BR112019011655A2

BR112019011655A2 - fórmulas e terapias naturais combinadas para reposição

Info

Publication number: BR112019011655A2
Application number: BR112019011655A
Authority: BR
Inventors: A Bernick Brian; M Amadio Julia; Mirkin Sebastian
Original assignee: Therapeuticsmd Inc
Priority date: 2016-12-05
Filing date: 2017-12-05
Publication date: 2019-10-22
Also published as: RU2019115913A; RU2019115913A3; WO2018136161A1; MX2019006513A; AU2017394679A1; WO2018136161A9; CA3045024A1; KR20200018383A; CN110290793A; EP3548036A4; IL267023A; JP2020504093A; EP3548036A1

Abstract

são propostas composições farmacêuticas para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita. em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média (c6-c12).

Description

“FÓRMULAS E TERAPIAS NATURAIS COMBINADAS PARA REPOSIÇÃO”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001 ]O presente pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos EUA n° 62/430.339, depositado no dia 5 de dezembro de 2016, cujo conteúdo incorpora-se ao presente documento por referência na íntegra.

CAMPO DA INVENÇÃO [002]O presente pedido refere-se a composições farmacêuticas e a métodos para uma terapia de reposição hormonal.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [003][0001]A queda nos níveis de estrogênio quando chega a menopausa ocasiona instabilidade vasomotora (ondas de calor e transpiração), agitação, distúrbios do sono, ansiedade, mudanças de humor e atrofia urogenital'. O estrogênio predominante produzido pelos ovários é o 17p-estradiol, o mais ativo dos estrogênios humanos de ocorrência natural. Ele é o principal estrogênio humano intracelular e é substancialmente mais potente do que seus metabólitos, a estrona e o estriol, no nível dos receptores. O 17p-estradiol é usado na terapia hormonal da menopausa.

[004]A administração do 17p-estradiol a mulheres na pós-menopausa melhora significativamente os sintomas da menopausa. Além disso, o estradiol pode aliviar ou prevenir muitas das consequências físicas e fisiológicas de curto prazo decorrentes da deficiência de estrogênio. Os estrogênios podem ser considerados o tratamento de preferência para a maioria das mulheres com sintomas da pósmenopausa. Estudos comprovam que o estrogênio oferece proteção contra a osteoporose.

[005][0002]Grandes estudos prospectivos, tais como o Heart and EstrogenProgestin Replacement Study (HERS) e o Women’s Health Initiative (WHI), avaliaram os riscos associados ao uso da terapia hormonal. Os efeitos de longo prazo da terapia hormonal (TH) estão sendo intimamente examinados desde os resultados

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2/351 desses grandes ensaios controlados randomizados, em especial no que diz respeito ao risco de câncer de mama, doença cardíaca coronária e tromboembolismo venose.

Após a publicação dos resultados do WHI, o papel do 17p-estradiol e da progesterona na terapia hormonal da menopausa para mulheres na pós-menopausa não histerectomizadas persistiu.

[006][0003]A terapia da menopausa com estrogênio é administrada em um regime de dosagem diária contínuo ou, como alternativa, em um regime cíclico. Quando estrogênios são administrados ciclicamente, geralmente os fármacos são administrados uma vez ao dia por 3 semanas, seguidas por um período de eliminação sem hormônios de 1 semana, ou uma vez ao dia por 25 dias, seguidos por 5 dias sem hormônios, repetidos conforme necessário.

[007][0004]Sabe-se há mais de 30 anos que o uso em longo prazo de estrogênio sem oposição está associado a maior incidência de hiperplasia endométrica e câncer endométrico em mulheres na pós-menopausa com útero. A adição de progestina à terapia com estrogênio reduz esse risco.

[008][0005]Sendo assim, faz necessário na técnica um produto combinado de 17p-estradiol e progesterona para uma terapia hormonal da menopausa que trate com eficácia os sintomas da menopausa sem aumentar a incidência de hiperplasia endométrica. A presente invenção satisfaz a essa e a outras necessidades.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009][0006]A invenção propõe um produto combinado composto por uma fórmula gelatinosa mole contendo estradiol solubilizado com progesterona micronizada que pode ser usado no tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa. O produto combinado é composto por ingredientes ativos que são química e biologicamente idênticos ao estradiol e à progesterona endógenos em uma forma em cápsula gelatinosa mole. O produto combinado oferece um regime de terapia hormonal combinada contínuo para

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3/351 mulheres na menopausa com o útero intacto que sofrem sintomas vasomotores decorrentes da deficiência de estrogênio e que desejam evitar mudanças endométricas associadas à terapia com estradiol sem oposição.

[010][0007]Em um aspecto, são propostas composições farmacêuticas para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente que necessita de terapias de reposição hormonal naturais. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante, em que o agente solubilizante é um óleo de cadeia média (C6-C12) e em que a composição farmacêutica, quando administrada a uma paciente, produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros farmacocinéticos conforme descritos neste documento (por exemplo, uma área sob a curva (AUC)(o-t) ou Cmax para o estradiol, progesterona, estrona ou estrona total conforme descritas neste documento, por exemplo, nas Tabelas 18 a 21).

[011][0008]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um agente solubilizante que compreende um glicerídeo de ao menos um ácido graxo C6-C12. Em algumas modalidades, o éster de glicerídeos é uma mistura de mono e diglicerídeos (por exemplo, caprilato/caprato de glicerila). Em algumas modalidades, o ácido graxo é predominantemente um ácido graxo C8 a C10. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um agente tensoativo (por exemplo, lauroil polioxiglicerídeo). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,05, 0,1, 0,125, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,375, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,625, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,125, 1,25, 1,375, 1,50, 1,625, 1,75 ou 2,00 mg e compreende progesterona a uma dosagem de cerca de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg.

[012][0009]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a

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4/351 administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml;

(iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; e (iv) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml.

[013][0010]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml; e uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml.

[014][0011]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml.

[015][0012]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção,

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5/351 (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; e, como opção, (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml.

[016][0013]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[017][0014]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml, e uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml.

[018][0015]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

[019][0016]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a

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6/351 administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção, (ill) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; e, como opção, (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

[020][0017]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

(ill) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; e (iv) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[021][0018]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os

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7/351 parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml, e uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml.

[022][0019]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

[023][0020]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

[024][0021]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

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8/351 (i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml;

(iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; e (iv) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[025][0022]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml, e uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml.

[026][0023]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml.

[027][0024]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; e, como opção,

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9/351 (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; e, como opção, (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml.

[028][0025]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui ο perfil de concentração de estradiol no plasma sanguíneo da Figura 1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de progesterona no plasma sanguíneo da Figura 2. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de estrona no plasma sanguíneo da Figura 3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de estrona total no plasma sanguíneo da Figura 4.

[029][0026]Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros conforme descritos neste documento (por exemplo, a AUC(o-t) ou Cmax para a progesterona, estradiol, estrona ou estrona total) são medidos em intervalos de tempo regulares (por exemplo, por volta de a cada 30 minutos, por volta de a cada 60 minutos ou por volta de a cada 90 minutos) ou em intervalos de tempo irregulares ao longo de um período de tempo tal como de 24 horas ou 48 horas. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros conforme descritos neste documento (por exemplo, a AUC(o-t) ou Cmax para a progesterona, estradiol, estrona ou estrona total) são medidos cerca de 0,25 h, 0,5 h, 0,67 h, 0,83 h, 1 h, 1,33 h, 1,67 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 10 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h ou 48 h após administrar a composição farmacêutica à paciente. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros conforme descritos neste documento são medidos em intervalos de tempo regulares ou irregulares após a administração de uma única dose ou de uma primeira dose da composição farmacêutica à paciente.

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10/351 [030][0027]Em outro aspecto, são propostos métodos para tratar uma paciente. Em algumas modalidades, a paciente possui uma condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio (por exemplo, um ou mais sintomas da menopausa, tais como sintomas vasomotores). Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média (C6-C12) conforme descrito neste documento, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros farmacocinéticos conforme descritos neste documento. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma composição farmacêutica que compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,05, 0,1, 0,125, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,375, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,625, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,125, 1,25, 1,375, 1,50, 1,625, 1,75 ou 2,00 mg e que compreende progesterona a uma dosagem de cerca de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma composição farmacêutica que compreende: estradiol a uma dosagem de cerca de 0,25 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg; estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg; estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg; estradiol a uma dosagem de cerca de 1 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg; ou estradiol a uma dosagem de cerca de 2 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 200 mg.

[031][0028]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição

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11/351 farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml;

[032][0029]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml.

[033][0030]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; e, como opção,

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12/351 (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a

5,5358 ng/ml.

[034][0031]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[035][0032]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

[036][0033]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; e

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13/351 (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

[037][0034]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[038][0035]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

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14/351 [039][0036]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

[040][0037]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml;

(iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; e

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15/351 (iv) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[041][0038]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml.

[042][0039]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; e, como opção, (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml.

[043][0040]Em ainda outro aspecto, são propostas composições farmacêuticas para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio. Em algumas

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16/351 modalidades, a composição farmacêutica compreende estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média (C6-C12), em que o tratamento produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros farmacocinéticos conforme descritos neste documento (por exemplo, uma AUC(o-t) ou Cmax para o estradiol, progesterona, estrona ou estrona total conforme descritas neste documento, por exemplo, conforme descritas em qualquer uma das Tabelas de 18 a 21). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio compreendem estradiol a uma dosagem de cerca de 0,05, 0,1, 0,125, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,375, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,625, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,125, 1,25, 1,375, 1,50, 1,625, 1,75 ou 2,00 mg e compreendem progesterona a uma dosagem de cerca de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg.

[044][0041]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio (por exemplo, um ou mais sintomas da menopausa) compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,25 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg e produz um ou mais valores farmacocinéticos revelados na Tabela 18 após a administração de uma única dose da composição farmacêutica a uma paciente (por exemplo, cerca de 24 horas ou cerca de 48 horas após a administração).

[045][0042]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio (por exemplo, um ou mais sintomas da menopausa) compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg e produz um ou mais valores

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17/351 farmacocinéticos revelados na Tabela 19 após a administração de uma única dose da composição farmacêutica a uma paciente (por exemplo, cerca de 24 horas ou cerca de 48 horas após a administração).

[046][0043]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio (por exemplo, um ou mais sintomas da menopausa) compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg e produz um ou mais valores farmacocinéticos revelados na Tabela 20 após a administração de uma única dose da composição farmacêutica a uma paciente (por exemplo, cerca de 24 horas ou cerca de 48 horas após a administração).

[047][0044]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para uso em um método para tratar uma doença ou condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio (por exemplo, um ou mais sintomas da menopausa) compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 1 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg e produz um ou mais valores farmacocinéticos revelados na Tabela 21 após a administração de uma única dose da composição farmacêutica a uma paciente (por exemplo, cerca de 24 horas ou cerca de 48 horas após a administração).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [048][0045]A FIG. 1 ilustra um gráfico semilogarítmico da concentração média no plasma (pg/ml) ao longo do tempo (h) para o estradiol.

[049][0046]A FIG. 2 ilustra um gráfico semilogarítmico da concentração média no plasma (pg/ml) ao longo do tempo (h) para a progesterona.

[050][0047]A FIG. 3 ilustra um gráfico semilogarítmico da concentração média no plasma (pg/ml) ao longo do tempo (h) para a estrona.

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18/351 [051][0048]A FIG. 4 ilustra um gráfico semilogarítmico da concentração média no plasma (ng/ml) ao longo do tempo (h) para a estrona total.

[052][0049]A FIG. 5 ilustra a mudança média em relação aos valores de referência na frequência semanal de ondas de calor moderadas a graves nas semanas 1 a 12.

[053][0050]A FIG. 6 ilustra mudança média em relação aos valores de referência na gravidade semanal de ondas de calor moderadas a graves nas semanas 1 a 12.

[054][0051]A FIG. 7 ilustra a redução média no número de SVM moderados e graves semanais da semana 1 à semana 12 (População MITT-SVM).

[055][0052]A FIG. 8 ilustra a redução média na gravidade de SVM moderados e graves semanais da semana 1 à semana 12 (População MITT-SVM).

[056][0053]A FIG. 9 ilustra a redução média no número de SVM brandos, moderados e graves semanais da semana 1 à semana 12 (População MITT-SVM).

[057][0054]A FIG. 10 ilustra a redução média na gravidade de SVM brandos, moderados e graves semanais da semana 1 à semana 12 (População MITT-SVM).

[058][0055]A FIG. 11 ilustra a porcentagem de pacientes com > 75% de declínio no número médio de sintomas vasomotores moderados e graves (População MITT-SVM).

[059][0056]A FIG. 12 ilustra o modelo de estudo.

[060][0057]A FIG. 13 ilustra a Concentração Média (±SD) de Estradiol no Plasma Ajustada para os Valores de referência (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Linear) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[061][0058]A FIG. 14 ilustra a Concentração Média de Estradiol no Plasma Ajustada para os Valores de referência (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Semilog) - Análise de Sensibilidade (População PK).

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19/351 [062][0059]A FIG. 15 ilustra a Concentração Média (±SD) de Estradiol no

Plasma Não Ajustada (pg/ml_) vs. o Tempo Nominal (Escala Linear) - Análise de

Sensibilidade (População PK).

[063][0060]A FIG. 16 ilustra a Concentração Média de Estradiol no Plasma Não Ajustada (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Semi-log) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[064][0061]A FIG. 17 ilustra a Concentração Média (±SD) de Estrona no Plasma Ajustada para os Valores de Referência (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Linear) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[065][0062]A FIG. 18 ilustra a Concentração Média de Estrona no Plasma Ajustada para os Valores de Referência (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Semilog) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[066][0063]A FIG. 19 ilustra a Concentração Média (±SD) de Estrona no Plasma Não Ajustada (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Linear) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[067][0064]A FIG. 20 ilustra a Concentração Média de Estrona no Plasma Não Ajustada (pg/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Semi-log) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[068][0065]A FIG. 21 ilustra a Concentração Média (±SD) de Progesterona no Plasma Ajustada para os Valores de Referência (ng/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Linear) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[069][0066]A FIG. 22 ilustra a Concentração Média de Progesterona no Plasma Ajustada para os Valores de Referência (ng/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Semi-log) - Análise de Sensibilidade (População PK).

[070][0067]A FIG. 23 ilustra a Concentração Média (±SD) de Progesterona no Plasma Não Ajustada (ng/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Linear) - Análise de Sensibilidade (População PK).

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20/351 [071][0068]A FIG. 24 ilustra a Concentração Média de Progesterona no

Plasma Não Ajustada (ng/mL) vs. o Tempo Nominal (Escala Semi-log) - Análise de

Sensibilidade (População PK).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [072][0069]Na descrição detalhada de modalidades da presente invenção a seguir, faz-se referência aos desenhos concomitantes, nos quais números de referência iguais indicam elementos iguais e nos quais são representadas, à guisa de ilustração, modalidades específicas segundo as quais a presente invenção pode ser praticada. Essas modalidades são descritas em detalhes suficientes para permitir que os versados na técnica coloquem a presente invenção em prática, e deve-se ter em mente que outras modalidades podem ser adotadas e que outras mudanças podem ser feitas sem divergir do âmbito da presente invenção. A descrição detalhada a seguir, portanto, não deve ser interpretada de maneira exaustiva, e o âmbito da presente invenção é definido tão somente pelas reivindicações apensas. Conforme usado na presente revelação, o termo “ou” deve ser interpretado como uma disjunção lógica (isto é, e/ou) e não indicará uma disjunção exclusiva, salvo quando indicado expressamente; o mesmo vale para os termos “salvo”, “como alternativa” e palavras de efeito semelhante.

I. DEFINIÇÕES [073][0070]As formas no singular um, uma, o e a incluem flexões no plural, salvo quando o contexto ditar claramente o contrário.

[074][0071]Conforme usado neste documento, o termo “ou” é uma disjunção lógica (isto é, e/ou) e não indica uma disjunção exclusiva, salvo quando indicado expressamente; o mesmo vale para os termos “salvo”, “como alternativa” e palavras de efeito semelhante.

[075][0072]0 termo “área sob a curva” (“AUG”) refere-se à área sob a curva definida por mudanças na concentração sanguínea de um ingrediente farmacêutico

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21/351 ativo (por exemplo, estradiol ou progesterona), ou de um metabólito do ingrediente farmacêutico ativo, ao longo do tempo após a administração de uma dose do ingrediente farmacêutico ativo. “AUCo-~” é a área sob a curva concentração-tempo extrapolada ao infinito após a administração de uma dose. “AUCo-t” é a área sob a curva concentração-tempo do tempo zero ao tempo t após a administração de uma dose, em que t é o último ponto no tempo com uma concentração mensurável.

[076][0073]0 termo “Cmax” refere-se ao valor máximo da concentração sanguínea ilustrado na curva que representa mudanças nas concentrações sanguíneas de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, progesterona ou estradiol), ou de um metabólito do ingrediente farmacêutico ativo, ao longo do tempo.

[077][0074]0 termo “tmax” refere-se ao tempo mais cedo em que a concentração sanguínea de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, estradiol ou progesterona), ou de um metabólito do ingrediente ativo, atinge seu valor máximo.

[078][0075]Coletivamente, AUC, Cmax e opcionalmente Tmax são os principais parâmetros farmacocinéticos que podem caracterizar a resposta farmacocinética de um produto farmacêutico específico, tal como progesterona ou estradiol, em um animal, em especial um paciente mamífero, incluindo um ser humano.

[079][0076]0 termo “biodisponibilidade”, que tem o significado definido no Código de Regulamentações Federais dos Estados Unidos Título 21 §320.1 (a), refere-se à taxa e medida em que um ingrediente ativo ou porção ativa é absorvida de um produto farmacêutico e torna-se disponível no sítio de ação. Para produtos farmacêuticos que não se destinam à absorção na corrente sanguínea, a biodisponibilidade pode ser avaliada por medições destinadas a refletir a taxa e medida em que o ingrediente ativo ou porção ativa torna-se disponível no sítio de ação. Por exemplo, a biodisponibilidade pode ser medida como a quantidade de ingrediente ativo no sangue (soro ou plasma) em função do tempo. Parâmetros

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22/351 farmacocinéticos (PK), tais como AUC, Cmax ou tmax, podem ser usados para medir e avaliar a biodisponibilidade.

[080][0077]0 termo “bioequivalente” tem o significado definido no Código de Regulamentações Federais dos Estados Unidos Título 21 § 320.1(e) e refere-se à ausência de uma diferença significativa na taxa e medida em que o ingrediente ativo ou porção ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas torna-se disponível no sítio de ação do fármaco quando administrada à mesma dose molar em condições semelhantes em um estudo devidamente concebido. Quando há uma diferença intencional na taxa (por exemplo, em certas formas de dosagem de liberação prolongada), certos equivalentes ou alternativas farmacêuticos podem ser considerados bioequivalentes se não houver diferença significativa na medida em que o ingrediente ativo ou porção de cada produto torna-se disponível no sítio de ação do fármaco. Isso só se aplica se a diferença na taxa a que o ingrediente ativo ou porção torna-se disponível no sítio de ação do fármaco for intencional e for expressa no rótulo proposto, não for essencial à obtenção de concentrações eficazes de fármaco no corpo diante do uso crônico e for considerada medicalmente insignificante para o fármaco. Na prática, dois produtos são considerados bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90% da AUC ou Cmax for dentro de 80,00% a 125,00%.

[081][0078]Qs termos “hormônio bioidêntico” e “idêntico ao do corpo” referem-se a um ingrediente farmacêutico que é estruturalmente idêntico ao hormônio encontrado natural ou endogenamente no corpo humano (por exemplo, estradiol ou progesterona).

[082][0079]Conforme usado neste documento, o termo “cerca de ” refere-se a ±10% do valor citado, salvo especificação em contrário, e salvo se a majorante da faixa ultrapassar 100% da composição farmacêutica, caso esse em que o limite superior da faixa limitar-se-á a 99,9%. Logo, e a título meramente exemplificative, uma composição farmacêutica incluindo cerca de 10 por cento em peso de dado

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23/351 composto podería ter de 9 a 11 por cento em peso do composto. À semelhança, uma composição farmacêutica incluindo cerca de 95 por cento em peso de dado composto podería ter de 85,5 a 99,9 por cento em peso do composto na composição farmacêutica.

[083][0080]Um “ingrediente farmacêutico ativo ” (API), conforme usado neste documento, significa um ou mais compostos ativos usados para formular um produto farmacêutico, tais como o 17p-estradiol e a progesterona. Os APIs são largamente seguros para a administração a animais, em especial mamíferos, incluindo seres humanos, de acordo com os padrões governamentais consagrados, incluindo os promulgados pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos.

[084][0081]0 termo “estradiol” refere-se ao (173)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17diol. O estradiol também é chamado intercambiavelmente de 17p-estradiol, oestradiol ou E2 e é encontrado endogenamente no corpo humano. Conforme usado neste documento, estradiol refere-se à forma bioidêntica ou idêntica à do corpo do estradiol encontrado no corpo humano com a estrutura:

[085][0082]0 estradiol é fornecido em uma forma anídrica ou hemi-hidratada. Para os fins desta revelação, a forma anídrica ou a forma hemi-hidratada podem ser substituídas uma pela outra levando em conta a água ou ausência de água de acordo com técnicas bem conhecidas e entendidas.

[086][0083]0 termo “estradiol solubilizado” significa que o estradiol ou uma porção dele é solubilizada ou dissolvida no(s) agente(s) solubilizante(s) ou nas fórmulas reveladas neste documento. O estradiol solubilizado pode incluir estradiol cerca de 80% solubilizado, cerca de 85% solubilizado, cerca de 90% solubilizado,

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24/351 cerca de 95% solubilizado, cerca de 96% solubilizado, cerca de 97% solubilizado, cerca de 98% solubilizado, cerca de 99% solubilizado ou cerca de 100% solubilizado. Em algumas modalidades, o estradiol é “totalmente solubilizado”, sendo todo ou praticamente todo o estradiol solubilizado ou dissolvido no agente solubilizante. O estradiol totalmente solubilizado pode incluir estradiol cerca de 97% solubilizado, cerca de 98% solubilizado, cerca de 99% solubilizado ou cerca de 100% solubilizado. A solubilidade pode ser expressa por uma fração da massa (% p/p, também chamada de porcentagem em peso (% em peso)).

[087][0084]0 termo “estrogênio” refere-se a um grupo de muitos hormônios sexuais femininos produzidos principalmente pelos ovários, incluindo o estradiol, a estrona e o estriol. Conforme usado neste documento, salvo especificamente em contrário, estrogênio refere-se ao estradiol.

[088][0085]Conforme usado neste documento, o termo progesterona referese a pregn-4-eno-3,20-diona. A progesterona também é chamada intercambiavelmente de P4 e é encontrada endogenamente no corpo humano. Conforme usado neste documento, progesterona refere-se à forma bioidêntica ou idêntica à do corpo da progesterona encontrada no corpo humano com a estrutura:

[089][0086]0 termo “progesterona solubilizada” significa que a progesterona ou uma porção dela é solubilizada ou dissolvida nos agentes solubilizantes ou nas fórmulas reveladas neste documento. Em algumas modalidades, a progesterona é “parcialmente solubilizada”, sendo uma porção da progesterona solubilizada ou dissolvida no agente solubilizante e uma porção da progesterona suspensa no agente solubilizante. A progesterona parcialmente solubilizada pode incluir progesterona cerca de 1% solubilizada, cerca de 5% solubilizada, cerca de 10% solubilizada, cerca

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25/351 de 15% solubilizada, cerca de 20% solubilizada, cerca de 30% solubilizada, cerca de 40% solubilizada, cerca de 50% solubilizada, cerca de 60% solubilizada, cerca de 70% solubilizada, cerca de 80% solubilizada, cerca de 85% solubilizada, cerca de 90% solubilizada ou cerca de 95% solubilizada. Em outras modalidades, a progesterona é “totalmente solubilizada”, sendo toda ou praticamente toda a progesterona solubilizada ou dissolvida no agente solubilizante. A progesterona totalmente solubilizada pode incluir progesterona cerca de 97% solubilizada, cerca de 98% solubilizada, cerca de 99% solubilizada ou cerca de 100% solubilizada. A solubilidade pode ser expressa por uma fração da massa (% p/p, também chamada de % em peso).

[090][0087]0s termos “progesterona micronizada” e “estradiol micronizado”, conforme usados neste documento, incluem progesterona micronizada e estradiol micronizado com um valor de tamanho das partículas X50 abaixo de cerca de 15 microns ou com um valor de tamanho das partículas X90 abaixo de cerca de 25 microns. O termo “X50” significa que metade das partículas em uma amostra é de diâmetro menor que dado número. Por exemplo, a progesterona micronizada com um X50 de 5 microns significa que, para dada amostra de progesterona micronizada, metade das partículas tem um diâmetro menor que 5 microns. À semelhança, o termo “X90” significa que noventa por cento (90%) das partículas em uma amostra são menores em diâmetro do que dado número.

[091][0088]A solubilidade de dado hormônio esteroide pode ser medida por técnicas padrão pesando um pedaço de papel-filtro, colocando o papel-filtro pesado em um funil de Büchner (de porcelana ou vidro com uma frita de vidro) e puxando uma quantidade conhecida da composição farmacêutica através do papel-filtro via vácuo (tal como com um frasco Kitasato munido de um anel de neopreno). Depois de secar por um período de tempo apropriado (ou em temperatura ambiente ou a temperatura elevada), o papel-filtro é pesado novamente. A quantidade de hormônio

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26/351 esteroide no papel-filtro é calculada, e a quantidade de hormônio esteroide solubilizado e insolúvel é calculada.

[092][0089]0 termo “glicerídeo” refere-se a um éster de glicerol (1,2,3propanetriol) com radicais acila de ácidos graxos e também é conhecido como acilglicerol. Se só uma posição da molécula de glicerol é esterificada com um ácido graxo, um monoglicerídeo ou um monoacilglicerol é produzido; se duas posições são esterificadas, um diglicerídeo ou diacilglicerol é produzido; e se todas as três posições do glicerol são esterificadas com ácidos graxos, um triglicerídeo ou triacilglicerol é produzido. Um glicerídeo é “simples” se todas as posições esterificadas contiverem o mesmo ácido graxo; ao passo que um glicerídeo é misto se todas as posições esterificadas forem substituídas com diferentes ácidos graxos. Um glicerídeo é complexo se contiver uma combinação de glicerídeos simples e mistos. Os carbonos do backbone do glicerol são designados sn-1, sn-2 e sn-3, sendo sn-2 o carbono do meio e sn-1 e sn-3 os carbonos de extremidade no backbone do glicerol.

[093][0090]Conforme usado neste documento, o termo “deficiência hormonal” refere-se ao baixo nível de um ou mais hormônios esteroides em uma paciente. Os níveis hormonais normais variam de paciente para paciente e podem ser determinados através de métodos conhecidos. Baixos níveis hormonais podem ou não estar associados a sintomas que incluem, entre outros, fadiga, menstruação irregular, libido reduzida e depressão. Condições que podem ser tratadas por terapia com estrogênio e progesterona para lidar com deficiências de estrogênio e progesterona incluem sintomas relacionados à menopausa, incluindo sintomas vasomotores (por exemplo, ondas de calor e transpiração noturna). Outras condições e sintomas relacionados ao hipoestrogenismo também podem ser tratados por terapia com estrogênio e progesterona, incluindo, por exemplo, entre outros, sintomas vasomotores, distúrbios do sono, mudanças de humor e atrofia

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27/351 vulvovaginal; e a osteoporose e outros estados ou condições enfermos não menopausais podem ser tratados com estradiol e progesterona complementares.

[094][0091]Conforme usados neste documento, o termo “paciente” refere-se a qualquer animal, incluindo seres humanos, em especial animais do sexo feminino, incluindo seres humanos do sexo feminino.

[095][0092]0 termo “agente solubilizante” refere-se a um agente ou combinação de agentes que solubilizam um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, estradiol ou progesterona). Por exemplo, entre outros, agente solubilizantes adequados incluem óleos de cadeia média e outros solventes e cossolventes que solubilizam ou dissolvem um ingrediente farmacêutico ativo em uma medida desejada Agentes solubilizantes adequados para uso nas composições farmacêuticas reveladas neste documento são agentes solubilizantes de grau farmacêutico (por exemplo, óleos de cadeia média de grau farmacêutico). Os versados na técnica perceberão que outros excipientes ou componentes podem ser adicionados ou misturados junto ao agente solubilizante para aprimorar as propriedades ou o desempenho do agente solubilizante ou da composição farmacêutica resultante. Exemplos desses excipientes incluem, entre outros, agentes tensoativos, emulsificantes, espessantes, corantes, aromatizantes, terpenes etc. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é um óleo de cadeia média e, em outras, o óleo de cadeia média é combinado a um cossolvente(s) ou outro(s) excipiente(s).

[096][0093]0 termo “cadeia média” é usado para descrever o comprimento da cadeia alifática de moléculas contendo ácidos graxos. “Cadeia média” refere-se especificamente a ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos ou derivados de ácidos graxos que contêm caudas alifáticas de ácidos graxos ou cadeias de carbono que contêm, por exemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, 8 a 12 átomos de carbono ou 8 a 10 átomos de carbono.

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28/351 [097][0094]0s termos “ácido graxo de cadeia média” e “derivado de ácido graxo de cadeia média” são usados para descrever ácidos graxos ou derivados de ácidos graxos com caudas alifáticas (isto é, cadeias de carbono) com 6 a 14 átomos de carbono. Os ácidos graxos consistem em uma cauda alifática não ramificada ou ramificada ligada a um grupo funcional ácido carboxílico. Derivados de ácidos graxos incluem, por exemplo, ésteres de ácidos graxos e moléculas contendo ácidos graxos, incluindo, entre outros, mono, di e triglicerídeos que incluem componentes derivados de ácidos graxos. Derivados de ácidos graxos também incluem ésteres de ácidos graxos de etileno ou propileno glicol. As caudas alifáticas podem ser saturadas ou insaturadas (isto é, estas contendo uma ou mais ligações duplas entre átomos de carbono). Em algumas modalidades, as extremidades alifáticas são saturadas (isto é, não há ligação dupla entre átomos de carbono). Ácidos graxos de cadeia média ou derivados de ácidos graxos de cadeia média incluem aqueles com caudas alifáticas com 6 a 14 carbonos, incluindo os que são C6-C14, C6-C12, C8-C14, C8-C12, C6C10, C8-C10 ou outros. Exemplos de ácidos graxos de cadeia média incluem, entre outros, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico e derivados desses. Em certas modalidades, os ácidos graxos de cadeia média usados para preparar os vários óleos de cadeia média descritos neste documento são C8, C10 ou uma combinação desses.

[098][0095]0 termo “óleo”, conforme usado neste documento, refere-se a qualquer óleo farmaceuticamente aceitável, em especial óleos de cadeia média, e em especial excluindo óleo de amendoim, que possa suspender ou solubilizar a progesterona ou o estradiol bioidênticos, inclusive materiais iniciais ou precursores dos mesmos, inclusive progesterona micronizada e/ou estradiol micronizado conforme descritos neste documento.

[099][0096]0 termo “óleo de cadeia média” refere-se a um óleo em que a composição da fração de ácidos graxos do óleo é de ácidos graxos substancialmente

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29/351 de cadeia média (isto é, C6 a C14), isto é, o perfil de composição dos ácidos graxos no óleo é substancialmente de cadeia média. Conforme usado neste documento, “substancialmente” significa que entre 20% e 100% (incluindo os limites superior e inferior) da fração de ácidos graxos do óleo são compostos por ácidos graxos de cadeia média, isto é, ácidos graxos com caudas alifáticas (isto é, cadeias de carbono) com 6 a 14 carbonos. Em algumas modalidades, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 85%, cerca de 90% ou cerca de 95% da fração de ácidos graxos do óleo são compostos por ácidos graxos de cadeia média. Os versados na técnica perceberão prontamente que os termos teor de alquila ou distribuição de alquila de um óleo podem ser usados em vez do termo fração de ácidos graxos de um óleo para caracterizar dado óleo ou agente solubilizante, e esses termos são usados de maneira intercambiável neste documento. Por sua vez, óleos de cadeia média adequados para uso nas composições farmacêuticas reveladas neste documento incluem óleos de cadeia média em que a fração de ácidos graxos do óleo é substancialmente de ácidos graxos de cadeia média ou óleos de cadeia média em que o teor de alquila ou distribuição de alquila do óleo é substancialmente de alquilas de cadeia média, por exemplo, alquilas C6-C14, mas incluindo também, por exemplo, alquilas C6-C12, alquilas C8-C12 e alquilas C8-C10. Os versados na técnica perceberão que os óleos de cadeia média adequados para uso nas composições farmacêuticas reveladas neste documento são de grau farmacêutico (por exemplo, óleos de cadeia média de grau farmacêutico). Exemplos de óleos de cadeia média incluem, por exemplo, entre outros, ácidos graxos de cadeia média, ésteres de ácidos graxos de cadeia média de glicerol (por exemplo, mono, di e triglicerídeos), ésteres de ácidos graxos de cadeia média de propileno glicol, derivados de ácidos graxos de cadeia média de polietileno glicol e combinações desses.

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30/351 [0100][0097]0 termo “NCE” ou número de carbonos equivalentes significa a soma do número de átomos de carbono nas cadeias de ácidos graxos de um óleo e pode ser usado para caracterizar um óleo como, por exemplo, um óleo de cadeia média ou um óleo de cadeia longa. Por exemplo, tripalmitina (glicerol tripalmítico), que é um triglicerídeo simples contendo três cadeias de ácidos graxos de 16 átomos de carbono, possui um NCE de 3x16=48. Por outro lado, um triglicerídeo com NCE=40 pode ter comprimentos das cadeias de ácidos graxos mistos de 8, 16 e 16; 10, 14 e 16; 8, 14 e 18 etc. Óleos de ocorrência natural são frequentemente mistos no que diz respeito a ácidos graxos específicos, mas tendem a não conter ácidos graxos de cadeia longa nem ácidos graxos de cadeia média no backbone do mesmo glicerol. Sendo assim, triglicerídeos com NCEs de 21 a 42 tipicamente contêm predominantemente ácidos graxos de cadeia média; ao passo que os triglicerídeos com NCEs superiores a 43 tipicamente contêm predominantemente ácidos graxos de cadeia longa. Por exemplo, o NCE do triglicerídeo de óleo de milho na USP seria na faixa de 51 a 54. Diglicerídeos de cadeia média com NCEs de 12 a 28 em geral conterão predominantemente cadeias de ácidos graxos médias, ao passo que diglicerídeos com NCEs de 32 ou mais tipicamente conterão predominantemente caudas de ácidos graxos de cadeia longa. Os monoglicerídeos terão um NCE que coincide com o comprimento de cadeia da única cadeia de ácidos graxos. Sendo assim, os NCEs de monoglicerídeos na faixa de 6 a 14 contêm principalmente ácidos graxos de cadeia média e monoglicerídeos com NCEs 16 ou mais conterão principalmente ácidos graxos de cadeia longa.

[0101 ][0098]0 NCE médio de um óleo de triglicerídeo de cadeia média é tipicamente de 21 a 42: Por exemplo, conforme listados na Farmacopeia dos EUA (USP), os triglicerídeos de cadeia média têm a composição a seguir como o óleo exemplificative definido na tabela abaixo:

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Comprimento da cauda de ácidos graxos	% de óleo	Óleo exemplificative
6	<2,0	2,0
8	50,0 a 80,0	70,0
10	20,0 a 50,0	25,0
12	<3,0	2,0
14	<1,0	1,0

e teriam um NCE médio de 3*[(6*0,02) + (8*0,70) + (10*0,25) + (12*0,02) + (14*0,01)] = 25,8. O NCE do óleo de triglicerídeos de cadeia média exemplificative também pode ser expresso em uma faixa (de acordo com as faixas definidas na USP) de 24,9 a 27,0. Para óleos que possuem mono, di e triglicerídeos mistos, ou glicóis de ácidos graxos simples ou duplos, o NCE do óleo inteiro pode ser determinado calculando o NCE de cada componente individual (por exemplo, monoglicerídeos C8, diglicerídeos C8, monoglicerídeos C10 e diglicerídeos C10) e pegando a soma da porcentagem relativa do componente multiplicada pelo NCE normalizado para um monoglicerídeo para cada componente. Por exemplo, um óleo contendo mono e diglicerídeos C8 e C10 ilustrado na tabela abaixo possui um NCE de 8,3 e, portanto, é um óleo de cadeia média.

Comprimento da cadeia de ácidos graxos	% de óleo	NCE como % do óleo (comprimento da cadeia) x (% no óleo)	NCE como % do óleo normalizado para monoglicerídeo
Monoglicerídeo C8	47	8 x 0,47 = 3,76	3,76
Monoglicerídeo C10	8	10x0,08 = 0,8	0,8
Diglicerídeo C8	38	2 x (8 x 0,38) = 6,08	6,08/2 = 3,04
Diglicerídeo C10	7	2 x (10x0,07) = 1,4	1,4/2 = 0,7
NCE do óleo (normalizado para monoglicerídeos)			8,3

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32/351 [0102][0099]Em outras palavras, o NCE pode ser calculado como cada comprimento de cadeia na composição multiplicado por sua porcentagem relativa no óleo: (8 x 0,85) + (10 x 0,15) = 8,3.

[0103][0100]0 termo “excipientes”, conforme usado neste documento, referese a ingredientes não API, tais como agentes solubilizantes, antioxidantes, óleos, lubrificantes, auxiliares de dissolução, terpenos e outros usados para formular produtos farmacêuticos.

[0104][0101]0s termos “tratar”, tratamento e seus semelhantes referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhora de uma lesão, doença ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como decréscimo; remissão; redução de sintomas ou tornar a lesão, doença ou condição mais suportável para a paciente; retardar a taxa de degeneração ou declínio; ou aprimorar o bem-estar físico ou mental da paciente. O tratamento ou melhora de sintomas podem basear-se em parâmetros objetivos ou subjetivos, incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos ou avaliação psiquiátrica.

[0105][0102]Conforme usado neste documento, o termo “prevenir” refere-se ao tratamento profilático de uma paciente que corre risco de desenvolver uma condição (por exemplo, deficiência de hormônios esteroides) resultando em queda na probabilidade de que a paciente venha a desenvolver essa condição.

[0106][0103]O sintagma “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de uma composição farmacêutica ou de dado hormônio esteroide adequada para tratar um sintoma, transtorno ou doença em específico.

[0107][0104]Conforme usado neste documento, o sintagma “substancialmente puro” significa que um componente identificado é ao menos cerca de 95% puro em peso, em certas modalidades, ao menos cerca de 95% puro em peso e, em ainda outras modalidades, ao menos cerca de 98% puro em peso.

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33/351 [0108][0105]Conforme usado neste documento, o sintagma hormônio esteroide refere-se à progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 5a-dihidroprogesterona e estradiol.

[0109][0106]Conforme usado neste documento, o sintagma “produto de referência” refere-se ao PROMETRIUM no caso da progesterona e a comprimidos de ESTRACE no caso do estradiol, salvo especificação em contrário.

[0110][0107]O termo “excipientes”, conforme usado neste documento, referese a ingredientes farmacêuticos não ativos, tais como agentes solubilizantes, antioxidantes, óleos, lubrificantes e outros usados para formular produtos farmacêuticos.

[0111 ][0108]Os termos “tratar” e tratamento referem-se a quaisquer indícios de sucesso no tratamento ou melhora de uma lesão, doença ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo, tal como decréscimo; remissão; redução de sintomas ou tornar a lesão, doença ou condição mais suportável para a paciente; retardar a taxa de degeneração ou declínio; ou aprimorar o bem-estar físico ou mental da paciente. O tratamento ou melhora de sintomas podem basear-se em parâmetros objetivos ou subjetivos, incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos ou avaliação psiquiátrica.

II. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS [0112][0109]Em um aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita. Em algumas modalidades, a composição compreende estradiol, progesterona e um agente solubilizante (por exemplo, um óleo de cadeia média, por exemplo, um óleo C6-C12). Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende estradiol, progesterona e um agente solubilizante conforme descrita neste documento, quando administrada a uma paciente ou a uma

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34/351 população de pacientes, produz um ou mais parâmetros de AUC, Cmax ou Tmax para o estradiol, progesterona, estrona ou estrona total conforme descritos abaixo.

Fórmulas de Composições de Estradiol e Progesterona [0113][0110]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para uso conforme descrita neste documento compreende estradiol solubilizado com progesterona suspensa; estradiol solubilizado tanto com progesterona parcialmente solubilizada quanto com progesterona parcialmente suspensa; ou estradiol solubilizado com progesterona totalmente solubilizada. Em algumas modalidades, a composição compreende estradiol solubilizado e progesterona suspensa. Os conceitos de fórmula subjacentes dados neste documento podem ser usados com outras formas naturais ou sintéticas de estradiol e progesterona, embora prefiram-se as formas naturais ou bioidênticas de estradiol e progesterona.

[0114][0111]Em algumas modalidades, a composição compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,05, 0,1,0,125, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,375, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,625, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,125, 1,25, 1,375, 1,50, 1,625, 1,75 ou 2,00 mg. Em algumas modalidades, a composição compreende progesterona a uma dosagem de cerca de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg.

[0115][0112]Em algumas modalidades, o estradiol é solubilizado. O estradiol solubilizado pode incluir estradiol cerca de 80% a 100% solúvel em um agente solubilizante, incluindo especificamente modalidades que são: 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% solúveis em um agente solubilizante. A solubilidade pode ser expressa por uma fração da massa (% p/p, também chamada de % em peso). Em algumas modalidades, o estradiol é micronizado ou parcialmente micronizado. Em algumas modalidades, o estradiol micronizado possui um valor de tamanho das partículas X50 inferior a cerca de I5 microns, inferior a cerca de I0 microns, inferior a cerca de 5

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35/351 microns ou inferior a cerca de 3 microns. Em algumas modalidades, o estradiol micronizado possui urn valor de tamanho das partículas X90 inferior a cerca de 25 microns, inferior a cerca de 20 microns ou inferior a cerca de 15 microns. Em algumas modalidades, a composição compreende estradiol micronizado e estradiol parcialmente solubilizado.

[0116][0113]Em algumas modalidades, a composição compreende progesterona micronizada. A progesterona (ou outro ingrediente farmacêutico ativo, tal como estradiol) pode ser micronizada através de um dos vários métodos tipicamente adotados pelos versados na técnica. Em várias modalidades, a progesterona micronizada possui um valor de tamanho das partículas X50 inferior a cerca de I5 microns, inferior a cerca de 10 microns, inferior a cerca de 5 microns ou inferior a cerca de 3 microns. Em várias modalidades, a progesterona micronizada possui um valor de tamanho das partículas X90 inferior a cerca de 25 microns, inferior a cerca de 20 microns ou inferior a cerca de 15 microns. O tamanho das partículas pode ser determinado de qualquer maneira adequada. Por exemplo, um Analisador do Tamanho das Partículas por Difração Laser Beckman Coulter LS 13 320 (doravante “Dispositivo Beckman”) pode ser usado para determinar o tamanho das partículas.

[0117][0114]Composições de estradiol e progesterona e métodos para prepará-las são descritos na Patente dos EUA n^Q 8.633.178, na Publicação dos EUA n^Q 2013/0129818, na Publicação dos EUA n^Q 2013/0338123, na Publicação Internacional n^Q WO 2013/078422 e na Publicação Internacional n^Q WO 2013/192251, cada uma das quais incorpora-se ao presente documento por referência na íntegra.

Agente solubilizantes [0118][0115]Composições de estradiol e progesterona da presente invenção são preparadas via mistura com um agente solubilizante. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é um óleo farmaceuticamente aceitável que compreende um

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36/351 óleo de cadeia média. Em algumas modalidades, o agente solubilizante é um óleo de cadeia média composto substancialmente por cadeias médias C6-C12, por exemplo, ao menos 20%, ao menos 30%, ao menos 40%, ao menos 50%, ao menos 60%, ao menos 70%, ao menos 80% ou ao menos 90% das cadeias presentes no óleo são C6-C12. Em algumas modalidades, o óleo compreende ao menos um ácido graxo de cadeia média, tal como ácidos graxos de cadeia média contendo um mono, di ou triglicerídeo, ou derivados desses, ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o óleo de cadeia média compreende ao menos ácido graxo de cadeia média ou propileno glicol, polietileno glicol ou glicerídeo contendo ésteres de ácidos graxos de cadeia média. Em algumas modalidades, o agente solubilizante não é óleo de amendoim.

[0119][0116]Em algumas modalidades, óleos usados para solubilizar o estradiol e para suspender, suspender parcialmente e solubilizar parcialmente ou solubilizar totalmente a progesterona incluem ésteres de ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, ésteres de glicerol, polietileno glicol ou propileno glicol) e misturas desses. Em algumas modalidades, os ácidos graxos de cadeia média são ácidos graxos C6, C8, C10, C12, C6-C12, C8-C12, C6-C10, C8-C10 ou C10-C12. Em algumas modalidades, os ácidos graxos de cadeia média são saturados, ou predominantemente saturados, por exemplo, mais de cerca de 50% saturados, mais de cerca de 60% saturados ou mais de cerca de 75% saturados. Em algumas modalidades, um agente solubilizante compreende predominantemente ácidos graxos saturados com um comprimento de cadeia média ou derivados desses, mais especificamente predominantemente ácidos graxos saturados C8 a C12 ou derivados dos mesmos.

[0120][0117]Em algumas modalidades, agentes solubilizantes de cadeia média incluem, por exemplo, entre outros, ácidos graxos de cadeia média saturados ou derivados de ácidos graxos de cadeia média saturados: ácido caproico (C6), ácido

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37/351 enântico (C7), ácido caprílico (C8), ácido pelargônico (C9), ácido cáprico (C10), ácido undecílico (C11), ácido láurico (C12), ácido tridecílico (C13) ou ácido mirístico (C14). Em algumas modalidades, o agente solubilizante compreende óleos feitos desses ácidos graxos de cadeia média livres, óleos de ésteres de ácidos graxos de cadeia média de glicerina, propileno glicol ou etileno glicol ou combinações desses. Esses exemplos compreendem predominantemente ácidos graxos de cadeia média saturados (isto é, mais de 50% dos ácidos graxos são ácidos graxos de cadeia média saturados). Em algumas modalidades, o agente solubilizante compreende predominantemente ácidos graxos saturados C6 a C12 ou derivados de ácidos graxos.

[0121][0118]Em algumas modalidades, o agente solubilizante compreende um ou mais mono, di ou triglicerídeos ou combinações desses. Agentes solubilizantes à base de glicerina exemplificativos incluem MIGLYOLs®, que são triglicerídeos caprílicos/cápricos (SASOL Germany GMBH, Hamburg). Os MIGLYOLs® incluem Miglyol® 810 (triglicerídeo caprílico/cáprico), Miglyol® 812 (triglicerídeo caprílico/cáprico), Miglyol® 816 (triglicerídeo caprílico/cáprico) e Miglyol® 829 (triglicerídeo caprílico/cáprico/succínico). Outros agentes solubilizantes de triglicerídeo caprílico/cáprico também são contemplados, incluindo, entre outros: triglicerídeos caproicos/caprílicos/cápricos/láuricos; triglicerídeos caprílicos/cápricos/linoleicos; ou triglicerídeos caprílicos/cápricos/succínicos. Outros agentes solubilizantes de mono, di ou triglicerídeo caprílico/cáprico incluem CAPMULs® (ABITEC, Columbus, Ohio), incluindo, entre outros, CAPMUL® MCM, CAPMUL® MCM C10, CAPMUL® MCM C8, CAPMUL® MCM C8 EP e CAPMUL® 708 G . Outros mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos vegetais fracionados, e combinações ou derivados desses, podem ser o agente solubilizante, de acordo com algumas modalidades. Por exemplo, o agente solubilizante pode ser ésteres de 1,2,3Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 47/389

38/351 propanetriol (glicerol, glicerina) de coco saturado e óleo de palmiste e derivados desses.

[0122][0119]Em algumas modalidades, o agente solubilizante compreende um ou mais ésteres de propileno glicol, polietileno glicol ou combinações desses. Agentes solubilizantes à base de propileno e polietileno glicol exemplificativos incluem mono e dicaprilatos de glicerila; monocaprilato de propileno glicol (por exemplo, CAPMUL® PG-8 ou CAPMUL® PG-8 NF); monocaprato de propileno glicol (por exemplo, CAPMUL® PG-10); monolaurato de propileno glicol (por exemplo, CAPMUL® PG-12 EP/NF); mono e dicaprilatos de propileno glicol; mono e dicaprato de propileno glicol; dicaprilato/dicaprato de propileno glicol (por exemplo, MIGLYOL® 840); dilaurato de propileno glicol (por exemplo, CAPMUL® PG-2L EP/NF); mono éster de dietileno glicol (por exemplo, TRANSCUTOL®,2-(2-etoxietóxi)etanol, GATTEFOSSÉ SAS, Saint-Priest, França); e éter monoetílico de dietileno glicol.

[0123][0120]Em algumas modalidades, agentes solubilizantes de glicerol e éster de glicol de ácidos graxos disponíveis na praça são preparados a partir de óleos naturais e, portanto, podem conter componentes além dos ésteres de ácidos graxos que compõem predominantemente e caracterizam o agente solubilizante. Esses outros componentes podem ser, por exemplo, outros mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos, mono e diéster etileno ou propileno glicóis de ácidos graxos, gliceróis ou glicóis livres ou ácidos graxos livres. Por exemplo, a Ficha Técnica da ABITEC para o CAPMUL® MCM C8 o descreve como composto por mono e diglicerídeos de ácidos graxos (principalmente caprílicos) de cadeia média e descreve o teor de alquila como < 1% de C6, > 95% de C8, < 5% de C10 e < 1,5% de C12 e mais. Em outro exemplo, o MIGLYOL® 812 é geralmente descrito como um triglicerídeo C8C10 porque a composição de ácidos graxos é de ao menos cerca de 80% de ácido caprílico (C8) e ácido cáprico (C10). No entanto, ele também pode compreender

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39/351 pequenas quantidades de outros ácidos graxos, por exemplos, menores que cerca de

5% de ácido caproico (C6), ácido láurico (C12) e ácido mirístico (C14).

[0124][0121]Qualquer quantidade adequada de óleo de cadeia média pode ser usada nas composições reveladas neste documento. Em termos gerais, as composições farmacêuticas transdérmicas contêm de cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p). As composições podem conter, por exemplo, de cerca de 14% (p/p) a cerca de 26% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 18% (p/p) a cerca de 22% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 10% (p/p) a cerca de 25% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 10% (p/p) a cerca de 15% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 15% (p/p) a cerca de 20% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 20% (p/p) a cerca de 25% (p/p) de óleo de cadeia média, ou de cerca de 25% (p/p) a cerca de 30% (p/p) de óleo de cadeia média. As composições podem conter cerca de 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% ou 30% (p/p) de óleo de cadeia média. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica transdérmica inclui um óleo de cadeia média em uma quantidade na faixa de cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica transdérmica inclui um óleo de cadeia média em uma quantidade na faixa de cerca de 15% (p/p) a cerca de 25% (p/p).

Agentes Tensoativos [0125][0122]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais agentes tensoativos não iônicos ou iônicos. Em algumas modalidades, o agente tensoativo não iônico é selecionado dentre um ou mais de ésteres de glicerol e polietileno glicol de ácidos graxos de cadeia média ou ácidos graxos de cadeia longa, por exemplo, glicerídeos de lauroil macrogol-32 e glicerídeos de lauroil polioxil-32, disponíveis na praça como GELUCIRE®, incluindo,

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40/351 por exemplo GELUCIRE® 39/01 (ésteres de glicerol de ácidos graxos C12-C18 saturados); GELUCIRE® 43/01 (hard fat NF/JPE); GELUCIRE® 44/14 (glicerídeos de lauroil macrogol-32 EP, glicerídeos de lauroil polioxil-32 NF, lauroil polioxilglicerídeos (USA FDA IIG)); e GELUCIRE® 50/13 (glicerídeos de estearoil macrogol-32 EP, glicerídeos de estearoil polioxil-32 NF, estearoil polioxilglicerídeos (USA FDA IIG)).

[0126][0123]Em algumas modalidades, agentes tensoativos não iônicos compreendem combinações de mono e dipropileno e etileno glicóis e combinações de mono, di e triglicerídeos. Por exemplo, em algumas modalidades, um glicerídeo de polietileno glicol (Gelucire®, GATTEFOSSÉ SAS, Saint-Priest, França) pode ser usado neste documento como o agente tensoativo. Por exemplo, GELUCIRE® 44/14 (PEG-32 laurato de glicerila EP), um éster de ácidos graxos de cadeia média de polietileno glicol, é um glicerídeo de polietileno glicol composto por mono, di e triglicerídeos e mono e diésteres de polietileno glicol.

[0127][0124]Em algumas modalidades, agentes tensoativos não iônicos incluem, por exemplo, entre outros: um ou mais de ácido oleico, ácido linoleico, ácido palmítico e ácido esteárico. Em algumas modalidades, agentes tensoativos não iônicos compreendem ésteres de polietileno sorbitol, incluindo polissorbato 80, que encontra-se disponível na praça com o nome comercial de TWEEN 80® (Sigma Aldrich, St. Louis, MO). O polissorbato 80 compreende cerca de 60% a 70% de ácido oleico, sendo o restante composto principalmente por ácidos linoleicos, ácidos palmíticos e ácidos esteáricos.

[0128][0125]Em algumas modalidades, agentes tensoativos não iônicos incluem o palmitoestearato de PEG-6 e palmitoestearato de etileno glicol, que são disponibilizados na praça como TEFOSE® 63 (GATTEFOSSÉ SAS, Saint-Priest, França), que podem ser usados, por exemplo, com CAPMUL® MCM contendo razões de MCM para TEFOSE® 63, por exemplo, de 8:2 ou 9:1. Outros exemplos de

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41/351 combinações de agentes solubilizantes/agentes tensoativos não iônicos incluem, entre outras: Miglyol® 812:GELUCIRE 50/13 ou Miglyol® 812:TEFOSE® 63.

[0129][0126]Um agente tensoativo não iônico ou iônico pode ser usado a concentrações superiores a cerca de 0,01%, por exemplo, a uma concentração de cerca de 0,01 % a 30,0%, de cerca de 0,1 % a 10,0%, ou de cerca de 1 % a 10,0%, de 10% a 30%. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10,0% de agente tensoativo em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 15,0% de agente tensoativo em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende de cerca de 0,1% a cerca de 5,0% de agente tensoativo em peso, por exemplo, cerca de 1,0% em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 5,0% a cerca de 15,0% de agente tensoativo em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 10,0% a cerca de 20,0% de agente tensoativo em peso. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende menos que 30,0%, menos que 29,0%, menos que 28,0%, menos que 27,0%, menos que 26,0%, menos que 25,0%, menos que 24,0%, menos que 23,0%, menos que 22,0%, menos que 21,0%, menos que 20,0%, menos que 19,0%, menos que 18,0%, menos que 17,0%, menos que 16,0%, menos que 15,0%, menos que 14,0%, menos que 13,0%, menos que 12,0%, menos que 11,0%, menos que 10,0%, menos que 9,0%, menos que 8,0%, menos que 7,0%, menos que 6,0%, menos que 5,0%, menos que 4,0%, menos que 3,0%, menos que 2,0% ou menos que 1,0% de agente tensoativo em peso.

Outros Excipientes [0130][0127]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais outros excipientes, tais como, entre outros, corantes, aromatizantes, conservantes e mascaradores de sabor. A escolha de excipientes dependerá, em grande medida, de fatores tais como o modo de administração em

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42/351 questão, o efeito dos excipientes na solubilidade e na estabilidade e a natureza da forma de dosagem. Os corantes, por exemplo, podem responder por cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso. Os conservantes podem compreender metil e propil parabene, por exemplo, a uma razão de cerca de 10:1, e em uma proporção de cerca de

0,005% e 0,05% em peso.

[0131][0128]Em termos gerais, os agentes solubilizantes, agentes tensoativos e outros excipientes usados nas composições farmacêuticas descritas neste documento são atóxicos, farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis uns com os outros, além de manter a estabilidade da composição farmacêutica e dos vários componentes em relação uns aos outros. Além disso, a combinação de vários componentes que compreendem as composições farmacêuticas resultará no efeito terapêutico desejado quando administrada a uma paciente.

Fórmula [0132][0129]Em algumas modalidades, combinações de agentes solubilizantes (por exemplo, dois ou mais óleos) ou combinações de um ou mais agentes solubilizantes e um ou mais agentes tensoativos são usadas para formar composições de estradiol e progesterona. Várias razões desses agentes solubilizantes ou agentes solubilizantes e agentes tensoativos podem ser usadas. Por exemplo, CAPMUL® MCM e um agente tensoativo não iônico, por exemplo, GELUCIRE® 44/14 (glicerídeos de lauroil macrogol-32 EP; glicerídeos de lauroil polioxil-32 NF; lauroil polioxilglicerídeos (USA FDA IIG)) podem ser usados a razões de cerca de 99:1 a cerca de 2:1, incluindo, por exemplo, entre outras: 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:10, 80:15, 85:20, 90:10 e 98:1. Em outro exemplo, CAPMUL® MCM e um agente tensoativo não iônico, por exemplo, TEFOSE® 63, podem ser usados a razões de cerca de 8:2 ou 9:1. Outros exemplos de combinações de agente solubilizante/agente tensoativo incluem, entre outras: Miglyol® 812:GELUCIRE® 50/13 ou Miglyol® 812:TEFOSE® 63. As razões do óleo (por exemplo, ésteres de

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43/351 ácidos graxos de cadeia média de monoglicerídeos e diglicerídeos) para o agente tensoativo não iônico podem ser significativamente mais altas. Por exemplo,

CAPMUL® MCM e GELUCIRE® podem ser usados a razões de até cerca de 65:1, por exemplo, 8:1, 22:1, 49:1, 65:1 e 66:1. Sendo assim, razões úteis podem ser de

8:1 ou mais, por exemplo, 60 a 70:1.

