CN110290793A - 天然组合激素替代制剂和治疗 - Google Patents
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Abstract
提供了用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮和包含中链(C6‑C12)油的增溶剂。
Description
对相关申请的交叉引用
本申请要求2016年12月5日提交的美国临时专利申请第62/430,339号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本申请涉及用于激素替代治疗的药物组合物和方法。
发明背景
在绝经期时的雌激素的降低与血管舒缩不稳定(热潮红和出汗)、躁动、睡眠障碍、紧张、情绪改变和泌尿生殖器萎缩相关。1由卵巢产生的主要雌激素是17β-雌二醇，天然存在的人类雌激素中活性最强的。它是主要的细胞内人类雌激素，并且在受体水平比其代谢物雌酮和雌三醇显著地更强效。17β-雌二醇被用于绝经期激素治疗。
向绝经后女性施用17β-雌二醇显著改善了绝经期症状。此外，雌二醇可以减轻或预防雌激素缺乏的许多短期生理和心理后果。可以认为雌激素是大多数具有绝经后症状的女性的首选治疗。研究已经表明，雌激素提供针对骨质疏松症的保护。2,3
大型前瞻性研究诸如Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study(HERS)和Women’s Health Initiative(WHI)已经评估了与激素治疗的使用相关的风险。4自从这些大型随机化对照试验的结果以来，HT的长期作用一直受到密切审查，尤其是关于乳腺癌、冠心病和静脉血栓栓塞症的风险。WHI的结果公布后，17β-雌二醇和孕酮用于非子宫切除的绝经后女性的绝经期激素治疗的作用仍在继续。
绝经期雌激素治疗以连续的每天剂量方案或可选择地以周期性方案施用。当将雌激素周期性施用时，通常将药物每天给予一次持续3周、随后为1周无激素清除阶段，或者每天一次持续25天、随后为5天无激素，按需要重复。
对于以下已经有多于30年的了解：非对抗性(unopposed)雌激素的长期使用与具有子宫的绝经后女性中的子宫内膜增生和子宫内膜癌症的增加的发生率相关。将孕激素类(progestin)添加至雌激素治疗减少了该风险。
因此，本领域需要的是17β-雌二醇和孕酮的组合产品，用于绝经期激素治疗，其有效治疗绝经期症状而无子宫内膜增生的增加的发生率。本发明满足了这个需要以及其他需要。
发明简述
本发明提供了一种组合产品，其由包含溶解的雌二醇与微粉化的孕酮的软凝胶制剂组成，可以被用于治疗与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状。该组合产品包含与内源性雌二醇和孕酮化学上和生物学上相同的呈软凝胶胶囊形式的活性成分。该组合产品为具有完整子宫的绝经期女性提供了连续的组合激素治疗方案，所述绝经期女性罹患与雌激素缺乏相关的血管舒缩症状并且希望避免与非对抗性雌二醇治疗相关的子宫内膜改变。
在一方面中，提供了用于向需要天然激素替代治疗的受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含：溶解的雌二醇、悬浮的孕酮和增溶剂，其中增溶剂是中链(C6-C12)油，并且其中当向受试者施用时，药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生如本文描述的一个或更多个药物代谢动力学参数(例如，如本文描述的雌二醇、孕酮、雌酮或总雌酮的曲线下面积(AUC)(0-t)或Cmax，例如在表18-表21中)。
在一些实施方案中，药物组合物包含增溶剂，所述增溶剂包含至少一种C6-C12脂肪酸的甘油酯。在一些实施方案中，甘油酯是甘油单酯和甘油二酯的混合物(例如辛酸/癸酸甘油酯)。在一些实施方案中，脂肪酸主要是C8至C10脂肪酸。在一些实施方案中，药物组合物还包含表面活性剂(例如月桂酰聚氧甘油酯)。在一些实施方案中，药物组合物包含约0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.375mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.625mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、1.125mg、1.25mg、1.375mg、1.50mg、1.625mg、1.75mg或2.00mg的剂量的雌二醇，并且包含约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量的孕酮。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；和从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物具有图1的血浆雌二醇浓度曲线(profile)。在一些实施方案中，药物组合物具有图2的血浆孕酮浓度曲线。在一些实施方案中，药物组合物具有图3的血浆雌酮浓度曲线。在一些实施方案中，药物组合物具有图4的血浆总雌酮浓度曲线。
在一些实施方案中，在诸如24小时或48小时的时间段内，以规则间隔(例如约每30分钟、约每60分钟或约每90分钟)或以不规则间隔测量如本文描述的一个或更多个参数(例如孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的AUC(0-t)或Cmax)。在一些实施方案中，在向受试者施用药物组合物后约0.25hr、0.5hr、0.67hr、0.83hr、1hr、1.33hr、1.67hr、2hr、2.5hr、3hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、10hr、12hr、18hr、24hr、36hr或48hr测量如本文描述的一个或更多个参数(例如孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的AUC(0-t)或Cmax)。在一些实施方案中，在向受试者施用单一剂量或第一剂量的药物组合物后，以规则或不规则间隔测量如本文描述的一个或更多个参数。
在另一方面中，提供了治疗受试者的方法。在一些实施方案中，受试者具有至少部分地由雌激素缺乏引起的状况(例如绝经期的一种或更多种症状，诸如血管舒缩症状)。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮、和包含如本文描述的中链(C6-C12)油的增溶剂的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生一个或更多个如本文描述的药物代谢动力学参数。在一些实施方案中，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.375mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.625mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、1.125mg、1.25mg、1.375mg、1.50mg、1.625mg、1.75mg或2.00mg的剂量的雌二醇，并且包含约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：约0.25mg的剂量的雌二醇约50mg的剂量的孕酮；约0.50mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮；约0.50mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮；约1mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮；约2mg的剂量的雌二醇和约200mg的剂量的孕酮。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；从20.1752ng/ml至31.5238ng/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在仍另一方面中，提供了药物组合物，用于在治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的疾病或状况的方法中使用。在一些实施方案中，药物组合物包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮和包含中链(C6-C12)油的增溶剂，其中所述治疗在来自受试者的血浆样品中产生如本文描述的一个或更多个药物代谢动力学参数(例如，如本文描述的雌二醇、孕酮、雌酮或总雌酮的AUC(0-t)或Cmax，例如，如表18-表21的任一项中描述的)。在一些实施方案中，用于在治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的疾病或状况的方法中使用的药物组合物包含约0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.375mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.625mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、1.125mg、1.25mg、1.375mg、1.50mg、1.625mg、1.75mg或2.00mg的剂量的雌二醇，并且包含约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量的孕酮。
在一些实施方案中，用于在治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的疾病或状况(例如绝经期的一种或更多种症状)的方法中使用的药物组合物包含约0.25mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮，并且在向受试者施用单一剂量的药物组合物后(例如施用后约24小时或约48小时)，产生表18中公开的一种或更多种药物代谢动力学值。
在一些实施方案中，用于在治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的疾病或状况(例如绝经期的一种或更多种症状)的方法中使用的药物组合物包含约0.50mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮，并且在向受试者施用单一剂量的药物组合物后(例如施用后约24小时或约48小时)，产生表19中公开的一种或更多种药物代谢动力学值。
在一些实施方案中，用于在治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的疾病或状况(例如绝经期的一种或更多种症状)的方法中使用的药物组合物包含约0.50mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮，并且在向受试者施用单一剂量的药物组合物后(例如施用后约24小时或约48小时)，产生表20中公开的一种或更多种药物代谢动力学值。
在一些实施方案中，用于在治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的疾病或状况(例如绝经期的一种或更多种症状)的方法中使用的药物组合物包含约1mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮，并且在向受试者施用单一剂量的药物组合物后(例如施用后约24小时或约48小时)，产生表21中公开的一种或更多种药物代谢动力学值。
附图简述
图1示出了雌二醇的平均血浆浓度(pg/ml)随时间(hr)的半对数图。
图2示出了孕酮的平均血浆浓度(ng/ml)随时间(hr)的半对数图。
图3示出了雌酮的平均血浆浓度(pg/ml)随时间(hr)的半对数图。
图4示出了总雌酮的平均血浆浓度(ng/ml)随时间(hr)的半对数图。
图5示出了第1周至第12周，中等至严重热潮红的每周频率从基线的平均改变。
图6示出了第1周至第12周，中等至严重热潮红的每周严重性从基线的平均改变。
图7示出了从第1周直到第12周，每周中等和严重VMS的数量的平均减少(MITT-VMS群体)。
图8示出了从第1周直到第12周，每周中等和严重VMS的严重性的平均减少(MITT-VMS群体)。
图9示出了从第1周直到第12周，每周轻微、中等和严重VMS的数量的平均减少(MITT-VMS群体)。
图10示出了从第1周直到第12周，每周轻微、中等和严重VMS的严重性的平均减少(MITT-VMS群体)。
图11示出了具有中等和严重血管舒缩症状的平均数量的≥75％降低的受试者的百分比(MITT-VMS群体)。
图12示出了研究设计。
图13示出了平均(±SD)基线调整的血浆雌二醇浓度(pg/mL)与与标称时间(线性标度(Scale))-敏感性分析(PK群体)。
图14示出了平均基线调整的血浆雌二醇浓度(pg/mL)与与标称时间(半对数标度)-敏感性分析(PK群体)。
图15示出了平均(±SD)未调整的血浆雌二醇浓度(pg/mL)与与标称时间(线性标度)-敏感性分析(PK群体)。
图16示出了平均未调整的血浆雌二醇浓度(pg/mL)与标称时间(半对数标度)-敏感性分析(PK群体)。
图17示出了平均(±SD)基线调整的血浆雌酮浓度(pg/mL)与标称时间(线性标度)-敏感性分析(PK群体)。
图18示出了平均基线调整的血浆雌酮浓度(pg/mL)与标称时间(半对数标度)-敏感性分析(PK群体)。
图19示出了平均(±SD)未调整的血浆雌酮浓度(pg/mL)与标称时间(线性标度)-敏感性分析(PK群体)。
图20示出了平均未调整的血浆雌酮浓度(pg/mL)与标称时间(半对数标度)-敏感性分析(PK群体)。
图21示出了平均(±SD)基线调整的血浆孕酮浓度(ng/mL)与标称时间(线性标度)-敏感性分析(PK群体)。
图22示出了平均基线调整的血浆孕酮浓度(ng/mL)与标称时间(半对数标度)-敏感性分析(PK群体)。
图23示出了平均(±SD)未调整的血浆孕酮浓度(ng/mL)与标称时间(线性标度)-敏感性分析(PK群体)。
图24示出了平均未调整的血浆孕酮浓度(ng/mL)与标称时间(半对数标度)-敏感性分析(PK群体)。
发明详述
在本公开内容的实施方案的以下详细描述中，参考了随附的附图，其中相似的附图标记指示相似的要素，并且其中通过图示的方式示出了其中可以实施本公开内容的具体实施方案。这些实施方案以足够的细节来描述，以使本领域技术人员能够实施本公开内容，并且应当理解，可以使用其他实施方案，并且可以做出其他改变，而不脱离本公开内容的范围。因此，以下详细描述不应被视为限制性意义，并且本公开内容的范围仅由所附权利要求定义。如在本公开内容中使用的，术语“或”应被理解为定义为逻辑析取(即，和/或)，并且不应指示排他性析取，除非用术语“任一”、“除非”、“可选择地”和相似作用的词语如此明确表示。
I.定义
除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”、和“所述(the)”包括复数指代物。
如本文使用的，术语“或”是逻辑析取(即，和/或)，并且不指示排他性析取，除非用术语“任一”、“除非”、“可选择地”和相似作用的词语如此明确表示。
术语“曲线下面积”(“AUC”)是指在施用一定剂量的活性药物成分后，由活性药物成分(例如雌二醇或孕酮)或活性药物成分的代谢物的血液浓度随时间的改变所定义的曲线下面积。“AUC0-∞”是施用一定剂量后外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积。“AUC0-t”是施用一定剂量后从时间零至时间t的浓度-时间曲线下面积，其中t是具有可测量浓度的最后时间点。
术语“Cmax”是指曲线上示出的血液浓度的最大值，所述曲线代表活性药物成分(例如孕酮或雌二醇)或活性药物成分的代谢物的血液浓度随时间的改变。
术语“tmax”是指活性药物成分(例如雌二醇或孕酮)或活性药物成分的代谢物的血液浓度在其最大值的最早时间。
总体上，AUC、Cmax和任选地Tmax是主要的药物代谢动力学参数，其可以表征特定药物产品诸如孕酮或雌二醇在动物尤其是哺乳动物包括人类受试者中的药物代谢动力学响应。
具有21 C.F.R.§320.1(a)中定义的含义的术语“生物利用度”，是指活性成分或活性部分被从药物产品中吸收并在作用的部位变为可用的速率和程度。对于不意图被吸收到血流中的药物产品，生物利用度可以通过意图反映活性成分或活性部分在作用的部位变为可用的速率和程度的测量来评估。例如，生物利用度可以作为血液(血清或血浆)中的活性成分的量作为时间的函数来测量。药物代谢动力学(PK)参数诸如AUC、Cmax或tmax可以用于测量及评估生物利用度。
术语“生物等效性”具有21 C.F.R.§320.1(e)中定义的含义，并且是指在适当设计的研究中，当在相似条件下以相同摩尔剂量施用时，药物等价物或药物替代物中的活性成分或活性部分在药物作用的部位变为可用的速率和程度中不存在显著差异。当速率中存在有意的差异时(例如在某些缓释剂型中)，如果来自每种产品的活性成分或部分在药物作用的部位变为可用的程度中不存在显著差异，则某些药物等效物或替代物可以被认为是生物等效的。这仅适用于如果活性成分或部分在药物作用的部位变为可用的速率中的差异是有意的并反映在建议的标签中，对于在长期使用上获得有效的身体药物浓度不是必需的，并且被认为对于药物在医学上是不显著的。在实践中，如果AUC或Cmax的90％置信区间在80.00％至125.00％内，则两种产品被认为是生物等效的。
术语“生物相同的激素”和“身体相同的”是指与人体中天然或内源性可见的激素(例如雌二醇或孕酮)结构上相同的活性药物成分。
如本文使用的，术语“约”是指所述值的±10％，除非另外说明，并且除非范围的上限将超过药物组合物的100％，在该情况下，范围的上限被限制为99.9％。因此，并且仅通过实例的方式，包括约10重量百分比的特定化合物的药物组合物可以具有从9至11重量百分比的该化合物。相似地，包括约95重量百分比的特定化合物的药物组合物在该药物组合物中可以具有从85.5至99.9重量百分比的该化合物。
如本文使用的，“活性药物成分”(API)是指用于配制药物产品的一种或更多种活性化合物，诸如17β-雌二醇和孕酮。根据确立的政府标准，包括由美国食品和药物管理局颁布的标准，API用于向动物尤其是哺乳动物包括人类施用通常是安全的。
术语“雌二醇”是指(17β)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。雌二醇还可互换地称为17β-雌二醇、雌二醇(oestradiol)或E2，并在人体中内源性可见。如本文使用的，雌二醇是指人体中可见的雌二醇的生物相同或身体相同的形式，具有结构：
雌二醇以无水或半水合物形式提供。为了本公开内容的目的，无水形式或半水合物形式可以根据熟知和理解的技术通过水的占比或水的缺少来取代另一个。
术语“溶解的雌二醇”是指，雌二醇或其一部分被增溶或溶解在本文公开的增溶剂或制剂中。溶解的雌二醇可以包括约80％溶解、约85％溶解、约90％溶解、约95％溶解、约96％溶解、约97％溶解、约98％溶解、约99％溶解或约100％溶解的雌二醇。在一些实施方案中，雌二醇“完全溶解”，其中所有或基本上所有的雌二醇被增溶或溶解在增溶剂中。完全溶解的雌二醇可以包括约97％溶解、约98％溶解、约99％溶解或约100％溶解的雌二醇。溶解度可以表示为质量分数(％w/w，其也称为重量百分比(wt％)。
术语“雌激素”是指一组主要由卵巢产生的数种女性性激素，包括雌二醇、雌酮和雌三醇。如本文使用的，除非另外说明，雌激素指雌二醇。
如本文使用的，术语“孕酮”是指孕甾-4-烯-3,20-二酮。孕酮还可互换地称为P4，并且在人体中内源性可见。如本文使用的，孕酮是指人体中可见的孕酮的生物相同或身体相同的形式，具有结构：
术语“溶解的孕酮”是指，孕酮或其一部分被增溶或溶解在本文公开的增溶剂或制剂中。在一些实施方案中，孕酮是“部分溶解的”，其中孕酮的一部分被增溶或溶解在增溶剂中，并且孕酮的一部分被悬浮在增溶剂中。部分溶解的孕酮可以包括约1％溶解、约5％溶解、约10％溶解、约15％溶解、约20％溶解、约30％溶解、约40％溶解、约50％溶解、约60％溶解、约70％溶解、约80％溶解、约85％溶解、约90％溶解或约95％溶解的孕酮。在其他实施方案中，孕酮是“完全溶解的”，其中所有或基本上所有的孕酮被增溶或溶解在增溶剂中。完全溶解的孕酮可以包括约97％溶解、约98％溶解、约99％溶解或约100％溶解的孕酮。溶解度可以表示为质量分数(％w/w，其也称为wt％)。
如本文使用的，术语“微粉化孕酮”和“微粉化雌二醇”包括具有低于约15微米的X50粒度值或具有低于约25微米的X90粒度值的微粉化孕酮和微粉化雌二醇。术语“X50”是指样品中一半的颗粒直径小于特定数目。例如，具有5微米的X50的微粉化孕酮是指，对于微粉化孕酮的特定样品，一半的颗粒具有小于5微米的直径。相似地，术语“X90”是指样品中百分之九十(90％)的颗粒直径小于特定数目。
特定类固醇激素的溶解度可以使用标准技术来测量，通过称量一张滤纸，将称量好的滤纸放置到布氏漏斗(陶瓷或具有玻璃料的玻璃)中，并使用真空将已知量的药物组合物抽吸通过滤纸(诸如用装有氯丁橡胶圈的侧臂瓶)。(在室温或在升高的温度)干燥适当的时间段后，将滤纸重新称重。计算滤纸上的类固醇激素的量，并计算溶解和不溶解的类固醇激素的量。
术语“甘油酯”是指甘油(1,2,3-丙三醇)与脂肪酸的酰基基团的酯，并且也称为酰基甘油。如果甘油分子的仅一个位置与脂肪酸酯化，则产生“甘油单酯”或“单酰基甘油”；如果两个位置酯化，则产生“甘油二酯”或“二酰基甘油”；并且如果甘油的所有三个位置都与脂肪酸酯化，则产生“甘油三酯”或“三酰基甘油”。如果所有酯化位置都包含相同的脂肪酸，则甘油酯是“简单的”；而如果酯化位置被用不同的脂肪酸取代，则甘油酯是“混合的”。如果它包含简单的和混合的甘油酯的组合，则甘油酯是“复杂的”。甘油骨架的碳被指定为sn-1、sn-2和sn-3，其中sn-2是中间碳，并且sn-1和sn-3是甘油骨架的末端碳。
如本文使用的，术语“激素缺乏”是指受试者的一种或更多种类固醇激素的低水平。正常激素水平将从受试者至受试者不同，并可以通过已知方法确定。低激素水平可能与症状相关，也可能与症状无关，所述症状包括但不限于疲劳、不规则出血、性欲降低和抑郁。可以用雌激素和孕酮治疗来治疗以解决雌激素和孕酮缺乏的状况包括绝经期相关症状，包括血管舒缩症状(例如热潮红和盗汗)。其他雌激素过少相关状况和症状也可以用雌激素和孕酮治疗来治疗，包括例如但不限于血管舒缩症状、睡眠障碍、情绪改变和外阴阴道萎缩；以及可以用补充的雌二醇和孕酮治疗的骨质疏松症和其他非绝经期疾病状态或状况。
如本文使用的，术语“宿主”、“受试者”和“患者”是指任何动物，包括人类，尤其是雌性动物，包括女性人类。
术语“增溶剂”是指使活性药物成分(例如雌二醇或孕酮)溶解的剂或剂的组合。例如但不限于，合适的增溶剂包括将活性药物成分增溶或溶解至期望的程度的中链油和其他溶剂以及共溶剂。适合于在本文公开的药物组合物中使用的增溶剂是药物级增溶剂(例如药物级中链油)。本领域技术人员将理解的是，可以将其他赋形剂或组分添加至增溶剂或与增溶剂混合，以增强增溶剂或所得药物组合物的性质或性能。这样的赋形剂的实例包括但不限于表面活性剂、乳化剂、增稠剂、着色剂、调味剂、萜烯等。在一些实施方案中，增溶剂是中链油，并且在一些其他实施方案中，中链油与共溶剂或其他赋形剂组合。
术语“中链”用于描述包含脂肪酸的分子的脂肪链长度。“中链”特别是指脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸衍生物，其包含包含例如6个至14个碳原子、8个至12个碳原子或8个至10个碳原子的脂肪酸脂肪族尾或碳链。
术语“中链脂肪酸”和“中链脂肪酸衍生物”用于描述具有脂肪族尾(即碳链)的脂肪酸或脂肪酸衍生物，所述脂肪族尾具有6个至14个碳原子。脂肪酸由附接到羧酸官能团的非支链或支链脂族尾组成。脂肪酸衍生物包括例如脂肪酸酯和包含脂肪酸的分子，包括但不限于，包括来源于脂肪酸的组分的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。脂肪酸衍生物还包括乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯。脂肪族尾可以是饱和或不饱和的(即后者在碳原子之间具有一个或更多个双键)。在一些实施方案中，脂肪族尾是饱和的(即碳原子之间没有双键)。中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物包括具有脂肪族尾的那些，所述脂肪族尾具有6-14个碳，包括C6-C14、C6-C12、C8-C14、C8-C12、C6-C10、C8-C10或其他的那些。中链脂肪酸的实例包括但不限于己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸及其衍生物。在某些实施方案中，用于制备本文描述的各种中链油的中链脂肪酸是C8、C10或其组合。
如本文使用的，术语“油”是指任何药学上可接受的油，尤其是中链油，并且特别地排除花生油，所述油可以悬浮或溶解生物相同的孕酮或雌二醇，包括其起始原料或前体，包括如本文描述的微粉化孕酮和/或微粉化雌二醇。
术语“中链油”是指其中油的脂肪酸部分的组成基本上是中链(即C6至C14)脂肪酸的油，即油中脂肪酸的组成分布基本上是中链。如本文使用的，“基本上”是指油的脂肪酸部分的20％和100％之间(包括上限和下限)由中链脂肪酸组成，所述中链脂肪酸即具有脂肪族尾(即碳链)的脂肪酸，所述脂肪族尾具有6个至14个碳。在一些实施方案中，油的脂肪酸部分的约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约85％、约90％或约95％由中链脂肪酸组成。本领域技术人员将容易理解，术语油的“烷基含量”或“烷基分布”可以用来代替术语油的“脂肪酸部分”来表征特定的油或增溶剂，并且这些术语在本文中可互换使用。如此，适合于在本文公开的药物组合物中使用的中链油包括其中油的脂肪酸部分基本上是中链脂肪酸的中链油，或者其中油的烷基含量或烷基分布基本上是中链烷基，例如C6-C14烷基，但也包括例如C6-C12烷基、C8-C12烷基和C8-C10烷基的中链油。本领域技术人员将理解的是，适合于在本文公开的药物组合物中使用的中链油是药物级的(例如药物级中链油)。中链油的实例包括，例如但不限于中链脂肪酸、甘油的中链脂肪酸酯(例如，甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、丙二醇的中链脂肪酸酯、聚乙二醇的中链脂肪酸衍生物及其组合。
术语“ECN”或“等效碳数”是指油的脂肪酸链中的碳原子的数量的总和，并可以用于将油表征为例如中链油或长链油。例如三棕榈酸甘油酯(tripalmitin)(三棕榈酸甘油)，其是一种简单的甘油三酯，包含三个16个碳原子的脂肪酸链，具有3×16＝48的ECN。相反地，具有ECN＝40的甘油三酯可以具有“混合的”脂肪酸链长度，为8、16和16；10、14和16；8、14和18等。天然存在的油通常相对于特定脂肪酸是“混合的”，但在同一甘油骨架中趋于不同时包含长链脂肪酸和中链脂肪酸二者。因此，具有21-42的ECN的甘油三酯通常主要包含中链脂肪酸；而具有大于43的ECN的甘油三酯通常主要包含长链脂肪酸。例如在USP中玉米油甘油三酯的ECN将在51-54的范围内。具有12-28的ECN的中链甘油二酯通常将主要包含中链脂肪链，而具有32或更大的ECN的甘油二酯通常将主要包含长链脂肪酸尾。甘油单酯将具有匹配唯一脂肪酸链的链长度的ECN。因此，ECN在6-14的范围内的甘油单酯主要包含中链脂肪酸，并且具有16或更大的ECN的甘油单酯将主要包含长链脂肪酸。
中链甘油三酯油的平均ECN通常为21-42。例如，如美国药典(USP)中列出的，如以表中列出的示例性油，中链甘油三酯具有以下组成：
| 脂肪酸尾长度 | 油的％ | 示例性油 |
| 6 | ≤2.0 | 2.0 |
| 8 | 50.0-80.0 | 70.0 |
| 10 | 20.0-50.0 | 25.0 |
| 12 | ≤3.0 | 2.0 |
| 14 | ≤1.0 | 1.0 |
并且将具有3*[(6*0.02)+(8*0.70)+(10*0.25)+(12*0.02)+(14*0.01)]＝25.8的平均ECN。示例性中链甘油三酯油的ECN也可以表示为24.9–27.0的范围(根据USP中列出的范围)。对于具有混合的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯或单一和双脂肪酸二醇的油，整体的油的ECN可以通过计算每个单独组分(例如C8甘油单酯、C8甘油二酯、C10甘油单酯和C10甘油二酯)的ECN，并取组分的相对百分比乘以每个组分的对甘油单酯归一化的ECN的总和来确定。例如，以下表中示出的具有C8和C10甘油单酯和甘油二酯的油具有8.3的ECN，并且因此是中链油。
换言之，ECN可以计算为组合物中的每个链长度乘以其在油中的相对百分比：(8*.85)+(10*.15)＝8.3.
