JP2020504093A - 天然配合ホルモン補充製剤及び治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1参照、Balfour JA and Heel RC. Transdermal estradiol: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the treatment of menopausal complaints. Drugs. 1990, 40(4):561-582.)
(2参照、例、Rossouw JE, et al., Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
3参照、例、Anderson GL, et al. Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2004 Apr 14;291 (14):1701-12.)
(4参照、例、Haas JS, et al., Changes in the use of postmenopausal hormone therapy after the publication of clinical trial results. Ann Intern Med. 2004 Feb 3; 140(3):184-8.)
本発明は、更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の治療に使用することができる、可溶化エストラジオールと微粉化プロゲステロンとを含有するソフトゲル製剤からなる配合製品を提供する。前記配合製品は、ソフトゲル・カプセル形態の、内因性エストラジオール及びプロゲステロンと化学的及び生物学的に同一の活性成分からなる。前記配合製品によって、エストロゲン欠乏に関連する血管運動症状を患っている、及び相対的過剰のエストラジオール療法(unopposed estradiol therapy)に関連する子宮内膜の変化を避けたいと思う、完全な子宮を有する更年期女性に、連続的な併用ホルモン療法レジメンが提供される。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 140.3733 pg*hr/mlから 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 909.6091 pg*hr/ml から 1421.2642 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 42.6549 pg/ml から 66.6483 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 20.1752 ng*hr/ml から 31.5238 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 3.5429 ng/ml から 5.5358 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/mlまでのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/mlまでのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/mlまでのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/mlまでのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 561.4933 pg*hr/mlから 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 3638.4363 pg*hr/ml から 5685.0567 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 170.6197 pg/ml から 266.5933 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 80.7010 ng*hr/ml から 126.0953 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 14.1716 ng/ml から 22.1431 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 140.3733 pg*hr/mlから 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 909.6091 pg*hr/ml から 1421.2642 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 42.6549 pg/ml から 66.6483 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 20.1752 ng*hr/ml から 31.5238 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 3.5429 ng/ml から 5.5358 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/mlまでのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 3638.4363 pg*hr/ml から 5685.0567 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 170.6197 pg/ml から 266.5933 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 80.7010 ng*hr/ml から 126.0953 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 14.1716 ng/ml から 22.1431 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、複数の指示対象を含む。
ある態様では、本発明は、エストラジオール及びプロゲステロンを、それを必要とするヒト対象に同時投与するための医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記組成物は、エストラジオール、プロゲステロン、及び可溶化剤(例えば、中鎖油、例えば、C6-C12 油)を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のエストラジオール、プロゲステロン、及び可溶化剤を含む医薬組成物は、対象又は対象の集団に投与すると、下記のように、エストラジオール、プロゲステロン、エストロン、又は総エストロンに対する1 種以上のAUC、Cmax、又は Tmax パラメータを生成する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の使用のための医薬組成物は、可溶化エストラジオールと懸濁化プロゲステロン;可溶化エストラジオールと部分可溶化プロゲステロン及び部分懸濁化プロゲステロンの両方;又は、可溶化エストラジオールと完全可溶化プロゲステロン、を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は可溶化エストラジオールと懸濁化プロゲステロンを含む。本明細書中に提供される基礎となる製剤化の概念を、他の天然型又は合成型のエストラジオール及びプロゲステロンと共に使用することがあるが、天然型又は生物学的に同一な型のエストラジオール及びプロゲステロンが好ましい。
本発明のエストラジオール及びプロゲステロン組成物は、可溶化剤と混合することによって調製される。いくつかの実施形態では、前記可溶化剤は、中鎖油を含む薬学的に許容される油である。いくつかの実施形態では、前記可溶化剤は、実質的にC6-C12 中鎖(例えば、前記油中に存在する少なくとも 20 %、少なくとも30 %、少なくとも40 %、少なくとも50 %、少なくとも60 %、少なくとも70 %、少なくとも80 %、又は少なくとも90 % の鎖がC6-C12 である)を含む中鎖油である。いくつかの実施形態では、前記油は、少なくとも 1 種のモノ‐、ジ‐、若しくはトリグリセリド、又はそれらの誘導体、又はそれらの組み合わせを有する中鎖脂肪酸等の少なくとも 1 種の中鎖脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、前記中鎖油は、少なくとも 1 種の中鎖脂肪酸、若しくはプロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、又は中鎖脂肪酸のエステルを有するグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、前記可溶化剤はピーナッツ油ではない。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、1 種以上の非‐イオン性又はイオン性界面活性剤を更に含む。いくつかの実施形態では、前記非‐イオン性界面活性剤は、1 つ以上の、中鎖脂肪酸又は長鎖脂肪酸の、グリセロール及びポリエチレン・グリコール・エステル、例えば、ラウロイル・マクロゴール-32 グリセリド又はラウロイル・ポリオキシ-32 グリセリド、から選択され、例えば、GELUCIRE(登録商標)39/01(飽和C12-C18 脂肪酸のグリセロール・エステル);GELUCIRE(登録商標)43/01(硬質脂肪NF/JPE);GELUCIRE(登録商標)44/14(ラウロイル・マクロゴール-32 グリセリド EP、ラウロイル・ポリオキシ-32 グリセリドNF、ラウロイル・ポリオキシグリセリド(USA FDA IIG));GELUCIRE(登録商標)50/13(ステアロイル・マクロゴール-32 グリセリド EP、ステアロイル・ポリオキシ-32 グリセリドNF、ステアロイル・ポリオキシグリセリド(USA FDA IIG))等を含むGELUCIRE(登録商標)として市販されている。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、限定されるものではないが、着色剤、香味剤、保存剤、及び矯味剤等、1 種以上の他の賦形剤を更に含む。賦形剤の選択は、大部分は、例えば、具体的な投与方法、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質等の要因に左右される。着色剤が、例えば、約0.1 重量% から約2 重量% 含まれることがある。保存剤は、メチル及びプロピル・パラベンを、例えば約10:1 の比で、そして約0.005 重量% 及び0.05 重量% の割合で含むことがある。
いくつかの実施形態では、可溶化剤の組み合わせ(例えば、2 種以上の油)、又は 1 種以上の可溶化剤と 1 種以上の界面活性剤との組み合わせを、エストラジオールとプロゲステロンとの組成物を形成するために使用する。様々な比率で、これらの可溶化剤又は可溶化剤と界面活性剤を使用することがある。例えば、CAPMUL(登録商標)MCM 及び非‐イオン性界面活性剤、例えば GELUCIRE(登録商標)44/14(ラウロイル・マクロゴール-32グリセリド EP;ラウロイル・ポリオキシル-32グリセリド NF;ラウロイル・ポリオキシグリセリド(USA FDA IIG))を、例えば、限定されるものではないが、60:40、65:35、70:30、75:25、80:10、80:15、85:20、90:10、及び98:1 等を含む、約99:1 から約2:1 の比で使用することがある。もう一つ別の例として、CAPMUL(登録商標)MCM 及び非‐イオン性界面活性剤、例えば TEFOSE(登録商標)63 を、約 8:2 又は 9:1 の比で使用することがある。他の例示的な可溶化剤/界面活性剤の組み合わせとしては、限定されないが、MIGLYOL(登録商標)812:GELUCIRE(登録商標)50/13 又は MIGLYOL(登録商標)812:TEFOSE(登録商標)63 が含まれる。非‐イオン性界面活性剤に対する油(例えば、モノグリセリド及びジグリセリドの中鎖脂肪酸エステル)の比はかなり高くなることがある。例えば、CAPMUL(登録商標)MCM 及び GELUCIRE(登録商標)を、最大約65:1、例えば8:1、22:1、49:1、65:1 及び 66:1 の比で使用することがある。従って、有用な比は8:1 以上、例えば 60 から 70:1、であることがある。
本発明の医薬組成物は、前記組成物が投与される対象(例えば、雌性の対象)において望ましい薬物動態パラメータとなるように製剤化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、前記対象において、プロゲステロンに関する望ましい薬物動態パラメータとなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、前記対象において、エストラジオールに関する望ましい薬物動態パラメータとなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、前記対象において、プロゲステロン又はエストラジオールの1 種以上の代謝産物(例えば、エストロン又は総エストロン)に関する望ましい薬物動態パラメータとなる。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約0.25 mg の用量のエストラジオール及び約50 mg の用量のプロゲステロンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は上記の表1の製剤 A の製剤処方を含む。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);又は
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax 。
(i) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(ii) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax;
を生成する。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 909.6091 pg*hr/ml から 1421.2642 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t);
(ii) 42.6549 pg/ml から 66.6483 pg/ml までのエストロンの Cmax;又は
(iii) 4.4 時間から6.9 時間までのエストロンの Tmax 。
(i) 20.1752 ng*hr/ml から 31.5238 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t);
(ii) 3.5429 ng/ml から 5.5358 ng/ml までの総エストロンの Cmax;又は
(iii) 2 時間から3.1 時間までの総エストロンの Tmax 。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約0.50 mg の用量のエストラジオールと約50 mg の用量のプロゲステロンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は上記の表2の製剤 B の製剤処方を含む。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);又は
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax 。
(i) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(ii) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax;
を生成する。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t);
(ii) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax;又は
(iii) 4.4 時間から6.9 時間までのエストロンの Tmax 。
(i) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t);
(ii) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax;又は
(iii) 2 時間から3.1 時間までの総エストロンの Tmax 。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約 0.50 mg の用量のエストラジオールと約 100 mg の用量のプロゲステロンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は上記の表3の製剤 C の製剤処方を含む。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);又は
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax 。
(i) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(ii) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax;
を生成する。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t);
(ii) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax;又は
(iii) 4.4 時間から6.9 時間までのエストロンの Tmax 。
(i) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t);
(ii) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax;又は
(iii) 2 時間から3.1 時間までの総エストロンの Tmax 。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約 1 mg の用量のエストラジオールと約 100 mg の用量のプロゲステロンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は上記の表4の製剤 D の製剤処方を含む。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);又は
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax 。
(i) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(ii) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax;
を生成する。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 3638.4363 pg*hr/ml から 5685.0567 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t);
(ii) 170.6197 pg/ml から 266.5933 pg/ml までのエストロンの Cmax;又は
(iii) 4.4 時間から6.9 時間までのエストロンの Tmax 。
(i) 80.7010 ng*hr/ml から 126.0953 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t);
(ii) 14.1716 ng/ml から 22/1431 ng/ml までの総エストロンの Cmax;又は
(iii) 2 時間から3.1 時間までの総エストロンの Tmax 。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、約 2 mg の用量のエストラジオールと約 200 mg の用量のプロゲステロンとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は上記の表5の製剤 E の製剤処方を含む。
(i) 1123 pg*h/ml から 1755 pg*h/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);又は
(ii) 52 pg/ml から81 pg/ml までのエストラジオールの Cmax 。
(i) 96 ng*hr/ml から 150 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(ii) 71 ng/ml から112 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 1123 pg*h/ml から 1755 pg*h/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 52 pg/ml から81 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 96 ng*hr/ml から 150 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 71 ng/ml から112 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax;
を生成する。
(i) 1123 pg*h/ml から 1755 pg*h/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 52 pg/ml から81 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 96 ng*hr/ml から 150 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);又は
(iv) 71 ng/ml から112 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) 7277 pg*hr/ml から 11370 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t);