[0133][0130]Em algumas modalidades, o estradiol ou progesterona é solúvel no agente solubilizante em temperatura ambiente, embora possa ser desejável aquecer certos agentes solubilizantes. Por exemplo, quando a fórmula compreende mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, CAPMUL® MCM) e glicerídeos de polietileno glicol (por exemplo, GELUCIRE®) como agente tensoativo, o óleo ou o agente tensoativo podem ser aquecidos, por exemplo, a cerca de 65° C para o agente tensoativo e menos para o óleo, para facilitar a mistura do óleo com o agente tensoativo. O estradiol pode ser adicionado a essa temperatura, ou a temperaturas mais baixas à medida que a mistura esfria, por exemplo, a cerca de 40° C ou cerca de 30° C, ou até mesmo após a mistura ter resfriado à temperatura ambiente. A progesterona também pode ser adicionada à medida que a mistura esfria, por exemplo, a menos de cerca de 40° C ou menos de cerca de 30° C, ou após a mistura ter resfriado à temperatura ambiente.

[0134][0131 ]Em um exemplo não exaustivo, uma composição da presente invenção compreende estradiol solubilizado; progesterona, ao menos 30% (por exemplo, ao menos cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85% ou mais) da progesterona sendo solubilizados (o equilíbrio sendo micronizado conforme discutido alhures neste documento); e um agente solubilizante que é um óleo, em que o óleo compreende mono, di ou triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média, com ou sem um agente tensoativo. Em certas modalidades, uma especificação para a progesterona é definida em >80% solubilizada, <20% micronizada ou >85% solubilizada, <15%

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44/351 micronizada. Exemplos específicos dessas modalidades ilustrativas com CAPMUL®

MCM NF (caprilato/caprato de glicerila) como agente solubilizante e GELUCIRE®

44/14 (lauroil polioxiglicerídeo) como agente tensoativo, em que ao menos cerca de

85% da progesterona podem ser solubilizados, incluem, por exemplo, as cinco fórmulas A a E a seguir:

Tabela 1. Composição Farmacêutica A - 50 mg de progesterona / 0,25 mg de estradiol

Ingrediente	Quantidade (% p/p)	Qtd/Cápsula (mg)
Progesterona, USP, micronizada	33,33	50,00
Hemi-hidrato de estradiol	0,17	0,26
CAPMUL® MCM, NF	65,49	98,24
GELUCIRE® 44/14, NF	1,00	1,50
Total	100,00	150,00

Tabela 2. Composição Farmacêutica B - 50 mg de progesterona / 0,5 mg de estradiol

Ingrediente	Quantidade (% p/p)	Qtd/Cápsula (mg)
Progesterona, USP, micronizada	33,33	50,00
Hemi-hidrato de estradiol	0,35	0,52
CAPMUL® MCM, NF	65,32	97,98
GELUCIRE® 44/14, NF	1,00	1,50
Total	100,00	150,00

Tabela 3. Composição Farmacêutica C - 100 mg de progesterona / 0,5 mg de estradiol

Ingrediente	Quantidade (% p/p)	Qtd/Cápsula (mg)
Progesterona, USP,	33,33	100,00

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Ingrediente	Quantidade (% p/p)	Qtd/Cápsula (mg)
micronizada
Hemi-hidrato de estradiol	0,17	0,52
CAPMUL® MCM, NF	65,49	196,48
GELUCIRE® 44/14, NF	1,00	3,00
Total	100,00	300,00

Tabela 4. Composição Farmacêutica D - 100 mg de progesterona /1 mg de estradiol

Ingrediente	Quantidade (% p/p)	Qtd/Cápsula (mg)
Progesterona, USP, micronizada	33,33	100,00
Hemi-hidrato de estradiol	0,34	1,03
CAPMUL® MCM, NF	65,32	195,97
GELUCIRE® 44/14, NF	1,00	3,00
Total	100,00	300,00

Tabela 5. Composição Farmacêutica E - 200 mg de progesterona / 2 mg de estradiol

Ingrediente	Quantidade (% p/p)	Qtd/Cápsula (mg)
Progesterona, USP, micronizada	33,33	200,00
Hemi-hidrato de estradiol	0,34	2,06
CAPMUL® MCM, NF	65,32	391,94
GELUCIRE® 44/14, NF	1,00	6,00
Total	100,00	600,00

*Obs.: Em todas as fórmulas reveladas neste documento, 1,00 mg de

Estradiol equivale a 1,03 mg de Hemi-hidrato de Estradiol

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46/351 [0135][0132]Em termos gerais, as fórmulas acima compreendem de 30% a 35% em peso de progesterona, de 0,1% a 0,4% em peso de estradiol (ou hemihidrato de estradiol), de 55% a 75% em peso de um óleo que é predominantemente mono, di ou triglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média, tais como CAPMUL® MCM, e de 0,5% a 10% em peso de um agente tensoativo não iônico, tal como GELUCIRE® 44/14. As fórmulas acima podem ser modificadas para compreender excipientes, por exemplo, gelatina tal como Gelatina 200 Bloom, glicerina, corantes tais como vermelho Opatint e branco, e opcionalmente MIGLYOL® 812.

[0136][0133]A solubilização do estradiol ajuda a garantir alta uniformidade ao teor e estabilidade aprimorada. Fórmulas de progesterona totalmente solubilizada ou fórmulas de progesterona parcialmente solubilizada nas quais ao menos cerca de 50% da progesterona, por exemplo, ao menos cerca de 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou mais, são solubilizados ao que tudo indica atingem propriedades aprimoradas no que diz respeito à PK.

Parâmetros Farmacocinéticos de Composições de Estradiol e Progesterona [0137][0134]As composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas para obter parâmetros farmacocinéticos desejáveis em uma paciente (por exemplo, uma paciente do sexo feminino) a quem a composição é administrada. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento produz parâmetros farmacocinéticos desejáveis para a progesterona na paciente. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento produz parâmetros farmacocinéticos desejáveis para o estradiol na paciente. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento produz parâmetros farmacocinéticos desejáveis para um ou mais metabolites da progesterona ou do estradiol na paciente, por exemplo, estrona ou estrona total.

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47/351 [0138][0135]Após a administração de uma composição que compreende progesterona e estradiol a uma paciente, a concentração e metabolismo da progesterona ou estradiol podem ser medidos em uma amostra (por exemplo, uma amostra de sangue, soro ou plasma) da paciente. A progesterona é metabolizada em pregnanedióis e pregnanolonas, que são então conjugados em glicuronídeo e metabolites de sulfato que são expelidos ou adicionalmente reciclados. O estradiol é convertido reversivelmente em estrona, e tanto o estradiol quanto a estrona podem ser convertidos no metabolite estriol. Em mulheres na pós-menopausa, uma proporção significativa de estrogênios em circulação existem como conjugados de sulfato, em especial sulfato de estrona. Sendo assim, a estrona pode ser medida em relação às quantidades de “estrona” (excluindo conjugados tais como sulfato de estrona) e às quantidades de “estrona total” (incluindo tanto estrona livre, ou não conjugada, quanto estrona conjugada, tal como sulfato de estrona).

[0139][0136]As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser caracterizadas por um ou mais parâmetros farmacocinéticos da progesterona, do estradiol ou de um metabolite desses após a administração da composição a uma paciente ou a uma população de pacientes. Os parâmetros farmacocinéticos incluem AUC, Cmax e Tmax. A AUC é uma determinação da área sob a curva (AUC) que representa graficamente a concentração do fármaco no sangue, soro ou plasma ao longo da ordenada (eixo Y) em relação ao tempo ao longo da abscissa (eixo X). As AUCs são ferramentas familiares frequentemente usadas no campo farmacêutico e já foram descritas extensivamente. Cmax é bem entendido na técnica como uma abreviação para a concentração máxima do fármaco no sangue, soro ou plasma de uma paciente. Tmax é bem entendido na técnica como uma abreviação para o tempo para a concentração máxima do fármaco no sangue, soro ou plasma de uma paciente.

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48/351 [0140][0137]Em algumas modalidades, um ou mais parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, AUC, Cmax ou Tmax, são medidos para o estradiol. Em algumas modalidades, um ou mais parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, AUC, Cmax ou Tmax, são medidos para a progesterona. Em algumas modalidades, um ou mais parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, AUC, Cmax ou Tmax, são medidos para a estrona. Em algumas modalidades, um ou mais parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, AUC, Cmax ou Tmax, são medidos para a estrona total.

[0141][0138]Qualquer um de uma variedade de métodos pode ser usado para medir os níveis de progesterona, estradiol, estrona ou estrona total em uma amostra, incluindo imunoensaios, espectrometria de massas (MS), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com detecção fluorescente ultravioleta, cromatografia líquida em conjunto com espectrometria de massas (LC-MS), espectrometria de massas em tandem (MS/MS) e cromatografia líquidaespectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS). Em algumas modalidades, os níveis de progesterona, estradiol, estrona ou estrona total são medidos usando um método aprovado de LC-MS/MS. Métodos para medir os níveis hormonais são bem descritos na literatura.

[0142][0139]0s níveis de progesterona, estradiol, estrona ou estrona total podem ser medidos em qualquer amostra biológica, por exemplo, em um tecido ou fluido, tal como sangue, soro, plasma ou urina. Em algumas modalidades, a amostra é de sangue ou de plasma. Em algumas modalidades, os níveis de progesterona, estradiol, estrona ou estrona total são medidos cerca de 0,0, 0,10, 0,20, 0,05, 0,30, 0,35, 0,40, 0,45, 0,5, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 21,24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45 ou 48 horas após a dosagem, ou em qualquer outro período de tempo apropriado que seja comum ou útil para determinar os níveis de cada um dos hormônios. Em algumas modalidades, os níveis de progesterona, estradiol, estrona ou estrona total são medidos cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, cerca de 18 a 36

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49/351 horas, cerca de 20 a 30 horas, cerca de 22 a 26 horas, cerca de 24 a 36 horas, cerca de 36 horas, cerca de 36 a 48 horas, cerca de 40 a 48 horas ou cerca de 48 horas após a administração de uma única dose ou de uma primeira dose. Em geral, ensaios para determinar os níveis de progesterona, estradiol, estrona ou estrona total são medidos uma ou mais vezes a cada 5, 10, 15, 20, 30, 60, 120, 360, 480, 720 ou 1.440 minutos após a administração, ou combinações desses (por exemplo, as primeiras medidas são feitas a cada 15 minutos na primeira hora, seguidas por a cada 120 minutos depois disso). Em algumas modalidades, a temporização dessas medições é concebida para medir com precisão a Cmax, Tmax ou AUC. A temporização pode ser ajustada com base nas circunstâncias em questão (isto é, uma fórmula pode causar uma Cmax mais rápida, caso esse em que os tempos iniciais aglomerados mais próximos uns dos outros, mais próximos de zero ou ambos para garantir uma medição precisa da Cmax, Tmax e AUC). Em algumas modalidades, os valores de Cmax, Tmax ou AUC para a progesterona, estradiol, estrona ou estrona total são medidos após a administração de uma única dose de uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento.

[0143][0140]Em algumas modalidades, os valores para Cmax, Tmax ou AUC representam um número de valores auferidos de toda as pacientes em uma população de pacientes e, portanto, são valores médios (por exemplo, médias aritméticas ou geométricas) calculados para toda a população.

[0144][0141]Em algumas modalidades, a administração oral de uma composição farmacêutica que compreende estradiol, progesterona e um agente solubilizante de cadeia média conforme descrita neste documento a uma paciente, ou a uma população de pacientes, produz um ou mais parâmetros de AUC, Cmax ou Tmax, ou um ou mais parâmetros de AUC média, Cmax média ou Tmax média, respectivamente, para o estradiol, a progesterona, a estrona ou a estrona total conforme descritos abaixo.

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Parâmetros de AUC, Cmax e Tmax para a Fórmula A [0145][0142]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,25 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Fórmula A da Tabela 1 acima.

[0146][0143]Em algumas modalidades, a administração de uma composição que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml; ou (ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml.

[0147][0144]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz tanto uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml quanto uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml.

[0148][0145]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; ou (ii) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml.

[0149][0146]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz tanto uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml quanto uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml.

[0150][0147]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, (i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml;

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51/351 (ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml;

(iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; ou (iv) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml.

[0151][0148]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h.

[0152][0149]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um, dois, três ou mais dos parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml;

[0153][0150]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (ii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (ii) e (iii). Em

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52/351 algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (ii), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz todos os parâmetros (i), (ii), (iii) e (iv).

[0154][0151]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h.

[0155][0152]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0156][0153]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona é administrada a uma população de pacientes que dela necessita, e parâmetros médios são determinados para amostras (por exemplo, amostra de sangue ou plasma) das pacientes que receberam a combinação. Sendo assim, em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, nas amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml, uma Cmax média para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml e um Tmax médio para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de

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53/351 pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(ot) média para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml, uma Cmax média para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml e um Tmax médio para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml, uma Cmax média para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml e um Tmax médio para a estrona de 4,4 h a 6,9 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml, uma Cmax média para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml e um Tmax médio para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0157][0154]Em algumas modalidades, são propostos métodos para tratar uma paciente com uma composição farmacêutica que compreende estradiol e progesterona. Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona conforme descrita neste documento (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula A da Tabela 1 acima), em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml; um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h; uma AUC(ot) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h; uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h; uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml;

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54/351 uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml; e um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0158][0155]Em algumas modalidades, o método compreende ainda obter uma amostra da paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) após a administração de uma única dose da composição farmacêutica (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula A da Tabela 1 acima) e medir um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados dentre uma AUC(o-t) para o estradiol, uma Cmax para o estradiol, uma AUC(o-t) para a progesterona, uma Cmax para a progesterona, uma AUC(o-t) para a estrona, uma Cmax para a estrona, uma AUC(o-t) para a estrona total e uma Cmax para a estrona total; em que a presença de um ou mais dos valores a seguir é indicativo de uma dose terapeuticamente eficaz: uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a 219,3333 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml; uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml; ou uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros farmacocinéticos são medidos cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, cerca de 18 a 36 horas, cerca de 20 a 30 horas, cerca de 22 a 26 horas, cerca de 24 a 36 horas, cerca de 36 horas, cerca de 36 a 48 horas, cerca de 40 a 48 horas ou cerca de 48 horas após a administração da dose única.

Parâmetros de AUC, Cmax e Tmax (B) [0159][0156]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Fórmula B da Tabela 2 acima.

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55/351 [0160][0157]Em algumas modalidades, a administração de uma composição que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml; ou (ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml.

[0161][0158]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz tanto uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml quanto uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml.

[0162][0159]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

[0163][0160]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda tanto uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml quanto uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml.

[0164][0161]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, (i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

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56/351 [0165][0162]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um

Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h.

[0166][0163]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um, dois, três ou mais dos parâmetros selecionados dentre:

(I) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[0167][0164]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ambos os parâmetros (I) e (ii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (I) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (I) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (ii), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a

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57/351 administração da composição à paciente produz todos os parâmetros (i), (ii), (iii) e (iv).

[0168][0165]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h.

[0169][0166]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0170][0167]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona é administrada a uma população de pacientes que dela necessita, e parâmetros médios são determinados para amostras (por exemplo, amostra de sangue ou plasma) das pacientes que receberam a combinação. Assim, em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, nas amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml, uma Cmax média para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml e um Tmax médio para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(ot) média para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml, uma Cmax média para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml e um Tmax médio para a

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58/351 progesterona de 2,4 h a 3,8 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml, uma Cmax média para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml e um Tmax médio para a estrona de 4,4 h a 6,9 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, uma Cmax média para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml e um Tmax médio para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0171][0168]Em algumas modalidades, são propostos métodos para tratar uma paciente com uma composição farmacêutica que compreende estradiol e progesterona. Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona conforme descrita neste documento (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula B da Tabela 2 acima), em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h; uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h; uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h; uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml; uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml; e um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

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59/351 [0172][0169]Em algumas modalidades, o método compreende ainda obter uma amostra da paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) após a administração de uma única dose da composição farmacêutica (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula B da Tabela 2 acima) e medir um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados dentre uma AUC(o-t) para o estradiol, uma Cmax para o estradiol, uma AUC(o-t) para a progesterona, uma Cmax para a progesterona, uma AUC(o-t) para a estrona, uma Cmax para a estrona, uma AUC(o-t) para a estrona total e uma Cmax para a estrona total; em que a presença de um ou mais dos valores a seguir é indicativo de uma dose terapeuticamente eficaz: uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros farmacocinéticos são medidos cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, cerca de 18 a 36 horas, cerca de 20 a 30 horas, cerca de 22 a 26 horas, cerca de 24 a 36 horas, cerca de 36 horas, cerca de 36 a 48 horas, cerca de 40 a 48 horas ou cerca de 48 horas após a administração da dose única.

Parâmetros de AUC, Cmax e Tmax (C) [0173][0170]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Fórmula C da Tabela 3 acima.

[0174][0171]Em algumas modalidades, a administração de uma composição que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona a

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60/351 uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

[0175][0172]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz tanto uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml quanto uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml.

[0176][0173]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; ou (ii) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[0177][0174]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda tanto uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml quanto uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[0178][0175]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, (i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

(iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; ou (iv) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[0179][0176]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da

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61/351 composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um

Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h.

[0180][0177]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[0181][0178]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (ii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (ii), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz todos os parâmetros (i), (ii), (iii) e (iv).

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62/351 [0182][0179]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um, dois, três ou mais dos parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml;

[0183][0180]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml;

[0184][0181]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona é administrada a uma população de pacientes que dela necessita, e parâmetros médios são determinados para amostras (por exemplo, amostra de sangue e plasma) das pacientes que receberam a combinação. Assim, em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, nas amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml, uma Cmax média para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml e um Tmax médio para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(ot) média para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml, uma Cmax média para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml e um Tmax médio para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das

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63/351 pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml, uma Cmax média para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml e um Tmax médio para a estrona de 4,4 h a 6,9 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, uma Cmax média para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml e um Tmax médio para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0185][0182]Em algumas modalidades, é proposto um método para tratar uma paciente com uma composição farmacêutica que compreende estradiol e progesterona. Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona conforme descrita neste documento (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula C da Tabela 3 acima), em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h; uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h; uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h; uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml; uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml; e um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0186][0183]Em algumas modalidades, o método compreende ainda obter uma amostra da paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) após a administração de uma única dose da composição farmacêutica (por exemplo, uma

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64/351 composição farmacêutica com a Fórmula C da Tabela 3 acima) e medir um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados dentre uma AUC(o-t) para o estradiol, uma Cmax para o estradiol, uma AUC(o-t) para a progesterona, uma Cmax para a progesterona, uma AUC(o-t) para a estrona, uma Cmax para a estrona, uma AUC(o-t) para a estrona total e uma Cmax para a estrona total; em que a presença de um ou mais dos valores a seguir é indicativo de uma dose terapeuticamente eficaz: uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a 2842,5283 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros farmacocinéticos são medidos cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, cerca de 18 a 36 horas, cerca de 20 a 30 horas, cerca de 22 a 26 horas, cerca de 24 a 36 horas, cerca de 36 horas, cerca de 36 a 48 horas, cerca de 40 a 48 horas ou cerca de 48 horas após a administração da dose única.

Parâmetros de AUC, Cmax e Tmax (D) [0187][0184]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 1 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Fórmula D da Tabela 4 acima.

[0188][0185]Em algumas modalidades, a administração de uma composição que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml; ou

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65/351 (ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml.

[0189][0186]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz tanto uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml quanto uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml.

[0190][0187]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

[0191][0188]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda tanto uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml quanto uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[0192][0189]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, (i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml;

[0193][0190]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h.

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66/351 [0194][0191 ]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um, dois, três ou mais dos parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml;

[0195][0192]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (ii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (ii), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz todos os parâmetros (i), (ii), (iii) e (iv).

[0196][0193]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml;

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67/351 (ii) uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; ou (iii) urn Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h.

[0197][0194]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0198][0195]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona é administrada a uma população de pacientes que dela necessita, e parâmetros médios são determinados para amostras (por exemplo, amostra de sangue ou plasma) das pacientes que receberam a combinação. Assim, em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, nas amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml, uma Cmax média para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml e um Tmax médio para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(ot) média para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml, uma Cmax média para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml e um Tmax médio para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml, uma Cmax média para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml e um Tmax médio para a estrona de 4,4 h a 6,9 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras

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68/351 de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a estrona total de

80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml, uma Cmax média para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml e um Tmax médio para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0199][0196]Em algumas modalidades, é proposto um método para tratar uma paciente com uma composição farmacêutica que compreende estradiol e progesterona. Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona conforme descrita neste documento (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula D da Tabela 4 acima), em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml; um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h; uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h; uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h; uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml; uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml; e um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0200][0197]Em algumas modalidades, o método compreende ainda obter uma amostra da paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) após a administração de uma única dose da composição farmacêutica (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula D da Tabela 4 acima) e medir um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados dentre uma AUC(o-t) para o estradiol, uma Cmax para o estradiol, uma AUC(o-t) para a progesterona, uma Cmax para a progesterona, uma AUC(o-t) para a estrona, uma Cmax para a estrona, uma AUC(o-t)

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69/351 para a estrona total e uma Cmax para a estrona total; em que a presença de um ou mais dos valores a seguir é indicativo de uma dose terapeuticamente eficaz: uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a 877,3333 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml; uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22/1431 ng/ml. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros farmacocinéticos são medidos cerca de 18 horas, cerca de 24 horas, cerca de 18 a 36 horas, cerca de 20 a 30 horas, cerca de 22 a 26 horas, cerca de 24 a 36 horas, cerca de 36 horas, cerca de 36 a 48 horas, cerca de 40 a 48 horas ou cerca de 48 horas após a administração da dose única.

Parâmetros de AUC, Cmax e Tmax (E) [0201][0198]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 2 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende a Fórmula E da Tabela 5 acima.

[0202][0199]Em algumas modalidades, a administração de uma composição farmacêutica que compreende cerca de 2 mg de estradiol e cerca de 200 mg de progesterona a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml; ou (ii) uma Cmax para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml.

[0203][0200]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz tanto uma AUC(o-t) para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml quanto uma Cmax para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml.

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70/351 [0204][0201]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a progesterona de 96 ng-h/ml a 150 ng-h/ml; ou (ii) uma Cmax para a progesterona de 71 ng/ml a 112 ng/ml.

[0205][0202]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda tanto uma AUC(o-t) para a progesterona de 96 ng-h/ml a 150 ng-h/ml quanto uma Cmax para a progesterona de 71 ng/ml a 112 ng/ml.

[0206][0203]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, (i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml;

(iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 96 ng-h/ml a 150 ng-h/ml; ou (iv) uma Cmax para a progesterona de 71 ng/ml a 112 ng/ml.

[0207][0204]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h.

[0208][0205]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um, dois, três ou mais dos parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml;

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71/351 [0209][0206]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (ii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (i) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (ii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ambos os parâmetros (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (i), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz os parâmetros (ii), (iii) e (iv). Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz todos os parâmetros (i), (ii), (iii) e (iv).

[0210][0207]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona de 7277 pg-h/ml a 11370 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona de 341 pg/ml a 533 pg/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h.

[0211][0208]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para a estrona total de 161 ng-h/ml a 252 ng-h/ml;

(ii) uma Cmax para a estrona total de 28 ng/ml a 44 ng/ml; ou (iii) um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

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72/351 [0212][0209]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende cerca de 2 mg de estradiol e cerca de 200 mg de progesterona é administrada a uma população de pacientes que dela necessita, e parâmetros médios são determinados para amostras (por exemplo, amostra de sangue ou plasma) das pacientes que receberam a combinação. Assim, em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, nas amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml, uma Cmax média para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml e um Tmax médio para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(o-t) média para a progesterona de 96 ng-h/ml a 150 ng-h/ml, uma Cmax média para a progesterona de 71 ng/ml a 112 ng/ml e um Tmax médio para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(ot) média para a estrona de 7277 pg-h/ml a 11370 pg-h/ml, uma Cmax média para a estrona de 341 pg/ml a 533 pg/ml e um Tmax médio para a estrona de 4,4 h a 6,9 h. Em algumas modalidades, a administração da composição a uma população de pacientes produz, em amostras de plasma das pacientes, um ou mais de uma AUC(ot) média para a estrona total de 161 ng-h/ml a 252 ng-h/ml, uma Cmax média para a estrona total de 28 ng/ml a 44 ng/ml e um Tmax médio para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0213][0210]Em algumas modalidades, é proposto um método para tratar uma paciente com uma composição farmacêutica que compreende estradiol e progesterona. Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 2 mg de estradiol e cerca de 200 mg de progesterona conforme descrita neste documento (por

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73/351 exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula E da Tabela 5 acima), em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml; um Tmax para o estradiol de 7,2 h a 11,3 h; uma AUC(o-t) para a progesterona de 96 ng-h/ml a 150 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 71 ng/ml a 112 ng/ml; um Tmax para a progesterona de 2,4 h a 3,8 h; uma AUC(o-t) para a estrona de 7277 pg-h/ml a 11370 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 341 pg/ml a 533 pg/ml; um Tmax para a estrona de 4,4 h a 6,9 h; uma AUC(o-t) para a estrona total de 161 ng-h/ml a 252 ng-h/ml; uma Cmax para a estrona total de 28 ng/ml a 44 ng/ml; e um Tmax para a estrona total de 2 h a 3,1 h.

[0214][0211]Em algumas modalidades, o método compreende ainda obter uma amostra da paciente (por exemplo, uma amostra de sangue ou plasma) após a administração de uma única dose da composição farmacêutica (por exemplo, uma composição farmacêutica com a Fórmula E da Tabela 5 acima) e medir um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados dentre uma AUC(o-t) para o estradiol, uma Cmax para o estradiol, uma AUC(o-t) para a progesterona, uma Cmax para a progesterona, uma AUC(o-t) para a estrona, uma Cmax para a estrona, uma AUC(o-t) para a estrona total e uma Cmax para a estrona total; em que a presença de um ou mais dos valores a seguir é indicativo de uma dose terapeuticamente eficaz: uma AUC(o-t) para o estradiol de 1123 pg-h/ml a 1755 pg-h/ml; uma Cmax para o estradiol de 52 pg/ml a 81 pg/ml; uma AUC(o-t) para a progesterona de 96 ng-h/ml a 150 ng-h/ml; uma Cmax para a progesterona de 71 ng/ml a 112 ng/ml; uma AUC(o-t) para a estrona de 7277 pg-h/ml a 11370 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 341 pg/ml a 533 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 161 ng-h/ml a 252 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 28 ng/ml a 44 ng/ml. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros farmacocinéticos são medidos cerca de 18 horas, cerca de 24

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74/351 horas, cerca de 18 a 36 horas, cerca de 20 a 30 horas, cerca de 22 a 26 horas, cerca de 24 a 36 horas, cerca de 36 horas, cerca de 36 a 48 horas, cerca de 40 a 48 horas ou cerca de 48 horas após a administração da dose única.

[0215][0212]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica conforme descrita neste documento resulta no perfil de concentração de estradiol no plasma sanguíneo da Figura 1. Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica resulta no perfil de concentração de progesterona no plasma sanguíneo da Figura 2. Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica resulta no perfil de concentração de estrona no plasma sanguíneo da Figura 3. Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica resulta no perfil de concentração de estrona total no plasma sanguíneo da Figura 4. Em algumas modalidades, a administração das composições farmacêuticas conforme descrita neste documento oferece uma mudança média em relação aos valores de referência na frequência semanal de ondas de calor moderadas a graves para as semanas de 1 a 12 conforme ilustra a Figura 5. Em algumas modalidades, a administração das composições farmacêuticas conforme descrita neste documento oferece uma mudança média em relação aos valores de referência na gravidade semanal de ondas de calor moderadas a graves para as semanas de 1 a 12 conforme ilustra a Figura 6.

Administração e Tratamento [0216][0213]Composições farmacêuticas que compreendem estradiol e progesterona conforme descritas neste documento (por exemplo, composições que compreendem estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante de cadeia média) podem ser preparadas e administradas em uma ampla variedade de formas de dosagem oral, parentérica e tópica. Preparados orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, pastilhas, sachês, géis,

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75/351 xaropes, pastas, suspensões etc. adequados para ingestão pela paciente. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para qualquer meio de administração apropriado, incluindo, por exemplo, administração tópica, oral, nasal, intratecal, retal, vaginal, sublingual ou parentérica, incluindo injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, intracavernosa, intrameatal ou intrauretral. Em algumas modalidades, a administração se dá por injeção, ou seja, intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, intraduodenalmente ou intraperitoneralmente.

[0217][0214]Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidas ou líquidas. Preparados em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, saquês, supositórios e grânulos dispersíveis. Um preparado sólido pode compreender uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido ou um material encapsulante. Detalhes sobre técnicas para a formulação e administração são bem descritos na literatura científica e de patente, vide, por exemplo, a mais recente edição de Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton PA (doravante “Remington’s”).

[0218][0215]Em termos gerais, o tipo de composição é selecionado com base no modo de administração. Uma composição farmacêutica (por exemplo, para administração oral ou distribuição por injeção) pode ser na forma de um líquido (por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão). Como alternativa, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento pode assumir a forma de uma pílula, comprimido ou cápsula contendo o óleo líquido, e, portanto, a composição pode conter qualquer um dos itens a seguir: um diluente tal como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio e seus semelhantes; um desintegrante tal como amido ou derivados deste; um lubrificante tal como estearato de magnésio e seus

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76/351 semelhantes; e um aglutinante tal como amido, goma acácia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose e derivados desses. A composição também pode ser formulada em um supositório disposto, por exemplo, em um agente solubilizante de polietileno glicol (PEG).

[0219][0216]A administração das composições da presente invenção pode se dar através de qualquer um dos modos de administração aceitos. Logo, a administração pode ser, por exemplo, intravenosa, tópica, subcutânea, transcutânea, transdérmica, intramuscular, oral, intra-articular, parentérica, intra-arteriolar, intradérmica, intraventricular, intracraniana, intraperitoneal, intralesional, intranasal, retal, vaginal ou por inalação. Em algumas modalidades, uma composição conforme descrita neste documento é administrada por via oral. Por exemplo, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento pode ser administrada através de cápsulas tais como cápsulas macias.

[0220][0217]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento é administrada uma vez ao dia por um período de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 dias ou mais. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento é administrada diariamente por ao menos uma semana, ao menos duas semanas, ao menos três semanas, ao menos quatro semanas, ao menos um mês, ao menos dois meses, ao menos três meses, ao menos quatro meses, ao menos cinco meses, ao menos seis meses, ao menos sete meses, ao menos oito meses, ao menos nove meses, ao menos dez meses, ao menos onze meses, ao menos doze meses ou mais. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica conforme descrita neste documento é administrada como um regime de terapia combinada contínuo.

[0221][0218]Em algumas modalidades, um regime de doses diárias com duração de 28 dias ou mensal é embalado em um único kit (por exemplo, uma

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77/351 carteia) com os dias de administração identificados para aprimorar a complacência e reduzir sintomas associados, entre outros. Em algumas modalidades, cada dose diária contém tanto estradiol quanto progesterona. Em algumas modalidades, uma ou mais das doses diárias não contêm estradiol ou progesterona. As doses diárias que não compreendem o API estradiol ou progesterona podem ser chamadas de placebo. Uma carteia pode ter vários sulcos ou perfurações dividindo-a em 28 dias. Cada dia pode compreender ainda uma única bolha ou várias bolhas. Em várias modalidades, cada dose unitária pode conter progesterona micronizada ou parcialmente solubilizada, ou progesterona totalmente solubilizada ou estradiol solubilizado em quantidade conforme definidas neste documento, embora outras faixas de dose sejam contempladas. Além disso, kits com outras configurações também são contemplados neste documento. Por exemplo, entre outros, kits com essas carteias podem conter qualquer número de doses diárias.

[0222][0219]Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas neste documento são úteis para tratar condições em pacientes causadas, ao menos em parte, pela deficiência de estrogênio, em especial em mulheres com útero. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas neste documento são úteis para o tratamento de uma ou mais das condições a seguir: hiperplasia endométrica; amenorreia secundária; prevenção de nascimento prematuro, quando a paciente tem o colo do útero encurtado; sintomas relacionados à menopausa incluindo, por exemplo, sintomas vasomotores; com relação ao tratamento de sintomas relacionados ao hipoestrogenismo incluindo, por exemplo, entre outros, ondas de calor e transpirações noturnas (sintomas vasomotores), distúrbios do sono, mudanças de humor e atrofia vulvovaginal; e osteoporose e outros estados ou condições enfermos não menopausais tratados com progesterona ou estrogênio complementares. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas neste documento são úteis para tratar

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78/351 sintomas vasomotores, incluindo, entre outros, ondas de calor e transpiração noturna. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas neste documento são úteis para tratar ondas de calor e a transpiração noturna. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas neste documento são úteis para tratar ondas de calor. Sendo assim, em algumas modalidades, a presente invenção propõe métodos para tratar uma condição desse tipo administrando à paciente uma composição que compreende estradiol e progesterona conforme descrita.

III. EXEMPLOS [0223][0220]0s exemplos a seguir são dados para ilustração, mas não para limitar a matéria reivindicada.

EXEMPLO 1 [0224][0221]Em uma modalidade exemplificativa, uma cápsula gelatinosa mole contém uma composição farmacêutica que compreende progesterona suspensa e estradiol solubilizado:

Tabela 6.

Ingrediente	Massa (mg)	% p/p	Qtd./Cápsula (mg)
Progesterona, USP, micronizada	50,00	7,14	50,00
Hemi-hidrato de Estradiol, USP	2,03	0,29	2,03
CAPMUL® MCM, NF		82,57	577,97
GELUCIRE® 44/14, NF		10,0	70,00
TOTAL		100,00	700,00

[0225][0222]A composição farmacêutica encapsulada da Tabela 6 pode ser fabricada de qualquer maneira adequada. Para os fins deste Exemplo, a mistura pode ser facilitada por um misturador, agitador ou outro meio adequado. Também para os fins deste Exemplo, o aquecimento ou mistura podem ser realizados em uma

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79/351 atmosfera de gás inerte ou relativamente inerte, tal como de gás nitrogênio (N2). A mistura ou aquecimento para os fins deste Exemplo podem ser realizados em qualquer recipiente adequado, tal como um recipiente de aço inoxidável.

[0226][0223]Por exemplo, CAPMUL® MCM pode ser aquecido a entre 30° C e 50° C, mais preferivelmente de 35° C a 45° C, e mais preferivelmente ainda a 40° C ± 2^o C. GELUCIRE® 44/14 pode ser adicionado ao CAPMUL® MCM e misturado até dissolver (para aumentar a solubilidade da progesterona na solução final, adicionouse GELUCIRE® 44/14 a cerca de 10% p/p). A adição pode ser realizada toda de uma vez ou gradativamente ao longo de um período de tempo. Pode-se continuar aplicando calor durante a mistura do GELUCIRE® 44/14 e CAPMUL® MCM.

[0227][0224]O calor pode ser removido da mistura de GELUCIRE® 44/14 e CAPMUL® MCM. Hemi-hidrato de Estradiol pode ser adicionado à mistura. A adição pode ser realizada toda de uma vez ou gradativamente ao longo de um período de tempo. Em seguida, progesterona micronizada pode ser adicionada à mistura de GELUCIRE® 44/14, CAPMUL® MCM e Hemi-hidrato de Estradiol até dissolver. A adição pode ser realizada toda de uma vez ou gradativamente ao longo de um período de tempo.

EXEMPLO 2 [0228][0225]Um exemplo de fórmula de escala final é dado na Tabela 7. Para fabricá-lo, CAPMUL® MCM é aquecido a 40° C. GELUCIRE® 44/14 é aquecido a 65° C e adicionado e misturado até dissolver. O calor é removido. Estradiol é adicionado e misturado até dissolver. Em seguida, progesterona micronizada é adicionada e misturada até ser totalmente suspensa.

	fabela 7. Fórmula Quantitativa: Tamanho do Lote - 10.000 cá	psulas
N^Qdo Item	Ingrediente	Indicação no Rótulo (mg)	% p/p	Qtd.Z Cápsula (mg)	Qtd./Lote (kg)

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N^Qdo Item	Ingrediente	Indicação no Rótulo (mg)	% p/p	Qtd./ Cápsula (mg)	Qtd./Lote (kg)
1.	Progesterona, USP, micronizada	50,00	7,14	50,00	0,50
2.	Hemi-hidrato de Estradiol, USP	2,03	0,29	2,03	0,02
3.	CAPMUL® MCM, NF		82,57	577,97	5,78
4.	GELUCIRE® 44/14, NF		10,0	70,00	0,70
		T otal:	100,00	700,00	7,00

EXEMPLO 3 [0229][0226]Em uma modalidade exemplificativa, uma cápsula gelatinosa mole contém uma composição farmacêutica com estradiol totalmente solubilizado e progesterona parcialmente solubilizada que compreende:

	Fabela 8.
N^Qdo Item	Ingrediente	Indicação no Rótulo (mg)	% p/p	Qtd./ Cápsula (mg)	Qtd./Lote (g)
1.	Progesterona, USP, micronizada	50,00	25,000	50,00	500,00
2.	Hemi-hidrato de Estradiol	0,25	0,129	0,26	2,58
3.	CAPMUL® MCM, NF		73,371	146,74	1467,42
4.	GELUCIRE® 44/14, NF		1,500	3,00	30,00
		T otal:	100,00 0	200,00 mg	2000,00

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81/351 [0230][0227]Para fabricá-la, CAPMUL® MCM é aquecido a 65° C. GELUCIRE® 44/14 é adicionado e misturado até dissolver. O calor é removido. Estradiol é adicionado e misturado até dissolver. Em seguida, progesterona micronizada é adicionada e dispersa. Depois disso, passa-se a mistura através de um moinho coloidal. A massa de enchimento resultante pode ser usada para a encapsulação.

EXEMPLO 4 [0231][0228]Em uma modalidade exemplificativa, uma cápsula gelatinosa mole contém uma composição farmacêutica com estradiol totalmente solubilizado e progesterona parcialmente solubilizada que compreende:

	fabela 9.
N^Qdo Item	Ingrediente	Indicação no Rótulo (mg)	% p/p	Qtd./ Cápsula (mg)	Qtd./Lote (g)
1.	Progesterona, USP, micronizada	200,00	33,33	200,0	2000,0
2.	Hemi-hidrato de Estradiol	2,00	0,35	2,07	20,7
3.	CAPMUL® MCM, NF		65,32	391,93	3919,3
4.	GELUCIRE® 44/14, NF		1,00	6,0	60,0
		T otal:	100,00	600,0 mg	6000,0

[0232][0229]Para fabricá-la, CAPMUL® MCM é aquecido a 65° C. GELUCIRE® 44/14 é adicionado e misturado até dissolver. O calor é removido. Estradiol é adicionado e misturado até dissolver. Em seguida, progesterona micronizada é adicionada e dispersa. Depois disso, passa-se a mistura através de um moinho coloidal. A composição farmacêutica resultante é encapsulada em cápsulas gelatinosas moles. Como alternativa, GELUCIRE® 44/14 é aquecido a 65° C e CAPMUL® MCM é aquecido a 40° C ± 5^o C para obter a mistura do óleo e do agente

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82/351 tensoativo antes de remover o calor; estradiol é adicionado enquanto a mistura esfria;

progesterona é adicionada quando a mistura cai abaixo de cerca de 40° C; em seguida, passa-se a mistura através de um moinho coloidal uma ou mais vezes, por exemplo, três vezes.

EXEMPLO 5 [0233][0230]Farmacocinética da Primeira Cápsula Combinada de 17βEstradiol/Progesterona no Desenvolvimento Clínico para a Terapia Hormonal [0234][0231]0 objetivo deste estudo consiste em avaliar a farmacocinética e biodisponibilidade oral de uma cápsula combinada de 17p-estradiol/progesterona em comparação à coadministração dos produtos individuais ESTRACE® e PROMETRIUM®.

[0235][0232]Pacientes e Modelo de Estudo: Um estudo oral, balanceado, randomizado e cruzado de rótulo aberto, dose única, 2 tratamentos, 3 períodos e 3 sequências em réplica parcial e escala de referência da biodisponibilidade relativa comparou a biodisponibilidade de uma cápsula combinada investigative de 2 mg de 17p-estradiol/200 mg de progesterona sem óleo de amendoim (formulada à semelhança do definido na Tabela 9) à de comprimidos de 200 mg de PROMETRIUM® (progesterona) e 2 mg de ESTRACE® (17p-estradiol) em mulheres na pós-menopausa saudáveis na faixa etária de 40 a 65 anos (N=66). Critérios de inclusão chave para as pacientes incluíram um IMC de 18,50 a 29,99 kg/m² e que elas fossem não fumantes ou ex-fumantes (sem fumar nos últimos 3 meses). Critérios de exclusão chave para as pacientes incluíram o consumo de suco de toronja ou de alimentos que contivessem papoula dentro de 48 horas antes e durante todo o estudo, o uso de qualquer agente hormonal dentro de 14 dias antes do estudo e o uso de terapia hormonal para a menopausa dentro de 6 meses antes da dosagem.

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83/351 [0236][0233]As pacientes foram alocadas randomicamente sucessivamente a 1 de 3 sequências de dosagem da mesma dose da cápsula combinada (Teste, T) e dos produtos de referência (Referência, R): TRR, RTR ou RRT. Sessenta e seis pacientes foram randomizadas e 62% (94,0%) concluíram o estudo. As pacientes tiveram uma idade média de 49,5 ± 5,6 anos (faixa dos 40 a 64) e um IMC médio de 24,8 ± 3,1 kg/m² (faixa de 18,7 a 29,9).

[0237][0234]Após consumir um café da manhã com alto teor de gorduras e alto teor calórico, cada mulher recebeu uma única dose da cápsula combinada (Teste) em 1 período do estudo e doses únicas dos produtos coadministrados (Referência) em cada um dos 2 períodos remanescentes. Coletaram-se amostras de sangue dentro de 75 minutos antes da dosagem e pós-dose 0,25, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,33, 1,67, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8,10,12,18, 24, 36 e 48 horas após a dosagem para determinar as concentrações de progesterona, estradiol livre (não conjugado) e estrona livre e total (conjugada+livre, incluindo sulfates de estrona). Após a coleta das amostras de sangue em cada ponto no tempo, estas foram centrifugadas a 4.000 RPM por 10 minutos a 4^o C para separar o plasma. Esse plasma das amostras foi separado em duas alíquotas. Transferiu-se 1,5 mL da amostra de plasma à alíquota I, e a amostra de plasma remanescente foi transferida à alíquota II. Essas alíquotas foram guardadas a -30° C para armazenamento interino, em seguida a -70° C até a conclusão da análise.

[0238][0235]A progesterona, estradiol, estrona e estrona total no plasma humano foram determinadas usando o método de LC-MS/MS. Os parâmetros PK primários (Cmax, AUCo-te AUCo-==) e secundários (Tmax, t/₂ e K_e) para cada analito foram determinados para cada paciente durante cada período por análises não compartimentais usando concentrações ajustadas aos valores de referência. As análises estatísticas foram conduzidas usando o software estatístico SAS®.

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84/351 [0239][0236]Resultados: A média, desvio padrão (SD), média geométrica, coeficiente de variação (CV %), mínimo, mediana e máximo foram calculados para Cmax, AUCo-t, AUCo-°°, Tmax, tl/2, Kel, Kelinferior, Kelsuperior Θ AUC%Extra para a progesterona, estradiol, estrona e estrona total. Os resultados são dados nas Tabelas 10, 11, 12 e 13 abaixo. Para cada uma das Tabelas 10 a 13, “Produto de Teste (T)” refere-se à composição progesterona + estradiol, ao passo que “Produto de Referência (R1)” e “Produto de Referência (R2)” referem-se ao PROMETRIUM® (progesterona) e ESTRACE® (estradiol) coadministrados. As concentrações no plasma sanguíneo de progesterona, estradiol, estrona e estrona total ao longo do tempo também são representadas nas Figuras de 1 a 4.

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Tabela 10. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos do Produto de Teste (T) vs. o Produto de Referência (Ri, R2) para a Progesterona

Parâmetro PK	Dados Não Transformados (Média ± SD)
\|j·	Produto de Teste (T)	N	Produto de Referência	\|\|·	Produto de Referência (R2)
Cmax (ng/mL)	62	89,2222 ± 149,7309	62	72,7228 ± 101,8885	62	69,7590 ± 87,0777
AUCo-t (ng.h/mL)	62	120,0869 ±164,1385	62	125,9406 ± 152,3483	62	111,5867 ±113,3200
AUCo-~ (ng.h/mL)	57	131,3817 ± 172,4806	57	142,1332 ± 160,4853	56	126,6006 ±117,2665
T max(h)	62	3,00 (0,83-10,00)	62	3,00 (1,00-12,00)	62	4,00 (0,67-18,00)
Kel (IT¹)	57	0,3064 ± 0,2427	57	0,2684 ±0,1912	56	0,2795 ± 0,2475
tl/2 (h)	57	4,6445 ± 4,5366	57	5,1555 ±4,9794	56	5,0389 ±4,5887
Kel inferior (ΙΉ)	57	7,6667 ±4,6047	57	7,4123 ±4,2164	56	7,9018 ±3,9120
Kel superior (h ^)	57	16,2218 ± 11,0051	57	19,1728 ± 12,3801	56	18,1975 ± 10,0858
AUC Extra (%)	57	4,3374 ± 2,5528	57	4,8416 ±3,7526	56	5,1868 ±4,1434

*Expresso em termos de mediana (faixa)

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Tabela 11. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos do Produto de Teste (T) vs. o Produto de Referência (Ri, R2) para

Estradiol

Parâmetro PK	Dados Não Transformados (Média ± SD)
Produto de teste (T)	Produto de Referência (R1)	Produto de Referência (R2)
Cmax (pg/ml)	64,7902 ± 50,9833	69,1286 ±33,0484	73,4236 ± 43,4077
AUCo-t (pg.h/mL)	1403,7333 ±763,8136	1508,2206 ±876,7390	1658,2502 ±976,5556
AUCo-~(pg.h/mL)	2459,4394 ± 4498,2737	2842,8805 ±4582,6502	2110,9591 ±1175,3995
T max(h)	9,00 (0,50-36,00)	10,0 (0,50-35,12)	10,00 (0,25-36,60)
Kel (ή’¹)	0,0438 ±0,0197	0,0457 ± 0,0358	0,0464 ± 0,0338
tl/2 (h)	31,9104 ±95,9769	25,0908 ± 28,8346	20,8774 ± 12,0825
Kel inferior (h ^)	14,9472 ±7,2715	14,9667 ±7,0150	14,7953 ±5,8774
Kel superior (h ^)	45,3602 ± 6,3668	44,3277± 7,4003	43,8330 ± 7,6449
AUC Extra (%)	22,8106 ± 16,6498	25,4773 ±20,2911	24,9566 ±16,4713

*Expresso em termos de mediana (faixa)

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Tabela 12. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos do Produto de Teste (T) vs. o Produto de Referência (Ri, R2) para a Estrona Livre

Parâmetro PK	Dados Não Transformados (Média ± SD)
Produto de teste (T)	Produto de Referência (R1)	Produto de Referência (R2)
Cmax (pg/mL)	426,5492 ± 179,3303	455,5107 ±189,448	467,2302 ± 207,4373
AUCo-t (pg.h/mL)	9096,0907 ± 4377,2730	10156,0282 ±5140,5831	10507,3557 ±5183,1289
AUCo-~ (pg.h/mL)	11994,9695 ±6678,5468	13445,9048 ±8699,4068	14066,2362 ±7563,2370
T max(h)	5,50 (0,83-36,00)	8,00 (1,67- 18,00)	10,00 (1,67- 18,00)
Kel (ή’¹)	0,0399 ±0,0146	0,0424 ±0,0172	0,0406 ± 0,0209
tl/2 (h)	20,3172 ±9,4052	19,4595 ±9,8711	20,7515 ±9,3985
Kel inferior (ΙΉ)	13,8443 ±7,0649	14,8871 ±6,6459	14,9194 ±6,4485
Kel superior (ΙΉ)	46,0238 ± 5,5080	46,2547 ± 5,3060	46,2244 ±5,3126
AUC Extra (%)	21,2980 ± 11,2283	20,3648 ±11,1060	21,8900 ± 11,8537

*Expresso em termos de mediana (faixa)

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Tabela 13. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos do Produto de Teste (T) vs. o Produto de Referência (Ri, R2) para a Estrona Total

Parâmetro PK	Dados Não Transformados (Média ± SD)
II·	Produto de teste (T)	1·	Produto de Referência	Ιβ	Produto de Referência (R2)
Cmax (ng/mL)	61	35,4289 ± 17,0856	61	19,8716 ±7,4485	61	19,9048 ±8,0288
AUCo-t (ng.h/mL)	61	201,7524 ±94,2081	61	182,7729 ±88,8386	61	199,8295 ±94,9392
AUCo-~ (ng.h/mL)	61	213,2402 ± 104,6011	60	193,6387 ±100,5831	56	203,0289 ± 81,4884
T max(h)	61	2,50 (0,67-7,00)	61	4,00 (1,33-18,00)	61	4,00 (1,33-10,00)
Kel (ή’¹)	61	0,0799 ± 0,0398	60	0,0803 ± 0,0399	56	0,0718 ±0,0243
tl/2 (h)	61	10,3619 ±4,0023	60	9,8448 ± 3,0702	56	10,7830 ±3,6624
Kel inferior (ΙΉ)	61	13,0492 ±6,8585	60	13,5945 ±8,0129	56	11,8870 ±6,8696
Kel superior (ΙΉ)	61	45,3979 ± 6,6589	60	46,3775 ± 5,2525	56	46,7054 ± 4,3888
AUC_Extra (%)	61	4,5030 ± 3,7366	60	4,5913 ±3,4953	56	5,3450 ± 3,9831

*Expresso em termos de mediana (faixa)

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EXEMPLO 6 [0240][0237]0s dados farmacocinéticos (Cmax, AUC(o-t), AUC(o-~) e Tmax) para a progesterona, estradiol, estrona livre e estrona total são relacionados nas Tabelas 14 a 17. As composições farmacêuticas A a E são reveladas nas Tabelas 1 a 5. Os valores pK para a composição farmacêutica E foram calculados conforme revelado no Exemplo 5. Nas composições farmacêuticas A a D, os dados farmacocinéticos esperados são calculados com base nos dados revelados para a composição farmacêutica E.

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Tabela 14. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos das Composições Farmacêuticas das Tabelas 1 a 5 para a

Progesterona

Composição Farmacêutica	Teor de Progesterona	Teor de Estradiol	Cmax(ng/rnL)	AUC(o-t) (ng.h/mL)	AUC(o-“) (ng.h/mL)	Tmax (h)
A	50 mg	0,25 mg	22,30555	30,0217	32,8454	3,00
B	50 mg	0,50 mg	22,3055	30,0217	32,8454	3,00
C	100 mg	0,50 mg	44,6111	60,0435	65,6909	3,00
D	100 mg	1 mg	44,6111	60,0435	65,6909	3,00
E	200 mg	2 mg	89,2222	120,0869	131,3817	3,00

Tabela 15. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos das Composições Farmacêuticas das Tabelas 1 a 5 para o

Estradiol

Composição Farmacêutica	Teor de Progesterona	Teor de Estradiol	Cmax(pg/rnL)	AUC(o-t) (pg.h/mL)	AUC(o-“) (pg.h/mL)	Tmax (h)
A	50 mg	0,25 mg	8,0988	175,4667	307,4299	9,00
B	50 mg	0,50 mg	16,1976	350,9333	614,8599	9,00
C	100 mg	0,50 mg	16,1976	350,9333	614,8599	9,00
D	100 mg	1 mg	32,3951	701,8667	1229,7197	9,00
E	200 mg	2 mg	64,7902	1403,7333	2459,4394	9,00

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Tabela 16. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos das Composições Farmacêuticas das Tabelas 1 a 5 para a

Estrona Livre

Composição Farmacêutica	Teor de Progesterona	Teor de Estradiol	Cmax(pg/rnL)	AUC(o-t) (pg.h/mL)	AUC(o-“) (pg.h/mL)	Tmax (h)
A	50 mg	0,25 mg	53,3187	1137,0113	1499,3712	5,50
B	50 mg	0,50 mg	106,6373	2274,0227	2998,7424	5,50
C	100 mg	0,50 mg	106,6373	2274,0227	2998,7424	5,50
D	100 mg	1 mg	213,2746	4548,0454	5997,4848	5,50
E	200 mg	2 mg	426,5492	9096,0907	11994,969 5	5,50

Tabela 17. Síntese de Parâmetros Farmacocinéticos das Composições Farmacêuticas das Tabelas 1 a 5 para a

Estrona Total

Composição Farmacêutica	Teor de Progesterona	Teor de Estradiol	Cmax(ng/rnL)	AUC(o-t) (ng.h/mL)	AUC(o-“) (ng.h/mL)	Tmax (h)
A	50 mg	0,25 mg	4,4286	25,2191	26,6550	2,50
B	50 mg	0,50 mg	8,8572	50,4381	53,3101	2,50
C	100 mg	0,50 mg	8,8572	50,4381	53,3101	2,50
D	100 mg	1 mg	17,7145	100,8762	106,6201	2,50
E	200 mg	2 mg	35,4289	201,7524	213,2402	2,50

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92/351 [0241 ][0238]As faixas de valores pK esperados para cada uma das composições farmacêuticas das Tabelas 1 a 4 são reveladas nas Tabelas 18 a 21, respectivamente.

Tabela 18. Faixas pK para a Composição Farmacocinética da Tabela 1 (Composição Farmacêutica A)

	Cmax	AUC(o-t)	AUC(o-“)
Progesterona	17,8444 ng/mL a 27,8819 ng/mL	24,0174 ng.h/mLa 37,5272 ng.h/mL	26,2763 ng.h/mLa 41,0568 ng.h/mL
Estradiol	6,4790 pg/mL a 10,1235 pg/mL	140,3733 pg.h/mLa 219,3333 pg.h/mL	245,9439 pg.h/mL a 384,2874 pg.h/mL
Estrona livre	42,6549 pg/mL a 66,6483 pg/mL	909,6091 pg.h/mLa 1421,2642 pg.h/mL	1199,4970 pg.h/mL a 1874,2140 pg.h/mL
Total estrona	3,5429 ng/mL a 5,5358 ng/mL	20,1752 ng.h/mLa 31,5238 ng.h/mL	21,3240 ng.h/mL a 33,3188 ng.h/mL

Tabela 19. Faixas pK para a Composição Farmacocinética da Tabela 2 (Composição Farmacêutica B)

	Cmax	AUC(o-t)	AUC(o-“)
Progesterona	17,8444 ng/mL a 27,8819 ng/mL	24,0174 ng.h/mLa 37,5272 ng.h/mL	26,2763 ng.h/mLa 41,0568 ng.h/mL
Estradiol	12,9580 pg/mL a 20,2469 pg/mL	280,7467 pg.h/mL a 438,6667 pg.h/mL	491,8879 pg.h/mL a 768,5748 pg.h/mL
Estrona livre	85,3098 pg/mL a 133,2966 pg/mL	1819,2181 pg.h/mL a 2842,5283 pg.h/mL	2398,9939 pg.h/mL a 3748,4280 pg.h/mL
Total estrona	7,0858 ng/mL a 11,0715 ng/mL	40,3505 ng.h/mL a 63,0476 ng.h/mL	42,6480 ng.h/mL a 66,6376 ng.h/mL

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Tabela 20. Faixas pK para a Composição Farmacocinética da Tabela 3 (Composição Farmacêutica C)

	Cmax	AUC(o-t)	AUC(o-“)
Progesterona	35,6889 ng/mL a 55,7639 ng/mL	48,0348 ng.h/mL a 75,0543 ng.h/mL	52,5527 ng.h/mL a 82,1136 ng.h/mL
Estradiol	12,9580 pg/mL a 20,2469 pg/mL	280,7467 pg.h/mL a 438,6667 pg.h/mL	491,8879 pg.h/mL a 768,5748 pg.h/mL
Estrona livre	85,3098 pg/mL a 133,2966 pg/mL	1819,2181 pg.h/mL a 2842,5283 pg.h/mL	2398,9939 pg.h/mL a 3748,4280 pg.h/mL
Total estrona	7,0858 ng/mL a 11,0715 ng/mL	40,3505 ng.h/mL a 63,0476 ng.h/mL	42,6480 ng.h/mL a 66,6376 ng.h/mL

Tabela 21. Faixas pK para a Composição Farmacocinética da Tabela 4 (Composição Farmacêutica D)

	Cmax	AUC(o-t)	AUC(o-“)
Progesterona	35,6889 ng/mL a 55,7639 ng/mL	48,0348 ng.h/mL a 75,0543 ng.h/mL	52.5527 ng.h/mL a 82.1136 ng.h/mL
Estradiol	25,9161 pg/mL a 40,4939 pg/mL	561,4933 pg.h/mL a 877,3333 pg.h/mL	983.7758 pg.h/mL a 1537.1496 pg.h/mL
Estrona livre	170,6197 pg/mLa 266,5933 pg/mL	3638,4363 pg.h/mL a 5685,0567 pg.h/mL	4797.9878 pg.h/mL a 7496.8559 pg.h/mL
Total estrona	14,1716 ng/mL a 22,1431 ng/mL	80,7010 ng.h/mL a 126,0953 ng.h/mL	85.2961 ng.h/mL a 133.2751 ng.h/mL

[0242][0239]Como tal, em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml;

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94/351 (ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml;

[0243][0240]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml; e uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml.

