CN111432805A - 3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的药物制剂 - Google Patents

3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的药物制剂，所述制剂包含所述组合物总重量的0.1‑10重量％量的3α‑乙炔基‑3β‑羟基雄甾烷‑17‑酮肟；和载体，所述载体包含(a)45‑100％的单酯；(b)任选地至多51％的二酯；和(c)任选地至多约10％的三酯。还要求保护通过使用要求保护的药物制剂治疗医学病况如睡眠过度和肝性脑病的方法。

Description

3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的药物制剂
技术领域
本发明涉及新的药物制剂，其在治疗中的用途，例如在治疗医学病况例如睡眠过度和肝性脑病中的用途。
背景技术
药物开发中最大的挑战之一是药物化合物在水性介质中非常经常是不溶的，或难溶的。药物溶解度不足又意味着当给于受试者如人和动物时药物的生物利用度不足和血浆暴露差。
据估计，在药物发现程序中鉴定的所有新化学实体中有40％-70％在水性介质中不充分溶解(M.Lindenberg,S等人：European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceuticals，第58卷，第2期，第265-278页，2004；D.J.Hauss:Drugs andPharmaceutical Sciences，第170卷，第1-339页，Informa Healthcare NC,2007)。
Gupta等人；第2013卷，文章ID 848043Review Article http://dx.doi.org/ 10.1155/2013/848043
科学家已经研究了解决药物溶解度低的问题的各种方法，以便提高吸收差的药物的生物利用度，目的在于当口服给药时增加它们的临床功效。诸如增加表面积并因此溶解的技术有时可以解决溶解度问题。其它也可解决生物利用度问题的技术是加入表面活性剂和聚合物。然而，每种化合物具有其自身独特的化学和物理性质，因此当配制成可发挥其临床功效的药物时具有其自身不同的挑战。
在不同类型的脂质中配制药物对于特定的药物是有用的。用于口服给药的脂质制剂通常由溶解在具有多种理化性质的赋形剂的混合物中的药物组成，所述赋形剂在纯甘油三酯油、甘油单酯和甘油二酯、以及大部分的亲脂性或亲水性表面活性剂和共溶剂范围。
选择用于任何基于脂质的制剂的合适赋形剂的主要考虑是确定一种或多种赋形剂，其具有溶解全部剂量的能力，并且同时提供可以口服并且大小可以被患者吞咽的药物的配制单位剂量。通常，药物负载与片剂或胶囊的尺寸的组合是限制因素。
基于脂质的制剂可以仅含有一种脂质，或含有不同类型脂质的组合的混合物。在配制难溶性药物时，还通常需要包含一种或多种另外的赋形剂以获得令人满意的溶解度以及药物稳定性。包含几种类型的脂质系统的组合的药物制剂通常倾向于生产复杂，因此增加了商品成本。
自乳化药物递送系统(SEDDS)可用于配制难溶性药物。然而，非常少的基于脂质的制剂已到达药物市场。由于其溶解大量亲脂性药物的能力差，因此不频繁选择代表用于开发SEDDS的合理和优选的脂质赋形剂选择的食用油。自乳化性质还需要在制剂中除了油性药物载体载体之外还掺入相对大量的表面活性剂。
辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯的混合物(Akoline)是优选的天然来源的乳化剂，因为它被认为比合成的市售表面活性剂更安全。然而，在制药领域中的科学家们认识到，这些赋形剂具有有限的自乳化效率(P.P.Constantinides；Pharmaceutical Research，第12卷，第11期，第1561-1572页，1995)。
通常，表面活性剂浓度为总制剂的30-60％，以形成SEDDS(C.W.Pouton；International Journal of Pharmaceutics，第27卷，第2-3期，第,335-348页，1985)。大量的表面活性剂可能引起胃肠道刺激。SEDDS制剂中所用的表面活性剂应具有相对高的HLB和亲水性，以能够在水性胃肠道液中快速和容易地分散成非常细的水包油型乳液，因此可以获得良好的自乳化性能。此外，通常将一种或多种共溶剂加入制剂中以帮助溶解高浓度的药物。
化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟是目前处于临床II期的用于治疗肝性脑病(HE)和睡眠过度(HS)的化合物。该化合物的问题之一是其在水性介质中的溶解度差，因此需要找到一种配制该化合物的方法以获得临床和商业上可行的药物产品。
发明内容
化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟(化合物I)在水性介质中溶解度差，这又意味着药物负载低，因此难以在不给患者过多药物剂量的情况下达到临床治疗剂量。为了能够将该化合物配制成提供足够药物负载的药物产品，并因此使该药物产品能够发挥临床充分的治疗效果，已经开发了新的药物制剂。
Figure BDA0002509085100000031
本发明的一个方面是一种药物制剂，所述制剂包含：
(i)3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟
Figure BDA0002509085100000032
以及
(ii)载体，所述载体包含
(a)45-100％的单酯；
(b)任选地至多51％的二酯；
(c)任选地至多约10％的三酯；
其中，所述单酯、二酯(如果有的话)和/或三酯(如果有的话)包含选自以下的一种或多种脂肪酸
■辛酸(C8)，其量为50-90％；
■癸酸(C10)，其量为10-50％；
■己酸(C6)，其量为至多3％；
■月桂酸(C12)，其量为至多100％；
■棕榈酸(C16)，其量为至多12％；
■肉豆蔻酸(C14)，其量为至多3％；
■硬脂酸(C18)，其量为至多6％；
■油酸(C18:1)，其量为至多100％；
■亚油酸(C18:2)，其量为至多35％；以及，其中，
3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的量为所述组合物总重量的0.1-10重量％。
在本发明的一个方面，本发明的药物制剂包含占所述组合物总重量0.1-10重量％量的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟和载体，所述载体包含
(a)45-100％的单酯；
(b)任选地至多51％的二酯；
(c)任选地至多约10％的三酯；
其中形成一种或多种单酯的脂肪酸和形成任选的一种或多种二酯和/或一种或多种三酯的脂肪酸选自辛酸(C8)、癸酸(C10)、己酸(C6)、月桂酸(C12)、棕榈酸(C16)、肉豆蔻酸(C14)、硬脂酸(C18)、油酸(C18:1)和亚油酸(C18:2)中的一种或多种。
在一个方面，形成载体的上述一种或多种脂肪酸酯的总量总计为载体的100％，并且载体完全由一种或多种上述脂肪酸酯组成。
在本发明的一个方面，载体是单酯。
在本发明的又一个方面，载体是单酯和二酯的混合物。
在本发明的又一个方面，载体是单酯和三酯的混合物。
在本发明的又一个方面，载体是单酯、二酯和三酯的混合物。