(ii) 341 pg/ml から 533 pg/ml までのエストロンの Cmax;又は
(iii) 4.4 時間から6.9 時間までのエストロンの Tmax 。
(i) 161 ng*h/ml から 252 ng*h/ml までの総エストロンの AUC(0-t);
(ii) 28 ng/ml から44 ng/ml までの総エストロンの Cmax;又は
(iii) 2 時間から3.1 時間までの総エストロンの Tmax 。
本明細書に記載のエストラジオール及びプロゲステロンを含む医薬組成物(例えば、可溶化エストラジオール、懸濁化プロゲステロン、及び中鎖可溶化剤を含む組成物)は、多種多様な経口、非経口及び局所剤形で調製及び投与することがある。経口製剤には、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、粉剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等が含まれる。医薬組成物を、例えば、局所投与、経口投与、鼻腔内投与、髄腔内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、又は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、海綿体内、道内(intrameatal)、若しくは尿道内注射若しくは点滴等を含む非経口投与等を含む、任意の適切な投与方法のために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、投与は注射、即ち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内である。
以下の実施例は説明のために提供されるが、特許請求される対象を限定するものではない。
例示的な実施形態では、ソフト・ゼラチン・カプセルは、懸濁化プロゲステロン及び可溶化エストラジオールを含む医薬組成物を含む:
最終的なスケールアップした製剤の例を表7に示す。製造するために、CAPMUL(登録商標)MCM を 40℃ に加熱する。GELUCIRE(登録商標)44/14 を 65℃ に加熱し、添加し、及び溶解するまで混合する。加熱をやめる。エストラジオールを添加し、及び溶解するまで混合する。次に微粉化プロゲステロンを添加し、完全に懸濁するまで混合する。
例示的な実施形態では、ソフト・ゼラチン・カプセルは、完全に可溶化したエストラジオール及び部分的に可溶化したプロゲステロンを有する医薬組成物を含み、以下を含む:
例示的な実施形態では、ソフト・ゼラチン・カプセルは、完全に可溶化したエストラジオール及び部分的に可溶化したプロゲステロンを有する医薬組成物を含み、以下を含む:
ホルモン療法の臨床開発における、最初の配合剤17β-エストラジオール/プロゲステロン・カプセル剤の薬物動態
この試験の目的は、個々の製品ESTRACE(登録商標)及び PROMETRIUM(登録商標)の同時投与と比較して、17β-エストラジオール/プロゲステロンの配合カプセルの薬物動態及び経口での生物学的利用能を評価することであった。
プロゲステロン、エストラジオール、遊離エストロン、及び総エストロンに関する薬物動態データ(Cmax、AUC(0-t)、AUC0-∞、及び Tmax)を表14‐17に示す。医薬組成物 A-E を表1‐5に開示する。医薬組成物 E の pK 値は、実施例5に開示しているように計算した。医薬組成物 A-D については、予想される薬物動態データを医薬組成物 E について開示されているデータから計算する。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 140.3733 pg*hr/mlから 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 909.6091 pg*hr/ml から 1421.2642 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 42.6549 pg/ml から 66.6483 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 20.1752 ng*hr/ml から 31.5238 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 3.5429 ng/ml から 5.5358 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/mlまでのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/mlまでのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/mlまでのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/mlまでのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 561.4933 pg*hr/mlから 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 3638.4363 pg*hr/ml から 5685.0567 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 170.6197 pg/ml から 266.5933 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 80.7010 ng*hr/ml から 126.0953 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 14.1716 ng/ml から 22.1431 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 140.3733 pg*hr/ml から 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 140.3733 pg*hr/mlから 219.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 6.4790 pg/ml から 10.1235 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 909.6091 pg*hr/ml から 1421.2642 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 42.6549 pg/ml から 66.6483 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 20.1752 ng*hr/ml から 31.5238 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 3.5429 ng/ml から 5.5358 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/mlまでのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/mlから 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 24.0174 ng*hr/ml から 37.5272 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 17.8444 ng/ml から 27.8819 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 280.7467 pg*hr/ml から 438.6667 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 12.9580 pg/ml から 20.2469 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 1819.2181 pg*hr/ml から 2842.5283 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 85.3098 pg/ml から 133.2966 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 40.3505 ng*hr/ml から 63.0476 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 7.0858 ng/ml から 11.0715 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
(i) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの曲線下面積 (AUC)(0-t);
(ii) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax;
(iii) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t);及び
(iv) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax 。
(i) (a) 561.4933 pg*hr/ml から 877.3333 pg*hr/ml までのエストラジオールの AUC(0-t) 及び (b) 25.9161 pg/ml から 40.4939 pg/ml までのエストラジオールの Cmax の 1 種又は両方;並びに
(ii) (a) 48.0348 ng*hr/ml から 75.0543 ng*hr/ml までのプロゲステロンの AUC(0-t) 及び (b) 35.6889 ng/ml から 55.7639 ng/ml までのプロゲステロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iii) (a) 3638.4363 pg*hr/ml から 5685.0567 pg*hr/ml までのエストロンの AUC(0-t) 及び (b) 170.6197 pg/ml から 266.5933 pg/ml までのエストロンの Cmax の 1 種又は両方;並びに任意選択的に
(iv) (a) 80.7010 ng*hr/ml から 126.0953 ng*hr/ml までの総エストロンの AUC(0-t) 及び (b) 14.1716 ng/ml から 22.1431 ng/ml までの総エストロンの Cmax の 1 種又は両方。
完全な子宮を有する閉経後の女性における、プロゲステロンと配合したエストラジオールの安全性と有効性を評価するための第3 相二重盲検プラセボ対照無作為化多施設共同試験。
血管運動症状(VMS):4 週及び12 週において、プラセボ治療と比較した場合、連続投与した TX-001HR が、更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び重症度を軽減するのに有効であるかどうかを判定すること。
子宮内膜増殖症:連続投与したTX-001HR が、12 ヶ月の治療後で子宮内膜増殖症の発生率≦1 % を達成するのに有効であるかどうかを判定すること。
A.1 研究デザインの概要
この研究は、連続投与するエストラジオール/プロゲステロンの配合剤(TX-001HR)が、更年期に関連する血管運動症状の頻度及び重症度を軽減するのに有効であるかどうかを判定する、前向き無作為化二重盲検プラセボ対照並行群多施設試験であり、並びに子宮内膜増殖症の発生率が十分に低いことを実証することによって適切なプロゲステロン用量を確立するもの、である。
・スクリーニング期間/ベースライン(約60 日)
・来院1 無作為化(0 週目)(1 日目)
・来院2 中間(4 週目、28 日目[±3 日])
・来院3 中間(8 週目、56 日目[±3 日])
・来院4 中間(12 週目、84 日目[±3 日])
・来院5 中間(6 月目、180 日目[±4日])
・来院6 中間(9 月目、270 日目[±4 日])
・来院7 治療終了(12 月目、360 日目[±4 日])
・治療後の電話連絡による安全性のフォローアップ来院(治験薬の最終投与後約15 日)
この研究には、最大約 14.5 ヶ月の参加の合計期間に対して、無作為化前の約 60 日間のスクリーニング期間、約12 ヶ月(13 サイクル)の治療期間、及び15 日間の追跡期間が含まれた(表22、以下を参照)。
米国の約120 の治験施設が、この研究に参加する被験者を募集した。十分な数の被験者をスクリーニングし、約1750 人の被験者を無作為化した(400 人/活性薬物治療群;150 人のプラセボ群)。VMS サブ研究については、およそ750 人の被験者を無作為化した(1 治療群当たり150 人)。治療センター内の登録は競合的であり、中止となった被験者の置き換えはなかった。
本研究に参加するためには、被験者は以下でなければならない:(1)インフォームド・コンセントの書式に署名することによって文書化されているように、本研究に参加する意思のある、(無作為化の時点で)40 歳から65 歳の間の女性;(2)完全な子宮を有し、及びスクリーニング血清中エストラジオール・レベル ≦50 pg/mL の閉経後の女性。本明細書で閉経後とは:(a)≧ 12 月の自発性無月経、又は(b)スクリーニング血清中 FSH レベルが > 40 mIU/mL である、又は(c)両側卵巣摘出術の術後 ≧ 6 週間、として定義される;(3)更年期に伴う血管運動症状の治療又は軽減を希望している;(4)VMS サブ研究に参加するためには、被験者は、スクリーニング中のベースライン評価で、中等度から重度のほてりが 1 日当たり≧ 7 回、又は1 週間当たり≧ 50 回を報告しなければならない;ほてりの頻度がそれほど頻繁ではない被験者は、なお依然として非‐サブ研究の被験者として参加することができる。[注:スクリーニングのベースライン評価には、最低14 日連続して記載したほてりの記録日記データが必要であり、これらの連続日は、無作為化のための来院の前の直近14 日以内でなければならない(無作為化のための来院日自体は含まない)。無作為化前の最も直近の7 日間連続したデータ(-7 日から-1 日まで)を使用して、各被験者の軽度、中等度、及び重度のほてりのベースライン数を決定する。];(5)34 kg/m2 以下の肥満度指数(BMI)を有する(BMI 値は最も近い整数に四捨五入する[例えば、34.4 は34 に切り捨て、26.5 は27 に切り上げる]);(6)研究参加期間を通して、エストロゲン、プロゲスチン、又はプロゲステロンを含む製品(治験薬以外)の使用を控える意志がある;(7)治験薬の初回投与前のスクリーニング期間中に実施された医学的評価に基づいて、その他の点では概して健康であると主任又は副治験担当研究者により判断される。医学的評価の所見には以下が含まれなければならない:(a)バイタル・サイン(座位血圧、心拍数、呼吸数及び体温)等を含む、正常の又は臨床的に問題の無い身体検査結果。スクリーニング時の座位の収縮期血圧は≦140 mmHg、且つ、拡張期血圧は≦90 mmHg であること。被験者は2 つまでの降圧薬を服用していても構わない;(b)正常又は臨床的に問題の無い内診結果;(c)有意な疾患の徴候を示さないマンモグラム(治験薬の初回投与の前の 6 月以内に実施することがある)。被験者は、本研究に登録するためには、BI-RADS 1 又は 2 でなければならない。不完全なマンモグラム結果、即ち BI - RADS 0 は、許容できない。施設は、被験者の研究ファイルの公式報告書のコピーを入手しなければならず、追加の評価のために必要であればマンモグラム自体が利用可能であることを、確認しなければならない;(d)正常又は臨床的に問題の無い臨床的乳房検査結果。許容される乳房検査結果は、悪性腫瘍の疑いがあると判断された腫瘤又はその他の所見が無いことと定義される;(e)正常のスクリーニング・パパニコロウ(Papanicolaou (「Pap」))スメアの結果。(異型腺細胞[AGC]、AGUS、反射検査でハイリスク HPV 型のASCUS、LSIL、ASC-H、HSIL、形成異常細胞、又は悪性細胞が発見された被験者は、無作為化から除外しなければならない);(f)評価可能なスクリーニング子宮内膜生検の許容可能な結果。スクリーニングにおける、2 人の中心的な病理学医による子宮内膜生検の報告書によって、それぞれ以下のうちの1 つが特定されなければならない:増殖性子宮内膜;増殖性の低い子宮内膜;無秩序な増殖パターン;分泌性子宮内膜;その他の子宮内膜組織(子宮内膜上皮、腺、間質等の良性、不活性又は萎縮性の断片、等を含む);診断には不十分な子宮内膜組織;子宮内膜が同定されない;又は組織が同定されない。しかしながら、少なくとも一人の病理学医が生検を評価するのに十分な組織を特定しなければならない。更に、スクリーニング時の他所見に関して、2 人の中心的な病理学医による子宮内膜生検の報告書は、それぞれ以下のうちの1 つを特定しなければならない:子宮内膜ポリープは存在しない;良性子宮内膜ポリープ;又は他のポリープ。除外基準 #27 と#28 を参照;(g)正常又は臨床的に問題の無い 12-誘導 ECG。
本研究に参加するためには、被験者は以下であってはならない:(1)現在入院している;(2)深部静脈又は動脈の血栓症又は血栓塞栓症の既往歴がある;(3)冠状動脈又は脳血管疾患(例えば、心筋梗塞、狭心症、卒中、TIA)の既往歴がある;(4)慢性の肝臓又は腎臓の機能不全/障害(例えば、C 型肝炎又は慢性腎不全)の既往歴がある;(5)吸収不良の障害(例、胃バイパス、クローン病)の既往歴がある;(6)胆嚢が除去されていない場合、胆嚢機能不全/障害(例えば、胆管炎、胆嚢炎)の既往歴がある;(7)糖尿病、甲状腺疾患、又はその他の内分泌疾患の既往歴がある。(スクリーニング時に食事で管理された糖尿病又は管理された甲状腺機能低下症の患者は除外されない。);(8)エストロゲン依存性新生物の既往歴がある;(9)乳房の異型乳管増殖症の既往歴がある;(10)スクリーニング時に臨床的に問題のある子宮筋腫の所見がある;(11)子宮アブレーションを受けたことがある;(12)未診断の膣出血の既往歴がある;(13)子宮内膜増殖症、黒色腫、又は子宮/子宮内膜がん、乳がん又は卵巣がんの既往歴がある;(14)皮膚の基底細胞(1 年以内の場合は除く)又は非浸潤性扁平上皮細胞(1 年以内の場合は除く)がん腫を除く、直近5 年以内に他の悪性腫瘍の既往歴がある;(15)その他の心血管系、肝臓、腎臓、肺、血液、胃腸、内分泌、免疫学、皮膚科、神経学的、精神的(例、双極性障害、統合失調症、大うつ病)、若しくは筋骨格系疾患、又は主任治験担当研究者若しくは医療副治験担当研究者の意見として臨床的に問題のある障害の既往歴がある;(16)スクリーニング時に以下の臨床検査値の何れかを有する;(a)空腹時(fasting)トリグリセリド ≧ 300 mg/dL 及び/又は総コレステロール ≧ 300 mg/dL;(b)第 V 因子ライデン変異に対する陽性の検査所見;(c)AST 又は ALT が正常上限(ULN)の ≧ 1.5 倍である;(d)空腹時(fasting)血糖値> 125 mg/dL;(17)妊娠していることが分かっている、又は尿妊娠検査が陽性である。(注:両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術を受けた、又は55 歳以上で、少なくとも1 年間の月経停止を経験してきている被験者には妊娠検査を必要としなかった。);(18)エストロゲン及び/又はプロゲスチン療法に対する禁忌、又はエストラジオール及び/又はプロゲステロン又は治験薬の任意の成分の使用に対するアレルギーを有する;(19)1 日に 15 本以上の紙巻たばこを使用するか、現在電子タバコを使用している;(20)研究開始から1年以内に薬物及び/又はアルコールの乱用の既往歴がある;(21)来院 1 の時での治験薬の初回投与前の 28 日以内に、エストロゲン及び/又はプロゲスチン薬の代謝に影響を与える可能性のあるCYP3A4 酵素活性を誘導又は阻害することが知られている何らかの薬を使用していた;(22)スクリーニング前の28 日以内に、又は試験中に、プロゲステロン又はエストロゲンの活性を変える、又は血管運動症状を治療するために使用する処方薬又は一般市販薬(OTC)(セントジョンズ・ワート(St. John’s Wort)等のハーブ製品を含む)の使用をしていた、又は予定していた;(23)次の何れかの期間、エストロゲンのみ、又はエストロゲン/プロゲスチン、SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、テストステロン、又はエストロゲン/テストステロンを使用したことがある:(a)スクリーニング前 7 日以内の膣非全身性ホルモン製剤(指輪、クリーム、ゲル)、又はスクリーニング前 28 日以内の膣全身性製剤(例:FemRing);(b)スクリーニング前 8 週間以内の経皮エストロゲン単独又はエストロゲン/プロゲスチン製品;(c)スクリーニング前 8 週間以内の経口エストロゲン及び/又はプロゲスチン療法及び/又は SERM;(d)スクリーニング前の3 月以内のプロゲステロン・インプラント、エストロゲン又はエストロゲン/プロゲステロン注射薬物療法;(e)スクリーニング前6 月以内のエストロゲン・ペレット療法又はプロゲステロン注射薬物療法;(f)スクリーニング前 8 週間以内の経皮エストロゲン・ローション/ゲル;(g)スクリーニング前8 週間以内の経口、局所、膣内、パッチ、埋め込み型又は注射型アンドロゲン療法;(24)スクリーニング前の12週間以内に子宮内器具(IUD)を使用したことがある;(25)VMS サブ研究の被験者についてのみ:スクリーニング前の28 日以内に血管運動症状の評価項目の結果に影響を与える可能性のある薬物の使用(例:SSRIs[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]、SNRIs [セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害薬]、アルドメット、ドーパミン作動薬又は抗ドーパミン作動薬、ガバペンチン、クロニジン、又はベレルガル);(26)主任治験担当研究者又は医療副治験担当研究者の意見に、被験者が安全に研究に参加したり、プロトコル要件を遵守したりできないような何らかの理由がある;(27)子宮内膜組織が診断に不十分であること、子宮内膜が同定されていないこと、又は組織が同定されていないことが、両方の主要病理学医によって見出される、スクリーニング子宮内膜生検サンプルである;(メディカル・モニターの承認を得て、スクリーニング子宮内膜生検を 1 回繰り返すことがある。);(28)少なくとも1 名の中心的な病理学医によって報告される異型核を有する子宮内膜ポリープ;(29)計画された研究評価(例、子宮内膜生検)に禁忌がある;(30)スクリーニング前の30 日以内に別の臨床試験に参加したことがある、治験薬の初回投与前の3 月以内に治験薬の投与を受けたことがある、又は本研究中に臨床試験に参加若しくは別の治験薬を投与される可能性がある;(31)現在マリファナを使用している。