[0244][0241]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml.

[0245][0242]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; e, como opção, (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml.

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95/351 [0246][0243]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[0247][0244]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml, e uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml.

[0248][0245]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

[0249][0246]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

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96/351 (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

[0250][0247]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[0251][0248]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

2842,5283 pg-h/ml, e uma Cmax para a estrona de 85,3098 pg/ml a 133,2966 pg/ml.

[0252][0249]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os

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97/351 parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 40,3505 ng-h/ml a 63,0476 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 7,0858 ng/ml a 11,0715 ng/ml.

[0253][0250]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

[0254][0251]Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para coadministrar estradiol e progesterona a uma paciente humana que deles necessita compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição à paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml;

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98/351 (iii) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml; e (iv) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml.

[0255][0252]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml, e uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml.

[0256][0253]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou ambos os parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml, e uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml.

[0257][0254]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, e a administração da composição a uma paciente produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 48,0348 ng-h/ml a 75,0543 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 35,6889 ng/ml a 55,7639 ng/ml; e, como opção, (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a 5685,0567 pg-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml; e, como opção,

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99/351 (iv) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a

22,1431 ng/ml.

[0258][0255]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de estradiol no plasma sanguíneo da Figura 1. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de progesterona no plasma sanguíneo da Figura 2. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de estrona no plasma sanguíneo da Figura 3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica possui o perfil de concentração de estrona total no plasma sanguíneo da Figura 4.

[0259][0256]Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros conforme descritos neste documento (por exemplo, a AUC(o-t) ou Cmax para a progesterona, estradiol, estrona ou estrona total) são medidos em intervalos de tempo regulares (por exemplo, por volta de a cada 30 minutos, por volta de a cada 60 minutos ou por volta de a cada 90 minutos) ou em intervalos de tempo irregulares ao longo de um período de tempo tal como de 24 horas ou 48 horas. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros conforme descritos neste documento (por exemplo, a AUC(o-t) ou Cmax para a progesterona, estradiol, estrona ou estrona total) são medidos cerca de 0,25 h, 0,5 h, 0,67 h, 0,83 h, 1 h, 1,33 h, 1,67 h, 2 h, 2,5 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 10 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h ou 48 h após administrar a composição farmacêutica à paciente. Em algumas modalidades, os um ou mais parâmetros conforme descritos neste documento são medidos em intervalos de tempo regulares ou irregulares após a administração de uma única dose ou de uma primeira dose da composição farmacêutica à paciente.

[0260][0257]Em outro aspecto, são propostos métodos para tratar uma paciente. Em algumas modalidades, a paciente possui uma condição que é causada ao menos em parte pela deficiência de estrogênio (por exemplo, um ou mais

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100/351 sintomas da menopausa, tais como sintomas vasomotores). Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante compreendendo um óleo de cadeia média (C6-C12) conforme descrito neste documento, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros farmacocinéticos conforme descritos neste documento. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma composição farmacêutica que compreende estradiol a uma dosagem de cerca de 0,05, 0,1, 0,125, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,35, 0,375, 0,40, 0,45, 0,50, 0,55, 0,60, 0,625, 0,65, 0,70, 0,75, 0,80, 0,85, 0,90, 0,95, 1,00, 1,125, 1,25, 1,375, 1,50, 1,625, 1,75 ou 2,00 mg e que compreende progesterona a uma dosagem de cerca de 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma composição farmacêutica que compreende: estradiol a uma dosagem de cerca de 0,25 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg; estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 50 mg; estradiol a uma dosagem de cerca de 0,50 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg; estradiol a uma dosagem de cerca de 1 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 100 mg; ou estradiol a uma dosagem de cerca de 2 mg e progesterona a uma dosagem de cerca de 200 mg.

[0261][0258]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

219,3333 pg-h/ml;

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101/351 (ii) uma Cmax para o estradiol de 6,4790 pg/ml a 10,1235 pg/ml;

[0262][0259]Em algumas modalidades, a administração da composição farmacêutica produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 909,6091 pg-h/ml a 1421,2642 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 42,6549 pg/ml a 66,6483 pg/ml; uma AUC(o-t) para a estrona total de 20,1752 ng-h/ml a 31,5238 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 3,5429 ng/ml a 5,5358 ng/ml.

[0263][0260]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 140,3733 pg-h/ml a

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102/351 [0264][0261]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a 438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[0265][0262]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

[0266][0263]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml e (b) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml; e (ii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a progesterona de 24,0174 ng-h/ml a 37,5272 ng-h/ml e (b) uma Cmax para a progesterona de 17,8444 ng/ml a 27,8819 ng/ml; e, como opção,

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103/351 (iii) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

[0267][0264]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

438,6667 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 12,9580 pg/ml a 20,2469 pg/ml;

[0268][0265]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 1819,2181 pg-h/ml a

[0269][0266]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição

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104/351 farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 280,7467 pg-h/ml a

[0270][0267]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais parâmetros selecionados dentre:

(i) uma área sob a curva (AUC)(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

877,3333 pg-h/ml;

(ii) uma Cmax para o estradiol de 25,9161 pg/ml a 40,4939 pg/ml;

[0271][0268]Em algumas modalidades, a administração da composição à paciente produz ainda, em uma amostra de plasma da paciente, um ou mais

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105/351 parâmetros selecionados dentre: uma AUC(o-t) para a estrona de 3638,4363 pg-h/ml a

5685,0567 pg-h/ml; uma Cmax para a estrona de 170,6197 pg/ml a 266,5933 pg/ml;

uma AUC(o-t) para a estrona total de 80,7010 ng-h/ml a 126,0953 ng-h/ml; e uma Cmax para a estrona total de 14,1716 ng/ml a 22,1431 ng/ml.

[0272][0269]Em algumas modalidades, o método compreende administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona, em que a administração da composição farmacêutica produz, em uma amostra de plasma da paciente, os parâmetros a seguir:

(i) uma ou ambas de (a) uma AUC(o-t) para o estradiol de 561,4933 pg-h/ml a

EXEMPLO 7 [0273][0270]Estudo de Fase 3, Duplo Cego, Controlado via Placebo, Randomizado e Multicêntrico para Avaliar a Segurança e a Eficácia do Estradiol em Combinação à Progesterona em Mulheres na Pós-Menopausa com o Útero Intacto.

[0274][0271]Este estudo teve os dois objetivos principais a seguir:

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Sintomas vasomotores (SVM): Determinar se o TX-001HR tomado continuamente é eficaz em reduzir a frequência e a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa em comparação ao tratamento com placebo às semanas 4 e 12.

Hiperplasia endométrica: Determinar se o TX-001HR tomado continuamente é eficaz em prover uma taxa de incidência de <1% de hiperplasia endométrica após 12 meses de terapia.

A. MODELO DE ESTUDO/DESCRIÇÃO

A.1 Panorama do Modelo de Estudo [0275][0272]Este estudo foi um ensaio prospectivo, randomizado, duplocego, controlado por placebo, de grupos paralelos e multicêntrico para determinar se combinações de estradiol/progesterona (TX-001HR) tomadas continuamente são eficazes em reduzir a frequência e a gravidade de sintomas vasomotores associados à menopausa, bem como para estabelecer uma dose de progesterona adequada que exibisse uma incidência aceitavelmente baixa de hiperplasia endométrica.

[0276][0273]Pacientes na pós-menopausa com o útero intacto que satisfizessem aos critérios de admissão no estudo foram randomizadas em um de cinco braços de tratamento (quatro ativos e um placebo) e receberam o medicamento de estudo a cego por 12 meses. Durante o período de Triagem, todas as pacientes receberam um diário para autoavaliar a frequência e a gravidade de seus sintomas vasomotores. As pacientes com uma frequência diária mínima de >7 (ou >50 por semana) ondas de calor moderadas a graves participaram de um Subestudo de SVM durante as primeiras 12 semanas do tratamento. As pacientes do Subestudo foram estratificadas por braço de tratamento dentro dos locais, e somente as pacientes do Subestudo tiveram a possibilidade de ser randomizadas para o placebo. As pacientes qualificadas para o estudo apesar de sofrer uma frequência diária mínima de >7 (ou >50 por semana) ondas de calor moderadas a graves foram estratificadas por braço

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107/351 de tratamento dentro dos locais a um dos quatro braços de tratamento ativo e receberam o medicamento de estudo a cego por 12 meses, mas não participaram do

Subestudo de SVM. (Entretanto, coletaram-se informações de SVM de todas as pacientes durante as primeiras 12 semanas de tratamento.) [0277][0274]Mulheres na pós-menopausa com o útero intacto que buscassem alívio das ondas de calor e satisfizessem a todos os outros critérios de inclusão/exclusão foram elegíveis para 12 meses do tratamento em estudo. Um subconjunto de Todas as Pacientes do Estudo com >7 por dia ou >50 ondas de calor moderadas a grave por semana (conforme determinado durante a Triagem) foi elegível para o Subestudo de SVM de 12 semanas e para um total de 12 meses do tratamento em estudo.

[0278][0275]Conduziram-se avaliações clínicas nos pontos no tempo a seguir:

•Período de Triagem/Valores de referência (aproximadamente 60 Dias antes) • Visita 1 Randomização (Semana 0) (Dia 1) • Visita 2 ínterim (Semana 4, Dia 28 [±3d]) • Visita 3 ínterim (Semana 8, Dia 56 [±3d]) • Visita 4 ínterim (Semana 12, Dia 84 [±3d]) • Visita 5 ínterim (Mês 6, Dia 180 [±4d]) • Visita 6 ínterim (Mês 9, Dia 270 [±4d]) • Visita 7 Fim do Tratamento (Mês 12, Dia 360 [±4d]) • Visita de Acompanhamento de Segurança por Telefonema Pós-Tratamento (aproximadamente 15 dias após a última dose do medicamento de estudo) [0279][0276]Visitas não programadas foram permitidas a critério do investigador por motivos de segurança, motivos administrativos (por exemplo,

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108/351 reabastecimento do medicamento de estudo ou de diários) ou para tratar de questões ou dúvidas das pacientes acerca do estudo.

A.2 Sequência de Estudo e Duração da Participação das Pacientes [0280][0277]0 estudo envolveu um período de Triagem de aproximadamente 60 dias antes da randomização, aproximadamente 12 meses (13 ciclos) de tratamento e um período de acompanhamento de 15 dias por uma duração total de até cerca de 14,5 meses de participação (vide a Tabela 22 abaixo).

Tabela 22: Sequência de Estudo

- As pacientes rfo Síibestuw rte VMS setein ramkxnteadas aos quatro tfstemenkxs

- As pacientes Nte.· scrêo randomizadas somente aos quate) teivcs (4

B. POPULAÇÃO DE ESTUDO [0281][0278]Aproximadamente 120 locais investigativos nos Estados Unidos recrutaram pacientes para participação neste estudo. Um número suficiente de pacientes foi triado para aproximadamente 1.750 pacientes ser randomizadas (400/grupo de tratamento ativo; 150 grupo placebo). No caso do Subestudo de SVM, foram randomizadas aproximadamente 750 pacientes (150 por grupo de tratamento). A inscrição entre os centros de tratamento foi competitiva, e as pacientes descontinuadas não foram substituídas.

B.1 Critérios de Inclusão

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109/351 [0282][0279]Para participar deste estudo, a paciente DEVE: (1) ser do sexo feminino na faixa etária dos 40 a 65 anos (no ato da randomização) desejosa de participar no estudo, conforme reconhecido pela assinatura de um formulário de consentimento informado; (2) ser uma mulher na pós-menopausa com o útero intacto e nível de estradiol no soro, de acordo com a Triagem, de <50 pg/mL. Pósmenopausa é definido neste documento como: (a) > 12 meses de amenorreia espontânea, ou (b) ao menos 6 meses de amenorreia espontânea com um nível de FSH no soro na Triagem de >40 mIU/ml, ou (c) > 6 semanas de ooforectomia bilateral pós-cirúrgica; (3) estar em busca de tratamento ou alívio para sintomas vasomotores associados à menopausa; (4) participar do Subestudo de SVM; a paciente também deve ter relatado >7 ondas de calor moderadas a graves por dia, ou >50 por semana, na avaliação de referência durante a Triagem; pacientes cujas ondas de calor forem menos frequentes podem participar mesmo assim como pacientes não Subestudo. [Obs.: Um mínimo de 14 dias consecutivos de dados preenchidos no diário de ondas de calor é necessário durante a avaliação de referência na Triagem, e esses dias consecutivos devem ter ocorrido obrigatoriamente dentro dos últimos 14 dias antes da visita de Randomização (sem contar a própria visita de Randomização). Os 7 dias consecutivos mais recentes de dados antes da randomização (Dia -7 a Dia -1) serão usados para determinar o número de referência de ondas de calor brandas, moderadas e graves para cada paciente.]; (5) ter um índice de Massa Corporal (IMC) menor ou igual a 34 kg/m² (os valores de IMC devem ser arredondados para o número inteiro mais próximo [por exemplo, 34,4 é arredondado para 34, ao passo que 26,5 é arredondado para 27]); (6) estar disposta a abster-se de usar produtos (que não os medicamentos de estudo) que contenham estrogênio, progestina ou progesterona durante a participação no estudo; (7) ser julgada pelo médico responsável ou subinvestigador como, fora isso, em boa saúde como um todo com base em uma avaliação médica realizada durante o período de Triagem antes da

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110/351 dose inicial do medicamento de estudo. As constatações da avaliação médica devem incluir obrigatoriamente: (a) um exame físico normal ou clinicamente não significativo, incluindo sinais vitais (pressão sanguínea em repouso, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura). A pressão sanguínea sistólica em repouso deve ser obrigatoriamente de <140 mmHg e a pressão sanguínea diastólica deve ser obrigatoriamente de <90 mmHg na Triagem. A paciente pode tomar até dois medicamentos anti-hipertensivos; (b) um exame pélvico normal ou clinicamente não significativo; (c) uma mamografia que não exiba sinais de doença significativa (pode ser realizado dentro de 6 meses antes da dose inicial do medicamento de estudo). As pacientes devem ter um BI-RADS 1 ou 2 para se inscrever no estudo. Um resultado de mamografia incompleto, isto é, BI-RADS 0, é inaceitável. O local também deve obter uma cópia do laudo oficial para o arquivo de estudos da paciente, e deve-se confirmar se a mamografia em si está disponível caso necessária para avaliação adicional; (d) um exame mamário clínico normal ou clinicamente não significativo. Um exame mamário aceitável é definido como sem massas ou outras constatações identificadas sob suspeita de malignidade; (e) um teste de Papanicolau de Triagem (Pap) normal. (Pacientes com constatação de células glandulares atípicas [AGC], AGUS, ASCUS com tipo HPV de alto risco mediante teste reflexivo, LSIL, ASC-H, HSIL, células displásicas ou células malignas devem ser excluídas da randomização.); (f) resultado aceitável para uma biópsia endométrica avaliável na Triagem. Os laudos de biópsia endométrica pelos dois patologistas centrais na Triagem devem cada um especificar um dos seguintes: endométrio proliferative; endométrio debilmente proliferative; padrão proliferative desordenado; endométrio secretor; outro tecido endométrico (incluindo fragmentos benignos, inativos ou atróficos do epitélio endométrico, glândulas, estrema etc.); tecido endométrico insuficiente para diagnóstico; nenhum endométrico identificado; ou nenhum tecido identificado. Entretanto, ao menos um patologista deve identificar tecido suficiente

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111/351 para avaliar a biópsia. Além disso, os laudos de biópsia endométrica pelos dois patologistas centrais de Outras Constatações na Triagem devem cada um especificar um dos seguintes: pólipo endométrico ausente; pólipo endométrico benigno; ou outro pólipo. Vide os Critérios de Exclusão #27 e #28; (g) um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente não significativo.

B.2 Critérios de Exclusão [0283][0280]Para participar do estudo, a paciente NÃO DEVE·. (1) estar atualmente hospitalizada; (2) ter um histórico de trombose de veias ou artérias profundas ou um transtorno tromboembólico; (3) ter um histórico de doença arterial coronária ou doença cerebrovascular (por exemplo, infarto do miocárdio, angina, AVC, ataque isquêmico transitório); (4) ter um histórico de disfunção/transtorno hepático ou renal crônico (por exemplo, Hepatite C ou insuficiência renal crônica); (5) ter um histórico de um transtorno de má absorção (por exemplo, desvio gástrico, doença de Crohn); (6) ter um histórico de disfunção/transtornos da vesícula (por exemplo, colangite, colecistite), a não ser que a vesícula tenha sido removida; (7) ter um histórico de diabetes, doença da tireoide ou qualquer doença endrocrinológica. (Pacientes com diabetes controlado com dieta ou hipotireoidismo compensado na Triagem não são excluídas.); (8) ter um histórico de neoplasia dependente de estrogênio; (9) ter um histórico de hiperplasia ductal atípica da mama; (10) ter uma constatação de fibroides uterinos clinicamente significativos na Triagem; (11) ter feito uma ablação uterina; (12) ter um histórico de sangramento vaginal não diagnosticado; (13) ter qualquer histórico de hiperplasia endométrica, melanoma ou câncer uterino/endométrico, mamário ou ovariano; (14) ter qualquer histórico de outra malignidade dentro dos últimos 5 anos, salvo carcinoma basocelular da pele (a não ser que dentro de 1 ano) ou carcinoma de células escamosas não invasivas da pele (a não ser que dentro de 1 ano); (15) ter um histórico de qualquer outra doença ou transtorno cardiovascular, hepático, renal, pulmonar, hematológico, gastrointestinal,

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112/351 endócrino, imunológico, dermatológico, neurológico, psicológico (por exemplo, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno depressivo maior) ou musculoesquelético que seja clinicamente significativo no parecer do Investigador Responsável ou do Subinvestigador Médico; (16) ter qualquer um dos valores clínicos de laboratório a seguir na Triagem: (a) triglicerídeos em jejum de >300 mg/dL e/ou colesterol total de >300mg/dL; (b) constatação laboratorial positiva para mutação do Fator V de Leiden; (c) AST ou ALT de >1,5 vezes o limite superior ao normal (ULN); (d) glicose em jejum >125 mg/dL; (17) saber estar grávida ou ter um teste de gravidez pela urina positivo. (Obs.: O teste de gravidez é dispensado para pacientes que tenham sido submetidas a ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia ou que tenham 55 anos de idade ou mais e tenham deixado de menstruar há pelo menos 1 ano.); (18) ter contraindicação a terapia com estrogênio e/ou progestina ou alergia ao uso de estradiol e/ou progesterona ou a quaisquer componentes dos fármacos investigativos; (19) fumar 15 ou mais cigarros por dia ou fumar atualmente qualquer cigarro eletrônico; (20) ter um histórico de abuso de drogas e/ou álcool dentro de um ano do início do estudo; (21) ter usado, dentro de 28 dias antes da dose inicial do medicamento de estudo na Visita 1, qualquer medicamento conhecido por induzir ou inibir a atividade da enzima CYP3A4, o que podería afetar o metabolismo do fármaco de estrogênio e/ou progestina; (22) ter usado, dentro de 29 dias antes da Triagem, ou planejar usar durante o estudo, qualquer medicamento controlado ou de balcão (OTC) (incluindo produtos fitoterápicos, tais como Mesto de São João) que, porventura, possa alterar a atividade da progesterona ou do estrogênio ou que esteja sendo usado para tratar sintomas vasomotores; (23) ter usado estrogênio sozinho ou estrogênio/progestina, SERM (modulador seletivo do receptor de estrogênio), testosterona ou estrogênio/testosterona por qualquer um dos períodos de tempo a seguir: (a) produtos hormonais não sistêmicos vaginais (anéis, cremes, géis) dentro de 7 dias antes da Triagem, ou produtos sistêmicos vaginais (por exemplo, FemRing) dentro de

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113/351 dias antes da Triagem; (b) estrogênio transdérmico sozinho ou produtos de estrogênio/progestina dentro de 8 semanas antes da Triagem; (c) terapia oral com estrogênio e/ou progestina e/ou SERM dentro de 8 semanas antes da Triagem; (d) implantes progestativos, terapia com estrogênio ou estrogênio/fármaco injetável progestativo dentro de 3 meses antes da Triagem; (d) terapia com péletes de estrogênio ou terapia com fármaco injetável progestativo dentro de 6 meses antes da Triagem; (f) loções/géis percutâneos de estrogênio dentro de 8 semanas antes da Triagem; (g) terapia com andrógenos orais, tópicos, em adesivo, implantáveis ou injetáveis dentro de 8 semanas antes da Triagem; (24) ter usado um dispositivo intrauterine (DIU) dentro das 12 semanas antes da Triagem; (25) Somente para pacientes no Subestudo de SVM: uso de medicamento que possa afetar o resultado dos endpoints de sintomas vasomotores dentro de 28 dias antes da Triagem (por exemplo, SSRIs [inibidores seletivos da absorção de serotonina], SNRIs [inibidores da absorção de serotonina e norepinefrina], aldomet, fármacos dopaminérgicos ou antidopaminérgicos, gabapentina, clonidina ou bellergal); (26) ter qualquer razão que, no parecer do Investigador Responsável ou Subinvestigador Médico, impediría a paciente de participar com segurança do estudo ou de cumprir as exigências do protocolo; (27) ter uma amostra de biópsia endométrica da Triagem que, de acordo com ambos os patologistas principais, contenha tecido endométrico insuficiente para diagnóstico, nenhum endométrico identificado ou nenhum tecido identificado. (Com a aprovação do Monitor Médico, a biópsia endométrica da Triagem pode ser repetida uma vez.); (28) pólipos endométricos com núcleos atípicos divulgados por ao menos 1 patologista central; (29) ter contraindicação a quaisquer avaliações de estudo planejadas (por exemplo, biópsia endométrica); (30) ter participado de outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes da Triagem, ter recebido um fármaco investigative dentro dos três meses antes da dose inicial do medicamento de estudo ou tender a

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114/351 participar de um ensaio clínico ou receber outro medicamento investigative durante o estudo; (31) ser atualmente usuária de maconha.

B.3 Medicamentos Concomitantes e Proibidos [0284][0281]As participantes do estudo foram orientadas a não tomar nenhum outro estrogênio, SERMs, progestina ou progesterona que não o medicamento de estudo nos períodos de tempo especificados antes da Triagem delineada na Seção B.2 (Critérios de Exclusão) nem durante o estudo.

[0285][0282]O uso de qualquer medicamento que sabidamente induza ou iniba a atividade da enzima CYP3A4, podendo afetar assim o metabolismo do fármaco de estrogênio/progestina, foi proibido dentro de 28 dias antes da Visita 1 e durante todo o estudo.

[0286][0283]O uso de qualquer medicamento, produtos fitoterápicos ou suplementos nutricionais que sabidamente interagem, ou suspeitos de interagir, com a terapia hormonal foi proibido dentro de 28 dias antes da Triagem e durante todo o estudo. A testosterona será proibida dentro de 8 semanas antes da Triagem e durante o estudo.

[0287][0284]Somente para pacientes no Subestudo de SVM: o uso de medicamento que pudesse afetar o resultado dos endpoints de sintomas vasomotores dentro de 28 dias antes da Triagem e durante a participação no Subestudo de SVM (nas primeiras 12 semanas de tratamento) foi proibido (por exemplo, SSRIs, SNRIs, aldomet, fármacos dopaminérgicos ou antidopaminérgicos, gabapentina, clonidina ou bellergal).

[0288][0285]As pacientes foram orientadas a informar todos os medicamentos concomitantes, incluindo os produtos de balcão (OTC) e suplementos/medicamentos fitoterápicos ou nutricionais. As pacientes também foram orientadas a relatar quaisquer mudanças nos medicamentos concomitantes; elas hão

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115/351 de ser questionadas pela equipe local acerca de medicamentos concomitantes a cada visita local e, quando apropriado, durante contatos entre visitas.

C. PROCEDIMENTOS DO ESTUDO E AVALIAÇÕES

C.1 Procedimentos do Estudo [0289][0286]O Fluxograma de Estudo com o cronograma de atividades pode ser encontrado na Tabela 23 abaixo.

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Tabela 23: Fluxograma de Estudo

Atividade	Período de Triagem	Visita 1: Randomização	Visita 2: ínterim	Visita 3: ínterim	Visita 4: ínterim	Visita 5: ínterim
Dias -60 a 0*	Semana 0 Dia 1	Semana 4 Dia 28 (±3d)	Semana 8 Dia 56 (±3d)	Semana 12 Dia 84 (±3d)	Mês 6 Dia 180 (±4d)
Consentimento Informado	X
Demografia	X
Histórico Médico e Medicamentos Anteriores	X	X
Exame Físico	X
Peso Corporal ^A	X				X	X
Altura	X
Sinais Vitais	X	X	X	X	X	X
Teste de Gravidez pela Urina P^B	X
Exame Pélvico e Mamário	X					X
Teste de Papanicolau	X
Mamografia	XP ^c
ECG, 12 derivações	X
Hematologia, Química, Urinálise e Coagulação	X				X	X

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FSH Sérico (se aplicável), Painel Tireoidiano	X
Biópsia EndométricaP ^E	X
Estradiol, Estrona	X		X		X	X
Progesterona	X				X
Entrega dos Diários de Ondas de CalorP ^F	X	X	X	X
Entrega dos Diários de Sangramento/Hemorragia e Dosagem P ^F		X	X	X	X	X
Recebimento dos Diários/Revisão		X	X	X	X	X
Revisão da Elegibilidade/Randomização		XP ^G
Entrega dos Medicamentos de Estudo		X	X	X	X	X
Instruções e Complacência com o Tratamento		X	X	X	X	X
Recebimento de Fármacos Não Utilizados/Embalagens Usadas			X	X	X	X
Medicamentos Concomitantes	X	X	X	X	X	X

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Avaliação de Eventos Adversos	X	X	X	X	X
Questionário MENQOL	X			X
Questionário MOS-Sleep	X			X
CGI (Somente Subestudo de SVM)		X	X	X

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Tabela 23: FLUXOGRAMA DO ESTUDO (Continuação)

Atividade	Visita 6: ínterim	Visita 7: Fim do T ratamento	Necessidades de Descontinuação Precoce	Telefonema de Acompanhamento PósT ratamento Cerca de 15 dias após a última dose do medicamento de estudo)
Mês 9 Day 270 (±4d)	Mês 12 Day 360 (±4d)
Consentimento Informado
Demografia
Histórico Médico e Medicamentos Anteriores
Exame Físico		X	X
Peso Corporal ^A		X	X
Altura
Sinais Vitais	X	X	X
Teste de Gravidez pela Urina P^B
Exame Pélvico e Mamário		X	X
Teste de Papanicolau		X	XP ^H
Mamografia		X	XP ^J
ECG, 12 derivações		X	X

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Hematologia, Química, Urinálise e Coagulação ^D	X	X	X
FSH Sérico (se aplicável), Painel Tireoidiano
Biópsia Endométrica^E		X	X P¹
Estradiol, Estrona	X	X	X
Progesterona		X	X
Entrega dos Diários de Ondas de CalorP F
Entrega dos Diários de Sangramento/Hemorragia e DosagemP F	X
Recebimento dos Diários/Revisão	X	X	X
Revisão da Elegibilidade/Randomização
Entrega dos Medicamentos de Estudo	X
Instruções e Complacência com o Tratamento	X	X	X
Recebimento de Fármacos Não Utilizados/Embalagens Usadas	X	X	X
Medicamentos Concomitantes	X	X	X	X
Avaliação de Eventos Adversos	X	X	X	X

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Questionário MENQOL	X	X
Questionário MOS-Sleep	X	X
CGI (Somente Subestudo de SVM)

O período de triagem ocorrerá dentro de 60 dias antes da administração do medicamento de estudo na Visita 1. Se aprovado pelo Monitor Médico, o período de triagem poderá ser prolongado.

A - O peso corporal será auferido com a paciente descalça e sem casaco.

B - O teste de gravidez é dispensado para pacientes foram submetidas a ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia bilateral ou que tenham >55 anos de idade e tenham deixado de menstruar há pelo menos 1 ano. É possível realizar um teste de gravidez a qualquer tempo durante o estudo em caso de suspeita de gravidez.

C - A mamografia pode ser realizada dentro dos 6 meses anteriores: a mamografia deve estar disponível para análise. D - Fator V de Leiden somente na Triagem.

E - A biópsia endométrica da triagem pode ser realizada a qualquer tempo durante o período de triagem. Recomendase realizá-la por último para evitar procedimentos invasivos desnecessários em pacientes reprovadas na triagem por outros motivos.

F - Os diários de ondas de calor, dosagem e sangramento/hemorragia serão combinados conforme apropriado para cada período de coleta do estudo.

G - As pacientes com >7 ondas de calor moderadas a grave por dia (ou >50 por semana) serão randomizadas no Subestudo de SVM. Todas as demais pacientes elegíveis serão randomizadas no não Subestudo.

H - O teste de Papanicolau é dispensado se a paciente já o tiver feito <5 meses antes da descontinuação precoce.

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I - Solicitar-se-á que as pacientes que descontinuarem a >12 semanas do medicamento de estudo sejam submetidas a uma biópsia endométrica. As biópsias endométricas de Fim do Tratamento ou Descontinuação Precoce que precisarem ser repetidas de acordo com o protocolo deverão ser realizadas obrigatoriamente dentro de 30 dias da dose final do medicamento de estudo.

J - Solicitar-se-á que as pacientes que descontinuarem a >6 meses do medicamento de estudo sejam submetidas a um exame de mamografia.

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C.1.1 Consentimento Informado [0290][0287]As mulheres na pós-menopausa com 40 a 65 anos de idade assinaram um consentimento informado por escrito que foi aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). Nenhum procedimento ou atividade relacionados ao estudo foram realizados até que cada paciente fosse totalmente informada acerca do estudo e o formulário de consentido fosse devidamente assinado e datado. O Investigador, ou uma pessoa qualificada indicada pelo Investigador, explicou a finalidade e os procedimentos do estudo, bem como os possíveis benefícios e riscos. Todas as pacientes receberam uma cópia do formulário de consentimento assinado e datado.

C.1.2 Demoqrafia, Histórico Médico/G In eco lógico e Medicamentos

Concomitantes [0291 ][0288]No ato da Triagem, foram registrados um histórico médico completo, incluindo dados demográficos (idade, sexo, raça e etnia), histórico cirúrgico e ginecológico (data do último período menstrual, data da ooforectomia, se aplicável) e histórico de consumo de tabaco e álcool. O histórico médico incluiu uma revisão de todas as doenças pretéritas e atuais. Ele também incluiu o histórico de ondas de calor. Qualquer terapia hormonal realizada dentro de 6 meses antes dessa visita foi registrada (usando nomes genéricos, se conhecidos) com a indicação correspondente. Os demais medicamentos cujo registro foi efetuado incluíram medicamentos controlados e de balcão, suplementos dietéticos e todos os produtos consumidos dentro de 30 dias antes da visita de Triagem.

C.1.3 Exame Físico, Incluindo Altura, Peso e IMC [0292][0289]Um exame físico completo foi realizado no ato da Triagem e na Visita 7/Fim do Tratamento. O exame físico incluiu, no mínimo, exame do aspecto geral da paciente, COONG (cabeça, olhos, ouvidos, nariz e garganta), coração, pulmões, sistema musculoesquelético, sistema gastrointestinal (Gl), sistema

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124/351 neurológico, linfonodos, abdômen e extremidades. A altura da paciente foi medida somente na Triagem e o peso corporal (embora a paciente vestisse roupas leves) foi medido na Triagem, na Semana 12, no Mês 6 e ao Fim do Tratamento. O IMC foi calculado.

C.1.4 Teste de Gravidez [0293][0290]Um teste de gravidez pela urina foi realizado logo no início da Triagem. Em caso de resultado positivo para o teste de gravidez, a paciente era excluída da participação no estudo. O teste de gravidez foi dispensado para pacientes que tivessem sido submetidas a ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia ou que tivessem 55 anos de idade ou mais e tivessem deixado de menstruar há pelo menos 1 ano.

C.1.5 Sinais Vitais [0294][0291 ]Os sinais vitais (temperatura corporal, frequência cardíaca [FC], frequência respiratória [FR] e pressão sanguínea em repouso [PS]) foram medidos após a paciente permanecer sentada por >10 minutos.

C. 1.6 Exame Pélvico e Mamário [0295][0292]Solicitou-se que cada paciente apresentasse exames pélvicos e mamários normais ou clinicamente não significativos antes da dose inicial do medicamento de estudo. O exame pélvico e mamário foi repetido nas Visitas 5 e 7/Fim do Tratamento.

C.1.7 Medidas de Laboratório

C. 1.7.1 Testes Clínicos de Laboratório [0296][0293]Coletaram-se amostras de sangue para a química do sangue, hematologia, testes de coagulação e níveis hormonais. O cronograma associado a medições de laboratório pode ser encontrado na Tabela 24: Cronograma de Testes de Laboratório abaixo.

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TABELA 24: CRONOGRAMA DE TESTES DE LABORATÓRIO

Testes de Laboratório¹’²	Triagem	VISITA 1	VISITA 2	VISITA 3	VISITA 4	VISITA 5	VISITA 6	VISITA 7
Hematologia
Hemoglobinas	X	-	-	-	X	X	X	X
Hematócritos	X	-	-	-	X	X	X	X
Contagem de Hemácias	X	-	-	-	X	X	X	X
Contagem de Leucócitos com diferencial	X	-	-	-	X	X	X	X
Contagem de Plaquetas	X	-	-	-	X	X	X	X
Química do Soro
Sódio	X	-	-	-	X	X	X	X
Potássio	X	-	-	-	X	X	X	X
Cloreto	X	-	-	-	X	X	X	X
Bicarbonate	X	-	-	-	X	X	X	X
Nitrogênio ureico no sangue	X	-	-	-	X	X	X	X
Ferro	X	-	-	-	X	X	X	X
Albumina	X	-	-	-	X	X	X	X
Proteínas Totais	X	-	-	-	X	X	X	X
Aspartate Aminotransferase	X	-	-	-	X	X	X	X
Alanina Aminotransferase	X	-	-	-	X	X	X	X
Fosfatase Alcalina	X	-	-	-	X	X	X	X

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Testes de Laboratório¹²	Triagem	VISITA 1	VISITA 2	VISITA 3	VISITA 4	VISITA 5	VISITA 6	VISITA 7
Amilase	X	-	-	-	X	X	X	X
Creatinina	X	-	-	-	X	X	X	X
Cálcio	X	-	-	-	X	X	X	X
Fosfato	X	-	-	-	X	X	X	X
Ácido Ürico	X	-	-	-	X	X	X	X
Bilrirubina Total	X	-	-	-	X	X	X	X
Glicose³	X	-	-	-	X	X	X	X
Coagulograma
Tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, fibrinogênio, Antitrombina III, Proteína C e Proteína S	X	-	-	-	X	X	X	X
Fator V de Leiden	X	-	-	-	-	-	-	-
Níveis Hormonais
Hormônio folículoestimulante (FSH)⁴	X	-	-	-	-	-	-	-
Hormônio tireoestimulante	X	-	-	-	-	-	-	-
Estradiol, estrona	X	-	X	-	X	X	X	X
Progesterona	X				X			X

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Testes de Laboratório¹²	Triagem	VISITA 1	VISITA 2	VISITA 3	VISITA 4	VISITA 5	VISITA 6	VISITA 7
Painel Lipídico
LDL, HDL, Triglicerídeos, Colesterol Total em jejum	X	-	-	-	X	X	X	X
Urinálise
Aspecto, pH, Gravidade Específica, Proteína	X	-	-	-	X	X	X	X
Outros testes
Teste de gravidez pela urina⁵	X	-	-	-	-	-	-	-
¹ Testes adicionais podem ser realizados, se necessário, com base: • Nos painéis de laboratório padrão utilizados pela localidade clínica; • Nas exigências legais do país • No parecer e necessidade clínicos ² Os valores de laboratório normais serão informados no manual de laboratório específico ao estudo ³ Em jejum ⁴ As pacientes com >12 meses de amenorreia espontânea ou submetidas a ooforectomia bilateral foram dispensadas do teste de FSH ⁵ 0 teste de gravidez é dispensado para pacientes que tenham sido submetidas a ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia ou que tenham >55 anos de idade e tenham deixado de menstruar há pelo menos 1 ano

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128/351 [0297][0294]Os parâmetros a seguir foram monitorados:

• Química do Sangue: Sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, nitrogênio ureico no sangue (NUS), ferro, albumina, proteína total, aspartate aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), amilase, fosfatase alcalina, creatina sérica, cálcio, fosfato, ácido úrico, bilirrubina total, glicose, triglicerídeos, colesterol total, HDL, LDL (em jejum de no mínimo 8 horas).

• Hematologia: Hemograma completo (HC) incluindo contagem de leucócitos (WBC) e diferencial, contagem de hemácias (RBC), hemoglobinas, hematócritos e contagem de plaquetas.

•Testes de Coagulação: Tempo de protrombina (TP/INR), tempo de tromboplastina parcialmente ativada (TTPA), fibrinogênio, Proteína C e Proteína S, antitrombina III, Fator V de Leiden (somente na Triagem).

• Níveis Hormonais: Hormônio folículo-estimulante (FSH) (dispensado para pacientes com >12 meses de amenorreia espontânea ou ooforectomia bilateral), estradiol, estrona, progesterona, hormônio tireoestimulante (TSH). Se o TSH for anormal de acordo com a variação do laboratório, realizar-se-ão testes reflexivos de tri-iodotironina livre (T3) e tiroxina livre (T4).

• Análise da urina: Aspecto, gravidade específica, proteína, pH.

•Teste de Gravidez pela Urina: O teste de gravidez foi dispensado para pacientes que tivessem sido submetidas a ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia ou que tivessem >55 anos de idade e tivessem deixado de menstruar há pelo menos 1 ano. O teste podería ser realizado a qualquer tempo durante o estudo em caso de suspeita de gravidez.

[0298][0295]Os testes clínicos de laboratório poderíam ser repetidos tão somente mediante aprovação prévia da Patrocinadora ou encarregada. O Investigator Responsável ou Subinvestigator Médico qualificado ou delegado foram responsáveis por interpretar as constatações laboratoriais (isto é, determinar a

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129/351 significância clínica de quaisquer valores anormais indicados) e por assinar e datar o laudo laboratorial. Quaisquer mudanças clinicamente relevantes que exigissem tratamento, interrupção ou descontinuação do medicamento de estudo ocorrendo durante o ensaio foram informadas como um evento adverso.

[0299][0296]Qualquer pessoa autorizada e qualificada foi permitida coletar amostras biológicas das pacientes. A data e a hora da coleta das amostras foram anotadas. Um laboratório central foi designado a esse estudo para fazer as análises das amostras de sangue e urina e para fornecer kits, materiais e instruções aplicáveis para a coleta e o manuseio das amostras. As avaliações de estradiol para os critérios de inclusão da triagem foram conduzidas por um rápido ensaio cromatográfico aprovado. Todos os valores de referência e dados de estradiol, estrona e progesterona pós-tratamento foram obtidos por um ensaio bioanalítico aprovado. Os procedimentos de coleta e manuseio de amostras para avaliações laboratoriais foram realizados de acordo com os procedimentos indicados pelo laboratório central. As informações de contato e a documentação relevante acerca do laboratório central foram providas separadamente.

C.1.8 Eletrocardioqrafia (ECG) de 12 Derivações [0300][0297]Um ECG de 12 derivações padrão foi obtido no ato da Triagem e na Visita 7/Fim do Tratamento e lido no local. O investigador foi responsável por reavaliar a interpretação do ECG e por manter cópias físicas.

C.1.9 Teste de Papanicolau e Mamoqrafia [0301 ][0298]Solicitou-se que cada paciente tivesse os exames a seguir no ato da Triagem:

• Teste de Papanicolau para pacientes com o colo de útero intacto. (Todas as pacientes deveríam apresentar obrigatoriamente um teste de Papanicolau realizado durante a Triagem, independentemente de qualquer avaliação recente anterior.)

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130/351 • Mamografia (podería ter sido realizada dentro dos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento de estudo; o local deve obter obrigatoriamente uma cópia do laudo oficial para o arquivo de estudos da paciente e averiguar se a mamografia em si encontra-se à disposição caso necessário para avaliação adicional. Se a paciente não tivesse uma mamografia dentro dos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento de estudo, ou se a documentação relevante não pudesse ser obtida, realizou-se um exame de mamografia antes de a paciente ser randomizada).

[0302][0299]0 teste de Papanicolau e a mamografia foram repetidos na Visita 7/Fim do Tratamento.

C. 10.10 Biópsia Endométrica [0303][0300]Biópsias endométricas foram realizadas por um ginecologista certificado pelo conselho e o procedimento, incluindo o instrumento usado, foi documentado no arquivo de origem da paciente.

[0304][0301]Realizou-se uma biópsia endométrica na Triagem e outra na Visita 7/Fim do Tratamento. Solicitou-se que as pacientes que descontinuaram a participação no estudo após receber >12 semanas de medicamento de estudo também fossem submetidas a uma biópsia endométrica. Biópsias endométricas não programadas poderíam ser realizadas durante o estudo, se indicado por razões médicas.

[0305][0302]A biópsia endométrica da Triagem foi realizada a vários tempos durante o período de triagem; contudo, sugeriu-se que ela fosse realizada por último, após outras avaliações de triagem indicarem que a paciente era, de resto, uma candidata elegível para o estudo a fim de evitar procedimentos invasivos desnecessários em pacientes reprovadas na triagem por algum outro motivo (de preferência, ela foi realizada por volta do meio do período de Triagem, permitindo

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131/351 tempo suficiente para receber os laudos dos patologistas durante a janela de

Triagem).

[0306][0303]0s exemplares da biópsia foram processados por um laboratório central. Para garantir uniformidade na interpretação, um Comitê de Patologia licenciado composto por quatro patologistas independentes que eram especialistas no campo da patologia endométrica avaliou as amostras de biópsia endométrica a cego. Instruções e outras informações adicionais acerca da realização das biópsias endométricas, submissão das amostras e laudos foram providas em separado no Alvará do Comitê de Patologia do estudo.

[0307][0304]Todas as biópsias endométricas da triagem foram lidas centralmente por dois patologistas. Na triagem, exigiu-se que ao menos um patologista identificasse tecido suficiente para avaliar a biópsia quanto à elegibilidade para o estudo. Com a aprovação do monitor médico, a biópsia endométrica da Triagem pôde ser repetida uma vez quando uma biópsia endométrica inicial tivesse sido realizada e ambos os patologias primários relatassem tecido endométrico insuficiente para diagnóstico, nenhum endométrico identificado ou nenhum tecido identificado, e se a paciente satisfizesse a todos os demais critérios de elegibilidade especificados no protocolo até então.

[0308][0305]Durante a triagem, se qualquer um dos patologistas avaliasse a biópsia endométrica como hiperplasia ou câncer, ou se qualquer um dos patologistas identificasse um pólipo endométrico com hiperplasia, atipia glandular de qualquer grau (por exemplo, núcleos atípicos) ou câncer, a paciente era excluída do estudo.

[0309][0306]As biópsias da Visita 7/Fim do Tratamento, Desligamento Precoce e não programadas no tratamento foram lidas centralmente por três patologistas.

[0310][0307]A biópsia de Fim do Tratamento ou Desligamento Precoce foi repetida uma vez quando todos os três patologistas relatassem tecido endométrico

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132/351 insuficiente para diagnóstico, nenhum endométrio identificado ou nenhum tecido identificado. As biópsias endométricas de Fim do Tratamento ou Descontinuação

Precoce que precisaram ser repetidas de acordo com o protocolo foram realizadas dentro de 30 dias da dose final do medicamento de estudo.

[0311][0308]No caso de biópsias não programadas, o diagnóstico histológico de pólipo endométrico não exigiría o afastamento, a não ser em caso de hiperplasia ou núcleos atípicos.

C.1.11 Avaliação de Sintomas Vasomotores e Episódios de Sanqramento/Hemorraqia

C. 1.11.1 Período de Triagem [0312][0309]Quando da conclusão dos procedimentos de triagem iniciais, todas as pacientes determinadas elegíveis a continuar a triagem receberam um diário de Ondas de Calor, que foi preenchido durante o restante do período de Triagem. As pacientes foram orientadas a preencher o diário todos os dias anotando o número e a gravidade dos sintomas vasomotores (ondas de calor) neles.

[0313][0310]A gravidade dos sintomas vasomotores é definida clinicamente na Tabela C.1.11.1 abaixo.

Tabela C.1	.11.1: Gravidade das Ondas de Calor
Gravidade	Descrição
Branda	Sensação de calor sem transpiração
Moderada	Sensação de calor com transpiração, capaz de manter a atividade
Grave	Sensação de calor com transpiração, causando interrupção da atividade

[0314][0311]Um mínimo de 14 dias consecutivos de dados preenchidos no diário de ondas de calor foi exigido durante a avaliação de referência na Triagem, e esses dias consecutivos deveríam ocorrer dentro dos últimos 14 dias antes da visita de Randomização (sem contar, contudo, a própria visita de Randomização). Os 7

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133/351 dias consecutivos mais recentes de dados anteriores à randomização foram usados para determinar o número de referência de ondas de calor brandas, moderadas e graves para cada paciente.

[0315][0312]Na Visita 1, as pacientes que continuaram satisfazendo aos critérios de elegibilidade com uma frequência diária mínima de >7 (ou >50 por semana) ondas de calor moderadas a graves nos 7 dias antes da Visita 7 foram randomizadas no Subestudo de SVM. Todas as demais pacientes elegíveis que não satisfizeram aos requisitos de ondas de calor do Subestudo de SVM foram randomizadas na porção não Subestudo do ensaio até que o recrutamento fosse concluído.

C. 1.11.2 Período de Tratamento - Dias 1 a 84 [0316][0313]Todas as pacientes (tanto as do Subestudo de SVM como as não Subestudo) preencherão um diário de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia até a Semana 12. Além de coletar a frequência e a gravidade das ondas de calor, o diário das pacientes também coletará a data e a hora de administração do medicamento de estudo, a hora da refeição mais próxima à dosagem e a intensidade dos episódios de sangramento/hemorragia. As definições de Sangramento/Hemorragia são dadas na Tabela C.1.11.2 abaixo.

Tabela C.1.11.2: Definições de Sangramento/Hemorragia

Termo	Definição
Nenhum	Sem sangramento ou hemorragia
Hemorragia	Não é necessária proteção sanitária
Sangramento	É necessária proteção sanitária

[0317][0314]As pacientes foram orientadas a devolver o diário a cada visita do estudo. A equipe de estudo inspecionou os diários devolvidos pelas pacientes para garantir que foram devidamente preenchidos; as pacientes foram reorientadas, conforme necessário, para preencher corretamente o diário.

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134/351 [0318][0315]Quaisquer mudanças realizadas às entradas no diário da paciente foram documentadas de acordo com os padrões de Boa Prática Clínica. Qualquer mudança ou correção aos documentos de origem foram datadas, rubricadas, explicadas (se necessário) e não obscureceram a entrada original. Conforme apropriado, as correções foram preferivelmente documentadas durante a inspeção do diário enquanto a paciente estava presente na clínica local. O Investigador ou seu encarregado também poderíam fazer correções autoevidentes às iniciais da paciente, número da paciente e datas quando as entradas apropriadas pudessem ser determinadas inequivocamente. As correções poderíam ser feitas aos diários quando apropriado para documentar o significado pretendido pela paciente, mas dados de diário ausentes não foram preenchidos por recordação mais de uma semana após a data do evento. Correções para a administração do fármaco de estudo puderam ser feitas com base na reconciliação do fármaco de estudo quando apropriado.

[0319][0316]A equipe de estudo inseriu os dados dos diários das pacientes no CRF prontamente para que a Patrocinadora avaliasse a complacência das pacientes no preenchimento dos diários das pacientes. As pacientes que não preencheram o diário corretamente ou não entregaram o diário apesar das repetidas instruções puderam ser descontinuadas por não complacência após uma conversa com o Monitor Médico. Se uma paciente esquecesse de devolver o diário ao local, a equipe de estudo tomaria todas as medidas possíveis a seu alcance para recolher o diário ou quaisquer páginas pendentes dele.

C. 1.11.3 Período de Tratamento - Dias 85 a 360 [0320][0317]Quando da conclusão das 12 semanas iniciais do Período de Tratamento, solicitou-se que todas as pacientes continuassem sua participação e concluíssem 12 meses de terapia. Na visita da Semana 12, as pacientes receberam um suprimento para 3 meses de diários de Sangramento e Hemorragia para

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135/351 preencher diariamente. As pacientes foram orientadas a devolver o diário na próxima visita programada. As pacientes continuaram preenchendo o diário de Sangramento e Hemorragia e devolveram o diário a cada visita clínica até o Fim do Tratamento no

Mês 12. A equipe de estudo continuou monitorando a complacência com o preenchimento do diário.

C.10.12 Questionário de Qualidade de Vida Específico para a Menopausa (MENQOL) [0321 ][0318]A versãp de 1996 de questienárie de qualidade de vida específica para a menepausa (MENQOL), que foi desenvelvida per Hilditch, et al., Maturitas, 1996;24(3):161 -175), foi utilizada para avaliar mudanças na qualidade de vida das participantes do estudo. O MENQOL foi conduzido nas Visitas 1,4, 5 e 7.

C. 1.13 Questionário do Sono-Estudo de Resultados Médicos (MOS-Sleep) [0322][0319]A versão de 1992 do Estudo de Resultados MédicosQuestionário do Sono (MOS-Sleep), que é descrita por Hays, RD e Stewart, AL, Sleep Measures, em A.L. Stewart e J.E. Ware (eds.), Measuring functioning and wellbeing: The Medical Outcomes Study approach (pp.235-259), Durham, NC: Duke University Press, 1992), foi utilizada para avaliar mudanças no sono. O questionário MOS-Sleep foi conduzido nas Visitas 1,4, 5 e 7.

C. 1.14 Impressão Clínica Global (CGI) [0323][0320]Nas semanas 4, 8 e 12, solicitou-se que as pacientes no Subestudo de SVM fornecessem uma Impressão Clínica Global (CGI) conforme descrita por Gerlinger et al., Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, 2012:19(7):799-803. As pacientes foram orientadas a responder a pergunta a seguir: Avalie a melhora total, seja ela ou não, de acordo com seu julgamento, devida inteiramente ao tratamento com o fármaco. Em comparação à sua condição quando da admissão no estudo, o quanto ela mudou? Solicitou-se às

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136/351 pacientes que respondessem a essa pergunta usando uma escala simétrica de sete pontos, de acordo com o seguinte:

• Melhorou consideravelmente • Melhorou muito • Melhorou minimamente • Não houve mudança • Piorou minimamente • Piorou muito • Piorou consideravelmente

C.2 Procedimentos de Triagem (Aproximadamente 60 dias) [0324][0321]0 Período de Triagem começou na data em que a paciente assinou o formulário de consentimento informado. As pacientes prospectivas visitaram o centro de estudo e foram avaliadas por uma equipe qualificada e devidamente delegada para verificar a elegibilidade e excluir quaisquer condições comórbidas.

[0325][0322]O período de avaliação de triagem foi concluído dentro de 60 dias; contudo, o período podería ser mais longo com a aprovação do Monitor Médico. Todas as avaliações da Triagem foram concluídas antes da randomização. A conclusão dos procedimentos de Triagem tipicamente exigiu ao menos duas visitas clínicas antes da randomização na Visita 1.

[0326][0323]As pacientes foram instruídas a voltar ao local de estudo para visitas adicionais conforme apropriado dentro do período de Triagem para a conclusão das avaliações de Triagem necessárias. O Investigador reavaliou os resultados de todos os procedimentos de triagem e determinou se as pacientes eram elegíveis para se inscrever no estudo. Os procedimentos e avaliações a seguir foram conduzidos na Triagem: o consentimento informado e os históricos médico e ginecológico foram recebidos; informações médicas anteriores/concomitantes foram

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137/351 coletadas; coleta de sinais vitais (temperatura corporal, frequência cardíaca (doravante FC), frequência respiratória (doravante FR) e pressão sanguínea (doravante PS); as medidas de altura e peso corporal foram auferidas, e o IMC foi calculado; um exame físico foi realizado; o ECG de 12 derivações foi realizado; o exame pélvico e mamário foi realizado; um teste de Papanicolau foi realizado; amostras de sangue e urina foram coletadas para testes da química do sangue, hematologia e coagulação; amostras sanguíneas foram coletadas para medir o FSH (dispensado para pacientes com >12 meses de amenorreia espontânea ou ooforectomia bilateral), o estradiol, a estrona, a progesterona e os níveis de TSH (obs.: se o TSH fosse anormal de acordo com a variação do laboratório, foram realizados testes reflexivos de T3 e T4); um teste de gravidez pela urina (dispensado para pacientes com histórico de ligação das trompas ou ooforectomia bilateral ou com >55 anos de idade e amenorreica há pelo menos 1 ano); uma mamografia foi realizada (se não realizada dentro de 6 meses da Visita 1 ou se não houvesse laudo disponível); a biópsia endométrica foi realizada; foram entregues diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento (mínimo de 14 dias antes da Visita 1); e deram-se instruções acerca da importância dos diários para o estudo, dos métodos de preenchimento e dos métodos para devolver o diário ao local de estudo.

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C.3 Fase de Tratamento Duplo-Ceqa [0327][0324]Todas as visitas na terapia tiveram uma janela de visitas que permitisse leves variações nos cronogramas das pacientes e fins de semanas; contudo, esforçou-se por fazer com que as pacientes voltassem no dia de estudo indicado. A janela de visitas podería ser mais longa, mas apenas com a aprovação do Monitor Médico. Ao planejar as visitas, o período de tratamento geral foi mantido; com as visitas subsequentes baseadas no dia da Randomização.

[0328][0325]As visitas do estudo foram tipicamente conduzidas de modo a incluir as atividades delineadas na Tabela 23 acima, e conforme definido abaixo.

C.1.1 Visita 1 (Semana O/Dia 1) [0329][0326]As pacientes que satisfizeram aos critérios de elegibilidade foram randomizadas em um dos braços de tratamento no Subestudo de SVM ou não Subestudo. Os medicamentos de estudo foram entregues uma vez que todos os Procedimentos de Triagem foram concluídos e a elegibilidade confirmada. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: revisão dos critérios de entrada no estudo; atualização do histórico médico e ginecológico (para registrar novas condições ou informações que emergiram durante a Triagem); coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); distribuição e recolhimento do Questionário de Qualidade de Vida Específico para a Menopausa preenchido (doravante “formulário MENQOL”)¹; distribuição e recolhimento do Questionário de Sono-Estudo de Resultados Médicos preenchido (doravante “formulário MOSSleep”)²; registro e documentação de eventos adversos (AEs) desde a última visita; coleta de informações de medicamentos anteriores/concomitantes desde a última visita; recolhimento dos diários de Triagem e indicação para o Subestudo de SVM³ e não Subestudo⁴; as pacientes foram randomizadas para o medicamento de estudo; as pacientes foram orientadas quanto à autoadministração do medicamento e quanto ao preenchimento do diário da paciente⁵; medicamentos de estudo foram entregues

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139/351 para as 4 semanas de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as pacientes foram orientadas a tomá-los à hora de dormir com alimentação; e as pacientes foram adicionalmente orientadas a voltar ao local de estudo em aproximadamente 4 semanas (Dia 28 ± 3d).

C.1.2 Visita 2 (Semana 4/Dia 28 ±3, ínterim) [0330][0327]As pacientes voltaram ao local de estudo na Semana 4 (Dia 28 ± 3 dias) desde o início do tratamento. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); coleta de sangue para o monitoramento dos níveis de estradiol e estrona no soro; recolhimento e revisão dos diários das pacientes preenchidos para as 4 semanas de tratamento anteriores por parte da equipe local; diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento foram entregues para as 4 semanas de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para seu preenchimento foram revisadas, se necessário, pela equipe local; foram entregues os medicamentos de estudo para as 4 semanas de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para a autoadministração com alimento foram revisadas pela equipe de estudo; todas as embalagens dos medicamentos de estudo e medicamentos de estudo não utilizados do período de tratamento anterior foram recolhidos pela equipe de estudo; as instruções de tratamento e a complacência foram revisadas com a paciente; todos os AEs desde a última visita foram registrados e documentados; informações de medicamentos concomitantes desde a última visita foram coletadas; somente para as pacientes do Subestudo de SVM, a avaliação de Impressão Clínica Global (doravante “avaliação CGI”)⁶ foi preenchida; e as pacientes foram orientadas a voltar ao local de estudo em aproximadamente 4 semanas (Dia 56 ± 3 dias).

