacijos matu. Pagal ši išradimą, pirmenybė teikiama disocijuotiems PA.
Šis PA išvardijimas nėra pilnas; taip pat tinka ir kiti paminėtose publikacijose aprašyti konkuruojantys progesterono antagonistai, taip pat ir antagonistai iš čia nepaminėtų publikacijų. Neseniai tapo žinomi nesteroidiniai, veikiantys kaip progesterono receptoriaus antagonistai, junginiai (WO-A 93/211 45), kurie gali būti panaudoti šio išradimo tikslui.
Konkuruojantys progesterono antagonistai gali būti naudojami vietiniu, topiniu, enteriniu, parenteriniu būdu ir per odą. Pirmenybė teikiama peroraliniam panaudojimui, ypač tam tinka tabletės, dražė, kapsulės, piliulės, suspensijos ir tirpalai, kurie gaminami įprastu būdu su galeninėse vaistų formose naudojamais priedais ir nešikliais. Vietiniam ar topiniam panaudojimui tinka, pavyzdžiui, vaginalinės žvakutės, vaginalinis tepalas, implantatai, vaginaliniai žiedai, intrauterinės sistemos (IUDs) arba transkutaninė sistema, tokia kaip pleistras.
Dozuotame vienete yra apie 0,25-50 mg lip-[4-(dimetilamino)fenil]-17cchidroksi-173-(3-hidroksipropil)- 13a-estra-4,9-dien-3-ono arba biologiškai ekvivalentinis kito konkuruojančio progesterono antagonisto kiekis.
Veiklūs ekvivalentiniai kiekiai duodami jūros kiaulytėms implantaciją slopinančiame teste (1-7 vaistų davimo dienaposf coitum}.
Jei pagal išradimą sukurta farmacinė priemonė panaudojama per implantatą, vaginalinį žiedą, IUD ar transkutaninę sistemą, tai panaudojimo sistema turi būti taip sukonstruota, kad per ją kasdien išsiskirianti konkuruojančio progesterono antagonisto dozė šioje srityje būtų nuo 0,25 iki 50 mg.
Pagal išradimą, vartojama konkuruojančių progesterono antagonistų dozė gali būti ovuliaciją neslopinančių ar persileidimą nesukeliančių atitinkamų progesterono antagonistų dozių intervale.
Pagal išradimą, junginiai, veikiantys prieš estrogeną, visų pirma, yra estrogeno antagonistai (konkuruojantys antiestrogenai). Pagal šį išradimą, estrogeno antagonistai gali būti steroidų dariniai, taip pat ir nesteroidiniai junginiai. Pagal šį išradimą, estrogeno antagonistais turi būti laikomi tik tokie junginiai, kurie yra kuo labiau selektyvūs, t.y. kurie pagrindinai tik slopina estrogeno poveikį ir/arba mažina jo koncentraciją.
Estrogeno antagonistai veikia išstumdami estrogeną nuo receptoriaus.
Kaip estrogenų antagonistai gali būti visi naudojami junginiai su konkuruojančiu antiestrogeniniu poveikiu receptoriams. Jie gali būti naudojami apytikriai tokiais pat kiekiais kaip ir komerciniai estrogenų antagonistai, tai reiškia, kad kasdieninė dozė siekia apie 5-100 mg tomoksifeno arba biologiškai ekvivalentinį kito estrogeno antagonisto kiekį.
Nesteroidinių estrogenų antagonistų pavyzdžiais gali būti: (Z)-N,N-dimetil-2[4-(l,2-difeniI-l-butenil)fenoksi]etanaminas (tamoksifenas), l-[2-[4-(3,4-dihidro-6-metoksi-2-fenil-l-naftalinil)fenoksi]etil]pirolidino hidrochloridas (nafoksi dinas), a-[4-[2-(dietilamino)etoksi]fenil]-4-metoksi-a-fenilbenzenetanolis (Mer-25), [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-benzotienil][4-[2-(l-piperidinil)etoksi]fenil-metanono hidrochloridas (raloksifenas), (3R-trans)-3,4-dihidro-2,2-dimetiI-7-metoksi-3-fenil-4-[4-[2-(l-pirolidinil)etoksi]fenil]-2H-l-benzopiranas (centchromanas), toliau 1,1,2-trifenilbut-l-eno tipo junginiai, ypač 3,3’-(2-fenil-l-buten-liliden)bis[fenolio] diacetatas [J. Cancer Res. Clin. Oncol., (1986), 112, p. 119-124];
toliau, pavyzdžiui, steroidiniai estrogenų antagonistai yra:
17a-etinil-l la-metilestra-l,3,5(10)-trien-3,l7p-diolis ir 16P-etilestra-l,3,5(10)-trien3,173-diolis,
N-butil-11-(3,17p-dihidroksiestra-l,3,5(10)-trien-7a-il)-N-metilundekankarboksirūgšties amidas ir
7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)sulfinil]nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolis.