研究参加者は、セクションB.2(除外基準)に概説されているスクリーニングの前の特定の時間枠又は試験中に、治験薬以外のエストロゲン、SERMs、プロゲスチン又はプロゲステロンを服用しないように指示された。
C.1 研究手順
実施活動のスケジュールと共に研究のフロー・チャートを以下の表23に記載する。
40 から65 歳の閉経後の女性は、施設内審査委員会(Institutional Review Board (IRB))によって承認された書面によるインフォームド・コンセントに署名した。各被験者が本研究について十分に知らされ、同意書に適切に署名し日付を記入するまで、試験関連の処置又は実施活動を行わなかった。前記治験担当研究者、又は前記治験担当研究者によって指名された有資格者は、研究の目的及び処置、並びに潜在的な利益及びリスクについて説明をした。全ての被験者には、署名され日付が記入された同意書のコピーが提供された。
スクリーニング時に、集団統計データ(年齢、性別、人種及び民族)、外科的及び婦人科的な既往歴(最終月経日、両側性卵巣摘出日、該当する場合)、並びにタバコ及びアルコールの使用歴等を含む完全な既往歴を記録した。前記既往歴には、過去及び現在の全ての疾患のレビューが含まれた。それには、ほてりの既往歴も含まれた。この来院前の6 ヶ月以内に行われたホルモン療法は全て(わかる場合は、一般名を使用して)、対応する適応症とともに記録した。記録したその他の薬物治療としては、スクリーニング来院前の 30 日以内に服用した、処方薬及び OTC 薬、栄養サプリメント、及び全ての製品が含まれた。
スクリーニング及び来院 7/治療終了時に完全な身体検査を行った。前記身体検査には、少なくとも、被験者の一般的な外観、HEENT((head, eyes, ears, nose 及びthroat)頭、目、耳、鼻、のど)、心臓、肺、筋骨格系、胃腸(GI)系、神経系、リンパ節、腹部及び四肢の検査が含まれた。被験者の身長はスクリーニング時のみに測定し、体重(被験者は軽く衣服を着ている)はスクリーニング、12 週目、6 月目、及び治療終了時に測定した。BMI を計算した。
スクリーニングのまさにその開始時に、尿妊娠検査を実施した。もし、その妊娠検査が陽性であれば、その被験者を研究参加から除外した。両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術を受けた患者、又は 55 歳以上で、少なくとも 1 年間の月経停止を経験してきている被験者には妊娠検査を必要としなかった。
被験者に10 分間を超えて座ってもらった後、バイタル・サイン(体温、心拍数[HR]、呼吸数[RR]、及び座位血圧[BP])を測定した。
各被験者には、治験薬の初回投与の前に実施された内診及び乳房検査で、正常又は臨床的に問題の無いことが求められた。前記内診及び乳房検査を、来院5 及び7/治療終了時に繰り返した。
C.1.7.1 臨床検査試験
血液化学、血液学、凝固検査、及びホルモン・レベルのために、血液サンプルを収集した。検査測定に関連するスケジュールは、以下の表24、検査試験のスケジュールに記載する。
・血液化学:ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、血中尿素窒素(BUN)、鉄、アルブミン、総タンパク質、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)、アミラーゼ、アルカリ・ホスファターゼ、血清クレアチニン、カルシウム、リン酸、尿酸、総ビリルビン、ブドウ糖、トリグリセリド、総コレステロール、HDL、LDL(最低 8 時間絶食(fasting)しなければならない)。
・血液学:白血球数(WBC)及び百分率、赤血球(RBC)数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数等を含む完全血球算定(CBC)。
・凝固検査:プロトロンビン時間(PT/INR)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)、フィブリノーゲン、プロテイン C 及びプロテインS、アンチトロンビン III、第 V 因子ライデン(スクリーニング時のみ)。
・ホルモン・レベル:卵胞刺激ホルモン(FSH)(≧ 12 ヶ月の自発性の無月経又は両側卵巣摘出術を受けた被験者には必要としない)、エストラジオール、エストロン、プロゲステロン、甲状腺刺激ホルモン(TSH)。検査値範囲によってTSH が異常であれば、遊離トリヨードチロニン(T3)と遊離チロキシン(T4)の反射テストを行う。
・尿解析:外観、比重、タンパク質、pH。
・尿妊娠検査:両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術を受けた、又は 55 歳以上で、少なくとも 1 年間の月経停止を経験してきている被験者には、妊娠検査を必要としなかった。妊娠が疑われる場合は、本研究の間いつでも試験を実施することができた。
スクリーニング時及び来院 7/治療終了時に、標準的な 12-誘導ECG を測定し、施設にて判読を行った。前記治験担当研究者は、ECG を解釈してレビューをし、ハードコピーを保管することを担当した。
各被験者はスクリーニング時に以下の検査を受ける必要があった:
・完全な子宮頸部を有する被験者に対するスクリーニング・パップ・スメア。(全ての被験者は、最近の事前評価に関係なく、スクリーニング中にパップ・スメアを行わなくてはならなかった。)
・マンモグラム(治験薬の初回投与の以前6 か月以内に実施した可能性がある;その施設は、被験者の研究ファイルの公式報告書のコピーを入手し、追加の評価に必要な場合は、マンモグラム自体が利用可能であることを確認しなければならない。もし前記被験者が、最初の治験薬の投与前の6 ヶ月以内にマンモグラムを受けていなかった場合、又は関連書類を入手できなかった場合は、前記被験者を無作為化する前に、マンモグラムを行った。)
子宮内膜生検は、理事会認定の婦人科医が行い、使用した器具等を含む手順を、被験者のソース・ファイル(source file)に文書化する。
C.1.11.1 スクリーニング期間
最初のスクリーニング手順が完了すると、スクリーニングを継続する適格性があると判断された全ての被験者に、ほてりの記録日記を提供し、残りのスクリーニング期間中に記載した。前記記録日記に血管運動症状(ほてり)の回数と重症度を記録して、記録日記を毎日記載するように被験者に指示した。
全ての被験者(VMS サブ研究及び非‐サブ研究の両方)が 12 週目まで、ほてり/出血及びスポッティングの記録日記を記載する。ほてりの頻度及び重症度が記載されることに加えて、被験者の記録日記には、治験薬を投与した日時、投薬に最も近い食物摂取の時間及び出血/スポッティングの症状発現の強さが記載される。出血/スポッティングの定義は表C.1.11.2に、以下示す。
治療期間の最初の12 週間が終了したら、全ての被験者は、参加を継続し、12 ヶ月間の治療を完了するように求められた。12 週目の来院時に、被験者には、3 ヶ月分の出血及びスポッティングの記録日記を、毎日記載するように、配布された。被験者は次の予定された来院時に記録日記を返却すように指示された。被験者は、12 月目の治療終了まで、出血及びスポッティング記録日記を記載続け、各診療所の来院時に前記記録日記を返却した。研究スタッフは記録日記記載のコンプライアンスを監視し続けた。
Hilditch, et al., Maturitas, 1996;24(3):161-175) によって開発された 1996 年版の更年期特有のクォリティ・オブ・ライフに関する調査票(MENQOL)を利用して、研究参加者のクォリティ・オブ・ライフの変化を評価した。MENQOL は来院1、4、5 及び 7 の時に実施した。
1992 年版の医学的アウトカム研究‐睡眠に関する調査票(MOS-Sleep)(これは、Hays, RD and Stewart, AL, Sleep Measures, in A.L. Stewart and J.E. Ware (eds.), Measuring functioning and well-being : The Medical Outcomes Study approach (pp.235-259), Durham, NC: Duke University Press, 1992 に記載されている)を利用して、睡眠における変化を評価した。この MOS-Sleep に関する調査は来院 1、4、5 及び7 の時に実施した。
4、8 及び12 週目に、VMS サブ研究の被験者は、Gerlinger et al., Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, 2012:19(7):799-803 に記載された臨床的な全体印象を報告するように求められた。被験者は次の質問に答えるように指示された:「あなたの判断で、総合的な改善を、それが薬物治療によるものであるかどうか、評価しなさい。本研究への参加時のあなたの状態と比較して、それはどの位変わったか?」。以下のように、被験者は対称的な7 点尺度を用いてこの質問に答えるように求められた。
・非常に大きく改善
・大きく改善
・わずかに改善
・変化無し
・わずかに悪化
・大きく悪化
・非常に大きく悪化
スクリーニング期間は、被験者がインフォームド・コンセント書式に署名した日に始まった。有望な被験者は、研究センターに来院し、資格を持ち適切に任命された研究スタッフによって評価され、適格性が検証され、併存疾患が排除された。
全ての治療中の来院には、被験者のスケジュール及び週末におけるわずかな変動を見込んだ来院ウィンドウがあった;しかしながら、指定された研究日に、前記被験者に来院してもらうためのあらゆる努力がなされた。前記来院ウィンドウをもっと長くすることができたが、メディカル・モニターの承認がある場合に限られた。来院を計画するとき、全体の治療期間を維持した;以降の来院は、無作為化した日を基準とした。
適格性基準を満たした被験者を、VMS サブ研究又は非‐サブ研究の何れかの治療群に無作為化して割り付けた。全てのスクリーニング手順が完了し、適格性が確認されたら、治験薬を渡した。この来院時には、以下の手順及び評価を実施した:研究参加基準のレビュー;医療履歴及び婦人科歴の更新(スクリーニング期間中に出現したあらゆる新しい疾患又は情報を記録するため);バイタル・サイン(体温、HR、RR、及び BP)の収集;更年期特有のクォリティ・オブ・ライフに関する調査票(以下、「MENQOL 書式」)5 の配布と被験者が記載したものの回収;医学的アウトカム研究‐睡眠に関する調査票(以下、「MOS-Sleep 書式」)6の配布と被験者が記載したものの回収;前回の来院以降の有害事象(AE)の記録と文書化;前回の来院以降の以前の/併用する薬剤治療の情報の収集;スクリーニング記録日記の回収とVMS サブ研究7 及び非‐サブ研究8 への割り付け;被験者を治験薬物に無作為に割り付けた;被験者に、治験薬物の自己投与及び被験者の記録日記9 の記載について指導した;その後の 4 週間の治療のために(前記来院ウィンドウを考慮して)治験薬を渡し、就寝時にそれを食物と一緒に服用することを被験者に指示した;及び、更に約4 週間後(28 日± 3 日)に研究施設に再来院するように被験者に指示した。
5Hilditchら、Maturitas、1996; 24(3):161-175 によって開発された、1996 年版の更年期特有のクォリティ・オブ・ライフに関する調査票(MENQOL)を利用して、研究参加者のクォリティ・オブ・ライフの変化を評価した。このMENQOL を来院1、4、5 及び 7 の時に実施した。
6Hays, RD and Stewart, AL, Sleep Measures, in A.L. Stewart and J.E. Ware (eds.), Measuring functioning and well-being: The Medical Outcomes Study approach (pp.235-259), Durham, NC: Duke University Press, 1992 に記載されている、1992 年版の医学的アウトカム研究‐睡眠に関する調査票(MOS-Sleep)を利用して、睡眠の変化を評価した。MOS-Sleep に関する調査票を来院 1、4、5 及び7 の時に実施した。
7スクリーニング時でのベースライン評価中に、最低14 日間連続して記載したほてりの記録日記データが必要とされ、これらの連続した日は、無作為化の来院の前の14 日以内(無作為化の来院日自体を数えない)でなければならない。無作為化前の直近の 7 日間連続したデータ(-7 日から-1 日)を使用して、各被験者についての軽度、中等度及び重度のほてりのベースライン数を決定した。
8前記 VMS サブ研究に参加するには、被験者はスクリーニング中のベースライン評価で、中等度から重度のほてりが1 日当たり≧ 7 回、又は1 週間当たり≧50 回を報告していなければならなかった。ほてりがそれほど頻繁ではなかった被験者は、非‐VMS サブ研究の登録に達するまで、非‐サブ研究の被験者として、なお依然として参加することが認められた。
9ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、最初の 4 週間の治療のために(前記来院ウィンドウを考慮して)配布した。
被験者は、治療開始の4 週目(28 日目± 3 日)に研究施設に再来院した。この来院時には、以下の手順及び評価を行った:バイタル・サイン(体温、HR、RR、及びBP)の収集;エストラジオール及びエストロンの血清レベルをモニターするための採血;過去4 週間の治療に関して記載した被験者の記録日記の、施設職員による回収及びレビュー;ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、その後の 4 週間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、必要な場合は、記載の指示を施設職員がレビューした;治験薬を、その後の4 週間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、食物と一緒に自己投与するための指示を研究職員がレビューした;前の治療期間からの全ての治験薬容器及び未使用の治験薬を、研究職員が回収した;治療の指示とコンプライアンスを被験者と一緒にレビューした;前回の来院以降の全てのAEs を記録し、及び文書化した;前回の来院以降の併用薬剤治療の情報を収集した;VMS サブ研究の被験者についてのみ、臨床的な全体印象の評価(以下、「CGI 評価」)10 を記載した;及び、約 4 週間後(56 日目± 3 日)にその研究施設に再来院するように被験者に指示した。
10 4、8 及び 12 週目に、VMS サブ研究の被験者は、Gerlinger et al., Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, 2012:19(7):799-803 に記載されているように、臨床的な全体印象(Clinical Global Impression(CGI))を報告するように求められた。
被験者は、治療開始の 8 週目(56 日目± 3 日)に研究施設に再来院した。この来院時には、以下の手順及び評価を行った:バイタル・サイン(体温、HR、RR、及びBP)の収集;過去4 週間の治療に関して記載した被験者の記録日記の、施設職員による回収及びレビュー;ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、その後の 4 週間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、必要な場合は、記載の指示を施設職員がレビューした;治験薬を、その後の 4 週間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、食物と一緒に自己投与するための指示を研究職員がレビューした;前の治療期間からの全ての治験薬容器及び未使用の治験薬を、研究職員が回収した;治療の指示とコンプライアンスを被験者と一緒にレビューした;前回の来院以降の全ての AEs を記録し、及び文書化した;前回の来院以降の併用薬剤治療の情報を収集した;VMS サブ研究の被験者についてのみ、CGI 評価を記載した;及び、約 4 週間後(84 日目± 3 日)にその研究施設に再来院するように被験者に指示した。
被験者は、治療開始の 12 週目(84 日目± 3 日)に研究施設に再来院した。この来院時には、以下の手順及び評価を行った:バイタル・サイン(体温、HR、RR、及びBP)の収集;体重測定を行った;血液化学、血液学及び凝固検査のために血液サンプルを採取した;エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロンのレベルを測定するために血液サンプルを採取した;尿解析を行った;過去 4 週間の治療に関して記載した被験者の記録日記の、施設職員による回収及びレビュー;ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、その後の 3 ヶ月間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、必要な場合は、記載の指示を施設職員がレビューした;治験薬を、その後の 3 ヶ月間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、食物と一緒に自己投与するための指示を研究職員がレビューした;前の治療期間からの全ての治験薬容器及び未使用の治験薬を、研究職員が回収した;治療の指示とコンプライアンスを被験者と一緒にレビューした;前回の来院以降の全ての AEs を記録し、及び文書化した;前回の来院以降の併用薬剤治療の情報を収集した;MENQOL の配布と被験者が記載したものの回収;MOS-Sleep 書式の配布と被験者が記載したものの回収;VMS サブ研究の被験者についてのみ、CGI 評価を記載した。
被験者は、治療開始の 6 月目(180 日目± 3 日)に研究施設に再来院した。この来院時には、以下の手順及び評価を行った:バイタル・サイン(体温、HR、RR、及びBP)の収集;体重測定を行った;内診及び乳房検査を行った;血液化学、血液学及び凝固検査のために血液サンプルを採取した;エストラジオール及びエストロンのレベルを測定するために血液サンプルを採取した;尿解析を行った;過去 6 ヶ月間の治療に関して記載した被験者の記録日記の、施設職員による回収及びレビュー;ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、その後の 3 ヶ月間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、必要な場合は、記載の指示を施設職員がレビューした;治験薬を、その後の 3 ヶ月間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、食物と一緒に自己投与するための指示を研究職員がレビューした;前の治療期間からの全ての治験薬容器及び未使用の治験薬を、研究職員が回収した;治療の指示とコンプライアンスを被験者と一緒にレビューした;前回の来院以降の全ての AEs を記録し、及び文書化した;前回の来院以降の併用薬剤治療の情報を収集した;MENQOL 書式の配布と被験者が記載したものの回収;及び、MOS-Sleep 書式の配布と被験者が記載したものの回収。
被験者は、治療開始の 9 月目(270 日目± 3 日)に研究施設に再来院した。この来院時には、以下の手順及び評価を行った:バイタル・サイン(体温、HR、RR、及びBP)の収集;血液化学、血液学及び凝固検査のために血液サンプルを採取した;エストラジオール及びエストロンのレベルを測定するために血液サンプルを採取した;尿解析を行った;過去 3 ヶ月間の治療に関して記載した被験者の記録日記の、施設職員による回収及びレビュー;ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、その後の 3 ヶ月間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、必要な場合は、記載の指示を施設職員がレビューした;治験薬を、その後の 3 ヶ月間の治療(前記来院ウィンドウを考慮して)のために配布し、食物と一緒に自己投与するための指示を研究職員がレビューした;前の治療期間からの全ての治験薬容器及び未使用の治験薬を、研究職員が回収した;治療の指示とコンプライアンスを被験者と一緒にレビューした;前回の来院以降の全ての AEs を記録し、及び文書化した;及び、前回の来院以降の併用薬剤治療の情報を収集した。
被験者は、治療開始の 12 月目(360 日目± 4 日)に研究施設に再来院した。この来院時には、以下の手順及び評価を行った:身体検査を行った;バイタル・サイン(体温、HR、RR、及びBP)の収集;体重測定を行った;内診及び乳房検査を行った;パップ・スメアを行った;マンモグラフィーを行った;12-誘導ECG を行った;子宮内膜生検を行った11;血液化学、血液学及び凝固検査のために血液サンプルを採取した;エストラジオール、エストロン及びプロゲステロンのレベルを測定するために血液サンプルを採取した;尿解析を行った;過去の 3 ヶ月間の治療に関して、記載された、ほてり/出血及びスポッティングを治療する(Issue Treatment Hot Flush/Bleeding and Spotting)の記録日記を、施設職員が回収してレビューする;前の治療期間からの全ての治験薬容器及び未使用の治験薬を、研究職員が回収した;治療のコンプライアンスを被験者と一緒にレビューした;前回の来院以降の全ての AEs を記録し、及び文書化した;前回の来院以降の併用薬剤治療の情報を収集した;MENQOL 書式の配布と被験者が記載したものの回収;MOS-Sleep 書式の配布と被験者が記載したものの回収;及び、治験薬の最終投与後 30 日以内に発生する重篤な有害事象を報告することに関する指示を与えた。
11 治療の終了時に子宮内膜生検をプロトコルに従って繰り返し、治験薬の最終投与から30 日以内に実施した。
治験薬を投与された各被験者は、治療期間に関係なく、治験薬の最終投与の約15 日後にフォローアップの電話を受けた。フォローアップは、一般に、全ての安全性評価(例えば、子宮内膜生検及びマンモグラフィーの結果)を受領した後に行った。フォローアップの電話には以下が含まれた:継続している有害事象、及び治験薬の最終投与後15 日間に発生した新たな有害事象のレビュー;継続している併用薬、及び治験薬の最終投与後 15 日間にあった新しい併用薬のレビュー;全ての試験終了時の安全性評価、及び更なるフォローアップ又は診療所への来院が必要かどうかの判定に関する議論;及び、治験薬の最終投与後 30 日以内に発生する重篤な有害事象を報告することに関する指示を再び与えた。