C.1.3 Visita 3 (Semana 8/Dia 56 ±3, ínterim)

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140/351 [0331 ][0328]As pacientes voltaram ao local de estudo na Semana 8 (Dia 56 ± dias) desde o início do tratamento. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); recolhimento e revisão dos diários das pacientes preenchidos para as semanas de tratamento anteriores por parte da equipe local; diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento foram entregues para as 4 semanas de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para seu preenchimento foram revisadas, se necessário, pela equipe local; foram entregues os medicamentos de estudo para as 4 semanas de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para a autoadministração com alimento foram revisadas pela equipe de estudo; todas as embalagens dos medicamentos de estudo e medicamentos de estudo não utilizados do período de tratamento anterior foram recolhidos pela equipe de estudo; as instruções de tratamento e a complacência foram revisadas com a paciente; todos os AEs desde a última visita foram registrados e documentados; informações de medicamentos concomitantes desde a última visita foram coletadas; somente para as pacientes do Subestudo de SVM, a avaliação de CGI foi preenchida; e as pacientes foram orientadas a voltar ao local de estudo em aproximadamente 4 semanas (Semana 12, Dia 84 ± 3 dias).

C. 1.4 Visita 4 (Semana 12/Dia 84 ±3, ínterim) [0332][0329]As pacientes voltaram ao local de estudo na Semana 12 (Dia 84 ± 3 dias) desde o início do tratamento. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); as medidas de peso corporal foram auferidas; amostras de sangue foram coletadas para testes da química do sangue, hematologia e coagulação; a amostra de sangue foi coletada para medir os níveis de estradiol, estrona e progesterona; uma análise de urina foi realizada; recolhimento e revisão dos diários

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141/351 das pacientes preenchidos para as 4 semanas de tratamento anteriores por parte da equipe local; diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento foram entregues para os 3 meses de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para seu preenchimento foram revisadas, se necessário, pela equipe local; foram entregues os medicamentos de estudo para as 3 meses de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para a autoadministração com alimento foram revisadas pela equipe de estudo; todas as embalagens dos medicamentos de estudo e medicamentos de estudo não utilizados do período de tratamento anterior foram recolhidos pela equipe de estudo; as instruções de tratamento e a complacência foram revisadas com a paciente; todos os AEs desde a última visita foram registrados e documentados; informações de medicamentos concomitantes desde a última visita foram coletadas; distribuição e recolhimento do questionário MENQOL preenchido pela paciente; distribuição e recolhimento do formulário MOS-Sleep preenchido pela paciente; e, somente para as pacientes do Subestudo de SVM, a avaliação de CGI foi preenchida.

[0333][0330]As pacientes foram orientadas a voltar ao local de estudo em aproximadamente 3 meses (Mês 6, Dia 180 ± 4 dias). Além disso, as pacientes do estudo foram avisadas de que poderíam ser contatadas por telefone (ou por outro meio apropriado) entre as visitas. Se contatadas, as pacientes seriam indagadas sobre a complacência com o tratamento, eventos adversos e medicamentos concomitantes. Se necessário, a paciente será reorientada pela equipe local acerca da autoadministração dos medicamentos do estudo e da complacência com outros requisitos do estudo (por exemplo, preenchimento dos diários). Todos os contatos com as pacientes seriam documentados em seus arquivos de origem. Obs.: As pacientes inscritas no Subestudo de SVM continuarão sua participação junto com pacientes não Subestudo após 12 semanas de avaliação.

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C.1.5 Visita 5 (Mês 6/Dia 180 ±3, ínterim) [0334][0331]As pacientes voltaram ao local de estudo no Mês 6 (Dia 180 ± 3 dias) desde o início do tratamento. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); as medidas de peso corporal foram auferidas; o exame pélvico e mamário foi realizado; amostras de sangue foram coletadas para testes da química do sangue, hematologia e coagulação; a amostra de sangue foi coletada para medir os níveis de estradiol e estrona; uma análise de urina foi realizada; recolhimento e revisão dos diários das pacientes preenchidos para os 6 meses de tratamento anteriores por parte da equipe local; diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento foram entregues para os 3 meses de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para seu preenchimento foram revisadas, se necessário, pela equipe local; foram entregues os medicamentos de estudo para as 3 meses de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para a autoadministração com alimento foram revisadas pela equipe de estudo; todas as embalagens dos medicamentos de estudo e medicamentos de estudo não utilizados do período de tratamento anterior foram recolhidos pela equipe de estudo; as instruções de tratamento e a complacência foram revisadas com a paciente; todos os AEs desde a última visita foram registrados e documentados; informações de medicamentos concomitantes desde a última visita foram coletadas; distribuição e recolhimento do formulário MENQOL preenchido pela paciente; e distribuição e recolhimento do formulário MOS-Sleep preenchido pela paciente.

[0335][0332]As pacientes foram orientadas a voltar ao local de estudo em aproximadamente 3 meses (Mês 9, Dia 270 ± 4 dias). Além disso, as pacientes do estudo foram avisadas de que poderíam ser contatadas por telefone (ou por outro meio apropriado) entre as visitas. Se contatadas, as pacientes seriam indagadas

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143/351 sobre a complacência com o tratamento, eventos adversos e medicamentos concomitantes. Se necessário, a paciente será reorientada pela equipe local acerca da autoadministração dos medicamentos do estudo e da complacência com outros requisitos do estudo (por exemplo, preenchimento dos diários). Todos os contatos com as pacientes seriam documentados em seus arquivos de origem.

C.1.6 Visita 6 (Mês 9/Dia 270 ±3, ínterim) [0336][0333]As pacientes voltaram ao local de estudo no Mês 9 (Dia 270 ± 3 dias) desde o início do tratamento. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); amostras de sangue foram coletadas para testes da química do sangue, hematologia e coagulação; a amostra de sangue foi coletada para medir os níveis de estradiol e estrona; uma análise de urina foi realizada; recolhimento e revisão dos diários das pacientes preenchidos para os 3 meses de tratamento anteriores por parte da equipe local; diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento foram entregues para os 3 meses de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para seu preenchimento foram revisadas, se necessário, pela equipe local; foram entregues os medicamentos de estudo para as 3 meses de tratamento subsequentes (com subsídios para a janela de visitas), e as instruções para a autoadministração com alimento foram revisadas pela equipe de estudo; todas as embalagens dos medicamentos de estudo e medicamentos de estudo não utilizados do período de tratamento anterior foram recolhidos pela equipe de estudo; as instruções de tratamento e a complacência foram revisadas com a paciente; todos os AEs desde a última visita foram registrados e documentados; e informações de medicamentos concomitantes desde a última visita foram coletadas.

[0337][0334]As pacientes foram orientadas a voltar ao local de estudo em aproximadamente 3 meses (Mês 12, Dia 360 ± 4 dias). Além disso, as pacientes do

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144/351 estudo foram avisadas de que poderíam ser contatadas por telefone (ou por outro meio apropriado) entre as visitas. Se contatadas, as pacientes seriam indagadas sobre a complacência com o tratamento, eventos adversos e medicamentos concomitantes. Se necessário, a paciente será reorientada pela equipe local acerca da autoadministração dos medicamentos do estudo e da complacência com outros requisitos do estudo (por exemplo, preenchimento dos diários). Todos os contatos com as pacientes seriam documentados em seus arquivos de origem.

C.1.7 Visita 7 (Mês 12/Dia 360 ±4, Fim do Tratamento) r0338ir0335]As pacientes voltaram ao local de estudo no Mês 12 (Dia 360 ± 4 dias) desde o início do tratamento. Nesta visita, foram conduzidos os procedimentos e avaliações a seguir: um exame físico foi realizado; coleta de sinais vitais (temperatura corporal, FC, FR e PS); as medidas de peso corporal foram auferidas; o exame pélvico e mamário foi realizado; um teste de Papanicolau foi realizado; uma mamografia foi realizada; o ECG de 12 derivações foi realizado; a biópsia endométrica foi realizada;⁷ amostras de sangue foram coletadas para testes da química do sangue, hematologia e coagulação; a amostra de sangue foi coletada para medir os níveis de estradiol, estrona e progesterona; uma análise de urina foi realizada; recolhimento e revisão dos diários de Ondas de Calor/Sangramento e Hemorragia na Edição de Tratamento preenchidos para os 3 meses de tratamento anteriores pela equipe local; todas as embalagens dos medicamentos de estudo e medicamentos de estudo não utilizados do período de tratamento anterior foram recolhidos pela equipe de estudo; a complacência com o tratamento foram revisada junto com a paciente; todos os AEs desde a última visita foram registrados e documentados; informações de medicamentos concomitantes desde a última visita foram coletadas; distribuição e recolhimento do formulário MENQOL preenchido pela paciente; distribuição e recolhimento do formulário MOS-Sleep preenchido pela ⁷ As biópsias de Fim de Tratamento foram repetidas de acordo com o protocolo e foram realizadas dentro de 30 dias da dose final do medicamento de estudo.

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145/351 paciente; e as pacientes foram instruídas a relatar eventos adversos sérios que ocorressem dentro de 30 dias após a última dose dos medicamentos de estudo.

C. 1.8 Acompanhamento de Segurança por Contato Telefônico PósTratamento (aproximadamente 15 dias após a última dose do medicamento de estudo) [0339][0336]Cada paciente que recebeu medicamentos de estudo recebeu um telefonema de acompanhamento, independentemente da duração da terapia, aproximadamente 15 dias após a última dose do medicamento de estudo. O acompanhamento ocorreu em geral após o recebimento de todas as avaliações de segurança (por exemplo, resultados da biópsia endométrica e mamografia). O telefonema de acompanhamento incluiu: revisão de eventos adversos em andamento e nota de quaisquer novos eventos adversos que tivessem ocorrido durante os 15 dias após a última dose do medicamento de estudo; revisão dos medicamentos concomitantes em andamento e nota de quaisquer novos medicamentos concomitantes usados durante os 15 dias após a última dose do medicamento de estudo; discussão de todas as avaliações de segurança de fim de estudo e determinação de se um novo acompanhamento ou visita clínica se faria necessário; e instruções novamente dadas para relatar eventos adversos sérios que tivessem ocorrido dentro de 30 dias após a última dose do medicamento de estudo.

D. PROCEDIMENTOS PARA A IDENTIFICAÇÃO E RANDOMIZAÇÃO DAS PACIENTES [0340][0337]Cada paciente recebeu um número de paciente exclusivo no início da Triagem que foi usado para identificar seu local clínico e número de sequência. Além do número de paciente atribuído, as iniciais da paciente também foram usadas para identificação.

[0341][0338]As pacientes elegíveis foram randomizadas na Visita 1 (Semana 0/Dia 1). O código de randomização foi criado usando um cronograma de

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146/351 randomização gerado por computador preparado por um estatístico antes do início do estudo.

E. PRODUTO DE TESTE, DOSE E MODO DE ADMINISTRAÇÃO

E.1 Descrição e Embalagem do Medicamento de Estudo [0342][0339]O TX-001HR é uma fórmula gelatinosa mole, oval, opaca e corde-rosa de um produto combinado que compreende hemi-hidrato de 17p-estradiol e progesterona micronizada.

[0343][0340]Visto que dois tamanhos diferentes de cápsulas foram necessários para acomodar diferentes doses, adotou-se uma técnica de simulação dupla. Os dois tamanhos das cápsulas de placebo corresponderam identicamente aos tamanhos dos medicamento de estudo ativos, mas sem o estrogênio/progesterona.

[0344][0341]0 medicamento do estudo foi embalado em carteias, rotulado e despachado para cada local. A caixa de papelão e rótulos de embalagem não contiveram informações que descegassem a identificação dos medicamentos.

E.2 Tratamento de Estudo [0345][0342]As pacientes que foram randomizadas para o tratamento ativo autoadministraram oralmente um dos quatro braços a seguir de tratamento com TX001 HR ativo diariamente à hora de dormir com alimentação por 12 meses.

• Tratamento 1: Fórmula combinada com 1 mg de Estradiol / 100 mg de Progesterona [ativo grande; placebo pequeno] • Tratamento 2: Fórmula combinada com 0,5 mg de Estradiol / 100 mg de Progesterona [ativo grande; placebo pequeno] • Tratamento 3: Fórmula combinada com 0,5 mg de Estradiol / 50 mg de Progesterona [placebo grande; ativo pequeno] • Tratamento 4: Fórmula combinada com 0,25mg de Estradiol / 50 mg de Progesterona [placebo grande; ativo pequeno]

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147/351 [0346]Duas cápsulas gelatinosas de placebo correspondentes ao produto de teste foram administradas oralmente pelas pacientes participando do Subestudo de SVM que foram randomizadas para placebo. A fim de manter o estudo cego, o estudo teve um tratamento duplo-cego, dupla simulação. As pacientes randomizadas para o tratamento ativo tomaram uma cápsula gelatinosa de placebo correspondente ao tamanho da cápsula alternativa de seu tratamento ativo. Todas as pacientes tomaram 1 cápsula grande e 1 pequena.

• Tratamento 5: Placebo [placebo grande; placebo pequeno]

E.3 Administração do Medicamento de Estudo [0347][0343]Todas as pacientes autoadministraram oralmente duas cápsulas ao dia à hora de dormir com alimentação por 12 meses. Cada paciente recebeu medicamentos de estudo suficientes para durar até a próxima visita agendada, com subsídios para as janelas de visita. As pacientes foram orientadas a devolver os recipientes usados e não usados dos medicamentos de estudo nas embalagens originais ao local de estudo nas Visitas 2, 3, 4, 5, 6 e 7. As equipes locais averiguaram e documentaram a complacência com base na contagem de medicamentos de estudo entregues/devolvidos e em quaisquer informações adicionais relatadas pelas pacientes (por exemplo, em se tratando de cápsulas perdidas).

E.4 Entrega e Devolução dos Medicamentos de Estudo [0348][0344]Os medicamentos de estudo foram entregues a todas as pacientes elegíveis nas Visitas 1 a 6. Nas Visitas 2 a 7, as pacientes foram orientadas a devolver todos os recipientes de medicamento do estudo usados e quaisquer medicamentos do estudo não usados à equipa do estudo nas embalagens originais e receberam os novos medicamentos para o período subsequente.

[0349][0345]Se uma paciente descontinuasse a participação no estudo ou fosse desligada do estudo, ela era orientada a devolver todos os recipientes de

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148/351 medicamento do estudo e quaisquer medicamentos de estudo quando da descontinuação/desligamento.

E. 4 Responsabilidade/Complacência com os Medicamentos de Estudo [0350][0346]0 primeiro dia em que o medicamento de estudo foi administrado pela paciente foi considerado o Dia 1, e todas as visitas subsequentes basearam-se nesse dia. A complacência foi determinada com base no diário da paciente e na contagem das pílulas até a semana 12; durante esse tempo, a paciente foi orientada a registrar todas as administrações cumpridas e não cumpridas. Após a visita da semana 12, a complacência com a administração do medicamento de estudo foi monitorada pela contagem de cápsulas entregues e devolvidas, além de informações explanatórias relatadas pela paciente. Exigiu-se que cada paciente do estudo fosse ao menos 80% complacente com o medicamento de estudo, com base na contagem de cápsulas em cada intervalo de visita do estudo considerada complacente. Se uma paciente fosse menos de 80% complacente, o investigador era orientado a debater o afastamento da paciente junto com o Monitor Médico.

[0351][0347]As pacientes foram orientadas a devolver os diários de estudo preenchidos à equipe de estudo em suas visitas. A equipe de estudo inspecionava o diário da paciente junto com a paciente para garantir a devida documentação da dosagem do medicamento de estudo e outras informações registradas no diário. Quando da devolução dos recipientes dos medicamento de estudo, a equipe de estudo era responsável por registrar a quantidade de medicamentos de estudo devolvidos, a quantidade de medicamentos de estudo usados pela paciente e a quantidade de medicamentos de estudo não usados pela paciente em um laudo de contabilidade dos fármacos.

F. ENDPOINTS

F.1 Endpoints Chave

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F.1.1 Endpoints de Eficácia Primários: Sintomas Vasomotores (Subestudo de

SVM):

[0352][0348]Um mínimo de 14 dias consecutivos de dados nos diários de ondas de calor preenchidos foi necessário durante a avaliação de referência na Triagem, e esses dias consecutivos teriam de ocorrer dentro dos últimos 14 dias antes da visita de Randomização (sem contar a própria visita de Randomização). Os 7 dias consecutivos mais recentes de dados antes da Randomização (Dia -7 a Dia -1) foram usados para determinar o número de referência de ondas de calor brandas, moderadas e graves para cada paciente. O número de ondas de calor moderadas a graves desses 7 dias também foi usado para determinar a elegibilidade para o Subestudo de SVM.

• Mudança média na frequência de sintomas vasomotores moderados a graves da referência à semana 4 em um grupo de tratamento ativo em comparação ao grupo placebo.

• Mudança média na frequência de sintomas vasomotores moderados a graves da referência à semana 12 em um grupo de tratamento ativo em comparação ao grupo placebo.

• Mudança média na gravidade dos sintomas vasomotores moderados a graves na referência para sintomas vasomotores brandos, moderados a graves na semana 4 em um grupo de tratamento ativo em comparação ao grupo placebo.

• Mudança média na gravidade dos sintomas vasomotores moderados a graves na referência para sintomas vasomotores brandos, moderados a graves na semana 12 em um grupo de tratamento ativo em comparação ao grupo placebo.

F.1.2 Endpoint de Segurança Primário: Hiperplasia Endométrica • O endpoint de segurança primário foi a taxa de incidência de hiperplasia endométrica em 12 meses (exibir uma taxa de hiperplasia de <1 por cento com uma majorante do IC de 95 por cento unilateral para a taxa que não ultrapassa 4 por

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150/351 cento) com base em urn piano a priori no qual o consenso entre dois de três patologistas é o diagnóstico de patologia endométrica final. Quando os dois patologistas principais discordam sobre a presença de hiperplasia, lança-se mão da leitura do terceiro.

[0353][0349]Para o endpoint primário, todas as biópsias endométricas foram lidas centralmente por três patologistas. Dois patologistas indicados pela patrocinadora foram considerados os patologistas principais (os patologistas foram cegados a respeito dessa nomeação).

[0354][0350]Cada patologista classificou as biópsias em uma das três categorias a seguir:

• Categoria 1: Não malignidade endométrica/não hiperplasia inclui endométrico proliferative, endométrico debilmente proliferativo, padrão proliferativo desordenado, endométrio secretor, tecido endométrico (outro) [isto é, fragmentos benignos, inativos ou atróficos do epitélio endométrico, glândulas, estroma etc.], tecido endométrico insuficiente para diagnóstico, nenhum endométrio identificado, nenhum tecido identificado, outro.

• Categoria 2: Hiperplasia endométrica inclui hiperplasia simples com ou sem atipia e hiperplasia complexa com ou sem atipia.

• Categoria 3: Malignidade endométrica.

[0355][0351]Foram usadas as leituras dos dois patologistas principais. O consenso foi possível quando os dois leitores patologistas principais concordaram com qualquer uma das categorias acima. Por exemplo, quaisquer 2 subcategorias de “Não malignidade endométrica/não hiperplasia” são classificadas como “Categoria 1: Não malignidade endométrica/não hiperplasia”; se os patologistas principais discordassem sobre a presença de hiperplasia, o resultado do terceiro patologista era utilizado e a decisão final com relação à presença de hiperplasia basear-se-ia no diagnóstico da maioria.

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151/351 [0356][0352]Se todas as três leituras divergissem (isto é, cada uma se enquadrasse em uma categoria diferente: Categorias 1, 2 e 3), o diagnóstico final basear-se-ia na mais grave das três.

[0357][0353]Uma abordagem de intervalo de confiança foi usada para determinar se a taxa de incidência de hiperplasia era aceitável. Para cada grupo de tratamento ativo, calcularam-se a taxa de incidência de hiperplasia no ano 1 e o limite de confiança de 95% superior unilateral associado. Uma taxa de incidência observada de 1% ou menos com um limite de confiança de 95% superior unilateral de 4% ou menos foi considerada aceitavelmente baixa.

F.2 Endpoints Secundários do Subestudo de SVM [0358][0354]Os Endpoints Secundários do Subestudo de SVM incluem os seguintes:

• Mudança média na frequência de sintomas vasomotores moderados a graves da referência a cada semana até a semana 12.

• Mudança média na gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves da referência para sintomas vasomotores bandos, moderados a graves a cada semana até a semana 12.

• Mudança média na frequência e gravidade de sintomas vasomotores brandos, moderados e graves da referência a cada semana até a semana 12.

• Porcentagem de pacientes com 50% e, separadamente, 75% de redução em sintomas vasomotores moderados a graves em relação à referência a cada semana até a semana 12.

• Porcentagem de pacientes reagindo ao tratamento nas semanas 4, 8 e 12 com base na satisfação da paciente com o tratamento (Impressão Clínica Global [CGI]) em comparação a mudanças na frequência de sintomas vasomotores moderados a graves em relação à referência.

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F.3 Endpoints Secundários da Hiperplasia Endométrica [0359][0355]Foi realizada uma análise secundária complementar. O endpoint secundário foi a taxa de incidência de hiperplasia endométrica em 12 meses com base no consentimento nas leituras de dois dos três patologistas. Todas as biópsias foram lidas por três patologistas cegos, e utilizaram-se os resultados dos três patologistas. Nessa análise complementar, o diagnóstico final baseou-se no consenso na leitura de dois dos três patologistas. O consenso foi possível quando dois dos três leitores patologistas concordaram sobre qualquer uma das categorias acima. Por exemplo, quaisquer 2 subcategorias de “Não malignidade endométrica/não hiperplasia” foram classificadas como “Categoria 1: Não malignidade endométrica/não hiperplasia. Se todas as três leituras divergissem (isto é, cada uma se enquadrasse em uma categoria diferente: Categorias 1, 2 e 3), o diagnóstico final basear-se-ia na mais grave das três.

F.4 Outros Endpoints Secundários [0360][0356]0utros endpoints secundários incluíram os seguintes:

• Proporção de pacientes com amenorreia cumulativa do dia 1 ao dia 364 • Ausência de sangramento: % por ciclo e acumulado para ciclos consecutivos.

• Número de dias com sangramento/hemorragia.

• Avaliação da frequência e da gravidade das ondas de calor ao longo de 12 semanas nas pacientes do estudo geral.

• Parâmetros de avaliação MENQOL.

• Parâmetros de avaliação MOS-Sleep.

• Avaliação hormonal completa para o estradiol e a estrona no soro.

[0361 ][0357]A gravidade dos sintomas vasomotores é definida clinicamente de acordo com o seguinte:

Gravidade	Descrição
Branda	Sensação de calor sem transpiração

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Moderada	Sensação de calor com transpiração, capaz de manter a atividade
Grave	Sensação de calor com transpiração, causando interrupção da atividade

F. 5 Endpoints de Segurança [0362][0358]Sinais vitais, peso, mudanças nas medidas clínicas laboratoriais (incluindo hematologia, química clínica, urinálise e teste de Papanicolau) e eventos adversos foram avaliados como parte dos endpoints de segurança. Foram avaliadas mudanças no exame físico, ECG, exame pélvico e mamografia. A incidência de pólipos hiperplásicos e atipia associada a pólipos foi levada em consideração na análise de segurança. A comparabilidade dos grupos de tratamento ativo no que diz respeito à distribuição de frequência e gravidade de qualquer evento adverso divulgado por ao menos 5% das pacientes em qualquer um dos grupos de tratamento seria avaliada comparando as distribuições de frequência dos 5 grupos de tratamento.

G. CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

G.1 Randomização e Estratificação [0363][0359]As pacientes no Subestudo de SVM foram randomizadas dentro de cada local de estudo para um dos grupos de tratamento abaixo a uma razão de alocação de 1:1:1:1:1. As pacientes fora do Subestudo de SVM foram randomizadas para cada um dos grupos de tratamento ativo a uma razão de alocação de 1:1:1:1. As pacientes foram randomizadas para os medicamentos de estudo dentro de cada local usando um cronograma de randomização em blocos reproduzível gerado por computador. Os códigos de randomização foram gerados e mantidos com acesso restrito para reduzir o risco de descegamento e para minimizar a polarização.

• Tratamento 1: Fórmula Combinada de 1 mg de Estradiol / 100 mg de Progesterona • Tratamento 2: Fórmula Combinada de 0,5 mg de Estradiol / 100 mg de Progesterona

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154/351 • Tratamento 3: Fórmula Combinada de 0,5 mg de Estradiol / 50 mg de Progesterona • Tratamento 4: Fórmula Combinada de 0,25mg de Estradiol / 50 mg de Progesterona • Tratamento 5: Placebo

G.2 Razão do Tamanho de Amostragem [0364][0360]0 tamanho de amostragem geral do estudo baseou-se no objetivo de que a terapia combinada fosse eficaz em atingir uma taxa de incidência de < 1% de hiperplasia endométrica após 12 meses de terapia e de que a majorante do intervalo de confiança de 95% da taxa de incidência estimada fosse de < 4%. O tamanho de amostragem do subestudo de SVM baseou-se nas mudanças esperadas na frequência e gravidade semanais médias dos sintomas vasomotores da referência para as semanas 4 e 12.

[0365][0361]Estudo Geral: Com 250 pacientes em cada grupo de tratamento ativo completando 12 meses de tratamento e sendo avaliadas com êxito para hiperplasia na referência e em 12 meses, dois ou menos laudos de hiperplasia endométrica resultariam em uma taxa de incidência anual de < 1% e uma majorante em um intervalo de confiança de 95% unilateral de < 2,5% (binômio exato).

[0366][0362]Subestudo de SVM: O principal método de análise tanto para as contagens de frequência como para o índice de gravidade foi levar em conta as informações ausentes usando imputação pela última observação levada adiante (LOCF) e um modelo de padrão de covariância de efeitos mistos linear que tratou as pacientes como efeito randômico e levou em conta as medidas de frequência e gravidade repetidas na referência, na semana 4 e na semana 12. Cada um dos grupos de tratamento ativo e dos 4 resultados coprimários foi comparado ao grupo placebo em ordem hierárquica para preservar o nível de significância do teste para

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155/351 cada comparação em 5% (bilateral). Um teste t em dois grupos foi usado para estimar os requisitos de tamanho de amostragem.

[03Q7][0363]Mudança na frequência: As mudanças médias em relação à referência na frequência semanal de ondas de calor moderadas a graves foi supostamente de ao menos -56 para qualquer dado grupo de tratamento ativo e de 35 para o grupo placebo em ambas as semanas 4 e 12. Um desvio padrão comum entre pacientes de 35 nos diferentes grupos de tratamento e semanas foi adicionalmente pressuposto.

[03Q8][0364]Mudança no índice de gravidade: As mudanças médias no escore de gravidade em relação à referência para ondas de calor brandes, moderadas e graves foi pressuposto de ao menos -0,7 para qualquer dado grupo de tratamento ativo e de -0,4 para o grupo placebo em ambas as semanas 4 e 12. Um desvio padrão comum entre pacientes de 0,6 nos diferentes grupos de tratamento e semanas foi adicionalmente pressuposto.

[0369][0365]A inscrição de 150 pacientes em cada grupo de tratamento e permissão para que até 20% das pacientes em cada grupo fosse inelegível para as análises primárias proporcionaram ao menos 90% de poder para testar as hipóteses de SVM primárias.

G.3 Banco de Dados a Analisar [0370][0366]Bancos de dados das populações para as análises são definidos abaixo para a estimativa da hiperplasia endométrica nos grupos de tratamento ativos, para comparação entre grupos de tratamento ativos e o grupo placebo no que diz respeito à mudança em relação à referência na frequência semanal e gravidade de ondas de calor moderadas a graves no Subestudo de SVM e para a avaliação de segurança geral.

• Todas as Randomizadas: Todas as pacientes que são randomizadas no estudo.

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156/351 • Todas as Tratadas/Segurança: Todas as pacientes randomizadas que fizeram ao menos uma aplicação do tratamento em estudo.

• Hiperplasia Endométrica (HE): Todas as pacientes tratadas randomizadas para um grupo de tratamento ativo que permaneceram no tratamento em estudo por 12 meses, sem maiores violações ao protocolo e com uma biópsia na referência e no mês 12 que pôde ser avaliada quanto à presença de hiperplasia endométrica. Além disso, em caso de hiperplasia endométrica diagnosticada em uma visita no meio do estudo em uma paciente que exibiu uma biópsia definitiva na referência, a paciente com o evento de hiperplasia endométrica é contabilizada para calcular a incidência anual.

• Intenção de Tratar Modificada (MITT) do Subestudo de SVM: Todas as pacientes tratadas que foram qualificadas para o Subestudo de SVM, exibiram uma medida de referência da frequência e gravidade de ondas de calor moderadas a graves e exibiram ao menos uma semana de relato de frequência e gravidade de ondas de calor após o início do tratamento em estudo;

• Eficácia Avaliável (EE) no Subestudo de SVM: As pacientes MITT que foram incluídas corretamente na randomização por motivos de eficácia e que tiveram todas elas dados de avaliação da eficácia na semana 4 e semana 12.

[0371][0367]As análises de eficácia para a hiperplasia endométrica serão realizadas usando a população HE, as análises de eficácia para SVM serão realizadas usando as populações MITT e EE, e as análises de segurança serão realizadas usando a população Todas as Tratadas/Segurança.

[0372][0368]Outras análises de hemorragia e sangramento, experiências de rubor nas pacientes não Subestudo, respostas no MENQOL e MOS-Sleep apoiar-seão nos dados disponíveis.

[0373][0369]As pacientes com grandes desvios do protocolo conforme especificado no Plano de Análise Estatística serão excluídas das análises.

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G.4 Análises

G.4.1 Disposição das Pacientes [0374][0370]0 número de pacientes que foram randomizadas, tratadas, compareceram às várias avaliações e concluíram o ensaio clínico foi disposto em tabela.

G.4.2 Demografia e Outras Características das Pacientes [0375][0371 ]A demografia e as características pré-tratamento das pacientes foram sintetizadas descritivamente. Nenhum teste estatístico foi realizado para comparar a demografia entre as alocações de tratamento.

G.4.3 Medicamentos Pré-ensaio e Concomitantes [0376][0372]Os Medicamentos Concomitantes incluíram quaisquer medicamentos ou produtos de saúde tomados durante o período de tratamento de estudo ativo. Os medicados pré-ensaio incluíram quaisquer medicamentos tomados dentro de 30 dias antes da randomização. O número de pacientes e a porcentagem usando medicamentos foram dispostos em tabela de acordo com a Classe de Fármaco Terapêutico e Termo Genérico da Organização Mundial de Saúde (OMS) (dicionário de março de 2010 ou mais recente) por alocação de tratamento para a população Todas as Tratadas. Há tabelas separadas para Medicamentos Pré-Ensaio e Concomitantes. As pacientes que tomaram um medicamento mais de uma vez foram contabilizadas apenas uma vez para esse medicamento.

G.5 Análise Interina [0377][0373]Não foi planejada nenhuma análise interina.

G.6 Plano de Análise Estatística Final [0378][0374]Um Plano de Análise Estatística final foi aprovado pela Patrocinadora antes de trancar o banco de dados. O Plano de Análise Estatística contou com uma descrição detalhada de todas as análises tencionadas.

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G.6.1.1 Manuseio dos Dados de Ondas de Calor [0379][0375]A frequência e a gravidade das ondas de calor foram registradas desde a visita de Triagem até a visita da semana doze usando um diário de ondas de calor. O número de ondas de calor brandas, moderadas ou graves para as semanas quarta e décima segunda foi calculado somando o número de ondas de calor moderadas e graves de cada um dos sete dias das semanas quarta e décima segunda.

[0380][0376]Um mínimo de 14 dias consecutivos de dados nos diários de ondas de calor preenchidos foi necessário durante a avaliação de referência na Triagem, e esses dias consecutivos teriam de ocorrer dentro dos últimos 14 dias antes da visita de Randomização (sem contar a própria visita de Randomização). Os 7 dias consecutivos mais recentes de dados antes da randomização (Dia -7 a Dia -1) foram usados para determinar o número de referência de ondas de calor brandas, moderadas e graves para cada paciente. O número de ondas de calor moderadas a graves desses 7 dias também foi usado para determinar a elegibilidade para o Subestudo de SVM. (Para participar do Subestudo de SVM, uma paciente também deveria relatar >7 ondas de calor moderadas a graves por dia, ou >50 por semana, na avaliação de referência durante a Triagem; pacientes cujas ondas de calor foram menos frequentes mesmo assim puderam participar como pacientes não Subestudo até que se chegasse à inscrição no não Subestudo de SVM.) [0381 ][0377]Os endpoints primários foram sintetizados para a visita de referência, mudança da referência à semana 4 e mudança da referência à semana 12. Para cada visita, serão dados o tamanho da amostragem, média, mediana, mínimo, máximo e uma estimativa do SD agregado.

[0382][0378]Os dados nos diários inscritos após o último dia de dosagem serão excluídos de todas as análises.

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159/351 [0383][0379] Dados Ausentes: Se houvesse dados ausentes dentro de uma semana dos dados em diário, adotar-se-iam os métodos a seguir para estimá-los.

• Para semanas com ao menos quatro dias de dados avaliáveis, os dias ausentes de dados nessa semana foram estimados pela média dos dias não ausentes nessa semana. Uma vez que os valores ausentes na semana foram substituídos pela média, os 7 dias de valores foram usados para calcular o escore para essa semana.

• Para semanas com três ou menos dias de dados, os dados para a semana foram excluídos da análise a não ser que os dados da paciente só consistissem de semanas que tivessem tido menos de quatro dias de dados. Esse banco de dados resultante foi considerado os dados de casos observados.

• Quaisquer semanas compostas em sua totalidade por valores ausentes (devido a ter três ou menos dias de dados) foram substituídas usando a LOCF. Na análise LOCF, as semanas de dados ausentes foram substituídas pela semana anterior de dados a não ser que a semana anterior de dados fosse a referência.

G.6.1.2 Manuseio dos Dados de Ondas de Calor

Análises Primárias de Eficácia - SVM [0384][0380]Q número semanal de ondas de calor moderadas a graves e o escore semanal de gravidade foram avaliados como mudanças médias da referência às semanas 4 e 12 para cada paciente.

[0385][0381]Q número semanal de ondas de calor moderadas a graves para cada semana de avaliação (referência e semanas 4 e 12) foi derivado de:

• Frequência Semanal = (número total de ondas e calor moderadas e graves para os 7 dias da semana em questão) • A gravidade semanal de ondas de calor para cada semana de avaliação (referência e semanas 4 e 12) foi derivada de:

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160/351 [0386]Escore de Gravidade Semanal = [(número de ondas de calor brandas durante 7 dias) x 1 + (número de ondas de calor moderadas durante 7 dias) x 2 + (número de ondas de calor graves durante 7 dias) x 3] / (número total de ondas de calor ao longo de 7 dias).

[0387][0382]Um escore de gravidade semanal zero (0) será atribuído a pacientes que não relatarem nenhuma onda de calor para dada semana de avaliação.

[0388][0383]As mudanças absolutas em relação à referência e as respectivas diferenças em relação ao placebo na frequência e na gravidade dos sintomas vasomotores foram listadas e sintetizadas. Médias, desvios padrão (S.D.), mínimo (MIN) e máximo (MAX) foram obtidos para todas os 4 endpoints coprimários.

[0389][0384]As mudanças médias em relação à referência na frequência e na gravidade dos sintomas vasomotores foram avaliadas usando um modelo de padrão de covariância de efeitos mistos linear com a referência como uma covariável, tratamento (ativo vs. placebo), semana (4 e 12) e tratamento por interação semanal. A paciente foi incluída no modelo como um efeito randômico e um modelo de simetria de composto foi pressuposto. Um teste para o efeito de tratamento geral foi avaliado, bem como comparações semanais de ativo com placebo. Um modelo misto distinto foi executado para cada dose ativa em comparação ao placebo. A significância estatística foi declarada se p<0,05 para cada comparação de dose de cada um dos 4 endpoints coprimários. A dose mais alta de estradiol (1 mg) foi testada primeiramente para cada um dos 4 endpoints coprimários e todos os endpoints deveríam atingir a significância estatística em comparação ao placebo antes de passar ao teste seguinte. O segundo teste foi uma comparação tridirecional das duas doses de 0,5 mg e placebo; se cada um dos 4 endpoints coprimários demonstrasse significância estatística, logo comparações pareadas distintas seriam feitas entre cada duas doses de 0,5 mg e placebo. Por fim, se todas as comparações pareadas com placebo das

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161/351 doses de 0,5 mg fossem estatisticamente significativas, logo a dose de 0,5 mg era comparada ao placebo. Intervalos de confiança bilaterais de 95% foram derivados para mudanças em relação à referência e as respectivas diferenças em relação ao placebo e representados graficamente para cada dose e semana.

Análise de Segurança Primária - Hiperplasia Endométrica [0390][0385]0 endpoint de segurança primário foi a taxa de incidência de hiperplasia endométrica em 12 meses (exibir uma taxa de hiperplasia de <1 por cento com uma majorante do IC de 95 por cento unilateral para a taxa que não ultrapassa 4 por cento) com base em um plano a priori no qual o consenso entre dois de três patologistas foi o diagnóstico de patologia endométrica final. Quando os dois patologistas principais discordaram sobre a presença de hiperplasia, utilizou-se a leitura do terceiro.

[0391][0386]Para o endpoint primário, todas as biópsias endométricas foram lidas centralmente por três patologistas. Dois patologistas indicados pela patrocinadora foram considerados os patologistas principais (os patologistas foram cegados a respeito dessa nomeação).

[0392][0387]Cada patologista classificou as biópsias em uma das três categorias a seguir:

• Categoria 1: Não malignidade endométrica/não hiperplasia inclui endométrico proliferative, endométrico debilmente proliferative, padrão proliferative desordenado, endométrio secretor, tecido endométrico (outro) [isto é, fragmentos benignos, inativos ou atróficos do epitélio endométrico, glândulas, estrema etc.], tecido endométrico insuficiente para diagnóstico, nenhum endométrio identificado, nenhum tecido identificado, outro.

• Categoria 3: Malignidade endométrica.

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162/351 [0393][0388]Para a análise primária:

[0394][0389]Foram usadas as leituras dos dois patologistas principais. O consenso foi possível quando ambos os leitores patologistas principais concordaram sobre qualquer uma das categorias acima. Por exemplo, quaisquer 2 subcategorias de “Não malignidade endométrica/não hiperplasia” foram classificadas como “Categoria 1: Não malignidade/não hiperplasia”; se os patologistas principais discordassem sobre a presença de hiperplasia, o resultado do terceiro patologista era utilizado e a decisão final com relação à presença de hiperplasia basear-se-ia no diagnóstico da maioria.

[0395][0390]Se todas as três leituras divergissem (isto é, cada uma se enquadrasse em uma categoria diferente: Categorias 1, 2 e 3), o diagnóstico final basear-se-ia na mais grave das três.

[0396][0391]Uma abordagem de intervalo de confiança foi usada para determinar se a taxa de incidência de hiperplasia era aceitável. Para cada grupo de tratamento ativo, calcularam-se a taxa de incidência de hiperplasia no ano 1 e o limite de confiança de 95% superior unilateral associado. A população de análise primária para hiperplasia endométrica foi a população de hiperplasia endométrica (HE). Uma paciente HE no ano 1 é uma paciente que é alocada randomicamente e toma ao menos 1 dose do medicamento de estudo, sem nenhuma violação excludente ao protocolo (conforme detalhado no Plano de Análise Estatística) e tem uma biópsia endométrica pré-tratamento e uma biópsia no ano 1 ou que desenvolveu hiperplasia endométrica a qualquer tempo durante o estudo. Qualquer biópsia realizada dentro do mês 11 ao mês 13 (em relação ao primeiro dia com o medicamento de estudo) será considerada uma biópsia do ano 1 e será incluída na análise contanto que tenha sido realizada dentro de 30 dias da última dose do medicamento de estudo.

[0397][0392]A taxa de incidência de hiperplasia endométrica no ano 1 foi calculada de acordo com o seguinte:

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I = A/B onde:

I = taxa de incidência na avaliação do ano 1,

A = todas as pacientes com biópsias positivas para hiperplasia endométrica durante o estudo,

B = todas as pacientes com biópsias durante os meses 11 a 13 satisfazendo aos critérios especificados acima, mais todas as pacientes consideradas com biópsias positivas para hiperplasia endométrica por qualquer patologista antes do mês 11.

[0398][0393]Uma taxa de incidência observada de 1% ou menos com um limite de confiança de 95% superior unilateral de 4% ou menos será considerada aceitavelmente baixa.

[0399][0394]Além disso, intervalos de confiança bilaterais de 95% foram calculados para diferenças pareadas entre grupos nas taxas de incidência de hiperplasia.

G.6.1.3 Análises Secundárias de SVM [0400][0395]À semelhança dos endpoints coprimários para as semanas 4 e 12, fizeram-se avaliações para mudanças na frequência e na gravidade de sintomas vasomotores brandos, moderados e graves para cada semana de avaliação até a semana 12. Fizeram-se duas avaliações, uma incluindo apenas sintomas vasomotores moderados e graves e outra incluindo sintomas vasomotores brandos, moderados e graves. Os escores de gravidade foram definidos em zero (0) para pacientes que não relataram ondas de calor moderadas ou graves na avaliação de sintomas vasomotores moderados e graves e definidos em zero (0) para pacientes que não relataram ondas de calor nas avaliações de sintomas vasomotores brandos, moderados e graves. Além disso, reduções percentuais em relação à referência e as respectivas diferenças do grupo placebo foram divulgadas.

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164/351 [0401][0396]A porcentagem de respondedoras ao tratamento foi identificada dentro de cada braço de tratamento e comparada (tratamentos ativos e placebo) nas semanas 4, 8 e 12 usando a metodologia descrita por Gerlinger et al., supra, que combina a autoavaliação de satisfação da paciente com o tratamento (usando o CGI) e mudanças nas ondas de calor moderadas a graves relatadas. Em particular, a abordagem de Gerlinger primeiramente estratifica a mudança das pacientes em relação à referência no número de ondas de calor moderadas a graves por sua resposta na CGI (7 níveis que vão de “consideravelmente pior” a “consideravelmente melhor”); então a análise discricionária é aplicada para identificar reduções minimamente importantes do ponto de vista clínico no número de ondas de calor que as pacientes do estudo perceberam como benéficas e que são, portanto, usadas para definir uma respondedora.

[0402][0397]Uma segunda abordagem para identificar respondedoras ao tratamento consistiu em calcular o percentual de pacientes com 50% e, separadamente, 75% de redução em relação à referência em sintomas vasomotores moderados a graves em cada semana até a semana 12 e comparar entre tratamentos ativos e placebo.

G.6.10.4 Análise Secundária da Hiperplasia Endométrica [0403][0398] Realizou-se uma análise secundária complementar. Os resultados dos três patologistas foram usados. Nesta análise complementar, o diagnóstico final baseou-se no consenso na leitura de dois dos três patologistas. O consenso foi possível quando dois dos três leitores patologistas concordaram em qualquer uma das categorias acima. Por exemplo, quaisquer 2 subcategorias de “Não malignidade endométrica/não hiperplasia” foram classificadas como “Categoria 1: Não malignidade endométrica/não hiperplasia. Se todas as três leituras divergissem (isto é, cada uma se enquadrasse em uma categoria diferente: Categorias 1,2 e 3), o diagnóstico final basear-se-ia na mais grave das três.

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G.6.2 Outras Análises [0404][0399]0utras análises incluíram as seguintes:

• Proporção de pacientes com amenorreia cumulativa do dia 1 ao dia 364.

• Ausência de sangramento: % por ciclo e acumulado para ciclos consecutivos.

• Número de dias com sangramento/hemorragia.

[0405][0400]Percentual com amenorreia: Amenorreia é definida como a ausência de sangramento ou hemorragia. Dentro de cada braço de tratamento, a porção de pacientes com amenorreia cumulativa do dia 1 ao dia 364 foi calculada e comparada entre tratamentos ativos e placebo.

[0406][0401]Percentual sem sangramento: Sem sangramento é definido como a ausência de sangramento. Dentro de cada braço de tratamento, a porcentagem de pacientes sem sangramento foi calculada por ciclo e para ciclos consecutivos e comparada entre tratamentos ativos e placebo.

[0407][0402]Número de dias com sangramento/hemorragia: O número de dias com sangramento/hemorragia, conforme relatado nos diários das pacientes, foi organizado por ciclo e grupo de tratamento.

[0408][0403]Mudanças na frequência e na gravidade de ondas de calor ao longo de 12 semanas em pacientes não Subestudo: A experiência de ondas de calor no grupo não Subestudo (todas pacientes tratadas ativamente) foi avaliada da maneira descrita acima para a análise secundária dos dados do Subestudo de SVM.

[0409][0404]MENQOL: O questionário de qualidade de vida específico para a menopausa avalia mudanças na qualidade de vida das pacientes do estudo ao longo de um período de um mês. Ele foi autoaplicado e medido na referência e na semana 12, mês 6 e mês 12 durante o estudo. Ele é composto por 29 perguntas distribuídas entre 4 domínios: vasomotor, psicossocial, físico e sexual. Não há escore total, logo

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166/351 os escores dos domínios foram analisados separadamente. As mudanças nos escores mensais foram sintetizadas e descritas dentro de cada grupo de tratamento.

[0410][0405]MOS-Sleep: O questionário do Sono do Estudo de Resultados Médicos autoaplicado possui 12 itens que medem seis dimensões do sono ao longo das últimas quatro semanas. Ele foi autoaplicado e medido na referência e na semana 12, mês 6 e mês 12 durante o estudo. As mudanças nos escores ao longo das quatro últimas semanas (total e subescalas) foram analisadas dentro de cada tratamento.

G.6.3 Concentrações de Estradiol, Estrona e Progesterona no Soro [0411][0406]As concentrações de estradiol no soro obtidas na Visita de Triagem 1 foram sintetizadas.

[0412][0407]As concentrações de estradiol e estrona no soro obtidas na Triagem e nas Visitas 2, 4, 5, 6 e 7 e as concentrações de progesterona no soro obtidas na Triagem e nas Visitas 4 e 7 foram sintetizadas por tratamento.

G.6.4 Análises de Segurança e Tolerabilidade [0413][0408]A segurança e tolerabilidade foram avaliadas sintetizando a incidência, relação, gravidade e tipo dos eventos adversos e as mudanças emergentes no tratamento nos critérios de avaliação de segurança. Resultados de avaliação de segurança foram listados para todas as pacientes e sínteses serão organizadas em tabela por tratamento. Todas as análises de segurança e tolerabilidade foram descritivas e usaram a população Todas as Tratadas/Segurança.

[0414]Eventos Adversos: O número (percentual) de pacientes com ao menos um AE emergente no tratamento será apresentado em uma tabela de frequência por classe de órgãos sistêmicos MedDRA e pelo termo preferido da MedDRA. Uma síntese semelhante será criada para SAEs e AEs resultando na interrupção do tratamento e levando à descontinuação do medicamento de estudo. As sínteses também serão apresentadas por gravidade e relação com o medicamento de estudo.

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167/351 [0415]Sinais Vitais, Peso, ECGs, Mamografias e Valores Clínicos de

Laboratório: As mudanças em relação à referência serão sintetizadas no tempo e quaisquer valores anormais considerados clinicamente significativos serão dispostos em tabela. Tabelas de mudança serão geradas.

[0416]Exames Físicos: Mudanças da referência à avaliação final serão categorizadas como melhorou, não mudou ou piorou para cada sistema do corpo. O número e o percentual de pacientes em cada categoria de mudança serão dados na avaliação final para cada grupo de tratamento e sistema do corpo.

G. 6.5 Exposição e Complacência com o Tratamento [0417][0409]A duração da exposição ao medicamento de estudo e a complacência com a administração do medicamento de estudo foram sintetizadas por grupo de tratamento. A complacência foi estimada pela porcentagem de medicamentos de estudo realmente usados em comparação à quantidade teórica de fármacos que teriam sido usados durante a exposição de cada paciente ao medicamento de estudo. Não foi feito nenhum ajuste para doses descumpridas ou interrupção do medicamento de estudo.

H. RESULTADOS DE EFICÁCIA INICIAIS E ANÁLISE [0418][0410]0 Ensaio de Reposição estudou o TX-001HR, uma terapia hormonal, bioidêntica, investigativa e combinada com 178-estradiol e progesterona natural em um único softgel oral para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves (SVM) devidos à menopausa em mulheres na pós-menopausa com o útero intacto.

[0419][0411]Conforme explicado acima, o Ensaio de Reposição avaliou quatro doses de TX-001HR e placebo em 1.835 mulheres na pós-menopausa entre os 40 e 65 anos de idade. As doses estudadas foram as seguintes:

- 1 mg de 178-estradiol /100 mg de progesterona (n = 416)

- 0,5 mg de 178-estradiol /100 mg de progesterona (n = 423)

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168/351

- 0,5 mg de 17B-estradiol / 50 mg de progesterona (n = 421)

- 0,25 mg de 17B-estradiol 150 mg de progesterona (n = 424)

- Placebo (n = 151) [0420][0412]0s resultados do Ensaio de Reposição demonstraram que:

• tanto o TX-001 HR de 1 mg de estradiol /100 mg de progesterona quanto o TX-001HR de 0,5 mg de estradiol / 100 mg de progesterona cumpriram todos os quatro endpoints de eficácia coprimários e o endpoint de segurança primário (vide as Tabelas 26 a 29, bem como a Tabela 30 abaixo).

• tanto o TX-001 HR de 1 mg de estradiol /100 mg de progesterona quanto o TX-001 HR de 0,5 mg de estradiol / 100 mg de progesterona exibiram uma redução estatisticamente significativa e clinicamente expressiva em relação à referência tanto no que diz respeito à frequência quanto no que diz respeito à gravidade das ondas de calor em comparação ao placebo (vide as Tabelas 26 a 29 abaixo).

• o TX-001 HR de 0,5 mg de estradiol / 50 mg de progesterona e o TX-001 HR de 0,25 mg de estradiol / 50 mg de progesterona não foram nem um pouco estatisticamente significativos no que diz respeito aos endpoints de eficácia coprimários (vide as Tabelas 26 a 29 abaixo). A dose de 0,25 mg de estradiol / 50 mg de progesterona foi incluída no ensaio clínico como uma dose ineficaz para atender à exigência das diretrizes da FDA de identificar a dose menos eficaz.

• A incidência de hiperplasia ou malignidade endométrica consensual foi de 0% em todas as quatro doses de TX-001 HR, satisfazendo às recomendações conforme estabelecidas pela minuta de diretrizes da Food and Drug Agency (FDA) dos EUA⁸ (vide a Tabela 30 abaixo).

[0421][0413]Conforme delineado nas diretrizes da FDA, os endpoints de eficácia não primários no Ensaio de Reposição foram a mudança em relação à referência no número e na gravidade de ondas de calor nas semanas 4 e 12 em comparação ao placebo.⁹ O endpoint de segurança primária foi a incidência de

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169/351 hiperplasia endométrica com até 12 meses de tratamento. A segurança geral também foi avaliada.

[0422][0414]0s resultados do Ensaio de Reposição (valores p de < 0,05 satisfazem às diretrizes da FDA e sustentam a eficácia) são sintetizados abaixo na Tabela 25 (bem como na Tabela 31) e incluíram multimídia.

Tabela 25: Panorama/Síntese dos Resultados de Reposição

Endpoints de Eficácia Coprimários no Ensaio de Reposição: Mudança Média na Frequência e na Gravidade de Ondas de Calor por Semana vs. Placebo nas Semanas 4 e 12, População VMS-MITT

Estradiol/	1 mg/100	0,5 mg/100	0,5 mg/50	0,25 mg/50	Placebo
Progesterona	mg	mg	mg	mg	(n = 135)
	(n = 141)	(n = 149)	(n = 147)	(n = 154)
Frequência
Valor-p vs.	<0,001	0,013	0,141	0,001	-
placebo na
Semana 4
Valor-p vs.	<0,001	<0,001	0,002	<0,001	-

placebo na

Semana 12

Gravidade

Valor-p vs. placebo na Semana 4 Valor-p vs. placebo na Semana 12	0,031 0,005 0,401 <0,001 <0,001 0,018	0,100 0,096
Endpoint de Segurança Coprimário no Ensaio de Reposição: Incidência Consensual de Hiperplasia Endométrica ou Malignidade até 12 meses, População de Segurança Endométrica (T)
Hiperplasia	0% (0/280) 0% (0/303) 0% (0/306)	0% (0/274) 0% (0/92)

Endométrica

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170/351

MITT = Intenção de tratar modificada ^TDe acordo com a FDA, hiperplasia consensual refere-se à concorrência de dois dos três patologistas aceita como o diagnóstico final¹

O valor de P < 0,05 satisfaz às diretrizes da FDA e serve como evidência da eficácia [0423][0415]0 estudo de Reposição também demonstrou uma resposta de dose que favorece as doses mais altas de estradiol em combinação à progesterona. Importantemente, múltiplas doses de TX-001HR permitem individualizar a terapia para satisfazer às necessidades de uma população diversificada de mulheres.

[0424][0416]0s eventos adversos mais comuns (>5%) relatados nos grupos de tratamento ativo foram sensibilidade nas mamas, dor de cabeça, nasofaringite, dor abdominal, infecção respiratória superior, náusea e dor nas costas. Para surpresa geral, foi pouquíssimo relatada a incidência de eventos adversos de sonolência com o TX-001HR, à diferença da progesterona oral disponível na praça (tal como o fármaco de referência listado Prometrium), para o qual a sonolência foi divulgada como um efeito colateral significativo. Não houve sinais de segurança inesperados.

[0425][0417]O TX-001HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona e o TX-001 HR de 0,5 mg de estradiol/100 mg de progesterona também foram associados a melhorias clinicamente expressivas e estatisticamente significativas nos endpoints secundários, incluindo:

• Qualidade de Vida Específica para a Menopausa (MENQOL), uma medição da qualidade de vida autorrelatada que exibiu melhoras estatisticamente significativas no escore total e no domínio dos sintomas vasomotores (vide as Tabelas 32 a 35);

• Escala de Impressão Clínica Global (CGI), uma ferramenta de resultados divulgados pela paciente consagrada que exibiu melhora estatisticamente significativa e clinicamente expressiva (vide a Tabela 36); e

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171/351 • As análises das respondedoras da redução de ondas de calor superior a

50% e 75% foram estatisticamente significativas nos grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo (vide a Tabela 37).

[0426][0418]Com base nos resultados, é evidente que várias das doses de TX-001HR estudadas no Ensaio de Reposição proporcionaram resultados positivos, demonstrando assim que esse candidato a produto farmacêutico é capaz de atender à expressiva demanda por uma terapia hormonal bioidêntica. Nos últimos 14 anos, as mulheres nos EUA abandonaram a terapia hormonal sintética aprovada pela FDA e migraram para hormônios bioidênticos sem aprovação misturados entre si ou compostos em fármacos de base independente ou comunitária. O objetivo do Ensaio de Reposição foi o de proporcionar uma terapia hormonal combinada bioidêntica comprovadamente segura e eficaz para satisfazer a necessidades de mulheres, médicos e farmácias que foram largamente ignoradas pela indústria farmacêutica, e descobriu-se que o TX-001HR a várias doses diferentes consegue facilmente essa façanha. O TX-001HR, é importante dizer, oferece a solução hormonal de que as mulheres precisavam com segurança e eficácia comprovadas.

[0427][0419]0 TX-001HR é a primeira terapia hormonal bioidêntica de estradiol em combinação a progesterona natural que foi avaliada em um ensaio clínico vasto, sob rígido controle e randomizado. O Ensaio de Reposição demonstrou pela primeira vez segurança e eficácia robusta para o tratamento de ondas de calor com várias doses de estradiol em combinação a progesterona natural, com consistência de efeito observada nos endpoints de eficácia primários e secundários. Importantemente, o TX-001HR estabelece a segurança endométrica exigida pela FDA para várias doses de estradiol em combinação a progesterona natural em regime combinado contínuo.