如本文使用的，术语“赋形剂”是指非API成分，诸如增溶剂、抗氧化剂、油、润滑剂、溶解助剂、萜烯和用于配制药物产品的其他成分。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等等是指在治疗或改善损伤、疾病或状况方面成功的任何迹象，包括任何客观或主观参数，诸如症状的减少、缓和、减弱；或使损伤、疾病或状况对患者更可容忍；退化或衰退的速率的减慢；或改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神病学检查、或精神病学评估的结果。
如本文使用的，术语“预防”是指预防性治疗处于发展状况(例如类固醇激素缺乏)的风险的受试者，导致受试者将发展该状况的可能性的降低。
措辞“治疗有效量”是指适合于治疗特定症状、紊乱或疾病的药物组合物或特定类固醇激素的量。
如本文使用的，措辞“基本上纯”是指鉴定的组分为按重量计至少约90％纯，在某些实施方案中，按重量计至少约95％纯，以及在仍另外的实施方案中，按重量计至少约98％纯。
如本文使用的，措辞“类固醇激素”是指孕酮、17-羟基孕酮、5α-二氢孕酮和雌二醇。
除非另外说明，否则如本文使用的措辞“参考产品”是指孕酮的PROMETRIUM和雌二醇的ESTRACE片剂。
如本文使用的，术语“赋形剂”是指非活性药物成分，诸如增溶剂、抗氧化剂、油、润滑剂和用于配制药物产品的其他成分。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指在治疗或改善损伤、疾病或状况方面成功的任何迹象，包括任何客观或主观参数，诸如症状的减少、缓和、减弱；或使损伤、疾病或状况对患者更可容忍；退化或衰退的速率的减慢；或改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括身体检查、神经精神病学检查、或精神病学评估的结果。
II.药物组合物
在一方面中，本公开内容涉及用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含雌二醇、孕酮和增溶剂(例如中链油，例如C6-C12油)。在一些实施方案中，包含如本文描述的雌二醇、孕酮和增溶剂的药物组合物，当向受试者或受试者的群体施用时，产生如下描述的雌二醇、孕酮、雌酮或总雌酮的一个或更多个AUC、Cmax或Tmax参数。
雌二醇和孕酮组合物的制剂
在一些实施方案中，如本文描述的用于使用的药物组合物包含溶解的雌二醇与悬浮的孕酮；溶解的雌二醇与部分溶解的孕酮和部分悬浮的孕酮两者；或溶解的雌二醇与完全溶解的孕酮。在一些实施方案中，组合物包含溶解的雌二醇和悬浮的孕酮。本文提供的基础的制剂概念可以与其他天然或合成形式的雌二醇和孕酮一起使用，虽然天然或生物相同形式的雌二醇和孕酮是优选的。
在一些实施方案中，组合物包含约0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.375mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.625mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、1.125mg、1.25mg、1.375mg、1.50mg、1.625mg、1.75mg或2.00mg的剂量的雌二醇。在一些实施方案中，组合物包含约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量的孕酮。
在一些实施方案中，雌二醇是溶解的。溶解的雌二醇可以包括约80％至100％可溶于增溶剂的雌二醇，特别地包括实施方案：80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％可溶于增溶剂。溶解度可以表示为质量分数(％w/w，也称为wt％)。在一些实施方案中，雌二醇被微粉化或部分微粉化。在一些实施方案中，微粉化雌二醇具有的X50粒度值小于约l5微米、小于约l0微米、小于约5微米或小于约3微米。在一些实施方案中，微粉化雌二醇具有的X90粒度值小于约25微米、小于约20微米或小于约15微米。在一些实施方案中，组合物包含微粉化和部分溶解的雌二醇。
在一些实施方案中，组合物包含微粉化孕酮。孕酮(或其他活性药物成分，诸如雌二醇)可以通过普通技术人员通常使用的多种方法中的任何一种来微粉化。在各种实施方案中，微粉化孕酮具有的X50粒度值小于约l5微米、小于约l0微米、小于约5微米或小于约3微米。在各种实施方案中，微粉化孕酮具有的X90粒度值小于约25微米、小于约20微米或小于约15微米。粒度可以以任何合适的方式来确定。例如，Beckman Coulter LS 13 320Laser Diffraction Particle Size Analyzer(“Beckman装置”)可用于确定粒度。
雌二醇和孕酮组合物以及制备此类组合物的方法在美国专利第8,633,178号、美国公布第2013/0129818号、美国公布第2013/0338123号、国际公布第WO 2013/078422号、和国际公布第WO 2013/192251号中描述，其中每项通过引用以其整体并入。
增溶剂
本公开内容的雌二醇和孕酮组合物通过与增溶剂混合来制备。在一些实施方案中，增溶剂是包含中链油的药学上可接受的油。在一些实施方案中，增溶剂是基本上包含C6-C12中链的中链油，例如油中存在的链的至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％是C6-C12。在一些实施方案中，油包含至少一种中链脂肪酸，诸如具有至少一种甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯或其衍生物或其组合的中链脂肪酸。在一些实施方案中，中链油包含至少一种中链脂肪酸或丙二醇、聚乙二醇或具有中链脂肪酸的酯的甘油酯。在一些实施方案中，增溶剂不是花生油。
在一些实施方案中，用于溶解雌二醇并悬浮、部分悬浮以及部分溶解或完全溶解孕酮的油包括中链脂肪酸酯(例如甘油、聚乙二醇或丙二醇的酯)及其混合物。在一些实施方案中，中链脂肪酸是C6、C8、C10、C12、C6-C12、C8-C12、C6-C10、C8-C10或C10-C12脂肪酸。在一些实施方案中，中链脂肪酸是饱和的或主要是饱和的，例如大于约50％饱和的、大于约60％饱和的或大于约75％饱和的。在一些实施方案中，增溶剂主要包含中链长度的饱和脂肪酸或其衍生物，特别是主要包含C8至C12饱和脂肪酸或其衍生物。
在一些实施方案中，中链增溶剂包括例如但不限于，饱和中链脂肪酸或饱和中链脂肪酸的衍生物：己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)或肉豆蔻酸(C14)。在一些实施方案中，增溶剂包括由这些游离中链脂肪酸制备的油，甘油、丙二醇或乙二醇的中链脂肪酸酯的油或其组合。这些实例主要包括饱和中链脂肪酸(即大于50％的脂肪酸是中链饱和脂肪酸)。在一些实施方案中，增溶剂主要包含C6至C12饱和脂肪酸或脂肪酸的衍生物。
在一些实施方案中，增溶剂包含一种或更多种甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯或其组合。示例性的基于甘油的增溶剂包括其是辛酸/癸酸甘油三酯(SASOLGermany GMBH,Hamburg)。包括810(辛酸/癸酸甘油三酯)、812(辛酸/癸酸甘油三酯)、816(辛酸/癸酸甘油三酯)和829(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)。同样设想了其他辛酸/癸酸甘油三酯增溶剂，包括例如：己酸/辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯；辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯；或辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。其他示例性辛酸/癸酸甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯增溶剂包括(ABITEC,Columbus,Ohio)，包括但不限于MCM、MCM C10、MCM C8、MCM C8EP和708G。根据实施方案，分馏的植物脂肪酸的其他甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及其组合或衍生物可以是增溶剂。例如，增溶剂可以是饱和椰子油和棕榈仁油的1,2,3-丙三醇(甘油(glycerol)、甘油(glycerin)、甘油(glycerine))酯及其衍生物。
在一些实施方案中，增溶剂包含丙二醇、聚乙二醇的一种或更多种酯或其组合。示例性的基于丙二醇和聚乙二醇的增溶剂包括甘油单辛酸酯和甘油二辛酸酯、丙二醇单辛酸酯(例如PG-8或PG-8 NF)、丙二醇单癸酸酯(例如PG-10)、丙二醇单月桂酸酯(例如PG-12EP/NF)、丙二醇单辛酸酯和丙二醇二辛酸酯；丙二醇单癸酸酯和丙二醇二癸酸酯；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(例如840)；丙二醇二月桂酸酯(例如PG-2L EP/NF)、二甘醇单酯(例如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇,SAS,Saint-Priest,France)、和二甘醇单乙基醚。
在一些实施方案中，商业上可得的脂肪酸甘油和乙二醇酯增溶剂从天然油制备，并且因此除了脂肪酸酯外，可以包含主要组成增溶剂及表征增溶剂的组分。这样的其他组分可以是例如其他脂肪酸甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、乙二醇脂肪酸单酯和乙二醇脂肪酸二酯或丙二醇脂肪酸单酯和丙二醇脂肪酸二酯、游离甘油或乙二醇、或游离脂肪酸。例如，ABITEC针对MCM C8的技术数据表(Technical Data Sheet)将MCM C8描述为包含中链脂肪酸(主要是辛酸)的甘油单酯和甘油二酯，并将烷基含量描述为≤1％C6、≥95％C8、≤5％C10和≤1.5％C12及更高。通过另外的实例的方式，812通常被描述为C8-C10甘油三酯，因为脂肪酸组成为至少约80％辛酸(C8)和癸酸(C10)。然而，它也可以包含少量的其他脂肪酸，例如小于约5％的己酸(C6)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)。
任何合适的量的中链油可以被使用于本文公开的组合物中。通常，透皮药物组合物包含从约10％(w/w)至约30％(w/w)。组合物可以包含例如从约14％(w/w)至约26％(w/w)中链油，或从约18％(w/w)至约22％(w/w)中链油，或从约10％(w/w)至约25％(w/w)中链油，或从约10％(w/w)至约20％(w/w)中链油，或从约10％(w/w)至约15％(w/w)中链油，或从约15％(w/w)至约20％(w/w)中链油，或从约20％(w/w)至约25％(w/w)中链油，或从约25％(w/w)至约30％(w/w)中链油。组合物可以包含约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％(w/w)中链油。在一些实施方案中，透皮药物组合物包括以从约10％(w/w)至约30％(w/w)范围的量的中链油。在一些实施方案中，透皮药物组合物包括以从约15％(w/w)至约25％(w/w)范围的量的中链油。
表面活性剂
在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或更多种非离子表面活性剂或离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂选自中链脂肪酸或长链脂肪酸的甘油和聚乙二醇酯中的一种或更多种，例如月桂酰聚乙二醇-32甘油酯或月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯，作为商业上可得，包括例如39/01(饱和C12-C18脂肪酸的甘油酯)、43/01(硬脂NF/JPE)、44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯EP，月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯NF，月桂酰聚氧乙烯甘油酯(美国FDA IIG))、和50/13(硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯EP，硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯NF，硬脂酰聚氧乙烯甘油酯(美国FDA IIG))。
在一些实施方案中，非离子表面活性剂包括单丙二醇和二丙二醇及单乙二醇和二乙二醇的组合以及甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的组合。例如，在一些实施方案中，聚乙二醇甘油酯(SAS,Saint-Priest,France)可以在本文中用作表面活性剂。例如，44/14(PEG-32月桂酸甘油酯EP)，聚乙二醇的一种中链脂肪酸酯，是包含聚乙二醇的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的聚乙二醇甘油酯。
在一些实施方案中，非离子表面活性剂包括例如但不限于：油酸、亚油酸、棕榈酸和硬脂酸中的一种或更多种。在一些实施方案中，非离子表面活性剂包含聚乙烯山梨糖醇酯，包括聚山梨酯80，其以商标TWEEN (Sigma Aldrich,St.Louis,MO)商业上可得。聚山梨酯80包含约60％-70％油酸，且其余主要包含亚油酸、棕榈酸和硬脂酸。
在一些实施方案中，非离子表面活性剂包括PEG-6棕榈硬脂酸酯和乙二醇棕榈硬脂酸酯，其作为63(SAS,Saint-Priest,France)商业上可得，其可以例如以例如8:2或9:1的MCM与63的比例与MCM一起使用。其他示例性增溶剂/非离子表面活性剂组合包括但不限于：812:GELUCIRE50/13或812:63。
非离子或离子表面活性剂可以以大于约0.01％的浓度使用，例如以约0.01％-30.0％、约0.1％至10.0％、或约1％至10.0％、从10％至30％的浓度使用。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约10.0％表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约15.0％表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.1％至约5.0％表面活性剂，例如约1.0wt％。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约5.0％至约15.0％表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约10.0％至约20.0％表面活性剂。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计小于30.0％、小于29.0％、小于28.0％、小于27.0％、小于26.0％、小于25.0％、小于24.0％、小于23.0％、小于22.0％、小于21.0％、小于20.0％、小于19.0％、小于18.0％、小于17.0％、小于16.0％、小于15.0％、小于14.0％、小于13.0％、小于12.0％、小于11.0％、小于10.0％、小于9.0％、小于8.0％、小于7.0％、小于6.0％、小于5.0％、小于4.0％、小于3.0％、小于2.0％或小于1.0％表面活性剂。
其他赋形剂
在一些实施方案中，药物组合物还包含一种或更多种其他赋形剂，诸如但不限于着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。赋形剂的选择将很大程度上依赖于诸如特定施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。着色剂，例如，可以组成按重量计约0.1％至约2％。防腐剂可以包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，例如以约10:1的比率，及以按重量计约0.005％和0.05％的比例。
通常，本文描述的药物组合物中使用的增溶剂、表面活性剂和其他赋形剂是无毒的、药学上可接受的、彼此相容的，并且保持药物组合物和各种组分相对于彼此的稳定性。此外，当向受试者施用时，组成药物组合物的各种组分的组合将导致期望的治疗作用。
制剂
在一些实施方案中，增溶剂的组合(例如两种或更多种油)或者一种或更多种增溶剂和一种或更多种表面活性剂的组合被用于形成雌二醇和孕酮组合物。可以使用各种比率的这些增溶剂或增溶剂和表面活性剂。例如，MCM和非离子表面活性剂，例如44/14(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯EP；月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯NF；月桂酰聚氧乙烯甘油酯(美国FDA IIG))可以以约99:1至约2:1的比率使用，包括，例如但不限于：60:40、65:35、70:30、75:25、80:10、80:15、85:20、90:10和98:1的比率使用。作为另一个实例，MCM和非离子表面活性剂，例如63，可以按约8:2或9:1的比率使用。其他示例性增溶剂/表面活性剂组合包括但不限于：812:50/13或812:63。油(例如甘油单酯和甘油二酯的中链脂肪酸酯)与非离子表面活性剂的比率可以显著更高。例如，MCM和可以被以高达约65:1，例如8:1、22:1、49:1、65:1和66:1的比率使用。因此，可用的比率可以是8:1或更大，例如60:1至70:1。
在一些实施方案中，雌二醇或孕酮在室温可溶于增溶剂中，虽然将某些增溶剂加热可能是期望的。例如，当制剂包含中链脂肪酸甘油单酯和甘油二酯(例如MCM)和聚乙二醇甘油酯(例如)作为表面活性剂时，油或表面活性剂可以被加热，例如对于表面活性剂加热至约65℃，并且对于油加热至较低温度，以促进油和表面活性剂的混合。雌二醇可以在这个温度添加，或者在混合物冷却时的较低温度例如约40℃或约30℃时添加，或者甚至在混合物已经冷却至室温后添加。孕酮也可以在混合物冷却时例如冷却至低于约40℃或低于约30℃时添加，或者在混合物已经冷却至室温后添加。
作为非限制性实例，本公开内容的组合物包含溶解的雌二醇；孕酮，至少30％(例如，至少约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或更多)的孕酮是溶解的(其余部分是微粉化的，如本文中别处讨论的)；和增溶剂，所述增溶剂是油，其中油包含中链脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，具有或不具有表面活性剂。在某些实施方案中，孕酮的规格被设置为>80％溶解、<20％微粉化或>85％溶解、<15％微粉化。这样的说明性实施方案的特定实例，以MCM NF(辛酸/癸酸甘油酯)作为增溶剂，并且44/14(月桂酰聚氧乙烯甘油酯)作为表面活性剂，其中至少约85％的孕酮可以是溶解的，包括例如以下五种制剂A-E：
表1.药物组合物A-孕酮50mg/雌二醇0.25mg
表2.药物组合物B-孕酮50mg/雌二醇0.5mg
表3.药物组合物C-孕酮100mg/雌二醇0.5mg
表4.药物组合物D-孕酮100mg/雌二醇1mg
表5.药物组合物E-孕酮200mg/雌二醇2mg
*注意：对于本文公开的所有制剂，1.00mg雌二醇相当于1.03mg雌二醇半水合物
通常，以上制剂包含30wt％至35wt％孕酮，0.1wt％至0.4wt％雌二醇(或雌二醇半水合物)，55wt％至75wt％的主要为中链脂肪酸甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的油、诸如MCM，和0.5wt％至10wt％的非离子表面活性剂、诸如44/14。以上制剂可以被修改以包含赋形剂，例如明胶诸如Gelatin 200 Bloom、甘油、着色剂诸如Opatint红和Opatint白，以及任选地812。
雌二醇增溶化有助于确保高含量一致性和增强的稳定性。完全溶解的孕酮制剂或部分溶解的孕酮制剂，其中至少约50％的孕酮，例如至少约50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多是溶解的，表现为提供了改善的PK相关的性质。
雌二醇和孕酮组合物的药物代谢动力学参数
本公开内容的药物组合物被配制成在向其施用组合物的受试者(例如女性受试者)中提供期望的药物代谢动力学参数。在一些实施方案中，如本文描述的药物组合物在受试者中产生孕酮的期望的药物代谢动力学参数。在一些实施方案中，如本文描述的药物组合物在受试者中产生雌二醇的期望的药物代谢动力学参数。在一些实施方案中，如本文描述的药物组合物在受试者中产生孕酮或雌二醇的一种或更多种代谢物例如雌酮或总雌酮的期望的药物代谢动力学参数。
向受试者施用包含孕酮和雌二醇的组合物后，孕酮或雌二醇的浓度和代谢可以在来自受试者的样品(例如血液、血清或血浆样品)中测量。孕酮被代谢为孕二醇和孕烷醇酮，其然后缀合到被排泄或进一步再循环的葡萄糖苷酸和硫酸盐代谢物。雌二醇可逆地转化为雌酮，并且雌二醇和雌酮两者均可以转化为代谢物雌三醇。在绝经后女性中，很大一部分的循环雌激素作为硫酸酯缀合物尤其是雌酮硫酸酯存在。因此，雌酮可以相对于“雌酮”量(排除缀合物诸如雌酮硫酸酯)和“总雌酮”量(包括游离或非缀合的雌酮和缀合的雌酮诸如雌酮硫酸酯两者)来测量。
本公开内容的药物组合物可以通过在将组合物向受试者或受试者群体施用后孕酮、雌二醇或其代谢物的一个或更多个药物代谢动力学参数来表征。这些药物代谢动力学参数包括AUC、Cmax和Tmax。AUC是相比于沿横坐标(X轴)绘制时间，沿纵坐标(Y轴)绘制药物的血液、血清或血浆浓度的曲线下面积(AUC)的确定。AUC是药学领域中良好理解的常用工具，并已被广泛描述。Cmax是本领域中良好理解的作为受试者的血液、血清或血浆中的最大药物浓度的缩写。Tmax是本领域中良好理解的作为受试者的血液、血清或血浆中达到最大药物浓度的时间的缩写。
在一些实施方案中，测量了雌二醇的一个或更多个药物代谢动力学参数，例如AUC、Cmax或Tmax。在一些实施方案中，测量了孕酮的一个或更多个药物代谢动力学参数，例如AUC、Cmax或Tmax。在一些实施方案中，测量了雌酮的一个或更多个药物代谢动力学参数，例如AUC、Cmax或Tmax。在一些实施方案中，测量总雌酮的一个或更多个药物代谢动力学参数，例如AUC、Cmax或Tmax。
各种方法中的任何一种可以被用于测量样品中孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的水平，所述方法包括免疫测定法、质谱法(MS)、具有紫外荧光检测的高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱结合质谱法(LC-MS)、串联质谱法(MS/MS)、和液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)。在一些实施方案中，孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的水平使用验证的LC-MS/MS方法来测量。测量激素水平的方法在文献中被详细描述。
孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的水平可以在任何生物样品，例如组织或流体，诸如血液、血清、血浆或尿液中测量。在一些实施方案中，样品是血液或血浆。在一些实施方案中，孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的水平在给药后约0.0小时、0.10小时、0.20小时、0.05小时、0.30小时、0.35小时、0.40小时、0.45小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时、30小时、33小时、36小时、39小时、42小时、45小时或48小时测量，或者在确定每种激素的水平的常见或可用的任何其他适当的时间段测量。在一些实施方案中，孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的水平在施用单一剂量或第一剂量后约18小时、约24小时、约18-36小时、约20-30小时、约22-26小时、约24-36小时、约36小时、约36-48小时、约40-48小时或约48小时测量。通常，确定孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮水平的测定在施用后每5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、60分钟、120分钟、360分钟、480分钟、720分钟或1440分钟测量一次或更多次，或其组合(例如对于第一小时每15分钟进行第一测量，接着其后每120分钟进行测量)。在实施方案中，设计了这样的测量的定时以精确测量Cmax、Tmax或AUC。定时可以基于特定情况来调整(即一种制剂可能引起较快的Cmax，在该情况下，初始时间将更紧密聚集在一起、更接近时间零点或两者，以确保Cmax、Tmax和AUC的精确测量)。在一些实施方案中，孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的Cmax、Tmax或AUC值在施用如本文描述的单一剂量的药物组合物后测量。
在一些实施方案中，Cmax、Tmax或AUC的值代表取自患者群体中的所有受试者的多个值，并且因此是在整个群体内平均的平均值(例如算术或几何平均值)。
在一些实施方案中，向受试者或受试者群体口服施用如本文描述的包含雌二醇、孕酮和中链增溶剂的药物组合物，分别产生如以下描述的雌二醇、孕酮、雌酮或总雌酮的一个或更多个AUC、Cmax或Tmax参数，或者一个或更多个平均AUC、平均Cmax或平均Tmax参数。
制剂A的AUC、Cmax和Tmax参数
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含约0.25mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，药物组合物包含以上表1中的制剂A的制剂。
在一些实施方案中，向受试者施用包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的组合物，在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；或
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)和从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(ii)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)和从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生，
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax。在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个、两个、三个或更多个参数：
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物产生参数(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(ⅳ)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(iii)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)和(iii)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)、(iii)和(iv)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)、(iii)和(ⅳ)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；或
(iii)从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax；或
(iii)从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，将包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物向有相应需要的受试者群体施用，并确定来自施用了组合物的受试者的样品(例如血液或血浆样品)的平均参数。因此，在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的平均AUC(0-t)、从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的平均Cmax和从7.2hr至11.3hr的雌二醇的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的平均AUC(0-t)、从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的平均Cmax和从2.4hr至3.8hr的孕酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的平均AUC(0-t)、从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的平均Cmax和从4.4hr至6.9hr的雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的平均AUC(0-t)、从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的平均Cmax和从2hr至3.1hr的总雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。
在一些实施方案中，提供了用包含雌二醇和孕酮的药物组合物治疗受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用如本文描述的包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物(例如具有以上表1中的制剂A的制剂的药物组合物)，其中施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax、从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax；从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax、从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax；从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax、从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax；从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax、和从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用单一剂量的药物组合物(例如具有以上表1中的制剂A的制剂的药物组合物)后从受试者获得样品(例如血液或血浆样品)，并测量选自以下的一个或更多个药物代谢动力学参数：雌二醇的AUC(0-t)、雌二醇的Cmax，孕酮的AUC(0-t)、孕酮的Cmax，雌酮的AUC(0-t)、雌酮的Cmax，总雌酮的AUC(0-t)和总雌酮的Cmax；其中以下值中的一个或更多个的存在指示治疗有效剂量：从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、或从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。在一些实施方案中，所述一个或更多个药物代谢动力学参数在施用单一剂量后约18小时、约24小时、约18-36小时、约20-30小时、约22-26小时、约24-36小时、约36小时、约36-48小时、约40-48小时或约48小时测量。
AUC、Cmax和Tmax参数(B)
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含约0.50mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，药物组合物包含以上表2中的制剂B的制剂。
在一些实施方案中，向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的组合物，在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；或
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)和从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(ii)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)和从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生，
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax。在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个、两个、三个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物产生参数(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(ⅳ)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(iii)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)和(iii)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)、(iii)和(iv)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)、(iii)和(ⅳ)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；或
(iii)从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax；或
(iii)从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，将包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物向有相应需要的受试者群体施用，并确定来自施用了组合物的受试者的样品(例如血液或血浆样品)的平均参数。因此，在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的平均AUC(0-t)、从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的平均Cmax和从7.2hr至11.3hr的雌二醇的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的平均AUC(0-t)、从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的平均Cmax和从2.4hr至3.8hr的孕酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的平均AUC(0-t)、从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的平均Cmax和从4.4hr至6.9hr的雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的平均AUC(0-t)、从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的平均Cmax和从2hr至3.1hr的总雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。
在一些实施方案中，提供了用包含雌二醇和孕酮的药物组合物治疗受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用如本文描述的包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物(例如具有以上表2中的制剂B的制剂的药物组合物)，其中施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax、从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax；从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax、从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax；从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax、从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax、和从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用单一剂量的药物组合物(例如具有以上表2中的制剂B的制剂的药物组合物)后从受试者获得样品(例如血液或血浆样品)，并测量选自以下的一个或更多个药物代谢动力学参数：雌二醇的AUC(0-t)、雌二醇的Cmax，孕酮的AUC(0-t)、孕酮的Cmax，雌酮的AUC(0-t)、雌酮的Cmax，总雌酮的AUC(0-t)和总雌酮的Cmax；其中以下值中的一个或更多个的存在指示治疗有效剂量：从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。在一些实施方案中，所述一个或更多个药物代谢动力学参数在施用单一剂量后约18小时、约24小时、约18-36小时、约20-30小时、约22-26小时、约24-36小时、约36小时、约36-48小时、约40-48小时或约48小时测量。
AUC、Cmax和Tmax参数(C)
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含约0.50mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，药物组合物包含以上表3中的制剂C的制剂。
在一些实施方案中，向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的组合物，在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；或
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)和从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(ii)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)和从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生，
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax。在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物产生参数(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(ⅳ)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(iii)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)和(iii)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)、(iii)和(iv)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)、(iii)和(ⅳ)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个、两个、三个或更多个参数：
(i)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；或
(iii)从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax；或
(iii)从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，将包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物向有相应需要的受试者群体施用，并确定来自施用了组合物的受试者的样品(例如血液和血浆样品)的平均参数。因此，在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的平均AUC(0-t)、从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的平均Cmax和从7.2hr至11.3hr的雌二醇的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的平均AUC(0-t)、从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的平均Cmax和从2.4hr至3.8hr的孕酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的平均AUC(0-t)、从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的平均Cmax和从4.4hr至6.9hr的雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的平均AUC(0-t)、从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的平均Cmax和从2hr至3.1hr的总雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。
在一些实施方案中，提供了用包含雌二醇和孕酮的药物组合物治疗受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用如本文描述的包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物(例如具有以上表3中的制剂C的制剂的药物组合物)，其中施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax、从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax；从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax、从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax；从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax、从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax、和从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用单一剂量的药物组合物(例如具有以上表3中的制剂C的制剂的药物组合物)后从受试者获得样品(例如血液或血浆样品)，并测量选自以下的一个或更多个药物代谢动力学参数：雌二醇的AUC(0-t)、雌二醇的Cmax，孕酮的AUC(0-t)、孕酮的Cmax，雌酮的AUC(0-t)、雌酮的Cmax，总雌酮的AUC(0-t)和总雌酮的Cmax；其中以下值中的一个或更多个的存在指示治疗有效剂量：从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。在一些实施方案中，所述一个或更多个药物代谢动力学参数在施用单一剂量后约18小时、约24小时、约18-36小时、约20-30小时、约22-26小时、约24-36小时、约36小时、约36-48小时、约40-48小时或约48小时测量。
AUC、Cmax和Tmax参数(D)
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含约1mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，药物组合物包含以上表4中的制剂D的制剂。
在一些实施方案中，向受试者施用包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的组合物，在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；或
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)和从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(ii)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)和从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生，
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax。在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个、两个、三个或更多个参数：
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物产生参数(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(ⅳ)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(iii)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)和(iii)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)、(iii)和(iv)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)、(iii)和(ⅳ)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；或
(iii)从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax；或
(iii)从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，将包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物向有相应需要的受试者群体施用，并确定来自施用了组合物的受试者的样品(例如血液或血浆样品)的平均参数。因此，在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的平均AUC(0-t)、从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的平均Cmax和从7.2hr至11.3hr的雌二醇的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的平均AUC(0-t)、从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的平均Cmax和从2.4hr至3.8hr的孕酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的平均AUC(0-t)、从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的平均Cmax和从4.4hr至6.9hr的雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的平均AUC(0-t)、从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的平均Cmax和从2hr至3.1hr的总雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。
在一些实施方案中，提供了用包含雌二醇和孕酮的药物组合物治疗受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用如本文描述的包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物(例如具有以上表4中的制剂D的制剂的药物组合物)，其中施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax、从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax；从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax、从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax；从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax、从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax；从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax、和从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用单一剂量的药物组合物(例如具有以上表4中的制剂D的制剂的药物组合物)后从受试者获得样品(例如血液或血浆样品)，并测量选自以下的一个或更多个药物代谢动力学参数：雌二醇的AUC(0-t)、雌二醇的Cmax，孕酮的AUC(0-t)、孕酮的Cmax，雌酮的AUC(0-t)、雌酮的Cmax，总雌酮的AUC(0-t)和总雌酮的Cmax；其中以下值中的一个或更多个的存在指示治疗有效剂量：从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)、和从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。在一些实施方案中，所述一个或更多个药物代谢动力学参数在施用单一剂量后约18小时、约24小时、约18-36小时、约20-30小时、约22-26小时、约24-36小时、约36小时、约36-48小时、约40-48小时或约48小时测量。
AUC、Cmax和Tmax参数(E)
在一些实施方案中，本公开内容的药物组合物包含约2mg的剂量的雌二醇和约200mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，药物组合物包含以上表5中的制剂E的制剂。
在一些实施方案中，向受试者施用包含约2mg雌二醇和约200mg孕酮的药物组合物，在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的AUC(0-t)；或
(ii)从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的AUC(0-t)和从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：
(i)从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(ii)从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)和从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的Cmax两者。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生，
(i)从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax。在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个、两个、三个或更多个参数：
(i)从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；或
(iv)从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物产生参数(i)和(ii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(iii)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)和(ⅳ)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(iii)和(iv)两者。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)和(iii)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(i)、(iii)和(iv)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生参数(ii)、(iii)和(ⅳ)。在一些实施方案中，向受试者施用组合物产生所有参数(i)、(ii)、(iii)和(iv)。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从7277pg·hr/ml至11370pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从341pg/ml至533pg/ml的雌酮的Cmax；或
(iii)从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，向受试者施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从161ng·h/ml至252ng·h/ml的总雌酮的AUC(0-t)；
(ii)从28ng/ml至44ng/ml的总雌酮的Cmax；或
(iii)从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，将包含约2mg雌二醇和约200mg孕酮的药物组合物向有相应需要的受试者群体施用，并确定来自施用了组合物的受试者的样品(例如血液或血浆样品)的平均参数。因此，在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的平均AUC(0-t)、从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的平均Cmax和从7.2hr至11.3hr的雌二醇的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的平均AUC(0-t)、从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的平均Cmax和从2.4hr至3.8hr的孕酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从7277pg·hr/ml至11370pg·hr/ml的雌酮的平均AUC(0-t)、从341pg/ml至533pg/ml的雌酮的平均Cmax和从4.4hr至6.9hr的雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。在一些实施方案中，向受试者群体施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生从161ng·h/ml至252ng·h/ml的总雌酮的平均AUC(0-t)、从28ng/ml至44ng/ml的总雌酮的平均Cmax和从2hr至3.1hr的总雌酮的平均Tmax中的一种或更多种。
在一些实施方案中，提供了用包含雌二醇和孕酮的药物组合物治疗受试者的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用如本文描述的包含约2mg雌二醇和约200mg孕酮的药物组合物(例如具有以上表5中的制剂E的制剂的药物组合物)，其中施用药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的Cmax、从7.2hr至11.3hr的雌二醇的Tmax；从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的Cmax、从2.4hr至3.8hr的孕酮的Tmax；从7277pg·hr/ml至11370pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从341pg/ml至533pg/ml的雌酮的Cmax、从4.4hr至6.9hr的雌酮的Tmax；从161ng·h/ml至252ng·h/ml的总雌酮的AUC(0-t)、从28ng/ml至44ng/ml的总雌酮的Cmax、和从2hr至3.1hr的总雌酮的Tmax。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用单一剂量的药物组合物(例如具有以上表5中的制剂E的制剂的药物组合物)后从受试者获得样品(例如血液或血浆样品)，并测量选自以下的一个或更多个药物代谢动力学参数：雌二醇的AUC(0-t)、雌二醇的Cmax，孕酮的AUC(0-t)、孕酮的Cmax，雌酮的AUC(0-t)、雌酮的Cmax，总雌酮的AUC(0-t)和总雌酮的Cmax；其中以下值中的一个或更多个的存在表示指示有效剂量：从1123pg·h/ml至1755pg·h/ml的雌二醇的AUC(0-t)、从52pg/ml至81pg/ml的雌二醇的Cmax；从96ng·hr/ml至150ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)、从71ng/ml至112ng/ml的孕酮的Cmax；从7277pg·hr/ml至11370pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)、从341pg/ml至533pg/ml的雌酮的Cmax；从161ng·h/ml至252ng·h/ml的总雌酮的AUC(0-t)、和从28ng/ml至44ng/ml的总雌酮的Cmax。在一些实施方案中，所述一个或更多个药物代谢动力学参数在施用单一剂量后约18小时、约24小时、约18-36小时、约20-30小时、约22-26小时、约24-36小时、约36小时、约36-48小时、约40-48小时或约48小时测量。
在一些实施方案中，施用如本文描述的药物组合物导致图1的血浆雌二醇浓度曲线。在一些实施方案中，施用药物组合物导致图2的血浆孕酮浓度曲线。在一些实施方案中，施用药物组合物导致图3的血浆雌酮浓度曲线。在一些实施方案中，施用药物组合物导致图4的血浆总雌酮浓度曲线。在一些实施方案中，施用如本文描述的药物组合物提供了如图5中示出的第1周至第12周的中等至严重热潮红/潮红的每周频率从基线的平均改变。在一些实施方案中，施用如本文描述的药物组合物提供了如图6中示出的第1周至第12周的中等至严重热潮红/潮红的每周严重性从基线的平均改变。
施用和治疗
如本文描述的包含雌二醇和孕酮的药物组合物(例如包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮和中链增溶剂的组合物)可以被以广泛的各种口服、肠胃外和局部剂型制备及施用。口服制剂包括适于由患者摄入的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。药物组合物可以被配制用于任何适当的施用方式，包括例如局部、口服、鼻内、鞘内、直肠、阴道、舌下或肠胃外施用，包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内(intrasternal)、海绵体内、管道内(intrameatal)或尿道内注射或输注。在一些实施方案中，通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内。
为了从本公开内容的化合物制备药物组合物，药学上可接受的组合物可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体制剂可以包含一种或更多种物质，它们还可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料。关于制剂和施用的技术的细节在科学和专利文献中被良好描述，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co,Easton PA(“Remington’s”)的最新版本。
通常，组合物的类型基于施用模式来选择。药物组合物(例如用于口服施用或通过注射递送)可以呈液体的形式(例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液)。可选择地，如本文描述的药物组合物可以采用包含液体油的丸剂、片剂或胶囊的形式，并且因此，组合物可以包含以下的任何一种：稀释剂诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等等；崩解剂诸如淀粉或其衍生物；润滑剂诸如硬脂酸镁等等；和粘合剂诸如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素及其衍生物。组合物也可以被配制成栓剂，置于例如聚乙二醇(PEG)增溶剂中。
本公开内容的组合物的施用可以通过任何公认的施用模式来进行。因此，施用可以是例如静脉内、局部、皮下、经皮、透皮、肌内、口服、关节内、肠胃外、小动脉内、皮内、心/脑室内(intraventricular)、颅内、腹膜内、病灶内、鼻内、直肠、阴道或通过吸入。在一些实施方案中，如本文描述的组合物是口服施用的。例如，可以将如本文描述的药物组合物通过胶囊诸如软胶囊施用。
在一些实施方案中，将如本文描述的药物组合物每天施用一次，持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100天或更长的时间段。在一些实施方案中，将如本文描述的药物组合物每天施用，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月、至少十二个月或更久。在一些实施方案中，将如本文描述的药物组合物作为连续组合的治疗方案施用。
在一些实施方案中，将28天或每月方案的每天剂量包装在单一试剂盒中(例如泡罩包装)，该试剂盒具有标识的施用天数，以改善依从性并减少相关症状，以及其他。在一些实施方案中，每个每天剂量包含雌二醇和孕酮两者。在一些实施方案中，一个或更多个每天剂量不包含雌二醇或不包含孕酮。不包含雌二醇或孕酮API的每天剂量可称为安慰剂。泡罩包装可以具有多于一个刻痕或穿孔，将泡罩包装分成28天。每天还可以包括单一泡罩或多于一个泡罩。在各种实施方案中，每个单位剂量可以包含如本文列出的量的微粉化或部分溶解的或完全溶解的孕酮或溶解的雌二醇，虽然可以设想其他剂量范围。此外，本文还设想了具有其他配置的试剂盒。例如但不限于，具有这样的泡罩包装的试剂盒可以包含任何数量的每天剂量。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可用于治疗至少部分地由雌激素缺乏引起的受试者的状况，特别是对于具有子宫的女性。例如，在实施方案中，本文公开的药物组合物可用于治疗以下状况中的一种或更多种：子宫内膜增生；继发性闭经；当受试者具有缩短的子宫颈时，预防早产；绝经期相关症状，包括例如血管舒缩症状；与雌激素过少相关症状的治疗相关，所述症状包括例如但不限于热潮红和盗汗(血管舒缩症状)、睡眠障碍、情绪改变和外阴阴道萎缩；以及骨质疏松症和用补充的孕酮或雌激素治疗的其他非绝经期疾病状态或状况。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可用于治疗血管舒缩症状，包括但不限于热潮红和盗汗。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可用于治疗热潮红和盗汗。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可用于治疗热潮红。因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了通过向受试者施用如本文描述的包含雌二醇和孕酮的组合物来治疗此类状况的方法。
III.实施例
提供了以下实施例来说明但不限制所要求保护的主题。
实施例1
在一个示例性实施方案中，软明胶胶囊包含药物组合物，所述药物组合物包含悬浮的孕酮和溶解的雌二醇：
表6.