本发明完全出乎意料，因为3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的生物利用度和药物暴露可通过配制根据本发明的所述化合物而增加。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，除了载体之外，制剂中不需要掺入表面活性剂或任何其它赋形剂。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其仅由3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟和上述定义的载体组成。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其仅由3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟和上述定义的载体组成，其中，形成载体的以上一种或多种脂肪酸酯总计为载体的100％。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的量为所述制剂总重量的0.1-5重量％。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的量为所述制剂总重量的0.1-4重量％。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述药物制剂中载体的量为所述制剂总重量的90-99.9重量％。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述药物制剂中载体的量为所述制剂总重量的95-99.9重量％。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其提供3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在所述载体中的溶解度为至多50mg/ml。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其提供3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在所述载体中的溶解度为至多40mg/ml。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其提供3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在所述载体中的溶解度为至多60mg/ml。
本发明的又一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其提供3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在所述载体中的溶解度为至多100mg/ml，例如至多90mg/ml，或至多80mg/ml，或至多70mg/ml，或至多60mg/ml，或至多50mg/ml，或至多40mg/ml，或至多30mg/ml，或至多20mg/ml，或至多10mg/ml。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，单酯、二酯(如果有的话)和/或三酯(如果有的话)包含50-90％量的辛酸(C8)脂肪酸；和10-50％量的脂肪酸癸酸(C10)。
可用于本发明的载体的单酯的实例是选自以下的任一种的甘油单酯：甘油单己酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯和甘油单亚油酸酯。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，所述制剂包含辛酸和癸酸的甘油单酯作为载体。
可用于本发明的载体的单酯的又其它实例是选自丙二醇辛酸酯、丙二醇己酸酯和丙二醇癸酸酯中任一种的丙二醇的单酯。
可用于本发明的载体的单酯的其它实例选自丙二醇棕榈酸酯、丙二醇硬脂酸酯和丙二醇亚油酸酯中的任一种。
可用于本发明的载体的单酯的其它实例是选自丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇油酸酯SE中的任一种的丙二醇和脂肪酸的酯。
可用于本发明的载体的二酯的实例是丙二醇和脂肪酸的二酯，例如选自丙二醇二己酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕榈酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二油酸酯和丙二醇二亚油酸酯中的任一种。
可用于本发明的载体的二酯的再其它实例是甘油和脂肪酸的酯，例如选自甘油二己酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二癸酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二棕榈酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二油酸酯和甘油二亚油酸酯中的任一种。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述单酯是甘油单酯，所述二酯(如果存在的话)是甘油二酯，所述三酯(如果存在的话)是甘油三酯。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是甘油单辛酸酯和甘油单癸酸酯的混合物，即辛酸酯和癸酸酯的甘油单酯的混合物，例如
Figure BDA0002509085100000071
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是辛酸和癸酸的甘油单酯和甘油二酯的混合物，例如Akoline
Figure BDA0002509085100000072
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是辛酸和癸酸的甘油单酯和甘油二酯的混合物，例如
Figure BDA0002509085100000073
MCM。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是甘油单油酸酯，例如Cithrol
Figure BDA0002509085100000074
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是丙二醇单月桂酸酯，例如Lauroglycol
Figure BDA0002509085100000075
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是油酰聚乙二醇-6甘油酯，例如Labrafil M1944
Figure BDA0002509085100000076
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是聚氧乙烯-8辛酸/癸酸甘油酯，例如Acconon
Figure BDA0002509085100000077