Pagal išradimą, kiekvienu atveju pirmenybė teikiama tokiems estrogeno antagonistams, kurie veikia ypatingai stipriai ir galimai selektyviau gimdos gleivinę (pavydžiui, tamoksifenas, nafoksidinas, 7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentil)sulfinil]nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolis).
Slenkstinės dozės gimdos gleivinės selektyviam poveikiui nustatomos su pašalintomis kiaušidėmis, estradiolu palaikomoms žiurkėms. Rodikliu yra mitotinis aktyvumas (proliferacijos markeris:PCNA). Slenkstinė dozė yra toks estrogeno antagonisto kiekis, kuriam esant stebimas tik poveikis gimdoje, būtent, estrogenu indukuotos gimdos gleivinės proliferacijos slopinimas.
Pagal šį išradimą, estrogenais gali būti naudojami aromatazės inhibitoriai kartu su progesterono antagonistais. Aromatazės inhibitoriai slopina estrogenų sintezę jos pirminėje stadijoje. Aromatazės inhibitorių pavyzdžiais yra atamestanas = l-metilandrosta-l,4-dien-3,17-dionas (DE-A 33 22 285), pentrozolas = 5[ciklopentiIiden(lH-imidazol-l-il)metil]-2-tiofenkarbonitrilas (EP-A 0 411 735) arba 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[l,5-a]piridin-5-il)benzonitrilo monohidrochloridas (Cancer Res., 48, S. 834-838, 1988). Bet kokiu atveju pirmenybė teikiama estrogenų antagonistų panaudojimui palyginus su aromatazės inhibitoriais, kadangi estrogenų antagonistai neveikia estrogenų koncentracijos serume ir tuo išvengiama ciklo sutrikimo.
AO dozuotame vienete yra 0,01-100 mg tamoksifeno arba kito junginio, veikiančio prieš estrogeną, biologiškai ekvivalentinis kiekis. Jo receptūros sudarymas gali būti analogiškas progesterono antagonisto receptūros sudarymui.
Junginiai, veikiantys antagonistiškai progesteronui ar prieš estogeną, gali būti panaudojami vietiniu, topiniu, enteriniu ar parenteriniu būdu.
Pageidautina progesterono antagonistus ir antiestrogenus naudoti bendrame dozuotame vienete.
Toliau duodami pavyzdžiai smulkiau paaiškina šj išradimą:
pavyzdys
10,0 mg 1 ip-[4-(dimetilamino)fenil]-17cc-hidroksi-17p-(3-hidroksipropil)-13aestra-4,9-dien-3-onas
140,5 mg laktozė
69,5 mg kukurūzų krakmolas
2,5 mg polivinilpirolidonas
2,0 mg aerosilas
0,5 mg magnio stearatas
225,0 mg bendras tabletės svoris pavyzdys
20,0 mg tamoksifenas (antiestrogenas su daliniu agonistiniu poveikiu)
50,0 mg 1 ip-[4-(dimetilamino)fenil]-17a-hidroksi-173-('3-hidroksipropil)-13aestra-4,9-dien-3-onas 105,0 mg laktozė 40,0 mg kukurūzų krakmolas
2,5 mg poli-N-vinilpirolidonas 25 2,0 mg aerosilas 0,5 mg magnio stearatas
220,0 mg bendras tabletės, kuri įprastu būdu tabletuojama presu, svoris. Jei reikia, veikliosios medžiagos pagal išradimą taip pat gali būti supresuojamos, atitinkamai, su puse ankščiau nurodytų priedų atskirai į dviejų sluoksnių tabletę.