表6的封装的药物组合物可以以任何合适的方式制造。为了本实施例的目的，可以通过叶轮、搅拌器或其他合适的装置来促进混合。还为了本实施例的目的，加热或混合可以在惰性或相对惰性的气体气氛诸如氮气(N2)下进行。为了本实施例的目的，混合或加热可以在任何合适的容器诸如不锈钢容器中进行。
例如，可以将MCM加热至30℃至50℃之间，更优选地从35℃至45℃，且更优选地加热至40℃±2℃。可以将44/14添加至MCM并混合直至溶解(以增加孕酮在最终溶液中的溶解度，以约10％w/w添加44/14)。添加可以同时发生，或者可以在一定时间段内逐渐发生。在44/14和MCM的混合期间，可以继续施加加热。
可以将热量从44/14和MCM混合物去除。可以将雌二醇半水合物添加至混合物。添加可以同时发生，或者可以在一定时间段内逐渐发生。然后可以将微粉化孕酮添加至44/14、MCM和雌二醇半水合物混合物，直至溶解。添加可以同时发生，或者可以在一定时间段内逐渐发生。
实施例2
表7提供了最终的放大制剂的一个实例。为了制造，将MCM加热至40℃。将44/14加热至65℃，并添加且混合直至溶解。去除热量。添加雌二醇并混合直至溶解。然后添加微粉化孕酮并混合直至完全悬浮。
表7.定量配方：批次大小10,000粒胶囊
实施例3
在一个示例性实施方案中，软明胶胶囊包含具有完全溶解的雌二醇和部分溶解的孕酮的药物组合物，包含：
表8.
为了制造，将MCM加热至65℃。添加44/14并混合直至溶解。去除热量。添加雌二醇并混合直至溶解。然后添加微粉化孕酮并分散。然后将混合物通过胶体磨。所得填充质量可用于封装。
实施例4
在一个示例性实施方案中，软明胶胶囊包含具有完全溶解的雌二醇和部分溶解的孕酮的药物组合物，包含：
表9.
为了制造，将MCM加热至65℃。添加44/14并混合直至溶解。去除热量。添加雌二醇并混合直至溶解。然后添加微粉化孕酮并分散。然后将混合物通过胶体磨。将所得药物组合物封装在软明胶胶囊中。可选择地，将44/14加热至65℃，并将MCM加热至40℃±5℃，以在去除热量前实现油和表面活性剂的混合；在混合物冷却时添加雌二醇；当混合物已经下降低于约40℃时，添加孕酮；然后将混合物通过胶体磨一次或更多次，例如三次。
实施例5
激素治疗的临床开发中第一组合17β-雌二醇/孕酮胶囊的药物代谢动力学
这项研究的目的是评估与单独产品和的共施用相比，17β-雌二醇/孕酮的组合胶囊的药物代谢动力学和口服生物利用度。
受试者和研究设计：一项开放标签、平衡、随机、单一剂量、2次治疗、3阶段、3顺序、交叉、部分重复、参考标度(reference-scaled)、口服的相对生物利用度研究，在年龄40-65岁的健康的绝经后女性中(N＝66)，将不具有花生油的研究性2-mg 17β-雌二醇/200-mg孕酮组合胶囊(以与表9中列出的相似的方式配制)的生物利用度，与共施用的200mg(孕酮)和2-mg(17β-雌二醇)片剂的生物利用度进行了比较。受试者的关键纳入标准包括BMI为18.50kg/m2至29.99kg/m2的非吸烟者或前吸烟者(最近3个月中不吸烟)。受试者的关键排除标准包括在研究前48小时内和整个研究中食用葡萄柚汁或包含罂粟的食物、在研究前14天内使用任何激素剂，以及在给药前6个月内使用绝经期激素治疗。
将患者顺序地随机分配到相同剂量的组合胶囊(测试，T)和参考产品(参考，R)：TRR、RTR或RRT的3个剂量顺序中的1个。将66个受试者随机分组，并且62个(94.0％)完成了研究。受试者具有49.5±5.6岁的平均年龄(范围为40岁至64岁)和24.8±3.1kg/m2的平均BMI(范围为18.7-29.9)。
在食用高脂肪、高卡路里早餐后，每个女性在研究的1阶段中接受单一剂量的组合(测试)胶囊，并在2个剩余阶段的每一个中接受单一剂量的共施用产品(参考)。血液样品在给药前75分钟内以及给药后在0.25小时、0.5小时、0.67小时、0.83小时、1小时、1.33小时、1.67小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时和给药后48小时收集，以确定孕酮、游离(非缀合的)雌二醇、以及游离雌酮和总雌酮(缀合的+游离的，包括雌酮硫酸酯)浓度。在每个时间点收集血液样品后，将血液样品在4℃以4000RPM离心持续10分钟以分离血浆。将来自样品的血浆分成两个等分试样。将来自血浆样品的1.5mL转移到等分试样I中，并将剩余的血浆样品转移到等分试样II中。将这些等分试样储存在-30℃用于临时储存，然后在-70℃储存直到分析完成。
使用LC-MS/MS方法确定人类血浆中的孕酮、雌二醇、雌酮和总雌酮。通过使用基线调整的浓度的非房室分析(non-compartment analysis)，在每个时间段期间对每个受试者确定每种分析物的主要PK参数(Cmax、AUC0-t和AUC0-∞)和次要PK参数(Tmax、t1/2和Kel)。统计分析使用统计软件来进行。
结果：计算了孕酮、雌二醇、雌酮和总雌酮的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、Tmax、t1/2、Kel、Kel_较低、Kel_较高和AUC％Extrap_obs的平均值、标准差(SD)、几何平均值、变异系数(CV％)、最小值、中位值和最大值。结果在以下表10、表11、表12和表13中呈现。对于表10-表13中的每一个，“测试产品(T)”是指孕酮+雌二醇药物组合物，而“参考产品(R1)”和“参考产品(R2)”是指共施用的(孕酮)和(雌二醇)。孕酮、雌二醇、雌酮和总雌酮的血浆浓度随时间的改变还在图1-图4中示出。
表10.对于孕酮，测试产品(T)相比于参考产品(R1、R2)的药物代谢动力学参数的概述
*按照中位值(范围)表示
表11.对于雌二醇，测试产品(T)相比于参考产品(R1、R2)的药物代谢动力学参数的概述
*按照中位值(范围)表示
表12.对于游离雌酮，测试产品(T)相比于参考产品(R1、R2)的药物代谢动力学参数的概述
*按照中位值(范围)表示
表13.对于总雌酮，测试产品(T)相比于参考产品(R1、R2)的药物代谢动力学参数的概述
*按照中位值(范围)表示
实施例6
孕酮、雌二醇、游离雌酮和总雌酮的药物代谢动力学数据(Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)和Tmax)在表14-表17中呈现。药物组合物A-E在表1-表5中公开。药物组合物E的pK值如实施例5中公开的来计算。对于药物组合物A-D，预期的药物代谢动力学数据由公开的药物组合物E的数据计算。
表14.对于孕酮，表1-表5的药物组合物的药物代谢动力学参数的概述
表15.对于雌二醇，表1-表5的药物组合物的药物代谢动力学参数的概述
表16.对于游离雌酮，表1-表5的药物组合物的药物代谢动力学参数的概述
表17.对于总雌酮，表1-表5的药物组合物的药物代谢动力学参数的概述
表1-表4的每种药物组合物的预期pK值的范围分别在表18-表21中公开。
表18.表1的药物组合物(药物组合物A)的pK范围
表19.表2的药物组合物(药物组合物B)的pK范围
表20.表3的药物组合物(药物组合物C)的pK范围
表21.表20.表4的药物组合物(药物组合物D)的pK范围
如此，在一些实施方案中，药物组合物包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；和从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，用于向有相应需要的人类受试者共施用雌二醇和孕酮的药物组合物包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或两个参数：从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮，并且向受试者施用组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，药物组合物具有图1的血浆雌二醇浓度曲线。在一些实施方案中，药物组合物具有图2的血浆孕酮浓度曲线。在一些实施方案中，药物组合物具有图3的血浆雌酮浓度曲线。在一些实施方案中，药物组合物具有图4的血浆总雌酮浓度曲线。
在一些实施方案中，在诸如24小时或48小时的时间段内，以规则间隔(例如约每30分钟、约每60分钟或约每90分钟)或以不规则间隔测量如本文描述的一个或更多个参数(例如孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的AUC(0-t)或Cmax)。在一些实施方案中，在向受试者施用药物组合物后约0.25hr、0.5hr、0.67hr、0.83hr、1hr、1.33hr、1.67hr、2hr、2.5hr、3hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、10hr、12hr、18hr、24hr、36hr或48hr测量如本文描述的一个或更多个参数(例如孕酮、雌二醇、雌酮或总雌酮的AUC(0-t)或Cmax)。在一些实施方案中，在向受试者施用单一剂量或第一剂量的药物组合物后，以规则或不规则间隔测量如本文描述的一个或更多个参数。
在另一方面中，提供了治疗受试者的方法。在一些实施方案中，受试者具有至少部分地由雌激素缺乏引起的状况(例如绝经期的一种或更多种症状，诸如血管舒缩症状)。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮、和包含如本文描述的中链(C6-C12)油的增溶剂的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生一个或更多个如本文描述的药物代谢动力学参数。在一些实施方案中，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含约0.05mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.20mg、0.25mg、0.30mg、0.35mg、0.375mg、0.40mg、0.45mg、0.50mg、0.55mg、0.60mg、0.625mg、0.65mg、0.70mg、0.75mg、0.80mg、0.85mg、0.90mg、0.95mg、1.00mg、1.125mg、1.25mg、1.375mg、1.50mg、1.625mg、1.75mg或2.00mg的剂量的雌二醇，并且包含约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg的剂量的孕酮。在一些实施方案中，所述方法包括施用药物组合物，所述药物组合物包含：约0.25mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮；约0.50mg的剂量的雌二醇和约50mg的剂量的孕酮；约0.50mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮；约1mg的剂量的雌二醇和约100mg的剂量的孕酮；或约2mg的剂量的雌二醇和约200mg的剂量的孕酮。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，施用药物组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；从20.1752ng/ml至31.5238ng/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从140.3733pg·hr/ml至219.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从6.4790pg/ml至10.1235pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从909.6091pg·hr/ml至1421.2642pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从42.6549pg/ml至66.6483pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从20.1752ng·hr/ml至31.5238ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从3.5429ng/ml至5.5358ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从24.0174ng·hr/ml至37.5272ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从17.8444ng/ml至27.8819ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从280.7467pg·hr/ml至438.6667pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从12.9580pg/ml至20.2469pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从1819.2181pg·hr/ml至2842.5283pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从85.3098pg/ml至133.2966pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从40.3505ng·hr/ml至63.0476ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从7.0858ng/ml至11.0715ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：
(i)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的曲线下面积(AUC)(0-t)；
(ii)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；
(iii)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)；以及
(iv)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax。
在一些实施方案中，向受试者施用组合物还在来自受试者的血浆样品中产生选自以下的一个或更多个参数：从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)；从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)；和从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮的药物组合物，其中施用该药物组合物在来自受试者的血浆样品中产生以下参数：
(i)以下中的一个或两个：(a)从561.4933pg·hr/ml至877.3333pg·hr/ml的雌二醇的AUC(0-t)，和(b)从25.9161pg/ml至40.4939pg/ml的雌二醇的Cmax；及
(ii)以下中的一个或两个：(a)从48.0348ng·hr/ml至75.0543ng·hr/ml的孕酮的AUC(0-t)，和(b)从35.6889ng/ml至55.7639ng/ml的孕酮的Cmax；及任选地
(iii)以下中的一个或两个：(a)从3638.4363pg·hr/ml至5685.0567pg·hr/ml的雌酮的AUC(0-t)，和(b)从170.6197pg/ml至266.5933pg/ml的雌酮的Cmax；以及任选地
(iv)以下中的一个或两个：(a)从80.7010ng·hr/ml至126.0953ng·hr/ml的总雌酮的AUC(0-t)，和(b)从14.1716ng/ml至22.1431ng/ml的总雌酮的Cmax。
实施例7
评估雌二醇与孕酮组合在具有完整子宫的绝经后女性中的安全性和效力的3期、双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究。
本研究具有以下两个主要目标：
血管舒缩症状(VMS)：确定在第4周和第12周当与安慰剂治疗相比时，以连续方式给予TX-001HR在减少与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和严重性方面是否有效。
子宫内膜增生：确定以连续方式给予TX-001HR在12个月的治疗后是否有效实现子宫内膜增生的发生率≤1％。
A.研究设计/描述
A.1研究设计综述
本研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心试验，以确定以连续方式给予雌二醇/孕酮组合(TX-001HR)在降低与绝经期相关的血管舒缩症状的频率和严重性方面是否有效，以及通过证明子宫内膜增生的可接受的低发生率来确立适当的孕酮剂量。
将满足研究进入标准的具有完整子宫的绝经后受试者随机分配到五个治疗臂(四个积极治疗臂和一个安慰剂臂)中的一个臂，并接受不知情的(blinded)研究药物持续12个月。在筛查时间段期间，所有受试者被提供日记，以自我评估其血管舒缩症状的频率和严重性。在前12周的治疗期间，经历至少每天频率≥7次(或每周≥50次)中等至严重热潮红的受试者参加了VMS子研究。将子研究受试者按治疗臂在场所内分层，并且仅子研究受试者具有被随机分配到安慰剂臂的可能性。除了经历至少每天频率≥7次(或每周≥50次)中等至严重热潮红外，对于研究合格的受试者在场所内按治疗臂分层到四个积极治疗臂中的一个，并接受不知情的研究药物持续12个月，但未参加VMS子研究。(然而，在前12周的治疗期间，从所有受试者收集了VMS信息。)
寻求减轻热潮红并满足所有其他纳入/排除标准的具有完整子宫的绝经后女性对于12个月的研究治疗是合格的。具有每天≥7次或每周≥50次中等至严重热潮红的所有研究受试者的子集(如在筛查期间确定的)对于12周的VMS子研究以及对于总共12个月的研究治疗是合格的。
临床评估在以下时间点进行：
·筛查阶段/基线(–约60天)
·访视1随机分组(第0周)(第1天)
·访视2中期(第4周，第28天[±3d])
·访视3中期(第8周，第56天[±3d])
·访视4中期(第12周，第84天[±3d])
·访视5中期(第6个月，第180天[±4d])
·访视6中期(第9个月，第270天[±4d])
·访视7治疗结束(第12个月，第360天[±4d])
·治疗后电话联系安全性随访访视(在最后剂量的研究药物后约15天)
为了安全性原因、管理原因(例如研究药物或日记的重新供应)、或者为了解决受试者关于研究的担心或问题，允许由研究者自行决定的非计划访视。
A.2研究顺序和受试者参与(participation)的持续时间
本研究包括随机分组前约60天的筛查阶段，约12个月(13个周期)的治疗，15天随访阶段，以及参与的总持续时间最多约14.5个月(参见以下表22)。
表22：研究顺序
B.研究群体
在美国约120个研究场所招募参与这项研究的受试者。筛查了足够数量的受试者，以便将约1750个受试者随机分组(400个/积极治疗组；150个/安慰剂组)。对于VMS子研究，将约750个受试者随机分组(每个治疗组150个)。治疗中心之间的招募是竞争性的，并且中断的受试者未被替换。
B.1纳入标准
为了参加本研究，受试者必须：(1)是年龄在40岁和65岁之间(在随机分组时)愿意参加本研究的女性，如通过签署知情同意书记录的；(2)是绝经后女性，具有完整子宫且筛查血清雌二醇水平≤50pg/mL。绝经后在本文定义为：(a)≥12个月的自发性闭经，或(b)至少6个月的自发性闭经，且筛查血清FSH水平>40mIU/ml，或(c)双侧卵巢切除术手术后≥6周；(3)寻求对于与绝经期相关的血管舒缩症状的治疗或减轻；(4)为了参加VMS子研究，受试者还必须在筛查期间的基线评估时报告每天≥7次或每周≥50次中等至严重热潮红；热潮红频率较低的受试者仍可以作为非子研究受试者参加。[注意：在筛查的基线评估期间，需要至少连续14天的完整热潮红日记数据，并且这些连续天数必须在随机分组访视前的最后14天内(不计数随机分组访视日当天)发生。随机分组前最近连续7天的数据(第-7天至第-1天)将被用于确定每个受试者的轻微、中等和严重热潮红的基线数量。]；(5)具有小于或等于34kg/m2的身体质量指数(BMI)(BMI值应当取至最近的整数[例如34.4向下取整至34，而26.5向上取整至27])；(6)愿意在整个研究参与期间戒绝使用包含雌激素、孕激素类或孕酮的产品(除了研究药物外)；(7)基于在初始剂量的研究药物前的筛查阶段期间进行的医学评估，由主要研究者或副研究者医师判断为在其他方面总体健康良好。医疗评估结果必须包括：(a)正常或非临床上显著的体检，包括生命体征(坐位血压、心率、呼吸频率和体温)。在筛查时坐位收缩血压必须≤140mmHg并且舒张血压必须≤90mmHg。受试者可以正在服用高达两种抗高血压药物；(b)正常或非临床上显著的骨盆检查；(c)显示无显著疾病的迹象的乳房X线照片(可以在初始剂量的研究药物前的前6个月内进行)。为了参加研究，受试者必须具有BI-RADS 1或BI-RADS 2。不完整的乳房X线照片结果，即BI-RADS 0，是不可接受的。场所必须获得受试者的研究文件的官方报告的副本，并且如果另外的评估需要，则必须核实乳房X线照片本身是可用的；(d)正常或非临床上显著的临床乳房检查。可接受的乳房检查定义为没有鉴定的怀疑为恶性肿瘤的块或其他发现；(e)正常的筛查巴氏(“Pap”)涂片。(发现有非典型腺细胞[AGC]、AGUS、在反射测试(reflex testing)时具有高风险HPV类型的ASCUS、LSIL、ASC-H、HSIL、发育异常细胞或恶性细胞的受试者必须被从随机分组中排除。)；(f)来自可评估的筛查子宫内膜活组织检查的可接受的结果。在筛查时由两位中心病理学家的子宫内膜活组织检查报告必须各自具体说明以下中的一项：增生性子宫内膜、弱增生性子宫内膜、紊乱的增生性模式、分泌性子宫内膜、其他子宫内膜组织(包括子宫内膜上皮、腺体、基质等的良性、非活性或萎缩性碎片)、子宫内膜组织不足够用于诊断、未鉴定出子宫内膜、或者未鉴定出组织。然而，至少有一位病理学家必须鉴定足够的组织来评估活组织检查。此外，在筛查时由两位中心病理学家的子宫内膜活组织检查报告的其他发现必须各自具体说明以下中的一项：子宫内膜息肉不存在、良性子宫内膜息肉、或者其他息肉。参见排除标准#27和#28；(g)正常或非临床上显著的12导联ECG。
B.2排除标准
为了参加本研究，受试者不得：(1)目前住院；(2)具有深静脉或动脉血栓形成或血栓栓塞性紊乱的病史；(3)具有冠状动脉或脑血管疾病(例如心肌梗塞、心绞痛、中风、TIA)的病史；(4)具有慢性肝或肾功能障碍/紊乱(例如丙型肝炎或慢性肾衰竭)的病史；(5)具有吸收不良紊乱(例如胃旁路术、克罗恩病)的病史；(6)具有胆囊功能障碍/紊乱(例如胆管炎、胆囊炎)的病史，除非胆囊已经被去除；(7)具有糖尿病、甲状腺疾病或任何其他内分泌疾病的病史。(在筛查时具有饮食控制的糖尿病或控制的甲状腺功能减退疾病的受试者不被排除。)；(8)具有雌激素依赖性瘤形成的病史；(9)具有乳腺导管非典型增生的病史；(10)在筛查时具有临床上显著的子宫肌瘤的发现；(11)做过子宫消融术；(12)具有未确诊的阴道出血的病史；(13)有子宫内膜增生、黑素瘤或子宫/子宫内膜癌、乳腺癌或卵巢癌的任何病史；(14)除了皮肤的基底细胞癌(如果在1年内则排除)或非侵袭性鳞状细胞癌(如果在1年内则排除)外，最近5年内具有其他恶性肿瘤的任何病史；(15)具有任何其他心血管、肝、肾、肺、血液学、胃肠、内分泌、免疫学、皮肤病学、神经病学、心理学(例如双相情感障碍、精神分裂症、重性抑郁障碍)或肌肉骨骼疾病或紊乱的病史，其按主要研究者或医学副研究者的意见是临床上显著的；(16)在筛查时具有任何以下临床实验室值：(a)≥300mg/dL的空腹甘油三酯和/或≥300mg/dL的总胆固醇；(b)因子V Leiden突变的阳性实验室发现；(c)AST或ALT≥1.5倍正常上限(ULN)；(d)空腹血糖>125mg/dL；(17)已知为妊娠或具有阳性尿液妊娠测试。(注意：对于已经做过双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术、或55岁年龄或更大且已经经历月经停止持续至少1年的受试者不需要妊娠测试。)；(18)对雌激素和/或孕激素类治疗具有禁忌症，或者对使用雌二醇和/或孕酮或研究药物的任何成分过敏；(19)每天使用15支或更多香烟或目前使用任何电子香烟；(20)在研究开始的一年内具有药物和/或酒精滥用史；(21)在访视1的初始剂量的研究药物前28天内，已经使用过已知诱导或抑制CYP3A4酶活性的任何药物，该酶活性可以影响雌激素和/或孕激素类药物代谢；(22)在筛查前28天内已经使用或计划在研究期间使用将预期改变孕酮或雌激素活性或用于治疗血管舒缩症状的任何处方或非处方(OTC)药物(包括草药产品，诸如金丝桃(St.John’s Wort))；(23)在任何以下时间段已经使用单独的雌激素或雌激素/孕激素类、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、睾酮或雌激素/睾酮：(a)筛查前7天内的阴道非系统性激素产品(环、乳膏、凝胶)，或筛查前28天内的阴道系统性产品(例如FemRing)；(b)筛查前8周内的透皮的单独的雌激素或雌激素/孕激素类产品；(c)筛查前8周内的口服雌激素和/或孕激素类治疗和/或SERM；(d)筛查前3个月内的孕激素(progestational)植入物、雌激素或雌激素/孕激素可注射药物治疗；(e)筛查前6个月内的雌激素丸治疗或孕激素可注射药物治疗；(f)筛查前8周内的经皮雌激素洗剂/凝胶；(g)筛查前8周内的口服、局部、阴道、贴剂、可植入或可注射雄激素治疗；(24)在筛查前12周内使用过宫内节育器(IUD)；(25)仅对于VMS子研究中的受试者：在筛查前28天内使用可以影响血管舒缩症状终点的结果的药物(例如SSRI[选择性5-羟色胺再摄取抑制剂]、SNRI[5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂]、爱道美(aldomet)、多巴胺能或抗多巴胺能药物、加巴喷丁、可乐定或苯巴比妥(bellergal))；(26)具有以主要研究者或医学副研究者的意见将阻止受试者安全参加本研究或遵守方案要求的任何原因；(27)具有筛查子宫内膜活组织检查样品，由两位主要病理学家均发现该样品具有的子宫内膜组织不足够用于诊断，未鉴定出子宫内膜，或未鉴定出组织。(经医学监控者的批准，筛查子宫内膜活组织检查可以重复一次。)；(28)由至少1位中心病理学家报告的具有非典型细胞核的子宫内膜息肉；(29)对任何计划的研究评估(例如子宫内膜活组织检查)具有禁忌症；(30)在筛查前30天内已经参加了另一项临床试验，在初始剂量的研究药物前三个月内已经接受了研究药物，或者可能参加临床试验或在本研究期间接受了另一项研究药物；(31)目前使用大麻。
B.3伴随药物和禁止药物
在章节B.2(排除标准)中概述的筛查前和研究期间，研究参加者被指示除了在规定的时间框架中的研究药物外，不要服用雌激素、SERM、孕激素类或孕酮。
在访视1前28天内和整个研究中，禁止使用已知诱导或抑制CYP3A4酶活性的任何药物，该酶活性可以影响雌激素/孕激素类药物代谢。
在筛查前28天内和整个研究中，禁止使用已知或怀疑与激素治疗相互作用的任何药物、草药产品或营养补充剂。在筛查前8周内和研究期间睾酮将被禁止。
仅对于VMS子研究中的受试者：在筛查前28天内和参与VMS子研究期间(治疗的整个前12周)，禁止使用可以影响血管舒缩症状终点的结果的药物(例如SSRI、SNRI、爱道美、多巴胺能或抗多巴胺能药物、加巴喷丁、可乐定或苯巴比妥(bellergal))。
受试者被指示报告所有伴随药物，包括非处方(OTC)产品和草药或营养补充剂/药物。受试者还被指示报告伴随药物的任何改变；在每次场所访视时，以及当适当时，在访视之间的联系中，场所人员将询问他们关于伴随药物。
C.研究程序和评估
C.1研究程序
研究流程图与活动时间表可以在以下表23中可见。
表23：研究流程图
表23：研究流程图(续)
C.1.1知情同意
40岁至65岁年龄的绝经后女性签署了由机构审查委员会(Institutional ReviewBoard，IRB)批准的书面知情同意。在每个受试者完全了解关于本研究并且同意书被正确签署及注明日期之前，不执行研究相关的程序或活动。研究者或由研究者指定的合格人员解释了本研究的目的和程序以及潜在的益处和风险。给予所有受试者签署并注明日期的同意书的副本。
C.1.2人口统计、医学/妇科病史和伴随药物
在筛查时，记录了完整的病史，包括人口统计数据(年龄、性别、种族和民族)、手术和妇科病史(最后月经的日期、双侧卵巢切除术的日期，如果适用)以及烟草和酒精使用史。病史包括对所有过去和目前疾病的审查。它还包括热潮红的历史。记录在这次访视前6个月内进行的任何激素治疗(如果已知，则使用通用名)以及对应的适应症。将被记录的其他药物包括处方和OTC药物、膳食补充剂以及筛查访视前30天内服用的所有产品。
C.1.3身体检查，包括身高、体重和BMI