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是丙二醇单辛酸酯，例如capryol
Figure BDA0002509085100000081
或capryol
Figure BDA0002509085100000082
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，所述制剂包含脂肪酸辛酸(C8)和脂肪酸癸酸(C10)的单酯、二酯(如果有的话)和/或三酯(如果有的话)，其中，在本发明的药物制剂的载体中，辛酸(C8)酯的量为50-90％，癸酸(C10)酯的量为10-50％。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述载体是50-90％量的辛酸(C8)酯；和10-50％量的癸酸(C10)酯，其中，辛酸(C8)酯和癸酸(C10)酯总计为总量的100％。
附图说明
图1是显示在SAD研究中，在单次口服剂量(分别为1、3、10、30、100和200mg)之后和每剂量六个受试者的IND化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的血浆浓度与剂量的增加成比例地增加，其中，CMax的比例常数β为1.01，AUC0-∞(平均值±SEM)的比例常数β为1.12。
图2A显示在MAD研究中第一次单次口服剂量(MAD研究第一次剂量)后IND化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的血浆浓度(平均值±SEM)。MAD研究中的给药是50mg每日一次，50mg每日两次(即100mg)和100mg每日两次(即200mg)，每剂量六个受试者。
图2B显示在重复给药五天后(MAD研究的最后一次给药)IND化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的血浆浓度(平均值±SEM)。给药是50mg每日一次，50mg每日两次(即100mg)和100mg每日两次(即200mg)，每剂量六个受试者。
具体实施方式
定义
当讨论3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在水性介质中的溶解度时，本文所用的措辞"难溶性"是指以μg/ml量级的溶解度。3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的溶解度已经显示低至在水中1.5μg/ml，在SGF(模拟胃液)中0.2μg/ml，在FaSSIF(禁食状态模拟肠液)中7μg/ml和在FeSSIF(进食状态模拟肠液)中19μg/ml。
措辞"IND化合物"在本文中定义为3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟(在本专利说明书中也称为化合物I)。
措辞"生物等效产物"或"显示生物等效性的产物"在本文中定义为包含3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟作为治疗剂的产物，其在相同的口服剂型中和相同剂量或浓度的所述化合物中，并且具有相同的AUC±20％和/或相同的Cmax±20％，并且显示相同或相似的治疗效果。
措辞"Cmax"在本文中定义为从将治疗化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟给予人类受治疗者时起，在特定时间点达到的最大浓度。
措辞"AUC"(曲线下面积)在本文中定义为药物吸收的量度。较大的AUC意味着药物在受试者中具有较高的药物吸收，而较小的AUC意味着药物具有较低的药物吸收。
在整个说明书中使用的措辞"高含量的载体"是指制剂总重量的90-99.9重量％，例如制剂总重量的95-99.9重量％。
在整个说明书中使用的措辞"IND制剂"是指包含3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的药物制剂，并且其用于本说明书中描述的临床I期研究。
在整个说明书中使用的措辞"PK"是指所研究的化合物的药代动力学性质。
措辞"SAD"定义为"单次递增剂量"，即根据临床试验方案，从较低剂量开始并增加3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的各剂量。
措辞"MAD"定义为"多次递增剂量"，即根据临床试验方案，从较低剂量开始，增加3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的每个剂量。
本文所用的措辞"每日一次"是指3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟每日仅给予受试者一次。
本文所用的措辞"每日两次"或"BID"是指3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟以规定剂量每日给药两次；即50mg每日两次(BID)的剂量为指日剂量为100mg/天，而措辞100mg每日两次(BID)是指日剂量为200mg/天。
本文所用的措辞"载体"定义为任选与二酯组合的单酯，以及任选还与三酯组合的单酯。
本文所用的措辞"一种或多种脂肪酸酯"定义为通过使脂肪酸或羧酸与醇反应形成的酯，提供单酯、二酯或三酯或其组合。当醇是甘油时，产生的一种或多种脂肪酸酯可以是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，或所述甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合。
本文所用的脂肪酸的百分比是指特定脂肪酸的总量或两种或更多种特定脂肪酸的总量应总是总计为100％。如果在形成酯中仅存在一种脂肪酸，则该脂肪酸含量应总计为脂肪酸总量的100％；当使用两种或更多种脂肪酸时，例如当使用本文所述和要求保护的百分比小于100％的特定脂肪酸时，脂肪酸的总量应总计为100％，等等。
除非上下文明确另外说明，否则在整个本说明书中使用的单数形式"一"、"一个"和"该"也包括复数指代物。
措辞"A型肝性脑病"通常是指与急性肝衰竭相关的肝性脑病，通常与脑水肿相关。
措辞"B型肝性脑病"通常是指由门-系统IC分流引起的没有相关内在肝病的肝性脑病(旁路)。
措辞"C型肝性脑病"通常是指在患有肝硬化的患者中发生的肝性脑病，这种类型细分为阵发性、持续性和最小程度脑病。
措辞"最小程度肝性脑病"通常是指不会导致临床上明显的认知功能障碍，但可以用神经心理学研究证实的肝性脑病。
措辞"明显的肝性脑病"通常是指临床明显的肝性脑病，表现为具有大量精神和运动障碍的神经精神综合征。明显的肝性脑病可能在以前稳定的患者中在数小时或数天的时间内发作，或者患者可能存在持续的神经精神异常。
措辞"嗜睡病"可以理解为表示特征为白天过度睡意的一组病症，尽管受试者通常经历正常质量和时间的夜间睡眠，也发生嗜睡。
措辞"发作性睡病"包括1型发作性睡病(具有猝倒)和2型发作性睡病(无猝倒)二者。
药物制剂和给药