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Tabela 26

Mudança da Referência para as Semanas 4 e 12 na Frequência de Sintomas Vasomotores Moderados a Graves MMRM ______População MITT-SVM_________________________________________________________________________________

TRT1 (N=141) TRT2 (N=149) TRT3 (N=147) TRT4 (N=154) Placebo (N=135)

Semana de	Valor	Mudança em	Valor	Mudança	Valor	Mudança	Valor	Mudança	Valor	Mudança
Estudo	Real	relação à	Real	em relação	Real	em relação	Real	em relação	Real	em relação
		Referência		à		à		à		à
				Referência		Referência		Referência		Referência

Referência

N	141		149		147		154		135
Média	74,4		72,1		75,9		77,0		72,4
(SD)	(35,26)		(27,76)		(28,04)		(30,42)		(23,26)
Min, Max	0, 331		38, 215		29, 190		32, 208		10, 155
Mediana	66		62		66		65		66
Semana 4
N	134	134	144	144	142	142	152	152	126	126
Média	31,5	-40,6 (30,59)	37,2	-35,1	41,5	-33,6	38,4	-38,9	45,9	-26,4
(SD)	(29,45)		(26,68)	(29,14)	(33,85)	(30,64)	(32,79)	(31,04)	(27,52)	(27,05)

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173/351

Min, Max	0, 161	-140, 51	0, 115	-177, 23	0, 233	-140, 105	0, 207	-125, 41	0, 164	-122, 80
Mediana	23	-41	35	-32	34	-35	30	-36	41	-24
Diferença	em	relação ao
Placebo[1]
Média LS		-12,81		-8,07		-4,81		-10,40
Erro Padrão	3,30		3,25		3,26		3,22
IC de 95°/	O	(-19,29, -		(-14,46, -		(-11,21,		(-16,73, -
		6,32)		1,68)		1,59)		4,08)
Valor-p		<0,001		0,013		0,141		0,001
Semana 12
N	124	124	129	129	124	124	135	135	115	115
Média	17,1	-55,1 (31,36)	19,1	-53,7	25,2	-50,2	24,1	-52,4	32,0	-40,2
(SD)	(20,65)		(21,87)	(31,93)	(27,45)	(31,35)	(28,42)	(33,90)	(26,24)	(29,79)
Min, Max	0, 84	-207, 19	0, 92	-177, 26	0, 129	-148, 20	0, 178	-159, 68	0, 131	-155, 38
Mediana	9	-53	14	-51	16	-51	16	-51	30	-40
Diferença	em	relação ao
Placebo[1]
Média LS		-16,58		-15,07		-10,79		-11,71
Erro Padrão	3,44		3,39		3,41		3,36
95% Cl		(-23,33, -		(-21,72, -		(-17,48, -		(-18,31, -
		9,82)		8,42)		4,10)		5,11)

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Valor-p <0,001 <0,001

0,002 <0,001 [1] Derivada do modelo MMRM com Tratamento, Semana (1 a 12), interação Tratamento por Semana como fatores, Referência como covariável, e Paciente como unidade de medidas repetidas. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

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Tabela 27

Mudança da Referência para as Semanas 4 e 12 na Frequência de Sintomas Vasomotores Moderados a Graves LOCF ANVOCA

População MITT-SVM

	TRT1	(N=141)	TRT2 (N=149)	TRT3 (N=147)	TRT4 (N=154)	Placebo (N=135)
Semana de	Valor	Mudança	Valor	Mudança	Valor	Mudança	Valor	Mudança	Valor	Mudança
Estudo	Real	em relação	Real	em relação	Real	em	Real	em relação	Real	em
		à		à		relação à		à		relação à
		Referência		Referência		Referênci		Referência		Referênci
						a				a
Referência
N	141		149		147		154		135
Média	74,4		72,1		75,9		77,0		72,4
(SD)	(35,26)		(27,76)		(28,04)		(30,42)		(23,26)
Min, Max	0, 331		38, 215		29, 190		32, 208		10, 155
Mediana	66		62		66		65		66

Semana 4

141

149

147

154

135

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176/351

Média	35,4	-39,0	37,7	-34,4	43,4	-32,5	38,3	-38,7	45,8	-26,6
(SD)	(37,79)	(30,97)	(26,45)	(28,93)	(35,76)	(30,72)	(32,59)	(30,89)	(27,23)	(27,31)
Min, Max	0, 294	-140, 51	0, 115	-177, 23	0, 233	-140, 105	0, 207	-125, 41	0, 164	-122, 80
Mediana	25	-40	36	-31	34	-34	30	-36	41	-22
Diferença	em	relação ao
Placebo[1]
Média LS		-11,60		-7,97		-4,50		-10,19
Erro Padrão	3,28		3,23		3,25		3,21
IC de 95°/	L	(-18,04, -		(-14,32, -		(-10,88,		(-16,50, -
		5,17)		1,62)		1,87)		3,89)
Valor-p		<,001		0,014		0,166		0,002
Semana 12
N	141	141	149	149	147	147	154	154	135	135
Média	21,0	-53,4	20,0	-52,0	27,3	-48,6	26,3	-50,7	36,0	-36,4
(SD)	(34,96)	(32,93)	(22,61)	(30,85)	(31,01)	(33,25)	(30,67)	(34,06)	(30,41)	(31,95)
Min, Max	0, 294	-207,22	0, 92	-177, 26	0, 171	-148, 49	0, 178	-159, 68	0, 164	-155, 80
Mediana	9	-53	14	-51	18	-50	18	-51	33	-33

Diferença em relação ao

Placebo[1]

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177/351

Média LS	-15,83	-15,84	-10,12	-11,60
Erro Padrão	3,32	3,28	3,29	3,26
IC de 95%	(-22,35, -	(-22,27, -	(-16,58, -	(-17,99, -
	9,31)	9,41)	3,66)	5,21)
Valor-p	<0,001	<0,001	0,002	<0,001

[1] Derivada do modelo ANCOVA com Tratamento como fator e Referência como covariável. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

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Tabela 28

Mudança da Referência para as Semanas 4 e 12 na Gravidade de Sintomas Vasomotores Moderados a Graves MMRM

População MITT-SVM
TRT1 (N=141)	TRT2 (N=149)	TRT3 (N=147)	TRT4 (N=154)	Placebo (N=135)
	_Vai_or Mudança	Valor	Mudança	Mudança	Valor	Mudança	Valor	Mudança
Semana de	Real ^em	Real	em relação	Valor Real _em	Real	em relação	Real	em relação
Estudo	rplarãn à		à	ralarãn à		à		à

Referência
N	141		149
Média (SD)	2,54		2,51
Min, Max	0,00, 3,00		2,00, 3,00
Mediana	2,55		2,54
Semana 4
N	134	134	144 144
Média (SD)	2,05	-0,48	2,00 -0,51
Min, Max	0,00, 3,00	-2,39,	0,00, 3,00 -3,00, 0,58
Mediana	2,09	-0,40	2,03 -0,46

Diferença em relação ao Placebo!¹]

Média LS	-0,13	-0,17
Erro Padrão	0,061	0,060
IC de 95%	(-0,25, -	(-0,28, -
Valor-p	0,031	0,005
Semana 12

147		154		135
2,50		2,51		2,52
2,00, 3,00		2,00, 3,00		2,00, 3,00
2,50		2,53		2,55
142	142	152	152	126 126
2,10	-0,40	2,08	-0,44	2,17 -0,34
0,00, 3,00	-2,54,	0,00, 3,00	-2,55, 0,38 1,00, 3,00-1,42, 0,80
2,08	-0,36	2,12	-0,32	2,17 -0,32
	-0,05		-0,10
	0,060		0,059
	(-0,17,		(-0,21,
	0,401		0,100

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179/351

N

124 124 129 129

124 124 135 135 115 115

Média (SD)	1,43	-1,12	1,61 -0,90	1,74	-0,76	1,79 -0,71	1,96 -0,56
Min, Max	0,00, 3,00	-3,00,	0,00, 3,00 -3,00, 0,44	0,00, 3,00	-2,78,	0,00, 3,00 -2,69, 1,00	0,00, 3,00 -2,60, 0,83
Mediana	1,63	-0,86	1,82 -0,72	1,93	-0,58	1,96 -0,58	2,00 -0,48
Diferença em relação ao
Média LS		-0,57	-0,39		-0,24	-0,16
Erro Padrão		0,100	0,099		0,100	0,098
IC de 95%		(-0,77, -	(-0,59, -		(-0,43, -	(-0,36,
Valor-p		<,001	<,001		0,018	0,096

[1] Derivada do modelo MMRM com Tratamento, Semana (1 a 12), interação Tratamento por Semana como fatores, Referência como covariável, e Paciente como unidade de medidas repetidas. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

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Tabela 29

Mudança da Referência para as Semanas 4 e 12 na Gravidade de Sintomas Vasomotores Moderados a Graves - LOCF

ANVOCA

População MITT-SVM

	TRT1 (N=141)	TRT2 (N=149)	TRT3 (N=147)	TRT4 (N=154)	Placebo (N=135)
Semana de Estudo		Mudança		Mudança		Mudança		Mudança		Mudança
Valor	em relação	Valor	em relação	Valor	em relação	Valor	em relação	Valor	em relação
Real	à Referência	Real	à Referência	Real	à Referência	Real	à Referência	Real	à Referência
Referência
N	141		149		147		154		135
Média	2,54		2,51		2,50		2,51		2,52
(SD)	(0,320)		(0,249)		(0,231)		(0,262)		(0,246)
Min, Max	0,00, 3,00		2,00, 3,00		2,00, 3,00		2,00, 3,00		2,00, 3,00
Mediana	2,55		2,54		2,50		2,53		2,55
Semana 4
N	141	141	149	149	147	147	154	154	135	135
Média	2,07	-0,47	2,01	-0,51	2,11	-0,39	2,07	-0,44	2,18	-0,34
(SD)	(0,563)	(0,538)	(0,596)	(0,556)	(0,518)	(0,465)	(0,578)	(0,512)	(0,442)	(0,377)
Min, Max	0,00, 3,00	-2,39, 2,00	0,00, 3,00	-3,00, 0,58	0,00, 3,00	-2,54, 0,52	0,00, 3,00	-2,55, 0,38	1,00, 3,00	-1,42, 0,80
Mediana	2,11	-0,39	2,03	-0,45	2,09	-0,35	2,10	-0,32	2,16	-0,32

Diferença em relação ao

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 190/389

181/351

Placebo!¹!

Média LS	-0,12		-0,16		-0,05		-0,10
Erro Padrão	0,059		0,059		0,059		0,058
IC de 95%	(-0,24, -		(-0,28, -		(-0,16,		(-0,21,
	0,00)		0,05)		0,07)		0,02)
Valor-p	0,042		0,006		0,401		0,093
Semana 12
N hi	141	149	149	147	147	154	154	135 135
Média 1,47	-1,07	1,60	-0,91	1,75	-0,75	1,81	-0,70	1,99 -0,53
(SD) (0,984)	(0,967)	(0,836)	(0,792)	(0,758)	(0,749)	(0,794)	(0,775)	(0,609) (0,581)
Min, Max 0,00, 3,00	-3,00, 0,47	0,00, 3,00	-3,00, 0,44	0,00, 3,00	-2,78, 0,71	0,00, 3,00	-2,69, 1,00	0,00,3,00 -2,60,0,83
Mediana 1,67	-0,81	1,81	-0,74	1,92	-0,56	1,95	-0,57	2,07 -0,44
Diferença em	relação ao
Placebo!¹!
Média LS	-0,54		0,39		-0,23		-,017
Erro Padrão	0,094		0,093		0,093		0,092
IC de 95%	(-0,73, -		(-0,57, -		(-0,41, -		(-0,35,
	0,36)		0,20)		0,04)		0,01)
Valor-p	<,001		<,001		0,016		0,061

[1] Derivada do modelo ANCOVA com Tratamento como fator e Referência como covariável.« A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 191/389

182/351

Tabela 30

Síntese da Taxa de Incidência de Hiperplasia em 1 Ano, com base no Endpoint Primário de Hiperplasia

População ES

	TRT1 (N=280)	TRT2 (N=303)	TRT3 (N=306)	TRT4 (N=274)	Placebo (N=92)
Mês 12
Taxa de Incidência	0 / 280 (0,00%)	0 / 303 (0,00%)	0 / 306 (0,00%)	0 / 274 (0,00%)	0 / 92 ( 0,00%)
de Hiperplasia
Limite de	1,06%	0,98%	0,97%	1,09%	3,20%

Confiança de 95%

Superior Unilateral

Obs.: Nenhuma comparação entre grupos foi realizada porque todos os grupos de tratamento tiveram uma taxa de incidência em 0 paciente.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 192/389

183/351

Tabela 32

Mudanças MENQOL nos Escores Gerais em relação à Referência para Cada Visita (Semana 12, Mês 6 e Mês 12)

População MITT-SVM
Domínio MENQOL Semana de Estudo	TRT1 (N=141)	TRT2 (N=149)	TRT3 (N=147)	TRT4 (N=154)	Placebo (N=135)
Valor Real	Mudança em relação à Referência	Valor Real	Mudança em relação à Referência	Valor Real	Mudança em relação à Referência	Valor Real	Mudança em relação à Referência	Valor Real	Mudança em relação à Referência
Escore MENQOL
Geral
Referência
N	140		149		147		154		135
Média (SD)	4,5		4,3		4,7		4,5		4,6
	(1,17)		(1,25)		(1,44)		(1,27)		(1,34)
Min, Max	2, 7		2, 8		2, 8		2, 8		2, 8
Mediana	4		4		4		4		5
Semana 12
N	125	124	135	135	132	132	142	142	116	116
Média (SD)	26(1,1	-1,9 (1,20)	2,7	2,8 (1,33)	2,8	-1,9 (1,41)	2,9	-1,7 (1,31)	3,2	-1,4 (1,36)
	3)		(1,26)		(1,33)		(1,36)		(1,29)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 193/389

184/351

Min, Max	1,7 -5,1 1,7	1,7	-5, 2 -6, 1	1,7 -6,1	1,7	-5, 2
Mediana	2-2 2	2	-1 -2	3 -1	3	-1
Diferença em relação ao Placebo[1]
Média LS	-0,56	-0,34	-0,47	-0,32
Erro Padrão	0,143	0,141	0,141	0,139
IC de 95%	(-0,84, -	(-0,62, -	(0,74, -	(-0,59, -
	0,28)	0,06)	0,19)	0,05)
Valor-p	<0,001	0,016	<001	0,021

[1] Derivada do modelo MMRM com Tratamento, Semana, interação Tratamento por Semana como fatores, Referência como covariável, e Paciente como unidade de medidas repetidas. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 194/389

185/351

Tabela 32 (Continuação)

População MITT-SVM

TRT1 TRT2 TRT3 TRT4 Placebo

	(N:	=141)	.(N	=149)	.(N	=147)	.(N	=154)	.(N	=135)
		Mudança		Mudança		Mudança		Mudança		Mudança
Domínio MENQOL	Valor	em relação	Valor	em relação	Valor	em relação	Valor	em relação	Valor	em relação
Semana de Estudo	Real	à	Real	à	Real	à	Real	à	Real	à
		Referência		Referência		Referência		Referência		Referência
Escore MENQOL
Geral
Mês 6
N	117	116	130	130	118	118	126	126	104	104
	2,4		2,4		2,6		2,7		3,0
Média (SD)	(1,09)	-2,0 (1,22)	(1,20)	-1,8 (1,22)	(1,36)	-2,1 (1,50)	(1,30)	-1,7 (1,24)	(1,29)	-1,6 (1,31)
Min, Max	1,6	-5, 1	1, 6	-5, 1	1, 7	-6, 1	1, 7	-6, 1	1, 7	-5, 1
Mediana	2	-2	2	-2	2	-2	2	-2	3	-1

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 195/389

186/351

Diferença em relação ao

Placebo[1]

Média LS -0,56

Erro Padrão 0,144 (-0,84, IC de 95%

0,27)

Valor-p <0,001

Mês 12

-0,43	-0,43	-0,22
0,142	0,143	0,141
(-0,71, -	(-0,71, -	(-0,49,
0,16)	0,15)	0,06)
0,002	0,003	0,124

N	126 2,7	125	134 2,3
Média (SD)		-1,8 (1,41)
	(1,39)		(1,11)
Min, Max	1,7	-5, 2	1, 7
Mediana	2	-2	2
Diferença em	relação ao
Placebo[1]
Média LS		-0,48
Erro Padrão		0,152
IC de 95%		(-0,78, -

134	134	134	130	130	124	124
	2,9		2,9		3,2
1,9 (1,35)	(1,28)	-1,8 (1,51)	(1,30)	-1,6 (1,33)	(1,47)	-1,3 (1,50)
-5, 3	1, 7	-6, 1	1, 7	-6, 2	1, 7	-5,2
-2	3	-2	3	-2	3	-1

-0,72	-0,38	-0,29
0,149	0,149	0,149
-1,01, -	(-0,67, -	(-0,58,

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 196/389

187/351

0,19) 0,42) 0,08) 0,01)

Valor-p 0,001 <0,001 0,012 0,055 [1] Derivada do modelo MMRM com Tratamento, Semana, interação Tratamento por Semana como fatores, Referência como covariável, e Paciente como unidade de medidas repetidas. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 197/389

188/351

Tabela 33

Mudanças MENQOL no Escore do Domínio Vasomotor em Relação à Referência para

Cada Visita (Semana 12, Mês 6 e Mês 12)

População MITT-População SVM

		TRT1		TRT2	TRT3	TRT4	Placebo
	(N=416)	(N=422)	(N=	=421)	(N=	=423)	(N=151)
									Mudança
		Mudança		Mudança		Mudança		Mudança	em
		em relação		em relação		em relação		em relação	relação à
Domínio MENQOL	Valor	à	Valor	à	Valor	à	Valor	à	Valor Referênci
Semana de Estudo	Real	Referência	Real	Referência	Real	Referência	Real	Referência	Real a
Domínio Vasomotor
Referência
N	140		149		147		154		135
Média (SD)	7,1		6,9		7,1		7,1		7,2
	(0,88)		(1,06)		(1,00)		(0,96)		(1,00)
Min, Max	4, 8		3, 8		3, 8		3, 8		3, 8
Mediana	7		7		7		7		7
Semana 12
N	125	124	135	135	132	132	142	142	116 116
Média (SD)	3,3	-3,8 (1,98)	3,6	-3,3	3,8	-3,3 (1,97)	3,9	-3,2	5,0(1,79) -2,2

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 198/389

189/351

(1,93)	(1,91)	(2,04)	(1,89)	(2,07)	(2,13)	(1,83)
Min, Max	1,8	-7, 2	1,8	-7, 3	1, 8	-7, 2	1,8	-7, 1	1,8	-7, 3
Mediana	3	-4	3	-4	4	-4	4	-3	5	-2
Diferença em relação ao Placebo[1]
Média LS		-1,68		-1,37		-1,19		-1,09
Erro Padrão		0,243		0,239		0,239		0,236
IC de 95%		(-2,16, -		(-1,84, -		(-1,66, -		(-1,55, -
		1,20)		0,90)		0,72)		0,62)
Valor-p		<0,001		<0,001		<0,001		<0,001

Tabela 33 (Continuação)

Cada Visita (Semana 12, Mês 6 e Mês 12)

População MITT-População SVM

	TRT1	TRT2	TRT3	TRT4	Placebo
	(N=416)	(N=422)	(N=421)	(N=423)	(N=	:151)
						Mudança
	Mudança	Mudança	Mudança	Mudança		em
	em relação	em relação	em	em relação		relação à
Domínio MENQOL	Valor à	Valor à	Valor relação à	Valor à	Valor	Referênci
Semana de Estudo	Real Referência	Real Referência	Real Referência	Real Referência	Real	a

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 199/389

190/351

Domínio Vasomotor
Mês 6
N	117	116
Média (SD)	2,8 (1,83)	-4,3 (1,94)
Min, Max	1,7	-7, 1
Mediana	2	-5

Diferença em relação ao Placebo[1]

Média LS	-1,48
Erro Padrão	0,251
IC de 95%	(-1,97, -
	0,98)
Valor-p	<0,001

130	130	118	118
2,9	-4,1 (1,99)	3,1	-4,0 (2,12)
(1,75)		(1,99)
1,8	-7, 1	1,8	-7, 1
2	-5	3	-4
	-1,41		-1,16
	0,246		0,249
	(-1,89, -		(-1,64, -
	0,92)		0,67)
	<0,001		<0,001

126	126	104	104
3,5	-3,5 (1,95)	4,2	-3,0 (2,26)
(1,93)		(2,12)
1, 8	-7, 1	1,8	-7, 2
3	-4	4	-3

-0,80

0,245 (-1,28, 0,32)

0,001 [1] Derivada do modelo MMRM com Tratamento, Semana, interação Tratamento por Semana como fatores, Referência como covariável, e Paciente como unidade de medidas repetidas. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 200/389

191/351

Tabela 33 (Continuação)

Cada Visita (Semana 12, Mês 6 e Mês 12)

População MITT-População SVM

		TRT1		TRT2	TRT3	TRT4	Placebo
	(N=416)	(N=422)	(N	=421)	(N	=423)	(N=151)
									Mudança
		Mudança		Mudança		Mudança		Mudança	em
		em relação		em relação		em relação		em relação	relação à
Domínio MENQOL	Valor	à	Valor	à	Valor	à	Valor	à	Valor Referênci
Semana de Estudo	Real	Referência	Real	Referência	Real	Referência	Real	Referência	Real a
Domínio Vasomotor
Mês 12
N	126	125	134	134	134	134	130	130	123 123
Média (SD)	3,2	-3,9 (2,18)	2,9	-4,0 (1,90)	3,5	-3,6 (2,26)	3,8	-3,2 (1,87)	4,7 -2,4(2,31)
(2,13)		(1,67)		(2,14)		(1,99)		(2,21)
Min, Max	1,8	-7, 2	1,8	-7, 2	1,8	-7, 2	1,8	-7, 1	1,8 -7,3
Mediana	3	-4	3	-4	3	-3	4	-3	5 -2

Diferença em relação ao Placebo[1]

Média LS	-1,53	-1,69	-1,19	-0,87
Erro Padrão	0,252	0,248	0,248	0,248

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 201/389

	192/351
IC de 95% (-2,02, - 1,03) Valor-p <0,001	(-2,18,- (-1,68,- (-1,36,- 1,20) 0,70) 0,38) <0,001 <0,001 <0,001

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 202/389

193/351

Tabela 34

População MITT

	TRT1	TRT2	TRT3	TRT4	Placebo
	(N=416)	(N=	=422)	(N=	=421)	(N=	=423)	(N=	=151)
									Mudança
	Mudança		Mudança		Mudança		Mudança		em
	em relação		em		em		em relação		relação à
Domínio MENQOL	Valor à	Valor	relação à	Valor	relação à	Valor	à	Valor	Referênci
Semana de Estudo	Real Referência	Real	Referência	Real	Referência	Real	Referência	Real	a
Escore MENQOL
Geral
Referência
N	4,3	4,3		4,4		4,3		4,7
	(1,28)	(1,30)		(1,40)		(1,33)		(1,37)
Média (SD)	2, 8	2, 8		2, 8		2, 8		2, 8
Min, Max	4	4		4		4		5
Mediana	4,3	4,3		4,4		4,3		4,7
	(1,28)	(1,30)		(1,40)		(1,33)		(1,37)

Semana 12

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 203/389

N	194/351	117	117
355	354	364	364	375	375	377	376
Média (SD)	2,5	-1,8 (1,31)	2,6	-1,6 (1,38)	2,6	-1,7 (1,35)	2,7	-1,6 (1,35)	3,2	-1,4 (1,36)
(1,13)		(1,14)		(1,22)		(1,22)		(1,30)
Min, Max	1,7	-6, 1	1,7	-6, 2	1, 8	-6, 1	1,7	-6, 2	1, 7	-5, 2
Mediana	2	-2	2	-1	2	-2	3	-1	3	-1

Diferença em relação à Referência[1]

IC de 95%	(-1,93, -	(-1,77,-	(-1,87, -	(-1,76, -	(-1,60, -
	1,65)	1,48)	1,60)	1,48)	1,10)
Valor-p	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

[1] Teste-t pareado para a mudança média em relação à referência.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 204/389

195/351

Tabela 34 (Continuação)

População MITT

	TRT1	TRT2	TRT3	TRT4	Placebo
	(N=416)	(N=422)	(N=421)	(N=423)	(N=151)
	Mudança	Mudança	Mudança	Mudança	Mudança
	em relação	em relação	em relação	em relação	em
Domínio MENQOL	Valor à	Valor à	Valor à	Valor à	Valor relação à
Semana de Estudo	Real Referência	Real Referência	Real Referência	Real Referência	Real Referência

Escore MENQOL

Geral

Mês 6

N	317	316	333	333	343	343	325	324	104	104
Média (SD)	2,3	-2,0 (1,32)	2,4	-1,8 (1,38)	2,5	-1,8 (1,39)	2,6	-1,7 (1,29)	3,0	-1,6 (1,31
(1,01)		(1,10)		(1,25)		(1,24)		(1,29)
Min, Max	1,6	-6, 1	1, 6	-6, 3	1,7	-6, 2	1, 7	-6, 2	1,7	-5, 1
Mediana	2	-2	2	-2	2	-2	2	-2	3	-1

Diferença em relação à Referência [1]

IC de 95%	(-2,13, -	(-1,96, -	(-1,92, -	(-1,79, -	(-1,85, -
	1,84)	1,67)	1,62)	1,51)	1,34)
Valor-p	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 205/389

196/351

Mês 12

N	367	365	365	365	381	381	361	360	125	125
Média (SD)	2,5	-1,8 (1,44)	2,5	-1,7 (1,45)	2,7	-1,6 (1,40)	2,9	-1,5 (1,41)	3,2	-1,3 (1,50)
(1,25)		(1,15)		(1,25)		(1,38)		(1,47)
Min, Max	1,7	-6, 3	1, 7	-6, 3	1,8	-6, 4	1, 8	-6, 2	1,7	-5, 2
Mediana	2	-2	2	-2	2	-2	3	-1	3	-1

Diferença em relação à Referência [1]

IC de 95%	(-1,95, -	(-1,89, -	(-1,78, -	(-1,65, -	(-1,59, -
	1,66)	1,59)	1,50)	1,36)	1,06)
Valor-p	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

[1] Teste-t pareado para a mudança média em relação à referência.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 206/389

197/351

Tabela 35

Cada Visita (Semana 12, Mês 6 e Mês 12)

População MITT

	TRT1	TRT2	TRT3		TRT4	Placebo
	(N=416)	fN,	=422)	ÍÈU	421)	(N=423)	ÍLL	=151)
		Mudança		Mudança				Mudança
		em		em		Mudança		em		Mudança
		relação à		relação à		em		relação à		em relação
Domínio MENQOL	Valor	Referênci	Valor	Referênci	Valor	relação à	Valor	Referênci	Valor	à
Semana de Estudo	Real	a	Real	a	Real	Referência	Real	a	Real	Referência
Domínio Vasomotor
Referência
N	414		422		421		422		151	414
Média (SD)	6,3 (1,45)		6,4 (1,30)		6,4 (1,40)		6,4 (1,33)		7,1 (0,99)	6,3 (1,45)
Min, Max	1,8		2, 8		2, 8		2, 8		3, 8	1,8
Mediana	7		7		7		7		7	7
Semana 12
N	355	354	364	364	375	375	377	376	117	117
Média (SD)	2,8 (1,75	-3,5(2,02 3,3(1,79: -3,1	3,3 (1,85)	-3,1 (2,01)	3,5	-2,9 (1,94)	5,0	-2,2 (1,84)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 207/389

198/351

	(2,00)	(1,86)	(1,80)
Min, Max 1,8	-7, 2	1,8 -7,5	1,8	-7, 2	1, 8	-7, 3	1, 8	-7, 3
Mediana 2	-4	3 -3	3	-3	3	-3	5	-2
Diferença em relação ao Placebo[1]
Média LS	-1,96	-1,50		-1,49		-1,31
Erro Padrão	0,188	0,187		0,187		0,187
IC de 95%	(-2,33, -	(-1,87, -		(-1,86, -		(-1,67, -
	1,59)	1,13)		1,13)		0,94)
Valor-p	<0,001	<0,001		<0,001		<0,001
[1] Derivada do modelo MMRM	com Tratamento,	Semana,	interação Tratamento	i por Semana como	fatores,
Referência como covariável,	e Paciente	como unidade de	medidas	repetidas. A diferença é estimada pelo contraste

simples entre as médias quadráticas mínimas.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 208/389

199/351

Tabela 35 (Continuação)

Mudanças MENQOL no Escore do Domínio Vasomotor em Relação à Referência para Cada Visita (Semana 12,

Mês 6 e Mês 12)

População MITT

TRT1 (N=416)

Mudança em relação

Domínio MENQOL Valor à

Semana de Estudo Real Referência

TRT2	TRT3
(N=422)	(N=421)
Mudança	Mudança
em relação	em relação
Valor à	Valor à

Real Referência Real Referência

TRT4 (N=423)	Placebo (N=151)
Mudança		Mudança
em relação		em relação
Valor à	Valor	à
Real Referência	Real	Referência

Domínio Vasomotor

Mês 6
N	317	316
Média (SD)	2,3 (1,53)	-4,0 (1,95)
Min, Max	1,7	-7, 3
Mediana	2	-4

Diferença em relação ao Placebo[1]

Média LS	-1,70
Erro Padrão	0,193
IC de 95%	(-2,08, - 1,32)
Valor-p	<0,001

333	333	342	342
2,8	-3,7 (2,02)	2,9	-3,5 (2,15)
(1,69)		(1,85)
1, 8	-7, 3	1,8	-7, 2
2	-4	2	-4
	-1,33		-1,20
	0,192		0,192
	(-1,70, -		(-1,58, -
	0,95)		0,82)
	<0,001		<0,001

325	324	104	104
3,1	-3,3 (1,94)	4,2	-3,0 (2,26)
(1,80)		(2,12)
1,8	-7, 2	1,8	-7, 2
3	-4	4	-3

-0,94

0,192 (-1,31, 0,56) <0,001

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 209/389

200/351

Mês 12
N	367	365
Média (SD)	2,7 (1,86)	-3,6 (2,15)
Min, Max	1,8	-7, 3
Mediana	2	-4

Diferença em relação ao Placebo[1]

Média LS	-1,80
Erro Padrão	0,194
IC de 95%	(-2,18, - 1,42)
Valor-p	<0,001

365	365	381	381
2,9	-3,5 (2,00)	3,1	-3,2 (2,14)
(1,74)		(1,96)
1, 8	-7, 2	1,8	-7, 3
3	-4	3	-3
	-1,62		-1,42
	0,193		0,193
	(-2,00, -		(-1,80, -
	1,24)		1,04)
	<0,001		<0,001

360	359	124	124
3,5	-2,9 (1,98)	4,7	-2,4 (2,31)
(1,98)		(2,22)
1,8	-7, 3	1,8	-7, 3
3	-3	5	-2

-1,10

0,193 (-1,48, 0,72) <0,001 [1] Derivada do modelo MMRM com Tratamento, Semana, interação Tratamento por Semana como fatores, Referência como covariável, e Paciente como unidade de medidas repetidas. A diferença é estimada pelo contraste simples entre as médias quadráticas mínimas.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 210/389

201/351

Tabela 36

Síntese de Porcentagem de Respondedoras ao Tratamento nas Semanas 4, 8 e 12 com base na Satisfação da Paciente com o Tratamento (Impressão Clínica Global [CGI]) em Comparação a Mudanças na Frequência de Sintomas Vasomotores Moderados a Graves em relação à Referência

População MITT-SVM

TRT1 TRT2 TRT3 TRT4 Placebo

	(N=141)	(N=149)	(N=147)	(N=154)	(N=135)
Impressão Clínica	N (%) Γ11	Mudança	N (%) Γ11	Mudança	N (%) Γ11	Mudança	N (%) Γ11	Mudança	N (%) Γ11	Mudança
Global		Média Γ2]		Média Γ2]		Média Γ2]		Média Γ2]		Média Γ2]
Semana 4
Melhorou	42/136	-56,5	29/141	-53,5	23/144	-47,8	28/148	-63,2	8/125 (6,4)	-53,5
consideravelmente	(30,9)		(20,6)		(16,0)		(18,9)
Melhorou muito	44/136	-46,9	42/141	-44,4	49/144	-44,5	47/148	-50,5	33/125	-46,8
	(32,4)		(29,8)		(34,0)		(31,8)		(26,4)
Melhorou	37/136	-24,1	49/141	-25,9	49/144	-28,8	51/148	-28,9	49/125	-27,2
minimamente	(27,2)		(34,8)		(34,0)		(34,5)		(39,2)
Não mudou	11/136 (8,1)	-14,9	21/141	-6,6	15/144	-6,3	18/148	-3,4	33/125	-5,6
			(14,9)		(10,4)		(12,2)		(26,4)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 211/389

202/351

Piorou	2/136 (1,5)	24,5	0
minimamente
Piorou muito	0		0
Piorou	0		0
consideravelmente
“ Valor-p[3] “	<0,001		0,004
Semana 8
Melhorou	64/130	-65,5	55/139
consideravelmente	(49,2)		(39,6)
Melhorou muito	37/130	-49,9	48/139
	(28,5)		(34,5)
Melhorou	23/130	-28,7	24/139
minimamente	(17,7)		(17,3)
Não mudou	6/130 (4,6)	-0,2	8/139 (5,8)
Piorou	0		4/139 (2,9)
minimamente
Piorou muito	0		0
Piorou	0		0
consideravelmente
“ Valor-p[3] “	<0,001		<0,001

4/144 (2,8)	1,2	3/148 (2,0)	-7,7	2/125 (1,6)	1,0
2/144 (1,4)	-3,5	0		0
2/144 (1,4)	14,5	1/148 (0,7)	-31,0	0
0,005		0,003

-61,6	50/134 (37,3)	-62,3	38/141 (27,0)	-64,1	26/117 (22,2)	-62,1
-46,7	48/134	-50,2	55/141	-53,5	36/117	-44,2
	(35,8)		(39,0)		(30,8)
-27,3	23/134	-27,2	35/141	-36,8	25/117	-28,5
	(17,2)		(24,8)		(21,4)
-12,0	8/134 (6,0)	0,0	11/141	-11,9	24/117	-4,5
			(7,8)		(20,5)
-21,5	3/134 (2,2)	-1,7	1/141 (0,7)	0,0	5/117 (4,3)	-21,9
	1/134 (0,7)	-29,0	0		0
	1/134 (0,7)	13,0	1/141 (0,7)	35,0	1/117 (0,9)	5,0

0,001 0,041

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 212/389

203/351

Semana 12

Melhorou	54/123	-66,3	54/133	-66,3	47/131	-68,5	52/139	-67,0	29/116	-68,4
consideravelmente	(43,9)		(40,6)		(35,9)		(37,4)		(25,0)
Melhorou muito	47/123	-51,8	43/133	-51,7	55/131	-48,6	49/139	-52,4	33/116	-43,1
	(38,2)		(32,3)		(42,0)		(35,3)		(28,4)
Melhorou	17/123	-35,5	29/133	-34,7	22/131	-28,8	24/139	-39,1	26/116	-35,7
minimamente	(13,8)		(21,8)		(16,8)		(17,3)		(22,4)
Não mudou	4/123 (3,3)	-26,6	6/133 (4,5)	-40,8	4/131 (3,1)	-7,3	10/139	-11,6	22/116	-9,9
							(7,2)		(19,0)
Piorou	1/123 (0,8)	-47,0	1/133 (0,8)	-27,0	2/131 (1,5)	-9,5	2/139 (1,4)	-25,0	5/116 (4,3)	-9,8
minimamente
Piorou muito	0		0		1/131 (0,8)	-12,0	2/139 (1,4)	36,0	1/116 (0,9)	-13,0
“ Valor-p[3] “	<0,001		0,002		<0,001		0,002

[1] N (%) de pacientes com CGI na respectiva categoria.

[2] Mudança na frequência semanal de sintomas vasomotores moderados a graves para pacientes na respectiva categoria CGI [3] Valor-p do texto exato de Fisher comparando a % de Melhorou consideravelmente+Piorou muito para o Placebo.

Fonte: V:\replenish\production\programs\tlf\t_14_2_2_10_freqms_cgi.sas

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 213/389

204/351

Tabela 37

Síntese da Porcentagem de Pacientes com >50% e >75% de Redução na Frequência de Sintomas Vasomotores

Moderados a Graves em relação à Referência em cada Semana até a Semana 12 - População MITT-SVM

	TRT1 (N=141)	TRT2 (N=149)	TRT3 (N=147)	TRT4 (N=154)	Placebo (N=135)
Semana 1
>50% de Redução	15/141 (10,6)	17/149 (11,4)	15/147 (10,2)	25/154 (16,2)	16/135 (11,9)
>70% de Redução	3/141 (2,1)	4/149 (2,7)	4/147 (2,7)	5/154 (3,2)	1/135 (0,7)
Semana 2
>50% de Redução	44/141 (31,2)	35/149 (23,5)	34/147 (23,1)	49/154 (31,8)	35/135 (25,9)
>70% de Redução	21/141 (14,9)	12/149 (8,1)	15/147 (10,2)	20/154 (13,0)	6/135 (4,4)
Semana 3
>50% de Redução	68/141 (48,2)	59/149 (39,6)	54/147 (36,7)	71/154 (46,1)	43/135 (31,9)
>70% de Redução	38/141 (27,)	24/149 (16,1)	21/147 (14,3)	29/154 (18,8)	15/135 (11,1)
Semana 4
>50% de Redução	82/141 (58,2)	70/149 (47,0)	74/147 (50,3)	81/154 (52,6)	44/135 (32,6)
>70% de Redução	55/141 (39,0)	34/149 (22,8)	32/147 (21,8)	45/154 (29,2)	17/135 (12,6)
Semana 5
>50% de Redução	86/141 (68,1)	81/149 (54,4)	77/147 (52,4)	93/154 (60,4)	56/135 (41,5)
>70% de Redução	58/141 (41,1)	47/149 (31,5)	38/147 (25,9)	56/154 (36,4)	27/135 (20,0)
Semana 6
>50% de Redução	100/141 (70,9)	87/149 (58,4)	85/147 (57,8)	97/154 (63,0)	56/135 (41,5)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 214/389

205/351

>70% de Redução	70/141	(49,6)	52/149 (34,9)	47/147 (32,0)	57/154 (37,0)	30/135 (22,2)
Semana 7
>50% de Redução	99/141	(70,2)	96/149 (64,4)	91/147 (61,9)	103/154 (66,9)	61/135 (45,2)
>70% de Redução	74/141	(52,5)	65/149 (43,6)	56/147 (38,1)	59/154 (38,3)	34/135 (25,2)
Semana 8
>50% de Redução	106/141	(75,2)	103/149 (69,1)	91/147 (63,9)	103/154 (66,2)	61/135 (47,4)
>70% de Redução	82/141	(58,2)	68/149 (45,6)	56/147 (40,8)	59/154 (40,9)	34/135 (28,1)
Semana 9
>50% de Redução	106/141	(75,2)	115/149 (77,2)	100/147 (68,0)	106/154 (68,8)	67/135 (49,6)

Fonte: V:\replenish\production\programs\tlf\t_14_2_2_9_freqms_percent_reduction.sas

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 215/389

206/351

Tabela 37 (Continuação)

	TRT1 (N=141)	TRT2 (N=149)	TRT3 (N=147)	TRT4 (N=154)	Placebo (N=135)
>70% de Redução	79/141 (10,6)	79/149 (53,0)	65/147 (44,2)	67/154 (43,5)	37/135 (27,4)
Semana 10
>50% de Redução	102/141 (72,3)	113/149 (75,8)	110/147 (74,8)	106/154 (68,8)	73/135 (54,1)
>70% de Redução	85/141 (60,3)	78/149 (52,3)	65/147 (44,2)	68/154 (44,2)	40/135 (29,6)
Semana 11
>50% de Redução	103/141 (73,0)	115/149 (77,2)	107/147 (72,8)	112/154 (72,7)	64/135 (47,4)
>70% de Redução	87/141 (61,7)	82/149 (55,0)	69/147 (46,9)	74/154 (48,1)	37/135 (27,4)
Semana 12
>50% de Redução	107/141 (75,9)	117/149 (78,5)	109/147 (74,1)	107/154 (69,5)	72/135 (53,3)
>70% de Redução	93/141 (66,0)	85/149 (57,0)	74/147 (50,3)	74/154 (48,1)	39/135 (28,9)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 216/389

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Tabela 38

Síntese de Concentrações no Soro (InVentiv Lab) de Estrona na Triagem e nas Visitas 2, 4, 5, 6 e 7 População de Segurança

Parâmetro = Estrona (pg/mL)

Visita	TRT1 (N=415)	TRT2 (N=424)	TRT3 (N=421)	TRT4 (N=424)	Placebo (N=151)
Triagem	412	419	418	415	150
Média (SD)	23,46 (12,538)	23,45 (11,995)	22,87 (12,917)	23,87 (10,866)	23,38 (11,148)
Min, Max	5,2, 139,0	5,9, 98,9	5,7, 128,0	5,6, 60,7	6,6, 71,7
Mediana	21,2	20,6	20,4	21,4	20,8
Visita 2 Semana N	382	393	405	401	127
4
Média (SD)	213,79 (158,984)	113,86 (72,219)	119,50 (83,787)	69,18 (39,744)	24,22 (18,463)
Min, Max	7,8, 1430,0	8,8, 485,0	5,4, 951,0	7,4, 274,0	5,8, 159,0
Mediana	188,5	103,0	111,0	62,8	19,4
Visita 4 Semana N	352	364	373	372	115
12
Média (SD)	227,31	128,27	125,56	69,93 (38,102)	29,95

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 217/389

208/351

	Min, Max Mediana	(168,122) 8,9, 1820,0 211,0	(81,039) 6,6, 582,0 114,5	(94,267) 5,6, 981,0 108,0	8,0, 213,0 63,9	(17,104) 6,2, 115,0 21,4
Visita 5 Mês 6	N	315	332	338	321	102
	Média (SD)	235,03	129,30	128,26	73,86 (43,701)	24,34
		(176,290)	(92,857)	(77,033)		(14,065)
	Min, Max	10,4, 1440,0	7,8, 876,0	9,3, 439,0	6,6, 360,0	6,9, 124,0
	Mediana	209,0	117,0	120,0	67,3	22,8
Visita 6 Mês 9	N	293	318	319	296	92
	Média (SD)	241,57	126,05	132,47	72,92 (41,457)	30,66
		(185,724)	(88,286)	(83,365)		(45,175)
	Min, Max	9,3, 1850,0	6,0, 800,0	8,1,490,0	6,5, 354,0	5,1, 424,0
	Mediana	212,0	115,5	123,0	68,7	22,4
Visita 7 Mês 12	N	280	301	311	280	90
	Média (SD)	230,19	119,97	127,60	72,48 (46,474)	28,32
		(187,668)	(77,990)	(93,805)		(34,808)
	Min, Max	10,1, 1360,0	5,4, 450,0	6,1,586,0	8,4, 352,0	6,8, 322,0
	Mediana	197,0	115,0	112,0	66,2	22,0

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 218/389

209/351

Tabela 31

Endpoints de Eficácia Coprimários no Ensaio de Reposição: Mudança Média na Frequência e na Gravidade de Ondas de Calor por Semana vs. Placebo nas Semanas 4 e 12, População VMS-MITT
Estradiol/Progesterona	1 mg/100 mg	0,5 mg/100 mg	0,5 mg/50 mg	0,25 mg/50 mg	Placebo
Referência
	n=141	n=149	n=147	n=154	n=135
Frequência (Média)	74,4	72,1	75,9	77,0	72,4
Gravidade (Média)	2,54	2,51	2,50	2,51	2,52
Semana 4
Frequência (Média)	31,5	37,2	41,5	38,4	45,9
Diferença em relação ao	-12,81	-8,07	-4,81	-10,40	-
placebo (Média LS)*
Valor-p vs. placebo	<0,001	0,013	0,141	0,001	-
Gravidade (Média)	2,05	2,00	2,10	2,08	2,17
Valor-p vs. placebo	0,031	0,005	0,401	0,1	-
Semana 12
Frequência (Média)	17,1	19,1	25,2	24,1	32,0
Diferença em relação ao	-16,58	-15,07	-10,79	-11,71	-

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 219/389

210/351 placebo (Média LS)*

Valor-p vs. placebo	<0,001	<0,001	0,002	<0,001	-
Gravidade (Média)	1,43	1,61	1,74	1,79	1,96
Valor-p vs. placebo	<0,001	<0,001	0,018	0,096	-

Endpoint de Segurança Primário no Ensaio de Reposição: Incidência Consensual de Hiperplasia Endométrica ou

Malignidade em até 12 meses, População de Segurança Endométrica^T

Hiperplasia Endométrica 0% (0/280) 0/303 (0%) 0/306 (0%) 0/274 (0%) 0/92 (0%)

MITT = Intenção de tratar modificada ^TDe acordo com a FDA, , hiperplasia consensual refere-se à concorrência de dois dos três patologistas aceita como o diagnóstico final¹ *Médias quadráticas mínimas derivada do modelo MMRM

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 220/389

211/351

I. Resultados de Eficácia Detalhados e Disposição e Tabela de Dados de

Pacientes Individuais

Análise dos Endpoints de Eficácia Coprimários (População MITT-SVM)

Mudança em relação à Referência e Mudança média LS em relação ao Placebo na Frequência de SVM Moderados a Graves [0428][0420]0s valores de referência, as mudanças médias em relação à Referência, e a mudança média LS em relação ao placebo no número de SVM semanais moderados e graves nas Semanas 4 e 12 para a população MITT-SVM, analisados pelo método MMRM, são dados na Tabela 38 e os detalhes completos podem ser encontrados nas Tabelas 26 e 27. A mudança percentual em relação à Referência e a mudança média LS percentual em relação ao placebo são dadas na Tabela 28. Na Semana 12, houve uma taxa de resposta ao placebo elevada (55% de redução em relação à Referência em SVM moderados a graves).

[0429][0421]Na Semana 4, todos os braços de tratamento exibiram uma redução estatisticamente significativa no número de SVM moderados e graves em comparação ao placebo, salvo 0,5 mg de E2/50 mg de P (p = 0,141). A mudança média em relação à Referência para os grupos de tratamento ativos variou de -40,6 (1 mg de E2/100 mg de P) a -33,6 (0,5 mg de E2/50 mg de P) em comparação a 26,4 para o placebo (Tabela 38). A mudança média LS em relação ao placebo para cada braço de tratamento foi de: -12,81 para 1 mg de E2/100 mg de P; -8,07 para 0,5 mg de E2/100 mg de P; -4,81 para 0,5 mg de E2/50 mg de P; e -10,40 para 0,25 mg de E2/50 mg de P.

[0430][0422]Na Semana 12, todas as doses foram estatisticamente significativamente diferentes em relação ao placebo na redução do número de SVM moderados a graves (p < 0,002). A mudança média em relação à Referência para os grupos de tratamento ativos variou de -55,1 (1 mg de E2/100mgde P) para -50,2 (0,5 mg de E2/50 mg de P) em comparação a -40,2 para o placebo (Tabela 38). A

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212/351 mudança média LS em relação ao placebo para cada braço de tratamento foi de:

-16,58 para 1 mg de E2/100 mg de P; -15,07 para 0,5 mg de E2/100 mg de P; -10,79 para 0,5 mg de E2/50 mg de P; e -11,71 para 0,25 mg de E2/50 mg de P.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 222/389

213/351

TABELA 38: Mudança em relação à Referência e ao Placebo no Número Médio de SVM Semanais Moderados e

Graves na Semana 4 e na Semana 12 (População MITT-SVM)

	1 mg E2Z 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2Z 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2Z 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2Z 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Semana 4 (n)	134	144	142	152	126
Referência	72,1 (27,80)	72,3 (28,06)	75,2 (27,10)	77,3 (30,51)	72,3 (23,44)
Mudança média (SD) em	-40,6	-35,1	-33,6	-38,9	-26,4
relação à Referência	(30,59)	(29,14)	(30,64)	(31,04)	(27,05)
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-12,81 (3,30)	-8,07 (3,25)	-4,81 (3,26)	-10,40 (3,22)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	0,013	0,141	0,001	—
Semana 12 (n)	124	129	124	135	115
Referência	72,2 (25,04)	72,8 (28,96)	75,4 (27,08)	76,5 (29,29)	72,2 (22,66)
Mudança média (SD) em	-55,1	-53,7	-50,2	-52,4	-40,2
relação ao placebo	(31,36)	(31,93)	(31,35)	(33,90)	(29,79)
Mudança média LS (SE)	-16,58	-15,07	-10,79	-11,71	___

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 223/389

214/351

	1 mg E2/ 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/ 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/ 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/ 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
em relação ao placebo	(3,44)	(3,39)	(3,41)	(3,36)
Valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	< 0,001	0,002	<0,001	—

Abreviações: MITT-SVM - intenção de tratar modificada - sintomas vasomotores; E2 - 17p-estradiol; P - progesterona;

SD - desvio padrão; LS - quadrática mínima; SE - erro padrão; MMRM - medidas repetidas de modelo misto

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 224/389

215/351 [0431][0423]0s resultados da análise para o número médio de SVM semanais debilmente moderados e graves para cada semana da Semana 1 à

Semana 12, um endpoint secundário, são dados na Tabela 28 e representados graficamente na Figura 7.

[0432][0424]A significância estatística, em comparação ao placebo, foi atingida já na Semana 3 para as doses de 1 mg de E2/100 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P, já na Semana 4 para as doses de 0,5 mg de E2/100 mg de P e já na Semana 6 para a dose de 0,5 mg de E2/50 mg de P. No total das 12 semanas, todas as doses foram estatisticamente significativamente diferentes do placebo (p < 0,05).

[0433][0425]Obtiveram-se resultados utilizando uma análise MMRM da mudança da Referência às Semanas 4 e 12 na frequência de SVM moderados a grave para a população EE-SVM. Resultados semelhantes foram observados na Semana 4 e na Semana 12 em comparação à população MITT-SVM, salvo que a dose de 0,5 mg de E2/100 mg de P não foi estatisticamente diferente (p = 0,053) na Semana 4.

[0434][0426]Uma análise LOCF também foi realizada na população MITTSVM e na população EE-SVM. Os resultados LOCF foram semelhantes aos observados nas análises MMRM para ambas as populações.

Mudança em relação à Referência e Mudança média LS em relação ao Placebo na Gravidade de SVM Moderados a Graves [0435][0427]Os valores de referência, mudanças médias em relação à Referência e a mudança média LS em relação ao placebo na gravidade dos SVM semanais moderados e graves nas Semanas 4 e 12 para a população MITT-SVM são dados na Tabela 39, e os detalhes completos podem ser encontrados na Tabela 28. Também foram calculadas a mudança percentual em relação à Referência e a mudança média LS percentual em relação ao placebo.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 225/389

216/351 [0436][0428]Na Semana 4, as duas doses mais altas (1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/100 mg de P) exibiram uma redução estatisticamente significativa na gravidade dos SVM em comparação ao placebo (p = 0,031 e p = 0,005, respectivamente). A mudança média em relação à Referência para os braços de tratamento ativos variou de -0,51 (1 mg de E2/100 mg de P) a -0,40 (0,5 mg de E2/50 mg de P) em comparação a -0,34 para o placebo. A mudança média LS em relação ao placebo foi de: -0,13 para 1 mg de E2/100 mg de P, -0,17 para 0,5 mg de E2/100 mg de P, -0,05 para 0,5 mg de E2/50 mg de P e -0,10 para 0,25 mg de E2/50 mg de P (Tabela 39).

[0437][0429]Na Semana 12, todas as doses foram estatisticamente significativamente diferentes em relação ao placebo em reduzir a gravidade dos SVM moderados a graves para a dose ativa mais baixa (0,25 mg de E2/50 mg de P). A mudança média em relação à Referência variou de -1,12 (1 mg de E2/100 mg de P) a -0,71 (0,25 mg de E2/50 mg de P) em comparação a -0,56 para o placebo. A mudança média LS em relação ao placebo foi de: -0,57 para 1 mg de E2/100 mg de P, -0,39 para 0,5 mg de E2/100 mg de P, -0,24 para 0,5 mg de E2/50 mg de P e -0,16 para 0,25 mg de E2/50 mg de P (Tabela 39).

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 226/389

217/351

TABELA 39: Mudança em relação à Referência e ao Placebo nos Escores de Gravidade Semanal Média de SVM na

Semana 4 e na Semana	2 (População MITT-SVM)
	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Semana 4 (n)	134	144	142	152	126
Referência	2,54 (0,325)	2,51 (0,248)	2,50 (0,230)	2,51 (0,259)	2,52 (0,249)
Mudança média (SD) em relação à Referência	-0,48 (0,547)	-0,51 (0,563)	-0,40 (0,469)	-0,44 (0,514)	-0,34 (0,386)
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-0,13 (0,061)	-0,17 (0,060)	-0,05 (0,060)	-0,10 (0,059)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	0,031	0,005	0,401	0,100	—
Semana 12 (n)	124	129	124	135	115
Referência	2,55 (0,235)	2,51 (0,248)	2,50 (0,235)	2,50 (0,254)	2,52 (0,245)
Mudança média (SD)	-1,12 (0,963)	-0,90 (0,783)	-0,76 (0,744)	-0,71 (0,806)	-0,56 (0,603)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 227/389

218/351

	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
em relação à Referência
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-0,57 (0,100)	-0,39 (0,099)	-0,24 (0,100)	-0,16 (0,098)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	<0,001	0,018	0,096	—

Fonte: Tabela 28

LS - quadrática mínima; SE - erro padrão; MMRM - medidas repetidas de modelo misto

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 228/389

219/351 [0438]Os resultados da análise para a gravidade média de SVM semanais debilmente moderados e graves para cada semana da Semana 1 à Semana 12, um endpoint secundário, são representados graficamente na Figura 8.

[0439]A redução média na gravidade dos SVM moderados a graves foi estatisticamente significativamente diferente em relação ao placebo já na Semana 3 para as duas doses mais altas, 1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/100 mg de P. Para o grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P, diferenças estatisticamente significativas foram observadas na Semana 7 e nas Semanas 9 a 12 e para a dose de 0,25 mg de E2/50 mg de P nas Semanas 6, 7 e 9.

[0440]Na totalidade das 12 semanas, a mudança média na gravidade foi estatisticamente significativamente diferente em relação ao placebo para os grupos de tratamento de 1 mg de E2/100 mg de P, 0,5 mg de E2/100 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P.

[0441]Também foram determinados os resultados da análise MMRM da mudança da Referência às Semanas 4 e 12 na gravidade dos SVM moderados a graves para a população EE-SVM e para a Semana 1 à Semana 12. Na Semana 4, a dose de 0,5 mg de E2/100 mg de P foi estatisticamente diferente em relação ao placebo (p = 0,037). Na Semana 12, os resultados foram semelhantes aos da população MITT-SVM, sendo os grupos de tratamento de 1 mg de E2/100 mg de P, 0,5 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/50 mg de P estatisticamente diferentes em relação ao placebo.

[0442]As análises LOCF de mudança na gravidade dos SVM também foram realizadas em ambas as populações MITT-SVM e EE-SVM. Os resultados para a população MITT-SVM são dados na Tabela 29, e também foram obtidos resultados para a população EE-SVM. Os resultados LOCF foram semelhantes aos observados nas análises MMRM para as populações MITT-SVM e EE-SVM.

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220/351

Endpoints de Eficácia Secundários do Subestudo de SVM [0443]Os endpoints de eficácia secundários avaliados com base nas participantes do Subestudo de SVM incluíram:

1) mudança média na redução no número e na gravidade dos SVM brandos, moderados e graves em relação à Referência para cada semana até a Semana 12

2) porcentagem de pacientes com 50% e, separadamente, 75% de redução na frequência de SVM moderados e graves em relação à Referência em cada semana até a Semana 12

3) porcentagem de pacientes com 50% e, separadamente, 75% de redução na frequência de SVM brandos, moderados e graves em relação à Referência em cada semana até a Semana 12

4) distribuição da CGI (número e porcentagem de pacientes) na Semana 4, Semana 8 e Semana 12, sendo a mudança média na frequência de SVM moderados e graves em relação à Referência sintetizada dentro de cada categoria de CGI nas Semanas 4, 8 e 12

5) mudança em relação à Referência nos parâmetros MENQOL

6) e mudança em relação à Referência no escore MOS-Sleep

Mudança média LS em relação ao Placebo na Frequência de SVM Brandos, Moderados e Graves da Referência à Semana 1 à Semana 12 (MITT-SVM) [0444]Os valores de referência, mudanças médias em relação à Referência e mudança média LS em relação ao placebo na frequência semanal de SVM brandos, moderados e graves nas Semanas 4 e 12 são dados na Tabela 40. Também foram coletados dados para as Semanas 1 a 12. A mudança média em relação à Referência para todos os grupos é representada graficamente na Figura 9.

[0445]Reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo no número de SVM brandos, moderados e graves foram observadas já na Semana 3 para os grupos de 1 mg de E2/100 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P, já na

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 230/389

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Semana 4 para o grupo de 0,5 mg de E2/100 mg de P e já na Semana 6 para o grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P. Todas as doses exibiram redução estatisticamente significativa no número de SVM brandos, moderados e graves na

Semana 12.

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222/351

TABELA 40: Mudança em relação à Referência e ao Placebo no Número Médio de SVM Semanais Brandos,

Moderados e Graves para a Semana 1 à Semana 12 (População M	ITT-SVM)
	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Referência
Média (SD)	86,2 (40,61)	85,1 (33,92)	89,2 (30,19)	88,6 (37,11)	83,0 (26,47)
Semana 4 (n)	134	144	142	152	126
Mudança média (SD) em relação à Referência	-44,4 (34,53)	-37,7 (35,38)	-35,4 (34,58)	-41,5 (37,40)	-26,8 (30,52)
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-15,32 (3,78)	-8,92 (3,73)	-4,56 (3,74)	-11,32 (3,69)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	0,017	0,223	0,002	—
Semana 12 (n)	124	129	124	135	115

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	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança média (SD) em relação à Referência	-60,3 (36,42)	-58,8 (39,59)	-54,8 (34,94)	-57,0 (41,71)	-41,7 (36,35)
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-20,61 (3,93)	-18,24 (3,87)	-12,62 (3,89)	-13,97 (3,84)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	<0,001	0,001	< 0,001	—

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224/351 [0446]Os resultados para a população EE-SVM não diferem dos resultados para a população MITT-SVM.