在筛查和访视7/治疗结束时进行了完整的身体检查。身体检查至少包括检查受试者的一般外观、HEENT(头部、眼睛、耳朵、鼻子和咽喉)、心脏、肺、肌肉骨骼系统、胃肠(GI)系统、神经系统、淋巴结、腹部和四肢。受试者的身高仅在筛查时测量，并且体重(当受试者穿着轻便时)在筛查、第12周、第6个月和治疗结束时测量。计算BMI。
C.1.4妊娠测试
筛查一开始就进行了尿液妊娠测试。如果妊娠测试呈阳性，则将受试者从研究参与排除。对于做过双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术、或55岁年龄或更大且已经经历月经停止持续至少1年的受试者不需要妊娠测试。
C.1.5生命体征
在受试者已经坐了持续>10分钟后，测量了生命体征(体温、心率[HR]、呼吸率[RR]和坐位血压[BP])。
C.1.6骨盆和乳房检查
要求每个受试者在初始剂量的研究药物前进行正常或非临床上显著的骨盆和乳房检查。骨盆和乳房检查在访视5和访视7/治疗结束时进行重复。
C.1.7实验室测量
C.1.7.1临床实验室测试
收集了血液样品用于血液化学、血液学、凝血测试和激素水平。与实验室测量相关的时间表可以在以下表24，实验室测试时间表中可见。
表24：实验室测试时间表
监控了以下参数：
·血液化学：钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、血尿素氮(BUN)、铁、白蛋白、总蛋白、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、淀粉酶、碱性磷酸酶、血清肌酸酐、钙、磷酸盐、尿酸、总胆红素、葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、HDL、LDL(必须禁食至少8小时)。
·血液学：全血细胞计数(CBC)，包括白细胞计数(WBC)和分类、红细胞计数(RBC)、血红蛋白、血细胞比容和血小板计数。
·凝血测试：凝血酶原时间(PT/INR)、活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、纤维蛋白原、蛋白C和蛋白S、抗凝血酶III、因子V Leiden(仅筛查)。
·激素水平：促卵泡激素(FSH)(对于具有≥12个月的自发闭经或双侧卵巢切除术的受试者不需要)、雌二醇、雌酮、孕酮、促甲状腺激素(TSH)。如果按照实验室范围TSH异常，将进行游离三碘甲状腺原氨酸(T3)和游离甲状腺素(T4)的反射测试。
·尿液分析：外观、比重、蛋白、pH。
·尿液妊娠测试：对于做过双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术或年龄≥55岁且已经经历月经停止持续至少1年的受试者不需要妊娠测试。如果怀疑妊娠，测试可以在研究期间的任何时间进行。
只有经主办者或指定人员预先批准，临床实验室测试才可以进行重复。主要研究者或合格且授权的医学副研究者负责解释实验室发现(即确定任何异常值表示的临床意义)以及实验室报告的签署和注明日期。试验期间发生的需要治疗、中断或停止研究药物的任何临床相关改变被报告为不良事件。
允许任何授权且合格的人员从受试者收集生物样品。记录了样品收集的日期和时间。为本研究指定了一个中心实验室进行血液和尿液样品的分析，并为样品的收集和处理提供适用的试剂盒、供应和说明。用于筛查纳入标准的雌二醇评估通过经验证的快速色谱测定来进行。所有基线和治疗后雌二醇、雌酮和孕酮通过经验证的生物分析测定来完成。用于实验室评估的样品收集和处理程序根据中心实验室指定的程序来进行。关于中心实验室的联系信息和相关文件被单独提供。
C.1.8 12导联心电图(ECG)
在筛查和访视7/治疗结束时获得了标准12导联ECG，并在本地读取。研究者负责审查对ECG的解释并保留硬拷贝。
C.1.9 Pap涂片和乳房X线照相术
每个受试者在筛查时需要进行以下检查：
·具有完整子宫颈的受试者的筛查Pap涂片。(无论最近的先前评估任何，所有受试者必须在筛查期间进行过Pap涂片检查。)
·乳房X线照片(可以在第一剂量的研究药物前6个月内已经进行过；场所必须获得受试者的研究文件的官方报告的副本，并且如果需要另外评估，则必须核实乳房X线照片本身是可用的。如果受试者在第一剂量的研究药物前6个月内不具有乳房X线照片，或无法获得相关文件，则在受试者可以被随机分组前进行一次。
在访视7/治疗结束时，重复Pap涂片和乳房X线照相。
C.1.10子宫内膜活组织检查
子宫内膜活组织检查由委员会认证的妇科医师进行，并且使用的程序包括仪器将被记录在受试者的源文件中。
在筛查时及在访视7/治疗结束时进行了子宫内膜活组织检查。在接受≥12周的研究药物后停止研究参与的受试者还需要进行子宫内膜活组织检查。如果医学原因指示，可以在研究期间进行非计划的子宫内膜活组织检查。
筛查子宫内膜活组织检查在筛查阶段期间的不同时间进行；然而，建议在其他筛查评估已经表明受试者在其他方面是本研究的合格候选者后，将其最后进行，以避免对因其他原因筛查失败的受试者进行不必要的侵入性程序(优选地将其在筛查阶段的中期附近进行，允许在筛查窗口期间有足够的时间来接收病理学家的报告)。
活组织检查样品由中心实验室处理。为了确保解释的一致性，由为子宫内膜病理学领域中的专家的四位独立的病理学家组成的特许病理学委员会以不知情的方式评估子宫内膜活组织检查样品。关于进行子宫内膜活组织检查、提交样品和报告的说明和其他另外信息在研究病理学委员会特许状中被单独提供。
所有筛查子宫内膜活组织检查由两位病理学家集中解读。在筛查时，需要至少一位病理学家鉴定足够的组织，以为了研究资格评估活组织检查。当进行了初始子宫内膜活组织检查，且两位主要病理学家均报告子宫内膜组织不足够用于诊断、未鉴定出子宫内膜或未鉴定出组织，并且如果受试者迄今已满足所有其他方案规定的资格标准时，经医学监控者批准，筛查子宫内膜活组织检查可以重复一次。
在筛查期间，如果任一病理学家将子宫内膜活组织检查评估为增生或癌症，或者如果任一病理学家鉴定子宫内膜息肉具有增生、任何程度的腺非典型性(例如非典型细胞核)或癌症，则将受试者从本研究排除。
访视7/治疗结束、提前终止和治疗中的非计划活组织检查由三位病理学家集中解读。
当所有三位病理学家报告子宫内膜组织不足够用于诊断、未鉴定出子宫内膜或未鉴定出组织时，治疗结束或提前终止的活组织检查被重复一次。按照方案需要进行重复的治疗结束或提前停止的子宫内膜活组织检查在最终剂量的研究药物的30天内进行。
对于非计划活组织检查，子宫内膜息肉的组织学诊断不需要退出，除非存在增生或非典型细胞核。
C.1.11血管舒缩症状和出血/血斑发作的评估
C.1.11.1筛查阶段
在初始筛查程序完成后，被确定为合格继续筛查的所有受试者被提供热潮红日记，该日记在剩余的筛查阶段完成。受试者被指示通过在其日记中记录血管舒缩症状(热潮红)的数量和严重性，每天完成日记。
血管舒缩症状的严重性在以下表C.1.11.1中被临床上定义。
表C.1.11.1：热潮红的严重性
| 严重性 | 描述 |
| 轻微 | 不具有出汗的热的感觉 |
| 中等 | 具有出汗的热的感觉，能够继续活动 |
| 严重 | 具有出汗的热的感觉，导致活动停止 |
在筛查的基线评估期间，需要至少连续14天的完整热潮红日记数据，并且这些连续天数必须在随机分组访视前的最后14天内(但是不计数随机分组访视日当天)发生。随机分组前最近连续7天的数据被用于确定每个受试者的轻微、中等和严重热潮红的基线数量。
在访视1，在访视1前7天中连续满足具有至少每天频率≥7次(或每周≥50次)中等至严重热潮红的资格标准的受试者被随机分配到VMS子研究中。不满足VMS子研究热潮红要求的所有其他合格受试者被随机分配到试验的非子研究部分，直到招募完成。
C.1.11.2治疗阶段-第1天-第84天
直到第12周所有受试者(VMS子研究和非子研究两者)将完成热潮红/出血和血斑日记。除了收集热潮红频率和严重性外，受试者日记还将收集研究药物施用的日期和时间、最接近给药的食物摄入的时间以及出血/血斑发作的强度。出血/血斑定义在以下表C.1.11.2中呈现。
表C.1.11.2：出血/血斑定义
| 术语 | 定义 |
| 无 | 无出血或血斑 |
| 血斑 | 不需要卫生保护 |
| 出血 | 需要卫生保护 |
受试者被指示在每次研究访视时返还他们的日记。研究人员审查返还的受试者日记，以确保正确完成；受试者根据需要被重新指导正确完成日记。
对受试者的日记条目进行的任何改变按照良好临床实践(Good ClinicalPractice)标准进行记录。对源文件的任何改变或校正被注明日期、首字母签名、解释(如果需要)，并且不遮蔽原始条目。适当地，优选地当受试者出现在场所诊所时，在审查日记期间记录校正。当可以清楚确定正确条目时，研究者或他/她的指定人员能够对受试者姓名首字母、受试者编号和日期进行不证自明的校正。当适当时，可以对日记进行校正，以记录受试者的意图含义，但是在事件的日期后多于一周，缺失的日记数据不通过回忆来完成。当适当时，可以基于研究药物调节对研究药物施用进行校正。
研究人员迅速地将受试者日记数据输入到CRF中，以便主办者用受试者日记的完成来评估受试者依从性。在与医学监控者讨论后，未正确完成日记或尽管重复指示仍未提交日记的受试者，可以因不依从而被停止。如果受试者忘记将日记归返还到场所，研究人员进行所有合理尝试来收集日记或任何缺失的日记页。
C.1.11.3治疗阶段-第85天-第360天
在完成初始12周的治疗阶段后，要求所有受试者继续其参与并完成12个月的治疗。在第12周的访视时，受试者被分配了用于每天完成的出血和血斑日记的3个月的供应。受试者被指示在下次计划的访视时返还日记。受试者继续完成出血和血斑日记，并在每次诊所访视时返还日记，直到在第12个月治疗结束。研究人员继续用日记完成来监控依从性。
C.1.12绝经期特定生活质量问卷(Menopause-specific quality of life questionnaire，MENQOL)
使用由Hilditch等人Maturitas,1996；24(3):161-175开发的1996版的绝经期特定生活质量问卷(MENQOL)来评估研究参加者的生活质量的改变。在访视1、访视4、访视5和访视7时进行了MENQOL。
C.1.13医学结果研究-睡眠问卷(Medical Outcomes Study-Sleep Questionnaire，MOS睡眠)
1992版的医学结果研究-睡眠问卷(MOS睡眠)(其由Hays,RD和Stewart,AL,SleepMeasures在A.L.Stewart and J.E.Ware(eds.)，Measuring functioning and well-being:The Medical Outcomes Study approach(235-259页),Durham,NC:DukeUniversity Press,1992)中描述)被用来评估睡眠的改变。MOS睡眠问卷在访视1、访视4、访视5和访视7时进行。
C.1.14临床总体印象(Clinical Global Impression，CGI)
在第4周、第8周和第12周，VMS子研究中的受试者被要求提供临床总体印象(CGI)，如由Gerlinger等人，Menopause:The Journal of The North American MenopauseSociety,2012:19(7):799-803描述的。受试者被指示回答以下问题：“对总体改善评级，以你的判断它是否完全由于药物治疗。与准许加入本研究时你的状况相比，它改变了多少？(Rate the total improvement,whether or not in your judgment it is dueentirely to drug treatment.Compared to your condition at admission to thestudy,how much has it changed？)”受试者被要求使用如下对称的七点量表来回答这个问题：
·极大改善
·较大改善
·最低程度改善
·无改变
·最低程度恶化
·较大恶化
·极大恶化
C.2筛查程序(约60天)
筛查阶段在受试者签署知情同意书的日期开始。有希望的受试者访问了研究中心，并由合格且正确授权的研究人员进行评估，以核实资格并排除任何共同疾病状况。
筛查评估阶段在60天内完成；然而，经医学监控者批准，该阶段可以更长。所有筛查评估在随机分组之前完成。在访视1随机分组前，完成筛查程序通常需要至少两次临床访视。
在筛查阶段内适当时，受试者被指示返回到研究场所进行另外访视，以完成所需的筛查评估。研究者审查了来自所有筛查程序的结果，并确定了受试者对于纳入研究是否合格。在筛查时进行了以下程序和评估：获取了知情同意、医学和妇科病史；收集了先前/伴随的医学信息；收集了生命体征(体温、心率(下文中“HR”)、呼吸频率(下文中“RR”)和血压(下文中“BP”)；获取了身高和体重测量结果并计算BMI；进行了身体检查；进行了12导联ECG；进行了骨盆和乳房检查；完成了Pap涂片检查；收集了血液和尿液样品用于血液化学、血液学和凝血测试；收集了血液样品用于测量FSH(排除具有≥12个月的自发性闭经或双侧卵巢切除术的受试者)、雌二醇、雌酮、孕酮和TSH水平(注意：如果按照实验室范围TSH异常，则进行T3和T4的反射测试)；尿液妊娠测试(排除具有输卵管结扎史、双侧卵巢切除术史或≥55岁年龄且闭经持续至少1年的受试者)；进行了乳房X线照相(如果在访视1的6个月内未完成或如果报告不可用)；进行了子宫内膜活组织检查；分配了问题处理热潮红/出血和血斑日记(在访视1前至少14天)；并且给予了关于日记对本研究的重要性、完成的方法以及用于将日记返还到研究场所的方法的说明。
C.3双盲治疗阶段
所有治疗中的访视具有访视窗口，以允许受试者时间表和周末稍微不同；然而，进行了所有努力来使受试者在指定的研究日返回。访视窗口可以较长，但仅当由医学监控者批准时。当计划访视时，维持总体治疗阶段；且随后的访视基于随机分组日。
研究访视被通常地进行以包括以上表23中概述的活动，并如以下列出的。
C.1.1访视1(第0周/第1天)
将满足资格标准的受试者随机分配到VMS子研究或非子研究中的治疗臂中的一个中。在完成所有筛查程序并核实资格后，分配研究药物。在这次访视进行了以下程序和评估：审查研究进入标准；更新医学和妇科病史(以记录筛查期间出现的任何新状况或信息)；收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；分配及收集受试者完成的绝经期特定生活质量问卷(下文中“MENQOL表”)5；分配及收集受试者完成的医学结果研究-睡眠问卷(下文中“MOS睡眠表”)6；记录并归档(documentation)自上次访视以来的不良事件(AE)；收集自上次访视以来的先前/伴随药物信息；收集筛查日记并分配至VMS子研究7和非子研究8；受试者被随机分配研究药物；受试者被指导关于研究药物自我施用及关于完成受试者日记9；为随后4周的治疗分配研究药物(具有用于访视窗口的留量(allowance))，并指示受试者在就寝时间将其与食物一起服用；并且受试者还被指示在约4周内(第28天±3d)返回到研究场所。
C.1.2访视2(第4周/第28±3天，中期)
受试者在治疗开始的第4周(第28天±3天)返回到研究场所。在这次访视进行了以下程序和评估：收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；血液收集用于监测雌二醇和雌酮的血清水平；由场所人员收集并审查之前4周治疗的完成的受试者日记；为随后4周的治疗分配了问题处理热潮红/出血和血斑日记(具有用于访视窗口的留量)，并且如果需要，由场所人员审查用于完成的说明；由研究人员为随后4周的治疗分配研究药物(具有用于访视窗口的留量)，并审查用于与食物一起自我施用的说明；由研究人员收集来自先前治疗阶段的所有研究药物容器和未使用的研究药物；与受试者一起审查治疗说明和依从性；记录并归档自上次访视以来的所有AE；收集自上次访视以来的伴随药物信息；仅对于VMS子研究受试者，完成临床总体印象评估(下文中“CGI评估”)10；并且受试者被指示在约4周内(第56天±3天)返回到研究场所。
C.1.3访视3(第8周/第56±3天，中期)
受试者在治疗开始的第8周(第56天±3天)返回到研究场所。在这次访视进行了以下程序和评估：收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；由场所人员收集并审查之前4周治疗的完成的受试者日记；为随后4周的治疗分配了问题处理热潮红/出血和血斑日记(具有用于访视窗口的留量)，并且如果需要，由场所人员审查用于完成的说明；由研究人员为随后4周的治疗分配研究药物(具有用于访视窗口的留量)，并审查用于与食物一起自我施用的说明；由研究人员收集来自先前治疗阶段的所有研究药物容器和未使用的研究药物；与受试者一起审查治疗说明和依从性；记录并归档自上次访视以来的所有AE；收集自上次访视以来的伴随药物信息；仅对于VMS子研究受试者，完成CGI评估；并且受试者被指示在约4周内(第12周，第84天±3天)返回到研究场所。
C.1.4访视4(第12周/第84±3天，中期)
受试者在治疗开始的第12周(第84天±3天)返回到研究场所。在这次访视进行了以下程序和评估：收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；进行体重测量；收集血液样品用于血液化学、血液学和凝血试验；收集血液样品用于测量雌二醇、雌酮和孕酮水平；完成尿液分析；由场所人员收集并审查之前4周治疗的完成的受试者日记；为随后3个月的治疗分配了问题处理热潮红/出血和血斑日记(具有用于访视窗口的留量)，并且如果需要，由场所人员审查用于完成的说明；由研究人员为随后3个月的治疗分配研究药物(具有用于访视窗口的留量)，并审查用于与食物一起自我施用的说明；由研究人员收集来自先前治疗阶段的所有研究药物容器和未使用的研究药物；与受试者一起审查治疗说明和依从性；记录并归档自上次访视以来的所有AE；收集自上次访视以来的伴随药物信息；分配及收集受试者完成的MENQOL；分配及收集受试者完成的MOS睡眠表；并且仅对于VMS子研究受试者，完成CGI评估。
受试者被指示在约3个月内(第6个月，第180天±4天)返回到研究场所。此外，研究受试者被通知他们可能在访视之间被通过电话(或其他适当方式)联系。如果被联系，受试者将被询问治疗依从性、不良事件和伴随药物。如果需要，将由场所人员重新指导受试者关于研究药物自我施用及遵守其他研究要求(例如日记完成)。与受试者的所有联系应当已经被记录在他们的源文件中。注意：参加VMS子研究的受试者在12周的评估后将与非子研究受试者一起继续其参与。
C.1.5访视5(第6个月/第180±3天，中期)
受试者在治疗开始的第6个月(第180天±3天)返回到研究场所。在这次访视进行了以下程序和评估：收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；进行体重测量；进行骨盆和乳房检查；收集血液样品用于血液化学、血液学和凝血试验；收集血液样品用于测量雌二醇和雌酮水平；完成尿液分析；由场所人员收集并审查之前6个月治疗的完成的受试者日记；为随后3个月的治疗分配了问题处理热潮红/出血和血斑日记(具有用于访视窗口的留量)，并且如果需要，由场所人员审查用于完成的说明；由研究人员为随后3个月的治疗分配研究药物(具有用于访视窗口的留量)，并审查用于与食物一起自我施用的说明；由研究人员收集来自先前治疗阶段的所有研究药物容器和未使用的研究药物；与受试者一起审查治疗说明和依从性；记录并归档自上次访视以来的所有AE；收集自上次访视以来的伴随药物信息；分配及收集受试者完成的MENQOL表；并且分配及收集受试者完成的MOS睡眠表。
受试者被指示在约3个月内(第9个月，第270天±4天)返回到研究场所。此外，研究受试者被通知他们可能在访视之间被通过电话(或其他适当方式)联系。如果被联系，受试者将被询问治疗依从性、不良事件和伴随药物。如果需要，将由场所人员针对研究药物自我施用及遵守其他研究要求(例如日记完成)重新指导受试者。与受试者的所有联系应当已经被记录在他们的源文件中。
C.1.6访视6(第9个月/第270±3天，中期)
受试者在治疗开始的第9个月(第270天±3天)返回到研究场所。在这次访视进行了以下程序和评估：收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；收集血液样品用于血液化学、血液学和凝血试验；收集血液样品用于测量雌二醇和雌酮水平；完成尿液分析；由场所人员收集并审查之前3个月治疗的完成的受试者日记；为随后3个月的治疗分配了问题处理热潮红/出血和血斑日记(具有用于访视窗口的留量)，并且如果需要，由场所人员审查用于完成的说明；由研究人员为随后3个月的治疗分配研究药物(具有用于访视窗口的留量)，并审查用于与食物一起自我施用的说明；由研究人员收集来自之前治疗阶段的所有研究药物容器和未使用的研究药物；与受试者一起审查治疗说明和依从性；记录并归档自上次访视以来的所有AE；并且收集自上次访视以来的伴随药物信息。
受试者被指示在约3个月内(第12个月，第360天±4天)返回到研究场所。此外，研究受试者被通知他们可能在访视之间被通过电话(或其他适当方式)联系。如果被联系，受试者将被询问治疗依从性、不良事件和伴随药物。如果需要，将由场所人员针对研究药物自我施用及遵守其他研究要求(例如日记完成)重新指导受试者。与受试者的所有联系应当已经被记录在他们的源文件中。
C.1.7访视7(第12个月/第360±4天，治疗结束)
受试者在治疗开始的第12个月(第360天±4天)返回到研究场所。在这次访视进行了以下程序和评估：进行了身体检查；收集生命体征(体温、HR、RR和BP)；进行体重测量；进行骨盆和乳房检查；完成Pap涂片；完成乳房X线照相术；进行12导联ECG；完成子宫内膜活组织检查11；收集血液样品用于血液化学、血液学和凝血试验；收集血液样品用于测量雌二醇、雌酮和孕酮水平；完成尿液分析；由场所人员收集并审查先前3个月的治疗的完成的问题处理热潮红/出血和血斑日记；由研究人员收集来自先前治疗阶段的所有研究药物容器和未使用的研究药物；与受试者一起审查治疗依从性；记录并归档自上次访视以来的所有AE；收集自上次访视以来的伴随药物信息；分配及收集受试者完成的MENQOL表；分配及收集受试者完成的MOS睡眠表；并且给予用于报告在最后剂量的研究药物后30天内发生的严重不良事件的说明。
C.1.8治疗后电话联系安全性随访(在最后剂量的研究药物后约15天)
接受研究药物的每个受试者在最后剂量的研究药物后约15天接到随访电话，无论治疗持续的时间。随访通常在收到所有安全性评估(例如子宫内膜活组织检查和乳房X线照相术结果)后进行。随访电话包括：审查正在进行的不良事件和在最后剂量的研究药物后的15天期间发生的任何新的不良事件；审查正在进行的伴随药物和在最后剂量的研究药物后的15天期间发生的任何新的伴随药物；讨论所有研究结束安全性评估，并确定是否需要进一步随访或诊所访视；并且再次提供用于报告在最后剂量的研究药物后30天内发生的严重不良事件的说明。
D.受试者标识和随机分组程序
在筛查开始时，给予每个受试者唯一的受试者编号，用于标识其临床场所和顺序号。除了指定的受试者编号外，受试者姓名首字母也被用于标识。
将合格受试者在访视1(第0周/第1天)随机分组。随机分组代码使用统计学家在研究开始前准备的计算机生成的随机分组时间表来创建。
E.测试产品、剂量和施用的模式
E.1研究药物描述和包装
TX-001HR是包含17β-雌二醇半水合物和微粉化孕酮的组合产品的椭圆形、不透明、粉色、软明胶制剂。
由于需要两种不同大小的胶囊来适应不同的剂量，因此使用了双模拟技术。两种大小的安慰剂胶囊是与活性研究药物的相同匹配，但不具有雌激素/孕酮。
将研究药物包装在泡罩包装中，贴上标签并送到每个场所。纸箱和包装标签不包含揭盲(unblind)药物身份的信息。
E.2研究治疗
随机分配到积极治疗臂的受试者每天在就寝时间与食物一起口服自我施用以下四臂积极TX-001HR治疗中的一种，持续12个月。
·治疗1：雌二醇1mg/孕酮100mg组合制剂
[大积极；小安慰剂]
·治疗2：雌二醇0.5mg/孕酮100mg组合制剂
[大积极；小安慰剂]
·治疗3：雌二醇0.5mg/孕酮50mg组合制剂
[大安慰剂；小积极]
·治疗4：雌二醇0.25mg/孕酮50mg组合制剂
[大安慰剂；小积极]
随机分配到安慰剂组的参加VMS子研究的受试者口服服用两种与测试产品匹配的安慰剂凝胶胶囊。为了保持本研究的不知情，本研究进行了双盲、双模拟治疗。随机分配到积极治疗组的受试者服用与它们的积极治疗的替代胶囊大小匹配的安慰剂凝胶胶囊。所有受试者服用1粒大胶囊和1粒小胶囊。
·治疗5：安慰剂
[大安慰剂；小安慰剂]
E.3研究药物施用
所有受试者每天在就寝时间将两粒胶囊与食物一起口服自我施用，持续12个月。每个受试者被分配了足够的研究药物，以持续直到下次计划的访视，具有用于访视窗口的留量。受试者被指示在访视2、访视3、访视4、访视5、访视6和访视7将使用的和未使用的研究药物的容器在原始包装中返还至研究场所。基于分配的/返还的研究药物的计数和由受试者报告的任何另外信息(例如关于丢失胶囊的信息)，场所核实并记录依从性。
E.4研究药物的分配和返还
在访视1至访视6，将研究药物分配给所有合格受试者。在访视2至访视7，受试者被指示将所有使用的研究药物容器和任何未使用的研究药物在原始包装中返还至研究人员，并被分配用于随后阶段的新药物。
如果受试者停止研究参与或从研究中终止，则受试者被指示在停止/终止时返还所有研究药物容器和任何未使用的研究药物。
E.4研究药物可计算性/依从性
将受试者施用研究药物的第一天认为是第1天，并且所有随后的访视都基于这一天。从直到第12周的受试者日记和药丸计数来确定依从性；在这段时间期间，受试者被指示记录所有服用及缺失的施用。在第12周的访视后，通过分配和返还的胶囊的计数以及由受试者报告的解释性信息来监测研究药物依从性。每个研究受试者需要至少80％依从研究药物，基于在被认为依从的每个研究访视间隔内的胶囊计数。如果受试者为小于80％依从，则研究者被指示与医学监控者讨论使受试者退出。
受试者被指示在其访视时将完成的研究日记返还至研究人员。研究人员与受试者一起审查受试者日记，以确保正确记录研究药物剂量和日记上记录的其他信息。在返还研究药物容器后，研究人员负责在药物可计算性日志上记录返还的研究药物的量、受试者使用的研究药物的量、以及受试者未使用的研究药物的量。
F.终点
F.1关键终点
F.1.1主要效力终点：血管舒缩症状(VMS子研究)
在筛查的基线评估期间，需要至少连续14天的完整热潮红日记数据，并且这些连续天数必须在随机分组访视前的最后14天内(不计数随机分组访视日当天)发生。随机分组前最近连续7天的数据(第-7天至第-1天)被用于确定每个受试者的轻微、中等和严重热潮红的基线数量。这7天的中等至严重热潮红数量也被用于确定VMS子研究的资格。
·与安慰剂组相比，积极治疗组从基线至第4周的中等至严重血管舒缩症状的频率的平均改变。
·与安慰剂组相比，积极治疗组从基线至第12周的中等至严重血管舒缩症状的频率的平均改变。
·与安慰剂组相比，积极治疗组的在基线的中等至严重血管舒缩症状至在第4周的轻微、中等至严重血管舒缩症状的严重性的平均改变。
·与安慰剂组相比，积极治疗组的在基线的中等至严重血管舒缩症状至在第12周的轻微、中等至严重血管舒缩症状的严重性的平均改变。
F.1.2主要安全性终点：子宫内膜增生
·主要安全性终点是在12个月时子宫内膜增生的发生率(显示出增生率为≤1％，且增生率的单侧95％CI的上限不超过4％)，基于先验计划，其中三位病理学家中的两位之间的共识是最终的子宫内膜病理诊断。当两位主要病理学家对增生的存在意见不一致时，将使用第三位病理学家的解读。
对于主要终点，所有子宫内膜活组织检查由三位病理学家集中解读。由主办者指定的两位病理学家被认为是主要病理学家(病理学家对该指定是不知情的)。
每位病理学家将活组织检查分类为以下三个类别中的一个：
·类别1：非子宫内膜恶性肿瘤/非增生——包括增生性子宫内膜、弱增生性子宫内膜、紊乱的增生性模式、分泌性子宫内膜、子宫内膜组织(其他)[即子宫内膜上皮、腺体、基质等的良性、非活性或萎缩性碎片]、子宫内膜组织不足够用于诊断、未鉴定出子宫内膜、未鉴定出组织、其他。
·类别2：子宫内膜增生——包括具有或不具有非典型性的简单增生和具有或不具有非典型性的复杂增生。
·类别3：子宫内膜恶性肿瘤。
使用了两位主要病理学家的解读。当两位主要病理学家解读者对于以上类别中的任何一个意见一致时，则达成共识。例如，“非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”的任何2个子类别将被分类为“类别1：非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”，如果主要病理学家对于增生的存在意见不一致，则使用第三位病理学家的结果，并且关于增生的存在的最终决定基于大多数病理学家的诊断。
如果所有三个解读都不同(即每一个属于不同的类别——类别1、类别2或类别3)，则最终诊断基于三个解读中最严重的一个。
使用了置信区间方法来确定增生发生率是否可接受。对于每个积极治疗组，计算了在第1年的增生的发生率和相关的95％1侧置信上限。观察到的1％或更小的发生率，且4％或更小的1侧95％置信上限，被认为是可接受地低。
F.2次要VMS子研究终点
次要VMS子研究终点包括以下：
·从基线至高达第12周的每周，中等至严重血管舒缩症状的频率的平均改变。
·从基线至高达第12周的每周，中等至严重血管舒缩症状至轻微、中等至严重血管舒缩症状的严重性的平均改变。
·从基线至高达第12周的每周，轻微、中等和严重血管舒缩症状的频率和严重性的平均改变。
·在高达第12周的每周，具有从基线的中等至严重血管舒缩症状的50％和单独75％减少的受试者的百分比。