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的剂量为1mg至200mg。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的剂量为10mg至100mg。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的剂量为3mg至30mg。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的剂量为30mg至60mg。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量为1mg/天至200mg/天。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量为50mg/天至100mg/天。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量为20mg/天至160mg/天。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量为40mg/天至160mg/天。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量为80mg/天至160mg/天。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述日剂量每日给药一次。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述日剂量每日给药两次。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述制剂被填充到胶囊中。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，所述胶囊包含5mg-40mg的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，所述胶囊包含10mg-20mg的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，所述制剂包含用作肝性脑病护理治疗标准的另外的治疗剂。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述另外的治疗剂是降氨化合物。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述降氨化合物选自利福昔明(rifaximin)、乳果糖、鸟氨酸苯乙酸盐和甘油苯丁酸盐。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述降氨化合物是利福昔明。
本发明的一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其中，所述降氨化合物是乳果糖。
本发明的又一个方面是一种组合产品，所述组合产品包含：
(i)本文所述和要求保护的药物制剂；以及
(ii)降氨化合物。
在本发明的又一个方面，本文所述和要求保护的组合产品是多部分试剂盒(kit-of-parts)组合。
本发明的又一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂或填充有所述制剂的胶囊，其包含可用于治疗睡眠过度的另外的治疗剂。
本发明的又一个方面是一种组合产品，所述组合产品包含：
(i)本文所述和要求保护的药物制剂；以及
(ii)可用于治疗睡眠过度的治疗剂。
可用于治疗睡眠过度的另外的治疗剂可以选自羟丁酸钠(sodium oxybate)
Figure BDA0002509085100000131
莫达非尼(modafinil)
Figure BDA0002509085100000132
阿莫达非尼(armodafinil)
Figure BDA0002509085100000133
哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明(amphetamine)、(R)-2-氨基-3-苯基丙基氨基甲酸酯盐酸盐(JZP-110)、JZP-507、JZP-258、草酸盐例如草酸艾司西酞普兰(escitalopramoxalate)和苯妥利司(pitolisant)
Figure BDA0002509085100000134
中的任一种。
在本发明的又一个方面，本文所述的组合产品是多部分试剂盒组合。
本发明的又一个方面是一种药物产品，其与药物制剂生物等效或与本文所述和要求保护的组合生物等效。
医学用途和医学治疗
患有肝性脑病的患者可表现出包括但不限于睡眠-觉醒周期、认知、记忆、学习、运动协调、意识、能量水平降低和人格改变的损伤、认知损伤、定向障碍和昏迷的症状。
本发明的一个方面是治疗肝性脑病的方法，其中，将本文所述和要求保护的药物制剂给予需要这种治疗的受试者。
本发明的又一个方面是预防肝性脑病的方法，其中，将本文所述和要求保护的药物制剂给予需要这种治疗的受试者。
本发明的又一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其用于治疗或预防肝性脑病的方法中。
本发明的又一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂在制备用于治疗或预防肝性脑病的药物中的用途。
在本发明的一个实施方式中，所述肝性脑病选自A型肝性脑病、B型肝性脑病、C型肝性脑病、微小肝性脑病和明显肝性脑病中的任一种。
本发明的一个方面是一种治疗嗜睡的方法，其中，将本文所述和要求保护的药物制剂给予需要这种治疗的受试者。
本发明的又一个方面是预防嗜睡的方法，其中，将本文所述和要求保护的药物制剂给予需要这种治疗的受试者。
本发明的又一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂，其用于治疗或预防嗜睡的方法中。
本发明的又一个方面是本文所述和要求保护的药物制剂在制备用于治疗或预防嗜睡的药物中的用途。
在本发明的一个实施方式中，所述嗜睡病选自特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、发作性睡病、轮班工作睡眠障碍、过度睡意、与内皮素(endozepine)相关的复发性昏睡和安非他明耐受性睡眠过度。
在某些其它实施方式中，嗜睡病与选自不宁腿综合征、夜间张力障碍、夜间运动障碍、Klein-Levin综合征、帕金森病、与药物或物质相关的障碍、精神障碍、快速眼动(REM)行为障碍、额叶夜间张力障碍、夜间运动障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、肝硬化和肝性脑病的障碍相关。
给药途径
本文所述和要求保护的药物制剂可以通过肠内给药来给药。肠内给药的示例包括向食道、胃、小肠和大肠(即胃肠道)给药。给药方法包括口服、舌下(将药物溶解在舌下)和直肠。
在本发明的一个方面，本发明的药物制剂口服给药。
制剂的制备方法
通过将本文定义的载体预热至合适的温度，然后在合适的温度下，在搅拌下将任选微粉化形式的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟加入所述载体中，直到获得澄清溶液，制备本发明的药物制剂。
3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟可以通过遵循如公开的专利申请WO 2008/063128中所述的合成程序来制备。