pavyzdys
5.0 mg 7a-[9-(4,4,5,5.5-pentafluorpentilsulfinil)noniljestra-l,3,5(10)-trien-3,17p14 diolis (grynas anti estrogenas)
50,0 mg 1 ip-[4-(dimetilamino) fenil]-17ct-hidroksi-17β-(3 -hidroksipropil)-13ctestra-4,9-dien-3-onas
110,0 mg laktozė
50,0 mg kukurūzų krakmolas
2,5 mg poli-N-vinilpirolidonas 25
2,0 mg aerosilas
0,5 mg magnio stearatas
220,0 mg bendras tabletės, kuri įprastu būdu tabletuojama presu, svoris. Jei reikia, veikliosios medžiagos pagal išradimą taip pat gali būti supresuojamos, atitinkamai, su puse ankščiau nurodytų priedų atskirai į dviejų sluoksnių tabletę.
pavyzdys
0,5 mg 1 ip-[4-(dimetilamino)feniI]-17oc-hidroksi-17p-(3-hidroksipropil)-13aestra-4,9-dien-3-onas
0,2 mg 7ct-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentilsulfinil)-nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,l7βdiolis (grynas antiestrogenas)
159,5 mg laktozė
54,8 mg kukurūzų krakmolas
2,5 mg poli-N-vinilpirolidonas 25 2,0 mg aerosilas
0,5 mg magnio stearatas
220,0 mg bendras tabletės, kuri įprastu būdu tabletuojama presu, svoris. Jei reikia, veikliosios medžiagos pagal išradimą taip pat gali būti supresuojamos, atitinkamai, su puse ankščiau nurodytų priedų atskirai į dviejų sluoksnių tablete.
pavyzdys
Tirpalo aliejuje sudėtis:
100,0 mg tamoksifenas 343,4 mg ricinos aliejus 608,6 mg benzilo benzoatas
1052,0 mg = 1 ml
Tirpalu užpildomos ampulės.
pavyzdys
5,0 mg 113-[4-(dimetilamino)fenil]-17p-hidroksi-17a-(l-propinil)estra-4,9-dienonas (RU-38486),
10,0 mg (Z)-N,N-(dimetil-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoksi]etanaminas, (tamoksifenas; antiestrogenas su daliniu agonistiniu poveikiu)
140,0 mg laktozė
60.5 mg kukurūzų krakmolas
2.5 mg poli-N-vinilpirolidonas 25 2,0 mg aerosilas
220,0 mg bendras tabletės, kuri įprastu būdu tabletuojama presu, svoris. Jei reikia, veikliosios medžiagos pagal išradimą taip pat gali būti presuojamos, atitinkamai, su puse ankščiau nurodytų priedų atskirai į dviejų sluoksnių tablete.
Farmakologiniai tyrimai bandymas
Bandymai buvo atlikti su sveikomis jūrų kiaulytėmis, turinčiomis normalų ciklą. Vaistai paskiriami nuo pirmos dienos. Gyvuliukams duodama 6 dienas atitinkamai tirpiklis (benzilo benzoatas/ricinos aliejus) ar tamoksifenas 0,3, 1,0, 3,0 mg/per dieną/ gyvuliukui doze, arba progesteronui antagonistiškai veikiantis junginys onapristonas (0,3, 1,0, 3,0 mg/per dieną/gyvuliukui) atskirai arba abiejų junginių kombinacija. Medžiagos vartojamos subkutaniniu būdu. Rodikliu yra implantaci jų vietų skaičius po 12 dienų post coitum.
Abiejų slenkstinių dozių kombinacija (AG 0,3, 1 mg/ AO apie 0,3, 1 mg) žymiai padidina veiksmingumą (100 7c implantacijų slopinimas, naudojant 1 mg AG + 1 mg AO ir 1 mg AG + 0,3 mg AO) po šešių dienų vartojimo (Fig.l). Abiejų komponentų sinergetinis veikimas dar labiau pasireiškia, vartojant vaistus daugiau negu 8 dienas.
bandymas
Bandymai atlikti su sveikomis jūrų kiaulytėmis, turinčiomis normalų ciklą. Vaistų vartojimas pradėtas po 1 dienos post coitum. Gyvuliukams (n=6/grupė) buvo duodamas virš 6 dienų tirpiklis (benzilo benzoatas/ricinos aliejus), tamoksifenas/antigestagenas 0,3, 1. 3 mg/kg/gyvuliukui doze arba progesteronui antagonistiškai veikiantis junginys - (Z)-l ip[4-(dimetil-amino)fenil]-17p-hidroksi17a-(3-hidroksi-l-propenil)estr-4-en-3-onas, atitinkamai, pavieniui arba abiejų junginių kombinacija. Medžiagos naudojamos subkutaniniu būdu. Rodikliu yra nenėščių gyvuliukų skaičius po 12 dienų.