·与从基线的中等至严重血管舒缩症状的频率的改变相比，基于受试者对治疗的满意度(临床总体印象[CGI])，在第4周、第8周和第12周治疗响应者的百分比。
F.3次要子宫内膜增生终点
进行了补充的次要分析。次要终点是基于三位病理学家中两位的解读中的意见一致，在12个月时子宫内膜增生的发生率。所有活组织检查由三位不知情的病理学家解读，并使用来自三位病理学家的结果。在这个补充分析中，最终诊断是基于三位病理学家中两位的解读中的意见一致。当三位病理学家解读者中的两位对于以上类别中的任何一个意见一致时，则达成共识。例如，“非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”的任何2个子类别被分类为“类别1：非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”。如果所有三个解读都不同(即每一个属于不同的类别——类别1、类别2或类别3)，则最终诊断基于三个解读中最严重的一个。
F.4其他次要终点
其他次要终点包括以下：
·从第1天至第364天具有累计闭经的受试者的比例
·无出血：按周期和连续周期的累计的％。
·具有出血/血斑的天数。
·在总体研究受试者中在12周内热潮红的频率和严重性的评估。
·MENQOL评估参数。
·MOS睡眠评估参数。
·血清雌二醇和雌酮的波谷激素评估。
血管舒缩症状的严重性在临床上定义如下：
F.5安全性终点
评估生命体征、体重、临床实验室测量结果(包括血液学、临床化学、尿液分析和Pap涂片)的改变以及不良事件，作为安全性终点的一部分。评估身体检查、ECG、骨盆检查和乳房X线照片的改变。在安全性审查中考虑了增生性息肉和息肉相关的非典型性的发生率。将通过比较5个治疗组的频率分布来评估积极治疗组关于由任一治疗组中至少5％的受试者报告的任何不良事件的频率和严重性分布的可比性。
G.统计考虑
G.1随机分组和分层
将VMS子研究中的受试者在每个研究场所以1:1:1:1:1的分配比随机分配到以下治疗组中的一个组。将不在VMS子研究中的受试者以1:1:1:1的分配比随机分配到积极治疗组中的一个组。使用可再现的、计算机生成的区块随机分组时间表，将受试者随机分配到每个场所内的研究药物组。生成随机分组代码并以限制的访问保存，以降低揭盲的机会并最使偏差最小化。
·治疗1：雌二醇1mg/孕酮100mg组合制剂
·治疗2：雌二醇0.5mg/孕酮100mg组合制剂
·治疗3：雌二醇0.5mg/孕酮50mg组合制剂
·治疗4：雌二醇0.25mg/孕酮50mg组合制剂
·治疗5：安慰剂
G.2样本大小基本原理
总体研究样本大小基于以下目标：在12个月的治疗后，组合治疗在实现子宫内膜增生的发生率≤1％方面有效，并且估计的发生率的95％置信区间的上限为≤4％。VMS子研究样本大小基于从基线至第4周和第12周血管舒缩症状的平均每周频率和严重性的预期改变。
总体研究：每个积极治疗组中具有250个受试者完成12个月的治疗，并在基线和12个月成功评估了子宫内膜增生，两例或更少的子宫内膜增生报告将导致≤1％的年发生率和≤2.5％的单侧95％置信区间上的上限(精确二项)。
VMS子研究：用于频率计数和严重性指数两者的主要分析方法是，使用通过末次观察结转的插补(imputation)和线性混合效应协方差模式模型来解释缺失信息，该模型将受试者视为随机效应，并解释在基线、第4周和第12周的重复频率和严重性量度。将四个积极治疗组和四个共同主要结果中的每一个与安慰剂组以等级秩序进行比较，以将每个比较的测试显著性水平保持在5％(双侧)。使用两组t检验来估计样本大小要求。
频率的改变：假定在第4周和第12周，中等至严重热潮红的每周频率从基线的平均改变对于任何特定积极治疗组为至少-56且对于安慰剂组为-35。进一步假定跨治疗组和周数，受试者之间共同的标准差为35。
严重性指数的改变：假定在第4周和第12周，轻微、中等和严重热潮红从基线的严重性评分的平均改变对于任何特定积极治疗组为至少-0.7且对于安慰剂组为-0.4。进一步假定跨治疗组和周数，受试者之间共同的标准差为0.6。
在每个治疗组中招募150个受试者，并允许每个组中高达20％的受试者对于主要分析不合格，这为测试主要VMS假设提供了至少90％的力。
G.3待分析数据集
以下定义了用于分析的群体数据集，用于估计积极治疗组的子宫内膜增生，用于比较积极治疗组和安慰剂组之间VMS子研究的中等至严重热潮红的每周频率和严重性从基线的改变，以及用于总体安全性评估。
·所有随机分配：随机分配到研究中的所有受试者。
·所有治疗/安全性：接受至少一次研究治疗应用的所有随机分配的受试者。
·子宫内膜增生(EH)：随机分配到积极治疗组，保持研究治疗持续12个月，没有重大违反方案，并在基线和第12个月进行可以评估子宫内膜增生的存在的活组织检查的所有治疗的受试者。此外，如果在基线时进行了明确的活组织检查的受试者在研究中期访视时被诊断为子宫内膜增生，则具有子宫内膜增生事件的受试者将被计入计算年发生率。
·VMS子研究修改的治疗意向(MITT)：对于VMS子研究合格、具有中等至严重热潮红的频率和严重性的基线测量、并且在研究治疗开始后具有至少一周的热潮红的频率和严重性的报告的所有治疗的受试者；
·VMS子研究可评估效力(EE)：为了效力原因在随机分组被正确包括并具有所有4周和12周效力评估数据的MITT受试者。
子宫内膜增生的效力分析将使用EH群体来进行，VMS的效力分析将使用MITT和EE群体来进行，并且安全性分析将使用所有治疗/安全性群体来进行。
对血斑和出血、非子研究受试者的潮红经历、MENQOL和MOS睡眠响应的其他分析将依赖于可用数据。
与如统计分析计划中规定的方案具有重大偏离的受试者将被从分析中排除。
G.4分析
G.4.1受试者的安排
被随机分配、治疗、参加各种评估的受试者数量和完成临床试验的受试者数量被制表。
G.4.2人口统计和其他受试者特征
描述性总结了受试者的人口统计数据和治疗前特征。未进行统计测试来比较治疗分配之间的人口统计数据。
G.4.3试验前药物和伴随药物
伴随药物包括在积极研究治疗阶段期间服用的任何药物或保健产品。试验前药物包括随机分组的30天内服用的任何药物。根据药物的World Health Organization(WHO)Therapeutic Drug Class and Generic Term(2010年3月或以后的字典)，受试者数量和使用药物百分比按所有治疗的群体的治疗分配来制表。存在试验前药物和伴随药物的单独的表。服用一种药物多于一次的受试者，仅被对于该药物计数一次。
G.5中期分析
未计划中期分析。
G.6最终统计分析计划
在数据库锁定前，由主办者签署同意最终统计分析计划。统计分析计划提供了所有意图分析的详细描述。
G.6.1.1热潮红数据的数据处理
使用每天热潮红日记记录从筛查访视直到第十二周访视的热潮红的频率和严重性。第四周和第十二周的轻微、中等或严重热潮红的数量通过将第四周和第十二周的七天中的每一天的中等和严重热潮红的数量累加来计算。
在筛查的基线评估期间，需要至少连续14天的完整热潮红日记数据，并且这些连续天数必须在随机分组访视前的最后14天内(不计数随机分组访视日当天)发生。随机分组前最近连续7天的数据(第-7天至第-1天)被用于确定每个受试者的轻微、中等和严重热潮红的基线数量。这7天的中等至严重热潮红数量也被用于确定VMS子研究的资格。(为了参加VMS子研究，受试者还必须在筛查期间的基线评估时报告每天≥7次或每周≥50次中等至严重热潮红；热潮红频率较低的受试者仍可以作为非子研究受试者参加，直到非VMS子研究的招募达成。)
总结了基线访视、从基线至第4周的改变、以及从基线至第12周的改变的主要终点。对于每次访视，样本大小、平均值、中位值、最小值、最大值、以及对汇集的SD的估计值将被呈现。
在最后一天的给药后进行的日记数据将被从所有分析中排除。
缺失数据：如果存在日记数据的一周内的缺失数据，则使用以下方法来估计缺失数据。
·对于具有至少四天的可评估数据的周，该周内缺失天数的数据由该周内非缺失天数的平均值来估计。该周内缺失数值被用平均值替换后，7天的数值被用来计算该周的评分。
·对于具有三天或更少天数的数据的周，除非受试者的数据仅由具有少于四天的数据的周组成，否则该周的数据被从分析中排除。这个所得数据集被视为观察到的病例数据。
·将完全由缺失值组成的任何周(由于具有三天或更少天数的数据)用LOCF替换。在LOCF分析中，除非前一周的数据是基线，否则将缺失数据的周用前一周的数据替换。
G.6.1.2热潮红数据的数据处理
主要效力分析-VMS
中等至严重热潮红的每周数量和每周严重性评分被评估为每个受试者从基线至第4周和第12周的平均改变。
每个评估周(基线以及第4周和第12周)的中等至严重热潮红的每周数量如下获得：
·每周频率＝(受试者周的7天的中等和严重热潮红的总数量)
·每个评估周(基线以及第4周和第12周)的热潮红的每周严重性将如下获得：
每周严重性评分＝[(7天的轻微热潮红的数量)x1+(7天的中等热潮红的数量)x2+(7天的严重热潮红的数量)x3]/(7天内的热潮红的总数量)。
对于在特定评估周报告没有热潮红的受试者，将分配零(0)的每周严重性评分。
列出并总结了血管舒缩症状的频率和严重性的绝对、从基线的改变以及与安慰剂的各自差异。为所有4个共同主要终点提供了平均值、标准差(S.D.)、最小值(MIN)和最大值(MAX)。
血管舒缩症状的频率和严重性从基线的平均改变，使用线性混合效应协方差模式模型来评估，以基线作为协变量、治疗(积极相比于安慰剂)、周(第4周和第12周)以及逐周治疗相互作用(treatment by week interaction)。将受试者作为随机效应包括在模型中，并假定了复合对称模型。评估了用于总体治疗效果的测试，以及积极和安慰剂的每周比较。与安慰剂回比，对每个积极剂量运行单独的混合模型。如果对于每个剂量比较4个共同主要终点中的每一个p<0.05，则表明统计显著性。在进展至下一测试前，首先对4个共同主要终点中的每一个测试最高雌二醇剂量(1mg)，并且所有终点与安慰剂相比应当达到统计显著性。第二项测试是两个0.5mg剂量和安慰剂的三向比较；如果4个共同主要终点中的每一个都显示出统计显著性，则将在每个0.5mg剂量和安慰剂之间进行单独的成对比较。最终，如果0.5mg剂量与安慰剂的所有成对比较都是统计显著的，则将0.5mg剂量与安慰剂比较。获得从基线的改变和与安慰剂的各自差异的百分之九十五(95％)双侧置信区间，并对每个剂量和周以图显示。
主要安全性分析-子宫内膜增生
·主要安全性终点是在12个月时子宫内膜增生的发生率(显示出增生率为≤1％，且增生率的单侧95％CI的上限不超过4％)，基于先验计划，其中三位病理学家中的两位之间的共识是最终的子宫内膜病理诊断。当两位主要病理学家对增生的存在意见不一致时，使用第三位病理学家的解读。
对于主要终点，所有子宫内膜活组织检查由三位病理学家集中解读。由主办者指定的两位病理学家被认为是主要病理学家(病理学家对该指定是不知情的)。
每位病理学家将活组织检查分类为以下三个类别中的一个：
·类别1：非子宫内膜恶性肿瘤/非增生——包括增生性子宫内膜、弱增生性子宫内膜、紊乱的增生性模式、分泌性子宫内膜、子宫内膜组织(其他)[即子宫内膜上皮、腺体、基质等的良性、非活性或萎缩性碎片]、子宫内膜组织不足够用于诊断、未鉴定出子宫内膜、未鉴定出组织、其他。
·类别2：子宫内膜增生——包括具有或不具有非典型性的简单增生和具有或不具有非典型性的复杂增生。
·类别3：子宫内膜恶性肿瘤。
对于主要分析：
使用了两位主要病理学家的解读。当两位主要病理学家解读者对于以上类别中的任何一个意见一致时，则达成共识。例如，“非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”的任何2个子类别被分类为“类别1：非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”；如果主要病理学家对于增生的存在意见不一致，则使用第三位病理学家的结果，并且关于增生的存在的最终决定基于大多数病理学家的诊断。
如果所有三个解读都不同(即每一个属于不同的类别——类别1、类别2或类别3)，则最终诊断基于三个解读中最严重的一个。
使用了置信区间方法来确定增生发生率是否可接受。对于每个积极治疗组，计算了在第1年的增生的发生率和相关的95％1侧置信上限。子宫内膜增生的主要分析群体为子宫内膜增生(EH)群体。在第1年的EH受试者是指被随机分配并服用至少1剂量的研究药物、不具有排除方案违反(如在统计分析计划详述的)且具有治疗前子宫内膜活组织检查及在第1年进行活组织检查的受试者，或在研究期间任何时间发展了子宫内膜增生的受试者。在第11个月直到第13个月(相对于研究药物的第一天)内进行的任何活组织检查将被视为第1年活组织检查，并且它将被包括在分析中，条件是它在最后剂量的研究药物的30天内完成。
在第1年的子宫内膜增生的发生率如下计算：
I＝A/B
其中I＝在第1年评估的发生率，
A＝在研究期间具有子宫内膜增生的活组织检查阳性的所有受试者，B＝在第11个月至第13个月期间具有满足以上规定的标准的活组织检查的所有受试者，加上在第11个月前具有由任何病理学家子宫内膜增生活组织检查阳性的所有受试者。
观察到的发生率为1％或更低，且1侧95％置信上限为4％或更低，将被视为可接受地低。
此外，计算了增生发生率的组间成对差异的95％2侧置信区间。
G.6.1.3次要VMS分析
与第4周和第12周的共同主要终点相似，对直至第12周的每个评估周的轻微、中等和严重血管舒缩症状的频率和严重性的改变进行了评估。进行了两项评估，且一项仅包括中等和严重血管舒缩症状，并且一项包括轻微、中等和严重血管舒缩症状。将中等和严重评估中报告无中等或严重潮红的受试者的严重性评分设置为零(0)，并且将轻微中等和严重评估中报告无热潮红的受试者设置为零(0)。此外，报告了从基线的减少百分比和与安慰剂的各自差异。
鉴定了每个治疗臂内治疗响应者的百分比，并在第4周、第8周和第12周通过使用上文Gerlinger等人描述的方法比较了治疗响应者的百分比(积极治疗与安慰剂)，该方法将受试者对治疗满意度的自我评估(使用CGI)与报告的中等至严重潮红的改变组合。特别地，Gerlinger方法首先按受试者的CGI响应(范围为从“极大恶化”到“极大改善”的7个水平)将受试者的中等至严重热潮红的数量从基线的改变分层；然后应用判别分析来鉴定研究受试者感知为有益的热潮红数量的最低程度临床上重要的减少，并且然后将其用于定义响应者。
鉴定治疗响应者的第二种方法是，计算具有在高达第12周的每周的中等至严重血管舒缩症状从基线的50％和单独75％减少的受试者的百分比，并比较积极治疗和安慰剂治疗。
G.6.1.4次要子宫内膜增生分析
进行了补充的次要分析。使用了来自三位病理学家的结果。在这个补充分析中，最终诊断是基于三位病理学家中两位的解读中的意见一致。当三位病理学家解读者中的两位对于以上类别中的任何一个意见一致时，则达成共识。例如，“非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”的任何2个子类别被分类为“类别1：非子宫内膜恶性肿瘤/非增生”。如果所有三个解读都不同(即每一个属于不同的类别——类别1、类别2或类别3)，则最终诊断基于三个解读中最严重的一个。
G.6.2其他分析
其他分析包括以下：
·具有从第1天至第364天累积闭经的受试者的比例。
·无出血：按周期和连续周期的累计的％。
·具有出血/血斑的天数。
闭经百分比：闭经定义为不存在出血或血斑。在每个治疗臂内，计算从第1天至第364天具有累积闭经的受试者的比例，并在积极治疗和安慰剂治疗之间进行比较。
无出血百分比：无出血定义为不存在出血。在每个治疗臂内，按周期和连续周期计算不具有出血的受试者的百分比，并在积极治疗和安慰剂治疗之间进行比较。
具有出血/血斑的天数：如受试者日记上报告的具有出血/血斑的天数按周期和治疗组来总结。
非子研究受试者的12周内的热潮红的频率和严重性的改变：对非子研究组(所有积极治疗的受试者)的热潮红经历以先前对VMS子研究数据的次要分析描述的方式进行评估。
MENQOL：绝经期特定生活质量问卷评估研究受试者在一个月时间段内的生活质量的改变。在研究期间，它是自行施用的，并在基线以及在第12周、第6个月和第12个月进行测量。它包含跨4个方面分布的29个问题：血管舒缩、社会心理、身体和性。不存在总评分，所以将方面评分单独分析。在每个治疗组内总结并描述每月评分的改变。
MOS睡眠：医学结果研究睡眠自我报告问卷具有12个项目，测量过去四周内的睡眠的六个方面。在研究期间，它是自行施用的，并在基线以及在第12周、第6个月和第12个月进行测量。在每次治疗内分析过去四周内的评分的改变(总计和分量表)。
G.6.3雌二醇、雌酮和孕酮的血清浓度
总结了在筛查访视1获得的雌二醇的血清浓度。
按治疗总结了在筛查和访视2、访视4、访视5、访视6和访视7获得的雌二醇和雌酮的血清浓度，以及在筛查和访视4和访视7获得的孕酮的血清浓度。
G.6.4安全性和耐受性分析
安全性和耐受性通过总结安全性评估标准中的不良事件和治疗-紧急改变的发生率、相关度、严重性和类型来评估。列出了所有受试者的安全性评估结果，并将按治疗将概述制表。所有安全性和耐受性分析都是描述性的，并使用了所有治疗/安全性群体。
·不良事件：具有至少一次治疗-紧急AE的受试者的数量(百分比)将在频率表中按MedDRA系统器官类别并按照MedDRA“优选的”术语来呈现。将创建导致治疗中断或导致研究药物停止的SAE和AE的相似概述。概述还将按严重性和与研究药物的关系来呈现。
·生命体征、体重、ECG、乳房X线照片和临床实验室值：随时间从基线的改变将被总结，并且被认为临床上显著的任何异常值将被制表。将生成改变表。
·身体检查：从基线至最终评估的改变将被分类为每个身体系统的改善、无改变或恶化。改变的每个类别的受试者的数量和百分比将在对每个治疗组和身体系统的最终评估时给出。
G.6.5治疗暴露和依从性
按治疗组总结了暴露于研究药物的持续时间和对施用研究药物的依从性。依从性被估计为，与每个受试者暴露于研究药物期间本来可以使用的药物的理论量相比，实际使用的研究药物的百分比。未对缺失的剂量或研究药物的中断进行调整。
H.初始效力结果和分析
补充试验研究了TX-001HR，TX-001HR是一种在单一口服软凝胶中的17β-雌二醇和天然孕酮的研究性生物相同的激素治疗组合，用于治疗具有完整子宫的绝经后女性由于绝经期引起的中等至严重血管舒缩症状(VMS)。
如以上解释的，补充试验在40岁和65岁年龄之间的1,835个绝经后女性中评估了四个剂量的TX-001HR和安慰剂。研究的剂量如下：
-17β-雌二醇1mg/孕酮100mg(n＝416)
-17β-雌二醇0.5mg/孕酮100mg(n＝423)
-17β-雌二醇0.5mg/孕酮50mg(n＝421)
-17β-雌二醇0.25mg/孕酮50mg(n＝424)
-安慰剂(n＝151)
补充试验的结果显示：
·TX-001HR雌二醇1mg/孕酮100mg和TX-001HR雌二醇0.5mg/孕酮100mg两者均实现了所有四个共同主要效力终点和主要安全性终点(参见以下表26-表29以及表30)。
·与安慰剂相比，雌二醇1mg/孕酮100mg的TX-001HR和TX-001HR雌二醇0.5mg/孕酮100mg两者均显示出热潮红的频率和严重性两者从基线的统计显著且临床上有意义的减少(参见以下表26-表29)。
·TX-001HR雌二醇0.5mg/孕酮50mg和TX-001HR雌二醇0.25mg/孕酮50mg在所有共同主要效力终点不是统计显著的(参见以下表26-表29)。将雌二醇0.25mg/孕酮50mg剂量包括在临床试验中作为非有效剂量，以满足FDA指南的鉴定最低有效剂量的要求。
·跨所有四个TX-001HR剂量，共识的子宫内膜增生或恶性肿瘤的发生率为0％，满足如美国食品和药物管理局(FDA)12的指南草案确立的建议(参见以下表30)。
如FDA指南中概述的，补充试验的共同主要效力终点是，如与安慰剂相比，在第4周和第12周时热潮红的数量和严重性从基线的改变。13主要安全性终点是具有高达12个月的治疗的子宫内膜增生的发生率。还评估了总体安全性。
补充试验的结果(＜0.05的p值满足FDA指南并支持效力的证据)在以下表25中(以及表31中)总结，并包括多媒体。
表25：补充结果的综述/概述
补充试验共同主要效力终点：在第4周和第12周，与安慰剂相比，每周热潮红的频率和严重性的平均变化，VMS-MITT群体
补充试验主要安全性终点：高达12个月的共识的子宫内膜增生或恶性肿瘤的发生率，子宫内膜安全性群体
MITT＝修改的治疗意向
按照FDA，共识的增生是指三位病理学家中的两位的一致意见被接受作为最终诊断1
P值＜0.05满足FDA指南并支持效力的证据
补充研究还表明，剂量响应有利于较高剂量的雌二醇与孕酮的组合。重要的是，多种剂量的TX-001HR允许个体化治疗的能力，以满足不同女性群体的需要。
在积极治疗组中报告的最常见的不良事件(>5％)是乳房压痛、头痛、鼻咽炎、腹痛、上呼吸道感染、恶心和背痛。与嗜睡已经被报告为显著的副作用的商业上可得的口服孕酮(诸如原研参比药(reference listed drug)Prometrium)形成对照，令人惊讶地，存在非常低的报告的关于TX-001HR的嗜睡的不良事件的发生率。不存在意外的安全性信号。
TX-001HR雌二醇1mg/孕酮100mg和雌二醇0.5mg/孕酮100mg还与次要终点的临床上有意义且统计显著的改善相关，包括：
·绝经期特定生活质量(MENQOL)，一种自我报告的生活质量量度，在总评分和血管舒缩症状方面中具有统计显著的改善(参见表32-35)；
·临床总体印象(CGI)量表，一种良好确立的患者报告结果工具，示出了统计显著且临床上有意义的改善(参见表36)；以及
·如与安慰剂相比，在积极治疗组中大于50％和75％的热潮红的减少的响应者分析是统计显著的(参见表37)。
基于该结果，明显的是，在补充试验中研究的多种剂量的TX-001HR提供了阳性结果，证明这个候选药物产品能够解决对生物相同的激素治疗的显著需求。在过去的14年内，美国的女性已经从FDA批准的合成激素治疗转向在独立或基于社区的药店混合在一起或掺和的未批准的生物相同的激素。补充试验的目的是提供证实的安全且有效的生物相同的组合激素治疗，以满足女性、医师和药店的需要，该需要在很大程度上被制药工业忽视，并且已经发现在多种不同剂量的TX-001HR正可满足该需要。十分重要的是，TX-001HR提供了女性需求的具有证实的安全性和效力的激素解决方案。
TX-001HR是雌二醇与天然孕酮组合的第一种生物相同的激素治疗，其被在大型、良好对照、随机分配的临床试验中进行了评估。补充试验首次证明了多种剂量的雌二醇与天然孕酮组合用于治疗热潮红的安全性和稳健效力，具有在主要和次要效力终点上注意到的效果的一致性。重要的是，TX-001HR确立了FDA要求的在连续组合方案中多种剂量的雌二醇与天然孕酮组合的子宫内膜安全性。
I.详细效力结果和单独受试者数据的制表
共同主要效力终点的分析(MITT-VMS群体)
中等至严重VMS的频率从基线的改变和从安慰剂的LS平均值改变
通过MMRM方法分析的，对于MITT-VMS群体，在第4周和第12周的每周中等和严重VMS的数量的基线值、从基线的平均改变、和从安慰剂的LS平均值改变，在表38中示出并且完整细节可以在表26和表27中可见。从基线的改变百分比和从安慰剂的LS平均值改变百分比在表28中示出。在第12周，存在高安慰剂响应率(中等至严重VMS从基线的55％下降)。
在第4周，与安慰剂臂相比，除了0.5mg E2/50mg P(p＝0.141)外，所有治疗臂显示出中等和严重VMS的数量的统计显著的减少。与安慰剂组的-26.4相比，积极治疗组从基线的平均改变范围为从-40.6(1mg E2/100mg P)至-33.6(0.5mg E2/50mg P)(表38)。每个治疗臂从安慰剂臂的LS平均值改变为：1mg E2/100mg P的-12.81；0.5mg E2/100mg P的-8.07；0.5mg E2/50mg P的-4.81；以及0.25mg E2/50mg P的-10.40。
到第12周，在减少中等至严重VMS的数量方面，所有剂量均与安慰剂有统计显著差异(p≤0.002)。与安慰剂组的-40.2相比，积极治疗组从基线的平均改变范围为从-55.1(1mg E2/100mg P)至-50.2(0.5mg E2/50mg P)(表38)。每个治疗臂从安慰剂臂的LS平均值改变为：-1mg E2/100mg P的-16.58；0.5mg E2/100mg P的-15.07；0.5mg E2/50mg P的-10.79；以及0.25mg E2/50mg P的-11.71。
表38：在第4周和第12周的每周中等和严重VMS的平均数量从基线和安慰剂的改变(MITT-VMS群体)
缩写：MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差；LS–最小二乘法；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
对于从第1周直到第12周的每一周，每周中等和严重VMS的平均数量的分析的结果，次要终点，在表28中提供并在图7中以图呈现。
与安慰剂相比，对于1mg E2/100mg P和0.25mg E2/50mg P剂量到第3周达到统计显著性，对于0.5mg E2/100mg P剂量到第4周达到统计显著性，以及对于0.5mg E2/50mg P到第6周达到统计显著性。对于总体12周，所有剂量均与安慰剂有统计显著差异(p<0.05)。
对于EE-VMS群体，获得使用MMRM分析中等至严重VMS的频率从基线至第4周和第12周的改变的结果。如与MITT-VMS群体相比，在第4周和第12周注意到相似的结果，除了在第4周0.5mg E2/100mg P剂量无统计差异(p＝0.053)。
还对MITT-VMS群体和EE-VMS群体进行了LOCF分析。LOCF结果与对两个群体的MMRM分析中注意到的结果相似。
中等至严重VMS的严重性从基线的改变和从安慰剂的LS平均值改变
对于MITT-VMS群体，在第4周和第12周的每周中等和严重VMS的严重性的基线值、从基线的平均改变、和从安慰剂的LS平均值改变，在表39中呈现并且完整细节可以在表27中可见。还计算了从基线的改变百分比和从安慰剂的LS平均值改变百分比。
在第4周，与安慰剂相比，两个最高剂量(1mg E2/100mg P和0.5mg E2/100mg P)显示出VMS的严重性的统计显著的减少(分别为p＝0.031及p＝0.005)。与安慰剂臂的-0.34相比，积极治疗臂从基线的平均改变范围为从-0.51(0.5mg E2/100mg P)至-0.40(0.5mg E2/50mg P)。从安慰剂的LS平均值改变为：1mg E2/100mg P的-0.13，0.5mg E2/100mg P的-0.17，0.5mg E2/50mg P的-0.05，以及0.25mg E2/50mg P的-0.10(表39)。
在第12周，在减少中等至严重VMS的严重性方面，除了最低积极剂量(0.25mg E2/50mg P)外，所有剂量均与安慰剂有统计显著差异。与安慰剂组的-0.56相比，从基线的平均改变范围为从-1.12(1mg E2/100mg P)至-0.71(0.25mg E2/50mg P)。从安慰剂的LS平均值改变为：-1mg E2/100mg P的0.57，0.5mg E2/100mg P的-0.39，0.5mg E2/50mg P的-0.24，以及0.25mg E2/50mg P的-0.16(表39)。
表39：在第4周和第12周VMS的平均每周严重性评分从基线和安慰剂的改变(MITT-VMS群体)
来源：表28
缩写：MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；LS–最小二乘法；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
对于从第1周直到第12周的每一周，每周中等和严重VMS的平均严重性分析的结果，次要终点，在图8中以图呈现。
到第3周，两种最高剂量，1mg E2/100mg P和0.5mg E2/100mg P的中等至严重VMS的严重性的平均减少与安慰剂有统计显著差异。对于0.5mg E2/50mg P组在第7周和第9周至第12周，并且对于0.25mg E2/50mg P剂量在第6周、第7周和第9周，注意到统计显著的差异。
对于整体12周，1mg E2/100mg P、0.5mg E2/100mg P和0.25mg E2/50mg P治疗组的严重性的平均改变与安慰剂组有统计显著差异。
还确定了EE-VMS群体和第1周直到第12周的中等至严重VMS的严重性从基线至第4周和第12周的改变的MMRM分析的结果。在第4周，0.5mg E2/100mg P剂量与安慰剂有统计差异(p＝0.037)。在第12周，结果与MITT-VMS群体相似，且1mg E2/100mg P、0.5mg E2/100mgP和0.5mg E2/50mg P积极治疗组与安慰剂组有统计差异。
对MITT-VMS和EE-VMS群体两者还进行了VMS的严重性的改变的LOCF分析。MITT-VMS群体的结果在表29中呈现，并且还获得了EE-VMS群体的结果。LOCF结果与对MITT-VMS和EE-VMS群体的MMRM分析中注意到的结果相似。
来自VMS子研究的次要效力终点
来自VMS子研究参加者评估的次要效力终点包括：
1)从基线至高达第12周的每周的轻微、中等和严重VMS的数量和严重性的减少的平均改变
2)在高达第12周的每周具有从基线的中等和严重VMS的频率的50％和单独75％减少的受试者的百分比
3)在高达第12周的每周具有从基线的轻微、中等和严重VMS的频率的50％和单独75％减少的受试者的百分比