本发明的一个方面是制备本文所述和要求保护的药物制剂的方法，损伤方法通过：
(i)将本文所述和要求保护的载体加热至15℃至80℃的温度；以及
(ii)在15℃至80℃的温度下，在搅拌下将任选微粉化形式的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟加入到载体中，直到化合物已完全溶解并提供澄清溶液，然后将所述溶液任选填充到胶囊中。
在本发明的一个方面，在上述步骤(i)中，用于加热载体的温度是60℃至75℃。
在本发明的一个方面，将温度降低至约30℃用于胶囊填充。
本发明的又一个方面是可通过本文所述和要求保护的任一种方法获得的药物制剂。
实施例
在不同的载体中测试3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟(化合物I)的溶解度。
一般描述
在不同的载体中评价化合物I的溶解度。在小瓶中称重化合物I，加入已知量的载体。如果需要熔化载体，将样品加热至大约15℃至80℃并通过涡旋或搅拌器搅动。加入更多的化合物I或载体，通过目测评价化合物I在体系中的溶解度。
实施例1
将癸酸/辛酸甘油单酯(1.02g)[
Figure BDA0002509085100000161
742，得自IOI Oleo]加热至40℃。以等分试样加入微粉化的化合物I，并通过涡旋搅动混合物。继续添加直至在混合后不再获得澄清溶液。总共28mg化合物I产生澄清溶液，但31mg不溶解。
实施例2
将甘油单油酸酯[得自Croda Health Care的Cithrol GMO]在50℃下熔化。在小瓶中称重微粉化的化合物I(3.9mg)并加入甘油单油酸酯(413mg)。加热样品并通过涡旋搅动。没有得到澄清溶液。另外的甘油单油酸酯(83mg)得到澄清溶液。混合物似乎在室温下固化。
实施例3
将微粉化的化合物I(1.3mg)加入到油酰聚乙二醇-6甘油酯[来自Gattefossé的Labrafil M1944 CS](0.91g)中。将样品加热至约40℃并通过涡旋搅动。得到澄清溶液。加入化合物I(3.3mg)，加热至40℃并通过涡旋搅动后仍得到澄清溶液。通过涡旋反复搅拌和加热后，进一步加入化合物I(3.0mg)得到未溶解的物质。
实施例4
在小瓶中称重微粉化的化合物I(1.8mg)，并加入丙二醇单月桂酸酯[来自Gattefossé的Lauroglycol FCC](100μL)。在室温下通过涡旋搅动样品。没有得到澄清溶液。分批加入更多的丙二醇单月桂酸酯(2×100μL)，通过涡旋搅动后得到澄清溶液。
实施例5
在小瓶中称重微粉化的化合物I(25.9mg)中，加入I型丙二醇单辛酸酯[来自Gattefossé的Capryol PGMC](0.991g)。在室温下搅拌样品约60分钟，得到未溶解的物质。加入另外的I型丙二醇单辛酸酯(0.994g)，在室温下搅拌60分钟后得到澄清溶液。加入化合物I(6mg)，搅拌过程中再次得到澄清溶液。加入化合物I(3mg)，在室温下搅拌60分钟后得到未溶解的物质。
实施例6
在小瓶中称重微粉化的化合物I(26.2mg)，加入II型丙二醇单辛酸酯[来自Gattefossé的Capryol 90](0.988g)。在室温下搅拌样品约60分钟，得到未溶解的物质。加入另外的II型丙二醇单辛酸酯(0.383g)，在室温下搅拌30分钟后得到澄清溶液。加入化合物I(4.5mg)，搅拌过程中再次得到澄清溶液。在室温下搅拌60分钟后，加入化合物I(4.9mg)得到未溶解的物质。进一步加入II型丙二醇单辛酸酯(0.139g)，搅动60分钟后得到澄清溶液。
实施例7
在小瓶中称重微粉化的化合物I(32.5mg)，加入聚氧乙烯-8辛酸/癸酸甘油酯[来自Abitec的Acconon MC8-2](1.008g)。在室温下搅拌30-60分钟，得到未溶解的物质。加入八份聚氧乙烯-8辛酸/癸酸甘油酯，总计14.06克。每次加入之间搅拌材料至少30分钟。最后一次加入后，得到澄清溶液。
表1：在不同的载体中化合物I的溶解度(实施例1-7)
Figure BDA0002509085100000171
Figure BDA0002509085100000181
实施例8A
胶囊中的脂质溶液
将癸酸/辛酸甘油酯[
Figure BDA0002509085100000182
742]加热至60℃，加入化合物I至20mg/mL的浓度。在完全溶解后，将温度降至30℃，将溶液填充到0号硬明胶胶囊中。目标填充重量为500mg，之后将胶囊加帽。
实施例8B
胶囊中的脂质溶液
将癸酸/辛酸甘油酯[
Figure BDA0002509085100000183
742]加热至60℃，加入化合物I至2mg/mL的浓度。在完全溶解后，将温度降至30℃，将溶液填充到0号硬明胶胶囊中。目标填充重量为500mg，之后将胶囊加帽。
实施例9
胶囊中的脂质固体
将癸酸/辛酸甘油酯[
Figure BDA0002509085100000184
742]加热至70℃，加入化合物I至40mg/mL的浓度。在完全溶解后，将温度降至30℃，将溶液填充到0号硬明胶胶囊中。目标填充重量为500mg，之后将胶囊加帽，并在冰箱中储存之前在-20℃下保持2-3小时。
通过将加热温度从60℃升高到70℃，可以溶解40mg/mL的化合物I而不是20mg/mL。
实施例10
制备下列药物制剂并用于下述临床I期研究。
按照实施例8A和8B中所述的制备方法，将下列剂量填充到硬明胶胶囊(0号)中用于临床给药。对于10mg胶囊，将0.5ml实施例8A制备的浓度20mg/ml填充到每个胶囊中。对于1mg胶囊，将0.5ml实施例8B制备的浓度2mg/ml填充到每个胶囊中。
安慰剂胶囊仅含有载体，将载体填充到与含有化合物I的胶囊相同类型的胶囊中。目标填充重量为500mg。
Figure BDA0002509085100000191
在临床研究中，1mg胶囊用于1mg以及3mg剂量给药。在临床研究中，10mg胶囊用于更高剂量给药。
生物学研究
I.3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的口服吸收
在本发明的申请人进行的研究中，在不同动物物种和人中以不同剂量模拟了3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的口服吸收。在不同介质中的溶解度示于下表中：
介质 溶解度
水 1.5μg/ml
SGF(模拟胃液) 0.2μg/ml
FASSIF(禁食状态模拟肠液) 7.0μg/ml
FeSSIF(进食状态模拟肠液) 19.0μg/ml
GastroPlusTM v9.0中的胃肠道吸收(ACATTM)模型用于模拟口服给药后3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的吸收分数和吸收量。在大鼠、狗和人中模拟吸收。基线输入参数总结于表A中，输入参数选自早期临床前实验中使用的条件或选自计划用于未来研究的那些。临床材料中3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的粒度为大约10μm。
表A：用于模拟的给药参数
胶囊中的溶液 胶囊中的粉末
剂量 10mg、100mg、200mg 10mg、100mg和200mg
剂量体积 1ml -
沉淀时间 15小时* 0.25小时
颗粒半径 - 10μm
*人工编号，以反映在通过小肠期间在载体中的溶解度不变。