各被験者には、スクリーニングの開始時に、被験者の臨床施設を同定するために使用され、通し番号である固有の被験者番号が与えられた。更に、割り当てられた被験者番号に加えて、被験者のイニシャルも同定に使用した。
E.1 治験薬の説明と包装
TX-001HR は、楕円形、不透明、ピンク色、ソフト・ゼラチン製剤の17β-エストラジオール0.5 水和物及び微粉化プロゲステロンを含む配合剤製品である。
活性薬物治療に無作為に割り付けられた被験者は、以下の 4 つの活性TX-001HR 治療群のうちの1 つを、就寝時に毎日 12 ヶ月間食物と共に、経口的に、自己投与した。
・治療1:エストラジオール1 mg/プロゲステロン 100 mg 配合製剤
[大活性薬剤、小プラセボ]
・治療2:エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン100 mg 配合製剤
[大活性薬剤、小プラセボ]
・治療3:エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン50 mg 配合製剤
[大プラセボ、小活性薬剤]
・治療4:エストラジオール0.25mg/プロゲステロン50mg 配合製剤
[大プラセボ、小活性薬剤]
プラセボに無作為に割り付けられた VMS サブ研究に参加している被験者は、試験製品に対応する 2 つのプラセボ・ゲル・カプセルを、経口的に服用した。本研究の盲検性を保つために、本研究は二重盲検、二重ダミー治療で行った。活性薬物治療に無作為に割り付けられた被験者は、活性薬物のものとは別のカプセル・サイズに対応するプラセボ・ゲル・カプセルを服用した。全ての被験者は1 つの大きなカプセルと1 つの小さなカプセルを服用した。
・治療5:プラセボ
[大プラセボ、小プラセボ]
全ての被験者は、就寝時に毎日 12 ヶ月間食物と共に、経口的に、自己投与した。各被験者に、来院ウィンドウを考慮して、次の予定された来院時まで服用するのに十分な治験薬を配布した。前記被験者には、来院2、3、4、5、6 及び 7 の時に、使用済み及び元の包装に入っている未使用の治験薬の容器を、その研究施設に返却するように指示した。その施設は、配布した/返却された治験薬の数、及び前記被験者より報告されたあらゆる追加情報(例:カプセルの紛失に関する情報)に基づいて、コンプライアンスを検証し、文書化した。
治験薬を、来院1 から 6 の時に、適格性のある全ての被験者に配布した。来院 2 から 7 の時には、全ての使用済み治験薬の容器、及び未使用の治験薬を研究職員に、元の包装で、返却するように指示し、次の期間のための新しい治験薬を配布した。
被験者が治験薬を投与した最初の日を 1 日目とみなし、その後の全ての来院はこの日に基づいた。コンプライアンスは、12 週目までの被験者の記録日記とピル数から判定した。この間、前記被験者は服用した及び服用しそこなった全ての投与を記録するように指示された。12 週目の来院後、配布され、及び返却されたカプセルの数、並びに前記被験者によって報告された説明的な情報を通して、治験薬のコンプライアンスをモニターした。各研究の被験者は、治験薬の服薬コンプライアンスを遵守していると見なされるためには、各研究来院の間隔にわたるカプセル数に基づいて、少なくとも80 % の治験薬の服薬コンプライアンスであることが必要とされた。もし、被験者の服薬コンプライアンスが80 % 未満の場合、治験担当研究者は、前記被験者を除くことをメディカル・モニターと話し合うように指示された。
F.1 主な評価項目
F.1.1 主要有効性評価項目:血管運動症状(VMS サブ研究)
スクリーニング時でのベースライン評価中に、最低 14 日間連続して記載したほてりの記録日記データが必要とされ、これらの連続した日は、無作為化の来院の前の 14 日以内(無作為化の来院日自体を数えない)でなければならない。無作為化前の直近の 7 日間連続したデータ(-7 日から-1 日)を使用して、各被験者についての軽度、中等度及び重度のほてりのベースライン数を決定した。この 7 日間の中等度から重度のほてりの回数も、VMS サブ研究の適格性を判断するために使用した。
・プラセボと比較した、活性薬物治療群における、ベースラインから4 週目までの、中等度から重度の血管運動症状の頻度における平均変化。
・プラセボと比較した、活性薬物治療群における、ベースラインから 12 週目までの、中等度から重度の血管運動症状の頻度における平均変化。
・プラセボと比較した、活性薬物治療群における、ベースライン時の中等度から重度の血管運動症状の重症度が、4 週目時に軽度、中等度から重度の血管運動症状になる平均変化。
・プラセボと比較した、活性薬物治療群における、ベースライン時の中等度から重度の血管運動症状の重症度が、12 週目時に軽度、中等度から重度の血管運動症状になる平均変化。
・主要安全性評価項目は、事前の計画(3 人の病理学医のうち 2 人の間のコンセンサスが最終的な子宮内膜病理学診断である)に基づいた、12 カ月時の子宮内膜増殖症の発生率(増殖症率は≦ 1 %で、その割合に対する片側 95 % CI の上限は4 % を超えない)であった。2 人の主な病理学医が、増殖症が存在することについての意見で一致しないとき、3 人目の病理学医の判読結果を利用する。
・カテゴリ1:非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症‐には、増殖性子宮内膜、弱増殖性子宮内膜、無秩序な増殖パターン、分泌型子宮内膜、子宮内膜組織(その他)[即ち、子宮内膜上皮、腺、間質等の良性、不活性又は萎縮性な断片]、診断に不十分な子宮内膜組織、子宮内膜が同定されない、組織が同定されない、その他、が含まれる。
・カテゴリ2:子宮内膜増殖症‐には、異型を伴う又は伴わない単純型増殖症、及び異型を伴う又は伴わない複雑型増殖症が含まれる。
・カテゴリ3:子宮内膜悪性腫瘍。
副次VMS サブ研究評価項目には以下が含まれる:
・ベースラインから 12 週までの各週までの、中等度から重度の血管運動症状の頻度の平均変化。
・12 週までの各週の、ベースラインから、軽度、中等度から重度の血管運動症状までの、中等度から重度の血管運動症状の重症度における平均変化。
・ベースラインから 12 週までの各週までの、軽度、中等度及び重度の血管運動症状の頻度及び重症度の平均変化。
・12 週までの各週において、中等度から重度の血管運動症状がベースラインから50 %、及び、これとは別に、75 % 減少した被験者のパーセント。
・ベースラインからの中等度から重度の血管運動症状の頻度における変化と比較した、治療に対する被験者の満足度(臨床的な全体印象(Clinical Global Impression [CGI]))に基づく、4、8 及び 12 週時の治療レスポンダーのパーセント。
副次解析を補足的に行った。副次評価項目は、3 人の病理学医の判読結果のうち2 人の判読結果が一致したことに基づく、12 ヶ月時の子宮内膜増殖症の発生率であった。3 人の盲検化した病理学医が全ての生検を判読し、3 人の病理学医からの結果を利用した。この補足解析では、最終診断は 3 人の病理学医のうちの 2 人の判読結果の一致に基づいていた。3 人の病理学医のうち2 人が上記のカテゴリの何れかに意見が一致した場合、コンセンサスが成立した。例えば、「非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症」のサブカテゴリの何れか 2 つは、「カテゴリ1:非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症」として分類される。もし、3 人全員の判読結果が異なる場合(即ち、それぞれが異なるカテゴリ‐カテゴリ 1、2、又は 3 となる)、最終診断は、3 人の判読結果のうち、最も重度なものに基づいた。
その他の副次評価項目には以下が含まれた:
・1 日目から364 日目まで続けて無月経(cumulative amenorrhea)であった被験者の割合
・出血なし:サイクル毎の % 及び連続したサイクルについての累積。
・出血/スポッティングがある日数。
・研究被験者全体における、12 週間にわたるほてりの頻度及び重症度の評価。
・MENQOL 評価パラメータ。
・MOS-Sleep 評価パラメータ。
・血清中エストラジオールとエストロンに関する、トラフ(trough)・ホルモンの評価。
バイタル・サイン、体重、臨床検査測定値の変化(血液学、臨床化学、尿検査、及びパップ・スメア等を含む)、並びに有害事象を安全性評価項目の一部として評価した。身体検査、ECG、内診、及びマンモグラムの変化を評価した。増殖症性ポリープ及びポリープ関連異型の発生率を安全性レビュー中で考慮した。何れかの治療群における被験者の少なくとも 5 % によって報告された任意の有害事象の頻度及び重症度分布に関して、活性薬物治療群の比較を、5 つの治療群の頻度分布を比較することによって評価する。
G.1 無作為化と層別化
VMS サブ研究の被験者は、各研究施設内で、1:1:1:1:1 の配分比で、以下の治療群のうちの1 群に無作為化して割り付けた。VMS サブ研究に参加していない被験者は、1:1:1:1 の配分比で、活性薬物治療群のうちの 1 群に無作為化して割り付けた。再現性のあるコンピューターで作成したブロック無作為化スケジュールを使用して、各施設内で、被験者を治験薬に無作為化して割り付けた。無作為化コードを生成し、アクセスを制限することで、非盲検化される機会を減らし、偏りを最小限にした。
・治療1:エストラジオール 1 mg/プロゲステロン 100 mg 配合製剤
・治療2:エストラジオール 0.5 mg/プロゲステロン100 mg 配合製剤
・治療3:エストラジオール 0.5 mg/プロゲステロン50 mg 配合製剤
・治療4:エストラジオール 0.25mg/プロゲステロン50mg 配合製剤
・治療5:プラセボ
全体の研究サンプル・サイズは、配合剤療法が治療の 12 ヶ月後に≦ 1 % の子宮内膜増殖症の発生率を達成するのに有効であり、そして推定発生率の 95 % 信頼区間の上限が≦ 4 % である、という目標に基づいた。VMS サブ研究のサンプル・サイスは、ベースラインから4 週目及び12 週目までの血管運動症状の週当たりの頻度及び重症度の平均についての予想される変化に基づいた。
解析のための集団データセットを、活性薬物治療群における子宮内膜増殖症の評価について、VMS サブ研究での、中等度から重度のほてりの週当たりの頻度及び重症度におけるベースラインからの変化に関する活性薬物治療群とプラセボ群間の比較について、及び、全体的な安全性評価について、以下に定義する。
・全無作為化:本研究に無作為に割り付けた全ての被験者。
・全治療/安全性:少なくとも 1 つの研究治療を受けた無作為化した全ての被験者。
・子宮内膜増殖症(EH):12 ヶ月間の研究治療を続け、主要なプロトコル違反はなく、ベースライン時及び 12 ヶ月時に子宮内膜増殖症の有無を評価できる生検が行われた、活性薬物治療群に無作為に割り付けられて治療を受けた全ての被験者。加えて、ベースライン時に明確な生検を受けた被験者において、研究中での来院時において、子宮内膜増殖症が診断された場合、子宮内膜増殖症の事象を有する被験者は、年間発生率を計算する際にカウントされる。
・VMS サブ研究の修正した治療意図(Modified Intent-to-Treat (MITT)):VMS サブ研究への資格があり、中等度から重度のほてりの頻度及び重症度に関するベースラインの測定値があり、研究治療の開始後、少なくとも 1 週間のほてりの頻度及び重症度の報告があった、治療を受けた全ての被験者;
・VMS サブ研究の有効性の評価可能性(Efficacy Evaluable (EE)):有効性の理由から無作為化時に正しく含まれ、4 週及び 12 週の有効性評価データが全てある MITT 被験者。
G.4.1 被験者の配置
無作為化し、治療を受け、様々な評価に参加し、そして臨床試験を終了した被験者の数を表にした。
被験者の集団統計及び治療前の特性を叙述的にまとめた。統計的検定を行って、治療への割り付け間での集団統計を比較することはしなかった。
併用の薬物治療には、活性研究治療の期間中に受けたあらゆる薬物又は健康製品が含まれた。試験前の薬物治療には、無作為化の30 日以内に受けたあらゆる薬物が含まれた。被験者の数及び薬物を使用しているパーセントを、薬物治療の世界保健機関(WHO)の治療薬クラス及び一般用語(2010 年 3 月辞書以降)(the medication’s World Health Organization (WHO)Therapeutic Drug Class and Generic Term)に従って、全ての治療を受けた集団の治療割り当て毎に、表にした。試験前の薬物治療と併用の薬物治療は別々の表である。2 回以上1 種の薬物治療を受けている被験者は、その薬物治療について 1 回だけカウントした。
中間解析は計画しなかった。
データベースを施錠することに先立って、治験依頼者は最終統計解析計画を承認した。前記統計解析計画には、意図された全ての解析について、詳細に記載した。
ほてりの頻度及び重症度を、スクリーニングの来院から12 週目の来院までの間、毎日のほてりの記録日記を用いて、記録した。4 週目及び12 週目の軽度、中等度又は重度のほてりの回数は、4 週目及び12 週目の7 日間のそれぞれの中等度及び重度のほてりの回数を合計することによって計算した。
・少なくとも4 日の評価可能なデータがある週の場合、その週の欠損日のデータを、その週の欠損していない日の平均によって推定した。週内の欠損値を前記平均値に置き換えたら、その7 日間の値を使用してその週のスコアを計算した。
・3 日以下のデータしかない週については、被験者のデータが4 日未満のデータしか含まない週のみで構成されている場合を除き、その週のデータを解析から除外した。この結果生じたデータセットは、観察された症例データと見なした。
・(3 日以下のデータしかないため)完全に欠損値で構成されている週は全て、LOCF を使用して置き換えた。このLOCF 解析では、前週のデータがベースラインでない限り、欠損データの週を前週のデータに置き換えた。
主要有効性解析‐VMS
中等度から重度のほてりの週当たりの回数及び週当たりの重症度スコアを、各被験者について、ベースラインから4 週目及び12 週目までの平均変化として評価した。
・週当たりの頻度=(対象となる週の7 日間の中等度及び重度のほてりの合計回数)
・各評価週(ベースライン、及び4 週目と12 週目)の週当たりのほてりの重症度は、次のように導き出す:
週当たりの重症度スコア= [(7 日間の軽度のほてりの回数)× 1 +
(7 日間の中等度のほてりの回数)× 2 +
(7 日間の重度のほてりの回数)× 3] /
(7日間のほてりの合計回数)。
主要安全性評価項目は、事前の計画(3 人の病理学医のうち 2 人の間のコンセンサスが最終的な子宮内膜病理学診断である)に基づいた、12 カ月時の子宮内膜増殖症の発生率(増殖症率は≦ 1 %で、その割合に対する片側 95 % CI の上限は4 % を超えない)であった。2 人の主な病理学医が、増殖症が存在することについての意見で一致しないとき、3 人目の病理学医の判読結果を利用した。
・カテゴリ1:非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症‐には、増殖性子宮内膜、弱増殖性子宮内膜、無秩序な増殖パターン、分泌型子宮内膜、子宮内膜組織(その他)[即ち、子宮内膜上皮、腺、間質等の良性、不活性又は萎縮性な断片]、診断に不十分な子宮内膜組織、子宮内膜が同定されない、組織が同定されない、その他、が含まれる。
・カテゴリ2:子宮内膜増殖症‐には、異型を伴う又は伴わない単純型増殖症、及び異型を伴う又は伴わない複雑型増殖症が含まれる。
・カテゴリ3:子宮内膜悪性腫瘍。
2 人の主要な病理学医の判読を利用した。両方の主要な病理学医の判読者が上記のカテゴリの何れかに意見が一致した場合、コンセンサスが成立した。例えば、「非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症」のサブカテゴリの何れか 2 つは、「カテゴリ1:非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症」として分類された;主要な病理学医が、増殖症の存在についての意見で一致しなかった場合、3 人目の病理学医の結果が利用され、増殖症の存在に関する最終決定は多数決の診断に基づいた。
I = A/B
ここで、I = 1 年評価時での発生率
A = 本研究中に生検を受けて子宮内膜増殖症が陽性である全ての被験者。
B = 11 から 13 月目の間に上記の基準を満たす生検を受けた全ての被験者、これに加えて、11 月前に、生検を受けて何れかの病理学医によって子宮内膜増殖症が陽性であるされた全ての被験者。
4 週及び12 週の共‐主要評価項目と同様に、12 週までの各評価週について、軽度、中等度及び重度の血管運動症状の頻度及び重症度の変化について評価を行った。中等度及び重度の血管運動症状だけを含む評価、並びに軽度、中等度及び重度の血管運動症状を含む評価、の 2 つの評価を行った。重症度スコアは、中等度及び重度の評価については、中等度又は重度のほてりを報告していない被験者をゼロ(0)に設定し、及び軽度中等度及び重度の評価については、ほてりを報告しない被験者をゼロ(0)に設定した。更に、ベースラインからの減少率及びプラセボとのそれぞれの差を報告した。
副次解析を補足的に行った。3 人の病理学医からの結果を利用した。この補足解析では、最終診断は3 人の病理学医のうちの2 人の判読結果の一致に基づいていた。3 人の病理学医のうち 2 人の病理学医の判読者が上記のカテゴリの何れかに意見が一致した場合、コンセンサスが成立した。例えば、「非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症」のサブカテゴリの何れか 2 つは、「カテゴリ1:非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症」として分類された。3 人全員の判読結果が異なる場合(即ち、それぞれが異なるカテゴリ‐カテゴリ 1、2、又は 3 に分類される)、最終診断は 3 人の判読結果のうち、最も重度のものに基づいた。
その他の解析には以下のものが含まれた:
・1 日目から364 日目まで続けて無月経(cumulative amenorrhea)であった被験者の割合。
・出血なし:サイクル毎の % 及び連続したサイクルについての累積。
・出血/スポッティングがある日数。
スクリーニングの来院 1 の時に得られたエストラジオールの血清中濃度をまとめた。
安全性及び忍容性を、有害事象の発生率、関連性、重症度、及び種類、並びに安全性評価基準における治療中に発生した変化をまとめることによって評価した。安全性評価の結果は全ての被験者について列挙し、まとめを治療毎に表にした。全ての安全性及び忍容性の解析は叙述的であり、全治療/安全性集団を使用した。
・有害事象:少なくとも1 つの治療中に発生した有害事象を有する被験者の数(割合)を、MedDRA システム‐臓器クラス別に、及び MedDRA の「好ましい(preferred)」用語に従って、頻度表に示す。治療を中断するか、治験薬の投与を中止することになった SAEs 及び AEs についても同様のまとめを作成する。まとめは、重症度及び治験薬との関係によっても示される。
・バイタル・サイン、体重、ECGs、マンモグラム、及び臨床検査値:ベースラインからの変化を経時的にまとめ、臨床的に問題があると見なされる任意の異常値を表にする。シフト表を作成する。
・身体検査:ベースラインから最終評価までの変化を、各身体系について改善、変化なし、又は悪化として分類する。各カテゴリの変化における被験者の数及びパーセントを、各治療群及び身体系についての最終評価時に得る。
治験薬に曝露され続けた期間及び治験薬投与のコンプライアンスを治療群毎にまとめた。コンプライアンスを、各被験者が治験薬に暴露されている間に使用した可能性のある理論量の薬物と比較した場合の、実際に使用した治験薬のパーセントとして推定した。服用し忘れた場合や治験薬の投与中断については、調整を行わなかった。
本補充治験は、完全な子宮を有する閉経後の女性において、閉経による中等度から重度の血管運動症状(VMS)を治療するために、単一の経口ソフトゲル中に入った、17β-エストラジオールと天然プロゲステロンとの生物学的に同一のホルモン療法配合剤であるTX-001HR を研究した。
‐ 17β-エストラジオール1 mg/プロゲステロン100 mg(n = 416)
‐ 17β-エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン100 mg(n = 423)
‐ 17β-エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン50 mg(n =421)
‐ 17β-エストラジオール0.25 mg/プロゲステロン50 mg(n = 424)
‐ プラセボ(n = 151)
・TX-001HR エストラジオール1 mg/プロゲステロン100 mg 及びTX-001HR エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン100 mg は両方とも、4 つの共‐主要有効性評価項目及び主要安全性評価項目の全てを達成した(表26‐29並びに表30参照、以下)。
・TX-001HR エストラジオール1 mg/プロゲステロン100 mg 及びTX-001HR エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン100 mg は両方とも、プラセボと比較して、ほてりの頻度及び重症度の両方において、統計的に有意且つ臨床的に意味のあるベースラインからの減少を示した(表26‐29参照、以下)。
・TX-001HR エストラジオール0.5 mg/プロゲステロン50 mg 及びTX-001HR エストラジオール0.25 mg/プロゲステロン50 mg は、全ての共‐主要有効性評価項目において統計的に有意というわけではなかった(表26‐29参照、以下)。エストラジオール 0.25 mg/プロゲステロン 50 mg の用量は、最低有効用量を特定するための FDA ガイダンスの要件を満たすための非‐有効用量として本臨床試験に組み入れられた。
・4 つの TX-001HR 用量全てにわたって、コンセンサス子宮内膜増殖症又は悪性腫瘍の発生率は0 % であり、米国の食品医薬品局(FDA)12 のドラフト・ガイダンスによって規定された勧告を満たした(表30参照、以下)。
(12 産業のための2003 年 FDA ドラフト・ガイダンス:血管運動症状及び外陰部及び膣萎縮症の症状を治療するためのエストロゲン及びエストロゲン/プロゲスチン医薬品‐臨床評価のための勧告http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs -gen/documents/document/ucm071643.pdf.)