4)第4周、第8周和第12周的CGI分布(受试者的数量和百分比)，及第4周、第8周和第12周的每个CGI类别内总结的从基线的中等和严重VMS的频率的平均改变
5)MENQOL参数从基线的改变
6)以及MOS睡眠评分从基线的改变
从基线至第1周直到第12周的轻微、中等和严重VMS的频率的从安慰剂的LS平均值改变(MITT-VMS)
在第4周和第12周的轻微、中等和严重VMS的每周频率的基线值、从基线的平均改变、和从安慰剂的LS平均值改变在表40中示出。还收集了第1周-第12周的数据。所有组从基线的平均改变在图9中以图呈现。
对于1mg E2/100mg P和0.25mg E2/50mg P组到第3周，对于0.5mg E2/100mg P组到第4周，以及对于0.5mg E2/50mg P组到第6周，观察到轻微、中等和严重VMS的数量的从安慰剂的统计显著的减少。在第12周，所有剂量均显示出轻微、中等和严重VMS的数量的统计显著的减少。
表40：第1周直到第12周的每周轻微、中等和严重VMS的平均数量从基线和安慰剂的改变(MITT-VMS群体)
缩写：MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；LS–最小二乘法；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
EE-VMS群体的结果与MITT-VMS群体的结果并无不同。
从基线至第1周直到第12周的轻微、中等和严重VMS的严重性的从安慰剂的LS平均值改变(MITT-VMS)
在第4周和第12周的轻微、中等和严重VMS的每周频率的基线值、从基线的平均改变、和从安慰剂的LS平均值改变在表41中示出，并且还收集了第1周-第12周的数据。所有组从基线的平均改变在图10中以图呈现。
到第3周，观察到1mg E2/100mg P组的轻微、中等和严重VMS的严重性从安慰剂组的统计显著的减少。对于其余的组，在不同的时间点注意到严重性的统计显著的减少，但在12周内并不一致。鉴于这个分析包括轻微、中等和严重VMS，鉴于四点严重性量表，将预期小的改变。在第12周，除了0.25mg E2/50mg P外，所有剂量均显示出轻微、中等和严重VMS的严重性的统计显著的减少。
EE-VMS群体的结果与MITT-VMS群体的结果并无不同。
表41：第1周直到第12周的每周轻微、中等和严重VMS的平均严重性从基线和安慰剂的改变(MITT-VMS群体)
缩写：MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；LS–最小二乘法；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
响应者分析
响应者定义为具有中等和严重VMS的数量从基线的≥50％减少的受试者。还对具有中等和严重VMS的数量从基线的≥75％减少的受试者进行了分析。对轻微、中等和严重VMS的数量的减少进行了相同的分析。在第4周和第12周进行了响应者率的评估。
具有从基线至第1周直到第12周的中等和严重VMS的频率的≥50％和≥75％减少的受试者(MITT-VMS群体)
在第4周和第12周，具有中等和严重VMS的平均每周数量的≥50％和单独≥75％的从基线的减少的受试者的数量和百分比在表42中示出，并且还收集了所有12周的数据。具有第4周和第12周的≥75％减少的受试者还在图11中以图示出。
在第4周和第12周，观察到所有治疗组之间与安慰剂组相比有统计显著差异。
表42：具有从基线至第4周和第12周的中等和严重VMS的频率的≥50％和≥75％减少的受试者的数量(％)(MITT-VMS群体)
缩写：VMS–血管舒缩症状；MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮
具有从基线至第1周直到第12周的轻微、中等和严重VMS的频率的≥50％和≥75％减少的受试者(MITT-VMS群体)
还计算了轻微、中等和严重VMS的响应者分析。收集了第1周至第12周的具有轻微、中等和严重VMS的平均每周数量的≥50％和单独≥75％的从基线的减少的受试者的数量和百分比。
在第4周，观察到所有治疗组的具有轻微、中等和严重VMS的数量的≥50％和≥75％减少的受试者的数量相比于安慰剂组的统计显著差异。除了0.5mg E2/50mg P组(p＝0.056)外，在第12周报告了相似的结果。
MITT-VMS群体的临床总体印象
对CGI问题的答复
受试者回答了以下问题：“对总体改善评级，以你的判断它是否完全由于药物治疗。与准许加入本研究时你的状况相比，它改变了多少？”潜在的回答包括：极大改善、较大改善、最低程度改善、无改变、最低程度恶化、较大恶化、或极大恶化。
报告了第4周、第8周和第12周的响应的数量和百分比的概述，以及从基线的中等和严重VMS的频率的平均改变。
表43显示了在第4周、第8周和第12周对CGI的每种可能响应的受试者的数量和百分比。将每组前两个改善的响应(极大改善和较大改善)以及无改变或恶化(最低程度恶化、较大恶化或极大恶化)的结果组合，并将积极治疗组与安慰剂组进行比较。在第4周，积极治疗组的报告“极大改善”或“较大改善”的受试者的百分比的范围为从50.0％至63.2％，相比于安慰剂组的32.8％。到第8周，报告“极大改善”或“较大改善”的受试者的百分比在积极治疗组增加至66.0％至77.7％之间，并且在安慰剂组增加至53.0％。在第12周的最后评估，与安慰剂组的53.4％相比，积极治疗组的范围为72.7％至82.1％。在所有时间点，与安慰剂组相比，在积极治疗组观察到统计显著的改善。报告“极大改善”或“较大改善”的受试者的最高的百分比是在1mg E2/100mg P治疗组中。所有组从第4周至第8周改善增加。
表43：第4周、第8周和第12周的临床总体印象(MITT-VMS群体)
缩写：MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮
临床意义分析
基于非参数判别分析，基于报告“最低程度改善”的女性和报告“较大或极大改善”的那些女性之间的最佳判别，报告每周中等至严重VMS的有意义的减少的阈值是，在第4周36次VMS的减少及在第12周39次VMS的减少。基于CGI分析，响应者定义应当基于36次至39次中等至严重VMS的减少的标准。
基于以上定义，为响应者的受试者的数量和百分比在表44中示出。在第4周和第12周，当与安慰剂组相比，观察到所有积极治疗组的统计显著的差异。
表44：具有从基线至第4周和第12周的中等和严重VMS的频率的≥36次和≥39次减少的受试者的数量(％)(MITT-VMS群体)
缩写：MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮
MITT-VMS群体的绝经期特定生活质量问卷
MENQOL总评分和血管舒缩方面评分的基线评分、从基线的平均改变、以及从安慰剂结果至第12周、第6个月和第12个月的LS平均值改变在表45中示出。
在第12周，与安慰剂组相比，观察到所有积极治疗组的MENQOL总评分的统计显著的改善。在第6个月和第12个月，三种最高剂量(1mg E2/100mg P、0.5mg E2/100mg P和0.5mg E2/50mg P)的总评分比安慰剂统计显著地改善。
此外，与安慰剂组相比，观察到所有治疗组在第12周血管舒缩方面的统计显著的改善，并持续直到第12个月(p≤0.008)，表明治疗的一年以上的持续效力。
通常，注意到在各组之间社会心理、身体或性方面不存在统计显著的差异。
表45：在第12周、第6个月和第12个月的MENQOL评分从基线的平均改变和从安慰剂的LS平均值改变
缩写：LS–最小二乘法；MENQOL–绝经期特定生活质量；MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
MITT-VMS群体的医学结果研究睡眠量表
MOS总睡眠评分的基线、第12周、第6个月和第12个月从基线的平均改变、以及从安慰剂的LS平均值改变在XVIII中示出。总评分是十二个问题中的九个的平均值。
在第6个月和第12个月，与安慰剂组相比，除了在第12个月的1mg E2/100mg P组(p＝0.058)外，注意到所有积极治疗组的统计显著的改善(p<0.05)。
表46：MOS总睡眠评分的至第12周、第6个月和第12个月从基线的平均改变和从安慰剂的LS平均值改变(MITT-VMS群体)
缩写：LS–最小二乘法；MOS–医学结果研究；MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
基于过去4周期间每晚睡眠小时的平均数量，评估了单独量表评分(睡眠障碍、打鼾、睡眠呼吸急促或头痛、睡眠充足、睡眠嗜睡、睡眠问题指数I、和睡眠问题指数II)以及睡眠量和最佳睡眠评估。结果在表47中呈现。睡眠障碍已经被鉴定为绝经后女性的主要不适。
与安慰剂组相比，对于1mg E2/100mg P和0.5mg E2/50mg P组在第12周，以及对于所有积极治疗组在第6个月和第12个月，睡眠障碍统计显著地降低(p<0.05)。与安慰剂组相比，在第6个月时所有组和在第12个月时大多数的组的睡眠问题指数I和指数II也有统计显著的改善。
除了0.5mg E2/100mg P组和0.25mg E2/50mg P组在第12个月外，注意到用天然孕酮的积极治疗组和安慰剂组之间的嗜睡不存在统计显著的差异。
表47：MOS睡眠量表的至第12周、第6个月和第12个月从基线的平均改变和从安慰剂的LS平均值改变(MITT-VMS群体)
缩写：LS–最小二乘法；MOS–医学结果研究；MITT-VMS–修改的治疗意向-血管舒缩症状；E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差；SE–标准误差；MMRM–混合模型重复测量
效力结论
当与安慰剂相比，TX-001HR显示血管舒缩症状的频率和严重性的统计上和临床上显著的改善。将治疗组相对于年龄、种族和BMI进行了平衡。效力群体的总体平均年龄为54.6岁且平均BMI为26.6kg/m2。在第12周平均依从性为92.5％且89.1％的受试者完成了12周的VMS子研究。
7)在第4周，与安慰剂组相比，除了0.5mg E2/50mg P(p＝0.141)外，在所有积极治疗臂中观察到中等和严重VMS的数量的统计显著的减少。到第6周，所有积极治疗臂显示出与安慰剂臂的统计显著的差异。这持续直到第12周。
8)到第12周，在减少中等至严重VMS的数量方面，所有剂量均与安慰剂有统计显著差异(p≤0.002)。与安慰剂组的-40.2相比，积极治疗组从基线的平均改变范围为从-55.1(1mg E2/100mg P)至-50.2(0.5mg E2/50mg P)。
9)到第3周，两种最高剂量1mg E2/100mg P和0.5mg E2/100mg P的中等至严重VMS的严重性的平均减少与安慰剂有统计显著差异。
对于0.5mg E2/50mg P组在第7周和第9周至第12周，以及对于0.25mg E2/50mg P剂量在第6周、第7周和第9周，注意到统计显著的差异。
10)使用基于CGI的锚来确定临床响应者阈值，并提供了用所有剂量的TX-001HR治疗的那些人的中等至严重VMS的临床上显著减少的证据。
次要效力终点支持TX-001HR的效果的一致性。
11)对于1mg E2/100mg P和0.25mg E2/50mg P组到第3周，对于0.5mg E2/100mg P组到第4周，以及对于0.5mg E2/50mg P组到第6周，观察到轻微、中等和严重VMS的数量的从安慰剂的统计显著的减少。在第12周，所有剂量均显示出轻微、中等和严重VMS的数量的统计显著的减少。
12)到第3周，观察到1mg E2/100mg P组的轻微、中等和严重VMS的严重性从安慰剂组的统计显著的减少。对于其余的组，注意到在不同时间点的严重性的统计显著的减少；到第12周，除了0.25mg E2/50mg P组外，所有组均统计显著优于安慰剂组。
13)在第4周和第12周两者，在积极治疗臂中存在具有其中等至严重VMS的数量的大于50％和75％减少的显著更多的受试者(响应者)。
14)在第12周，与安慰剂组相比，观察到所有积极治疗组的MENQOL总评分的统计显著的改善。在所有测量的时间点，与安慰剂组相比，血管舒缩方面显示出所有治疗组的统计显著的改善(p≤0.008)，在整个试验中观察到这种效果，表明持续的效力。
15)睡眠的MOS测量结果表明，在通常与绝经后睡眠困难(即睡眠障碍和睡眠充足性)相关的那些睡眠指数方面，与安慰剂臂相比积极治疗臂的改善。
16)子组分析证明了TX-001HR的效果的总体一致性。
-当将数据按种族分析时，注意到一个例外。在本研究中，安慰剂响应率在总体群体中较高(55％)。在MITT群体中，在12周时观察到白人的安慰剂响应率(51％)和黑人/非洲裔美国人受试者的安慰剂响应率(65％)之间的统计显著的差异(p＝0.049)。
总体上，尽管安慰剂响应率非常高，但与基线和安慰剂相比，在4周和12周两者，两种最高剂量的TX-001HR(1mg E2/100mg P和0.5mg E2/100mg P)显示出明确和一致的效力，及VMS的频率的临床上有意义且统计显著的改善，以及中等至严重VMS的严重性的统计显著的减少。
在第12周，TX-001HR 0.5mg E2/50mg P显示出临床上有意义且统计显著的VMS频率和严重性的减少(到第6周注意到频率的统计显著的减少，并持续直到第12周，以及在第7周和第9周至第12周观察到严重性的统计显著的减少)。
在第4周和第12周(早在第3周)，TX-001HR 0.25mg E2/50mg P显示出VMS的频率的统计显著的减少，但在第4周和第12周未显著减少VMS的严重性，仅在第6周、第7周和第9周显著减少VMS的严重性，表明最低剂量的雌二醇对于共同主要终点是无效果剂量。
J.PK稳态
1.雌二醇浓度
安全性群体的每个时间点及按治疗组的雌二醇的平均血清浓度的概述在表48中示出。在筛查时总体平均雌二醇浓度为6.1pg/mL，且中位值雌二醇浓度为4.4pg/mL，与绝经后状态一致。雌二醇的定量的下限为2.00pg/mL。观察到雌二醇的血清浓度的剂量响应，并且对于每个各自治疗臂，雌二醇水平随时间保持一致。
表48：雌二醇的血清浓度
缩写：E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差
2.雌酮浓度
安全性群体的每个时间点及按治疗组的雌酮的平均血清浓度的概述在表49中示出。
在筛查时总体平均雌酮浓度为23.3pg/mL，且中位值雌二醇浓度为20.8pg/mL，与绝经后范围一致。雌酮的定量的下限为5.00pg/mL。通常，雌酮水平以剂量依赖的方式与给予的雌二醇剂量相关；对于每个各自治疗臂，水平随时间保持一致。
表49：雌酮的血清浓度
缩写：E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差
3.孕酮浓度
安全性群体的每个时间点及按治疗组的孕酮的平均血清浓度的概述在XXII中示出。在筛查时总平均孕酮浓度为57.6pg/mL，且中位值浓度为50pg/mL。孕酮的定量的下限为50.0pg/mL。观察到孕酮的血清浓度的剂量响应，并且对于每个各自治疗臂，孕酮水平随时间保持一致。
表50：孕酮的血清浓度
缩写：E2–17β-雌二醇；P–孕酮；SD–标准差
4.安全性结论
存在1835个招募的受试者对于纳入安全性群体合格，并且1255个受试者满足ES群体的资格。
主要安全性终点是在ES群体中进行评估的子宫内膜增生的发生率：
17)在试验期间未观察到由病理学章程(Pathology Charter)先验定义的子宫内膜增生的病例；所有组的单侧95％置信上限小于4％
18)所有受试者按照类别1的病理学章程(非子宫内膜恶性肿瘤/非增生)进行了最终诊断
次要安全性终点包括累积闭经和出血/血斑：
19)从周期1至周期13的累积闭经(即对于研究无出血或血斑)为：安慰剂组为79％；对于积极治疗组，0.25mg E2/50mg P组中的受试者具有73.1％的最高比率，随后为0.5mg E2/100mg P和0.5mg E2/50mg P的相似的百分比(～68％)，并且对于1mg E2/100mgP组较低(56.1％)
20)在研究结束时，与安慰剂组相比，除了1mg E2/100mg组外，积极治疗组和安慰剂组的累积闭经率相似(分别为90.2％相比于97.8％；p＝0.023)
21)在第一个三个月期间报告血斑的受试者的百分比的范围，与安慰剂组中的9.7％相比，积极组中为从18.9％至28.8％
在第四个三个月期间，所有组的报告血斑的受试者的百分比下降；对于积极治疗组，范围为6.5％至16.7％，并且对于安慰剂组为4.3％
22)在第一个三个月期间出血的范围，与安慰剂组中的3.9％相比，积极治疗组为从7.5％至15.4％
在第四个三个月期间，跨所有组的具有出血的受试者的百分比下降，并且安慰剂和两个最低剂量的TX-001HR之间相似，且两个较高剂量具有更大百分比的具有报告出血的受试者
23)虽然在研究期间报告了出血/血斑，但是受试者经历出血/血斑的平均天数小于一天
对于三个较高剂量的TX-001HR，天数范围为高达28天，而最低剂量的TX-001HR和安慰剂范围为高达七(7)天(对于0.25mg E2/50mg P为五天且对于安慰剂为七天)
安全性群体中的1835个受试者的另外的安全性数据在以下总结：
24)在研究期间，1270个(69.2％)受试者经历了至少一次AE，并且1258个(68.6％)受试者报告了至少一次TEAE
25)与安慰剂组的51.7％相比，跨积极治疗组的TEAE相似(67.9％至71.6％)
26)最频繁发生的TEAE(在任何治疗组中以≥3％发生)并且比安慰剂更常见的是：
头痛、鼻咽炎、乳房压痛、上呼吸道感染、恶心、背痛、腹痛、鼻窦炎、头晕、骨盆痛、腹泻、外阴阴道真菌感染、腹胀、带下、高血压、流行性感冒和阴道出血
27)大多数TEAE的严重性被认为是轻微或中等的，并且大多数被分类为与研究药物无关
28)最频繁发生的药物相关的TEAE(在任何治疗组中以≥3％发生)并且比安慰剂更常见的是：
乳房压痛、头痛、恶心、骨盆痛、阴道出血和带下
29)在研究期间，40个受试者报告了47例TESAE；与安慰剂组的1.3％相比，积极治疗组的具有TESAE的受试者的百分比的范围为从1.9％至3.1％
七例TESAE被评估为可能或很可能与研究药物相关；跨治疗臂不存在差异：急性胰腺炎、三例乳腺癌、浸润性导管乳腺癌、DVT和感染性胆囊炎
30)另外两个受试者具有相关的SAE(在最后剂量的IP后多于15天发生)；两个受试者都在0.25mg E2/50mg P组(浸润性导管乳腺癌和慢性阻塞性肺疾病)
31)与安慰剂组的6.6％相比，积极治疗组的由于TEAE的停止的范围为从7.3％至10.8％
32)在研究期间有一例死亡(在研究第60天，受试者被诊断具有非小细胞肺癌IV期且胸腔积液)
33)报告了具有先前的左股腘动脉旁路手术史和DVT的家族史(儿子)的受试者的1例VTE病例
34)恶性肿瘤罕有发生
在试验期间，两个受试者被诊断具有肺癌；鉴于研究药物暴露的较短持续时间和先前病史(在开始研究药物后60天和102天进行诊断)，两者均未被PI评估为与研究药物相关
在研究结束时，六个受试者被诊断具有浸润性乳腺癌，其被PI和医学监控者评估为可能或很可能与IP相关
35)实验室评估主要在正常限值内
在试验期间甘油三酯增加，并且如与安慰剂组相比，积极治疗组的更高
不存在总胆固醇、HDL胆固醇或LDL胆固醇的跨组差异
36)在筛查时雌二醇、雌酮和孕酮的平均激素浓度与绝经后状态全部一致
37)在整个研究中，观察到雌二醇的血清浓度的剂量响应，以及与给予的雌二醇剂量的剂量依赖方式相关的雌酮的剂量响应
对于每个各自治疗臂，雌二醇和雌酮水平随时间保持一致，并且在0.5mg E2/100mg P组和0.5mg E2/50mg P组中相似
38)观察到孕酮的血清浓度的剂量响应，并且对于每个各自臂，孕酮水平随时间保持一致
总之，在一年的试验中，不存在子宫内膜增生或恶性肿瘤的病例。总体上，AE和TEAE的发生率在积极治疗组中比安慰剂组更常见，并且严重性通常为轻微至中等。通常，特别感兴趣的AE的百分比较低，并且在积极臂中并不以大于安慰剂臂的频率发生。特别感兴趣的事件，诸如心血管疾病、VTE和脑血管AE的比率在绝经后女性的背景群体的比率之内。身体检查、ECG和实验室评估主要在正常限值内。总体上，本研究中报告的不良事件的发生率和性质与对于这个群体的预期以及与雌二醇和孕酮治疗一致。
K.讨论和总体结论
这是一项大型的3期、随机分配、双盲、安慰剂对照、多中心试验，比较了17β-雌二醇和孕酮的四种组合(1mg E2/100mg P、0.5mg E2/100mg P、0.5mg E2/50mg P和0.25mgE2/50mg P)与安慰剂用于治疗具有完整子宫的女性的中等至严重血管舒缩症状。
主要效力和安全性终点是：
39)主要效力：中等至严重VMS的频率和严重性的至第4周和第12周从基线的改变
40)主要安全性：在12个月时子宫内膜增生的发生率(显示出增生比例≤1％，且该比率的单侧95％CI的上限不超过4％)
效力
预先规定的主要效力终点在来自VMS子研究的修改治疗意向的群体中进行评估，并且包括1mg E2/100mg P组中的141个受试者、0.5mg E2/100mg P组中的149个受试者、0.5mg E2/50mg P组中的147个受试者、0.25mg E2/50mg P组中的154个受试者和安慰剂组中的135个受试者。将治疗组相对于年龄、种族和BMI进行了平衡。效力群体的总体平均年龄为54.6岁且平均BMI为26.6kg/m2。在第12周平均依从性为92.5％且89.1％的受试者完成了12周的VMS子研究。
在基线，本试验中的受试者每周报告平均约74次中等至严重VMS。在第4周，与安慰剂相比，除了0.5mg E2/50mg P剂量外(与安慰剂组的-26.4相比，积极治疗组从基线的平均改变范围为从-33.6至-40.6)，用所有TX-001HR剂量实现了中等至严重VMS的频率的统计显著的减少(p≤0.013)。到第6周并持续直到第12周，与安慰剂相比，对于所有TX-001HR剂量，观察到中等至严重VMS的频率的统计显著的减少(p≤0.002)，且与安慰剂组的-40.2相比，积极组从基线的平均改变的范围为从-50.2至-55.1，尽管安慰剂响应率非常高(从基线的55％降低)，但仍实现了效力。
为了评估观察到的中等至严重VMS的频率的减少的临床意义，确定了响应者阈值，以便为中等至严重VMS的频率的临床上有意义且重要的改变提供定义。一种基于锚的方法被用于确定每周中等至严重VMS的频率的改变的临床上有意义的响应者定义(Revicki DA等人，J Clin Epidemiol,2008.61(2):102-109)；Gerlinger C等人，Menopause,2012.19(7):799-803)。基于受试者的总体状况的改变的CGI(Gerlinger等人，2012，以上)的单一的总体锚量表，被用于开发中等至严重VMS的频率的响应者的定义。基于这个分析，其将在第4周≥36次VMS的减少和在第12周≥39次VMS的减少确定为响应者的定义，在第4周和第12周，所有剂量的TX-001HR与安慰剂有统计显著差异(p<0.05)，并提供了临床上有意义的效力。效果的一致性也被由于缺乏效力的停止率支持。在组合的积极治疗组中，由于缺乏效力而从研究的停止，仅在1.2％的受试者中发生，而安慰剂组中8.9％的受试者因为这个原因停止。
在基线的平均严重性为约2.5，与中等至严重VMS群体的纳入一致。与安慰剂相比，在第3周开始并直到第12周，对于两个较高剂量的TX-001HR(1mg E2/100mg P和0.5mg E2/100mg P)，以及在第12周对于0.5mg E2/50mg P剂量，观察到严重性的统计显著的改善。
通过在以下测量的时间点观察到的来自MENQOL的血管舒缩方面的统计显著的改善：第12周、第6个月和第12个月，与安慰剂组相比，对于所有TX-001HR组(p≤0.008)；注意到TX-001HR用于治疗中等至严重VMS的效力的另外的一致性。这些数据不仅支持在第12周观察到的减少VMS的频率的效力，而且还支持直到第12个月的持续的改善。
对于效力的另外的支持性证据包括：
41)到第6周，所有剂量显示出轻微、中等和严重VMS的频率的统计显著的减少，并持续直到第12周
42)对于1mg E2/100mg P组到第3周，以及对于除了0.25mg E2/50mg P组外的所有剂量到第12周，观察到轻微、中等和严重VMS的严重性的从安慰剂的统计显著的减少。
43)在第4周和第12周两者，在积极治疗臂中存在具有其中等至严重VMS的数量的大于50％和75％减少的显著更多的受试者(响应者)。
44)在第12周，与安慰剂组相比，观察到所有积极治疗组的MENQOL总评分的统计显著的改善。
45)睡眠的MOS测量结果表明，在通常与绝经后睡眠困难(即睡眠障碍和睡眠充足性)相关的那些睡眠指数方面，与安慰剂臂相比积极治疗臂的改善
子组分析还证明了TX-001HR的效果的总体一致性。当将数据按种族分析时，注意到一个例外。在本研究中，安慰剂响应率在总体群体中较高(55％)。在MITT群体中，在12周时观察到白人的安慰剂响应率(51％)和黑人/非洲裔美国人受试者的安慰剂响应率(65％)之间的统计显著的差异(p＝0.049)。
安全性
主要安全性终点，即子宫内膜增生的发生率，在ES群体(n＝1255)中进行了评估。在试验期间，未观察到如病理学章程先验定义的子宫内膜增生的病例，并且所有组的单侧95％置信上限小于4％(1mg E2/100mg P为1.06％；0.5mg E2/100mg P为0.98％；0.5mg E2/50mg P为0.97％；0.25mg E2/50mg P为1.09％；以及安慰剂组为3.20％)。按照类别1的病理学章程(非子宫内膜恶性肿瘤/非增生)，所有受试者具有最终诊断，支持用所有组合剂量的TX-001HR中的孕酮的子宫内膜保护。
次要安全性终点包括累积闭经和出血/血斑。与1mg E2组(56.1％)相比，0.5mg E2治疗组的从周期1至周期13的累积闭经率(～68％)更高；所有组随时间持续增加，包括最高剂量的雌二醇(1mg E2/100mg P)。在治疗的前三个月期间，≥70％的受试者未经历出血。到周期13，所有TX-001HR剂量的闭经率与安慰剂相似，虽然除了1mg E2/100mg组与安慰剂相比仍>90％(分别为90.2％相比于97.8％；p＝0.023)。在周期13，跨所有组<3％的受试者，积极治疗组和安慰剂组之间不具有差异。跨本研究的任何周期的受试者经历出血/血斑的平均天数≤1.5天。到周期13，所有组的平均值为<1天，且最高剂量的TX-001HR的最大天数为28天，以及最低剂量的TX-001HR和安慰剂的最大天数为5-7天。从这个角度来看，另一种组合雌激素/孕激素类产品具有报告的累积闭经率的范围为从22.1％(CEE0.625/MPA2.5)至45.2％(CEE 0.3/MPA 1.5)，并且报告的需要卫生保护的出血更多(Archer DF等人，Fertil Steril，2001.75:1080-1087)。
对纳入安全性群体合格的1835个招募的受试者进行了另外的安全性评估：1mgE2/100mg P组中415个受试者，0.5mg E2/100mg P组中424个，0.5mg E2/50mg P组中421个，0.25mg E2/50mg P组中424个，以及安慰剂组中151个受试者。
TEAE在积极治疗组中比在安慰剂组中发生得更频繁(分别为67.9％至71.6％相比于51.7％)。AE中的大多数的严重性被认为是轻微或中等的，并被分类为与研究药物无关。如与安慰剂组(17.9％)相比，在积极治疗组(组合的34.4％)中相关的TEAE发生得更频繁；最频繁发生的药物相关的TEAE(在任何治疗组中以≥3％发生)并且比安慰剂更常见的是：乳房压痛、头痛、恶心、骨盆痛、阴道出血和带下。所有组的由于TEAE的停止为<11％。跨各组报告SAE的受试者的数量相似(积极治疗组的1.9％至3.1％相比于安慰剂组的1.3％)。七例TESAE被评估为与研究药物相关(积极治疗组为六例，且安慰剂组为一例)；报告多于一次的唯一TESAE是乳腺癌。另外两个受试者具有相关的SAE(在最后剂量的IP后多于15天发生)；浸润性导管乳腺癌和慢性阻塞性肺疾病。
在研究期间有一例死亡(在研究第60天，受试者被诊断具有非小细胞肺癌IV期且胸腔积液，回顾其在随机分组时出现)。
特别感兴趣的AE包括：VTE、浅表血栓形成/静脉炎、感兴趣的心脏AE、ECG报告的AE、感兴趣的脑血管AE、胸痛AE、晕厥、乳腺癌AE、感兴趣的其他乳腺AE、子宫颈AE、与子宫内膜相关的AE、和恶性肿瘤。总之，在研究期间诊断的恶性肿瘤并不常见；两个受试者被诊断具有肺癌(在研究第60天报告，且第二个在研究第102天)，以及六个受试者(0.36％积极治疗臂)被诊断具有浸润性乳腺癌。本试验中在一年时浸润性乳腺癌的发生率与如PEPI试验中观察到的背景率(0.73％；PEPI 1995)和来自SEER数据库的背景率(Howlader N、NooneAM、Krapcho M、Miller D、Bishop K、Kosary CL、Yu M、Ruhl J、Tatalovich Z、Mariotto A、Lewis DR、Chen HS、Feuer EJ、Cronin KA(eds).SEER Cancer Statistics Review,1975-2014,National Cancer Institute.Bethesda,MD，https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/，基于2016年11月SEER数据提交，2017年4月公布于SEER网站)一致。特别感兴趣的事件，诸如心血管疾病、VTE和脑血管AE的比率在绝经后女性的背景群体的比率之内。