用于模拟的PK参数取自下面第II项所述的人临床I期单次递增剂量(SAD)研究的PK结果总结。所用数据来自剂量水平10mg、100mg和200mg。使用清除的中值、分配体积、AUC、T1/2(终点)、Cmax和Tmax。对于分配体积，使用70Kg的平均体重将分配体积从L转化为L/Kg。对于血浆浓度-时间数据，使用平均值。
以不同剂量和制剂口服给药后的模拟(预测)血浆浓度-时间曲线与临床I期研究中观察到的实际血浆浓度-时间曲线一起总结于下表B中(参见下表1)：
表B：3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在人口服给药后预测的和观察到的PK参数。
Figure BDA0002509085100000201
Figure BDA0002509085100000211
在人体口服给药3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟溶液后，预测的吸收分数在10-200mg的剂量间隔内完成。在给药胶囊中的粉末后，预测的吸收分数要少得多。对于10mg和200mg的剂量，分别模拟78％和14％的吸收分数。对于溶液制剂，预测的Cmax值比给药胶囊中脂质后在人体中实际观察到的Cmax值低大约2倍。AUC和Tmax在观察值的70％和100％之间。用于模拟的PK输入参数没有考虑例如蛋白质结合、血液/血浆比率和多隔室动力学的影响，因此可以解释观察到的血浆浓度时间曲线和模拟的血浆浓度时间曲线之间的差异。另一个因素可以是所使用的渗透性输入参数。人体内较高的体内渗透性高于模拟中使用的实验体外渗透性值可导致较高的峰值血浆浓度。
然而，用口服水溶液的模拟可以相当好地预测对于含有中链甘油单酯的胶囊获得的血浆浓度分布。为了用口服水溶液模拟，假定3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的全部剂量在溶液中，在通过小肠期间没有发生任何沉淀。这表明在中链甘油单酯中的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟对于口服吸收而言表现得像水溶液而无沉淀。
粉末胶囊的模拟吸收远小于溶液胶囊的吸收。在100mg和200mg口服剂量下AUC和Cmax降低10倍和20倍。对于大于100mg的口服剂量，来自胶囊中的粉末的模拟口服吸收显示预测的最大血浆浓度为约100ng/ml。
溶解度而不是溶解是高剂量(＞100mg)下口服吸收的限制参数。因此，由于增加的颗粒表面积而将导致改善的溶解的胶囊中的粉末中的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的微粉化将对吸收的总量和最大血浆浓度具有有限的影响。
另一方面，预测改善的溶解度对在胶囊制剂中的粉末后获得的口服吸收和最大血浆浓度具有显著影响。与食物的摄入组合，可以观察到在胃肠道中改善的溶解度。因此，对于胶囊中的粉末，预测禁食或进食条件将对3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟血浆浓度产生显著影响，并有助于吸收的可变性。从目前的模拟中，对于脂质制剂，这种效果是不期望的。需要体内数据来验证这一点，因为许多其它食物效应可能影响口服吸收，这在当前研究中没有考虑。
II。临床I期研究
在人类志愿者的I期临床研究中研究了3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的口服吸收。I期研究中的口服制剂是含有所述化合物的脂质溶液的胶囊。发现在人体中的口服吸收得到了良好的血浆暴露，Tmax在1-2小时之间，并且在1-200mg的剂量范围中Cmax为剂量线性。而且，还表明，当口服给药时，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟进入人脑，并在GABA-A受体上以良好耐受且与线性药代动力学相关的剂量拮抗神经甾体别孕烯醇酮的作用。
研究设计
在研究中总共包括90名合格的健康同意男性受试者(年龄18-50岁)。所用口服制剂是含有根据上述实施例10配制的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的脂质溶液的胶囊(以下，IND制剂)。
首次在人中的单次递增剂量(SAD)研究(EudraCT 2015-004911-19)和5天多次递增剂量(MAD)研究(EudraCT 2016-003651-30)是预期的、随机的、双盲的和安慰剂-对照的，并且设计以评定单次递增和多次递增口服剂量的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟(IND化合物)在健康男性志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)特性。
IND制剂按照以下剂量口服给药：
SAD：1mg、3mg、10mg、30mg、100mg和200mg。
MAD：50mg，每日一次；50mg，每日两次(BID)，即100mg/天；或100mg，每日两次(BID)，即200mg/天。
为了评价IND化合物的生物学活性，用双盲三部分交叉设计随机和安慰剂-对照进行拮抗剂研究(EudraCT 2015-004911-19)。研究受试者口服接受：安慰剂(A)；3mg的IND制剂(B)；或30mg的IND制剂(C)；90分钟后静脉注射别孕烯醇酮(0.05mg/kg)并重复测量最大眼扫视速度(Saccadometer Plus,Ober Consulting Sp.z o.o,Poland)和镇静/嗜睡(视觉模拟量表从"无睡意"到"入睡")三小时。
IND化合物和别孕烯醇酮的分析
IND化合物和别孕烯醇酮通过UPLC/MS/MS Waters Acquity，C18柱和WatersXEVO-TQ-S三重四极质谱仪定量。分别使用D4-[3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟]和D5-别孕烯醇酮作为内标。为了分析别孕烯醇酮，使用肟-衍生来增加灵敏度。将标准样品和QC样品制备成人空白血浆/血清。3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的检测限度为1ng/mL，别孕烯醇酮的检测限度为0.05ng/mL(0.15nmol/L)。
数据分析
使用非房室分析和6.3版或更晚版本的软件Phoenix
Figure BDA0002509085100000231
(PharsightCorporation,U.S.A.)评价药代动力学参数。对于SAD研究，剂量比例性基于AUC0→∞和Cmax，在MAD研究中，剂量比例性基于稳态AUCτ。第一剂量和最后剂量之间的累积比计算为(稳态AUCτ/第一剂AUC0→∞)。统计学计算使用IBM SPSS统计学(第24版，IBM)。
结果
药代动力学
在用IND制剂单次给药后，血浆浓度与剂量的增加成比例地增加，其中，CMax的比例常数β为1.01，AUC0-∞的比例常数β为1.12(表1，图1)。同样，每日两次给药5天，导致IND化合物3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的血浆浓度随剂量成比例增加，当剂量从50mg加倍到100mg时，AUC0-∞增加1.9倍，并且累积非常少，1.1-1.2倍(表1，图2)。