Mudança média LS em relação ao Placebo na Gravidade de SVM Brandos, Moderados e Graves da Referência à Semana 1 à Semana 12 (MITT-SVM) [0447]Os valores de referência, mudanças médias em relação à Referência e mudança média LS em relação ao placebo na frequência semanal de SVM brandos, moderados e graves nas Semanas 4 e 12 são representados na Tabela 41, e dados para as Semanas 1 a 12 também foram coletados. A mudança média em relação à Referência para todos os grupos é representada graficamente na Figura 10.

[0448]Reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo na gravidade dos SVM brandos, moderados e graves foram observadas já na Semana 3 para o grupo de 1 mg de E2/100 mg de P. Nos demais grupos, reduções estatisticamente significativas na gravidade foram observadas em vários pontos no tempo mas não foram consistentes ao longo de todas as 12 semanas. Dado que essa análise inclui SVM brancos, moderados e graves, esperar-se-iam pequenas variações dada uma escala de gravidade de quatro pontos. Na Semana 12, todas as doses, salvo 0,25 mg de E2/50 mg de P, exibiram redução estatisticamente significativa na gravidade dos SVM brandos, moderados e graves.

[0449]Os resultados para a população EE-SVM não diferiram dos resultados para a população MITT-SVM.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 234/389

225/351

TABELA 41: Mudança em relação à Referência e ao Placebo na Gravidade Média de SVM Semanais Brandos,

Moderados e Graves para a Semana 1 à Semana 12 (População MITT-SVM)

	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Referência
Média (SD)	2,36 (0,337)	2,31 (0,333)	2,29 (0,321)	2,34 (0,325)	2,34 (0,325)
Semana 4 (n)	134	144	142	152	126
Mudança média (SD) em relação à Referência	-0,31 (0,527)	-0,31 (0,540)	-0,19 (0,434)	-0,27 (0,507)	-0,17 (0,368)
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-0,13 (0,058)	-0,15 (0,057)	-0,02 (0,057)	-0,10 (0,057)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	0,027	0,011	0,710	0,072	—
Semana 12 (n)	124	129	124	135	115
Mudança média (SD)	-0,94 (0,986)	-0,71 (0,784)	-0,54 (0,761)	-0,54 (0,824)	-0,39 (0,585)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 235/389

226/351

	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
em relação à Referência
Mudança média LS (SE) em relação ao placebo	-0,57 (0,101)	-0,37 (0,100)	-0,21 (0,100)	-0,17 (0,099)	—
Valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	<0,001	0,039	0,088	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 236/389

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Análise das Respondedoras [0450]Uma respondedora foi definida como uma paciente com > 50% de redução em relação à Referência no número de SVM moderados e graves. Também foi realizada uma análise das pacientes com > 75% de redução em relação à Referência no número de SVM moderados e graves. As mesmas análises foram realizadas para redução no número de SVM brandos, moderados e graves. A avaliação das taxas de respondedoras foi feita na Semana 4 e Semana 12.

Pacientes com > 50% e > 75% de Redução na Frequência de SVM Moderados e Graves da Referência à Semana 1 à Semana 12 (População MITTSVM) [0451 ]O número e percentual de pacientes com uma redução em relação à Referência de > 50% e, separadamente, de > 75% no número semanal médio de SVM moderados e graves nas Semanas 4 e 12 são representados na Tabela 42, e dados para todas as 12 semanas também foram coletados. As pacientes com > 75% de redução para as Semanas 4 e 12 também são representadas graficamente na Figura 11.

[0452]Uma diferença estatisticamente significativa entre todos os grupos de tratamento em comparação ao placebo foi observada nas Semanas 4 e 12.

TABELA 42:Número (%) de Pacientes com > 50% e > 75% de Redução na Frequência de SVM Moderados e Graves da Referência à Semana 4 e Semana 12

(População MITT-SVM)
	1 mg E2/ 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/ 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/ 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/ 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Semana 4 (n)	133	144	142	152	126
> 50% de	82 (61,7)	70 (48,6)	74 (52,1)	81 (53,3)	41 (32,5)

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228/351

	1 mg E2/ 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/ 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/ 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/ 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Redução
valor-p	<0,001	0,009	0,001	<0,001	—
> 75% de Redução	55 (41,4)	34 (23,6)	32 (22,5)	45 (29,6)	15 (11,9)
valor-p	< 0,001	0,017	0,025	< 0,001	—
Semana 12 (n)	124	129	124	135	115
> 50% de Redução	98 (79,0)	104 (80,6)	94 (75,8)	99 (73,3)	67 (58,3)
valor-p	<0,001	<0,001	0,006	0,015	—
> 75% de Redução	84 (67,7)	75 (58,1)	66 (53,2)	68 (50,4)	37 (32,2)
valor-p	< 0,001	< 0,001	0,001	0,005	—

Abreviações: SVM - sintomas vasomotores; MITT -SVM - intenção de tratar modificada - sintomas vasomotores; E2 - 17p-estradiol; P - progesterona

Pacientes com > 50% e > 75% de Redução na Frequência de SVM Bandos, Moderados e Graves da Referência à Semana 1 à Semana 12 (População MITTSVM) [0453]Uma análise das respondedoras também foi calculada para SVM brandos, moderados e graves. Coletaram-se o número e percentual de pacientes com uma redução em relação à Referência de > 50% e, separadamente, de > 75% no número semanal médio de SVM brandos, moderados e graves para as Semanas 1 a 12.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 238/389

229/351 [0454]Na Semana 4, uma diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo no número de pacientes que exibiram > 50% e > 75% de redução no número de SVM brandos, moderados e graves foi observada para todos os grupos de tratamento. Resultados semelhantes foram relatados na Semana 12, à exceção do grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P (p = 0,056).

Impressão Clínica Global para a População MITT-SVM

Resposta à Pergunta CGI [0455]As pacientes responderam à pergunta a seguir: Avalie a melhora total, seja ela ou não, de acordo com seu julgamento, devida inteiramente ao tratamento com o fármaco. Em comparação à sua condição quando da admissão no estudo, o quanto ela mudou? Possíveis respostas incluíram: melhorou consideravelmente, melhorou muito, melhorou minimamente, não mudou, piorou minimamente, piorou muito ou piorou consideravelmente.

[0456]Foi divulgada uma síntese do número e percentual de respostas na Semana 4, Semana 8 e Semana 12, junto com a mudança média na frequência de SVM moderados e graves em relação à Referência.

[0457]A Tabela 43 exibe o número e a porcentagem de pacientes para cada resposta possível à CGI nas Semanas 4, 8 e 12. Os resultados para as duas primeiras respostas para melhora (melhorou consideravelmente e melhorou muito) e sem mudança ou piora (piorou minimamente, piorou muito ou piorou consideravelmente) foram combinados para cada grupo, e os grupos de tratamento ativo foram comparados ao placebo. Na Semana 4, a porcentagem de pacientes que relatou ‘melhorou consideravelmente' ou ‘melhorou muito’ para os grupos de tratamento ativo variou de 50,0% a 63,2% em comparação a 32,8% para o placebo. Na Semana 8, a porcentagem de pacientes que relatou ‘melhorou consideravelmente' ou ‘melhorou muito’ aumentou para entre 66,0% e 77,7% para os grupos de tratamento ativo e 53,0% para o grupo placebo. Na última avaliação, na Semana 12,

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 239/389

230/351 a variação para os grupos de tratamento ativo foi de 72,7% a 82,1% em comparação a 53,4% para o grupo placebo. Em todos os pontos no tempo, uma melhora estatisticamente significativa nos grupos de tratamento ativo foi observada em comparação ao placebo. A porcentagem mais alta de pacientes relatando ‘melhorou consideravelmente’ ou ‘melhorou muito’ foi no grupo de tratamento de 10 mg de E2/100 mg de P. Todos os grupos aumentaram da Semana 4 à Semana 8.

TABELA 43: Impressão Clínica Global para as Semanas 4, 8 e 12 (População MITT-SVM)

Resposta, n (%)	1 mg E2/ 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/ 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/ 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/ 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Semana 4 (n)	136	141	144	148	125
Melhorou consideravelmente/ melhorou muito	86 (63,2)	71 (50,4)	72 (50,0)	75 (50,7)	41 (32,8)
Melhorou minimamente	37 (27,2)	49 (34,8)	49 (34,0)	51 (34,5)	49 (39,2)
Não mudou e piorou	13 (9,6)	21 (14,9)	23 (16,0)	22 (14,9)	35 (28,0)
valor-p	< 0,001	0,005	0,007	0,004	—
Semana 8 (n)	130	139	134	141	117
Melhorou consideravelmente/ melhorou muito	101 (77,7)	103 (74,1)	98 (73,1)	93 (66,0)	62 (53,0)
Melhorou minimamente	23 (17,7)	24 (17,3)	23 (17,2)	35 (24,8)	25 (21 A)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 240/389

231/351

Resposta, n (%)	1 mg E2Z 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2Z 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2Z 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2Z 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Não mudou e piorou	6 (4,6)	12 (8,6)	13 (9,7)	13 (9,2)	30 (25,6)
valor-p	< 0,001	< 0,001	0,001	0,002
Semana 12 (n)	123	133	131	139	116
Melhorou consideravelmente/ melhorou muito	101 (82,1)	97 (72,9)	102 (77,9)	101 (72,7)	62 (53,4)
Melhorou minimamente	17 (13,8)	29 (21,8)	22 (16,8)	24 (17,3)	26 (22,4)
Não mudou e piorou	5(4,1)	7 (5,3)	7 (5,3)	14 (10,1)	28 (24,1)
valor-p	< 0,001	< 0,001	< 0,001	0,002

Abreviações: MITT -SVM - intenção de tratar modificada - sintomas vasomotores; E2 - 17p-estradiol; P - progesterona

Análise de Expressividade Clínica [0458]Com base na análise discriminatória não paramétrica, o limite para relatar uma redução expressiva em SVM semanais moderados a graves, com base na melhor discriminação entre mulheres que relataram 'melhorou minimamente' e mulheres que relataram 'melhorou muito ou consideravelmente', foi uma redução de 36 SVM na Semana 4 e uma redução de 39 SVM na Semana 12. Com base nas análises de CGI, a definição das respondedoras possivelmente se baseou nos critérios de uma redução de 36 a 38 SVM moderados a graves.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 241/389

232/351 [0459]O número e a porcentagem de pacientes que foram respondedoras, com base na definição acima, são dados na Tabela 44. Observaram-se diferenças estatisticamente significativas para todos os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo nas Semanas 4 e 12.

TABELA 44: Número (%) de Pacientes com Redução de > 36 e > 39 na Frequência de SVM Moderados e Graves da Referência à Semana 4 e Semana 12

(População MITT-SVM)
	1 mg E2/ 100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/ 100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/ 50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/ 50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Semana 4 (n)	134	144	142	152	126
> 36 SVM de Redução	79 (59,0)	66 (45,8)	70 (49,3)	79 (52,0)	41 (32,5)
valor-p	< 0,001	0,034	0,006	0,002	—
Semana 12 (n)	124	129	124	135	115
> 39 SVM de Redução	91 (73,4)	94 (72,9)	84 (67,7)	93 (68,9)	60 (52,2)
valor-p	< 0,001	< 0,001	0,017	0,009	—

Questionário de Qualidade de Vida Específico para a Menopausa para a População MITT-SVM [0460]Qs escores de referência, a mudança média em relação à Referência e a mudança média LS em relação aos resultados do placebo para a Semana 12, Mês 6 e Mês 12 no escore total do MENQOL e o escore de domínio vasomotor são dados na Tabela 45.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 242/389

233/351 [0461 ]Na Semana 12, melhoras estatisticamente significativas no Escore

Total do MENQOL foram observadas para todos os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo. Nos Meses 6 e 12, os Escores Totais para as três doses mais altas (1 mg de E2/100 mg de P, 0,5 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/50 mg de P) foram estatisticamente significativamente melhores em relação ao placebo.

[0462]Além disso, melhoras estatisticamente significativas no Domínio Vasomotor foram observadas na Semana 12 e continuaram até o Mês 12 para todos os grupos de tratamento em comparação ao placebo (p < 0,008), indicando a eficácia sustentada ao longo de um ano de tratamento.

[0463]Em geral, não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa observada entre os grupos para os Domínios Psicossocial, Físico ou Sexual.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 243/389

234/351

TABELA 45: Mudança Média em relação à Referência e Mudança média LS em relação ao Placebo no Escore do

MENQOL na Semana 12, Mês 6 e Mês 12 (Popu	ação MITT-SVM)
Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Escore Total
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	4,5 (1,17)	4,3 (1,25)	4,7 (1,44)	4,5 (1,27)	4,6 (1,34)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116
Mudança média em relação à Referência (SD)	-1,9 (1,20)	-1,6 (1,23)	-1,9 (1,41)	-1,7 (1,31)	-1,4 (1,36)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-0,58 (0,145)	-0,34 (0,143)	-0,48 (0,143)	-0,32 (0,141)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	0,016	<0,001	0,023	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança média em relação à Referência (SD)	-2,0 (1,22)	-1,8 (1,22)	-2,1 (1,50)	-1,7 (1,24)	-1,6 (1,31)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 244/389

235/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-0,55 (0,150)	-0,42 (0,146)	-0,44 (0,149)	-0,20 (0,147)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	0,004	0,003	0,179	—
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93
Mudança média em relação à Referência (SD)	-1,8 (1,45)	-2,0 (1,27)	-2,0 (1,50)	-1,7 (1,29)	-1,5 (1,50)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-0,43 (0,169)	-0,73 (0,162)	-0,49 (0,166)	-0,30 (0,166)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,012	<0,001	0,004	0,070	—
Domínio Vasomotor
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	7,1 (0,88)	6,9 (1,06)	7,1 (1,00)	7,1 (0,96)	7,2 (1,00)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 245/389

236/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança média em relação à Referência (SD)	-3,8 (1,98)	-3,3 (2,04)	-3,3 (1,97)	-3,2 (2,13)	-2,2 (1,83)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-1,65 (0,246)	-1,31 (0,242)	-1,17 (0,242)	-1,04 (0,238)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	<0,001	<0,001	< 0,001	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança média em relação à Referência (SD)	-4,3 (1,94)	-4,1 (1,99)	-4,0 (2,12)	-3,5 (1,95)	-3,0 (2,26)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-1,40 (0,258)	-1,32 (0,253)	-1,12 (0,257)	-0,69 (0,254)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	<0,001	<0,001	0,007	—
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 246/389

237/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança média em relação à Referência (SD)	-4,0 (2,15)	-4,1 (1,77)	-4,0 (2,11)	-3,4 (1,75)	-2,8 (2,26)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-1,20 (0,276)	-1,46 (0,265)	-1,23 (0,272)	-0,72 (0,272)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	<0,001	<0,001	<0,001	0,008	—

Abreviações: LS - quadrática mínima; MENQOL - qualidade de vida específica para a menopausa; MITT-SVM intenção de tratar modificada - sintomas vasomotores; E2 - 17p-estradiol; P - progesterona; SD - desvio padrão; SE - erro padrão; MMRM - medidas repetidas de modelo misto

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 247/389

238/351

Escala de Sono do Estudo de Resultados Médicos para a População MITTSVM [0464]A referência, a mudança média em relação à Referência e a mudança média LS em relação ao placebo para a Semana 12, Mês 6 e Mês 12 nos Escores de Sono Totais MOS são dadas em XVIII. O Escore Total é a média de nove das doze perguntas.

[0465]Nos Meses 6 e 12, melhoras estatisticamente significativas foram observadas para todos os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo (p < 0,05), à exceção do grupo de 1 mg de E2/100 mg de P no Mês 12 (p = 0,058).

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 248/389

239/351

TABELA 46: Mudança Média em relação à Referência e Mudança média LS em relação ao Placebo para a Semana

12, Mês 6 e Mês 12 no Escore de Sono Total	MOS (População MITT-SVM)
Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Referência (n)	140	148	146	152	134
Média (SD)	48,0 (19,08)	44,9 (17,43)	49,8 (20,41)	47,5 (19,25)	47,3 (18,87)
Semana 12 (n)	122	134	131	136	111
Mudança em relação à Referência (SD)	-16,7 (16,99)	-13,1 (16,22)	-18,5 (19,41)	-14,6 (18,80)	-11,5 (19,67)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-4,39 (2,059)	-2,54 (2,015)	-4,60 (2,030)	-2,53 (2,007)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,033	0,207	0,024	0,207	—
Mês 6 (n)	113	124	118	123	101
Mudança em relação à Referência (SD)	-17,8 (17,28)	-16,0 (16,60)	-19,8 (21,18)	-16,6 (19,01)	-11,7 (19,40)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 249/389

240/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-5,48 (2,138)	-5,25 (2,093)	-5,58 (2,122)	-4,99 (2,096)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,011	0,012	0,009	0,018	—
Mês 12 (n)	96	117	102	100	92
Mudança em relação à Referência (SD)	-14,9 (21,09)	-15,8 (17,72)	-20,6 (21,58)	-17,6 (18,81)	-10,3 (21,78)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-4,61 (2,427)	-7,48 (2,322)	-7,96 (2,397)	-6,78 (2,404)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,058	0,001	<0,001	0,005	—

Abreviações: LS - quadrática mínima; MOS - estudo de resultados médicos; MITT-SVM - intenção de tratar modificada - sintomas vasomotores; E2 - 17â-estradiol; P - progesterona; SD - desvio padrão; SE - erro padrão; MMRM medidas repetidas de modelo misto

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 250/389

241/351 [0466]Os escores de escala individual (distúrbio do sono, ronco, apneia do sono ou dor de cabeça, suficiência de sono, sonolência, problemas de sono de índice I e problemas de sono de índice II), bem como a quantidade de sono e avaliação de sono ideal, com base no número médio de horas de sono a cada noite durante as últimas 4 semanas, foram avaliados. Os resultados são dados na Tabela 47. O distúrbio do sono foi identificado como a principal queixa de mulheres na pósmenopausa.

[0467]O distúrbio do sono foi estatisticamente significativamente reduzido para os grupos de 1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/50 mg de P na Semana 12 e para todos os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo nos Meses 6 e 12 (p < 0,05). No Mês 6, também houve melhoras estatisticamente significativas nos Problemas de Sono de índice I e índice II para todos os grupos em comparação ao placebo e para a maioria dos grupos no Mês 12.

[0468]Não houve diferenças estatisticamente significativas observadas na sonolência entre grupos de tratamento ativos com progesterona natural e placebo, à exceção do Mês 12 para os grupos de 0,5 mg de E2/100 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 251/389

242/351

TABELA 47: Mudança Média em relação à Referência e Mudança média LS em relação ao Placebo para a Semana

12, Mês 6 e Mês 12 nas Escalas de Sono - MOS (População MITT-SVM)

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Distúrbio do Sono
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	53,4 (26,63)	49,8 (24,12)	55,6 (26,62)	54,1 (25,12)	52,3 (27,61)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116
Mudança em relação à Referência (SD)	-22,3 (23,72)	-17,7 (24,75)	-23,6 (25,07)	-19,3 (26,31)	-15,1 (26,65)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-6,48 (2,770)	-3,36 (2,715)	-5,85 (2,734)	-2,99 (2,685)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,020	0,216	0,033	0,265	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança em relação à	-23,5 (25,99)	-21,3 (24,42)	-26,9 (26,91)	-22,4 (26,76)	-15,4 (27,57)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 252/389

243/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Referência (SD)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-7,54 (2,854)	-6,72 (2,781)	-8,69 (2,847)	-6,18 (2,800)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,008	0,016	0,002	0,028	—
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93
Mudança em relação à Referência (SD)	-20,0 (28,25)	-22,3 (24,84)	-26,1 (27,21)	-21,6 (25,32)	-14,1 (28,67)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-6,56 (3,180)	-10,02 (3,040)	-9,96 (3,129)	-6,85 (3,127)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,040	0,001	0,002	0,029	—
Suficiência do Sono

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 253/389

244/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	37,9 (24,43)	42,3 (24,89)	38,4 (24,74)	41,0 (24,86)	36,6 (23,38)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116
Mudança em relação à Referência (SD)	12,8 (28,30)	11,0 (26,57)	17,3 (30,06)	10,7 (28,33)	11,3 (26,09)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	1,81 (3,081)	3,61 (3,031)	6,16 (3,036)	2,07 (2,990)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,558	0,233	0,043	0,488	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança em relação à Referência (SD)	13,2 (28,61)	15,2 (26,89)	14,7 (30,12)	15,2 (28,75)	9,5 (27,36)
Mudança média LS em relação ao placebo	4,07 (3,206)	9,58 (3,133)	5,04 (3,193)	8,94 (3,152)	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 254/389

245/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
(SE)
valor-p de MMRM vs. placebo	0,205	0,002	0,115	0,005	—
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93
Mudança em relação à Referência (SD)	10,4 (28,43)	10,5 (31,07)	17,6 (31,61)	13,7 (27,70)	10,0 (31,76)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	0,96 (3,719)	5,14 (3,568)	8,58 (3,657)	7,51 (3,667)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,796	0,150	0,019	0,041	—
Sonolência
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	32,0 (20,66)	32,3 (22,39)	35,7 (22,30)	33,6 (22,29)	33,7 (20,99)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 255/389

246/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança em relação à Referência (SD)	-11,3 (20,70)	-9,2 (17,82)	-10,4 (22,61)	-10,8 (21,78)	-8,7 (20,62)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-2,69 (2,197)	-1,42 (2,154)	0,66 (2,168)	-2,07 (2,128)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,221	0,511	0,761	0,332	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança em relação à Referência (SD)	-10,1 (21,60)	-10,8 (21,46)	-12,4 (22,98)	-10,5 (23,69)	-9,6 (21,64)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-1,00 (2,474)	-2,15 (2,411)	-0,91 (2,466)	-0,90 (2,427)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,687	0,373	0,714	0,711	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 256/389

247/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93
Mudança em relação à Referência (SD)	-8,0 (22,93)	-11,1 (21,51)	-13,1 (20,03)	-13,4 (23,82)	-6,7 (25,95)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-2,19 (2,682)	-6,01 (2,564)	-4,72 (2,639)	-5,75 (2,637)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,415	0,019	0,074	0,030	—
Problemas do Sono índice I
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	47,0 (18,85)	42,8 (17,51)	48,3 (19,98)	45,6 (18,93)	45,2 (18,36)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116
Mudança em relação à Referência (SD)	-15,2 (17,45)	-11,3 (17,04)	-17,7 (19,47)	-13,5 (19,65)	-9,9 (20,50)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 257/389

248/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-3,99 (2,109)	-2,57 (2,067)	-5,10 (2,084)	-3,16 (2,042)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,059	0,215	0,015	0,122	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança em relação à Referência (SD)	-16,1 (16,64)	-14,3 (16,56)	-18,0 (20,71)	-15,7 (19,34)	-9,8 (20,37)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-5,32 (2,135)	-5,76 (2,080)	-5,59 (2,132)	-5,68 (2,093)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,013	0,006	0,009	0,007	—
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93
Mudança em relação à	-13,3 (20,52)	-13,5 (18,04)	-18,9 (21,49)	-16,1 (20,01)	-9,1 (22,62)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 258/389

249/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Referência (SD)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-3,39 (2,470)	-6,49 (2,364)	-7,39 (2,434)	-6,69 (2,429)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,171	0,006	0,003	0,006	—
Problemas do Sono índice II
Referência (n)	140	149	147	154	135
Média (SD)	48,0 (19,08)	44,8 (17,39)	49,9 (20,39)	47,5 (19,13)	47,3 (18,80)
Semana 12 (n)	124	135	132	142	116
Mudança em relação à Referência (SD)	-16,8 (17,14)	-13,1 (16,16)	-18,5 (19,34)	-14,4 (19,19)	-11,8 (19,56)
Mudança média LS em relação ao placebo	-4,21 (2,037)	-2,39 (1,997)	-4,37 (2,012)	-2,22 (1,973)	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 259/389

250/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
(SE)
valor-p de MMRM vs. placebo	0,039	0,232	0,030	0,262	—
Mês 6 (n)	116	130	118	126	104
Mudança em relação à Referência (SD)	-17,5 (17,40)	-16,0 (16,69)	-19,8 (21,18)	-17,0 (19,02)	-11,6 (19,31)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-5,41 (2,119)	-5,54 (2,065)	-5,74 (2,115)	-5,32 (2,078)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,011	0,008	0,007	0,011	—
Mês 12 (n)	97	118	104	104	93
Mudança em relação à Referência (SD)	-14,7 (21,13)	-15,7 (17,65)	-20,5 (21,49)	-17,4 (19,48)	-10,5 (21,71)
Mudança média LS em	-4,21 (2,421)	-7,36 (2,317)	-7,92 (2,384)	-6,78 (2,381)	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 260/389

251/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
relação ao placebo (SE)
valor-p de MMRM vs. placebo	0,083	0,002	<0,001	0,005	—
Sono ideal
Referência (n)	139	148	147	154	135
Média (SD)	0,3 (0,45)	0,3 (0,47)	0,3 (0,46)	0,3 (0,46)	0,2 (0,43)
Semana 12 (n)	123	134	132	142	115
Mudança em relação à Referência (SD)	0,2 (0,55)	0,2 (0,54)	0,2 (0,45)	0,2 (0,53)	0,2 (0,58)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-0,00 (0,060)	0,02 (0,059)	-0,03 (0,059)	0,05 (0,058)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,938	0,779	0,646	0,421	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 261/389

252/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
Mês 6 (n)	115	129	118	125	104
Mudança em relação à Referência (SD)	0,3 (0,52)	0,2 (0,52)	0,2 (0,57)	0,1 (0,57)	0,2 (0,52)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	0,11 (0,063)	0,11 (0,062)	0,06 (0,063)	0,01 (0,062)	—
valor-p de MMRM vs. placebo	0,075	0,074	0,370	0,851	—
Mês 12 (n)	96	117	104	104	93
Mudança em relação à Referência (SD)	0,2 (0,47)	0,3 (0,58)	0,1 (0,57)	0,1 (0,51)	0,2 (0,47)
Mudança média LS em relação ao placebo (SE)	-0,05 (0,067)	0,07 (0,064)	-0,06 (0,065)	-0,04 (0,065)	—
valor-p de MMRM vs.	0,452	0,244	0,354	0,527	—

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 262/389

253/351

Parâmetro	1 mg E2/100 mg P (N=141)	0,5 mg E2/100 mg P (N=149)	0,5 mg E2/50 mg P (N=147)	0,25 mg E2/50 mg P (N=154)	Placebo (N=135)
placebo

Abreviações: LS - quadrática mínima; MOS - estudo de resultados médicos; MITT-SVM - intenção de tratar modificada - sintomas vasomotores; E2 - 17p-estradiol; P - progesterona; SD - desvio padrão; SE - erro padrão; MMRM medidas repetidas de modelo misto

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 263/389

254/351

Conclusões sobre a Eficácia [0469]O TX-001 HR exibiu melhoras estatística e clinicamente significativas na frequência e na gravidade de sintomas vasomotores em comparação ao placebo. Os grupos de tratamento foram balanceados no que diz respeito à idade, raça e IMC. A idade média geral para a população de eficácia foi de 54,6 anos com um IMC médio de 26,6 kg/m². A complacência média foi de 92,5% na Semana 12, e 89,1% das pacientes concluíram o Subestudo de SVM de 12 semanas.

7) Na Semana 4, observou-se uma redução estatisticamente significativa no número de SVM moderados e graves em comparação ao placebo em todos os braços de tratamento ativo, salvo 0,5 mg de E2/50 mg de P (p = 0,141). Já na Semana 6, todos os braços de tratamento ativo demonstraram diferenças estatisticamente significativas em relação ao placebo. Isso se sustentou até a Semana 12.

8) Na Semana 12, todas as doses foram estatisticamente significativamente diferentes em relação ao placebo na redução do número de SVM moderados a graves (p < 0,002). A mudança média em relação à Referência para os grupos de tratamento ativo variou de -55,1 (1 mg de E2/100 mg de P) a -50,2 (0,5 mg de E2/50 mg de P) em comparação a -40,2 para o placebo.

9) A redução média na gravidade dos SVM moderados a graves foi estatisticamente significativamente diferente em relação ao placebo já na Semana 3 para as duas doses mais altas, 1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/100 mg de P.

Para o grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P, diferenças estatisticamente significativas foram observadas na Semana 7 e Semanas 9 a 12 e, para a dose de 0,25 mg de E2/50 mg de P, nas Semanas 6, 7 e 9.

10) Uma âncora baseada na CGI foi utilizada para determinar um limite clínico das respondedoras e ofereceu comprovação de reduções clinicamente

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 264/389

255/351 significativas em SVM moderados a graves nas pacientes tratadas com todas as doses de TX-001 HR.

Os endpoints de eficácia secundários sustentam a consistência do efeito do TX-001 HR.

11) Reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo no número de SVM brandos, moderados e graves foram observadas já na Semana 3 para os grupos de 1 mg de E2/100 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P, já na Semana 4 para o grupo de 0,5 mg de E2/100 mg de P e já na Semana 6 para o grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P. Todas as doses exibiram uma redução estatisticamente significativa no número de SVM brandos, moderados e graves na Semana 12.

12) Reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo na gravidade dos SVM brandos, moderados e graves foram observadas já na Semana 3 para o grupo de 1 mg de E2/100 mg de P. Nos demais grupos, observaram-se reduções estatisticamente significativas na gravidade em vários pontos no tempo; Todos os grupos eram estatisticamente significativamente melhores do que o placebo já na Semana 12, salvo o grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P.

13) Houve significativamente mais pacientes (respondedoras) nos braços de tratamento ativo que exibiram reduções maiores do que 50% e 75% nos números de seus SVM moderados a graves em ambas a Semana 4 e a Semana 12.

14) Na Semana 12, melhoras estatisticamente significativas no Escore Total do MENQOL foram observadas para todos os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo. O domínio vasomotor exibiu melhoras estatisticamente significativas para todos os grupos de tratamento em comparação ao placebo (p < 0,008) em todos os pontos no tempo medidos; esse efeito foi observado ao longo de todo o ensaio, indicando eficácia sustentada.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 265/389

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15) As medidas de sono MOS indicaram melhora nos braços de tratamento ativo em comparação ao placebo nesses índices de sono tipicamente associados às dificuldades de sono na menopausa (isto é, distúrbio do sono e suficiência de sono).

16) As análises dos subgrupos demonstraram uma consistência geral do efeito do TX-001 HR.

- Uma exceção foi observada quando os dados foram analisados por raça. A taxa de resposta no placebo nesse estudo foi alta na população geral (55%). Observou-se uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,049) na taxa de resposta no placebo entre pacientes Brancas (51%) e Negras/Afroamericanas (65%) em 12 semanas na população MITT.

[0470]Em geral, apesar da altíssima taxa de resposta no placebo, as doses mais altas de TX-001 HR (1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/100 mg de P) exibiram eficácia clara e consistente com uma melhora clinicamente expressiva e estatisticamente significativa na frequência de SVM e redução estatisticamente significativa na gravidade dos SVM moderados a graves em ambas as semanas 4 e 12 em comparação à Referência e placebo.

[0471 ]O TX-001 HR de 0,5 mg de E2/50 mg de P exibiu reduções clinicamente expressivas e estatisticamente significativas na frequência e gravidade dos SVM na Semana 12 (reduções estatisticamente significativas na frequência foram observadas já na Semana 6 e continuaram até a Semana 12 e reduções estatisticamente significativas na gravidade foram observadas na Semana 7 e nas Semanas 9 a 12).

[0472]O TX-001 HR de 0,25 mg de E2/50 mg de P exibiu reduções estatisticamente significativas na frequência de SVM nas Semanas 4 e 12 (já na Semana 3) mas não reduziu significativamente a gravidade dos SVM nas Semanas 4 e 12, somente nas Semanas 6, 7 e 9, sugerindo que a dose mais baixa de estradiol foi uma dose ineficiente para as metas coprimárias.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 266/389

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J. Estado PK Estacionário

1. Concentração de Estradiol [0473]Uma síntese da concentração média de estradiol no soro para cada ponto no tempo e por grupo de tratamento para a população Segurança é dado na Tabela 48. A concentração média geral de estradiol na Triagem foi de 6,1 pg/mL e a concentração mediana de estradiol foi de 4,4 pg/mL, em consonância com o estado pós-menopausa. O limite de quantificação mais baixo para o estradiol foi de 2,00 pg/mL. A resposta à dose foi observada para concentrações de estradiol no soro, e os níveis de estradiol permaneceram consistentes ao longo do tempo para cada respectivo braço de tratamento.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 267/389

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Tabela 48: Concentração de	Estradiol no Soro
Estradiol (pg/mL)	1 mg E2/100 mg P (N=415)	0,5 mg E2/100 mg P (N=424)	0,5 mg E2/50 mg P (N=421)	0,25 mg E2/50 mg P (N=424)	Placebo (N=151)
Triagem	415	423	421	421	150
Média (SD)	6,28 (6,623)	6,45 (7,235)	5,75 (6,060)	6,29 (6,247)	5,63 (4,320)
Min, Max	2,0, 67,2	2,0, 55,3	2,0, 67,3	2,0, 56,3	2,0, 25,2
Mediana	4,6	4,5	4,2	4,5	4,0
Semana 4	382	394	405	402	130
Média (SD)	42,49 (36,506)	23,03 (23,906)	24,88 (25,429)	18,50 (33,337)	8,27 (22,495)
Min, Max	2,0, 245,0	2,0, 268,0	2,0, 241,0	2,0, 403,0	2,0, 200,0
Mediana	34,5	18,6	18,7	12,2	3,8
Semana 12	352	365	374	371	117
Média (SD)	44,46 (39,110)	26,52 (27,316)	26,75 (31,046)	16,59 (19,258)	8,54 (23,224)
Min, Max	2,0, 376,0	2,0, 269,0	2,0, 292,0	2,0, 213,0	2,0, 238,0
Mediana	36,0	20,4	20,1	12,3	3,9
Mês 6	315	333	338	323	102
Média (SD)	45,58 (49,032)	24,23 (22,052)	24,16 (16,533)	16,61 (16,962)	5,35 (4,677)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 268/389

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Estradiol (pg/mL)	1 mg E2/100 mg P (N=415)	0,5 mg E2/100 mg P (N=424)	0,5 mg E2/50 mg P (N=421)	0,25 mg E2/50 mg P (N=424)	Placebo (N=151)
Min, Max	2,0, 478,0	2,0, 230,0	2,0, 110,0	2,0, 164,0	2,0, 25,8
Mediana	35,9	20,2	20,9	13,2	4,2
Mês 9	292	318	320	296	95
Média (SD)	44,46 (35,665)	27,37 (35,265)	24,56 (20,397)	15,06 (13,547)	7,99 (15,176)
Min, Max	2,3, 248,0	2,0, 406,0	2,0, 182,0	2,0, 167,0	2,0, 97,5
Mediana	36,0	20,5	20,3	12,6	4,1
Mês 12	282	301	311	280	91
Média (SD)	42,29 (41,206)	24,60 (26,442)	23,66 (18,646)	15,23 (20,076)	5,73 (7,278)
Min, Max	2,0, 483,0	2,0, 295,0	2,0, 146,0	2,0, 243,0	2,0, 63,2
Mediana	35,2	20,4	20,1	12,2	4,1

Abreviações: E2 - 17p-estradiol; P - progesterona; SD - desvio padrão

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 269/389

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2. Concentração de Estrona [0474]Uma síntese da concentração média de estrona no soro para cada ponto no tempo e por grupo de tratamento para a população Segurança é dado na Tabela 49.

[0475]A concentração média geral de estrona na Triagem foi de 23,3 pg/mL, e a concentração mediana foi de 20,8 pg/mL, em consonância com as variações pósmenopausa. O limite de quantificação mais baixo para a estrona foi de 5,00 pg/mL. Em geral, os níveis de estrona foram relacionados de uma maneira dependente da dose à dose de estradiol dada; os níveis permaneceram consistentes ao longo do tempo para cada respectivo braço de tratamento.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 270/389

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Tabela 49: Concentração de Estrona no Soro

Estrona (pg/mL)	1 mg E2/100 mg P (N=415)	0,5 mg E2/100 mg P (N=424)	0,5 mg E2/50 mg P (N=421)	0,25 mg E2/50 mg P (N=424)	Placebo (N=151)
Triagem	415	422	421	421	150
Média (SD)	23,32 (12,590)	23,31 (12,052)	22,75 (12,958)	23,60 (11,018)	23,38 (11,148)
Min, Max	5,0, 139,0	5,0, 98,9	5,0, 128,0	5,0, 60,7	6,6, 71,7
Mediana	21,2	20,6	20,3	21,3	20,8
Semana 4	382	394	405	402	130
Média (SD)	213,79 (158,984)	113,59 (72,335)	119,50 (83,787)	69,02 (39,823)	23,78 (18,475)
Min, Max	7,8, 1430,0	5,0, 485,0	5,4, 951,0	5,0, 274,0	5,0, 159,0
Mediana	188,5	103,0	111,0	62,8	19,1
Semana 12	352	365	373	373	117
Média (SD)	227,31 (168,122)	127,93 (81,185)	125,56 (94,267)	69,75 (38,198)	25,59 (17,174)
Min, Max	8,9, 1820,0	5,0, 582,0	5,6, 981,0	5,0, 213,0	5,0, 115,0
Mediana	211,0	114,0	108,0	63,9	21,3
Mês 6	315	334	338	323	103
Média (SD)	235,03 (176,290)	128,56 (93,074)	128,26 (77,033)	73,43 (43,900)	24,15 (14,125)

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 271/389

262/351

Min, Max	10,4, 1440,0	5,0, 876,0	9,3, 439,0	5,0, 360,0	5,0, 124,0
Mediana	209,0	116,5	120,0	67,2	22,3
Mês 9	293	318	320	296	95
Média (SD)	241,57 (185,724)	126,05 (88,286)	132,08 (83,538)	72,92 (41,457)	29,84 (44,676)
Min, Max	9,3, 1850,0	6,0, 800,0	5,0, 490,0	6,5, 354,0	5,0, 424,0
Mediana	212,0	115,5	122,5	68,7	22,0
Mês 12	283	302	311	280	90
Média (SD)	227,80 (188,091)	119,59 (78,141)	127,60 (93,805)	72,48 (46,474)	28,32 (34,808)
Min, Max	5,0, 1360,0	5,0, 450,0	6,1,586,0	8,4, 352,0	6,8, 322,0
Mediana	195,0	114,5	112,0	66,2	22,0

Abreviações: E2 - 17p-estradiol; P - progesterona; SD - desvio padrão

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 272/389

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3. Concentração de Progesterona [0476]Uma síntese da concentração média de progesterona no soro para cada ponto no tempo e por grupo de tratamento para a população Segurança é dada em XXII. A concentração média geral de progesterona na Triagem foi de 57,6 pg/mL e a concentração mediana foi de 50 pg/mL. O limite de quantificação mais baixo para a progesterona foi de 50,0 pg/mL. A resposta à dose foi observada para concentrações de progesterona no soro, e os níveis de progesterona permaneceram consistentes ao longo do tempo para cada respectivo braço de tratamento.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 273/389

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Tabela 50:Concentração de Progesterona no Soro
Progesteron a (pg/mL)	1 mg E2/100 mg P (N=415)	0,5 mg E2/100 mg P (N=424)	0,5 mg E2/50 mg P (N=421)	0,25 mg E2/50 mg P (N=424)	Placebo (N=151)
Triagem	415	422	420	419	150
Média (SD)	55,86 (24,393)	65,35 (150,258)	57,43 (52,544)	55,99 (22,564)	53,38 (11,325)
Min, Max	50,0, 287,0	50,0, 3050,0	50,0, 1050,0	50,0, 264,0	50,0, 142,0
Mediana	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0
Semana 12	351	366	374	373	117
Média (SD)	451,68 (621,921)	547,83 (1884,845)	228,52 (618,660)	247,17 (441,289)	57,32 (30,769)
Min, Max	50,0, 6770,0	50,0, 29000,0	50,0, 10200,0	50,0, 4730,0	50,0, 292,0
Mediana	284,0	250,0	123,5	132,0	50,0
Mês 12	283	301	311	280	91
Média (SD)	534,41 (1375,196)	386,53 (781,045)	181,41 (242,823)	219,11 (678,268)	56,26 (20,231)
Min, Max	50,0, 18800,0	50,0, 10500,0	50,0, 2240,0	50,0, 10300,0	50,0, 183,0
Mediana	263,0	232,0	119,0	115,0	50,0

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 274/389

265/351

Abreviações: E2 - 17p-estradiol; P - progesterona; SD - desvio padrão

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 275/389

266/351

4. Conclusões sobre a Segurança [0477]Houve 1.835 pacientes inscritas que foram elegíveis para inclusão na população Segurança, e 1.255 pacientes satisfizeram aos critérios de elegibilidade para a população ES.

[0478]O endpoint de segurança primário foi a incidência de hiperplasia endométrica, que foi avaliada na população ES:

17) nenhum caso de hiperplasia endométrica, conforme definido a priori pela Carta de Patologia, foi observado durante o ensaio; o limite de confiança de 95% superior unilateral foi menor que 4% para todos os grupos

18) todas as pacientes tiveram um diagnóstico final de acordo com a Carta de Patologia de Categoria 1 (não malignidade endométrica/não hiperplasia) [0479]Os endpoints de segurança secundários incluíram amenorreia cumulativa e sangramento/hemorragia:

19) a amenorreia cumulativa do Ciclo 1 a 13 (isto é, nenhum sangramento ou hemorragia para o estudo) foi de: 79% para o placebo; para os grupos de tratamento ativo, as pacientes no grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P tiveram a taxa mais alta de todas de 73,1%, seguidas por uma porcentagem semelhante para os grupos de 0,5 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/50 mg de P (-68%) e menor para o grupo 1 mg de E2/100 mg de P (56,1 %)

20) ao fim do estudo, as taxas cumulativas de amenorreia foram semelhantes para os grupos de tratamento ativo e placebo, à exceção do grupo de 1 mg de E2/100 mg, em comparação ao placebo (90,2% vs. 97,8%, respectivamente; p = 0.023)

21) a porcentagem de pacientes que relataram hemorragia durante o primeiro trimestre variou de 18,9% a 28,8% nos grupos ativos em comparação a 9,7% no placebo

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 276/389

267/351 durante o quarto trimestre, a porcentagem de pacientes que relataram hemorragia diminuiu para todos os grupos; nos grupos de tratamento ativo, a faixa foi de 6,5% a 16,7% e, no placebo, 4,3%

22) o sangramento durante o primeiro trimestre variou de 7,5% a 15,4% nos grupos de tratamento ativo em comparação a 3,9% no placebo durante o quarto trimestre, a porcentagem de pacientes com sangramento diminuiu em todos os grupos e foi semelhante entre o placebo e as duas doses mais baixas de TX-001HR, tendo as duas doses mais altas uma maior porcentagem de pacientes com relato de sangramento

23) embora o sangramento/hemorragia fosse relatado durante o estudo, o número médio de dias em que as pacientes sofreram sangramento/hemorragia foi inferior a um dia para as três doses mais altas de TX-001 HR, o número de dias variou até 28 dias, ao passo que, para a dose mais baixa de TX-001 HR e o placebo, variou até sete (7) dias (cinco dias para o grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P e sete dias para o placebo) [0480]Dados de segurança adicionais para as 1.835 pacientes na população Segurança são sintetizados abaixo:

24) 1.270 (69,2%) pacientes sofreram ao menos um AE, e 1.258 (68,6%) relataram ao menos um TEAE durante o estudo

25) os TEAEs entre grupos de tratamento ativo foram semelhantes (67,9% a 71,6%) em comparação a 51,7% para o grupo placebo

26) os TEAEs que ocorreram com mais frequência (ocorrendo em > 3% em qualquer grupo de tratamento) e mais comumente do que no placebo foram:

dor de cabeça, nasofaringite, sensibilidade mamária, infecção no trato respiratório superior, náusea, dor nas costas, dor abdominal, sinusite, vertigem, dor

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268/351 pélvica, diarréia, infecção micótica vulvovaginal, distensão abdominal, descarga vaginal, hipertensão, gripe e sangramento vaginal

27) a maior parte dos TEAEs foi considerada branda ou moderada quanto à gravidade e a maioria foi classificada como não relacionada ao fármaco de estudo

28) os TEAEs relacionados ao fármaco que ocorreram com frequência (ocorrendo em > 3% em qualquer grupo de tratamento) e mais comumente do que no placebo foram:

sensibilidade mamária, dor de cabeça, náusea, dor pélvica, sangramento vaginal e descarga vaginal

29) 40 pacientes relataram 47 TESAEs durante o estudo; a porcentagem de pacientes com TESAEs nos grupos de tratamento ativo variaram de 1,9% a 3,1% em comparação a 1,3% no placebo sete TESAEs foram avaliados como possivelmente ou provavelmente relacionados ao fármaco de estudo; não houve diferença entre os braços de tratamento: pancreatite aguda, três casos de câncer mamário, carcinoma mamário ductal invasive, TVP e colecistite

30) duas pacientes adicionais exibiram SAEs relacionados (ocorridos mais de 15 dias após a última dose de IP); ambas as pacientes estavam no grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P (carcinoma mamário ductal invasive e doença pulmonar obstrutiva crônica)

31) as descontinuações devidas a TEAEs para os grupos de tratamento ativo variaram de 7,3% a 10,8% em comparação a 6,6% no placebo

32) houve um óbito durante o estudo (paciente diagnosticada com câncer de pulmão de células não pequenas de Estágio IV com efusão pleural no Dia de Estudo 60)

33) um caso de TEV foi relatado em uma paciente com histórico de cirurgia de ponte fêmoro-poplítea esquerda prévia e histórico familiar de TVP (filho)

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34) malignidades ocorreram com pouca frequência duas pacientes foram diagnosticadas com câncer de pulmão durante o ensaio; nenhuma delas foi avaliada pelo Investigador Responsável como relacionada ao medicamento de estudo dada a curta duração de exposição ao fármaco de estudo e o histórico médico prévio (o diagnóstico foi dado 60 dias e 102 dias após a administração inicial do fármaco de estudo) seis pacientes foram diagnosticadas com câncer mamário invasive ao fim do estudo que foi avaliado como possivelmente ou provavelmente relacionado ao IP pelo Investigador Responsável e Monitor Médico

35) as avaliações de laboratório foram predominantemente dentro dos limites normais os triglicerídeos aumentaram ao longo do ensaio e foram mais altos para os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo não houve diferença entre os grupos no colesterol total, colesterol HDL ou colesterol LDL

36) as concentrações hormonais médias para estradiol, estrona e progesterona na Triagem foram todas consistentes com o estado pós-menopausa

37) ao longo de todo o estudo, foi observada uma relação dose-resposta para as concentrações de estradiol e estrona no soro relacionadas de maneira dependente da dose à dose de estradiol tomada os níveis de estradiol e estrona permaneceram consistentes ao longo do tempo para cada respectivo braço de tratamento e foram semelhantes nos grupos de 0,5 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/50 mg de P

38) foi observada uma relação dose-resposta para as concentrações de progesterona no soro, e os níveis de progesterona permaneceram consistentes ao longo do tempo para cada respectivo braço de tratamento

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270/351 [0481 ]Em suma, durante o ensaio de um ano, não houve casos de hiperplasia endométrica ou malignidade. Em geral, a incidência de AEs e TEAEs foram mais comuns nos grupos de tratamento ativo do que no placebo e foram em geral brandos a moderados no que diz respeito à gravidade. Em geral, as porcentagens de AEs de interesse especial foram baixas e não ocorreram com maior frequência nos braços ativos do que no placebo. Eventos de interesse especial, tais como doença cardiovascular, TEV e AEs cerebrovasculares, foram dentro das taxas de uma população com o perfil de mulheres na pós-menopausa. Os exames físicos, ECGs e avaliações de laboratório foram predominantemente dentro dos limites normais. No geral, a incidência e o caráter dos eventos adversos relatados neste estudo foram consistentes com o esperado para essa população e com o tratamento com estradiol e progesterona.

K. DISCUSSÃO E CONCLUSÕES GERAIS [0482]Este foi um grande ensaio de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico comparando quatro combinações de 17βestradiol e progesterona (1 mg de E2/100 mg de P, 0,5 mg de E2/100 mg de P, 0,5 mg de E2/50 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P) ao placebo para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves em mulheres com o útero intacto.

[0483]Os endpoints primários de eficácia e segurança foram:

39) Eficácia primária: mudança da Referência às Semanas 4 e 12 na frequência e na gravidade dos SVM moderados a graves

40) Segurança primária: a incidência de hiperplasia endométrica em 12 meses (exibir uma proporção de hiperplasia que foi de < 1% com uma majorante do IC de 95% unilateral para a taxa que não ultrapassou 4%)

Eficácia [0484]O endpoint de eficácia primária pré-especificado foi avaliado na intenção modificada de tratar a população do Subestudo de SVM e incluiu 141

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271/351 pacientes no grupo de 1 mg de E2/100 mg de P, 149 pacientes no grupo de 0,5 mg de E2/100 mg de P, 147 pacientes no grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P, 154 pacientes no grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P e 135 pacientes no grupo placebo. Os grupos de tratamento foram balanceados no que diz respeito à idade, raça e IMC. A idade média geral para a população de eficácia foi de 54,6 anos com um IMC médio de 26,6 kg/m². A complacência média foi de 92,5% na Semana 12, e 89,1% de pacientes concluíram o Subestudo de SVM de 12 semanas.

[0485]Na Referência, as pacientes nesse ensaio relataram, em média, cerca de 74 SVM moderados a graves por semana. Na Semana 4, reduções estatisticamente significativas na frequência de SVM moderados a graves foram atingidas com todas as doses de TX-001 HR em comparação ao placebo (p < 0,013), salvo a dose de 0,5 mg de E/50 mg de P (a mudança média em relação a Referência variou de -33,6 a -40,6 para os grupos de tratamento ativo em comparação a -26,4 para o placebo). Até a Semana 6 e prosseguindo até a Semana 12, reduções estatisticamente significativas na frequência de SVM graves foram observadas para todas as doses de TX-001 HR em comparação ao placebo (p < 0,002) com uma mudança média em relação à Referência na faixa de -50,2 a -55,1 para os grupos ativos em comparação a -40,2 para o placebo, obtendo eficácia apesar de uma taxa de resposta no placebo altíssima (55% de redução em relação à Referência).

[0486]Para avaliar a expressividade clínica da redução observada na frequência de SVM moderados a graves, os limites de respondedoras foram determinados a fim de obter uma definição para mudanças clinicamente expressivas e importantes na frequência de SVM moderados a graves. Um método baseado em âncoras foi usado para determinar a definição de respondedoras clinicamente expressivas para mudanças na frequência de SVM semanais moderados a graves (Revicki DA, et al. J Clin Epidemiol, 2008. 61 (2):102-109); Gerlinger C, et al., Menopause, 2012. 19(7):799-803). Uma escala de âncoras globais simples, baseada

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272/351 na CGI para mudança na condição geral da paciente (Gerlinger et ai. 2012 acima), foi usada para desenvolver a definição de respondedoras para a frequência de SVM moderados a graves. Com base nessa análise, que identificou uma redução de > 36 SVM na Semana 4 e > 39 SVM na Semana 12 como a definição de uma respondedora, todas as doses de TX-001HR foram estatisticamente significativamente diferentes do placebo nas Semanas 4 e 12 (p < 0,05) e proporcionaram eficácia clinicamente expressiva. Uma consistência de efeito também foi sustentada por taxas de descontinuação devidas à ausência de eficácia. As descontinuações do estudo ocorreram em apenas 1,2% das pacientes nos grupos de tratamento ativo combinados em função da ausência de eficácia, ao passo que 8,9% das pacientes no grupo placebo descontinuaram por esse motivo.

[0487]A gravidade média na Referência foi de cerca de 2,5, em consonância com a inclusão de uma população de SVM moderados a graves. Começando na Semana 3 e até a Semana 12, melhoras estatisticamente significativas na gravidade em comparação ao placebo foram observadas com as duas doses mais altas de TX001 HR (1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/100 mg de P) e na Semana 12 com uma dose de 0,5 mg de E2/50 mg de P.

[0488]Uma consistência adicional da eficácia de TX-001 HR para o tratamento de SVM moderados a graves é observada pelas melhoras estatisticamente significativas no Domínio Vasomotor em relação ao MENQOL que foram observadas nos pontos no tempo medidos: Semana 12, Mês 6 e Mês 12 para todos os grupos de TX-001 HR em comparação ao placebo (p < 0,008). Esses dados sustentam não só a eficácia observada na Semana 12 em reduzir a frequência de SVM, mas também melhoras sustentadas até o Mês 12.

[0489]Provas corroborativas adicionais para a eficácia incluem:

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41) Todas as doses exibiram redução estatisticamente significativa na frequência de SVM brandos, moderados e graves até a Semana 6 e continuaram até a Semana 12.

42) Reduções estatisticamente significativas em relação ao placebo na gravidade dos SVM brandos, moderados e graves foram observadas até a Semana 3 para o grupo de 1 mg de E2/100 mg de P e até a Semana 12 para todas as doses, à exceção do grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P.

43) Houve significativamente mais pacientes (respondedoras) nos braços de tratamento ativo que exibiram reduções maiores que 50% e 75% nos números de seus SVM moderados a graves em ambas a Semana 4 e a Semana 12

44) Na Semana 12, melhoras estatisticamente significativas no Escore Total do MENQOL foram observadas para todos os grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo.

45) As medidas de sono MOS indicaram melhora nos braços de tratamento ativo em comparação ao placebo nesses índices de sono tipicamente associados às dificuldades de sono na menopausa (isto é, distúrbio do sono e suficiência de sono).

[0490]As análises dos subgrupos também demonstraram uma consistência geral do efeito do TX-001HR. Uma exceção foi observada quando os dados foram analisados por raça. A taxa de resposta no placebo nesse estudo foi alta na população geral (55%). Observou-se uma diferença estatisticamente significativa (p = 0,049) na taxa de resposta no placebo entre pacientes Brancas (51%) e Negras/Afroamericanas (65%) em 12 semanas na população MITT.

Segurança [0491 ]O endpoint de segurança primário, a incidência de hiperplasia endométrica, foi avaliado na população ES (n = 1.255). Nenhum caso de hiperplasia endométrica, conforme definido a priori pela Carta de Patologia, foi observado durante o ensaio, e o limite de confiança de 95% superior unilateral foi menor que 4%

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274/351 para todos os grupos (1,06% para 1 mg de E2/100 mg de P; 0,98% para 0,5 mg de E2/100 mg de P; 0,97% para 0,5 mg de E2/50 mg de P; 1,09% para 0,25 mg de E2/50 mg de P; e 3,20% para o grupo placebo). Todas as pacientes exibiram um diagnóstico final de acordo com a Carta de Patologia de Categoria 1 (não malignidade endométrica/não hiperplasia), sustentando a proteção endométrica com a progesterona em todas as doses combinadas de TX-001 HR.

[0492]Os endpoints de segurança secundários incluíram amenorreia cumulativa e sangramento/hemorragia: As taxas de amenorreia cumulativa do Ciclo 1 ao 13 foram mais altas para os grupos de tratamento com 0,5 mg de E2 (~ 68%) em comparação ao grupo de tratamento com 1 mg de E2 (56,1%); todos os grupos continuaram aumentando ao longo do tempo, incluindo a dose mais alta de estradiol (1 mg de E2/100 mg de P). Durante os três primeiros meses de tratamento, >70% das pacientes não tiveram sangramento. Até o Ciclo 13, a amenorreia para todas as doses de TX-001 HR foi semelhante à do placebo, à exceção do grupo de 1 mg de E2/100 mg em comparação ao placebo, embora ainda > 90% (90,2% vs. 97,8%, respectivamente; p = 0,023). No Ciclo 13, < 3% das pacientes em todos os grupos, sem nenhuma diferença entre os grupos de tratamento ativo e o placebo. O número médio de dias em que as pacientes sofreram sangramento/hemorragia foi de < 1,5 dias para qualquer ciclo ao longo de todo o estudo. Até o Ciclo 13, a média foi de < 1 dia para todos os grupos, sendo o número máximo de dias de 28 dias para a dose mais alta de TX-001 HR e de 5 a 7 dias para a dose mais baixa de TX-001 HR e placebo. Para colocar isso em perspectiva, outro produto combinado de estrogênio/progestina (Prempro®) exibiu uma taxa de amenorreia cumulativa relatada na faixa de 22,1% (CEE 0,625/MPA 2,5) a 45,2% (CEE 0,3/MPA1,5) e houve mais sangramentos relatados que exigiram proteção sanitária (Archer DF, et al., Fértil Steril, 2001.75:1080-1087).

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275/351 [0493]Avaliações de segurança adicionais foram realizadas para as 1.835 pacientes inscritas que foram elegíveis para inclusão na população Segurança: 415 pacientes no grupo de 1 mg de E2/100 mg de P, 424 no grupo de 0,5 mg de E2/100 mg de P, 421 no grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P, 424 no grupo de 0,25 mg de

E2/50 mg, e 151 pacientes no placebo.