在试验期间甘油三酯增加，并且在第12个月，与安慰剂组相比，所有治疗组的均更高，虽然低于组合雌激素和孕激素类的先前试验中报告的(PEPI,1995)。对总胆固醇、HDL和LDL的效果是中性的，因为积极治疗组与安慰剂组相似。
总体结论
与基线和安慰剂相比，在4周和12周两者，两种最高剂量的TX-001HR(1mg E2/100mg P和0.5mg E2/100mg P)显示出明确且一致的减少中等至严重VMS的频率和严重性的效力。到12周时，TX-001HR 0.5mg E2/50mg P和0.25mg E2/50mg P剂量显示出VMS的频率的统计显著的减少；到第3周，0.25mg E2/50mg P组与安慰剂组有统计显著差异，并且直到第12周持续显示改善；以及到第6周，0.5mg E2/50mg P组与安慰剂组有统计显著差异，并且直到第12周持续显示改善。到第12周，TX-001HR 0.5mg E2/50mg P显示出VMS的严重性的改善。注意到，在本研究中存在非常高的安慰剂响应率(55％)，但是尽管这样，相比于安慰剂组，在治疗组中观察到统计上和临床意义上均有意义的益处。另外的分析证明了所有剂量的临床有意义的效力。跨共同主要终点和多个次要终点观察到效果的一致性，所述终点集中于患者报告的结果，包括响应率、CGI、MENQOL和MOS睡眠。
在12个月时，子宫内膜增生的发生率是主要安全性终点。不存在子宫内膜增生或恶性肿瘤的病例。与安慰剂相比，在积极治疗组中，TEAE和相关TEAE发生得更频繁；然而，特殊的SAE和AE在积极臂中并不以比安慰剂臂更大的频率发生。身体检查、ECG和实验室评估主要在正常限值内，并且在积极和安慰剂受试者之间没有差异。总体上，本研究中报告的不良事件的发生率和性质与对于这个群体的预期以及与雌二醇和孕酮治疗一致。
总之，来自这项双盲、随机分配、安慰剂对照的试验的全部的数据证明，TX-001HR显示出用于治疗具有完整子宫的女性的中等至严重VMS的一致的效力，并且固定的雌二醇和孕酮组合保护了子宫内膜避免增生和恶性肿瘤。TX-001HR被良好耐受，且AE与安慰剂相比中无临床上显著的差异。
实施例8
1.引言
在绝经期时的雌激素产生的降低与血管舒缩不稳定(热潮红和出汗)、躁动、睡眠障碍、紧张、情绪改变和泌尿生殖器萎缩相关。主要且最具生物活性的雌激素是由卵巢产生的17β-雌二醇。雌激素治疗已经被用于管理绝经期症状，包括血管舒缩及外阴和阴道萎缩症状，持续了数十年。
非对抗性雌激素的长期使用增加了子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生是绝经期后女性的子宫内膜腺癌的可能先兆(Thom MH等人，Br.J.Hosp.Med.1980 May；23(5):506,508–9,511–3)。孕激素被意图用于具有完整子宫的女性，作为对雌激素替代治疗的辅助，以便保护子宫避免增生和癌症(Graham JD等人，Endocr.Rev.1997 Aug；18(4):502–19)。
许多固定剂量的组合雌激素和孕激素类产品以各种剂量和配方商业上可得，包括口服片剂和透皮产品。从食品和药物管理局在1994年批准开始，组合绝经期激素治疗已经可用多于二十年。将雌激素和孕激素类在制剂中组合不仅有助于患者的依从性和方便性，而且当作为组合治疗连续递送时，减少停药出血的发生率(Ellerington MC等人，Br.Med.Bull.1992 Apr；48(2):401–25)。
目前销售的绝经期激素治疗组合掺入了缀合雌激素，半合成雌激素诸如乙炔基雌二醇或17β-雌二醇，以及合成孕激素类诸如醋酸炔诺酮、屈螺酮、诺孕酯和醋酸甲羟孕酮。
研究药物TX-001HR(溶解的雌二醇和微粉化孕酮胶囊)是组合液体填充的软凝胶胶囊，意图用于治疗具有子宫的女性的与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状。TX-001HR包含17β-雌二醇和孕酮，它们是天然存在的类固醇激素，与内源性来源的那些化学上相同。TX-001HR被意图提供持续的组合激素治疗方案，用于治疗具有完整子宫的绝经期女性的中等至严重血管舒缩症状及子宫内膜保护。
绝经期前，正常周期的成年女性的雌激素的主要来源是卵泡，取决于月经周期的阶段，卵泡每天分泌70μg至500μg的雌二醇。绝经后，大部分的内源性雌激素通过将肾上腺皮质分泌的雄烯二酮在外周组织中转化为雌酮而产生。
孕酮从青春期的开始在卵巢中(由黄体)大量产生，并在绝经期停止。在肾上腺功能初现的开始后，肾上腺在男性和女性中都会产生少量孕酮。
这项第1期研究被设计来评估在最高固定剂量组合的单一剂量的TX-001HR后，食物对雌二醇和孕酮的生物利用度的作用，所述最高固定剂量组合的单一剂量的TX-001HR在大型第3期临床试验中被证明，以在没有雌激素或孕酮治疗禁忌症的健康绝经后女性中提供效力和可接受的安全性资料。作为本研究的一部分，还测量了雌酮的血浆水平，因为雌酮是雌二醇的代谢物。
食物对雌二醇和孕酮的生物利用度的作用先前通过交叉研究比较来自研究EPROG-1K-351-12和EPROG-1K-352-12的结果来评估，这两项研究是在相同时间框架期间在相同临床场所进行的。这些研究是开放标签、平衡、随机分配、两种治疗、两个阶段、两个顺序、单一剂量、交叉、口服、在正常健康成年绝经后女性受试者中分别在禁食和高脂肪进食条件下，TX-001HR(2mg雌二醇/200mg孕酮)相比于由2mg(雌二醇片剂USP)与200mg(孕酮USP)软凝胶胶囊共施用组成的参考产品的比较性生物利用度研究。孕酮的血浆浓度受与食物一起给药的影响很大，且峰值血浆浓度(Cmax)约高出21倍。此外，从0至最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)增加了13倍，并且从0至无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)增加了9倍。与之相比，食物对雌二醇的血浆浓度几乎不具有影响至不具有影响。对于与食物一起的TX-001HR，未调整的雌二醇的Cmax降低了约33％，而AUC0-t增加了1.2倍，并且AUC0-∞增加了2.0倍。食物对代谢物未缀合雌酮和总雌酮的暴露的作用与对母体雌二醇的作用相似。
2.研究目标和终点
2.1.目标
本研究的主要目标如下：
·表征在禁食和进食(高脂肪膳食)条件下，在单一剂量的TX-001HR 1mg雌二醇/100mg孕酮后，食物对雌二醇和孕酮的生物利用度的作用
·表征雌二醇代谢物雌酮的血浆水平
本研究的次要目标如下：
·评估在禁食和进食(高脂肪膳食)条件下，在单一剂量后，TX-001HR的安全性和耐受性
3.研究计划
3.1.总体研究设计的描述和进行的研究程序的综述
这是第1期、开放标签、随机分配、平衡、单一剂量、两种治疗(进食和禁食)、交叉、单一中心研究，以评估在满足资格标准的健康绝经后女性受试者中，食物对TX-001HR(雌二醇和微粉化孕酮胶囊)的生物利用度的作用。除了筛查访视(访视1)外，合格受试者参加了两次住院研究机构访视，每阶段期间一次。第一次是在阶段1、第-1天直到第4天(访视2)发生的过夜访视。相似地，在阶段2期间，存在第-1天直到第4天(访视3)发生的在研究机构中的一次过夜访视。
共24个合格受试者被随机分配，以在阶段1第1天的早晨，以1:1的比，在禁食或进食条件下接受单一口服剂量的TX-001HR 1mg雌二醇/100mg孕酮。分配的膳食条件由随机分组表规定。在第-1天的傍晚的8:00PM前，受试者被准许进入研究机构，并被提供中等脂肪膳食。无论治疗条件，受试者禁食过夜，持续至少10小时。对于禁食条件下的治疗，在0小时药物代谢动力学(PK)抽血后5分钟内，由研究者(或由研究者授权的工作人员)将单一剂量的研究药物伴随240mL环境温度的水施用。受试者继续禁食直到4小时抽血后，此时受试者被提供中等脂肪膳食。对于进食条件下的治疗，在开始诸如本领域技术人员将知晓的标准化高脂肪膳食后约30分钟，以及在第1天0小时PK抽血后5分钟内，由研究者(或由研究者授权的工作人员)将单一剂量的研究药物伴随240mL环境温度的水施用。然后，受试者禁食直到4小时抽血后，此时受试者被提供中等脂肪膳食。对于第1天剂量，在以下时间获得每份约10mL的静脉血液样品，以评估雌二醇、孕酮和雌酮浓度：-60分钟、-30分钟和0分钟(其平均值代表基线)，并且然后在研究药物施用后20分钟、40分钟、60分钟和90分钟(±5分钟)，以及2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时(±10分钟)和72小时(±2小时)。在收集72小时PK样品后，受试者从研究机构出院。
在治疗之间的14天清除阶段后，在阶段2第-1天，受试者被准许进入研究机构，按照随机分组时间表进行替代膳食条件。无论治疗条件，受试者禁食过夜，持续至少10小时。对于禁食条件下的治疗，在第1天0小时PK抽血后5分钟内，由研究者(或由研究者授权的工作人员)将单一剂量的研究药物伴随240mL环境温度的水施用。受试者继续禁食直到4小时抽血后，此时受试者进食中等脂肪膳食。对于进食条件下的治疗，在开始标准化高脂肪膳食后30分钟，以及在第1天0小时PK抽血后5分钟内，由研究者(或由研究者授权的工作人员)将单一剂量的研究药物伴随240mL环境温度的水施用。然后，受试者禁食直到4小时抽血后，此时受试者被提供中等脂肪膳食。对于第1天剂量，在以下时间获得每份约10mL的静脉血液样品，以评估雌二醇、孕酮和雌酮浓度：-60分钟、-30分钟和0分钟(其平均值代表基线)，并且然后在研究药物施用后20分钟、40分钟、60分钟和90分钟(±5分钟)，以及2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时(±10分钟)和72小时(±2小时)。
在收集72小时PK样品后，受试者从研究出院。
为了安全性原因、管理原因、或者为了解决受试者对于研究的担心或问题，允许研究者自行决定的非计划访视。非计划访视还可以发生以便满足方案要求(例如实验室重新抽取)。
本研究的方案设计在图12中呈现。
3.2.研究设计的讨论
这是第1期、开放标签、随机分配、平衡、单一剂量、两种治疗、交叉研究，以评估在健康绝经后女性受试者中，食物对TX-001HR的生物利用度的作用。将合格受试者以1:1的比随机分组，以在禁食或进食条件下接受单一口服剂量的1mg雌二醇/100mg孕酮。TX-001HR是一种雌二醇-孕酮组合口服产品，意图用于治疗具有完整子宫的女性的与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状，并且本研究在绝经后女性中进行。高脂肪膳食是方案中定义并描述的标准化膳食，包括建议的膳食和从脂肪、蛋白质和碳水化合物的卡路里分解。中等脂肪膳食是按照卡路里含量和从脂肪、蛋白质和碳水化合物的卡路里分解来描述的。
3.3.研究群体的选择
3.3.1.纳入标准
满足所有以下标准的志愿者被考虑纳入研究：
1. 40岁和65岁年龄之间的绝经后女性受试者，包括(在随机分组时)至少：
a.连续12个月的自发性闭经，不具有其他医学原因；或者
b.不是在双侧卵巢切除术手术后至少6周的<55岁年龄的女性，必须具有>40mIU/mL的促卵泡激素(FSH)水平；或者
c.6个月的自发性闭经且FSH水平>40mIU/mL；或者
d.双侧卵巢切除术手术后6周
2.以主要研究者或医学副研究者的意见，没有将阻止受试者安全地参加研究或遵守方案要求的潜在疾病
3.身体质量指数(BMI)在18kg/m2和30kg/m2之间。将BMI值取整至最近的整数(例如30.4向下取整至30，而26.5向上取整至27)。
4.筛查实验室值在正常限值内，或由医师或主要/临床研究者认为不是临床上显著
5.以研究者的意见，受试者将遵守方案，并且具有较高可能性完成研究
6.愿意食用非素食饮食和高脂肪膳食
3.3.2.排除标准
将具有任何以下标准的历史或显著存在的志愿者从本研究的纳入中排除：
1.对雌激素和/或孕激素类治疗的任何禁忌症、或对雌二醇和/或孕酮或研究药物的任何组分的使用过敏
2.使用以下中的任一项：
a.筛查访视前8周内口服包含雌激素、孕激素类、雄激素(包括普拉睾酮)或选择性雌激素受体调节剂(SERM)的药物产品
b.筛查访视前4周内使用透皮激素产品
c.筛查访视前4周内使用阴道激素产品(环、乳膏、凝胶)
d.筛查访视前8周内使用子宫内孕激素类
e.筛查访视前6个月内使用孕激素类植入物/可注射剂或雌激素丸/可注射剂
f.使用是细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的中等至强效抑制剂或诱导剂的药物。资格要求在随机分组(第1天)前至少2周的清除
g.已知或怀疑影响雌激素/孕激素类药物代谢的任何药物，包括非处方(OTC)产品、草药产品或营养补充剂(例如大豆产品、可注射皮质类固醇、睾酮或脱氢表雄酮)。资格要求在随机分组(第1天)前至少4周的清除
3.可能混淆研究或对受试者有害的临床上重要的医学疾病的病史或积极存在，包括但不限于：
a.对雌激素或孕酮或其他相关药物的超敏反应
b.子宫内膜增生
c.未确诊的阴道出血
d.具有慢性肝或肾功能障碍/紊乱(例如丙型肝炎或慢性肾功能衰竭)的病史
e.血栓性静脉炎、血栓形成或血栓栓塞性紊乱
f.脑血管意外、中风或短暂性脑缺血发作
g.心肌梗塞或缺血性心脏病
h.在之前5年内，恶性肿瘤或用于恶性肿瘤的治疗，除了皮肤的基底细胞癌或皮肤的鳞状细胞癌外
i.在任何时间的雌激素依赖性肿瘤形成、乳腺癌、黑素瘤或任何妇科癌症的病史
j.内分泌疾病(除了控制的甲状腺功能减退症或控制的非胰岛素依赖型糖尿病外)
4.筛查访视的1年内的已知的酒精或药物滥用史
5.在筛查访视或阶段1第-1天检入时尿液药物或酒精筛查阳性。如果以主要研究者或医学副研究者的意见，不存在药物滥用的记录证据，并且药物筛查阳性的原因是因为医学处方药物，则具有尿液药物筛查阳性的受试者合格
6.目前吸烟者或目前使用任何包含烟草的产品包括电子香烟
7.目前使用大麻
8.筛查访视前60天内使用研究药物或生物制剂
9.筛查身体检查、评估、心电图(ECG)或实验室测试上的任何临床上重要的异常，包括但不限于：
a.未定意义的非典型腺细胞(AGUS)或未定意义的非典型鳞状细胞(ASCUS)的未分辨的子宫颈细胞学涂片报告。低等级鳞状上皮内病变(SIL)或更大，子宫颈上皮内肿瘤形成、1级或更大，或任何报告的发育异常的子宫颈细胞学涂片报告；仅当高风险人类乳头瘤病毒(HPV)结果为阴性时，具有ASCUS的受试者才合格。
b.乳房检查上怀疑为恶性肿瘤的未分辨的发现；不完整的乳房X线照片结果(乳腺图像-报告和数据系统[BI-RADS]0)、或提示恶性改变的未分辨的发现、或研究前乳房X线照片上需要短区间随访的发现(为了招募，受试者必须具有BI-RADS 1或2的乳房X线照相术结果)。筛查访视前9个月内进行的乳房X线照相，且文件可用。如果受试者在筛查访视的9个月内未进行过乳房X线照相，则乳房X线照相将在筛查阶段期间来进行。(场所必须已经获得受试者的研究文件的官方报告的副本，并且如果另外的评估需要，则必须已经核实过乳房X线照片本身是可用的。)
c.血细胞比容小于35％或大于45％
d.血清肌酸酐大于对于实验室使用的正常的上限的15％
e.血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)大于对于实验室使用的正常的上限的1.5倍
f.空腹总胆固醇大于300mg/dL(7.77mmol/L)或甘油三酯大于300mg/dL(3.39mmol/L)
g.因子V Leiden突变的阳性实验室发现
h.空腹血糖>125mg/dL
i.在筛查或阶段1第-1天未控制的高血压；具有升高的坐位血压、大于140mmHg的收缩压或大于90mmHg的舒张压、且不服用用于治疗高血压的多于两种抗高血压药物的受试者
j.在筛查或第-1天未控制的低血压；具有坐位血压低于95mmHg的收缩压或低于65mmHg的舒张压的受试者
k.临床上显著的异常12导联ECG(诸如心肌梗塞或其他提示缺血的发现)
10.妊娠或尿液妊娠测试阳性。(注意：对于已经做过双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术、子宫切除术、或55岁年龄或更大且已经经历月经停止持续至少一年的受试者不需要妊娠测试。)
11.随机分组前56天内捐献全血或施用研究药物前1个月内捐献血小板
12.随机分组前48小时内及贯穿整个研究，食用葡萄柚和/或其果汁、杨桃、酸橙汁或酸橙、或包含罂粟籽的食物
13.静脉通路困难史
3.3.3.从治疗或评估中移除患者
参与本研究是严格自愿的。每个受试者具有因为任何原因在任何时间停止参与本研究的权利。受试者可以因为任何以下原因从本研究中止或退出：
·使受试者的退出必要的不良事件(AE)
·受试者故意隐瞒在筛查时本应将受试者从研究参与排除的信息
·受试者变为妊娠。如果在研究参与期间报告受试者妊娠，则将对妊娠进行医学上适当的追踪
·获取血液样品的过度困难(即建立留置插管失败)
·不依从程序
·研究的提前终止
·为了研究参加者的最大利益，她被退出
·受试者撤回参与研究的同意
·重大方案偏离/违反或偏离/违反的趋势(定义为影响受试者的权利、安全性或研究数据的完整性的偏离/违反)
·报告或需要禁止伴随治疗
如果随机分配的受试者在阶段2第4天前从研究停止，研究者将尝试完成提前终止访视评估。此外，研究者将追踪任何正在进行的AE，直到其解决或直到受试者临床上稳定。在本研究中，没有受试者停止。所有随机分配的受试者都完成了本研究。
3.4.治疗
3.4.1.施用的治疗
治疗由进食条件下施用的一个剂量的TX-001HR 1mg雌二醇/100mg孕酮和禁食条件下施用的一个剂量的TX-001HR 1mg雌二醇/100mg孕酮组成。每种治疗由研究机构的研究人员施用。治疗之间的清除阶段为14天。
3.4.2.研究产品的身份
表51：研究产品
3.4.3.将患者分配到治疗组的方法
将受试者以1:1的比随机分配，以阶段1的禁食和阶段2的进食(顺序A)或阶段1的进食和阶段2的禁食(顺序B)的顺序接受1mg雌二醇/100mg孕酮的TX-001HR。随机分组发生在阶段1第1天。治疗的顺序由随机分组表规定。随机分组时间表用美国SAS Institute Inc的9.2版或更高版的软件生成。
3.4.4.研究中剂量的选择
选择了本研究中使用的研究药物TX-001HR的剂量(1mg雌二醇/100mg孕酮)用于评估，因为它是将对其寻求销售批准的最高剂量。
3.4.5.每个患者的剂量的选择和时机
在每个阶段的第1天，在早晨，在研究机构中，基于随机分组时间表，在禁食条件下或开始标准化高脂肪膳食后约30分钟，由研究者(或由研究者授权的工作人员)施用单一剂量的研究药物。将每个剂量用240mL环境温度的水施用。
3.4.6.不知情(Blinding)
本研究是开放标签的，并且不知情程序是不必要的。
3.4.7.先前和伴随治疗
将受试者在第一剂量的研究药物前30天内接受的所有治疗(包括处方或OTC治疗以及膳食补充剂)视为先前治疗，并如此记录在电子病例报告表(eCRF)中。将从研究药物的开始接受的任何治疗视为伴随治疗，并如此记录在eCRF中。当已知时，记录开始日期和停止日期、剂量、频率和适应症。
禁止以下伴随药物、治疗和产品：
·从筛查访视前8周直到研究结束，禁止口服包含雌激素、孕激素类、雄激素(包括普拉睾酮)或SERM的药物产品
·从筛查访视前4周直到研究结束，禁止透皮激素产品
·从筛查访视前4周直到研究结束，禁止阴道激素产品(环、乳膏、凝胶)
·从筛查访视前8周直到研究结束，禁止子宫内孕激素类
·从筛查访视前6个月直到研究结束，禁止孕激素类植入物/可注射剂或雌激素丸/可注射剂
·从筛查访视前4周直到研究结束，禁止已知或怀疑与雌二醇或孕酮治疗相互作用的任何药物、草药产品或营养补充剂
·从随机分组前至少2周(阶段1第1天)直到研究结束，禁止细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的中等至强效抑制剂或诱导剂
·从随机分组前至少4周(阶段1第1天)直到研究结束，禁止已知或怀疑影响雌激素/孕激素类药物代谢的任何药物，包括OTC产品、草药产品或营养补充剂(例如大豆产品、可注射皮质类固醇、睾酮或脱氢表雄酮)
·从筛查访视前60天直到研究结束，禁止任何其他研究药物或生物制剂
·从筛查访视直到研究结束，鼓励受试者避免饮酒。在筛查或阶段1第-1天，将具有酒精尿液筛查阳性的受试者从本研究排除
·吸烟、使用其他包含烟草的产品、或使用大麻的受试者对于本研究不合格
3.4.8.治疗依从性
在阶段1第1天和阶段2第1天的依从性由工作人员来确保，因为研究药物是在研究者或由研究者授权的工作人员的监督下施用的。
3.5.药物代谢动力学和安全性变量
3.5.1.评估的药物代谢动力学和安全性参数及流程图
评估的时间表在表52中呈现。
表52：评估的时间表
缩写：BP＝血压；ECG＝心电图。FSH＝促卵泡激素；HR＝心率；RR＝呼吸频率
* 筛查必须在研究机构检入前45天内发生
a 在筛查访视前9个月内进行，且文件可用，或者如果需要乳房X线照相，将其在给药前-45天的筛查时间框架内完成。
b 在受试者已经坐了持续至少5分钟后测量。在宣布受试者筛查失败之前，在按照方案的合格范围之外的筛查和第-1天血压结果可以被重复高达2次。在两个阶段的第1天，在-60分钟抽血前及再次地在给药后1小时至3小时，将测量生命体征。在第2天至第4天，在当天第一次PK样品抽取前收集生命体征。
c 在受试者已经处于仰卧或半仰卧姿势持续至少10分钟后获得。
d 葡萄糖和甘油三酯评估需要受试者禁食持续至少8小时。
e 如果按照实验室范围，促甲状腺激素(TSH)异常，则进行游离三碘甲状腺原氨酸(T3)和游离甲状腺素(T4)的反射测试。
f 对于不是双侧卵巢切除术手术后至少6周的<55岁年龄的受试者，或者具有6至12个月的自发性闭经的受试者，需要血清FSH
g 用反射显微镜检查试纸对血液、白细胞、硝酸盐和蛋白的任何阳性发现(仅≥+1)。
h 对于已经做过双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除术、子宫切除术的受试者、或者对于55岁年龄或更大且已经经历月经停止持续至少1年的受试者不需要。
i 仅在阶段1的第-1天。
j 仅在阶段1的第1天。
k 在阶段1和阶段2的第1天，在过夜禁食至少10小时后，并且在禁食条件下或在按照随机分组表开始高脂肪膳食后30分钟，由研究者(或由研究者授权的工作人员)将研究药物用240mL环境温度的水施用。
l 仅对于在进食条件下治疗的受试者，在第1天给药前约30分钟将提供标准化高脂肪膳食。
m 在第-1天的傍晚的8PM前，受试者被准许进入研究机构，并被提供中等脂肪膳食。
n 在第1天的4小时抽血后，所有受试者被提供中等脂肪膳食，并且定期计划的、标准化的中等脂肪膳食持续直到第4天。
o 在给药前-60分钟、-30分钟(±5分钟)和0分钟(±5分钟)采集样品，并且然后在第1天剂量的研究药物后20分钟、40分钟、60分钟和90分钟(±5分钟)、以及2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时(±10分钟)和72小时(±2小时)采集样品。
p 研究机构检入发生在阶段1和阶段2的第-1天8:00PM前。
q 仅在阶段2的第4天
3.5.2.药物浓度测量
用K3EDTA抗凝血剂收集每份10mL的静脉血液样品，用于在以下表53中指示的时间评估血浆雌二醇、雌酮和孕酮。将每份血液样品的实际收集时间(至最近的分钟)记录在适当的源文件上及eCRF中。在表53中记录了用于从预定时间抽血的可接受窗口。在给药前5分钟内收集基线(0小时)时间点。在这个范围之外的差异不被视为方案偏离。然而，仅实际时间被用于PK分析。
雌二醇/雌酮生物分析使用验证的液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测定来进行，且对于两种分析物，定量的下限(LLOQ)为5.00pg/mL。孕酮生物分析使用验证的LC-MS/MS测定来进行，且LLOQ为0.1ng/mL。
表Z1：药物代谢动力学样品时间
缩写：hr＝小时；min＝分钟
3.5.3.评估的药物代谢动力学参数
评估了阶段1和阶段2的第1天的雌二醇、雌酮和孕酮的基线调整的结果和基线未调整的结果的以下PK参数：
·从零至最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)
·外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)
·药物的峰值(最大值)血浆浓度(Cmax)
·达到峰值(最大值)血浆浓度的时间(tmax)
·终末消除速率常数(λz)
·消除半衰期(t1/2)
3.5.4.评估的安全性参数
在安全性群体中评估了以下安全性参数。
3.5.4.1.生命体征
包括血压、心率、呼吸频率和体温的生命体征在筛查访视和阶段1和阶段2两者的第-1天(在检入的时间)、在第1天-60分钟PK抽血前、在给药后1至3小时内、以及在阶段1和阶段2两者的首次PK抽血当天前的第2天至第4天进行采集。如需要的，将在提前终止访视采集生命体征。在受试者已经坐了持续至少5分钟后获得测量结果。
在筛查时及在第-1天，具有收缩血压大于140mmHg或低于95mmHg的受试者和具有舒张血压大于90mmHg或低于65mmHg的受试者被从本研究排除。在基于排除性血压测量结果来宣布受试者筛查失败前，在这个范围之外的结果被重复高达2次。
3.5.4.2.筛查身体检查，包括乳房检查、身高、体重和身体质量指数计算
在筛查访视时进行了完整的身体检查。身体检查至少包括检查受试者的一般外观、头部、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、心脏、肺、肌肉骨骼系统、胃肠系统、神经系统、淋巴结、腹部和四肢。
受试者在筛查访视期间进行乳房检查。
在筛查访视时记录受试者的体重(当穿着轻便时)和身高(不穿鞋)，并计算BMI。
3.5.4.3.筛查心电图
在筛查访视时，在受试者已经处于仰卧或半仰卧姿势持续至少10分钟后，获得标准的12导联ECG。结果必须是正常的或者被研究者和医学监控者认为不是临床显著的。场所获得受试者的研究文件的官方报告的副本，并且如果另外的评估需要，则核实ECG本身是可用的。
3.5.4.4.筛查骨盆检查和巴氏涂片
受试者需要在筛查访视期间进行双手骨盆检查和巴氏(Pap)涂片。具有或不具有完整子宫和子宫颈的所有受试者都需要Pap涂片。对于不具有完整子宫颈的受试者，Pap涂片通过对阴道断端的顶端取样来获得。所有受试者必须在筛查期间进行过Pap涂片检查，无论任何最近的先前评估。Pap涂片检查结果报告为ASCUS，则进行反射HPV分析以确定资格。
3.5.4.5.筛查乳房X线照片
受试者必须在筛查访视前9个月内完成乳房X线照相，或者必须在筛查访视期间经受乳房X线照相。场所获得受试者的研究文件的官方报告的副本，并且如果另外的评估需要，则核实乳房X线照片本身是可用的。
3.5.4.6.实验室参数的评估
用于血液化学、血液学和激素水平的血液样品以及用于尿液分析的尿液样品仅在筛查访视时收集。
血液学和凝血
在筛查访视时评估了以下血液学实验室参数：血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、平均红细胞体积、血小板计数、红细胞计数、白细胞(WBC)计数和白细胞分类。仅在筛查访视时评估因子V Leiden(以确定资格)。
血液化学
在筛查访视时评估了以下化学实验室参数：葡萄糖、钠、氯化物、钾、碳酸氢盐、钙、白蛋白、总蛋白、AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、肌酸酐、血尿素氮和尿酸。葡萄糖和甘油三酯评估需要受试者禁食持续至少8小时。
甲状腺功能
仅在筛查访视时评估促甲状腺激素(TSH)(以确定资格)。如果按照实验室范围TSH异常，则进行游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素的反射测试。
尿液分析
在筛查访视时，收集尿液用于尿液分析，用反射显微镜检查试纸上的血液、WBC酯酶(白细胞酯酶)、硝酸盐和蛋白的任何阳性发现(仅≥+1)。评估了以下尿液分析实验室参数：pH、蛋白、比重、葡萄糖、酮、血液、WBC酯酶、亚硝酸盐、尿胆素原和肌红蛋白。
尿液药物和酒精筛查
在筛查访视及在阶段1第1天在准许进入诊所时收集尿液用于以下药物：可卡因、四氢大麻酚、苯环利定、安非他明(包括甲基安非他明)、鸦片剂(包括海洛因和可待因)、苯二氮卓、巴比妥酸盐、美沙酮、三环抗抑郁药、羟考酮、丁丙诺啡和酒精。
妊娠筛查
在筛查访视及在阶段1第1天进行尿液妊娠测试。注意：对于已经做过子宫切除术、双侧输卵管结扎、或双侧卵巢切除术的受试者、或对于55岁年龄或更大且已经经历月经停止持续至少1年的受试者不需要妊娠测试。
促卵泡激素
在本研究中，绝经后定义为不具有其他医学原因的≥12个月的自发性闭经；不是在双侧卵巢切除术手术后至少6周的<55岁年龄的女性必须具有>40mIU/mL的FSH水平；≥6个月的闭经且血清FSH水平>40mIU/mL；或双侧卵巢切除术手术后≥6周。如果需要确认绝经后状态，在筛查访视时采集血液样品以评估FSH。
3.5.4.7.不良事件的评估
本研究中的AE包括在任何时间包括筛查阶段发生的不期望的医学状况，即使尚未施用研究治疗。在任何受试者已经被招募、治疗前、治疗期间或直到在阶段2的第4天的72小时抽血后发生的所有AE，无论其是否与本研究相关，均被记录在随机分配的受试者的eCRF的源文件中。