别孕烯醇酮诱导的降低的SEV的IND化合物拮抗作用
在对别孕烯醇酮注射有应答而SEV降低的受试者的应答时间段期间(n＝11，69％)，30mg的IND化合物显著抑制别孕烯醇酮诱导的SEV降低(AUC分析，p＝0.04，表2)。而3mg的IND化合物对别孕烯醇酮作用的减少是不显著的(p＝0.286)。
别孕烯醇酮诱导的镇静的IND化合物拮抗作用
对于对注射别孕烯醇酮镇静有应答的受试者(n＝8，50％)，统计分析显示3mg和30mg的IND化合物在应答时间段期间均显著抑制镇静作用(p＝0.012和p＝0.05，表2)。
暴露于别孕烯醇酮
在三个研究时机，血清别孕烯醇酮浓度曲线非常相似，在静脉内注射后的第一个研究时间点具有最高的血清水平，为74-82nM。在三个研究时机期间别孕烯醇酮暴露之间没有显著差异(p＝0.163，AUC的比较)。
讨论
本发现证明口服给予的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟当配制在根据本发明的脂肪酸酯中时，在人中是良好耐受的。不良事件(AE)通常是轻微的，并且在单次(200mg)或多次(每12小时100mg，5天)递增剂量方案中，直到对健康成年男性给药的最高剂量，都未观察到严重的不良事件(SAE)和剂量限制性毒性。在所有研究的剂量下，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟显示线性PK；即，以AUC0-∞(SAD)或AUCτ(稳态)评估的Cmax(SAD)和全身暴露与口服剂量线性相关，并且在稳态给药期间没有药物累积的证据。
重要的是，挑战研究的结果显示3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟进入脑并拮抗别孕烯醇酮对GABA-A受体的作用。口服给药的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟产生对别孕烯醇酮的作用的明显的剂量依赖性抑制。30mg的3α乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟显著抑制SEV，而在3mg时有中间的但不显著的抑制。
3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟也在3mg和30mg剂量下显著逆转别孕烯醇酮诱导的镇静，再次以表观剂量依赖性方式。
有利的安全性和药代动力学发现以及别孕烯醇酮挑战研究的结果表明，根据本发明配制的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟代表了用于可归因于神经甾体的CNS作用的人类病症的有希望的新疗法。肝性脑病(HE)是一个实例，其是一种与肝硬化和门系统分流相关的神经障碍，其中，已经报道了别孕烯醇酮的脑水平升高(Ahboucha等人，2005和2006)。
拮抗剂研究的发现扩展了动物模型中的早期发现，表明3α乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在可能是病理生理学相关的浓度下拮抗别孕烯醇酮的作用。在拮抗剂研究中，注射10分钟后，血清别孕烯醇酮浓度平均为约80nM，显著高于死于肝昏迷的硬变患者脑中6-20nmol/kg的浓度(Ahboucha等人，2005和2006)。此外，动物研究表明，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟(未公开的数据)和别孕烯醇酮的浓度相对于时间曲线在脑和血浆中非常相似(Johansson等人，2002)。结果表明，以低至30mg的剂量给药的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟，其在成年男性中良好耐受的范围内，即使在高于HE患者中所述的浓度下，也可以逆转神经甾体的作用。
最近的一些观察结果也表明，在与诸如特发性睡眠过度的疾病有关的白天过度睡意(EDS)中神经甾体诱导的CNS GABA-A受体的变构激活(Billiard and Sonka,2016)。这些包括在原发性睡眠过度患者的CSF中鉴定推定的GABA-A激动剂(Rye 2012)和GABA-A拮抗剂氟马西尼(flumazenil)可促进EDS患者的觉醒的临床观察(Korkmaz 1997)。实际上，HE和嗜睡病障碍的临床表现表现出相似性，并且HE被认为是睡意障碍(Montagenese 2015)。
总之，这些发现表明，作为本文所述和要求保护的药物制剂对人口服给药的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在良好耐受的剂量下拮抗神经甾体别孕烯醇酮对脑中GABA-A受体的作用，并与线性药代动力学相关。这表明3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟也能使GABA能神经传递正常化，并代表了用于治疗与嗜睡病相关的疾病或可归因于GABA-A受体的神经甾体介导的变构过度活化的其它疾病的有前途的新治疗剂。
表1：3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟(化合物I)的血浆浓度和以平均值(SD)表示的药代动力学参数，每剂量六个受试者。
Figure BDA0002509085100000261
*相对下一个较低剂量的倍数增加，aτ＝24小时，bτ＝12小时
表2在应答时间段期间别孕烯醇酮应答受试者的统计学分析。最大眼扫视速度的变化(ΔSEV)显示为曲线下面积(AUC)，并且镇静的变化显示为VAC评分的AUC。用Wilcoxon符号秩检验的统计学分析显示化合物I对别孕烯醇酮诱导的SEV和镇静的变化的显著拮抗作用。
Figure BDA0002509085100000271
*与别孕烯醇酮+安慰剂显著不同的星号，N.S＝不显著

Claims (34)

1.一种药物制剂，所述制剂包含：
(i)3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟
Figure FDA0002509085090000011
以及
(ii)载体，所述载体包含
(a)45-100％的单酯；
(b)任选地至多51％的二酯；
(c)任选地至多约10％的三酯；
其中，所述单酯、二酯(如果有的话)和/或三酯(如果有的话)包含选自以下的一种或多种脂肪酸
■辛酸(C8)，其量为50-90％；
■癸酸(C10)，其量为10-50％；
■己酸(C6)，其量为至多3％；
■月桂酸(C12)，其量为至多100％；
■棕榈酸(C16)，其量为至多12％；
■肉豆蔻酸(C14)，其量为至多3％；
■硬脂酸(C18)，其量为至多6％；
■油酸(C18:1)，其量为至多100％；
■亚油酸(C18:2)，其量为至多35％；以及
其中
3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的量为所述组合物总重量的0.1-10重量％。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述制剂仅由3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟和所述载体组成。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的药物制剂，其中，所述单酯是甘油单酯或丙二醇的单酯，