Slenkstinių dozių kombinacija (0,3 mg (Z)-lip-[4-dimetilamino)fenil]-17Phidroksi-17a-(3-hidroksi-l-propenil)estr-4-en-3-ono (ZK 137.316) + 0,3 mg AO) ženkliai padidina veiksmingumą (apie 80 % imlumo slopinimo, fig. 2).
bandymas
Bandymas buvo atliktas su sveikomis jūros kiaulytėmis, turinčiomis normalų ciklą, veikiant dviejų ciklų laikotarpiu. Suporavimas Įvyko antrame cikle.
onapristono dozės: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 ir 3,0 mg kasdien s.c. tamoksifeno dozės: 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 3,0 ir 10,0 mg kasdien s.c.
Kombinacija, esant atitinkamai tik ribinėms veikliosioms atskiroms dozėms (onapristonas 0,5 mg; tamoksifenas 0,5 mg), aiškiai sustiprina poveikį (sinergizmas). Tik naudojant kombinaciją pagal išradimą, galima visiškai išvengti nėštumo. Minėtų tamoksifeno dozių ribose (0,1 - 10,0 mg/gyvuliukui) negalima pasiekti pilno imlumo slopinimo. Normalus nėštumas stebimas 30 % (10,0 mg) ir nuo 90 % iki 100 % (mažiau 1,0 mg). Taip pat naudojant dideles onapristono dozes, jūrų kiaulytės kartais tampa nėščiomis.
Naudojant onapristono ir tamoksifeno (atitinkamai po 1,0 mg) kombinaciją, visais atvejais stebimas pilnas imlumo slopinimas. 100 % imlumo slopinimas reiškia, kad visiškai išvengiama nėštumo.
Naudojant mažesnes tamoksifeno ir onapristono ( mažiau 1,0 mg) dozes, kurios atskirai neturi jokio poveikio ar turi ribinį poveikį, imlumo slopinimo dydis buvo nuo 80 *7i iki 100 9Ϊ visiems gyvuliukams.
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
Claims (7)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Bent vieno junginio su progesteronui antagonistiniu (PA) veikimu ir bent vieno junginio su estrogenui antagonistiniu (AO) veikimu, imant kiekvieno jų neslopinančią ovuliacijos dozę, kaip atskiro dozuoto, vieneto panaudojimas vaistų, skirtų moterų kontracepcijai, gamyboje.
- 2. Bent vieno junginio su progesteronui antagonistiniu veikimu ir bent vieno junginio su estrogenui antagonistiniu veikimu panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vaistai yra skirti postkoitalinei moterų vaisingumo kontrolei, vartojant juos vienkartiniu dozuotu vienetu.
- 3. Bent vieno junginio su progesteronui antagonistiniu veikimu ir bent vieno junginio su estrogenui antagonistiniu veikimu panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad vaistai yra skirti pagal poreiki moterų vaisingumo kontrolei nepriklausomai nuo mėnesinių ciklo fazės, vartojant juos vienkartiniu dozuotu vienetu.