[0494]Os TEAEs ocorreram com mais frequência nos grupos de tratamento ativo do que no grupo placebo (67,9% a 71,6% vs. 51,7%, respectivamente). A maioria dos TEAEs foi considerada branda ou moderada quanto à gravidade e foi classificada como não relacionada ao fármaco de estudo Os TEAEs relacionados ocorreram com mais frequência nos grupos de tratamento ativo (34,4% combinados) em comparação ao placebo (17,9%); os TEAEs relacionados ao fármaco que ocorreram com frequência (ocorrendo em > 3% em qualquer grupo de tratamento) e mais comumente do que no placebo foram: sensibilidade mamária, dor de cabeça, náusea, dor pélvica, sangramento vaginal e descarga vaginal. As descontinuações devidas a TEAEs foram de <11% para todos os grupos. O número de pacientes que relataram SAEs foi semelhante entre todos os grupos (1,9% a 3,1% para os grupos de tratamento ativo vs. 1,3% para o grupo placebo). Sete TESAEs foram avaliados como relacionados ao fármaco de estudo (seis para os grupos de tratamento ativo e um para o placebo); o único TESAE relatado mais de uma vez foi câncer de mama. Duas pacientes adicionais tiveram SAEs relacionados (ocorridos mais de 15 dias após a última dose de IP): carcinoma mamário ductal invasive e doença pulmonar obstrutiva crônica.

[0495]Houve um óbito durante o estudo (paciente diagnosticada com câncer de pulmão de células não pequenas de Estágio IV com efusão pleural no Dia de Estudo 60, que, em retrospecto, já se fazia presente na Randomização).

[0496]AEs de interesse especial incluíram: TEVs; trombose/flebite superficial; AEs cardíacos de interesse; AEs observados por ECG; AEs cerebrovasculares de

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276/351 interesse; AEs de dor torácica; síncope; AEs de câncer de mama; outros AEs mamários de interesse; AEs cervicais; AEs relacionados ao endométrio; e malignidades. No geral, as malignidades diagnosticadas durante o estudo não foram frequentes; duas pacientes foram diagnosticadas com câncer de pulmão (relatado no Dia de Estudo 60 e a segunda no Dia de Estudo 102) e seis pacientes (0,36% dos braços de tratamento ativo) foram diagnosticadas com câncer de mama invasive. As taxas de incidência de câncer de mama invasive em um ano neste ensaio são consistentes com as taxas de pano de fundo conforme observadas no ensaio PEPI (0,73%; PEPI 1995) e com base no banco de dados SEER (Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, National Cancer Institute. Bethesda,

MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, com base na apresentação de dados SEER em novembro de 2016, publicada no site da SEER em abril de 2017). Eventos de interesse especial, tais como doença cardiovascular, TEV e AEs cerebrovasculares foram dentro das taxas de uma população de pano de fundo de mulheres na pós-menopausa.

[0497]Os triglicerídeos aumentaram ao longo do ensaio e, no Mês 12, eram maiores para todos os grupos de tratamento em comparação ao placebo, embora menores do que divulgado em um ensaio prévio de estrogênio e progestina combinados (PEPI, 1995). Os efeitos sobre o colesterol total, HDL e LDL foram neutros, uma vez que os grupos de tratamento ativo foram semelhantes ao placebo.

Conclusões Gerais [0498]As duas doses mais altas de TX-001 HR (1 mg de E2/100 mg de P e 0,5 mg de E2/100 mg de P) exibiram eficácia clara e consistente na redução da frequência e gravidade dos SVM moderados a graves em ambas as semanas 4 e 12 em comparação à Referência e placebo. As doses de TX-001 HR de 0,5 mg de E2/50

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277/351 mg de P e 0,25 mg de E2/50 mg de P exibiram reduções estatisticamente significativas na frequência de SVM até 12 semanas; o grupo de 0,25 mg de E2/50 mg de P foi estatisticamente significativamente diferente do placebo até a Semana 3 e continuou exibindo melhora até a Semana 12 e o grupo de 0,5 mg de E2/50 mg de P antes da Semana 6 até a Semana 12. O TX-001 HR de 0,5 mg de E2/50 mg de P exibiu melhora na gravidade dos SVM já na Semana 12. Vale mencionar que, neste estudo, houve uma taxa de resposta no placebo altíssima (55%), ainda assim, não obstante, benefícios tanto estatística como clinicamente expressivos foram observados nos grupos de tratamento em comparação ao grupo placebo. Análises adicionais demonstraram a eficácia clínica expressiva de todas as doses. A consistência do efeito foi observada em todos os endpoints coprimárias e em várias endpoints secundárias focados nos resultados relatados das pacientes, incluindo taxa de respondedoras, CGI, MENQOL e MOS-Sleep.

[0499]A incidência de hiperplasia endométrica em 12 meses foi o endpoint de segurança primário. Não houve casos de hiperplasia endométrica ou malignidade. Os TEAEs e TEAEs relacionados ocorreram mais frequentemente nos grupos de tratamento ativo em comparação ao placebo; contudo, os SAEs e AEs em especial não ocorreram com frequência mais alta nos braços ativos do que no placebo. Os exames físicos, ECGs e avaliações de laboratório foram predominantemente dentro dos limites normais e não diferiram entre pacientes ativas e placebo. No geral, a incidência e o caráter dos eventos adversos relatados neste estudo foram consistentes com o esperado para essa população e com o tratamento com estradiol e progesterona.

[0500]Conclui-se que a totalidade dos dados deste ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo demonstra que o TX-001 HR exibiu eficácia consistente para o tratamento de SVM moderados a graves em mulheres com o útero intacto e que as combinações estabelecidas de estradiol e progesterona protegeram

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278/351 o endométrico contra a hiperplasia e malignidades. O TX-001HR foi bem tolerado sem diferenças clinicamente significativas nos AEs em comparação ao placebo.

EXEMPLO 8

1. INTRODUÇÃO [0501 ]A queda na produção de estrogênio quando chega a menopausa ocasiona instabilidade vasomotora (ondas de calor e transpiração), agitação, distúrbios do sono, ansiedade, mudanças de humor e atrofia urogenital. O estrogênio predominante e mais bioativo é o 17p-estradiol, que é produzido pelos ovários. A terapia com estrogênio vem sendo usada há muitas décadas para a gestão de sintomas menopausais, incluindo sintomas vasomotores e atrofia vulvar e vaginal.

[0502]0 uso prolongado e irrestrito de estrogênios aumenta o risco de hiperplasia endométrica, que é uma possível precursora do adenocarcinoma endométrico nas mulheres após a menopausa (Thom MH, et al., Br. J. Hosp. Med., maio de 1980; 23 (5): 506, 508-9, 511-3). Os progestogênios destinam-se ao uso em mulheres com o útero intacto como adjunto na terapia de reposição de estrogênio a fim de proteger o útero contra a hiperplasia e o câncer (Graham JD, etal., Endocr. Rev., agosto de 1997; 18 (4): 502-19).

[0503]lnúmeros produtos combinados de estrogênio e progestina com dose fixa encontram-se disponíveis na praça em várias dosagens e fórmulas, incluindo comprimidos orais e produtos transdérmicos. A terapia hormonal combinada para a menopausa está disponível há mais de duas décadas desde a aprovação do Prempro® pela Food and Drug Administration em 1994. A combinação do estrogênio e da progestina em uma fórmula não só ajuda na complacência e conveniência para a paciente mas também, quando administrada continuamente como uma terapia combinada, reduz a incidência de sangramento por privação (Ellerington MC, et al. Br. Med. Bull., abril de 1992; 48 (2): 401-25).

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279/351 [0504]As combinações para terapia hormonal da menopausa atualmente no mercado incorporam estrogênios conjugados, estrogênios semissintéticos, tais como etinil estradiol ou 17p-estradiol, e progestinas sintéticas, tais como acetato de noretindrona, drospirenona, norgestimata e acetato de medroxiprogesterona.

[0505]0 fármaco investigative TX-001HR (cápsulas de estradiol solubilizado e progesterona micronizada) é uma cápsula softgel combinada preenchida com líquido destinada ao tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa em mulheres com útero. O TX-001 HR contém 17p-estradiol e progesterona, que são hormônios esteroides de ocorrência natural que são quimicamente idênticos aos de origem endógena. O TX-001 HR destina-se a oferecer um regime de terapia hormonal combinado contínuo para o tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves com proteção endométrica em mulheres na menopausa com o útero intacto.

[0506]Antes da menopausa, a principal fonte de estrogênio nas mulheres adultas de ciclo normal é o folículo ovariano, que secreta de 70 a 500 pg de estradiol por dia, dependendo da fase do ciclo menstruai. Após a menopausa, a maioria do estrogênio endógeno é produzida pela conversão da androstenediona, secretada pelo córtex adrenal, em estrona nos tecidos periféricos.

[0507]A progesterona é produzida em altas quantidades nos ovários (pelo corpo lúteo) desde o início da puberdade e cessa na menopausa. Ela é produzida em quantidades menores pelas glândulas adrenais após o princípio da adrenarca tanto em homens quanto em mulheres.

[0508]Esse estudo de Fase 1 foi desenvolvido para avaliar o efeito da alimentação na biodisponibilidade de estradiol e progesterona após uma única dose de TX-001 HR na combinação de dose fixa mais alta que, como demonstrado em um grande ensaio clínico de Fase 3, oferece eficácia com um perfil de segurança aceitável em mulheres na pós-menopausa saudáveis sem contraindicações a terapia

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280/351 com estrogênio e progesterona. Os níveis de estrona no plasma também foram medidos como parte deste estudo uma vez que a estrona é um metabolite do estradiol.

[0509]0 efeito da alimentação na biodisponibilidade de estradiol e progesterona foi avaliado previamente através de uma comparação entre estudos dos resultados dos Estudos EPROG-1K-351-12 e EPROG-1K-352-12, que foram realizados no mesmo local clínico durante o mesmo intervalo de tempo. Esses estudos foram estudos de biodisponibilidade comparativos de rótulo aberto, balanceados, randomizados, de dois tratamentos, de dois períodos, de duas sequências, de dose simples, cruzados e orais do TX-001HR (2 mg de estradiol/200 mg de progesterona) em comparação aos produtos de referência compostos por 2 mg de Estrace® (comprimidos de estradiol USP) coadministrados em cápsulas softgel de 200 mg de Prometrium® (progesterona USP) em pacientes do sexo feminino na pós-menopausa normais, saudáveis e adultas em condições de jejum e alimentação com alto índice de gordura, respectivamente. As concentrações de progesterona no plasma foram influenciadas em grande medida pela dosagem com alimentação, com os picos de concentração no plasma (Cmax) aproximadamente 21 vezes mais altos. Além disso, a área sob a curva concentração-tempo de 0 à última concentração mensurável (AUCo-t) aumentou em 13 vezes, e a área sob a curva concentraçãotempo de 0 ao infinito (AUCo-~) aumentou em 9 vezes. Em contrapartida, a alimentação exerceu pouco ou nenhum efeito sobre as concentrações de estradiol no plasma. A Cmax para o estradiol não ajustado caiu cerca de 33% para o TX-001HR com alimentação, ao passo que a AUCo-t aumentou em 1,2 vez e a AUCo-~ aumentou em 2,0 vezes. Os efeitos da alimentação sobre as exposições dos metabolites, estrona não conjugada e total, equiparou-se aos efeitos no estradiol-pai.

2. OBJETIVOS E ENDPOINTS DO ESTUDO

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2.1 Objetivos [0510]Os objetivos primários deste estudo foram os seguintes:

• Caracterizar o efeito da alimentação sobre a biodisponibilidade de estradiol e progesterona após uma dose simples de TX-001HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona em condições de jejum e de alimentação (refeição rica em gordura) • Caracterizar os níveis de metabólitos do estradiol, estrona no plasma [0511 ]O objetivo secundário deste estudo foi o seguinte:

• Avaliar a segurança e a tolerabilidade do TX-001 HR após uma única dose em condições de jejum ou de alimentação (refeição rica em gordura)

3. PLANO INVESTIGATIVO

3.1. Descrição do Modelo Geral do Estudo e Panorama dos Procedimentos de Estudo Realizados [0512]Este foi um estudo de Fase 1, de rótulo aberto, randomizado, equilibrado, de dose única, de dois tratamentos (com alimentação e em jejum), cruzado e monocêntrico para avaliar o efeito da alimentação na biodisponibilidade do TX-001 HR (cápsulas de estradiol e progesterona micronizada) em pacientes do sexo feminino na pós-menopausa saudáveis e que satisfizessem aos critérios de elegibilidade. Além da Visita de Triagem (Visita 1), as pacientes elegíveis fizeram duas visitas às instalações de pesquisa de internação, uma durante cada período. A primeira foi uma visita de pernoite que ocorreu no Período 1, Dia -1 ao Dia 4 (Visita 2). À semelhança, durante o Período 2, houve uma visita de pernoite nas instalações de pesquisa que ocorreu no Dia -1 ao Dia 4 (Visita 3).

[0513]Um total de 24 pacientes elegíveis foi randomizado para receber uma única dose oral de TX-001 HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona em jejum ou com alimentação, a uma razão de 1:1, na manhã do Período 1, Dia 1. A condição de refeição atribuída foi especificada em uma tabela de randomização. Antes das 20h na noite do Dia -1, as pacientes foram admitidas nas instalações de pesquisa e foi

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282/351 servida a elas uma refeição com índice de gordura moderado. Independentemente do tratamento, as pacientes jejuaram de um dia para o outro, por ao menos 10 horas. No tratamento em condições de jejum, uma única dose do fármaco de estudo foi administrada pelo Investigador (ou por um membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador) junto com 240 mL de água em temperatura ambiente dentro de 5 minutos após a coleta de sangue farmacocinética (PK) a 0 hora. As pacientes continuaram em jejum até depois da coleta de sangue a 4 horas, quando foi servida a elas a refeição com índice de gordura moderado. No tratamento em condições com alimentação, uma única dose do fármaco de estudo foi administrada pelo Investigador (ou por um membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador), junto com 240 mL de água em temperatura ambiente, cerca de 30 minutos após o início de uma refeição com alto índice de gordura padronizada, tal como de conhecido dos versados na técnica, e dentro de 5 minutos após a coleta de sangue PK a 0 hora no Dia 1. Em seguida, as pacientes jejuaram até depois da coleta de sangue a 4 horas, quando foi servida a elas a refeição com índice de gordura moderado. Amostras de sangue venose de cerca de 10 mL cada foram obtidas nos tempos a seguir em relação à dose do Dia 1 para avaliar as concentrações de estradiol, progesterona e estrona: -60, -30 e 0 minutos (cuja média representou a referência) e, em seguida, 20, 40, 60 e 90 minutos (±5 minutos), e 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 (±10 minutos), e 72 horas (±2 horas) após a administração do fármaco de estudo. Após a coleta da amostra PK a 72 horas, as pacientes foram liberadas das instalações de pesquisa.

[0514]Após um período de eliminação (washout) de 14 dias entre os tratamentos, as pacientes foram admitidas nas instalações de pesquisa no Período 2, Dia -1 para a condição de refeição alternativa de acordo com o cronograma de randomização. Independentemente do tratamento, as pacientes jejuaram de um dia para o outro por ao menos 10 horas. No tratamento em condições de jejum, uma

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283/351 única dose do fármaco de estudo foi administrada pelo Investigador (ou por um membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador) junto com 240 mL de água em temperatura ambiente dentro de 5 minutos após a coleta de sangue PK a 0 hora no Dia 1. As pacientes continuaram em jejum até depois da coleta de sangue a 4 horas, quando foi servida a elas a refeição com índice de gordura moderado. No tratamento em condições com alimentação, uma única dose do fármaco de estudo foi administrada pelo Investigador (ou por um membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador), junto com 240 mL de água em temperatura ambiente, 30 minutos depois do início da refeição com alto índice de gordura padronizada e dentro de 5 minutos após a coleta de sangue PK a 0 hora no Dia 1. Em seguida, as pacientes jejuaram até depois da coleta de sangue a 4 horas, quando foi servida a elas a refeição com índice de gordura moderado. Amostras de sangue venose de cerca de 10 mL cada foram obtidas nos tempos a seguir em relação à dose do Dia 1 para avaliar as concentrações de estradiol, progesterona e estrona: -60, -30 e 0 minutos (cuja média representou a referência) e, em seguida, 20, 40, 60 e 90 minutos (±5 minutos), e 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 (±10 minutos), e 72 horas (±2 horas) após a administração do fármaco de estudo.

[0515]Após a coleta da amostra PK a 72 horas, as pacientes foram liberadas do estudo.

[0516]Visitas não programadas foram permitidas a critério do Investigador por motivos de segurança, questões administrativas ou para tratar de questões ou dúvidas das pacientes acerca do estudo. Visitas não programadas também poderíam ocorrer para cumprir requisitos do protocolo (por exemplo, recoletas de laboratório).

[0517]O modelo esquemático do estudo é represento na Figura 12.

3.2. Discussão do Modelo de Estudo [0518]Este foi um estudo de Fase 1, de rótulo aberto, randomizado, equilibrado, de dose única, de dois tratamentos e cruzado para avaliar o efeito da

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284/351 alimentação sobre a biodisponibilidade do TX-001HR em pacientes do sexo feminino na pós-menopausa saudáveis. As pacientes elegíveis foram randomizadas em uma razão de 1:1 para receber uma única dose oral de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona em condições de jejum ou com alimentação. O TX-001HR é um produto oral combinado de estradiol-progesterona destinado ao tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa em mulheres com o útero intacto, e este estudo foi conduzido em mulheres na pós-menopausa. A refeição com alto índice de gordura foi uma refeição padronizada definida e descrita no protocolo, incluindo uma refeição sugerida com a decomposição de calorias da gordura, proteína e carboidratos. A refeição com índice de gordura moderado foi descrita em termos de teor calórico com a decomposição de calorias da gordura, proteína e carboidratos.

3.3. Seleção da População de Estudo

3.3.1. Critérios de Inclusão [0519]As voluntárias que satisfizessem a todos os critérios a seguir foram consideradas para inscrição no estudo:

1. Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa com entre 40 e 65 anos de idade, inclusive (quando da randomização) com ao menos:

a. 12 meses consecutivos de amenorreia espontânea sem uma causa médica alternativa; ou

b. Mulheres com < 55 anos de idade que não tivessem ao menos 6 semanas desde uma ooforectomia bilateral deveríam ter os níveis do hormônio folículoestimulante (FSH) de > 40 mIU/mL; ou

c. 6 meses de amenorreia espontânea com os níveis de FSH de > 40 mIU/mL; ou

d. 6 semanas desde uma ooforectomia bilateral

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2. Nenhuma doença subjacente que, no parecer do Investigador Responsável ou Subinvestigador Médico, impediría a paciente de participar com segurança do estudo ou de cumprir as exigências do protocolo

3. Um índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m². Os valores de IMC foram arredondados para o número inteiro mais próximo (por exemplo, 30,4 foi arredondado para 30, ao passo que 26,5 foi arredondado para 27).

4. Os valores de laboratório da triagem dentro dos limites normais ou considerados pelo médico ou Investigador Responsável/Clínico como ausentes de significância clínica

5. Na opinião do Investigador, a paciente cumpriría com o protocolo e teria alta probabilidade de concluir o estudo

6. Disposição para consumir uma dieta não vegetariana e uma refeição com alto índice de gordura

3.3.2. Critérios de Exclusão [0520]As voluntárias com histórico ou presença significativa de qualquer um dos critérios a seguir foram excluídas da inscrição no estudo:

1. Qualquer contraindicação a terapia com estrogênio e/ou progestina ou alergia ao uso de estradiol e/ou progesterona ou a quaisquer componentes do fármaco investigative

2. Uso de qualquer um dos seguintes:

a. Produtos farmacêuticos orais contendo estrogênio, progestina, andrógeno (incluindo prasterona) ou moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERM) dentro de 8 semanas antes da Visita de Triagem

b. Produtos hormonais transdérmicos dentro de 4 semanas antes da Visita de Triagem

c. Produtos hormonais vaginais (anéis, cremes, géis) dentro de 4 semanas antes da Visita de Triagem

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d. Progestinas intrauterinas dentro de 8 semanas antes da Visita de Triagem

e. Implantes/injetáveis de progestina ou péletes/injetáveis de estrogênio dentro de 6 meses antes da Visita de Triagem

f. Fármacos que são inibidores ou indutores de moderados a potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Uma eliminação (washout) de ao menos 2 semanas antes da randomização (Dia 1) foi exigida para a elegibilidade

g. Quaisquer medicamentos, incluindo produtos de balcão (OTC), produtos fitoterápicos ou suplementos nutricionais (por exemplo, produtos de soja, corticoesteroides injetáveis, testosterona ou desidroepiandroesterona), conhecidos por ou suspeitos de afetar o metabolismo do fármaco de estrogênio/progestina. Uma eliminação de ao menos 4 semanas antes da randomização (Dia 1) foi exigida para a elegibilidade

3. Histórico ou a presença ativa de doenças médicas clinicamente relevantes que pudessem atrapalhar o estudo ou ser deletérias à paciente, incluindo, entre outras:

a. Hipersensibilidade a estrógenos ou progesterona ou a outros fármacos relacionados

b. Hiperplasia endométrica

c. Sangramento vaginal não diagnosticado

d. Histórico de uma disfunção/transtorno hepático ou renal crônico (por exemplo, Hepatite C ou insuficiência renal crônica)

e. Tromboflebite, trombose ou transtornos tromboembólicos

f. Acidente cerebrovascular, AVC ou ataque isquêmico transitório

g. Infarto do miocárdio ou cardiopatia isquêmica

h. Malignidades ou tratamento contra malignidades, dentro dos 5 anos anteriores, salvo carcinoma basocelular da pele ou carcinoma de células escamosas da pele

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i. Histórico de neoplasia dependente de estrógeno, câncer de mama, melanoma ou qualquer câncer ginecológico, a qualquer tempo

j. Doença endócrina (salvo hipotireoidismo compensado ou diabetes melito não dependente de insulina compensado)

4. Histórico de abuso conhecido de álcool ou drogas dentro de 1 ano da Visita de Triagem

5. Triagem de drogas ou álcool na urina positiva na Visita de Triagem ou Período 1, check-in do Dia -1. As pacientes com triagem de drogas na urina positiva foram consideradas elegíveis se, no parecer do Investigador Responsável ou Subinvestigador Médico, não houvesse evidência documentada de abuso de drogas e o motivo para a triagem de drogas positiva se devesse a um medicamento receitado

6. Fumante atual de cigarro ou usuária atual de qualquer produto contendo tabaco, inclusive cigarros eletrônicos

7. Uso atual de maconha

8. Uso de um fármaco investigative ou biológico dentro de 60 dias antes da Visita de Triagem

9. Quaisquer anomalias clinicamente relevantes no exame físico, avaliações, eletrocardiograma (ECG) ou testes de laboratório na Triagem, incluindo, entre outros:

a. Laudo de teste de Papanicolau citológico cervical não solucionado de células glandulares atípicas de significância indeterminada (AGUS) ou células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASCUS). Laudo de teste de Papanicolau citológico cervical de lesão intraepitelial escamosa de grau baixo (SIL) ou superior, neoplasia intraepitelial cervical, grau 1 ou superior, ou qualquer displasia relatada; As pacientes com ASCUS foram consideradas elegíveis se o resultado para o vírus papiloma humano de alto risco (HPC) fosse negativo.

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b. Constatações não resolvidas que causem suspeita de malignidade no exame mamário; resultado incompleto da mamografia (laudo de imagiologia mamária e sistema de dados [BI-RADS] 0) ou constatações não resolvidas sugestivas de mudanças malignas ou constatações que exigissem acompanhamento de curto intervalo sobre a mamografia pré-estudo (as pacientes deveríam ter o resultado da mamografia de BI-RADS 1 ou 2 para se inscrever). Mamografia realizada dentro de 9 meses antes da Visita de Triagem com documentação disponível. Se a paciente não tivesse realizado uma mamografia dentro de 9 meses da Visita de Triagem, uma mamografia foi realizada durante o período de triagem. (O local deve obter obrigatoriamente uma cópia do laudo oficial para o arquivo de estudos da paciente e averiguar se a mamografia em si encontra-se à disposição caso necessário para avaliação adicional.)

c. Hematócritos inferiores a 35% ou superiores a 45%

d. Creatinina no soro superior a 15% do limite superior de normal para o laboratório usado

e. Alanina aminotransferase (ALT) no soro ou aspartate aminotransferase (AST) no soro superiores a 1,5 vezes o limite superior de normal para o laboratório usado

f. Colesterol total em jejum superior a 300 mg/dL (7,77 mmol/L) ou triglicerídeos superiores a 300 mg/dL (3,39 mmol/L)

g. Constatação laboratorial positiva para mutação do Fator V de Leiden

h. Glicose em jejum >125 mg/dL

i. Hipertensão não compensada na Triagem ou Período 1, Dia -1; pacientes com pressão sanguínea em repouso elevada, superior a 140 mm Hg sistólica ou superior a 90 mm Hg diastólica, e não tomando mais do que dois medicamentos antihipertensivos para o tratamento da hipertensão

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j. Hipotensão não compensada na Triagem ou Dia -1; pacientes com pressão sanguínea em repouso inferior a 95 mm Hg sistólica ou inferior a 65 mm Hg diastólica

k. ECG de 12 derivações anormal clinicamente significativo (tal como infarto do miocárdio ou outras constatações que sugiram isquemia)

10. Gravidez ou teste de gravidez pela urina positivo. (Obs.: O teste de gravidez foi dispensado para pacientes que tivessem sido submetidas a ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia ou que tivessem 55 anos de idade ou mais e tivessem deixado de menstruar há pelo menos 1 ano.)

11. Doação de sangue total dentro de 56 dias antes da randomização ou plaquetas dentro de 1 mês antes da administração do fármaco de estudo

12. Consumo de toronja e/ou de seu suco, carambola, suco de laranja da Sevilha, laranjas da Sevilha ou alimentos contendo semente de papoula dentro de 48 horas antes da Randomização e ao longo de todo o estudo

13. Histórico de dificuldade no acesso à veia

3.3.3. Remoção de Pacientes da Terapia ou Avaliação [0521 ]A participação no estudo foi estritamente voluntária. Cada paciente teve o direito de descontinuar a participação no estudo a qualquer tempo pelo motivo que fosse. As pacientes poderíam descontinuar ou ser afastadas do estudo por qualquer um dos motivos a seguir:

• Evento adverso (AE) que justificasse o afastamento da paciente • Ocultação deliberada por parte da paciente de informações que teriam excluído sua participação do estudo na Triagem • A paciente engravidou. Se a gravidez da paciente fosse relatada durante a participação no estudo, a gravidez seria seguida conforme medicamente apropriado • Dificuldade indevida em obter amostras de sangue (isto é, falha em estabelecer uma cânula permanente) • Descumprimento dos procedimentos

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290/351 • Encerramento prematuro do estudo • Fosse no melhor interesse da participante do estudo que ela se afastasse • Retirada do consentimento à participação no estudo por parte da paciente • Desvio/violação significativa do protocolo ou tendência a desvios/violações (definidas como um desvio/violação que afetaria os direitos da paciente, a segurança ou a integridade dos dados de estudo) • Terapia concomitante vedada relatada ou necessária [0522]Se uma paciente randomizada descontinuasse o estudo antes do Período 2, Dia 4, o Investigador tentaria concluir a avaliação da Visita de Desligamento Precoce. Além disso, os Investigadores deveríam acompanhar quaisquer AEs em andamento até que solucionados ou até que a paciente se tornasse clinicamente estável. Neste estudo, não houve descontinuação por parte de nenhuma paciente. Todas as pacientes randomizadas concluíram o estudo.

3.4. Tratamentos

3.4.1. Tratamentos Administrados [0523]O tratamento consistiu em uma dose de TX-001HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona administrada com alimentação e uma dose de TX001 HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona administrada em jejum. Cada tratamento foi administrado pela equipe de estudo nas instalações de pesquisa. O período de eliminação entre tratamentos foi de 14 dias.

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3.4.2. Identificação do Produto Investigative

Tabela 51: Produto Investigative

Nome do Produto:	TX-001 HR
Forma de Dosagem:	Cápsula gelatinosa mole
Unidade de Dose:	1 mg de estradiol/100 mg de progesterona
Via de Administração:	Oral
Descrição Física:	Cápsula gelatinosa mole, oval e opaca em dois tons de cor-de-rosa
Fabricante:	Catalent Pharma Solutions São Petersburgo, FL
Número de lote:	3012843

3.4.3. Método para Alocar Pacientes aos Grupos de Tratamento [0524]As pacientes foram randomizadas em uma razão de 1:1 para receber TX-001 HR a 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona na sequência de em jejum no Período 1 e com alimentação no Período 2 (Sequência A) ou com alimentação no Período 1 e em jejum no Período 2 (Sequência B). A randomização ocorreu no Período 1, Dia 1. A sequência de tratamentos foi especificada em uma tabela de randomização. O cronograma de randomização foi gerado com o software SAS®, Versão 9.2 ou superior, SAS Institute Inc, EUA.

3.4.4. Seleção de Doses no Estudo [0525]A dose do fármaco de estudo TX-001 HR usada neste estudo (1 mg de estradiol/100 mg de progesterona) foi selecionada para avaliação visto que é a dose mais alta para a qual buscar-se-á aprovação para a comercialização.

3.4.5. Seleção e Horário da Dose para Cada Paciente [0526]No Dia 1 de cada período, uma única dose do fármaco de estudo foi administrada nas instalações de pesquisa pelo Investigador (ou por um membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador) na manhã, ou em jejum ou

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292/351 aproximadamente 30 minutos após o início de uma refeição com alto índice de gordura padronizada, com base no cronograma de randomização. Cada dose foi administrada com 240 mL de água em temperatura ambiente.

3.4.6. Cegamento [0527]Este estudo foi de rótulo aberto e nenhum procedimento de cegamento se fez necessário.

3.4.7 Terapias Anteriores e Concomitantes [0528]Todos os tratamentos (incluindo tratamentos com medicamentos controlados ou de balcão e suplementos dietéticos) assumidos pela paciente dentro de 30 dias antes da primeira dose do fármaco de estudo foram considerados tratamentos anteriores e foram assim registrados no formulário de relato de casos eletrônico (eCRF). Quaisquer tratamentos assumidos a contar do início da administração do fármaco de estudo foram considerados tratamentos concomitantes e foram registrados nessa qualidade no eCRF. Quando conhecidas, a data de início e datas de interrupção, a dose, a frequência e a indicação foram registradas.

[0529]Os medicamentos, terapias e produtos concomitantes a seguir foram proibidos:

• Produtos farmacêuticos orais contendo estrogênio, progestina, andrógeno (incluindo prasterona) ou SERM foram proibidos de 8 semanas antes da Visita de Triagem até o fim do estudo • Produtos hormonais transdérmicos foram proibidos de 4 semanas antes da Visita de Triagem até o fim do estudo • Produtos hormonais vaginais (anéis, cremes, géis) foram proibidos de 4 semanas antes da Visita de Triagem até o fim do estudo • Progestinas intrauterinas foram proibidas de 8 semanas antes da Visita de Triagem até o fim do estudo

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293/351 • Implantes/injetáveis de progestina ou péletes/injetáveis de estrogênio foram proibidos de 6 meses antes da Visita de Triagem até o fim do estudo • Qualquer medicamento, produto fitoterápico ou suplemento nutricional conhecido por ou suspeito de interagir com a terapia com estradiol ou progesterona foi proibido de 4 semanas antes da Visita de Triagem até o fim do estudo • Inibidores ou indutores de moderados a potentes do citocromo P4503A4 (CYP3A4) foram proibidos de ao menos 2 antes da randomização (Período 1, Dia 1) até o fim do estudo • Quaisquer medicamentos, incluindo produtos de balcão, produtos fitoterápicos ou suplementos nutricionais (por exemplo, corticoesteroides injetáveis, testosterona ou desidroepiandroesterona) conhecidos por ou suspeitos de afetar o metabolismo do fármaco de estrogênio/progestina foram proibidos de ao menos 4 semanas antes da randomização (Período 1, Dia 1) até o fim do estudo • Qualquer outro fármaco investigative ou biológico foi proibido de 60 dias antes da Visita de Triagem até o fim do estudo • As pacientes foram incentivadas a abster-se do consumo de álcool da Visita de Triagem até o fim do estudo As pacientes com triagens de álcool na urina positivas na Triagem ou Período 1, Dia -1, foram excluídas do estudo • As pacientes que fumassem, consumissem outros produtos contendo tabaco ou usassem maconha não foram consideradas elegíveis para o estudo

3.4.8. Complacência do Tratamento [0530]A complacência no Período 1, Dia 1 e Período 2, Dia 1 foi garantida por um membro da equipe uma vez que o fármaco de estudo foi administrado sob supervisão do Investigador ou membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador.

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3.5. Farmacocinética e Variáveis de Segurança

3.5.1. Parâmetros de Farmacocinética e Segurança Avaliados e Fluxograma [0531 ]O cronograma de avaliações é dado na Tabela 52.

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Tabela 52: Cronograma de Avaliações

Avaliação	Visita de Triagem* Visita 1	Períodos 1 &2	Visita de Desligamento Precoce
Visitas de Hospedagem na Clínica 2 &3
Dia de Estudo	-45 a -2	-1	1	2	3	4
Consentimento informado	X
Revisão dos critérios de inclusão/exclusão	X
Confirmação da elegibilidade		X
Demografia/histórico médico e ginecológico	X
Histórico médico interino		X
Exame físico (incluindo exame mamário, altura, peso e cálculo do IMC)	X
Exame pélvico incluindo exame bimanual e teste de Papanicolau	X
Mamografia	X^a
Medicamentos e tratamentos não farmacológicos anteriores e concomitantes	X	X				X	X
Sinais vitais (PS, FQ, FR e temperatura)	x^b	x^b	X	X	X	X	X

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Avaliação	Visita de Triagem* Visita 1	Períodos 1 &2	Visita de Desligamento Precoce
Visitas de Hospedagem na Clínica 2 &3
Dia de Estudo	-45 a -2	-1	1	2	3	4
ECG de 12 derivações	X^c
Testes de laboratório da hematolgoia	X
Testes de laboratório da química	X^d
Fator V de Leiden	X
Função da tireoide (se aplicável)	X^e
FSH (se aplicável)	X^f
Urinálise	X9
Teste de gravidez pela urina (se aplicável)	X^h	X^hi
Triagem de drogas e álcool na urina	X	X¹
Randomização			XJ
Administração do fármaco de estudo			x^k
Refeição com alto índice de gordura			X¹
Refeição com índice de gordura moderado		_Xm	Xⁿ	Xⁿ	Xⁿ	Xⁿ
Amostras de sangue farmacocinéticas			X^o	X^o	X^o	X^o

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Avaliação	Visita de Triagem* Visita 1	Períodos 1 &2	Visita de Desligamento Precoce
Visitas de Hospedagem na Clínica 2 &3
Dia de Estudo	-45 a -2	-1	1	2	3	4
Eventos adversos	X	X	X	X	X	X	X
Check-in nas instalações de pesquisa		XP
Liberação das instalações de pesquisa						X
Liberação do estudo						XP

Abreviações: PS = pressão sanguínea; ECG = eletrocardiograma; FSH = hormônio folículo-estimulante; FC = frequência cardíaca; FR = frequência respiratória *A triagem deve ocorrer dentro de 45 dias antes do check-in na instalação de pesquisa.

^a Foi realizada dentro de 9 meses antes da visita de triagem com a documentação ao dispor ou, se uma mamografia se fizer necessária, foi concluída dentro do período de tempo de triagem de -45 dias antes da dosagem.

^b Auferidos após a paciente permanecer sentada por ao menos 5 minutos. Os resultados de pressão sanguínea na triagem e no Dia -1 fora da faixa elegível de acordo com o protocolo poderíam ser repetidos até 2 vezes antes de declarar a paciente reprovada na triagem. No Dia 1 de ambos os períodos, os sinais vitais foram auferidos antes da coleta sanguínea a 60 minutos e novamente de 1 a 3 horas após a dosagem. Nos Dias 2 a 4, os sinais vitais foram auferidos antes da primeira coleta de amostra PK naquele dia.

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298/351 ^c Obtido após a paciente permanecer em posição deitada ou reclinada por ao menos 10 minutos.

^d Par as avaliações de glicose e triglicerídeos, solicitou-se que a paciente jejuasse por no mínimo 8 horas.

θ Se o hormônio tireoestimulante (TSH) fosse anormal de acordo com a variação do laboratório, realizaram-se testes reflexivos de tri-iodotironina (T3) e tiroxina livre (T4).

^fO FSH no soro é necessário para pacientes com < 55 anos de idade que, não faz nem 6 semanas, foram submetidas a uma ooforectomia bilateral ou para pacientes com 6 a 12 meses de amenorreia espontânea g Vareta medidora com exame microscópico reflexo para quaisquer constatações positivas para sangue, leucócitos, nitratos e proteína (apenas > +1).

^h O teste de gravidez foi dispensado para pacientes que tivessem sido submetidas a ligadura bilateral das trompas, ooforectomia ou histerectomia ou que tivessem 55 anos de idade ou mais e tivessem deixado de menstruar há pelo menos 1 ano.

' Somente no Dia -1 do Período 1.

i Somente no Dia 1 do Período 1.

^k No Dia 1 dos Períodos 1 e 2, o fármaco de estudo foi administrado com 240 mL de água em temperatura ambiente pelo Investigador (ou por um membro da equipe conforme nomeado pelo Investigador) após jejum de um dia para o outro de ao menos 10 horas e ou em condições em jejum ou 30 minutos após o início de uma refeição com alto índice de gordura de acordo com a tabela de randomização.

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299/351 ¹ Somente para pacientes que foram tratadas em condições com alimentação, uma refeição com alto índice de gordura padronizada será servida aproximadamente 30 minutos antes da dosagem no Dia 1.

^m Antes das 20h na noite do Dia -1, as pacientes foram admitidas nas instalações de pesquisa e foi servida a elas uma refeição com índice de gordura moderado.

ⁿ Foram servidas a todas as pacientes uma refeição com índice de gordura moderado após a coleta de sangue a 4 horas no Dia 1 e refeições com índice de gordura moderado padronizadas e regularmente programadas até o Dia 4.

⁰ Tomaram-se amostras -60, -30 (± 5 minutos) e 0 minuto (-5 minutos) antes da dosagem, e, em seguida, 20, 40, 60 e 90 minutos (±5 minutos ) e 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 horas (±10 minutos) e 72 horas (±2 horas) após a dose do fármaco de estudo no Dia 1.

p O check-in nas instalações de pesquisa ocorreu antes das 20h no Dia -1 dos Períodos 1 e 2.

p Somente no Dia 4 do Período 2

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3.5.2. Medições da Concentração de Fármaco [0532]Amostras de sangue venose de 10 mL cada foram coletadas com anticoagulante KsEDTA para avaliar o estradiol, a estrona e a progesterona no plasma nos horários indicados abaixo na Tabela 53. O horário real da coleta de cada amostra de sangue (com o minuto mais próximo) foi registrado na documentação de origem apropriada e no eCRF. As janelas aceitáveis para coleta de sangue a partir do horário programado são mencionadas na Tabela 53. O ponto no tempo de referência (0 hora) foi coletado dentro de 5 antes da dosagem. As diferenças fora dessa faixa não foram consideradas desvios de protocolo. No entanto, só os horários reais foram usados para as análises PK.

[0533]A bioanálise de estradiol/estrona foi realizada usando um ensaio de cromatografia líquida-espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS) aprovado com um limite de quantificação inferior (LLOQ) de 5,00 pg/mL para ambos os analitos. A bioanálise da progesterona foi realizada usando um ensaio de LC-MS/MS aprovado com um LLOQ de 0,1 ng/mL.

Tabela Z1: Horários das Amostras Farmacocinéticas

Período 1, Dia 1	Período 2, Dia 1	Janela de coleta de sangue (minutos)
Pontos no Tempo (h:min)	Pontos no Tempo (h:min)
-00:60	-00:60	±5
-00:30	-00:30	±5
00:00	00:00	-5
00:20	00:20	±5
00:40	00:40	±5
1:00	1:00	±5
1:30	1:30	±5

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Período 1, Dia 1	Período 2, Dia 1	Janela de coleta de sangue (minutos)
2:00	2:00	±10
3:00	3:00	±10
4:00	4:00	±10
6:00	6:00	±10
8:00	8:00	±10
12:00	12:00	±10
18:00	18:00	±10
24:00	24:00	±10
36:00	36:00	±10
48:00	48:00	±10
72:00	72:00	±120

Abreviações: h = hora; min = minuto

3.5.3. Parâmetros Farmacocinéticos Avaliados [0534]Os parâmetros PK a seguir foram avaliados para o Dia 1 dos Períodos e 2, para resultados ajustados e não ajustados à referência, para o estradiol, a estrona e a progesterona:

• Área sob a curva concentração-tempo de zero à última concentração mensurável (AUCo-t) • Área sob a curva concentração-tempo extrapolada ao infinito (AUCo-~) • Pico (máximo) de concentração no plasma do fármaco (Cmax) • Tempo para o pico (máximo) de concentração no plasma (tmax) • Constante da taxa de eliminação terminal (λ_ζ) • Meia-vida de eliminação (to)

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3.5.4. Parâmetros de Segurança Avaliados [0535]Os parâmetros de segurança abaixo foram avaliados na População de Segurança.

3.5.4.1. Sinais Vitais [0536]Os sinais vitais, incluindo pressão sanguínea, frequência cardíaca, frequência respiratória e temperatura, foram auferidos na Visita de Triagem e no Dia 1 de ambos os Períodos 1 e 2 (na hora do check-in), no Dia 1 antes da coleta de sangue PK a 60 minutos, dentro de 1 a 3 horas após a dose, e nos Dias 2 a 4 antes da primeira coleta de sangue PK de ambos os Períodos 1 e 2. Os sinais vitais deveríam ser auferidos na Visita de Desligamento Precoce, conforme necessário. As medidas foram auferidas após a paciente permanecer sentada por ao menos 5 minutos.

[0537]Na Triagem e no Dia -1, as pacientes com pressão sanguínea sistólica superior a 140 mm Hg ou inferior a 95 mm Hg e as pacientes com pressão sanguínea diastólica superior a 90 mm Hg ou inferior a 65 mm Hg foram excluídas do estudo. Os resultados fora dessa faixa foram repetidos até 2 vezes antes de declarar a paciente reprovada na triagem com base em medidas de pressão sanguínea excludentes.

3.5.4.2. Exame Físico na Triagem incluindo Exame Mamário, Altura, Peso e Cálculo do índice de Massa Corporal [0538]Um exame físico completo foi realizado na Visita de Triagem. O exame físico incluiu, no mínimo, exame do aspecto geral da paciente, cabeça, olhos, ouvidos, nariz, garganta, coração, pulmões, sistema musculoesquelético, sistema gastrointestinal, sistema neurológico, linfonodos, abdômen e extremidades.

[0539]As pacientes foram submetidas a um exame mamário durante a Visita de Triagem.

[0540]0 peso corporal da paciente (embora com roupas leves) e a altura (sem sapatos) foram registrados, e o IMC foi calculado na Visita de Triagem.

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3.5.4.3. Eletrocardiograma de Triagem [0541]Um ECG de 12 derivações padrão foi obtido na Visita de Triagem após a paciente permanecer deitada ou reclinada por ao menos 10 minutos. Os resultados deveríam ser normais ou não considerados de significância clínica por parte do Investigador e do Monitor Médico. O local obteve uma cópia do laudo oficial para o arquivo de estudos do paciente, e foi confirmado que o ECG em si encontrava-se à disposição caso necessário para avaliação adicional.

3.5.4.4. Exame Pélvico e Teste de Papanicolau na Triagem [0542]Foi solicitado que as pacientes realizassem um exame pélvico bimanual e teste de Papanicolau (Pap) durante a Visita de Triagem. O teste de Papanicolau foi exigido de todas as pacientes com ou sem o útero e o colo do útero intactos. No caso de pacientes sem o colo do útero intacto, o teste de Papanicolau foi realizado tirando uma amostra do ápice do manguito vaginal. Todas as pacientes foram submetidas a um teste de Papanicolau realizado durante a Triagem, independentemente de qualquer avaliação recente anterior. Os resultados do teste de Papanicolau divulgados como ASCUS tiveram uma análise de HPV reflexo para determinar a elegibilidade.

3.5.4.5. Mamografia na Triagem [0543]As pacientes tiveram de apresentar uma mamografia concluída dentro de 9 meses antes da Visita de Triagem ou tiveram de fazer uma mamografia durante o período de Triagem. O local obteve uma cópia do laudo oficial para o arquivo de estudos da paciente e confirmou que a mamografia em si estaria à disposição caso necessário para avaliação adicional.

3.5.4.6. Avaliação dos Parâmetros de Laboratório [0544]Amostras de sangue para a química do sangue, hematologia e níveis hormonais e amostras de urina para a urinálise foram coletadas somente na Visita de Triagem.

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Hematologia e Coagulação [0545]Os parâmetros de laboratório de hematologia a seguir foram avaliados na Visita de Triagem: hemoglobinas, hematócritos, hemoglobina corpuscular média, concentração de hemoglobinas corpusculares médias, volume corpuscular médio, contagem de plaquetas, contagem de hemácias, contagem de leucócitos (WBC) e diferencial de WBC. O Fator V de Leiden foi avaliado somente na Visita de Triagem (para determinar a elegibilidade).

Química do Sangue [0546]Os parâmetros de laboratório de química a seguir foram avaliados na Visita de Triagem: glicose, sódio, cloreto, potássio, bicarbonato, cálcio, albumina, proteína total, AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, colesterol total, triglicerídeos, creatinina, nitrogênio ureico no sangue e ácido úrico. Para as avaliações de glicose e triglicerídeos, solicitou-se que a paciente jejuasse por no mínimo 8 horas.

Função da Tireoide [0547]O hormônio tireoestimulante (TSH) foi avaliado somente na Visita de Triagem (para determinar a elegibilidade). Se o TSH fosse anormal de acordo com a variação do laboratório, testes reflexivos de tri-iodotironina e tiroxina livre seriam realizados.

Urinálise [0548]Na Visita de Triagem, coletou-se urina para a urinálise com exame microscópico reflexo para quaisquer constatações positivas na vareta medidora para sangue, WBC esterase (leucócito esterase), nitratos e proteínas (apenas > +1). Os parâmetros de laboratório da urinálise a seguir foram avaliados: pH, proteína, gravidade específica, glicose, cetonas, sangue, WBC esterase, nitrites, urobilinogênio e mioglobina.

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Triagem de Drogas e Álcool na Urina [0549]Coletou-se urina na visita de Triagem e quando da admissão na clínica no Período 1, Dia 1 para averiguar a presença das drogas a seguir: cocaína, tetraidrocanabinol, fenciclidina, anfetaminas (incluindo metanfetaminas), opiatos (incluindo heroína e codeína), benzodiazepinas, barbiturates, metadona, antidepressivos tricíclicos, oxicodona, buprenorfina e álcool.

Triagem de Gravidez [0550]Um teste de gravidez pela urina foi realizado na Visita de Triagem e no Período 1, Dia 1. Obs: O teste de gravidez foi dispensado para pacientes que tivessem sido submetidas a histerectomia, ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia ou para pacientes que tivessem 55 anos de idade ou mais e tivessem deixado de menstruar há pelo menos 1 ano.

Hormônio Folículo-Estimulante [0551]Neste estudo, pós-menopausa foi definido como > 12 meses de amenorreia espontânea sem uma causa médica alternativa; mulheres com < 55 anos de idade sem ao menos 6 semanas desde uma ooforectomia bilateral deveríam exibir um nível de FSH de > 40 mIU/mL; > 6 meses de amenorreia e um FSH sérico de > 40mlU/mL; ou > 6 semanas desde uma ooforectomia bilateral. Se necessário confirmar o estado de pós-menopausa, coletou-se uma amostra sanguínea na Visita de Triagem para avaliar FSH.

3.5.4.7. Avaliação de Eventos Adversos [0552]Um AE neste estudo incluiu uma condição médica indesejável ocorrendo a qualquer tempo, incluindo o período de Triagem, ainda que nenhum tratamento em estudo tivesse sido administrado. Todos os AEs que ocorreram após qualquer paciente se inscrever, antes do tratamento, durante o tratamento ou através da coleta de sangue a 72 horas no Dia 4 do Período 2, relacionados ou não ao

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306/351 estudo, foram registrados na documentação de origem no eCRF para as pacientes randomizadas.

[0553]Um evento adverso emergente do tratamento (TEAE) foi o desenvolvimento de uma condição médica indesejada ou a deterioração de uma condição médica pré-existente após ou durante a exposição a um produto farmacêutico, considerada ou não casualmente relacionada ao produto. Um TEAE podería decorrer da overdose do fármaco de estudo. Nenhuma condição médica que ocorreu durante o período de Triagem (por exemplo, infecção intercorrente) foi considerada um TEAE (ela foi considerada um AE).

[0554]Um AE que ocorresse durante qualquer fase de estudo (triagem, tratamento ou acompanhamento) e a qualquer dose do fármaco de estudo que respeitasse ao menos um dos critérios seguintes abaixo foi considerado um evento adverso sério (SAE).

• Resultou em óbito • Foi potencialmente letal. A paciente correu risco imediato de morte por causa do AE quando ele ocorreu • Exigiu a hospitalização da paciente ou a prolongação da hospitalização existente. A hospitalização por si só não foi considerada um SAE • Resultou em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa. Deficiência foi definida como um rompimento significativo na capacidade da pessoa em conduzir funções da vida diária • Resultou em uma anomalia congênita ou defeito de nascimento • Foi um evento médico relevante que pode ter colocado a paciente em perigo ou exigido intervenção médica para prevenir um dos resultados listados acima. Um evento médico relevante que não resultou em óbito, não foi potencialmente letal ou não exigiu hospitalização pode ter sido considerado um SAE quando, com base no devido parecer médico, o evento pode ter colocado a paciente em perigo e exigido

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307/351 intervenção médica ou cirúrgica para impedir um dos resultados listados nesta definição. Exemplos desses eventos incluem tratamentos intensivos em um prontosocorro ou em casa contra broncoespasmos alérgicos, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultaram na hospitalização, ou em desenvolvimento de dependência de drogas ou abuso de drogas. Eventos adversos que resultaram na hospitalização foram considerados sérios.

[0555]Todos os SAEs que ocorreram após a assinatura do consentimento informado até a liberação no Dia 4 do Período 2 foram obrigatoriamente relatados, relacionados eles ou não ao fármaco de estudo. Quaisquer SAEs que fossem considerados ao menos possivelmente relacionados ao fármaco de estudo deveríam ser relatados a qualquer tempo após o estudo.

[0556]Foi exigido que o Investigador avaliasse a gravidade de cada AE (brando, moderado ou grave) e sua relação com o fármaco de estudo (não relacionado, possivelmente relacionado ou provavelmente relacionado).

3.5.5. Adequação das Medidas [0557]As avaliações de PK e de segurança usadas neste estudo foram medidas padrão e consideradas apropriadas para cumprir os objetivos do estudo.

3.6. Garantia da Qualidade dos Dados [0558]Este estudo clínico foi realizado em conformidade com os procedimentos operacionais padrão da Patrocinadora ou da Titular, bem como com as regulamentações definidas nas diretrizes ICH GCP e de outras autoridades reguladoras relevantes.

[0559]O Investigador ou a titular introduziram os dados de estudo exigidos pelo protocolo em um sistema de Captura de Dados Eletrônico (EDC). Os parceiros de pesquisa clínica visitaram o local clínico para averiguar os eCRFs quanto à integridade e precisão. Quaisquer discrepâncias encontradas entre os documentos de origem e os eCRFs preenchidos foram inseridas como discrepância no sistema

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EDC pelo parceiro de pesquisa clínica. Em seguida, a equipe clínica apropriada do local resolveu essas discrepâncias no sistema EDC. Procedimentos uniformes para a correção do eCRF (queries) foram discutidos no treino de preenchimento do eCRF e foram documentos em guias específicas ao estudo complementares e manuais de instrução. Procedimentos de controle de qualidade, monitoramento e validação dos dados foram aplicados para garantir a validade e precisão do banco de dados clínico.

[0560]Procedimentos computadorizados e manuais foram usados para examinar e averiguar os dados dos eCRFs e os dados de fontes externas quanto a omissões, erros aparentes e valores que necessitavam de melhor esclarecimento. Queries sobre os dados exigindo esclarecimento foram documentados e solicitados ao local clínico para revisão e resolução. Somente pessoal autorizado pôde fazer correções ao banco de dados clínico e todas as correções foram documentadas em uma trilha de auditoria.

3.7. Métodos Estatísticos Planejados no Protocolo e Determinação do Tamanho da Amostragem

3.7.1. Populações [0561 ]As análises estatísticas deveríam ser realizadas nas populações de pacientes planejadas a seguir:

1. População de Segurança: Esta população consistiu em todas as pacientes que foram randomizadas para o estudo e receberam ao menos uma dose do fármaco de estudo. As sínteses de demografia e segurança basearam-se na População de Segurança e equivalentes à População ITT.

2. População PK: Esta população consistiu em pacientes que concluíram ambos os períodos e tiveram dados suficientes para calcular a Cmax, AUCo-t e AUCo-~. As sínteses de PK basearam-se na População PK.

3. Concluintes: Esta população consistiu em todas as pacientes na população PK que foram liberadas da clínica após a coleta de sangue a 72 horas no Período 2.

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3.7.2. Disposição das Pacientes [0562]Todas as pacientes randomizadas foram levadas em consideração. O número de pacientes randomizadas no estudo foi sintetizado por sequência de tratamento. Todas as pacientes randomizadas concluíram o estudo. Nenhuma paciente descontinuou o estudo.

3.7.3. Demografia e Características de Referência [0563] Dados categóricos foram sintetizados usando números e porcentagens. As porcentagens basearam-se no número total de pacientes com uma avaliação correspondente. Dados contínuos foram apresentados usando o número de pacientes (N), média, desvio padrão (SD), mediana, mínimo e máximo. Sínteses foram feitas para a População de Segurança por sequência de tratamento. Todas as características de referência também foram listadas. Os valores ausentes para demografia e características de referência não foram imputados.

[0564]Os resultados de histórico médico foram codificados usando o Medicai Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versão 18.0 e sintetizados por classe de órgãos sistêmicos (SOC) e termo preferido (PT).

3.7.4. Tratamentos Anteriores e Concomitantes [0565]Os medicamentos anteriores e concomitantes foram listados pelas pacientes, codificados usando o Dicionário de Fármacos da Organização Mundial da Saúde (OMS) versão 01MAR2014 e sintetizados.

[0566]Os medicamentos anteriores foram definidos como quaisquer medicamentos iniciados antes do dia da primeira dose do fármaco de estudo. Os medicamentos anteriores foram sintetizados por sequência de tratamento.

[0567]Os medicamentos concomitantes foram definidos como quaisquer medicamentos tomados no dia da primeira dose do fármaco de estudo ou depois disso. Os medicamentos concomitantes foram sintetizados e apresentados para todas as pacientes.

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310/351 [0568]Os medicamentos foram classificados de acordo com os códigos primários de Química Terapêutica Anatômica nível 4- e WHO Drug PTs na listagem. As pacientes podem ter tido mais de um tratamento concomitante por classe de fármaco e por PT. Tabelas de síntese foram geradas tanto para os tratamentos anteriores e como para os tratamentos concomitantes e, nas sínteses em tabela, uma paciente só foi contabilizada uma vez para dado tratamento anterior ou concomitante. As terapias não medicinais anteriores e concomitantes (tratamentos sem fármacos) foram codificadas usando o MedDRA e, em seguida, sintetizadas da mesma maneira que os medicamentos anteriores e concomitantes. Se o horário da dose de um medicamento concomitante não pudesse ser definido em relação à administração do fármaco de estudo, ele foi considerado como um medicamento concomitante.

3.7.5. Desvios de Protocolo [0569]Os desvios de protocolo são sintetizados por categoria de desvio.

3.7.6. Complacência [0570]Q número de pacientes que receberam o fármaco de estudo em condições com alimentação e em jejum é sintetizado por sequência de tratamento para a População de Segurança.

3.7.7. Análises Farmacocinéticas [0571]Vários parâmetros PK diferentes foram avaliados para a População PK.

[0572]Os parâmetros PK foram calculados usando o programa SAS®, que seguiu o mesmo algoritmo que o implementado no WinNonlin® Professional (Versão 7.0, Pharsight Corporation, A Certara Company, St. Louis, MO). Além disso, os resultados SAS foram confirmados usando os parâmetros gerados no WinNonlin 7.0. Os parâmetros PK ajustados ou não para a referência foram calculados para cada paciente para estradiol, estrona e progesterona, respectivamente. Se qualquer

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311/351 concentração estivesse ausente, o motivo da ausência (por exemplo, perda da amostra; amostra não coletada) era identificado.

[0573]As concentrações no plasma foram organizadas em tabela e listadas por hora nominal da coleta nominal e tratamento (com alimentação e em jejum). As pacientes excluídas da População PK foram apresentadas nas listagens de dados de concentração, mas foram excluídas das estatísticas de síntese e sinalizadas como tal nas tabelas. Todos os valores abaixo do limite de quantificação (BLQ) foram apresentados como “BLQ” na listagem de dados de concentração individual e acrescidos de nota de rodapé de acordo e tratados como 0 nas estatísticas de síntese descritiva dos dados de concentração. Os valores BLQ na liderança foram tratados como 0 ao calcular os parâmetros PK; os valores BLQ embutidos e posteriores foram tratados como ausentes ao calcular parâmetros PK (por exemplo, AUCo-t, λζ).