(13 12 と同じ)
・閉経期特有のクォリティ・オブ・ライフ(MENQOL)、自己評価されたクォリティ・オブ・ライフの尺度であり、総スコア及び血管運動症状の領域において統計的に有意な改善が見られた(表32−35参照);
・臨床的な全体印象(CGI)スケール、定評のある患者が報告するアウトカムのツールであり、統計的に有意で臨床的に意味のある改善を示した(表36参照);及び
・50 % 及び 75 % を超えるほてりの減少に関するレスポンダー解析は、プラセボと比較して、活性薬物治療群において統計的に有意であった(表37参照)。
[1] 治療、週(1-12)、治療と週の相互作用を要因として、ベースラインを共変量として、及び被験者を反復測定単位として、MMRM モデルから導出した。差を最小二乗平均間の単純な対比から推定する。
[1] 治療を要因として、及びベースラインを共変量として、ANCOVA モデルから導出した。差を最小二乗平均間の単純な対比から推定する。
[1] 治療、週(1-12)、治療と週の相互作用を要因として、ベースラインを共変量として、及び被験者を反復測定単位として、MMRM モデルから導出した。差を最小二乗平均間の単純な対比から推定する。
[2]それぞれの CGI カテゴリの被験者について、中等度から重度の血管運動症状の週当たりの頻度における変化。
[3]プラセボに対する、非常に大きく改善+大きく改善、の % を比較したフィッシャーの正確確率検定の P-値。
出典: V:\replenish\production\programs\tlf\t_14_2_2_10_freqms_cgi.sas
<共‐主要有効性評価項目の解析(MITT-VMS 集団)>
<中等度から重度のVMS の頻度におけるベースラインからの変化、及びプラセボからの LS 平均変化>
MITT-VMS 集団について、MMRT 法によって解析された、4 週及び 12 週時での週当たりの中等度及び重度の VMS の回数における、ベースライン値、ベースラインからの平均変化、及びプラセボからの LS 平均変化を表38に示し、完全な詳細を表26及び27に示す。ベースラインからのパーセント変化及びプラセボからのパーセント LS 平均変化を表28に示す。12 週時では、プラセボ奏効率が高かった(中等度から重度の VMS でベースラインから 55 % 減少)。
MITT-VMS 集団について、4 週及び 12 週時の週当たりの中等度及び重度の VMS の重症度における、ベースライン値、ベースラインからの平均変化、及びプラセボからの LS 平均変化を表39に示し、及び完全な詳細を表28に示す。ベースラインからのパーセント変化及びプラセボからのパーセント LS 平均変化も計算した。
略語:MITT-VMS‐修正した治療意図‐血管運動症状;E2‐17β-エストラジオール;P‐プロゲステロン;LS‐最小二乗法;SE‐標準誤差;MMRM‐混合モデル反復測定
VMS サブ研究の参加者で評価した副次有効性評価項目には以下が含まれる:
1)ベースラインから最大12 週の各週までの、軽度、中等度、及び重度の VMS の回数と重症度の減少における平均変化
2)最大12 週の各週時に、中等度及び重度の VMS の頻度がベースラインから 50 %、及び 75 % 減少した被験者のパーセント
3)最大 12 週の各週時に、軽度、中等度及び重度の VMS の頻度がベースラインから 50 %、及び 75 % 減少した被験者のパーセント
4)4 週、8 週、及び 12 週時の CGI 分布(被験者の数及びパーセント)(4、8、及び 12 週時の各 CGI カテゴリ内にまとめられた、中等度及び重度の VMS の頻度におけるベースラインからの平均変化と一緒に)
5)MENQOL パラメータにおけるベースラインからの変化
6)及び MOS-Sleep スコアにおけるベースラインからの変化
4 週及び12 週時の軽度、中等度、及び重度の VMS の週当たりの頻度における、ベースライン値、ベースラインからの平均変化、及びプラセボからの LS 平均変化を表40に示す。1-12 週のデータも収集した。全ての群についてベースラインからの平均変化を図9にグラフで示す。
4 週及び 12 週時の軽度、中等度、及び重度の VMS の週当たりの頻度における、ベースライン値、ベースラインからの平均変化、及びプラセボからの LS 平均変化を表41に示す。1-12 週のデータも収集した。全ての群についてベースラインからの平均変化を図10にグラフで示す。
レスポンダーを、中等度及び重度の VMS の回数がベースラインから ≧ 50 %減少した被験者として定義した。中等度及び重度の VMS の回数がベースラインから ≧ 75 % 減少しているレスポンダーの解析も行った。軽度、中等度、及び重度の VMS の回数の減少についても同じ解析を行った。レスポンダー率の評価は 4 週と 12 週時に行った。
4 週と12 週時の週当たりの中等度及び重度のVMS の回数の平均において、≧ 50 % 及び、これとは別に、≧ 75 %、ベースラインからの減少をしている被験者の数及びパーセントを表42に示し、12 週間全てのデータも集めた。4 週及び 12 週時に≧ 75 % 減少した被験者は、図11にグラフでも示す。
レスポンダー解析を、軽度、中等度、及び重度の VMS についても計算した。1 から 12 週までの軽度、中等度及び重度の VMS の週当たりの平均回数において、≧ 50 % 及び、これとは別に ≧ 75 %、ベースラインから減少している被験者の数及びパーセントをまとめた。
<CGI の質問に対するレスポンス>
被験者は次の質問に答えた:「あなたの判断で、総合的な改善を、それが薬物治療によるものであるかどうか、評価しなさい。本研究への参加時のあなたの状態と比較して、それはどの位変わったか?」。可能なレスポンスには以下が含まれた:非常に大きく改善、大きく改善、わずかに改善、変化無し、わずかに悪化、大きく悪化、又は非常に大きく悪化。
ノンパラメトリック判別解析に基づくと、「わずかに改善」と報告した女性と「大きく又は非常に大きく改善」と報告した女性との間を最も良く判別する、週当たりの中等度から重度の VMS の意味のある減少を表すための閾値は、4 週時に 36 回 の VMS の減少、及び 12 週時に 39 回 の VMS の減少であった。この CGI 解析に基づくと、前記レスポンダーの定義は、36 回から 39 回の中等度から重度の VMS の減少という基準に基づくべきである。
MENQOL 総スコア及び血管運動領域スコアにおける、12 週、6 月、及び 12 月までの、ベースラインスコア、ベースラインからの平均変化、及びプラセボからの LS 平均変化の結果を表45に示す。
MOS 総睡眠スコアにおける12 週、6 月、及び12 月の、ベースライン、ベースラインからの平均変化、及びプラセボからのLS 平均変化をXVIII に示す。前記総スコアは、12 個の質問のうち9 個の質問の平均である。
TX-001HR は、プラセボと比較した場合に、血管運動症状の頻度及び重症度において、統計学的に及び臨床的に有意な改善を示した。治療群は、年齢、人種、及びBMI に関してバランスがとれていた。有効性集団の全体の平均年齢は54.6 歳で、平均BMI は 26.6kg/m2であった。平均コンプライアンスは12 週の時で92.5 % であり、被験者の89.1 % が 12 週の VMS サブ研究を完了した。
7)4 週の時に、プラセボと比較した中等度及び重度のVMS の回数の統計的に有意な減少が、0.5 mg E2/50 mg P を除いて(p=0.141)、全ての活性薬物治療群で観察された。6 週までに、全ての活性薬物治療群がプラセボとの統計的に有意な差を示した。これは 12 週まで続いた。
8)12 週までに、全ての用量は、中等度から重度のVMS の回数を減らすという点で、プラセボと統計的に有意に異なっていた(p≦0.002)。活性薬物治療群についてのベースラインからの平均変化は、プラセボの-40.2 と比較して、-55.1(1 mg E2/100 mg P)から -50.2(0.5 mg E2/50 mg P)の範囲であった。
9)中等度から重度のVMS の重症度における平均減少は、2 つの最高用量である1 mg E2/100 mg P 及び 0.5 mg E2/100 mg P について、3 週までに、プラセボと統計的に有意に異なっていた。
0.5 mg E2/50 mg P 群については 7 週及び 9 から 12 週の時に統計的に有意な差が見られ、0.25 mg E2/50 mg P 用量については 6、7、及び9 週の時に統計的に有意な差が見られた。
10)CGI ベースのアンカーを利用して臨床レスポンダー閾値を決定し、そして CGI ベースのアンカーによって、TX-001HR の全ての用量で治療した人において、中等度から重度の VMS が、臨床的に有意な減少をすることの根拠が得られた。
11)軽度、中等度、及び重度の VMS の回数において、プラセボからの統計的に有意な減少が、1 mg E2/100 mg P 及び0.25 mg E2/50 mg P 群については3 週までに、0.5 mg E2/100 mg P 群については4 週までに、及び0.5 mg E2/50 mg P 群については6 週までに、観察された。全ての投与量で、12 週の時に、軽度、中度、及び重度の VMS の回数が統計的に有意に減少したことが示された。
12)軽度、中等度、及び重度の VMS の重症度において、プラセボからの統計的に有意な減少が、1 mg E2/100 mg P 群については3 週までに観察された。残りの群では、様々な時点で重症度における統計的に有意な減少が見られた;12 週の時までに、0.25 mg E2/50 mg P を除いて、全ての用量で、軽度、中等度、及び重度の VMS の重症度が統計的に有意に減少した。
13)4 週と12 週の時の両方で、中等度から重度の VMS の回数が50 % 及び75 % よりも大きく減少した活性薬物治療群の被験者(レスポンダー)は、有意に多かった。
14)12 週の時には、プラセボと比較して、MENQOL 総スコアの統計的における有意な改善が、全ての活性薬物治療群で観察された。血管運動領域は、測定した全ての時点で、プラセボと比較して全ての治療群について統計的に有意な改善を示し(p ≦ 0.008)、この効果は本試験全体を通して観察され、持続的な有効性が示された。
15)睡眠のMOS 測定は、閉経後の睡眠困難(即ち、睡眠障害及び睡眠の適切さ)に典型的に関連する睡眠指標において、プラセボと比較して、活性薬物治療群で改善を示した。
16)サブ群解析は、TX-001HR の効果が全体的に一貫していることを実証した。
− データを人種によって解析した場合、1 つの例外が認められた。本研究におけるプラセボ奏効率は、全集団で高かった(55 %)。MITT 集団中、12 週の時に白人被験者(51 %)と黒人/アフリカ系アメリカ人被験者(65 %)との間のプラセボ奏効率に、統計的に有意な差が観察された(p = 0.049)。
1. エストラジオール濃度
安全性集団についての各時点及び治療群別のエストラジオールの平均血清中濃度のまとめを表48に示す。スクリーニング時の全体の平均エストラジオール濃度は 6.1 pg/mL であり、エストラジオール濃度の中央値は 4.4 pg/mL であり、閉経後の状態と一致していた。エストラジオールの定量下限は 2.00 pg/mL であった。エストラジオールの血清中濃度については、用量反応性が観察され、エストラジオール・レベルは、それぞれの治療群について、経時的に一定のままであった。
安全性集団についての各時点及び治療群別のエストロンの平均血清中濃度のまとめを表49に示す。
安全性集団についての各時点及び治療群別のプロゲステロンの平均血清中濃度のまとめをXXII に示す。スクリーニング時の全体の平均プロゲステロン濃度は57.6 pg/mL であり、濃度の中央値は 50 pg/mL であった。プロゲステロンの定量下限は 50.0 pg/mL であった。プロゲステロンの血清中濃度については、用量反応性が観察され、プロゲステロン・レベルはそれぞれの治療群について、経時的に一定のままであった。
安全性集団に含めるのに適格であった登録被験者は 1835 人いて、1255 人の被験者がES 集団の適格性を満たした。
17)病理学規定によってあらかじめ定義された子宮内膜増殖症の症例は、本試験中に観察されなかった;片側の上限95 % 信頼限界は、全ての群で 4 % 未満であった。
18)全ての被験者がカテゴリ1(非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症)の病理学規定に従って最終診断を受けた。
19)サイクル1 から 13 まで続けて無月経(cumulative amenorrhea)である(即ち、本試験に対して、出血又はスポッティング無し)は以下のとおりであった:プラセボで79 %;活性薬物治療群では、0.25 mg E2/50 mg P 群の被験者が最も高い73.1 % の割合を示し、続いて0.5 mg E2/100 mg P 及び 0.5 mg E2/50 mg P で同様の割合を示し(約 68 %)、1 mg E2/100 mg P 群ではより低かった(56.1 %)。
20)試験終了時で、続けて無月経(cumulative amenorrhea)である割合は、1 mg E2/100 mg 群とプラセボの比較を除いて(それぞれ 90.2 % vs 97.8 %;p = 0.023)、活性薬物治療群とプラセボで同様であった。
21)最初の3 ヶ月間にスポッティングを報告した被験者のパーセントは、プラセボ群の9.7 % に対し、活性薬物群では18.9 % から 28.8 % の範囲であった。
4 番目の3 ヶ月間に、スポッティングを報告している被験者の割合は、全ての群で減少した;活性薬物治療群では、前記範囲は6.5 % から 16.7 %、プラセボでは 4.3 % であった。
22)最初の3 ヶ月間に出血を報告した被験者のパーセントは、プラセボ群の 3.9 % に対し、活性薬物群では 7.5 % から15.4 % の範囲であった。
4 番目の3 ヶ月間に、出血があった被験者の割合は、全ての群で減少し、プラセボとTX-001HR の 2 つの最低用量の間では類似しており、2 つの高用量では出血を報告した患者の割合が高かった。
23)本試験中に出血/スポッティングが報告されたが、被験者が出血/スポッティングを経験した平均日数は 1 日未満であった。
3 つの高用量のTX-001HR については、日数は最大 28 日までの範囲であり、一方、最低用量の TX-001HR 及びプラセボは最大 7 日までの範囲であった(0.25 mg E2/50 mg P については5 日、及びプラセボについては 7 日)。
24)1270 人(69.2 %)の被験者が少なくとも 1 件の AE を経験し、1258 人(68.6 %)が本試験中に少なくとも 1 件の TEAE を報告した。
25)活性薬物治療群のTEAEs は、プラセボ群の51.7 % と比較して、類似していた(67.9 % から 71.6 %)。
26)最も頻繁に発生したTEAEs(何れかの治療群で≧3 % で発生)、及びプラセボよりも一般的に発生したものには以下があった:
頭痛、鼻咽頭炎、乳房の圧痛、上気道感染症、吐き気、腰痛、腹痛、副鼻腔炎、めまい、骨盤痛、下痢、外陰膣真菌感染症、腹部膨満、膣分泌物、高血圧、インフルエンザ、及び膣出血。
27)ほとんどのTEAEs は、重症度が軽度又は中等度とみなされ、大多数は治験薬に関連しないと分類された。
28)最も頻繁に発生した薬物関連のTEAEs(何れかの治療群で≧3 % で発生)及びプラセボよりも一般的に発生したものには以下があった:
乳房の圧痛、頭痛、吐き気、骨盤痛、膣出血、及び膣分泌物。
29)40 人の被験者が本研究中に47 件の TESAEs を報告した;活性薬物治療群の TESAEs が発生した被験者パーセントは、プラセボ群の 1.3 % に対し、1.9 % から 3.1 % の範囲であった。
7 件の TESAEs が治験薬に関連する可能性がある、又はおそらく関連していると評価された;治療群間で差はなかった:急性膵炎、3 件の乳がん、浸潤性乳管乳がん腫、DVT、及び感染性胆嚢炎。
30)更に2 人の被験者が関連するSAEs を有していた(IP の最終投与後15 日を超えて発生した);両被験者とも 0.25 mg E2/50 mg P 群に属していた(浸潤性乳管がん腫及び慢性閉塞性肺疾患)。
31)活性薬物治療群のTEAEs による中止は、プラセボ群の6.6 % に対し、7.3 % から 10.8 % の範囲であった。
32)本研究中に1 人の死亡があった(研究60 日目に胸水を伴う非小細胞肺がんステージIV と診断された被験者)。
33)以前に左大腿膝窩バイパス手術を受けたことがあり、DVTの家族歴(息子)がある被験者に、VTE が 1 件報告された。
34)悪性腫瘍が稀に発生した
本試験中に2 人の被験者が肺がんと診断された;短期間の治験薬への曝露及び以前の既往歴を考慮して、治験薬に関連するとして、PI はどちらも評価しなかった(診断は治験薬開始後 60 日及び102 日後になされた)。
6 人の被験者が試験終了時に浸潤性乳がんと診断され、PI 及びメディカル・モニターは、IP に関連する可能性がある、又はおそらく関連していると評価した。
35)臨床検査評価は主に正常範囲内であった
トリグリセリドは本試験中に増加し、プラセボと比較して活性薬物治療群でより高かった。
総コレステロール、HDL コレステロール、又はLDL コレステロールに群間差はなかった。
36)スクリーニング時のエストラジオール、エストロン、及びプロゲステロンの平均ホルモン濃度は、全て閉経後の状態と一致していた。
37)本研究を通して、エストラジオールの血清中濃度、及び投与したエストラジオール用量の用量依存様式に関連するエストロンについて、用量反応性が観察された。
エストラジオール及びエストロンのレベルは、それぞれの治療群について経時的に一定のままであり、0.5 mg E/100 mg P 群及び0.5 mg E2/50 mg P 群で類似していた。
38)プロゲステロンの血清中濃度について用量反応性が観察され、プロゲステロン・レベルはそれぞれの群で経時的に一定のままであった。
これは、完全な子宮を有する女性における、中等度から重度の血管運動症状の治療のために、
17β-エストラジオールとプロゲステロンの 4 種類の配合剤(1 mg E2/100 mg P、0.5 mg E2/100 mg P、0.5 mg E2/50 mg P、及び 0.25 mg E2/50 mg P)をプラセボと比較する、大規模、第 3 相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験であった。
39)主要有効性:中等度から重度のVMS の頻度及び重症度における、ベースラインから4 週及び12 週までの変化。
40)主要安全性:12 月時での子宮内膜増殖症の発生率(片側95 % CI の上限が4 % を超えない範囲で≦1 % の増殖症率を示すこと)。