- 4. Panaudojimas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginys su progesteronui antagonistiniu veikimu parinktas iš tokių junginių grupės: 113-[4-(dimetiIamino)fenil]-17a-hidroksi-17p-(3-hidroksipropil)-13a-estra-4,9-dien3-onas, (Z)-113-(4-acetilfenil)-17p-hidroksi-17a-(3-hidroksi-l-propenil)estra-4,9-dien-3onas, (Z)-6’-(4-cianfenil)-9,l la-dihidro-17p-hidroksi-17a-(3-hidroksi-l-propenil)-4’Hnaft-[3’,2T: 10,9,11 ]estra-4,9( 11 )-dien-3-onas, (Z)-9,1 Ια-dihidro-17β - hi d roksi- 17a-(3-hidroksi-1 -propeni 1 )-6’ - (3-piri dinil )-4’Hnaft-[3',2’, 1 ’: 10,9,11 ]estra-4,9( 11 )-dien-3-onas,17a-hidroksi-17P-(3-hidroksopropil)-l ip-[4-(l-metiletenil)fenil]-13a-estra-4,9-dien.-t-onas llp-[4-(3-furanil) fenil]-17a-hidroksi-l7p-(3-hidroksipropil)-13a-estra-4, 9-dien-3onas, (Z)-liP-[4-(dimetilamino)fenil]-17p-hidroksi-17a-(3-hidroksi-l-propenil)estr-4-en3-onas, (E)-ll3-[4-[[(acetiloksi)imino]metil]fenil]-17p-metoksi-17a-(metoksimetil)estra4,9-dien-3-onas, (E)-l iP-[4-[[[(etoksikarbonil)oksi]imino]metil]fenil]-17p-metoksi-17a-(metoksimetil)estra-4,9-dien-3-onas.
- 5. Panaudojimas pagal 1-4 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginys su estrogenui antagonistiniu veikimu parinktas iš tokių junginių grupės: (Z)-N,N-dimetil-2-[4-(l,2-difenil-l-butenil)fenoksi]etanaminas, l-[2-[4-(3,4-dihidro-6-metoksi-2-fenil-l-naftalinil)fenoksi]etil]pirolidino hidrochloridas, [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-benzotienil][4-[2-( l-piperidinil)etoksi]fenil]metanono hidrochloridas (raloksifenas),N-butil-ll-(3,173-dihidroksiestra-l,3,5(l())-trien-7a-il)-N-metilundekankarboksirūgšties amidas,7a-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentiI)suIfinil]nonil]estra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diolis.
- 6. Panaudojimas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad kaip AP yra naudojamas (Z)-l 13-[4-(dimetilamino)fenil]-17p-hidroksi-17a-(3-hidroksi-lpropenil)estr-4-en-3-onas, o kaip AO yra naudojamas (Z)-N,N-dimetil-2-[4-(l,2difenil-l-butenil)fenoksi]etanaminas.
- 7. Panaudojimas pagal 1-3 punktus, besiskiriantis tuo, kad junginys su progesteronui antagonistiniu veikimu ir junginys su estrogenui antagonistiniu veikimu vaistuose paruošti naudojimui vietiniu, topiniu, enteriniu ir parenteriniu būdu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4447402 | 1994-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT97107A LT97107A (en) | 1997-10-27 |
| LT4291B true LT4291B (lt) | 1998-02-25 |
Family
ID=6537602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT97-107A LT4291B (lt) | 1994-12-23 | 1997-06-20 | Junginiai, veikiantys prieš progesteroną ir estrogeną, skirti bendrai moterų kontracepcijai |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6362237B1 (lt) |
| EP (1) | EP0799042A1 (lt) |
| JP (1) | JPH10511378A (lt) |
| KR (1) | KR100385663B1 (lt) |
| CN (1) | CN1075375C (lt) |
| AU (1) | AU710819B2 (lt) |
| BG (1) | BG62384B1 (lt) |
| BR (1) | BR9510550A (lt) |
| CA (1) | CA2208321A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ288062B6 (lt) |
| EE (1) | EE03421B1 (lt) |
| FI (1) | FI972623A (lt) |
| HU (1) | HUT77519A (lt) |
| IL (1) | IL116505A0 (lt) |
| LT (1) | LT4291B (lt) |
| LV (1) | LV11883B (lt) |
| NO (1) | NO314066B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ298769A (lt) |
| PL (1) | PL183843B1 (lt) |
| RO (1) | RO121086B1 (lt) |
| SI (1) | SI9520136A (lt) |
| SK (1) | SK284538B6 (lt) |
| WO (1) | WO1996019997A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA9510926B (lt) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19652408C2 (de) * | 1996-12-06 | 2002-04-18 | Schering Ag | Steroidester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19745085A1 (de) * | 1997-10-11 | 1999-04-15 | Jenapharm Gmbh | 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| ID24568A (id) * | 1997-11-06 | 2000-07-27 | American Home Prod | Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin |
| US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| US6306851B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-10-23 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6358947B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6380178B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6498154B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
| US6399593B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-04 | Wyeth | Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6369056B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Cyclic urea and cyclic amide derivatives |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6329416B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-12-11 | American Home Products Corporation | Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6391907B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | American Home Products Corporation | Indoline derivatives |