所述二酯，如果存在的话，是甘油二酯或丙二醇的二酯，和
所述三酯，如果存在的话，是甘油三酯。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其中，所述单酯是甘油单酯，所述二酯，如果存在的话，是甘油二酯，所述三酯，如果存在的话，是甘油三酯。
5.根据权利要求3和4中任意一项所述的药物制剂，其中，所述单酯是选自以下的任一种的甘油单酯：甘油单己酸酯、甘油单辛酸酯、甘油单癸酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯和甘油单亚油酸酯。
6.根据权利要求3所述的药物制剂，其中，所述单酯是选自以下的任一种的丙二醇的单酯：丙二醇辛酸酯、丙二醇己酸酯、丙二醇癸酸酯、丙二醇棕榈酸酯、丙二醇硬脂酸酯、丙二醇亚油酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇油酸酯和丙二醇油酸酯SE。
7.根据权利要求3所述的药物制剂，其中，所述二酯是选自以下的任一种的丙二醇的二酯：丙二醇二己酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕榈酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二油酸酯和丙二醇二亚油酸酯。
8.根据权利要求3和4中任意一项所述的药物制剂，其中，所述二酯是选自以下的任一种的甘油二酯：甘油二己酸酯、甘油二辛酸酯、甘油二癸酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油二肉豆蔻酸酯、甘油二棕榈酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二油酸酯和甘油二亚油酸酯。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的量为所述制剂总重量的0.1-5重量％或所述制剂总重量的0.1-4重量％。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂中载体的量为所述制剂总重量的90-99.9重量％或为所述制剂总重量的95-99.9重量％。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟在所述载体中的溶解度为至多50mg/ml或至多40mg/ml。
12.根据前述权利要求中任意一项所述的药物制剂，其中，所述脂肪酸是50-90％量的辛酸(C8)；和10-50％量的癸酸(C10)。
13.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述载体是
甘油单辛酸酯和甘油单癸酸酯的混合物，
辛酸和癸酸的甘油单酯和甘油二酯的混合物，
甘油单油酸酯，
丙二醇单月桂酸酯，或
丙二醇单辛酸酯。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的剂量是1mg至200mg、10mg至100mg、3mg至30mg或30mg至60mg。
15.根据前述权利要求中任意一项所述的药物制剂，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量为1mg/天至200mg/天、50mg/天至100mg/天、20mg/天至160mg/天、40mg/天至160mg/天或80mg/天至160mg/天。
16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中，所述日剂量每日一次或每日两次给药。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂被填充到胶囊中。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其中，所述胶囊包含5mg-40mg或10mg-20mg的3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的药物制剂，所述制剂包含用作肝性脑病的护理治疗标准的另外的治疗剂。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中，所述另外的治疗剂是降氨化合物。
21.根据权利要求20的药物制剂，其中，所述降氨化合物选自利福昔明、乳果糖、鸟氨酸苯乙酸盐和甘油苯丁酸盐。
22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中，所述降氨化合物是利福昔明或乳果糖。
23.一种组合产品，所述产品包含：
(i)根据权利要求1-18中任意一项所述的药物制剂；以及
(ii)降氨化合物。
24.根据权利要求1-18中任意一项所述的药物制剂，所述制剂包含可用于治疗睡眠过度的另外的治疗剂。
25.根据权利要求1-18中任意一项所述的药物制剂，其中，所述制剂被填充到胶囊中，并且任选地包含可用于治疗睡眠过度的另外的治疗剂。
26.根据权利要求24和25中任意一项所述的药物制剂，其中，所述另外的治疗剂选自羟丁酸钠、莫达非尼、阿莫达非尼、哌醋甲酯、安非他明、(R)-2-氨基-3-苯基丙基氨基甲酸酯盐酸盐(JZP-110)、JZP-507、JZP-258、草酸盐和苯妥利司中的任一种。
27.根据权利要求1-22和24-26中任意一项所述的药物制剂和根据权利要求23所述的组合产品，其中，所述制剂或所述组合产品适于肠内给药或口服给药。
28.根据权利要求1-22和24-26中任意一项所述的药物制剂和根据权利要求23所述的组合产品，其用于治疗肝性脑病或嗜睡病的方法中。
29.根据权利要求28所述的用于使用的药物制剂或组合产品，其中，3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟的日剂量是1mg/天至200mg/天、50mg/天至100mg/天、20mg/天至160mg/天、40mg/天至160mg/天或80mg/天至160mg/天。
30.根据权利要求29所述的用于使用的药物制剂或组合产品，其中，所述日剂量每日一次或每日两次给药。
31.一种制备根据权利要求1-22和24-26中任意一项所述的药物制剂的方法，所述方法通过：
(a)将所述载体加热至15℃至80℃的温度；以及
(b)在15℃至80℃的温度下，在搅拌下将3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟，任选微粉化形式，加入到所述载体中，直到化合物已完全溶解并提供澄清溶液，然后将所述溶液任选填充到胶囊中。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，在步骤(i)中，将所述载体加热至60℃至75℃的温度。
33.根据权利要求31和32中任意一项所述的方法，其中，在步骤(ii)中，在3α-乙炔基-3β-羟基雄甾烷-17-酮肟完全溶解后，将温度降低到大约30℃。
34.一种产品，所述产品通过根据权利要求31-33中任意一项所述的方法获得。
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