予め特定した主要有効性評価項目は、VMS サブ研究の集団を治療するという修正した意図において評価し、1 mg E2/100 mg P 群の 141 人の被験者、0.5 mg E2/100 mg P 群の 149 人の被験者、0.5 mg E2/50 mg P group 群の 147 人の被験者、0.25 mg E2/50 mg P 群の154 人の被験者、及びプラセボ群の 135 人の被験者が含まれた。治療群は、年齢、人種、及びBMI に関してバランスが取れていた。有効性集団の全体の平均年齢は54.6 歳で、平均BMI は26.6 kg/m2 であった。平均コンプライアンスは、12 週時で92.5 % であり、被験者の89.1 % が 12 週の VMS サブ研究を終了した。
41)全ての用量で、6 週までに軽度、中等度、及び重度のVMS の頻度の統計的に有意な減少が見られ、そして12 週まで続いた。
42)軽度、中等度、及び重度のVMS の重症度において、プラセボから統計的に有意に減少することが、1 mg E2/100 mg P 群については3 週までに、0.25 mg E2/50 mg P 群を除く全ての用量については12 週までに観察された。
43)4 週と 12 週時の両方で、中等度から重度の VMS の回数が 50 % 及び 75 % よりも大きく減少した、活性薬物治療群の被験者(レスポンダー)は、有意に多かった。
44)12 週時、プラセボと比較して、MENQOL 総スコアの統計的に有意な改善が、全ての活性薬物治療群で観察された。
45)睡眠のMOS 測定は、閉経後の睡眠困難(即ち、睡眠障害及び睡眠の適切さ)に一般的に関連する睡眠指標において、プラセボと比較して、活性薬物治療群で改善を示した。
主要安全性評価項目である子宮内膜増殖症の発生率を、ES 集団で評価した(n = 1255)。病理学規定によってあらかじめ定義された子宮内膜増殖症の症例は、本試験中に観察されず、片側の上限 95 % 信頼限界は、全ての群で 4 % 未満であった(1 mg E2/100 mg P については 1.06%;0.5 mg E2/100 mg P については0.98 %;0.5 mg E2/50 mg P については0.97 %;0.25 mg E2/50 mg P については1.09 %;及びプラセボ群については 3.20%)。全ての被験者がカテゴリ 1(非‐子宮内膜悪性腫瘍/非‐増殖症)の病理学規定による最終診断を受けたが、これにより TX 001HR の配合した全ての用量においてプロゲステロンによる子宮内膜保護が支持された。
2 つの最高用量のTX-001HR (1 mg E2/100 mg P 及び0.5 mg E2/100 mg P)は、ベースライン及びプラセボと比較して、4 週及び12 週時の両方で、中等度から重度の VMS の頻度及び重症度の減少において、はっきりとして且つ一貫性のある有効性を示した。TX-001HR 0.5 mg E2/50 mg P及び0.25 mg E2/50 mg P 用量は、12 週までに、VMS の頻度が統計的に有意に減少した;0.25 mg E2/50 mg P 群は、3 週までにプラセボと統計的に有意に異なり、12 週にかけて改善を示し続け、6 週から12 週までに0.5 mg E2/50 mg P 群は改善し続けた。TX-001HR 0.5 mg E2/50 mg P 群は、12 週までに、VMS の重症度において改善を示した。注目すべきことに、この研究では、非常に高いプラセボ奏効率があったが(55 %)、プラセボ群に対して、統計的及び臨床的に有意な利益の両方が観察された。更に解析をすると、全ての用量について、臨床的に意味のある有効性が示された。効果が一貫していることは、レスポンダー率、CGI、MENQOL、及び MOS-Sleep 等を含む、患者が報告したアウトカムに焦点を当てた、共‐主要、及び複数の副次評価項目で観察された。
1.前書き
更年期にエストロゲン産生が減少することは、血管運動の不安定性(ほてりや発汗)、興奮、睡眠障害、緊張、気分の変化、及び泌尿生殖器萎縮に関連している。主要且つ最も生物活性のあるエストロゲンは、卵巣によって産生される17β-エストラジオールである。エストロゲン療法は、血管運動及び外陰部並びに膣萎縮症等を含む更年期症状を管理するために、何十年間と使用されてきた。
2.1 目的
この研究の主要な目的は以下の通りである:
・空腹及び摂食(高脂肪食)条件下での、TX-001HR 1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロンの単回投与後のエストラジオール及びプロゲステロンの生物学的利用能に対する食物の影響を明らかにすること。
・エストラジオール代謝産物である、エストロンの血漿中濃度を明らかにすること。
・空腹及び摂食(高脂肪食)条件下で、単回投与後のTX-001HR の安全性及び忍容性を評価すること。
3.1 研究デザイン全体に関する説明、及び実施した研究手順の概要
これは、第1 相、非盲検、無作為化、バランスの取れた、単回投与、2-処置(摂食及び空腹)、クロスオーバー、単一施設研究であり、適格性の基準に合う健康な閉経後の女性被検者において、TX-001HR(エストラジオール及び微粉化プロゲステロンのカプセル剤)の生物学的利用能への食物の影響を評価するものである。スクリーニング来院(来院 1)に加えて、適格な被験者は、入院研究施設に 2 回(各期間に1 回)来院した。まず最初の来院は、期間1 の -1 日から 4 日までの泊りがけの来院であった(来院 2)。同様に、期間 2 の間、-1 日から4 日目までの、前記研究施設への泊りがけの来院があった(来院3)。
これは、健康な閉経後の女性被験者におけるTX-001HR の生物学的利用能に対する食物による影響を評価するための、第1相、非盲検、無作為化、バランスのとれた、単回投与、2-処置、クロスオーバーの研究であった。適格性のある被験者は、空腹時又は摂食時の何れかの条件下で、1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロンの単回経口投与を受けるように、1:1 の比率で無作為に割り付けられた。TX-001HR は、完全な子宮を有する女性の更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の治療を目的としたエストラジオール‐プロゲステロン配合経口製品で、この研究は閉経後の女性で行った。高脂肪食は、プロトコルで定義及び記載されている、規格化した食事であり、脂肪、タンパク質、及び炭水化物からのカロリーの内訳がある推奨される食事等が含まれる。中脂肪食は、脂肪、タンパク質、及び炭水化物からのカロリーの内訳とともに、カロリー含有量の観点から記載した。
3.3.1 組み入れ基準
以下の基準の全てを満たすボランティアを、本研究への登録のために考慮した:
1. 40 から65 歳の閉経後の女性被験者で、少なくとも以下の条件が含まれる(無作為化時):
a. 他に考えられる医学的原因の無い12 ヶ月間連続しての自発性の無月経;又は
b. 両側卵巣摘出術の術後6 週間以上経過していない < 55歳の女性は、卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルが > 40mIU/mL でなければならない;又は
c. FSH レベル> 40 mIU/mL の 6 ヶ月間の自発性の無月経;又は
d. 両側卵巣摘出術の術後 6 週間
2. 主任治験担当研究者又は医療副治験担当研究者の意見の中で、被験者が安全に試験に参加したり、プロトコル要件を遵守したりすることを妨げるような根本的な疾患がない
3. 18 と 30 kg/m2 の間の肥満度指数(BMI)。BMI 値は最も近い整数に四捨五入した(例えば、30.4 は30 に切り捨てられ、26.5 は27 に切り上げられた)。
4. スクリーニング検査値が正常範囲内であるか、又は臨床的に問題は無いと医師又は主任/臨床治験担当研究者が判断したもの
5. 本治験担当研究者の意見の中で、前記被験者はプロトコールを遵守し、本研究を終了する可能性が高い
6. ベジタリアン(vegetarian)ではない食事と高脂肪食を摂ることを厭わないこと。
以下の基準の何れかの既往歴又は有意な存在を有するボランティアは、本研究への登録から除外された:
1. エストロゲン及び/又はプロゲスチン療法に対する何らかの禁忌、又はエストラジオール及び/又はプロゲステロン又は治験薬の任意の成分の使用に対する何らかのアレルギー
2. 以下の何れかの使用:
a. スクリーニング来院前8 週間以内の、経口エストロゲン‐、プロゲスチン‐、アンドロゲン(プラステロンを含む)‐、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM-)‐を含む医薬品
b. スクリーニング来院前4 週間以内の経皮ホルモン製剤
c. スクリーニング来院前4 週間以内の膣ホルモン製剤(指輪、クリーム、ゲル)
d. スクリーニング来院前8 週間以内の子宮内プロゲスチン
e. スクリーニング来院前6 月以内のプロゲスチン・インプラント/注射剤又はエストロゲン・ペレット/注射剤
f. シトクロムP450 3A4(CYP3A4)に対する中等度から強力な阻害剤又は誘導剤である薬。無作為化(1 日目)の前に少なくとも2 週間の休薬が適格性のために必要とされた
g. 市販薬(OTC)、ハーブ製品、栄養サプリメント(例、大豆製品、注射用コルチコステロイド、テストステロン、又はデヒドロエピアンドロステロン)等を含む、エストロゲン/プロゲスチンの薬物代謝に影響を及ぼすことが知られている、又は疑われる何れの医薬品。無作為化(1 日目)の前に少なくとも4 週間の休薬が適格性のために必要とされた
a. エストロゲン又はプロゲステロン又は他の関連薬に対する過敏症
b. 子宮内膜増殖症
c. 未診断の膣出血
d. 慢性の肝臓又は腎臓の機能不全/障害(例:C 型肝炎又は慢性腎不全)の既往歴がある
e. 血栓性静脈炎、血栓症、又は血栓塞栓症
f. 脳血管障害、脳卒中、又は一過性脳虚血発作
g. 心筋梗塞又は虚血性心疾患
h. 皮膚の基底細胞がん又は皮膚の扁平上皮がんを除く、過去 5 年以内の悪性腫瘍又は悪性腫瘍の治療
i. エストロゲン依存性新生物、乳がん、黒色腫、又はあらゆる婦人科がんの既往歴
j. 内分泌疾患(管理されている甲状腺機能低下症、又は管理されているインスリン非依存型糖尿病を除く)
5. スクリーニング来院時又は期間 1、-1 日目の入院時に、尿薬物又はアルコール検査が陽性。主任治験担当研究者又は医療副知見担当研究者の意見の中で、薬物乱用の証拠が文書化されておらず、薬物スクリーニング陽性の理由が医学的に処方された薬物治療によるものである場合、尿薬物スクリーニングが陽性の患者は適格性有りとした
6. 現在のタバコの喫煙者、又は電子タバコを含むあらゆるタバコ含有製品の現在の使用
7. 現在のマリファナ使用
8. スクリーニング来院前60 日以内の治験薬又は生物製剤の使用
a. 意義不明の異型腺細胞(atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS))又は意義不明の異型扁平上皮細胞(atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS))に関する未解決の子宮頸部細胞診のスメア・レポート。低グレード以上の扁平上皮内病変(squamous intraepithelial lesion (SIL))、グレード1 以上の子宮頸部上皮内腫瘍に関する子宮頸部細胞スメア・レポート、又は何れの報告された異形成;ASCUS 患者は、高リスクのヒト・パピローマ・ウイルス(HPV)の結果が陰性の場合にのみ、適格であった。
b. 乳房検査で悪性腫瘍が疑われる未解決の所見;マンモグラフィに関する不完全な結果(乳房画像報告及びデータ・システム[BI-RADS] 0)、又は悪性変化を示唆する未解決の所見、又は試験前のマンモグラムについて、短期間の追跡調査を要する所見(被験者は、登録されるには、BI-RADS 1 又は2 のマンモグラフィ結果でなければならない)。マンモグラムはスクリーニング来院前9 月以内に実施されていて、文書化されていて利用可能である。もし前記被験者が、スクリーニング来院の9 月以内にマンモグラムを実施していなかった場合、マンモグラムをスクリーニング期間中に実施するものとした。(施設は、被験者の研究ファイルの公式報告書のコピーを入手しなければならなず、追加の評価に必要な場合は、マンモグラム自体が利用可能であることが確認されていなければならない。)
c. 35 % より低い、又は45 % より高い、ヘマトクリット値
d. 使用している検査正常値の上限の15 % を超える血清クレアチニン
e. 使用している検査正常値の上限の 1.5 倍を超える血清アラニン・アミノトランスフェラーゼ(ALT)又は血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)
f. 空腹時総コレステロールが 300 mg/dL(7.77 mmol/L)より高い、又はトリグリセリドが 300 mg/dL(3.39 mmol/L)より高い
g. 第 V 因子ライデン変異に対する陽性の検査所見
h. 空腹時血糖値 > 125 mg/dL
i. スクリーニング時又は期間 1、-1 日時に、管理不良の高血圧;収縮期血圧が 140 mm Hg よりも高く、又は拡張期血圧が 90 mm Hg よりも高い、座位高血圧を有し、高血圧症の治療のために2 つを超える降圧薬を服用していない被験者
j. スクリーニング時又は -1 日時に、管理不良の低血圧;収縮期血圧が 95 mm Hg よりも低く、又は拡張期血圧が 65 mm Hg よりも低い
k. 臨床的に有意に異常な 12-誘導 ECG(例えば、心筋梗塞、又は虚血を示唆する他の所見等)
11. 無作為化前の56 日以内の全血又は治験薬投与前の1 月以内の血小板の提供
12. 無作為化前の 48 時間以内及び本研究全体を通して、グレープフルーツ及び/又はそのジュース、スターフルーツ、セビリア・オレンジ・ジュース、若しくはセビリア・オレンジ、又はケシの実を含む食品の摂取
13. 静脈アクセス困難の既往歴
この研究への参加は厳密に自発的なものであった。全ての被験者は、如何なる理由でいつでも試験への参加を中止する権利があった。以下の何れの理由により、被験者は試験を中止したか、又は本試験から離脱した可能性があった:
・被験者が離脱することを正当化する有害事象(AE)
・スクリーニング時であれば試験参加から被験者を除外したであろう情報を、前記被験者が意図的に提供しなかったこと
・被験者が妊娠した。もし、被験者の妊娠が試験参加中に報告されたならば、前記妊娠を医学的に適切なものとして追跡観察した
・血液サンプルの採取が過度に困難(即ち留置カニューレを確立できなかったこと)
・手順を遵守しない
・研究が完了する前に終了する
・参加を取り消されることが、本研究参加者の利益の最優先である
・被験者による研究への参加の同意の撤回
・著しいプロトコル逸脱/違反又は逸脱/違反の傾向(被験者の権利、安全性、又は試験データの完全性に影響を及ぼす逸脱/違反として定義される)
・禁止された併用療法が報告又は要求された
3.4.1. 投与治療
治療は、摂食条件下で投与する 1 用量の TX-001HR 1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロン、及び空腹条件下で投与する 1 用量の TX-001HR 1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロンから構成された。各治療は研究施設の研究スタッフが行った。治療と治療の間の休薬期間は14 日間であった。
被験者は、期間 1 に空腹(fasting)、期間 2 に摂食(順序 A)、又は期間 1 に摂食、期間 2 に空腹(fasting)(順序 B)の順序で、1 mg エストラジオール/100 mg のプロゲステロンの TX-001HR の投与を受けるように 1:1 の比率に無作為に割り付けた。無作為化は、期間 1 の 1 日目に行った。治療の順序は無作為化表によって特定された。無作為化スケジュールは、SAS(登録商標)ソフトウェア、バージョン 9.2 以上、SAS Institute Inc, USA で生成した。
本研究で使用した治験薬TX-001HR の用量(1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロン)を、販売承認を求める最高用量であるように、評価のために選択した。
各期間の1 日目に、無作為化スケジュールに基づいて、空腹条件下、又は規格化された高脂肪食を摂り始めて約30 分後の何れかで、治験担当研究者(又は治験担当研究者から委任されたスタッフ)は、単回投与量の治験薬を、朝に投与した。各用量を 240 mL の周囲温度の水と共に投与した。
この試験は非盲検試験であり、盲検の手順は必要なかった。
治験薬の初回投与前30 日以内に前記被験者に行われた全ての治療(処方薬又はOTC 治療薬及び栄養サプリメントを含む)は、以前の治療と見なされ、電子症例報告書(eCRF)にその旨を記録した。治験薬の開始時から行われた如何なる治療も併用治療と見なし、そのようなものとしてeCRF に記録した。分かっている場合、開始日と終了日、用量、頻度、及び適応症を記録した。
・スクリーニング来院の8 週間前から本研究終了まで、経口エストロゲン‐、プロゲスチン‐、アンドロゲン(プラステロンを含む)‐、又は SERM‐を含む医薬品を禁止した
・スクリーニング来院の4 週間前から本研究終了まで、経皮ホルモン製剤を禁止した
・スクリーニング来院の4 週間前から本研究終了まで、膣内ホルモン製品(リング、クリーム、ゲル)を禁止した。
・スクリーニング来院の 8 週間前から本研究終了まで、子宮内プロゲスチンを禁止した
・スクリーニング来院の 6 月前から本研究終了まで、プロゲスチン・インプラント/注射剤、又はエストロゲン・ペレット/注射剤を禁止した
・スクリーニング来院の 4 週間前から本研究終了まで、エストラジオール又はプロゲステロン療法と相互作用することが知られている、又は疑われる、何れの医薬品、ハーブ製品、又は栄養サプリメントを禁止した
・無作為化(期間 1、1 日目)の少なくとも2 週間前から本研究終了まで、中等度から強力なチトクロームP450 3A4(CYP3A4)の阻害剤又は誘導剤を禁止した
・無作為化(期間 1、1 日目)の少なくとも 4 週間前から本研究終了まで、エストロゲン/プロゲスチンの薬物代謝に影響を与えることが知られている、又は疑われる、OTC製品、ハーブ製品若しくは栄養サプリメント(例、大豆製品、注射用コルチコステロイド、テストステロン、又はデヒドロエピアンドロステロン)等を含む何れの薬物を禁止した。
・スクリーニング来院の60 日前から本研究終了まで、何れの他の治験薬又は生物製剤を禁止した
・被験者は、スクリーニング来院から本研究終了まで、アルコールの摂取を控えるよう奨励された。スクリーニング時又は期間1、-1 日目にアルコール尿検査が陽性の被験者は、本研究から除外した
・喫煙、他のタバコ含有製品の使用、又はマリファナの使用をしていた被験者は、この研究に適格ではなかった
本治験薬は、治験担当研究者又は治験担当研究者から委任されたスタッフの監督の下で投与されたので、期間1、1 日目及び期間2、1 日目のコンプライアンスは、スタッフによって保証された。
3.5.1. 薬物動態及び安全性パラメータの評価とフローチャート