| US6355648B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-12 | American Home Products Corporation | Thio-oxindole derivatives |
| US6509334B1 (en) | 1999-05-04 | 2003-01-21 | American Home Products Corporation | Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators |
| US6462032B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-10-08 | Wyeth | Cyclic regimens utilizing indoline derivatives |
| US6417214B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6423699B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-23 | American Home Products Corporation | Combination therapies using benzimidazolones |
| US6444668B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-09-03 | Wyeth | Combination regimens using progesterone receptor modulators |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| US6339098B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-15 | American Home Products Corporation | 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| UA73119C2 (en) | 2000-04-19 | 2005-06-15 | American Home Products Corpoir | Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors |
| JP4382735B2 (ja) | 2005-10-06 | 2009-12-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 神経因性疼痛治療剤 |
| JP2011507853A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-10 | テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド | 緊急避妊のための投与量レジメンならびに薬学的組成物およびパッケージ |
Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005715A1 (de) | 1978-06-06 | 1979-12-12 | Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft | Umführtrommel für umstellbare Schön- und Widerdruckmaschinen mit zwei Bogentragflächen |
| US4386085A (en) | 1981-01-09 | 1983-05-31 | Roussell Uclaf | Novel steroids |
| DE3322285A1 (de) | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0129499A2 (de) | 1983-06-15 | 1984-12-27 | Schering Aktiengesellschaft | 13alpha-Alkylgonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0139608A2 (de) | 1983-10-12 | 1985-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Prostaglandine und Antigestagene zur Geburtseinleitung oder für den Schwangerschaftsabbruch |
| EP0190759A2 (de) | 1985-02-07 | 1986-08-13 | Schering Aktiengesellschaft | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0219447A2 (de) | 1985-09-13 | 1987-04-22 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagene zur Verschiebung der endometrialen Reifung |
| US4670426A (en) | 1983-03-24 | 1987-06-02 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Interruption of fertility in mammals by post-coital pills |
| EP0277676A1 (en) | 1987-01-23 | 1988-08-10 | Akzo N.V. | New ll-aryl steroid derivatives |
| EP0283428A1 (de) | 1987-03-18 | 1988-09-21 | Schering Aktiengesellschaft | 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0289073A1 (en) | 1987-04-24 | 1988-11-02 | Akzo N.V. | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives |
| EP0310541A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-05 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Geburtseinleitung und zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynäkologischer Störungen |
| EP0321010A1 (en) | 1987-12-12 | 1989-06-21 | Akzo N.V. | New 11-arylsteroid compounds |
| EP0404283A2 (de) | 1989-06-23 | 1990-12-27 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP0411735A1 (de) | 1989-08-04 | 1991-02-06 | Schering Aktiengesellschaft | Cycloakylenazole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4213005A1 (de) | 1991-04-24 | 1992-10-29 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen primaten ohne beeinflussung des menstruellen zyklus |
| WO1993021145A1 (en) | 1992-04-21 | 1993-10-28 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist compounds and methods |
| WO1993023020A1 (en) | 1992-05-12 | 1993-11-25 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| GB8813353D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510926A patent/ZA9510926B/xx unknown
- 1995-12-22 IL IL11650595A patent/IL116505A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 WO PCT/EP1995/005106 patent/WO1996019997A1/de active IP Right Grant
- 1995-12-23 HU HU9702074A patent/HUT77519A/hu unknown
- 1995-12-23 SK SK789-97A patent/SK284538B6/sk unknown
- 1995-12-23 CZ CZ19971953A patent/CZ288062B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 AU AU44337/96A patent/AU710819B2/en not_active Ceased