[0574]As concentrações de referência foram definidas como a média das amostras nos minutos -60, -30 e 0 (imediatamente antes da dosagem) no Dia 1 para cada período. As concentrações de referência foram subtraídas de cada concentração após a dosagem para as concentrações ajustadas à referência, e os parâmetros PK subsequentes foram estimados com base nesses valores ajustados para cada período. Se o ajuste à referência resultasse em um valor de concentração no plasma negativo, o valor era definido igual a 0 antes de calcular os parâmetros PK ajustados à referência. Se a concentração de referência e a concentração pósreferência fossem ambas BLQ, o valor de concentração ajustada à referência também foi definido igual a 0 antes de calcular os parâmetros PK ajustados à referência.

[0575] Figuras foram criadas para representar a média e curvas concentração-tempo individuais usando tanto dados brutos como transformados por log para os dados de concentração ajustada à referência e não ajustada à referência.

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Os perfis médios e individuais de concentração-tempo dos dados de concentração de estradiol, estrona e progesterona são representados em escala linear e escala semilog. As figuras foram apresentadas com seu SD para gráficos com média linear e sem seu SD para gráficos semi-log.

[0576]As concentrações de estradiol, estrona e progesterona no plasma foram sintetizadas por tratamento (com alimentação ou em jejum) descritivamente: número de observações, média aritmética, SD, coeficiente de variação (CV), média geométrica, CV geométrico, mediana, mínimo e máximo.

[0577]Para cada analito, os parâmetros PK ajustados e não ajustados à referência incluindo Cmax, tmax, AUCo-t, AUCo-~, λ_ζ e t/₂ foram sintetizados descritivamente. Para tmax e t/₂, a média geométrica e a CV% geométrica foram omitidas.

[0578]Uma abordagem de equivalência foi adotada para avaliar o efeito dos alimentos sobre a AUCo-t, AUCo-~ e Cmax de transformação por log para ambas as concentrações ajustadas e não ajustadas à referência de estradiol, estrona e progesterona. A condição em jejum serviu de referência. Os endpoints de AUCo-t, AUCo-~ e Cmax ajustadas e não ajustadas à referência foram analisados usando um modelo de efeitos mistos linear usando a População PK. O modelo foi ajustado depois de obter o logaritmo natural dos valores. O modelo ajustado (escala log) para cada parâmetro incluiu o período de efeitos fixos, sequência e condição de tratamento (com alimentação e em jejum) e paciente como efeito randômico. Cada modelo ajustado foi usado para deduzir estimativas e intervalos de confiança de 90% (ICs) associados para a diferença média ajustada (escala log) entre os dois tratamentos. Esses ICs foram finalmente exponenciados para obter as estimativas do ponto de razão de médias geométricas (GMR) ajustada e ICs de 90% associados. Se o IC de 90% da GMR ajustada da alimentação vs. jejum fosse dentro do intervalo de 80% a 125%, concluía-se que não houve efeito induzido pela alimentação.

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313/351 [0579] Além da GM ajustada e IC de 90% para as GM Rs, a variação intrapaciente é apresentada. A variação intra-paciente foi medida pela CV geométrica e foi derivada por 100*sqrt(exp(S²)-1), onde S² foi a variação residual do modelo linear de efeitos mistos transformado por log.

3.7.8. Análises de Segurança [0580]0s parâmetros de segurança foram avaliados usando a População de Segurança. Os valores ausentes foram tratados como ausentes, salvo para causalidade, intensidade, gravidade e resultado de AEs. Nesses casos, utilizou-se uma abordagem de pior caso, a saber, para a causalidade, ela foi considerada relacionada ao fármaco de estudo, para a intensidade, ela foi considerada de gravidade máxima, para a gravidade, ela foi considerada grave e, para resultado, presumiu-se em andamento. Os dados são relacionados em tabelas de síntese e listagens. Os dados categóricos foram sintetizados por tratamento usando o número e a porcentagem de pacientes em cada categoria. Para o cálculo das porcentagens, o denominador foi o número total de pacientes nesse respectivo tratamento na População de Segurança. Os dados contínuos foram sintetizados por tratamento usando número, média, SD, mediana, mínimo e máximo.

[0581]Eventos adversos foram codificados usando o MedDRA versão 18.0. Todos os AEs, inclusive os que não foram emergentes do tratamento, foram listados. Um TEAE foi definido como um AE novo ou cuja gravidade piorou após a primeira dose do fármaco de estudo. Todos os TEAEs foram sintetizados por SOC, PT e tratamento. Prepararam-se sínteses para todos os AEs, TEAEs e SAEs. Uma síntese de TEAEs por gravidade também é apresentada.

[0582]Em todas as tabelas de síntese, os AEs codificados para o mesmo PT foram contabilizados apenas uma vez para dada paciente. Se um AE fosse registrado em várias ocasiões no mesmo período de tratamento, somente a gravidade mais alta e o grau mais alto de relação com o fármaco de estudo foi apresentado. Se dois ou

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314/351 mais eventos clínicos fossem relatados dentro de uma única entrada AE, então os

PTs individuais correspondentes foram codificados em separado.

[0583]Os óbitos, SAEs e AEs que levassem à descontinuação deveríam ser listados por paciente.

[0584]A referência do período para todas as análises de sinais vitais foi a última avaliação antes da dose do período. Para cada período de tratamento, as avaliações de sinais vitais do Dia -1 ao Dia 4 foram sintetizadas por condição de tratamento para cada tempo de avaliação por condição de tratamento (com alimentação e em jejum). Além disso, para cada período, uma mudança em relação à referência do período foi derivada para as avaliações de sinais vitais do Dia 1 ao Dia

4. Essas mudanças em relação aos valores de referência também foram sintetizadas para cada tempo de avaliação por condição de tratamento. Os sumários estatísticos incluíram o número de pacientes com valores para dados, média (SD), mediana, mínimo e máximo. Os resultados também serão listados por paciente.

[0585]Os resultados do ECG, exame físico, hematologia, química e urinálise na triagem foram sintetizados descritivamente e listados por paciente. Outras avaliações de segurança na triagem (exame pélvico, teste de Papanicolau, mamografia, resultados de triagem para drogas e álcool na urina, testes de gravidez pela urina) foram listadas por paciente.

3.7.9. Determinação do Tamanho da Amostragem [0586]Com base no que é de conhecimento na literatura acerca do efeito dos alimentos sobre a biodisponibilidade oral da progesterona e na experiência prévia da TherapeuticsMD nos estudos EPROG-1K-351-12, EPROG-1K-352-12 e EPROG-1K459-12, planejou-se a inscrição de 24 pacientes, com 20 pacientes planejadas para a conclusão, a fim de caracterizar com precisão o efeito dos alimentos sobre o TX001 HR.

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3.7.10. Análises Interinas [0587]Nenhuma análise interina foi planejada ou conduzida.

3.8. Mudanças na Conduta das Análises de Estudo e Planejadas

3.8.1. Mudanças ao Protocolo [0588]Foi feita uma emenda ao protocolo original: A Emenda 1 (11Aug2017) ao protocolo, concluída antes da triagem, incluiu mudanças no documento para fins de esclarecimento e consistência das informações. As edições mais importantes incluíram as seguintes:

• Esclarecimento do critério de inclusão 1a para melhor definir pósmenopausa como 12 meses consecutivos de amenorreia espontânea sem uma causa médica alternativa.

• Modificação do critério de inclusão 1 b para que exigisse que todas as mulheres com < 55 anos de idade que não tivessem ao menos 6 semanas desde uma ooforectomia bilateral deveríam ter níveis do hormônio folículo-estimulante de > 40 mIU/mL; ou • Esclarecimento no protocolo para indicar que todas as mulheres com < 55 anos de idade e não ao menos 6 semanas desde uma ooforectomia bilateral deveríam realizar o FSH.

• Adição de uma exigência para ter o histórico médico com base na entrevista da paciente e para que fossem disponibilizados registros médicos para avaliar a elegibilidade.

• Esclarecimento no Cronograma de Avaliações e Lista de Avaliações para que o teste de gravidez pela urina fosse realizado no Dia -1 do Período 1 e não exigido no Dia -1 do Período 2.

3.8.2. Mudanças às Análises Planejadas [0589]A paciente 01-109 provou ter níveis de referência de estradiol mais altos do que o limite superior da faixa geralmente aceita para mulheres na pós

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316/351 menopausa no Periodo 2 (108 a 115 pg/mL). A paciente foi previamente submetida a uma histerectomia parcial, sem ooforectomia, em 1997 na idade de 36 anos e foi relatada pós-menopausal desde 1999. Como a paciente tinha 56 anos de idade quando da triagem, ela não foi submetida aos testes FSH à época. Dado o impacto desses níveis de referência inesperadamente altos de estradiol em concentrações não ajustadas, ficou decidido que as análises PK seriam realizadas com e sem essa paciente. Os resultados da análise PK apresentados neste laudo de estudo clínico baseiam-se em análises de sensibilidade excluindo essa paciente; contudo, outras análises PK foram realizadas com essa paciente inclusa e são dadas nas figuras póstexto e nas tabelas.

4. PACIENTES DO ESTUDO

4.1. Disposição das Pacientes [0590]A inscrição e disposição das pacientes são dadas na Tabela 54. Vinte e quatro pacientes foram randomizadas para a sequência de condições jejumalimentação ou alimentação-jejum com 12 pacientes em cada grupo. Todas as pacientes randomizadas foram incluídas na População de Segurança e População PK. Nenhuma paciente descontinuou prematuramente; todas as pacientes concluíram o estudo.

Tabela 54: Disposição das Pacientes (Todas elas)

Disposição	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
Pacientes Randomizadas	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
População de Segurança ^a	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
População PK ^b	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Concluíram	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)

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Abreviações: PK = Farmacocinética ^a Foram incluídas todas as pacientes que receberam ao menos uma dose do fármaco de estudo.

^b Foram incluídas as pacientes que concluíram ambos os períodos e tiveram dados suficientes para calcular Cmax, AUCo-t e AUCo-~.

4.2. Desvios de Protocolo [0591 ]Os desvios de protocolo são sintetizados por categoria na Tabela 55. Todas as pacientes tiveram ao menos 1 violação de protocolo menor. As avaliações de sinais vitais pós-dose do Período 1 Dia 1 foram realizadas fora da janela de tempo de 1 a 3 horas pós-dose para todas as pacientes. Dez pacientes (41,7%) tiveram os desvios de protocolo categorizados como “outro”. Esses incluíram teste de gravidez ou FSH sendo realizados por engano, triagem da pressão de sanguínea diastólica fora da variação, dose do Dia 1 administrada 4 minutos fora da janela e coleta de sangue PK pré-dose fora da janela de tempo. Uma avaliação/procedimento ausente foi relatado em 3 pacientes (12,5%). Essas constatações foram consideradas de menor importância e tiveram pouco ou nenhum impacto nos resultados do estudo.

Tabela 55: Desvios de Protocolo

Desvio	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação-Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
Qualquer desvio menor	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Administração do fármaco de estudo	0	0	0
Complacência com o fármaco de estudo	0	0	0
Avaliação/procedimento	2 (16,7)	1(8,3)	3 (12,5)

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Desvio	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação-Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
perdido
Visita perdida	0	0	0
Outro	5 (41,7)	5 (41,7)	10 (41,7)
Avaliação dos sinais vitais foram da janela³	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)

^a De acordo com o protocolo, os sinais vitais deveríam ser auferidos dentro de 1 a 3 horas após a dose no Dia 1. Os sinais vitais pós-dose foram completados fora da janela no Período 1 Dia 1.

Obs.: Algumas pacientes podem ter tido mais de um desvio de protocolo.

5. AVALIAÇÃO DA FARMACOCIN ÉTICA

5.1. Conjuntos de Dados Analisados [0592]A análise estatística foi realizada sobre a população de pacientes a seguir:

População PK: Esta população consistiu em pacientes que concluíram ambos os períodos e tiveram dados suficientes para calcular a Cmax, AUCo-t e AUCo-~. As sínteses de PK basearam-se na População PK.

[0593]Neste estudo, a População PK e a População de Segurança consistiram das mesmas pacientes.

5.2. Demografia e Outras Características de Referência

5.2.1. Demografia das Pacientes [0594]As características demográficas são sintetizadas para a População de Segurança na Tabela 56.

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319/351 [0595]Todas as participantes do estudo foram do sexo feminino (24/24 [100,0%]). A idade média foi de 57,5 anos. A maioria das pacientes foi branca (17/24 [70,8%]) e não Hispânica ou Latina (20/24 [83,3%]). O peso médio, altura e IMB foram de 71,05 kg, 163,11 cm e 26,9 kg/m², respectivamente.

Tabela 56: Demografia (População de Segurança)

Característic a	Categoria/ Estatística	Jejum- Alimentação N=12 n(%)	Alimentação- Jejum N=12 n(%)	Total N=24 n (%)
Idade (anos)
	n	12	12	24
	Média (SD)	55,9 (5,09)	59,0 (3,88)	57,5 (4,70)
	Mediana	56,0	60,0	57,0
	Min, Max	44, 65	52, 65	44, 65
Sexo - n (%)
	Feminino	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Raça - n (%)
	Indoamericana ou Nativa do Alasca	0	0	0
	Asiática	1 (8,3)	0	1 (4,2)
	Negra ou Afroamericana	2 (16,7)	4 (33,3)	6 (25,0)
	Nativa do Havaí ou Insulada de Outra Ilha do Pacífico	0	0	0

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Característic a	Categoria/ Estatística	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
	Branca	9 (75,0)	8 (66,7)	17 (70,8)
Etnia - n (%)
	Hispânica ou Latina	2 (16,7)	2 (16,7)	4 (16,7)
	Não Hispânica ou Latina	10 (83,3)	10 (83,3)	20 (83,3)
Peso (kg)
	n	12	12	24
	Média (SD)	73,10 (4,641)	68,99 (8,479)	71,05 (7,007)
	Mediana	71,00	67,90	70,40
	Min, Max	68, 83,5	52, 84	52, 84
Altura (cm)
	n	12	12	24
	Média (SD)	163,48 (5,862)	162,75 (6,757)	163,11 (6,198)
	Mediana	163,40	162,50	163,40
	Min, Max	154,5, 171	153, 176	153, 176
IMC (kg/m²) ^a
	n	12	12	24
	Média (SD)	27,4 (2,27)	26,3 (3,08)	26,9 (2,71)
	Mediana	27,5	28,0	28,0
	Min, Max	24, 30	21,30	21,30

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Obs.: I MC = índice de massa corporal; SD = desvio padrão ^aIMC = peso (kg)Z(altura (m))², arredondado para um decimal

5.2.2. Histórico Médico [0596]As constatações no histórico médico para a População de Segurança foram sintetizadas. Todas as pacientes exibiram um histórico médico de pósmenopausa. Outras constatações em comum foram transtornos oftálmicos (87,5%), procedimentos cirúrgicos e médicos (87,5%), infecções e infestações (83,3%), transtornos do sistema imunológico (41,7%), e transtornos musculoesquelético e do tecido conectivo (37,5%).

[0597]As constatações no histórico ginecológico, incluindo o tipo de menopausa e histórico de histerectomia ou ooforectomia bilateral, também foram anotadas.

5.2.3. Tratamentos Anteriores [0598]Os medicamentos anteriores são sintetizados no pós-texto. Dez pacientes (41,7%) tomaram ao menos um medicamento anterior.

[0599]Terapias e procedimentos anteriores sem fármaco foram sinalizados no pós-texto. Uma paciente (4,2%) relatou ter feito uso de uma terapia anterior sem fármaco.

5.2.4. Exame Físico na Triagem [0600]0s resultados do exame físico na triagem são sintetizados abaixo na Tabela 58. No ato da triagem, a maioria das pacientes na População de Segurança exibiu avaliações normais durante a avaliação física. Nenhuma constatação anormal clinicamente significativa foi identificada nas pacientes durante a avaliação.

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Tabela 58: Exame Físico (População de Segurança)

Categoria	Avaliação	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
Aspecto geral	Normal	10 (83,3)	12 (100,0)	22 (91,7)
Fora do normal, clinicamente insignificante	2 (16,7)	0	2 (8,3)
Mama	Normal	11 (91,7)	12 (100,0)	23 (95,8)
Fora do normal, clinicamente insignificante	1 (8,3)	0	1 (4,2)
COONG	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0
Coração	Normal	11 (91,7)	12 (100,0)	23 (95,8)
Fora do normal, clinicamente insignificante	1 (8,3)	0	1 (4,2)
Pulmões	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0
Sistema	Normal	12 (100,0)	11 (91,7)	23 (95,8)

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Categoria	Avaliação	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
	Fora do normal, clinicamente insignificante	0	1 (8,3)	1 (4,2)
Gastrointestinal	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0
Sistema neurológico	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0
Linfonodos	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0
Abdômen	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)
Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0
Extremidades	Normal	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)

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324/351

Categoria	Avaliação	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
	Fora do normal, clinicamente insignificante	0	0	0

Abreviações: COONG = exame físico que diz respeito a cabeça, olhos, ouvidos, nariz e garganta

Fonte: Tabela 14.1.8

5.2.5. Exame Pélvico na Triagem [0601 ]Os resultados do exame pélvico e teste de Papanicolau são listados por paciente na Listagem 16.2.4.6. A maioria das pacientes teve um resultado de exame pélvico normal (23/24 [95,8%]). Uma paciente teve um resultado anormal clinicamente insignificante. Todas as pacientes exibiram resultados normais no teste de Papanicolau.

5.2.6. Eletrocardiograma na Triagem [0602]A interpretação geral dos resultados dos ECGs de 12 derivações na triagem é sintetizada abaixo na Tabela 59. A maioria das pacientes exibiu resultados normais (13/24 [54,2%]). Nenhum resultado anormal clinicamente significativo foi divulgado.

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Tabela 59: Interpretação Geral do Eletrocardiograma de 12 Derivações na

Triagem (População de Segurança)

Interpretação Geral	Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)	Total N=24 n (%)
Normal	6 (50,0)	7 (58,3)	13 (54,2)
Fora do normal, clinicamente insignificante	6 (50,0)	5 (41,7)	11 (45,8)
Fora do normal, clinicamente significativo	0	0	0

5.2.7. Mamografia na Triagem [0603]0s resultados da mamografia na triagem foram anotados. Todos os resultados foram benignos; 22 pacientes (91,7%) tiveram resultados BI-RADS 2 e duas pacientes (8,3%) tiveram resultado BI-RADS 1.

5.3. Medição da Complacência com o Tratamento [0604]A exposição ao fármaco e complacência com o tratamento são sintetizados abaixo na Tabela 60. Todas as pacientes receberam ambas as doses.

Tabela 60: Exposição ao Fármaco e Complacência com o Tratamento (População de Segurança)

1 mg de estradiol/100 mg de progesterona	Sequência de Tratamento	Total N=24 n (%)
Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)
Dose recebida em condição com alimentação	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)

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1 mg de estradiol/100 mg de progesterona	Sequência de Tratamento	Total N=24 n (%)
Jejum- Alimentação N=12 n (%)	Alimentação- Jejum N=12 n (%)
Dose recebida em condição em jejum	12 (100,0)	12 (100,0)	24 (100,0)

5.4. Resultados Farmacocinéticos e Disposição em Tabela dos Dados de

Pacientes Individuais

5.4.1. Análise da Farmacocinética [0605]0s parâmetros farmacocinéticos foram determinados usando concentrações de estradiol, estrona, e progesterona no plasma ajustadas e não ajustadas à referência.

[0606]A paciente 01-109 provou ter níveis de referência de estradiol mais altos do que o limite superior da faixa consistente com o estado pós-menopausal no Período 2 (108 a 115 pg/mL). Essa paciente tinha 56 anos de idade quando da triagem, foi submetida a uma histerectomia parcial, sem ooforectomia, em 1997 e era pós-menopausal desde 1999. Os resultados de análise PK dentro desta seção do relatório de estudos clínicos baseiam-se em análises de sensibilidade que excluem essa paciente. No entanto, outras análises PK também foram realizadas com essa paciente inclusa.

5.4.1.1. Concentrações no Plasma

5.4.1.1.1. Estradiol [0607]As concentrações de estradiol no plasma (ajustadas e não ajustadas à referência) foram sintetizadas por ponto no tempo no pós-texto.

[0608]A Figura 13 e a Figura 14 exibem a concentração de estradiol ajustada à referência média com alimentação e em jejum vs. o tempo nominal em uma escala

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327/351 linear e escala semi-log, respectivamente. A Figura 15 e a Figura 16 exibem a concentração de estradiol não ajustada à referência média vs. o tempo nominal em uma escala linear e escala semi-log, respectivamente. O LLOQ do ensaio LC-MS/MS para o estradiol é de 5,00 pg/mL.

[0609]Gráficos em espaguetes da concentração de estradiol ajustada à referência vs. o tempo real são dadas para a condição com alimentação em uma escala linear alhures e em uma escala semi-log alhures pós-texto. Gráficos em espaguetes da concentração de estradiol ajustada à referência vs. o tempo real são dadas para a condição em jejum em uma escala linear alhures no pós-texto e em uma escala semi-log alhures no pós-texto.

5.4.1.1.2. Estrona [0610]As concentrações de estrona (metabolite de estradiol) no plasma (ajustadas e não ajustadas à referência) são sintetizadas por ponto no tempo alhures no pós-texto.

[0611 ]A Figura 17 e a Figura 18 exibem a concentração de estrona ajustada à referência média com alimentação e em jejum vs. o tempo nominal em uma escala linear e semi-log, respectivamente. A Figura 19 e a Figura 20 exibem a concentração de estrona não ajustada à referência média vs. o tempo nominal em uma escala linear e semi-log, respectivamente. O LLOQ do ensaio LC-MS/MS para a estrona é de 5,00 pg/mL.

[0612]Gráficos em espaguetes da concentração de estrona ajustada à referência vs. o tempo real são dadas para a condição com alimentação em uma escala linear alhures e em uma escala semi-log alhures pós-texto. Gráficos em espaguetes da concentração de estrona ajustada à referência vs. o tempo real são dadas para a condição em jejum em uma escala linear alhures no pós-texto e em uma escala semi-log alhures no pós-texto.

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5.4.1.1.3. Progesterona [0613]As concentrações de progesterona no plasma (ajustadas e não ajustadas à referência) são sintetizadas por ponto no tempo.

[0614]A Figura 21 e a Figura 22 exibem a concentração de progesterona ajustada à referência média com alimentação e em jejum vs. o tempo nominal em uma escala linear e semi-log, respectivamente. A Figura 23 e a Figura 24 exibem a concentração de progesterona não ajustada à referência média vs. o tempo nominal em uma escala linear e escala semi-log, respectivamente. O LLOQ do ensaio LCMS/MS para a progesterona é de 0,10 ng/mL.

[0615]Gráficos em espaguetes da concentração de progesterona ajustada à referência vs. o tempo real são dadas para a condição com alimentação em uma escala linear alhures no pós-texto e em uma escala semi-log alhures no pós-texto. Gráficos em espaguetes da concentração de progesterona ajustada à referência vs. o tempo real são dadas para a condição em jejum em uma escala linear alhures no pós-texto e em uma escala semi-log alhures no pós-texto.

5.4.1.2. Parâmetros Farmacocinéticos

5.4.1.2.1 Estradiol [0616]Os parâmetros PK para estradiol no plasma (ajustado e não ajustado à referência), com alimentação e em jejum, são sintetizados abaixo na Tabela 61.

[0617]A AUCo-t, AUCo-~ e λζ médias não foram diferentes em condições com alimentação e em jejum em análises ajustadas e não ajustadas à referência. A Cmax ajustada à referência média foi maior em condições em jejum (74,68 pg/mL) do que em condições com alimentação (29,55 pg/mL). Constatações semelhantes foram observadas para o estradiol não ajustado. Em análises ajustadas e não ajustadas à referência, o tmax médio foi superior em condições com alimentação (11,57 horas) do que em condições em jejum (2,58 horas). O valor to médio observado não foi

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329/351 diferente para o estradiol ajustado à referência em condições com alimentação e em jejum (21,77 horas e 25,49 horas, respectivamente).

Tabela 61: Síntese de Parâmetros PK para a Concentração de Estradiol no Plasma Ajustada e Não Ajustada à Referência - Análise de Sensibilidade (População

PK)

		Concentração Ajustada	Concentração Não Ajustada
Parâmetro	Estatística	Alimentaçã 0 N=23	Jejum N=23	Alimentaçã 0 N=23	Jejum N=23
AUCo-t (pg-h/mL)	n	23	23	23	23
Média (SD)	1063 (441,3)	1002 (386,2)	1263 (510,0)	1276 (519,9)
AUCo- (pg-h/mL)	n	20	22	19	23
Média (SD)	1286 (571,1)	1249 (454,5)	1723 (818,9)	1874 (1004)
Cmax (pg/mL)	n	23	23	23	23
Média (SD)	29,55 (11,30)	74,68 (60,46)	32,36 (11,40)	78,48 (59,76)
tmax (h)	n	23	23	23	23
Média (SD)	11,57 (5,846)	2,58 (5,006)	11,57 (5,846)	2,58 (5,006)
λζ (/h)	n	20	22	19	23
Média (SD)	0,04 (0,042)	0,04 (0,026)	0,03 (0,006)	0,02 (0,009)
ty₂ (h)	n	20	22	19	23
Média (SD)	21,77 (6,910)	25,49 (15,07)	28,66 (7,202)	47,01 (71,41)

Abreviações; SD = desvio padrão

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Obs.: Os parâmetros PK foram derivados com base nas concentrações coletadas de 0 a 72 horas após a dose.

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

Tenha-se em mente que os dados foram arredondados usando quatro algarismos significativos, quando possível.

5.4.1.2.2. Estrona [0618]Os parâmetros PK para estrona no plasma (ajustado e não ajustado à referência), com alimentação e em jejum, são sintetizados abaixo na Tabela 62.

[0619]A AUCo-t, AUCo-~, Cmax, tmax e λ_ζ médios em geral não foram diferentes em condições com alimentação e em jejum em análises ajustadas e não ajustadas à referência. O t/₂ médio também não foi diferente em condições com alimentação e em jejum, mas em geral foi maior na análise de estrona não ajustada comparada à estrona ajustada à referência.

Tabela 62: Síntese de Parâmetros PK para a Concentração de Estrona no

Plasma Ajustada e Não Ajustada à Referência - Análise de Sensibilidade (População

PK)

		Concentração Ajustada	Concentração Não Ajustada
Parâmetr 0	Estatística	Alimentaçã 0 N=23	Jejum N=23	Alimentação N=23	Jejum N=23
AUCo-t (pg-h/mL)	N	23	23	23	23
Média (SD)	3640 (1541)	3289 (1385)	4707 (1768)	4435 (1602)
AUCo- (pg-h/mL)	N	19	22	19	21
Média (SD)	4173 (1734)	3729 (1734)	6155 (2369)	6065 (2715)
Cmax (pg/mL)	N	23	23	23	23
Média (SD)	145,6 (62,03)	154,9 (62,36)	160,5 (62,85)	170,8 (64,24)

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		Concentração Ajustada	Concentração Não Ajustada
Parâmetr 0	Estatística	Alimentaçã 0 N=23	Jejum N=23	Alimentação N=23	Jejum N=23
tmax (h)	N	23	23	23	23
Média (SD)	7,79 (4,675)	7,26 (4,244)	7,79 (4,675)	7,26 (4,244)
λζ (/h)	N	19	22	19	21
Média (SD)	0,05 (0,016)	0,05 (0,023)	0,03 (0,008)	0,02 (0,009)
ty₂ (h)	N	19	22	19	21
Média (SD)	16,72 (5,286)	17,55 (12,37)	30,18 (12,87)	34,35 (18,54)

Abreviações; SD = desvio padrão

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

5.4.1.2.3. Progesterona [0620]0s parâmetros PK para progesterona no plasma (ajustado e não ajustado à referência), com alimentação e em jejum, são sintetizados abaixo na Tabela 63.

[0621 ]A AUCo-t, AUCo-~ e Cmax médias em geral foram superiores em condições com alimentação em comparação a condições em jejum em ambas as análises ajustada e não ajustada à referência. O tmax, λζ e ty₂ médios para a progesterona não foram diferentes entre as condições em jejum e com alimentação em nenhuma das análises ajustadas e não ajustadas à referência.

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Tabela 63: Síntese de Parâmetros PK para a Concentração de Progesterona no Plasma Ajustada e Não Ajustada à Referência - Análise de Sensibilidade

(População P	K)
		Concentração Ajustada	Concentração Não Ajustada
Parâmetro	Estatístic a	Alimentaçã 0 N=23	Jejum N=23	Alimentação N=23	Jejum N=23
AUCo-t (ng-h/mL)	N	23	23	23	23
Média (SD)	8,48 (9,390)	7,14 (10,78)	8,72 (9,655)	7,14 (10,78)
AUCo- (ng-h/mL)	N	13	8	13	8
Média (SD)	9,80 (12,44)	9,71 (15,15)	10,10 (13,24)	9,71 (15,15)
Cmax (ng/mL)	N	23	23	23	23
Média (SD)	3,60 (5,312)	1,82 (3,532)	3,63 (5,315)	1,82 (3,532)
tmax (h)	N	23	23	23	23
Média (SD)	2,48 (1,071)	2,64 (1,768)	2,48 (1,071)	2,64 (1,768)
λζ (/h)	N	13	8	13	8
Média (SD)	0,26 (0,126)	0,21 (0,128)	0,25 (0,129)	0,21 (0,128)
t</₂ (h)	N	13	8	13	8
Média (SD)	3,73 (2,881)	7,48 (9,537)	3,99 (3,429)	7,48 (9,537)

Abreviações; SD = desvio padrão

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A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

5.4.1.3. Análise Estatística dos Parâmetros Farmacocinéticos para Efeito dos Alimentos

5.4.1.3.1. Estradiol [0622]As análises estatísticas de parâmetros PK ajustados e não ajustados à referência para estradiol no plasma com alimentação vs. em jejum são dados abaixo na Tabela 64 e Tabela 65, respectivamente.

[0623]Nenhum efeito dos alimentos seria declarado se os ICs de 90% para a GMR com alimentação vs. parâmetros PK em jejum fossem dentro do intervalo de 80% a 125%. Os ICs de 90% para GMRs de AUCo-t e AUCo-~, representando o grau de absorção, foram cada um dentro desse intervalo em análises ajustadas e não ajustadas à referência. No entanto, em uma análise da Cmax ajustada e não ajustada à referência, os ICs de 90% para as GMRs ajustadas provaram-se abaixo de 80%. Isso não é esperado dada a absorção mais rápida no estado em jejum, conforme indicado por um tmax muito mais cedo. Além disso, a variabilidade intra-paciente para a Cmax foi superior a 30% (46,7, ajustada à referência, e 41,7, não ajustada).

Tabela 64: Análise Estatística dos Parâmetros PK Ajustados à Referência para Estradiol no Plasma - Análise de Sensibilidade (População PK)

Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	Cl de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidade Intra- Paciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo-t	959,32	916,99	104,6	(95,5, 114,6)	18,1

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Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	Cl de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidade Intra- Paciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
(pg-h/mL)
AUCo- (pg-h/mL)	1144,57	1123,41	101,9	(90,8, 114,3)	20,7
Cmax (pg/mL)	27,71	60,37	45,9	(36,6, 57,5)	46,7

Abreviações: Cl = intervalo de confiança; GMR = razão da média geométrica

Obs.: O modelo ajustado (escala log) para cada parâmetro incluiu os efeitos fixos período, sequência e condição de tratamento (alimentação e jejum), e paciente como efeito randômico.

³ O valor exponenciado das médias quadráticas mínimas do modelo de efeitos mistos dos dados transformados por log.

^b A variabilidade intra-paciente é medida pelo coeficiente geométrico de variação e derivada por 1OO*sqrt (exp(S2)-1), onde S2 é a variação residual do modelo misto linear transformado por log.

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

Tabela 65: Análise Estatística dos Parâmetros PK Não Ajustados para

Estradiol no Plasma - Análise de Sensibi	idade (População PK)
Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	Cl de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidad e IntraPaciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo-t (pg-h/mL)	1166,12	1172,30	99,5	(92,4, 107,0)	14,5

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335/351

Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	Cl de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidad e IntraPaciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo- (pg-h/mL)	1670,21	1660,47	100,6	(92,6, 109,2)	14,7
Cmax(pg/rnL)	30,82	64,65	47,7	(38,9, 58,4)	41,7

Abreviações: Cl = intervalo de confiança; GMR = razão da média geométrica

^a O valor exponenciado das médias quadráticas mínimas do modelo de efeitos mistos dos dados transformados por log.

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

5.4.1.3.2. Estrona [0624]As análises estatísticas de parâmetros PK ajustados e não ajustados à referência para estrona no plasma com alimentação vs. em jejum são dados abaixo na Tabela 66 e Tabela 67, respectivamente. Nenhum efeito dos alimentos seria declarado se os ICs de 90% para as GMRs com alimentação vs. parâmetros PK em jejum fossem dentro do intervalo de 80% a 125%.

[0625]Nenhum efeito dos alimentos nos níveis de estrona no plasma foi observado nas análises de AUCo-t, AUCo-~ e Cmax de média geométrica ajustada e

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336/351 não ajustada à referência. Todos os ICs foram dentro do intervalo de 80% a 125% com a variabilidade intra-paciente inferior a 30%.

Tabela 66: Análise Estatística dos Parâmetros PK Ajustados à Referência

para Estrona no	Plasma - Análise de Sensibilidade (População PK)
Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	IC de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidade Intra- Paciente¹³
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo-t (pg-h/mL)	3320,51	2983,92	111,3	(102,6, 120,7)	16,0
AUCo- (pg-h/mL)	3691,06	3227,13	114,4	(106,2, 123,2)	12,8
Cmax(pg/rnL)	135,25	143,06	94,5	(86,8, 103,0)	17,0

Abreviações: Cl = intervalo de confiança; GMR = razão da média geométrica

^b A variabilidade intra-paciente é medida pelo coeficiente geométrico de variação e derivada por 100*sqrt (exp(S2)-1), onde S2 é a variação residual do modelo misto linear transformado por log.

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

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Tabela 67: Análise Estatística dos Parâmetros PK Não Ajustados para

Estrona no Plasma - Análise de Sensibilidade (População PK)

Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	IC de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidade Intra- Paciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo-t (pg-h/mL)	4410,60	4164,68	105,9	(100,0, 112,2)	11,4
AUCo- (pg-h/mL)	5911,95	5463,30	108,2	(101,2, 115,7)	11,5
Cmax(pg/rnL)	150,94	159,45	94,7	(87,7, 102,2)	15,1

Abreviações: Cl = intervalo de confiança; GMR = razão da média geométrica

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

5.4.1.3.3. Progesterona [0626]As análises estatísticas de parâmetros PK ajustados e não ajustados à referência para progesterona no plasma com alimentação vs. em jejum são dados abaixo na Tabela 68 e Tabela 69, respectivamente.

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338/351 [0627]Nenhum efeito dos alimentos seria declarado se os ICs de 90% para as GMRs com alimentação vs. parâmetros PK em jejum fossem dentro do intervalo de 80% a 125%. Um efeito dos alimentos foi observado à medida que os ICs para as GMRs ajustadas de AUCo-t, AUCo-~ e Cmax foram fora do intervalo de 80% a 125%, com maior exposição nas condições com alimentação. Além disso, a variabilidade intra-paciente foi superior a 30% para todos os parâmetros PK criando ICs amplos.

Tabela 68: Análise Estatística dos Parâmetros PK Ajustados à Referência para Progesterona no Plasma - Análise de Sensibilidade (População PK)

Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	IC de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidade lntra-Paciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo-t (ng-h/mL)	6,45	3,54	182,2	(131,7, 251,9)	70,9
AUCo- (ng-h/mL)	6,72	5,26	127,8	(49,6, 329,6)	57,7
Cmax (ng/mL)	2,50	0,92	270,9	(188,2, 389,9)	82,0

Abreviações: Cl = intervalo de confiança; GMR = razão da média geométrica

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 348/389

339/351 ^b A variabilidade intra-paciente é medida pelo coeficiente geométrico de variação e derivada por 1OO*sqrt (exp(S2)-1), onde S2 é a variação residual do modelo misto linear transformado por log.

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

Tabela 69: Análise Estatística dos Parâmetros PK Não Ajustados para Estrona no Progesterona - Análise de Sensibilidade (População PK)

Parâmetro	Média Geométrica Ajustada³	GMR Ajustada Alimentação/ Jejum (%)	IC de 90% para GMR Ajustada (%)	Variabilidade Intra- Paciente^b
Alimentaçã 0	Jejum
AUCo-t (ng-h/mL)	6,79	3,54	191,6	(136,9, 268,1)	74,1
AUCo- (ng-h/mL)	6,79	5,30	128,2	(49,8, 330,1)	57,3
Cmax(ng/rnL)	2,53	0,92	274,0	(189,7, 395,8)	83,0

Abreviações: Cl = intervalo de confiança; GMR = razão da média geométrica

A paciente 109 foi excluída desta análise de sensibilidade.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 349/389

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5.4.2. Questões Estatísticas/Analíticas

5.4.2.1. Ajustes para Covariados [0628]Não aplicável.

5.4.2.2. Manuseio de Egressos ou Dados Ausentes [0629]Não houve imputação de dados ausentes nas análises PK.

5.4.3. Disposição em Tabela dos Dados de Resposta Individuais [0630]As concentrações individuais de estradiol, estrona e progesterona no plasma são listadas por paciente em outra seção alhures. Os parâmetros PK individuais baseados no estradiol, estrona e progesterona no plasma são listados por paciente alhures.

[0631]Gráficos em espaguetes individuais da concentração de estradiol ajustada à referência vs. o tempo real são dadas em uma escala linear alhures e em escala semi-log alhures.

[0632]Gráficos em espaguetes individuais da concentração de estrona ajustada à referência vs. o tempo real são dadas em escala linear alhures e em escala semi-log alhures.

[0633]Gráficos em espaguetes individuais da concentração de progesterona ajustada à referência vs. o tempo real são dadas em escala linear alhures no póstexto e em escala semi-log alhures no pós-texto.

5.4.4. Discussão de Resultados Farmacocinéticos [0634]Os parâmetros farmacocinéticas foram avaliados usando concentrações de estradiol, estrona, e progesterona no plasma ajustadas e não ajustadas à referência. As conclusões gerais são apresentadas. Uma abordagem de equivalência foi realizada para avaliar se houve efeito dos alimentos sobre os parâmetros PK transformados por log. Nenhum efeito dos alimentos seria declarado se os ICs de 90% para as GMRs com alimentação vs. parâmetros PK em jejum fossem dentro do intervalo de 80% a 125%.

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341/351 [0635]A paciente 01-109, uma mulher com 56 anos de idade, apresentou um nível inesperadamente alto de estradiol na referência (108 a 115 pg/mL) no Período

2; desconhecido até a análise de amostra ser concluída. Logo, todas as análises PK realizadas para esse estudo foram repetidas sem essa paciente e rotuladas como análises de sensibilidade.

[0636]A AUCo-t e a Cmax de estradiol ajustadas à referência para as condições em jejum e com alimentação não foram diferentes com a Paciente 01-109 incluída ou excluída. A Cmax ajustada à referência, em ambas as condições com alimentação e em jejum, também não foi diferente com a Paciente 01-109 incluída ou excluída. A AUCo-t de estradiol não ajustada à referência na condição com alimentação não foi diferente; contudo, em condições em jejum, a AUCo-t foi mais alta com a Paciente 01109 incluída do que quando ela foi excluída (1.525 vs. 1.275 pg-h/mL, respectivamente).

[0637]A AUCo-t e a Cmax de estrona ajustadas e não ajustadas à referência para ambas as condições com alimentação e em jejum não foram diferentes com a Paciente 01 -109 incluída ou excluída.

[0638]A AUCo-t e a Cmax de progesterona ajustadas e não ajustadas à referência para ambas as condições com alimentação e em jejum foram modestamente mais baixas com a Paciente 01-109 excluída em comparação a quando ela foi incluída.

[0639]As conclusões PK gerais não foram alteradas quando essa paciente foi incluída nas análises. As tabelas e figuras apresentadas no corpo deste relatório de estudos clínicos excluem a Paciente 01-109. Para completude e comparação, análises PK com e sem a Paciente 01-109 são incluídas neste documento.

5.4.5. Conclusões Farmacocinéticas • A AUCo-t e a AUCo-~ médias de estradiol não foram diferentes em condições em jejum e com alimentação com base em ambas as concentrações de estradiol

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342/351 ajustada e não ajustada à referência. A Cmax média foi mais alta e o tmax médio foi mais cedo em condições em jejum com base em ambas as concentrações ajustada e não ajustada à referência. A análise estatística de GMRs ajustadas de AUCo-t e AUCo-~ de estradiol indicam que o alimento não teve efeito sobre esses parâmetros do estradiol; contudo, a Cmax foi significativamente mais alta na condição em jejum do que na condição com alimentação.

• Os parâmetros PK médios para a estrona não foram diferentes em condições com alimentação e em jejum com base em ambas as concentrações ajustada e não ajustada à referência. A análise estatística de GMRs ajustadas de AUCo-t, AUCo-~ e Cmax de estrona indicam que o alimento não exerceu efeito sobre esses parâmetros PK da estrona;

• A AUCo-t, AUCo-~ e Cmax médias de progesterona foram superiores em condições com alimentação em comparação a condições em jejum com base em ambas as concentrações ajustada e não ajustada à referência. A análise estatística de GMRs ajustadas de AUCo-t, AUCo-~ e Cmax de progesterona indicam que o alimento aumenta a exposição à progesterona após a administração de TX-001 HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona.

• As conclusões PK gerais não mudaram fosse a Paciente 01-109 incluída ou excluídas das análises.

6. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA

6.1. Grau de Exposição ao Fármaco de Estudo [0640]Detalhes sobre a administração e exposição ao fármaco de estudo são listados por paciente alhures. Todas as 24 pacientes receberam ambas as doses do fármaco de estudo.

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6.2. Eventos Adversos

6.2.1. Breve Sumário de Eventos Adversos [0641 ]Uma visão geral dos AEs é dada abaixo na Tabela 70. Nove pacientes (37,5%) sofreram um TEAE durante o estudo e quatro pacientes (16,7%) sofreram um TEAE relacionado ao fármaco de estudo. Nenhum óbito, SAEs ou AEs que forçasse à interrupção do fármaco de estudo foi relatado.

Tabela 70: Panorama dos Eventos Adversos (População de Segurança)

Categorias	Total N=24 n (%)
Qualquer AE	10 (41,7)
Qualquer AE sério	0
Qualquer TEAE	9 (37,5)
Qualquer TEAE sério	0
Qualquer TEAE relacionado ao fármaco de estudo	4 (16,7)
Qualquer AE que levasse à interrupção do fármaco	0
Qualquer AE que levasse ao óbito	0

AE = evento adverso, TEAE = evento adverso emergente do tratamento

Um TEAE é definido como um AE novo ou cuja gravidade piorou após a primeira dose do fármaco de estudo.

As pacientes que relataram mais de um evento dentro de uma categoria foram contabilizadas só uma vez.

Um “TEAE relacionado ao fármaco de estudo” foi definido com um TEAE com relação relatada ao fármaco de estudo como possível, provável ou ausente

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6.2.2. Representação dos Eventos Adversos [0642]Os TEAEs são sintetizados por SOC e PT para a População de Segurança logo abaixo na Tabela 71. Seis pacientes (25,0%) sofreram dor de cabeça, mas nenhum outro TEAE foi relatado por mais de uma paciente.

[0643]Eventos adversos por SOC e PT são sintetizados alhures.

Tabela 71: Evento Adverso Emergente do Tratamento por Classe de Órgãos

Sistêmicos e Termo Preferido (População de Segurança)

Classe de Órgãos Sistêmicos Termo Preferido	Total N=24 n (%)
Quaisquer TEAEs	9 (37,5)
Doenças gastrointestinais	1 (4,2)
Dor abdominal superior	1 (4,2)
Constipação	1 (4,2)
Transtornos gerais e condições do sítio de administração	1 (4,2)
Aumento da energia	1 (4,2)
Lesão, intoxicação e complicações dos procedimentos	1 (4,2)
Contusão	1 (4,2)
Transtornos musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos	1 (4,2)
Dilatação das articulações	1 (4,2)
Transtornos do sistema nervoso	6 (25,0)
Dor de cabeça	6 (25,0)
Dor de cabeça pós-traumática	1 (4,2)
Transtornos psiquiátricos	1 (4,2)
Aumento da libido	1 (4,2)
Transtornos de pele e do tecido subcutâneo	1 (4,2)
Transpirações noturnas	1(^2)

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Classe de Órgãos Sistêmicos Termo Preferido	Total N=24 n (%)
Transtornos vasculares	1 (4,2)
Ondas de calor	1(4^2)

TEAE = evento adverso emergente do tratamento

Os eventos adversos (AEs) foram codificados usando o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA versão 18.0). Um TEAE foi definido como um AE novo ou cuja gravidade piorou após a primeira dose do fármaco de estudo.

As pacientes foram contabilizadas só uma vez dentro da mesma classe de órgãos sistêmicos (SOC) ou termo preferido (PT) se divulgada mais de uma vez.

As SOCs foram organizadas em ordem alfabética, e os PTs foram organizados por frequência das pacientes da mais alta à mais baixa.

[0644]Os TEAEs são sintetizados por gravidade, SOC e PT logo abaixo na Tabela 72. A maioria dos TEAEs foi branda. Uma paciente teve dor de cabeça póstraumática e quatro pacientes tiveram dor de cabeça moderada. A incidência de dor de cabeça não foi diferente entre as condições com alimentação ou em jejum. Nenhum TEAE grave foi relatado.

Tabela 72: Evento Adverso Emergente do Tratamento por Classe de Órgãos

Sistêmicos e Termo Preferido e por Gravidade (População de Segurança)

Classe de Órgãos Sistêmicos Termo Preferido	Gravidade	Total N=24 n (%)
Quaisquer TEAEs	Branda	5 (20,8)
Moderada	4 (16,7)
Doenças gastrointestinais	Branda	1 (4,2)
Dor abdominal superior	Branda	1 (4,2)
Constipação	Branda	1 (4,2)

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Classe de Órgãos Sistêmicos Termo Preferido	Gravidade	Total N=24 n (%)
Transtornos gerais e condições do sítio de administração	Branda	1 (4,2)
Aumento da energia	Branda	1 (4,2)
Lesão, intoxicação e complicações dos procedimentos	Branda	1 (4,2)
Contusão	Branda	1 (4,2)
Transtornos musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos	Branda	1 (4,2)
Dilatação das articulações	Branda	1 (4,2)
Transtornos do sistema nervoso	Branda	2 (8,3)
Moderada	4 (16,7)
Dor de cabeça	Branda	2 (8,3)
Moderada	4 (16,7)
Dor de cabeça pós-traumática	Moderada	1 (4,2)
Transtornos psiquiátricos	Branda	1 (4,2)
Aumento da libido	Branda	1 (4,2)
Transtornos de pele e do tecido subcutâneo	Branda	1 (4,2)
Transpirações noturnas	Branda	1 (4,2)
Transtornos vasculares	Branda	1 (4,2)
Ondas de calor	Branda	1 (4,2)

TEAE = evento adverso emergente do tratamento

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347/351

6.2.3. Análise dos Eventos Adversos [0645]Nove pacientes (37,5%) sofreram um TEAE durante o estudo. Nenhum óbito, outros SAEs ou AEs que levassem à interrupção do fármaco de estudo foram relatados. O TEAE mais frequente foi dor de cabeça, que foi relatada por seis pacientes (25,0%). Nenhum outro TEAE foi relatado por mais de uma paciente. Quatro pacientes (16,7%) tiveram TEAEs que foram considerados relacionados ao fármaco de estudo, os quais incluíram dor de cabeça em uma paciente, aumento da libido e energia em outra, transpirações noturnas em outra e ondas de calor em outra. A maioria dos TEAEs foi branda. Quatro pacientes tiveram dor de cabeça moderada e uma paciente teve dor de cabeça pós-traumática moderada. Não houve TEAE grave.

6.2.4. Listagem de Eventos Adversos por Paciente [0646]Os eventos adversos são listados por paciente alhures.

6.3. Óbitos, Outros Eventos Adversos Sérios e Outros Eventos Adversos Significativos [0647]Os eventos adversos sérios foram sintetizados alhures, e as listagens de SAEs, AEs que levaram a óbito e AEs que levaram a interrupção foram apresentadas alhures, respectivamente. No entanto, não houve SAEs, AEs que levassem a óbito nem nenhum AE que levasse à interrupção do fármaco de estudo relatado.

6.4. Avaliação Laboratorial Clínica [0648]Todos os testes de laboratório foram realizados na triagem e, portanto, não foi realizada nenhuma avaliação pós-tratamento.

[0649]Os resultados dos testes de triagem para FSH, mutação do Fator V de Leiden e função da tireoide são listados por paciente alhures.

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348/351 [0650]Testes de drogas e álcool na urina são listados por paciente alhures, e os resultados de teste de gravidez pela urina são listados por paciente alhures.

[0651 ]Os resultados de testes de hematologia na triagem, testes de química e urinálises são listados por paciente alhures. Os parâmetros laboratoriais de hematologia e química avaliados na triagem são sintetizados alhures. Os parâmetros de urinálise avaliados na triagem são apresentados alhures.

6.5. Sinais Vitais, Constatações Físicas e Outras Observações Relacionadas à Segurança

6.5.1. Sinais Vitais [0652]A mudança em relação ao período de referência nos sinais vitais é sintetizada alhures, e os sinais vitais são listados por paciente na População de Segurança alhures. Reduções ínfimas na pressão sanguínea sistólica e diastólica foram obervadas em ambas as condições com alimentação e em jejum.

[0653]As interpretações gerais de sinais vitais são sintetizadas alhures. Não houve resultados anormais clinicamente significativos na pressão sanguínea sistólica, pressão sanguínea diastólica, frequência cardíaca, frequência respiratória ou temperatura observados durante o estudo.

6.5.2. Terapias Concomitantes [0654]Os medicamentos concomitantes são sintetizados em outra seção neste documento e listados por paciente alhures. Onze pacientes (45,8%) tomaram ao menos um medicamento concomitante durante o estudo. O medicamento concomitante mais comum foi o ibuprofeno, que foi tomado por 5 pacientes (20,8%).

[0655]As terapias e procedimentos concomitantes sem fármaco são sintetizados alhures e listados por paciente alhures. Uma paciente (4,2%) fez uso de uma terapia concomitante sem fármaco: estímulo nervoso elétrico transcutâneo. A paciente 01-106 faz uso desse tratamento para dores crônicas na parte inferior das costas desde 2009 e continuou fazendo uso dele durante o estudo.

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6.6 Conclusões sobre a Segurança [0656]Em geral, o TX-001 HR de 1 mg de estradiol/100 mg de progesterona foi seguro e bem tolerado.

• Nove pacientes (37,5%) sofreram um TEAE durante o estudo.

• O TEAE mais frequente foi dor de cabeça, que foi relatada por seis pacientes (25,0%). Nenhum outro TEAE foi relatado por mais de uma paciente.

• Quatro pacientes (16,7%) tiveram TEAEs que foram considerados relacionados ao fármaco de estudo, os quais incluíram dor de cabeça em uma paciente, aumento da libido e energia em outra, transpirações noturnas em outra e ondas de calor em outra.

• A maioria dos TEAEs foi branda. Não houve TEAE grave. Uma paciente teve dor de cabeça pós-traumática e quatro pacientes tiveram dor de cabeça moderada.

• Nenhum óbito, outros SAEs ou TEAEs que levassem à interrupção do fármaco de estudo foram relatados.

• Reduções ínfimas na pressão sanguínea sistólica e diastólica médias foram observadas em ambas as condições em jejum e com alimentação, mas nenhum sinal vital anormal clinicamente significativo foi observado em nenhuma paciente durante o estudo.

7. DISCUSSÃO E CONCLUSÕES GERAIS [0657]Este foi um estudo de Fase 1, de rótulo aberto, randomizado, balanceado, de dose única, de dois tratamentos (com alimentação e em jejum), cruzado e monocêntrico para avaliar o efeito da alimentação sobre a biodisponibilidade do TX-001 HR (cápsulas de estradiol e progesterona micronizada) em pacientes do sexo feminino na pós-menopausa saudáveis. Vinte e quatro pacientes foram inscritas e randomizadas em uma razão de 1:1 para a sequência de condições em jejum ou com alimentação. Cada paciente recebeu uma única dose

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350/351 oral simples do fármaco de estudo em cada condição, separadas por uma eliminação de 14 dias.

[0658]Os parâmetros PK foram estimados usando concentrações de estradiol, estrona e progesterona no plasma ajustadas e não ajustadas à referência. As análises PK foram realizadas com e sem a Paciente 01-109 porque suas concentrações de referência de estradiol no Período 2 foram mais altas do que o esperado para mulheres na pós-menopausa. As conclusões PK gerais não mudaram fosse essa Paciente incluída nas análises ou excluída delas.

[0659]As GMRs de AUCo-t e AUCo-~ para o estradiol não foram diferentes em condições com alimentação e em jejum com base em ambas as concentrações ajustada e não ajustada à referência, indicando assim que os alimentos não exerceram efeito sobre esses parâmetros PK e que o componente estradiol do TX001 HR foi bioequivalente em condições em jejum e com alimentação. No entanto, a Cmax média de estradiol (ajustada e não ajustada à referência) foi em geral 2 vezes mais alta e o tmax mais cedo em condições em jejum em comparação a condições com alimentação.

[0660]As GMRs de AUCo-t, AUCo-~ e Cmax para a estrona foram semelhantes em condições com alimentação e em jejum com base em ambas as concentrações de estrona ajustada e não ajustada à referência, indicando assim que os alimentos não exerceram efeito sobre os parâmetros PK e que os níveis de estrona derivados do componente estradiol de TX-001 HR foram bioequivalentes em condições em jejum e com alimentação.

[0661 ]A AUCo-t, AUCo-~ e Cmax médias de progesterona foram em geral superiores em condições com alimentação em comparação a condições em jejum com base em ambas as concentrações de progesterona ajustada e não ajustada à referência, indicando assim que os alimentos aumentam a biodisponibilidade do componente progesterona do TX-001 HR após a administração.

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351/351 [0662]Em geral, o TX-001 HR foi seguro e bem tolerado. O AE mais frequente foi a de cabeça, e a maioria dos eventos foi branda. Nenhum TEAE grave ou sério foi relatado e nenhuma paciente descontinuou o tratamento em função de TEAEs. Os alimentos não exerceram efeito sobre a biodisponibilidade de estradiol com base em análises estatísticas específicas do grau de absorção (AUC). Os alimentos aumentaram a absorção de progesterona após uma única dose de TX-001 HR.

[0663][0430]Transparecerá aos versados na técnica a possibilidade de efetuar várias modificações e variações à presente invenção sem divergir da essência nem do âmbito da mesma. Sendo assim, tenciona-se que a presente invenção abranja modificações e variações feitas a ela contanto que dentro do âmbito das reivindicações anexas e de seus equivalentes.

[0664][0431 ]À semelhança, delinearam-se diversas características e vantagens da presente invenção na descrição precedente, incluindo alternativas, junto com detalhes estruturais e funcionais dos dispositivos ou métodos. A presente revelação é tida como meramente ilustrativa e, como tal, não tenciona ser exaustiva. Ficará evidente aos versado na técnica que é possível fazer várias modificações, em especial em se tratando de estrutura, materiais, elementos, componentes, formato, tamanho e disposições das partes, incluindo combinações dentro dos princípios da invenção, à máxima extensão indicada pelo significado vasto e geral dos termos em que são expressas as reivindicações anexas. Na medida em que essas várias modificações não divergirem do âmbito nem da essência das reivindicações anexas, elas serão abrangidas por estas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar uma paciente com sintomas vasomotores associados à deficiência de estrogênio, o método sendo CARACTERIZADO por compreender:

administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende um óleo de cadeia média (C6-C12);

em que a frequência e/ou a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa diminuem.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a frequência e/ou a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa diminuem em comparação a grupos placebo ou sem tratamento.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tanto a frequência como a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa diminuem.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 50 mg de progesterona.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 0,50 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende cerca de 1 mg de estradiol e cerca de 100 mg de progesterona.

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2/3
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a paciente é do sexo feminino.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a paciente é uma mulher com útero.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, antes do tratamento, a mulher tem um nível de estradiol no soro de <50 pg/mL.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, antes do tratamento, a mulher tem > 7 ondas de calor moderadas a graves por dia.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, antes do tratamento, a mulher tem > 50 ondas de calor moderadas a graves por semana.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a frequência e a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa diminuem em comparação ao tratamento com placebo em 4 semanas.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a frequência e a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa diminuem em comparação ao tratamento com placebo em 12 semanas.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por resultar em uma incidência de sonolência mais baixa em comparação ao fármaco de referência listado.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o fármaco de referência listado é o Prometrium.

Petição 870190052897, de 04/06/2019, pág. 363/389

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17. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que os sintomas vasomotores são selecionados dentre o grupo composto por ondas de calor ou rubores, transpirações noturnas, transpiração, distúrbios do sono e combinações desses.
18. Método para tratar uma paciente com sintomas vasomotores associados à deficiência de estrogênio, o método sendo CARACTERIZADO por compreender:

administrar à paciente uma composição farmacêutica que compreende estradiol solubilizado, progesterona suspensa e um agente solubilizante, em que o agente solubilizante compreende um óleo de cadeia média (C6-C12);

em que a frequência e/ou a gravidade de sintomas vasomotores moderados a graves associados à menopausa diminuem se comparadas ao tratamento com placebo; e em que a composição farmacêutica é eficaz em atingir uma taxa de incidência de hiperplasia endométrica de <1% após 12 meses de terapia.