評価スケジュールを表52に示す。
略語:BP = 血圧;ECG = 心電図;FSH = 卵胞刺激ホルモン;HR = 心拍数;RR = 呼吸数
*スクリーニングは、研究施設で、入院の 45 日前までに行わなければならない。
aマンモグラフィーは、利用可能な文書化と併せて、スクリーニング来院前の9 月以内に実施したか、又はマンモグラムが必要な場合は、投与前の-45 日のスクリーニング期間内に完了した。
bバイタル・サインを、被験者が少なくとも5 分間座った後に測定した。スクリーニング及び -1 日の血圧測定結果がプロトコルによる適格性の範囲外であれば、最大 2 回まで繰り返した後に、前記被験者をスクリーニングで不適格とした。両方の期間の1 日目に、-60 分の採血の前、及び投薬の1 から 3 時間後、バイタル・サインを測定した。2 から 4 日目には、その日の最初の PK サンプル採取の前に、バイタル・サインを収集した。
c12-誘導 ECGを、対被験者を少なくとも 10 分間横臥位又は半横臥位にした後に測定した。
dグルコース及びトリグリセリドの評価は、被験者が最低 8 時間絶食していることを必要とした。
e甲状腺刺激ホルモン(TSH)が検査値範囲によって異常であれば、遊離トリヨードチロニン(T3)と遊離チロキシン(T4)の反射試験を実施した。
f血清中FSH 検査を、両側卵巣摘出術後6 週間以上でない< 55 歳の被験者、又は6 から 12 ヶ月間、自発性の無月経である被験者には、必要とした。
g血液、白血球、硝酸塩、及びタンパク質に何らかの陽性所見(≧ +1のみ)があった場合、反射顕微鏡検査と併せたディップスティックを行った。
h尿妊娠検査は、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、子宮摘出術を受けた被験者、又は55 歳以上で少なくとも1 年間月経停止を経験してきている被験者には必要としない。
i期間 1の -1 日目のみ。
j期間 1の 1 日目のみ。
k期間1 及び2 の 1 日目に、治験担当研究者(又は前記治験担当研究者により委任されたスタッフ)は、少なくとも10 時間の一晩の絶食後、及び、無作為化表に従って、空腹条件又は高脂肪食を摂り始めた 30 分後に、治験薬を240 mL の周囲温度の水と共に投与した。
l摂食条件下で治療を受ける被験者に限り、規格化された高脂肪食を 1 日目の投与の約30分前に提供する。
m-1 日目の夕方の午後8 時前に、被験者は研究施設に入院し、中脂肪食を摂った。
n1 日目の4 時間の採血後、全被験者に中脂肪食が提供され、4 日目まで、定期的なスケジュールで、規格化された中脂肪食を続けて提供した。
o投与前に-60、-30(± 5 分)、並びに0 分(-5 分)、及び次に、治験薬の 1 日目の投与後20、40、60、並びに90 分(±5 分)、並びに2、3、4、6、8、12、18、24、36、48 時間(±10 分)、及び72 時間(± 2 時間)に、サンプルを採取した。
p期間 1 と 2 の -1 日目の午後 8 時より前に、研究施設に入院した。
q期間 2 の 4 日目のみ。
表53の以下に示す時点で、血漿中エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロンを評価するために、K3EDTA 抗凝固剤を用いて、それぞれ10 mL の静脈血サンプルを採取した。各血液サンプルを実際に採取した時間(最も近い分(minute))を、適切なソース文書とeCRF に記録した。予定した時間からの許容可能な採血ウィンドウを表53に示す。ベースライン(0-時間)時点(time point)のものを、投薬前 5 分以内に採取した。この範囲外で違ってしまうことを、プロトコルの逸脱とは見なさなかった。しかしながら、実際の時間のもののみをPK 解析に使用した。
エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロンについて、以下の PK パラメータを、ベースライン調整済み、及びベースライン未調整の結果として、期間 1 及び 2 の 1 日目に評価した。
・ゼロから一番最後に測定し得た濃度までの濃度‐時間曲線下面積(AUC0-t)
・無限大にまで外挿した濃度‐時間曲線下面積(AUC0-∞)
・薬物のピーク(最大)血漿中濃度、(Cmax)
・ピーク(最大)血漿中濃度までの時間、(tmax)
・最終消失速度定数、(λz)
・消失半減期(t1/2)
下記の安全パラメータを、安全性集団で評価した。
血圧、心拍数、呼吸数、及び体温を含むバイタル・サインを、スクリーニング来院時、期間1 及び 2の両方の -1 日目(入院時)、1 日目のPK 採血の-60 分前、投与後1 から3 時間以内、期間1 及び2 の両方の2 から4 日目まででその日の最初の PK 採血前、に測定した。必要な場合、バイタル・サインを早期終了の来院時に測定した。被験者には少なくとも 5 分間座っていてもらい、その後に測定した。
スクリーニング来院時に完全な身体検査を実施した。前記身体検査には、少なくとも被験者の一般的な外観、頭、目、耳、鼻、のど、心臓、肺、筋骨格系、胃腸系、神経系、リンパ節、腹部、及び四肢の検査が含まれた。
スクリーニング来院時に、前記被験者に、少なくとも10 分間横臥位又は半横臥位になってもらった後、標準的な12-誘導ECGsを測定した。結果は正常であったか、又は治験担当研究者及び医療モニターが臨床的に問題は無いとみなしたものでなければならなかった。その施設は、被験者の研究ファイルの公式報告書のコピーを入手し、追加の評価に必要な場合は、マンモグラム自体が利用可能であることを確認した。
スクリーニング来院中に、被験者は両手の内診、パパニコロー(Pap)スメアを受ける必要があった。前記パップ・スメアは、完全な子宮及び子宮頸部の有無に関わらず、全ての被験者に必要とした。完全な子宮頸部を有さない被験者については、膣カフの頂点をサンプリングすることによってパップ・スメアを得た。全ての被験者は、直近の事前評価に関わらず、スクリーニング中にパップ・スメアを受けなければならなかった。ASCUS として報告されたパップ・スメアの結果には、適格性を判断するための反射型HPV 解析が含まれた。
被験者は、スクリーニング来院前の9 月以内にマンモグラフィーを実施しているか、又はスクリーニング期間中にマンモグラフィーを受けていなければならない。その施設は、被験者の研究ファイルの公式報告書のコピーを入手し、追加の評価に必要な場合は、マンモグラム自体が利用可能であることを確認した。
血液化学、血液学、及びホルモン・レベルのための血液サンプル、及び尿検査のための尿サンプルは、スクリーニング来院時のみに集めた。
以下の血液検査パラメータをスクリーニング来院時に評価した:ヘモグロビン、ヘマトクリット、平均赤血球ヘモグロビン、平均赤血球ヘモグロビン濃度、平均赤血球体積、血小板数、赤血球数、白血球(WBC)数、及びWBC 百分率(WBC differential)。第V因子ライデンは、スクリーニング来院時のみに評価した(適格性を判定するため)。
以下の化学検査パラメータをスクリーニング来院時に評価した:グルコース、ナトリウム、塩化物、カリウム、重炭酸塩、カルシウム、アルブミン、総タンパク質、AST、ALT、アルカリ・ホスファターゼ、総ビリルビン、総コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、血中尿素窒素、及び尿酸。グルコース及びトリグリセリドの評価は、被験者が最低8 時間絶食していることを必要とした。
甲状腺刺激ホルモン(TSH)をスクリーニング来院時のみに評価した(適格性を判定するため)。TSH が検査値範囲によって異常であれば、遊離トリヨードチロニンと遊離チロキシンの反射試験を実施した。
スクリーニング来院時に、血液、WBC エステラーゼ(白血球エステラーゼ)、硝酸塩、及びタンパク質(≧ +1 のみ)に関してディップスティックで何らかの陽性所見を得た場合、反射顕微鏡検査による尿検査のために、尿を採取した。以下の尿検査検査パラメータを評価した:pH、タンパク質、比重、グルコース、ケトン、血液、WBC エステラーゼ、亜硝酸塩、ウロビリノーゲン、及びミオグロビン。
スクリーニング来院時及び期間 1、1 日目の診療所への入院時に、以下の薬物について尿を採取した:コカイン、テトラヒドロカンナビノール、フェンシクリジン、アンフェタミン(メタンフェタミンを含む)、鎮静剤(ヘロイン及びコデイン等を含む)、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、メタドン、三環系抗うつ薬、オキシコドン、ブプレノルフィン、及びアルコール。
スクリーニング来院時及び期間 1、1 日目に尿妊娠検査を実施した。注:尿妊娠検査は、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、子宮摘出術を受けた被験者、又は 55 歳以上で少なくとも 1 年間月経停止を経験してきている被験者には必要としなかった。
この研究では、閉経後を、他に考えられる医学的原因のない≧12 月の自発性の無月経と定義した;両側卵巣摘出術後6 週間未満の< 55 歳の女性は、FSHレベル > 40 mIU/mL でなければならなかった;≧ 6 月の無月経及び血清中 FSH > 40 mIU/mL;又は両側卵巣摘出術後 ≧ 6 週間。閉経後の状態を確認する必要がある場合は、FSH を評価するためにスクリーニング来院時に血液サンプルを採取した。
この研究における AE には、たとえ研究治療が施されていなくても、スクリーニング期間等を含む如何なる時に発生した、望ましくない医学的状態が含まれた。被験者が登録された後、治療前、治療中、又は期間2 の 4 日目の 72 時間の採血までに発生した全ての AEs は、それらが本研究に関連しているかどうかに関わらず、無作為化した被験者の eCRF のソース文書に記録した。
・死に至った
・命を脅かすものであった。AE が発生した時に、被験者には、AE による死亡の即時リスクがあった
・被験者に必要な入院又は既存の入院の延長。入院自体をSAE とは見なさなかった
・持続的な又は重大な障害又は無能力化がもたらされた。障害を、人の日常的な機能を遂行する能力が実質的に破壊されることとして定義した
・先天性異常又は先天性欠損症
・上記のアウトカムのうちの1 つを防ぐために、被験者を危険にさらしているか、又は医学的介入を必要とする可能性がある重大な医学的事象であった。適切な医学的判断に基づいて、前記事象によって被験者が危険にさらされ、この定義にリストしたアウトカムのうちの 1 つを防ぐために、医療的又は外科的介入を必要とした場合、死亡に至らなかった、生命を脅かすものではなかった、若しくは入院を必要とするものではなかった重要な医学的事象は、SAE と考えた。そのような事象の例は、アレルギー性気管支痙攣、血液疾患、若しくは入院に至らなかった痙攣、又は薬物依存若しくは薬物乱用の発生に対する、緊急治療室又は家庭での集中治療である。入院を招く有害事象は重篤と考えた。
本研究で使用した PK 及び安全性評価は標準的な測定であり、本研究の目的を満たすために適切であると考えられた。
この臨床試験は、治験依頼者又は指定された者の標準的な操作手順、並びにICH GCP ガイドライン及びその他の関連する規制当局によって定められた規制に従って行われた。
3.7.1. 集団
統計解析を、以下の計画した被験者集団に対して行った:
1. 安全性集団:この集団は、本研究に無作為に割り付けられ、少なくとも1 用量の治験薬を投与を受けた、全ての被験者から構成されていた。集団統計及び安全性のまとめは、安全性集団に基づいていて、ITT 集団と同等であった。
2. PK 集団:この集団は、両方の期間を終了し、そして Cmax、AUC0-t、及び AUC0-∞ を計算するのに十分なデータがある被験者から構成されていた。PK のまとめは、PK 集団に基づいた。
3. 終了者:この集団は、期間2 の72時間の採血後に診療所から退院したPK 集団の全ての被験者から構成された。
無作為化した全ての被験者により構成された。本研究に無作為に割り付けられた被験者の数を、処置順序毎にまとめた。全ての無作為化した被験者が本研究を終了した。本研究を中止した被験者はいなかった。
カテゴリ・データを、数値とパーセントを使用してまとめた。パーセントは、対応する評価を行った被験者の総数に基づいていた。被験者数(N)、平均、標準偏差(SD)、中央値、最小値、最大値を使用して一連のデータを提示した。安全性集団について、処置順序毎にまとめた。全てのベースライン特性もまた列挙した。集団統計及びベースライン特性の値が欠損していたとしても、それを補完することはしなかった。
以前の及び併用の薬物治療を、被験者毎にリスト化し、世界保健機関(WHO)薬物辞書バージョン 01MAR2014 を使用してコード化し、まとめた。
プロトコルの逸脱を、逸脱のカテゴリ毎にまとめる。
摂食及び空腹条件下で治験薬を投与された被験者の数を、安全性集団の処置順序毎にまとめる。
PK 集団について多数の異なるPK パラメータを評価した。
安全性パラメータを安全性集団を使用して評価した。欠損値は、AEs の因果関係、重症度、重篤度、及びアウトカムを除いて、欠損として扱った。そのような場合、「最悪の場合」のアプローチを使用し、即ち、因果関係については治験薬に関連すると仮定し、重症度については最大の重症度を仮定し、重篤度については重篤と仮定し、及びアウトカムについては進行中と仮定した。データをまとめの表及びリスト中に示す。カテゴリ・データを、各カテゴリの被験者の数とパーセントを用いて、処置毎にまとめた。パーセントの計算について、分母は、安全性集団におけるそのそれぞれの処置を受けている被験者の総数とした。連続データは、数、平均、SD、中央値、最小値、及び最大値を使用して、処置毎にまとめた。
経口プロゲステロンの生物学的利用能に対する食品の影響についての文献中で知られていること、及び EPROG-1K-351-12、EPROG-1K-352-12、及び EPROG-1K-459-12 研究におけるセラピューティックスエムディー(TherapeuticsMD)の過去の経験に基づいて、TX-001HR への食物の影響を正確に特徴付けるために、24 人の被験者を登録して、20 人の被験者が終了するように計画した。
中間解析を予定しなかったし、実施もしなかった。
3.8.1. プロトコールに対する変更
当初のプロトコールに1 件の修正を行った:本プロトコールへの修正 1(2017 年8 月11 日)(スクリーニング前に完了していた)には、情報の明確化と一貫性のための文書の変更が含まれていた。最も大きな改訂には次のものが含まれていた:
・閉経後を、他に考えられる医学的原因が無い、12 月連続する自発性の無月経として更に定義するための、組み入れ基準1a の明確化。
・両側卵巣摘出術後 6 週間未満の< 55 歳の全ての女性は、> 40mIU/mL の卵胞刺激ホルモン・レベルでなければならないことを必要とする、組み入れ基準 1b の修正。
・< 55 歳で、且つ両側卵巣摘出術後6 週間未満である全ての女性がFSH を実施しなければならないことを示すための、プロトコールの明確化。
・被験者への面接に基づいて医療履歴を得ること、及び適格性を評価するために医療記録を利用可能にすることの要件の追加。
・尿検査を、期間1 の -1 日目に実施すべきとし、期間 2 の -1 日目には必要としないという評価のスケジュール及び評価のリストにおける明確化。
被験者01-109 は、期間2 において閉経後の女性に一般に認められている範囲の上限より高いエストラジオールのベースライン・レベルであることが見出された(108 から115 pg/ml)。前記被験者は、以前、36 歳の 1997 年に、卵巣摘出術無しで、部分的な子宮摘出術を受けたが、1999 年以来閉経後であると報告されていた。前記被験者はスクリーニング時に56 歳であったので、その時に FSH 検査を受けなかった。これらの予想外に高いベースライン・レベルのエストラジオールが未調整の濃度に与える影響を考慮して、PK解析を、この被験者がある場合と無い場合で実施することにした。この臨床研究報告書内に提示されている PK 解析結果は、この被験者を除く感度解析に基づいている;しかしながら、この被験者を含めて他の PK 解析を実施し、そして本文後(post-text)の図及び表に示す。
4.1. 被験者の配置
被験者の登録及び配置を表54に示した。24 人の被験者を絶食‐摂食、又は摂食‐絶食の順序の条件に無作為に割り付け、各群 12 人の被験者とした。無作為に割り付けた被験者全員は、安全性集団及び PK 集団に含まれた。途中で中止した被験者はいなかった;全被験者が本研究を終了した。
a少なくとも 1 用量の治験薬を投与された全被験者が含まれた。
b両方の期間を終了し、Cmax、AUC0-t、及び AUC0-∞ を計算するのに十分なデータがある被験者が含まれた。
プロトコールの逸脱を表55にカテゴリ毎にまとめる。全ての被験者には少なくとも 1 件の軽微なプロトコール違反があった。全ての被験者について、投与後 1 から3 時間の時間ウィンドウの外側で、期間 1 の1 日目の投与後のバイタル・サイン評価が行われた。10 人の被験者(41.7 %)には、「その他」として分類されるプロトコルの逸脱があった。これらには、誤って実施された妊娠検査又はFSH、スクリーニング時の拡張期血圧が範囲外、1 日目の投与をウィンドウの4 分外側で行った、投与前のPK 採血を時間ウィンドウの外側で行った、が含まれた。実施損ねた評価/手順は3 人の被験者(12.5 %)で報告された。これらの見つかったことは軽微であると考えられ、本研究結果にほとんど又は全く影響を及ぼさなかった。
aプロトコルに従って、1 日目の投与後 1 から 3 時間以内にバイタル・サインを測定すべきであった。投与後のバイタル・サイン測定を、期間 1 の1 日目にウィンドウの外側で実施した。
注:幾人かの被験者は、複数のプロトコル逸脱があった可能性がある。
5.1. 解析したデータ・セット
以下の被験者集団について統計解析を行った:
PK 集団:この集団は、両方の期間を終了し、並びに Cmax、AUC0-t、及び AUC0-∞ を計算するのに十分なデータがある被験者から構成されていた。PK のまとめは、この PK 集団を基にした。
この研究では、PK 集団と安全性集団は、同じ被験者で構成されていた。
5.2.1. 被験者の集団統計
集団統計の特徴を、表56に安全性集団に関してまとめる。
注:BMI =肥満度指数;SD =標準偏差
aBMI =体重(kg)/(身長(m))2、小数点以下第 2 位を四捨五入
安全性集団の医療履歴の所見をまとめた。全ての被験者は閉経後であるという医療履歴を有していた。その他の一般的な所見は、眼の障害(87.5 %)、外科的及び医学的処置(87.5 %)、感染症及び寄生(83.3 %)、免疫系障害(41.7 %)、筋骨格系及び結合組織の障害(37.5 %)であった。
以前の薬物治療を本文後(post-text)にまとめた。10 人の被験者(41.7 %)が、少なくとも1 つ以上、以前に薬物治療を受けていた。
スクリーニング身体検査の結果を以下の表58にまとめる。スクリーニングの時点で、安全性集団の大多数の被験者は、身体評価の中で正常な評価を受けていた。前記評価中に、被験者に、異常で、臨床的に問題のある所見は確認されなかった。