- 1995-12-23 EE EE9700143A patent/EE03421B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 CN CN95197051A patent/CN1075375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-23 KR KR1019970704319A patent/KR100385663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 CA CA002208321A patent/CA2208321A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-23 EP EP95943194A patent/EP0799042A1/de not_active Withdrawn
- 1995-12-23 NZ NZ298769A patent/NZ298769A/xx unknown
- 1995-12-23 SI SI9520136A patent/SI9520136A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 BR BR9510550A patent/BR9510550A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 RO RO97-01061A patent/RO121086B1/ro unknown
- 1995-12-23 JP JP8520204A patent/JPH10511378A/ja not_active Ceased
- 1995-12-23 PL PL95320786A patent/PL183843B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-26 US US08/578,222 patent/US6362237B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-03 BG BG101553A patent/BG62384B1/bg unknown
- 1997-06-18 FI FI972623A patent/FI972623A/fi unknown
- 1997-06-20 LV LVP-97-124A patent/LV11883B/xx unknown
- 1997-06-20 NO NO19972877A patent/NO314066B1/no unknown
- 1997-06-20 LT LT97-107A patent/LT4291B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005715A1 (de) | 1978-06-06 | 1979-12-12 | Heidelberger Druckmaschinen Aktiengesellschaft | Umführtrommel für umstellbare Schön- und Widerdruckmaschinen mit zwei Bogentragflächen |
| US4386085A (en) | 1981-01-09 | 1983-05-31 | Roussell Uclaf | Novel steroids |
| US4670426A (en) | 1983-03-24 | 1987-06-02 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Interruption of fertility in mammals by post-coital pills |
| EP0129499A2 (de) | 1983-06-15 | 1984-12-27 | Schering Aktiengesellschaft | 13alpha-Alkylgonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3322285A1 (de) | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0139608A2 (de) | 1983-10-12 | 1985-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Prostaglandine und Antigestagene zur Geburtseinleitung oder für den Schwangerschaftsabbruch |
| EP0190759A2 (de) | 1985-02-07 | 1986-08-13 | Schering Aktiengesellschaft | 11 Beta-Phenyl-Gonane, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0219447A2 (de) | 1985-09-13 | 1987-04-22 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagene zur Verschiebung der endometrialen Reifung |
| EP0277676A1 (en) | 1987-01-23 | 1988-08-10 | Akzo N.V. | New ll-aryl steroid derivatives |
| EP0283428A1 (de) | 1987-03-18 | 1988-09-21 | Schering Aktiengesellschaft | 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| EP0289073A1 (en) | 1987-04-24 | 1988-11-02 | Akzo N.V. | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives |
| EP0310541A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-05 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Geburtseinleitung und zum Schwangerschaftsabbruch sowie zur Behandlung gynäkologischer Störungen |
| EP0321010A1 (en) | 1987-12-12 | 1989-06-21 | Akzo N.V. | New 11-arylsteroid compounds |
| EP0404283A2 (de) | 1989-06-23 | 1990-12-27 | Schering Aktiengesellschaft | 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP0411735A1 (de) | 1989-08-04 | 1991-02-06 | Schering Aktiengesellschaft | Cycloakylenazole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE4213005A1 (de) | 1991-04-24 | 1992-10-29 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen primaten ohne beeinflussung des menstruellen zyklus |
| WO1993021145A1 (en) | 1992-04-21 | 1993-10-28 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist compounds and methods |
| WO1993023020A1 (en) | 1992-05-12 | 1993-11-25 | Schering Aktiengesellschaft | Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein |
Non-Patent Citations (14)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4291B (lt) | Junginiai, veikiantys prieš progesteroną ir estrogeną, skirti bendrai moterų kontracepcijai | |
| US5733902A (en) | Compounds having antiprogestational and anti-estrogenic activities for the treatment of hormone-dependent tumors | |
| KR100348116B1 (ko) | 폐경기 및 폐경후 여성을 위한 호르몬 대체 요법에사용하기위한프로게스테론길항제및부분적아고니스트작용을갖는항에스트로겐제의조합 | |
| US6506390B2 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| SK281709B6 (sk) | Viacstupňový preparát na antikoncepciu na báze prírodných estrogénov | |
| US6143754A (en) | Competitive progesterone antagonist for demand-oriented female birth control | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| SK2982002A3 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| EP1605924B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| MXPA97004742A (es) | Compuestos con propiedades antagonistas de progesterona y anti-estrogeno para su uso combinado en la anticoncepcion femenina | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20081223 |