出典:表14.1.8
内診とパップ・スメア検査の結果は、リスト16.2.4.6 に被験者毎にリスト化した。大多数の被験者は、正常な内診結果(23/24 [95.8 %])であった。1 人の被験者は、臨床的には問題は無い異常な結果であった。全ての被験者が正常なパップ・スメアの結果であった。
スクリーニング12-誘導ECGs の結果の全体的な解釈を以下の表59にまとめる。大多数の被験者は、正常な結果を得ていた(13/24 [54.2 %])。異常で、臨床的に問題のある結果は報告されなかった。
スクリーニング・マンモグラフィの結果を記した。全ての結果は良性であった;22 人の被験者(91.7 %)が BI-RADS 2 の結果であり、2 人の被験者(8.3 %)が BI-RADS 1 の結果であった。
薬物曝露及び治療コンプライアンスを以下の表60にまとめる。全被験者は両方の投与を受けた。
5.4.1. 薬物動態の解析
薬物動態パラメータは、ベースライン調整済みの、及び未調整の血漿中エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロン濃度を用いて決定した。
5.4.1.1.1. エストラジオール
血漿中エストラジオール濃度(ベースライン調整済み、及び未調整)を本文後(post-text)に、時点毎にまとめた。
血漿中エストロン(エストラジオールの代謝産物)濃度(ベースライン調整済み、及び未調整)を、本文後(post-text)の他の場所に、時点毎にまとめる。
血漿中プロゲステロン濃度(ベースライン調整済み、及び未調整)を、時点毎にまとめる。
5.4.1.2.1. エストラジオール
血漿中エストラジオールの PK パラメータ(ベースライン調整済み、及び未調整)(摂食及び空腹)を以下の表61にまとめる。
略語;SD =標準偏差
注:PK パラメータを、投与後 0 から72 時間に測定した濃度に基づいて導き出した。
被験者109 をこの感度解析から除外した。
なお、可能な場合、データは、4 桁の有効数字を用いて概数とした。
血漿中エストロンの PK パラメータ(ベースライン調整済み、及び未調整)(摂食及び空腹)を以下の表62にまとめる。
略語;SD =標準偏差
注:PK パラメータを、投与後 0 から72 時間に測定した濃度に基づいて導き出した。
被験者109 をこの感度解析から除外した。
なお、可能な場合、データは、4 桁の有効数字を用いて概数とした。
血漿中プロゲステロンの PK パラメータ(ベースライン調整済み、及び未調整)(摂食及び空腹)を以下の表63にまとめる。
略語;SD =標準偏差
注:PK パラメータを、投与後 0 から72 時間に測定した濃度に基づいて導き出した。
被験者109 をこの感度解析から除外した。
なお、可能な場合、データは、4 桁の有効数字を用いて概数とした。
5.4.1.3.1. エストラジオール
血漿中エストラジオールの摂食 vs 空腹に対するベースライン調整済みの、及び未調整の PK パラメータの統計解析を、それぞれ表64及び表65に示す。
略語:CI =信頼区間。GMR = 幾何平均比
注:各パラメータについて当て嵌めたモデル(対数目盛)には、固定効果期間、順序、及び治療条件(摂食と空腹)、及びランダム効果としての被験者、が含まれていた。
a対数変換したデータの混合効果モデルからの最小二乗平均の指数値。
b被験者内変動は幾何学的変動係数によって測定され、100*sqrt (exp(S2)-1) として導出される。ここで、S2 は対数変換した線形混合モデルからの残差である。
被験者109 を、この感度解析から除外した。
略語:CI =信頼区間。GMR = 幾何平均比
注:各パラメータについて当て嵌めたモデル(対数目盛)には、固定効果期間、順序、及び治療条件(摂食と空腹)、及びランダム効果としての被験者、が含まれていた。
a対数変換したデータの混合効果モデルからの最小二乗平均の指数値。
b被験者内変動は幾何学的変動係数によって測定され、100*sqrt (exp(S2)-1) として導出される。ここで、S2 は対数変換した線形混合モデルからの残差である。
被験者 109 を、この感度解析から除外した。
血漿中エストロンの摂食 vs 空腹に対するベースライン調整済みの、及び未調整の PK パラメータの統計解析を、それぞれ下記の表66及び表67に示す。摂食時PK パラメータvs 空腹時PK パラメータのGMRs に関する90 % CIs が 80 % から 125 % の範囲内である場合、食物による影響は無いとした。
略語:CI =信頼区間。GMR = 幾何平均比
注:各パラメータについて当て嵌めたモデル(対数目盛)には、固定効果期間、順序、及び治療条件(摂食と空腹)、及びランダム効果としての被験者、が含まれていた。
a対数変換したデータの混合効果モデルからの最小二乗平均の指数値。
b被験者内変動は幾何学的変動係数によって測定され、100*sqrt (exp(S2)-1) として導出される。ここで、S2 は対数変換した線形混合モデルからの残差である。
被験者 109 を、この感度解析から除外した。
略語:CI =信頼区間。GMR = 幾何平均比
注:各パラメータについて当て嵌めたモデル(対数目盛)には、固定効果期間、順序、及び治療条件(摂食と空腹)、及びランダム効果としての被験者、が含まれていた。
a対数変換したデータの混合効果モデルからの最小二乗平均の指数値。
b被験者内変動は幾何学的変動係数によって測定され、100*sqrt (exp(S2)-1) として導出される。ここで、S2 は対数変換した線形混合モデルからの残差である。
被験者 109 を、この感度解析から除外した。
血漿中プロゲステロンの摂食 vs 空腹に対するベースライン調整済みの、及び未調整の PK パラメータの統計解析を、それぞれ下記の表68及び表69に示す。
略語:CI =信頼区間。GMR = 幾何平均比
注:各パラメータについて当て嵌めたモデル(対数目盛)には、固定効果期間、順序、及び治療条件(摂食と空腹)、及びランダム効果としての被験者、が含まれていた。
a対数変換したデータの混合効果モデルからの最小二乗平均の指数値。
b被験者内変動は幾何学的変動係数によって測定され、100*sqrt (exp(S2)-1) として導出される。ここで、S2 は対数変換した線形混合モデルからの残差である。
被験者 109 を、この感度解析から除外した。
略語:CI =信頼区間。GMR = 幾何平均比
注:各パラメータについて当て嵌めたモデル(対数目盛)には、固定効果期間、順序、及び治療条件(摂食と空腹)、及びランダム効果としての被験者、が含まれていた。
a対数変換したデータの混合効果モデルからの最小二乗平均の指数値。
b被験者内変動は幾何学的変動係数によって測定され、100*sqrt (exp(S2)-1) として導出される。ここで、S2 は対数変換した線形混合モデルからの残差である。
被験者 109 を、この感度解析から除外した。
5.4.2.1. 共変量の調整
適用できない。
PK 解析でデータが欠損していることへの補完は行わなかった。
エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロンの個々の血漿中濃度を、他の場所で被験者毎にリスト化した。血漿中エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロンに基づく個々の PK パラメータを、他の場所で被験者毎にリスト化した。
ベースライン調整済みの、及び未調整の血漿中エストラジオール、エストロン、及びプロゲステロン濃度を用いて、薬物動態パラメータを評価した。全体的な結論を示す。対数変換した PK パラメータに対する食物による影響があるかどうかを評価するために同等のアプローチをとった。摂食時PK パラメータと空腹時PK パラメータのGMRs の 90 % CIs が 80 % から 125 % の範囲内であれば、食物による影響は無いとした。
・平均エストラジオール AUC0-t 及びAUC0-∞ は、ベースライン調整済みの、及び未調整の両方のエストラジオール濃度に基づいて、空腹及び摂食条件下で差はなかった。ベースライン調整済みの、及び未調整の濃度の両方に基づいて、空腹条件下では、平均Cmax がより大きく、平均 tmax がより早くなった。エストラジオール AUC0-t 及び AUC0-∞ の調整済みの GMRs の統計解析は、これらのエストラジオール・パラメータに対する食物による影響が無かったことを示す;しかしながら、Cmax は、空腹条件下では摂食条件下よりも有意に大きかった。
・エストロンの平均PK パラメータは、ベースライン調整済みの、及び未調整の両方の濃度に基づいて、空腹及び摂食条件下で差はなかった。エストロンの AUC0-t、AUC0-∞、及び Cmax の調整済みの GMRs の統計解析は、これらのエストロン PK パラメータに対する食物による影響が無かったことを示す。
・平均プロゲステロン AUC0-t、AUC0-∞、及び Cmax は、ベースライン調整済みの、及び未調整の両方の濃度に基づいて、空腹状態と比較した場合、摂食条件下でより大きかった。プロゲステロン AUC0-t、AUC0-∞、及び Cmax の調整済みの GMRs の統計解析は、TX 001HR 1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロンの投与後に、食物がプロゲステロンへの曝露を増加させることを示している。
・全体的な PK の結論は、本解析に被験者 01-109 を含めも、又は除外しても、変わらなかった。
6.1. 治験薬の曝露量
治験薬の投与及び曝露の詳細を、他の場所で被験者毎にリスト化する。24 人の被験者全員が両方の治験薬の投与を受けた。
6.2.1. 有害事象の概要
AEs の概要を以下の表70に示す。9 人の被験者(37.5 %)が本研究中に TEAE を経験し、4 人の被験者(16.7 %)が治験薬に関連した TEAE を経験した。死亡、SAEs、又は治験薬の休薬につながる AEs は報告されなかった。
AE =有害事象、TEAE =治療中に発生した有害事象
TEAE を、治験薬の初回投与後に新規又は重症度が悪化した AE として定義する。
1 つのカテゴリ内で複数の事象を報告した被験者は、1 回だけカウントした。
「治験薬に関連したTEAE」を、治験薬との関連性が、可能性がある、おそらくある、欠損していると報告された TEAE として定義した。
TEAEs を、下記の表71中で、安全性集団についての SOC 及び PT 毎にまとめる。6 人の被験者(25.0 %)が頭痛を経験したが、他の TEAEs を複数の被験者が報告することはなかった。
TEAE = 治療中に発生した有害事象
有害事象(AE)は、規制活動のための医学辞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 18.0))を使用してコード化した。
TEAE を、治験薬の初回投与後に新規又は重症度が悪化した AE として定義した。
被験者が、同じシステム臓器クラス(SOC)又は好ましい用語(PT)内で、2 件以上を報告した場合は、1 回のみカウントした。
SOCs はアルファベット順に並び替え、PTs は高いから低いへ、被験者の頻度によって並び替えた。
TEAE = 治療中に発生した有害事象
有害事象(AE)は、規制活動のための医学辞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA version 18.0))を使用してコード化した。
TEAE を、治験薬の初回投与後に新規又は重症度が悪化した AE として定義した。
被験者は、同じシステム臓器クラス(SOC)又は好ましい用語(PT)内で、2 件以上を報告した場合は、1 回のみカウントした。
SOCs はアルファベット順に並び替え、PTs は高いから低いへ、被験者の頻度によって並び替えた。
本研究中に9 人の被験者(37.5 %)がTEAE を経験した。死亡、他のSAEs、又は治験薬の休薬につながるAEs は報告されなかった。最も頻繁なTEAE は頭痛であり、これは、6 人の被験者から報告された(25.0 %)。他のTEAEs を複数の被験者が報告することはなかった。4 人の被験者(16.7 %)では、1 人の被験者における頭痛、1 人の被験者における性欲の増加及びエネルギーの増加、1 人の被験者における寝汗、及び 1 人の被験者におけるほてり、を含む治験薬に関連すると考えられる TEAEs が見られた。TEAEs の大部分は軽度であった。4 人の被験者では中等度の頭痛が見られ、そして 1 人の被験者では中等度の心的外傷後頭痛が見られた。重度の TEAEs はなかった。
有害事象を、他の場所で被験者毎にリスト化する。
重篤な有害事象を他の場所にまとめ、SAEs、死亡に至る AEs、及び休薬に至る AEs のリストを、それぞれ他の場所に示した。しかし、SAEs、死亡に至る AEs、及び休薬に至るAEs は報告されなかった。
全ての臨床検査をスクリーニング時に行い、それ故、治療後の評価は行わなかった。
6.5.1. バイタル・サイン
バイタル・サインの期間ベースラインからの変化を他の場所にまとめる。そして、バイタル・サインを安全性集団の中で被験者毎に他の場所にリスト化する。収縮期及び拡張期血圧の平均が非常にわずかな減少することが、摂食及び空腹条件下で観察された。
併用薬物治療を他の場所にまとめ、他の場所に被験者毎にリスト化する。11 人の被験者(45.8 %)が本研究中に、少なくとも1 つの併用薬物を服用した。最も一般的な併用薬物はイブプロフェンで、5 人の被験者が服用していた(20.8 %)。
全体として、TX-001HR 1 mg エストラジオール/100 mg プロゲステロンは安全で良好な忍容性であった。
・本研究中に、9 人の被験者(37.5 %)が TEAE を経験した。
・最も頻度が高かったTEAE は頭痛であり、これは、6 人の被験者が報告した(25.0 %)。他のTEAEs を複数の被験者が報告することはなかった。
・4 人の被験者(16.7 %)では、治験薬に関連すると考えられる TEAEs が見られ、これには、1 人の被験者における頭痛、1 人の被験者における性欲の増加及びエネルギーの増加、1 人の被験者における寝汗、及び 1 人の被験者におけるほてり、が含まれた。
・TEAEs の大部分は軽度であった。重度な TEAEs はなかった。1 人の被験者では中等度の心的外傷後頭痛が見られ、4 人の被験者では中等度の頭痛が見られた。
・死亡、他の SAEs、又は治験薬の休薬につながるTEAEs は報告されなかった。
・収縮期及び拡張期血圧の平均が非常にわずかに減少することが、摂食及び空腹条件下で観察された。しかし、異常で臨床的に問題のあるバイタル・サインの結果は、本研究中、どの被験者にも観察されなかった。
これは、健康な閉経後の女性被験者における TX-001HR(エストラジオール及び微粉化プロゲステロンのカプセル剤)の生物学的利用能に対する食物の影響を評価するための、第 1 相、非盲検、無作為化、バランスのとれた、単回投与、2-処置(摂食及び空腹)、クロスオーバー、単一施設の研究であった。24 人の被験者を登録し、空腹状態又は摂食状態の順序に対して1:1 の比率で無作為に割り付けた。各被験者は、14 日間の休薬によって分離する各条件下で、治験薬の単回経口投与を受けた。
Claims (18)
- エストロゲン欠乏症に関連する血管運動症状を有する対象を治療する方法であって、前記方法が:
可溶化エストラジオール、懸濁化プロゲステロン及び可溶化剤を含む医薬組成物を前記対象に投与すること、ここで前記可溶化剤は中鎖(C6-C12)油を含み;
ここで更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び/又は重症度が低減される、
を含む方法。 - 更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び/又は重症度が、プラセボ又は無治療と比較して減少する、請求項1に記載の方法。
- 更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び重症度の両方が軽減される、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約 0.25 mg のエストラジオールと約 50 mg のプロゲステロンとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約 0.50 mg のエストラジオールと約 50 mg のプロゲステロンとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約 0.50 mg のエストラジオールと約 100 mg のプロゲステロンとを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、約1 mg のエストラジオール及び約100 mg のプロゲステロンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が雌性である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が子宮を有する女性である、請求項1に記載の方法。
- 治療の前に、前記女性が ≦50 pg/mL の血清中エストラジオール・レベルを有する、請求項1に記載の方法。
- 治療の前に、前記女性が中等度から重度のほてりを 1 日当たり ≧ 7 回有する、請求項1に記載の方法。
- 治療の前に、前記女性が中等度から重度のほてりを 週当たり ≧ 50 回有する、請求項1に記載の方法。
- 更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び重症度が、4 週の時点でプラセボ処置と比較した場合に減少している、請求項1に記載の方法。
- 更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び重症度が、12 週の時点でプラセボ処置と比較した場合に減少している、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、対照として記載された薬物と比較して、眠気のより低い発生率をもたらす、請求項1に記載の方法。
- 前記対照として記載された薬物がプロメトリウムである、請求項15に記載の方法。
- 前記血管運動症状が、ほてり又は紅潮、寝汗、発汗、睡眠障害、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- エストロゲン欠乏症に関連する血管運動症状を有する対象を治療する方法であって、前記方法が:
可溶化エストラジオール、懸濁化プロゲステロン及び可溶化剤を含む医薬組成物を前記対象に投与すること、ここで前記可溶化剤は中鎖(C6-C12)油を含み;
ここで更年期に関連する中等度から重度の血管運動症状の頻度及び重症度が、プラセボ処置と比較して低減される;及び
ここで前記医薬組成物が、12 ヶ月の治療後に ≦ 1% の子宮内膜増殖症の発生率を達成するのに有効である、
を含む方法。
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