治疗-紧急不良事件(TEAE)是暴露于药物产品之后或期间，不期望的医学状况的发展或先前存在的医学状况的恶化，无论是否被视为与产品偶然相关。TEAE可能由于研究药物的过量而发生。在筛查阶段期间出现的任何医学状况(例如并发感染)不被视为TEAE(其被视为AE)。
在任何研究阶段(筛查、治疗或随访)期间和以任何剂量的研究药物发生的满足以下下列标准中的一项或更多项的AE，被视为严重不良事件(SAE)。
·导致死亡
·危及生命。受试者处于由于AE发生而死亡的直接风险
·需要受试者住院治疗或延长现有的住院治疗。住院治疗本身不被视为SAE
·导致持续或显著的残疾或丧失能力。残疾定义为一个人进行日常功能的能力的实质性破坏
·导致先天异常或出生缺陷
·是重要的医学事件，可能危及受试者或需要医学干预以防止以上列出的结果之一。不导致死亡、非危及生命、或不需要住院治疗的重要医学事件可能被视为SAE，当基于适当的医学判断，该事件可能已经危及受试者并需要医学或手术干预以防止这个定义中列出的结果之一时。这样的事件的实例是，在急诊室中或在家对过敏性支气管痉挛、血液不调(blood dyscrasia)或抽搐的强化治疗，其不导致住院治疗或发展药物依赖性或药物滥用。导致住院治疗的不良事件被认为是严重的。
在签署ICF后直到在阶段2的第4天出院发生的所有SAE都必须报告，无论它们是否与研究药物相关。被认为至少可能与研究药物相关的任何SAE将在研究后的任何时间报告。
研究者需要评估每个AE的严重性(轻微、中等或严重)以及与研究药物的关系(不相关、可能相关或很可能相关)。
3.5.5.测量的适当性
本研究中使用的PK和安全性评估是标准测量，并被认为适当于满足本研究的目标。
3.6.数据质量确保
本临床研究依从赞助者或指定者的标准操作程序以及由ICH GCP指南和其他相关监管机构列出的法规进行。
研究者或指定者将方案要求的研究数据输入电子数据采集(EDC)系统。临床研究助理访视临床场所，以审查eCRF的完整性和准确性。临床研究助理将源文件和完成的eCRF之间发现的任何差异输入EDC系统作为差异。然后，适当的临床场所人员解决EDC系统中的那些差异。在eCRF完成培训时讨论了用于eCRF校正(疑问)的统一程序，并记录在补充研究特定指南和指导手册中。应用质量控制、监测和数据验证程序以确保临床数据库的有效性和准确性。
计算机化和手动程序被用于审查及检查来自eCRF的数据和来自外部来源的数据的遗漏、明显错误和需要进一步澄清的数值。将需要澄清的数据疑问记录下来并要求临床场所审查及解决。仅授权人员可以对临床数据库进行校正，并且将所有校正记录在审计跟踪中。
3.7.方案中计划的统计方法和样本大小的确定
3.7.1.群体
将对以下计划的受试者群体进行统计分析：
1.安全性群体：这个群体由随机分配至研究并接受至少一个剂量的研究药物的所有受试者组成。人口统计和安全性概述基于安全性群体并相当于ITT群体。
2.PK群体：这个群体由完成两个阶段并具有足够数据以计算Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的受试者组成。PK概述基于PK群体。
3.完成者：这个群体由PK群体中在阶段2中的72小时抽血后从诊所出院的所有受试者组成。
3.7.2.受试者安排
所有随机分配的受试者均被计入。按治疗顺序总结随机分配到研究中的受试者数量。所有随机分配的受试者都完成了本研究。没有受试者从本研究停止。
3.7.3.人口统计和基线特征
分类数据使用数量和百分比来总结。百分比是基于具有对应评估的受试者的总数量。连续数据使用受试者的数量(N)、平均值、标准差(SD)、中位值、最小值和最大值来呈现。按治疗顺序对安全性群体进行概述。还列出了所有基线特征。人口统计数据和基线特征的缺失值未被插补。
病史结果使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)18.0版来编码，并按系统器官分类(SOC)和优选的术语(PT)来总结。
3.7.4.先前和伴随治疗
将先前和伴随药物按受试者列出，使用世界卫生组织(WHO)Drug Dictionary2014年3月01日版来编码并总结。
先前药物定义为在第一剂量的研究药物的当天之前开始的任何药物。按治疗顺序总结先前用药。
伴随药物定义为在第一剂量的研究药物的当天或之后服用的任何药物。总结并呈现所有受试者的伴随药物。
将药物根据列表中的主要第4级Anatomical Therapeutic Chemical代码和WHODrug PT来分类。按照药物种类及按照PT，受试者可能已经接受了多于一次伴随治疗。对先前和伴随治疗两者生成概述表，并且在表格概述中，对于特定的先前治疗或伴随治疗，受试者仅被计数一次。先前和伴随非医学治疗(非药物治疗)使用MedDRA来编码，并且然后以与先前和伴随药物相似的方式来总结。如果伴随药物的给药的时机不能与研究药物的施用相关地确定，则将其视为伴随药物。
3.7.5.方案偏离
方案偏离按偏离类别来总结。
3.7.6.依从性
在进食和禁食条件下接受研究药物的受试者的数量按安全性群体的治疗顺序来总结。
3.7.7.药物代谢动力学分析
对PK群体评估了许多不同的PK参数。
PK参数使用程序来计算，该程序遵循与Professional(7.0版，Pharsight Corporation,A Certara Company,St.Louis,MO)中实施的算法相同的算法。此外，使用由WinNonlin 7.0生成的参数验证了SAS结果。分别计算了每个受试者的雌二醇、雌酮和孕酮的基线调整的和基线未调整的PK参数。如果任何浓度缺失，鉴定缺失的原因(例如丧失样品；未收集样品)。
血浆浓度按标称采样时间和治疗(进食和禁食)来制表并列出。从PK群体排除的受试者被呈现在浓度数据列表中，但被从概述统计数据排除，并在表中如此记录。低于定量的限值(BLQ)的所有值在单独浓度数据列表中呈现为“BLQ”，并相应地脚注，并且在浓度数据的描述性概述统计中被视为“0”。当计算PK参数时，前导BLQ值被视为0；当计算PK参数(例如AUC0-t、λz)时，嵌入和尾随BLQ值被视为“缺失”。
基线浓度定义为在每个阶段的第1天的-60分钟、-30分钟和0分钟(恰好在给药前)样品的平均值。对于基线调整的浓度，在给药后，将基线浓度从每个浓度减去，并基于每个阶段的这些调整的值估计随后的PK参数。如果基线调整导致负血浆浓度值，则在计算基线调整的PK参数前，将该值设置为等于0。如果基线浓度和基线后浓度两者都是BLQ，则在计算基线调整的PK参数前，将基线调整的浓度值也设置为等于0。
使用基线调整的和未调整的浓度数据的原始数据和对数变换的数据来创建图，以显示平均和单独浓度-时间曲线。雌二醇、雌酮和孕酮浓度数据的平均和单独浓度-时间曲线在线性和半对数标度上显示。呈现了图，线性平均值图带有其SD，并且半对数图不带有其SD。
雌二醇、雌酮和孕酮的血浆浓度按治疗(进食或禁食)来描述性总结：观察的数量、算术平均值、SD、变异系数(CV)、几何平均值、几何CV、中位值、最小值和最大值。
对于每种分析物，描述性总结了基线调整的和基线未调整的PK参数，包括Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞、λz和t1/2。对于tmax和t1/2，省略了几何平均值和几何CV％。
采用等效方法来评估对于雌二醇、雌酮和孕酮的基线调整的和基线未调整的浓度两者的对数变换的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的食物效应。禁食条件作为参考。基线调整的和基线未调整的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax终点使用线性混合效应模型来分析，所述线性混合效应模型使用PK群体。将值取自然对数后，对模型进行拟合。每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。每个拟合模型被用于获得两种治疗之间的调整的平均值差异(对数标度)的点估计值和相关的90％置信区间(CI)。最终将这些CI指数化，以获得调整的几何平均值比率(GMR)点估计值和相关的90％CI。如果进食相比于禁食的调整的GMR的90％CI在80％至125％的区间内，则将推断不存在食物效应。
除了调整的GM和GMR的90％CI外，还呈现了受试者内变异。受试者内变异通过几何CV来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合效应模型的残余变异。
3.7.8.安全性分析
安全性参数使用安全性群体来评估。缺失值被视为缺失，除了AE的因果关系、强度、严重性和结果。在这样的情况下，使用“最坏情况”方法，即，对于因果关系假定其与研究药物相关，对于强度假定为最大严重性，对于严重性假定其为严重，以及对于结果假定其正在进行。数据在概述表和列表中呈现。分类数据使用每个类别中的受试者的数量和百分比按治疗来总结。对于百分比的计算，分母是安全性群体中各自治疗上的受试者的总数量。连续数据使用数量、平均值、SD、中位值、最小值和最大值按治疗来总结。
不良事件使用MedDRA 18.0版来编码。列出了所有AE，包括不是治疗-紧急的AE。TEAE定义为在第一剂量的研究药物后的新的或严重性恶化的AE。所有TEAE按SOC、PT和治疗来总结。准备了所有AE、TEAE和SAE的概述。还呈现了按严重性的TEAE的概述。
对于概述表，编码到同一PT的AE在特定受试者内仅计数一次。如果在同一治疗阶段中在多个时机记录AE，则仅呈现最高严重性和与研究药物的最高程度的关系。如果在单一AE条目内报告两次或更多次临床事件，则对应的单独PT被单独编码。
导致停止的死亡、SAE和AE将按受试者列出。
所有生命体征分析的阶段基线是阶段剂量前的最后评估。对于每个治疗阶段，从第-1天至第4天的生命体征评估按治疗条件(进食和禁食)按每个评估时间的治疗条件来总结。此外，对于每个阶段，获得了第1天至第4天生命体征评估的从阶段基线的改变。还按治疗条件总结了每个评估时间从基线值的这些改变。统计概述包括具有数据的受试者的数量、平均值(SD)、中位值、最小值和最大值。结果还将按受试者列出。
筛查ECG、身体检查、血液学、化学和尿液分析结果被描述性总结，并按受试者列出。其他筛查安全性评估(骨盆检查、Pap涂片、乳房X线照片、尿液药物和酒精筛查结果、尿液妊娠测试)按受试者列出。
3.7.9.样本大小的确定
基于文献中已知的关于食物对口服孕酮生物利用度的作用以及治疗学MD在研究EPROG-1K-351-12、EPROG-1K-352-12和EPROG-1K-459-12中的先前经验，计划24个受试者将被登记，且计划20个受试者完成，以便准确表征食物对TX-001HR的作用。
3.7.10.中期分析
未计划或进行中期分析。
3.8.研究或计划分析的进行中的改变
3.8.1.对方案的改变
存在对原始方案进行的一项修正：在筛查前完成的对方案的修正1(2017年8月11日)包括文件中的改变，用于信息的澄清和一致性。最实质性的修改包括以下：
·澄清纳入标准1a，以进一步定义绝经后为不具有其他医学原因的连续12个月的自发性闭经。
·修改纳入标准1b，以要求不是在双侧卵巢切除术手术后至少6周的<55岁年龄的所有女性必须具有>40mIU/mL的促卵泡激素水平。
·在方案中澄清，以表明<55岁年龄且不是在双侧卵巢切除术手术后至少6周的所有女性必须进行FSH。
·添加要求，以具有基于受试者面试的病史，并且医疗记录是可用的以评估资格。
·在评估的时间表和评估的列表中澄清，尿液妊娠测试将在阶段1的第-1天进行，且在阶段2的第-1天不需要。
3.8.2.对计划分析的改变
发现受试者01-109具有高于阶段2的绝经后女性的通常接受的范围上限(108pg/mL至115pg/mL)的雌二醇的基线水平。该受试者先前在1997年在36岁年龄经受了部分子宫切除术，未经受卵巢切除术，并报告自1999年起为绝经后。由于受试者在筛查时为56岁年龄，她在当时未经受FSH测试。鉴于这些意外地高的基线水平的雌二醇对未调整的浓度的影响，决定PK分析将在具有和不具有这个受试者的情况下进行。本临床研究报告内呈现的PK分析结果基于排除这个受试者的敏感性分析；然而，进行了包括这个受试者的其他PK分析并在附文(post-text)的图和表中呈现。
4.研究受试者
4.1.受试者的安排
受试者登记和安排在表54中呈现。二十四个受试者被随机分配至禁食-进食或进食-禁食条件的顺序，且每组中12个受试者。所有随机分配的受试者被包括在安全性群体和PK群体中。没有受试者提前停止；所有受试者均完成了研究。
表54：受试者安排(所有受试者)
缩写：PK＝药物代谢动力学
a 包括接受至少一个剂量的研究药物的所有受试者。
b 包括完成两个阶段并具有足够数据以计算Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的受试者。
4.2.方案偏离
方案偏离在表55中按类别来总结。所有受试者具有至少一次轻微方案违反。对于所有受试者在给药后1小时至3小时的时间窗口之外进行了阶段1第1天给药后生命体征评估。具有方案偏离的十个受试者(41.7％)被分类为“其他”。这些包括妊娠测试或FSH被错误完成，筛查舒张血压在范围外，第1天剂量在窗口之外4分钟施用，以及给药前PK抽血在时间窗口之外。报告了3个受试者(12.5％)的缺失评估/程序。这些发现被认为是轻微的，并且对研究结果几乎不具有影响或不具有影响。
表55：方案偏离
a按照方案，生命体征将在第1天给药后1小时至3小时内采集。在阶段1第1天给药后生命体征在窗口外完成。
注意：一些受试者可能具有多于一次方案偏离。
5.药物代谢动力学评估
5.1.分析的数据集
对以下受试者群体进行了统计分析：
PK群体：这个群体由完成两个阶段并具有足够数据以计算Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的受试者组成。PK概述基于PK群体。
在本研究中，PK群体和安全性群体由相同的受试者组成。
5.2.人口统计和其他基线特征
5.2.1.受试者人口统计
安全性群体的人口统计特征在表56中总结。
本研究中的所有参加者都是女性(24/24[100.0％])。平均年龄为57.5岁。大多数的受试者是白人(17/24[70.8％])，且不是西班牙人或拉丁美洲人(20/24[83.3％])。平均体重、身高和BMI分别为71.05kg、163.11cm和26.9kg/m2。
表56：人口统计(安全性群体)
注意：BMI＝身体质量指数；SD＝标准差
a BMI＝体重(kg)/(身高(m))2，取整至小数点后一位
5.2.2.病史
总结了安全性群体的病史发现。所有受试者都具有绝经后病史。其他常见发现为眼睛紊乱(87.5％)、手术和医学程序(87.5％)、感染和侵扰(83.3％)、免疫系统紊乱(41.7％)以及肌肉骨骼和结缔组织紊乱(37.5％)。
妇科病史发现，包括绝经的类型和子宫切除术或双侧卵巢切除术的病史也被记录。
5.2.3.先前治疗
先前药物在附文中总结。10个受试者(41.7％)服用过至少一种先前药物。
先前非药物治疗和程序在附文中记录。一个受试者(4.2％)报告了使用先前非药物治疗。
5.2.4.筛查身体检查
筛查身体检查结果在以下表58中总结。在筛查时，安全性群体中的受试者中的大多数在身体评估期间具有正常评估。在评估期间，在受试者中未鉴定出异常、临床上显著的发现。
表58：身体检查(安全性群体)
缩写：HEENT＝涉及头部、眼睛、耳朵、鼻子和咽喉的身体检查
来源：表14.1.8
5.2.5.筛查骨盆检查
骨盆检查和Pap涂片结果按受试者在列表16.2.4.6中列出。大多数的受试者具有正常骨盆检查结果(23/24[95.8％])。一个受试者具有非临床上显著的异常结果。所有受试者具有正常Pap涂片结果。
5.2.6.筛查心电图
来自筛查12导联ECG的结果的总体解释在以下表59中总结。大多数的受试者具有正常结果(13/24[54.2％])。未报告异常的临床上显著的结果。
表59：在筛查时12导联心电图的总体解释(安全性群体)
5.2.7.筛查乳房X线照片
记录了筛查乳房X线照相术结果。所有结果均为良性；22个受试者(91.7％)具有BI-RADS 2的结果，且两个受试者(8.3％)具有BI-RADS 1的结果。
5.3.治疗依从性的测量
药物暴露和治疗依从性在以下表60中总结。所有受试者均接受两种剂量。
表60：药物暴露和治疗依从性(安全性群体)
5.4.药物代谢动力学结果和单独患者数据制表
5.4.1.药物代谢动力学的分析
药物代谢动力学参数使用基线调整的和未调整的血浆雌二醇、雌酮和孕酮浓度来确定。
发现受试者01-109具有高于与阶段2的绝经后状态一致的范围上限(108pg/mL至115pg/mL)的雌二醇的基线水平。这个受试者在筛查时为56岁年龄，并在1997年进行了部分子宫切除术，未进行卵巢切除术，且自1999年起为绝经后。临床研究报告的本章节内呈现的PK分析结果基于排除这个受试者的敏感性分析。然而，还进行了包括这个受试者的其他PK分析。
5.4.1.1.血浆浓度
5.4.1.1.1.雌二醇
血浆雌二醇浓度(基线调整的和未调整的)按时间点在附文中总结。
图13和图14分别在线性标度和半对数标度上示出了相比于标称时间的进食和禁食平均基线调整的雌二醇浓度。图15和图16分别在线性标度和半对数标度上示出了相比于标称时间的平均基线未调整的雌二醇浓度。雌二醇的LC-MS/MS测定的LLOQ为5.00pg/mL。
对于进食条件，基线调整的雌二醇浓度相比于实际时间的重叠线条图(spaghettiplot)在别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。对于禁食条件，基线调整的雌二醇浓度相比于实际时间的重叠线条图在附文中的别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。
5.4.1.1.2.雌酮
血浆雌酮(雌二醇的代谢物)浓度(基线调整的和未调整的)在附文中的别处按时间点总结。
图17和图18分别在线性和半对数标度上示出了相比于标称时间的进食和禁食平均基线调整的雌酮浓度。图19和图20分别在线性和半对数标度上示出了相比于标称时间的平均基线未调整的雌酮浓度。雌酮的LC-MS/MS测定的LLOQ为5.00pg/mL。
对于进食条件，基线调整的雌酮浓度相比于实际时间的重叠线条图在别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。对于禁食条件，基线调整的雌酮浓度相比于实际时间的重叠线条图在附文中的别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。
5.4.1.1.3.孕酮
血浆孕酮浓度(基线调整的和未调整的)按时间点总结。
图21和图22分别在线性和半对数标度上示出了相比于标称时间的进食和禁食平均基线调整的孕酮浓度。图23和图24分别在线性标度和半对数标度上示出了相比于标称时间的平均基线未调整的孕酮浓度。孕酮的LC-MS/MS测定的LLOQ为0.10ng/mL。
对于进食条件，基线调整的孕酮浓度相比于实际时间的重叠线条图在附文中的别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。对于禁食条件，基线调整的孕酮浓度相比于实际时间的重叠线条图在附文中的别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。
5.4.1.2.药物代谢动力学参数
5.4.1.2.1.雌二醇
进食和禁食的血浆雌二醇(基线调整的和未调整的)的PK参数在以下表61中总结。
在基线调整的和未调整的分析中，在进食和禁食条件下，平均AUC0-t、AUC0-∞和λz无差异。平均基线调整的Cmax在禁食条件下(74.68pg/mL)大于进食条件下(29.55pg/mL)。对于未调整的雌二醇观察到相似的发现。在基线调整的和未调整的分析中，平均tmax在进食条件下(11.57小时)大于禁食条件下(2.58小时)。在进食和禁食条件下(分别为21.77小时和25.49小时)，观察到的基线调整的雌二醇的平均t1/2值无差异。
表61：基线调整的和未调整的血浆雌二醇浓度-敏感性分析的PK参数的概述(PK群体)
缩写；SD＝标准差
注意：PK参数基于给药后从0小时至72小时收集的浓度获得。
将受试者109从本敏感性分析排除。
请注意，当可能时，数据是使用四位有效数字来取整的。
5.4.1.2.2.雌酮
进食和禁食的血浆雌酮(基线调整的和未调整的)的PK参数在以下表62中总结。
在基线调整的和未调整的分析中，在进食和禁食条件下，平均AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、tmax和λz通常无差异。在进食和禁食条件下，平均t1/2也无差异，但与基线调整的雌酮相比，在未调整的雌酮分析中通常更大。
表62：基线调整的和未调整的血浆雌酮浓度-敏感性分析的PK参数的概述(PK群体)
缩写：SD＝标准差
注意：PK参数基于给药后从0小时至72小时收集的浓度获得。
将受试者109从本敏感性分析排除。
请注意，当可能时，数据是使用四位有效数字来取整的。
5.4.1.2.3.孕酮
进食和禁食的血浆孕酮(基线调整的和未调整的)的PK参数在以下表63中总结。
在基线调整的和未调整的分析两者中，如与禁食条件相比，进食条件下的平均AUC0-t、AUC0-∞和Cmax通常更大。在基线调整的和未调整的分析两者中，禁食和进食条件之间孕酮的平均tmax、λz和t1/2无差异。
表63：基线调整的和未调整的血浆孕酮浓度-敏感性分析的PK参数的概述(PK群体)
缩写：SD＝标准差
注意：PK参数基于给药后从0小时至72小时收集的浓度获得。
将受试者109从本敏感性分析排除。
请注意，当可能时，数据是使用四位有效数字来取整的。
5.4.1.3.食物效应的药物代谢动力学参数的统计分析
5.4.1.3.1.雌二醇
进食相比于禁食的血浆雌二醇的基线调整的和未调整的PK参数的统计分析分别在以下表64和表65中呈现。
如果进食相比于禁食PK参数的GMR的90％CI在80％至125％区间内，将不宣布食物效应。在基线调整的和未调整的分析中，代表吸收程度的AUC0-t和AUC0-∞的GMR的90％CI，每个都在这个区间内。然而，在基线调整的和未调整的Cmax的分析中，发现调整的GMR的90％CI低于80％。这并不意外，鉴于在禁食状态中吸收更快，如更早得多的tmax所指示。此外，Cmax的受试者内变异性大于30％(46.7，基线调整的，及41.7，未调整的)。
表64：血浆雌二醇的基线调整的PK参数的统计分析-敏感性分析(PK群体)
缩写：CI＝置信区间；GMR＝几何平均值比率
注意：每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。
(fed and fasting),and subject as random effect.
a 来自对数变换的数据的混合效应模型的最小二乘平均值的指数化值。
b 受试者内变异性通过几何变异系数来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合模型的残余变异。
将受试者109从本敏感性分析排除。
表65：血浆雌二醇的未调整的PK参数的统计分析-敏感性分析(PK群体)
缩写：CI＝置信区间；GMR＝几何平均值比率
注意：每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。
a 来自对数变换的数据的混合效应模型的最小二乘平均值的指数化值。
b 受试者内变异性通过几何变异系数来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合模型的残余变异。
将受试者109从本敏感性分析排除。
5.4.1.3.2.雌酮
进食相比于禁食的血浆雌酮的基线调整的和未调整的PK参数的统计分析分别在以下表66和表67中呈现。如果进食相比于禁食PK参数的GMR的90％CI在80％至125％区间内，将不宣布食物效应。
在基线调整的和未调整的几何平均值AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的分析中，未观察到对雌酮的血浆水平的食物效应。所有CI均在80％至125％区间内，且受试者内变异性小于30％。
表66：血浆雌酮的基线调整的PK参数的统计分析-敏感性分析(PK群体)
缩写：CI＝置信区间；GMR＝几何平均值比率
注意：每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。
a 来自对数变换的数据的混合效应模型的最小二乘平均值的指数化值。
b 受试者内变异性通过几何变异系数来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合模型的残余变异。
将受试者109从本敏感性分析排除。
表67：血浆雌酮的未调整的PK参数的统计分析-敏感性分析(PK群体)
缩写：CI＝置信区间；GMR＝几何平均值比率
注意：每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。
a 来自对数变换的数据的混合效应模型的最小二乘平均值的指数化值。
b 受试者内变异性通过几何变异系数来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合模型的残余变异。
将受试者109从本敏感性分析排除。
5.4.1.3.3.孕酮
进食相比于禁食的血浆孕酮的基线调整的和未调整的PK参数的统计分析分别在以下表68和表69中呈现。
如果进食相比于禁食PK参数的GMR的90％CI在80％至125％区间内，将不宣布食物效应。观察到食物效应，因为AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的调整的GMR的CI在80％至125％区间之外，且在进食条件中暴露更大。此外，所有PK参数的受试者内变异性都大于30％，产生广泛的CI。
表68：血浆孕酮的基线调整的PK参数的统计分析-敏感性分析(PK群体)
缩写：CI＝置信区间；GMR＝几何平均值比率
注意：每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。
a 来自对数变换的数据的混合效应模型的最小二乘平均值的指数化值。
b 受试者内变异性通过几何变异系数来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合模型的残余变异。
将受试者109从本敏感性分析排除。
表69：血浆孕酮的未调整的PK参数的统计分析-敏感性分析(PK群体)
缩写：CI＝置信区间；GMR＝几何平均值比率
注意：每个参数的拟合模型(对数标度)包括固定效应阶段、顺序和治疗条件(进食和禁食)，以及作为随机效应的受试者。
a 来自对数变换的数据的混合效应模型的最小二乘平均值的指数化值。
b 受试者内变异性通过几何变异系数来测量，并获得为100*sqrt(exp(S2)-1)，其中S2是来自对数变换的线性混合模型的残余变异。
将受试者109从本敏感性分析排除。
5.4.2.统计/分析问题
5.4.2.1.协变量的调整
不适用。
5.4.2.2.退出或缺失数据的处理
在PK分析中不存在缺失数据的插补。
5.4.3.个体响应数据的制表
雌二醇、雌酮和孕酮的个体血浆浓度按受试者在别处列出。基于血浆雌二醇、雌酮和孕酮的个体PK参数按受试者在别处列出。
基线调整的雌二醇浓度相比于实际时间的个体重叠线条图在别处在线性标度上呈现，并在别处在半对数标度上呈现。
基线调整的雌酮浓度相比于实际时间的个体重叠线条图在别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。
基线调整的孕酮浓度相比于实际时间的个体重叠线条图在附文中的别处在线性标度上呈现，并在附文中的别处在半对数标度上呈现。
5.4.4.药物代谢动力学结果的讨论
药物代谢动力学参数使用基线调整的和未调整的血浆雌二醇、雌酮和孕酮浓度来评估。呈现了总体结论。采用等效方法来评估对于对数变换的PK参数是否存在食物效应。如果进食相比于禁食PK参数的GMR的90％CI在80％至125％区间内，将不宣布食物效应。
受试者01-109，一位56岁女性，在阶段2中呈现在基线意外高水平的雌二醇(108pg/mL至115pg/mL)；直到样品分析完成前未知。因此，为本研究进行的所有PK分析都在不具有这个受试者的情况下进行重复，并标记为敏感性分析。
包括或排除受试者01-109，进食和禁食条件的基线调整的雌二醇AUC0-t和Cmax无差异。包括或排除受试者01-109，在进食和禁食两种条件下，基线未调整的Cmax也无差异。在进食条件下基线未调整的雌二醇AUC0-t无差异；然而，在禁食条件下，包括受试者01-109的AUC0-t高于当排除该受试者时的AUC0-t(分别为1525pg·h/mL和1275pg·h/mL)。
包括或排除受试者01-109，进食和禁食两种条件的基线调整的和未调整的雌酮AUC0-t和Cmax无差异。
与当包括这个受试者时相比，排除受试者01-109，进食和禁食两种条件的基线调整的和未调整的孕酮AUC0-t和Cmax略低。
当这个受试者被包括在分析中时，总体PK结论无改变。本临床研究报告的正文中呈现的表和图排除受试者01-109。为了完整性和比较，本文包括具有和不具有受试者01-109的PK分析。
5.4.5.药物代谢动力学结论
·基于基线调整的和未调整的雌二醇浓度两者，在禁食和进食条件下平均雌二醇AUC0-t和AUC0-∞无差异。基于基线调整的和未调整的浓度两者，在禁食条件下，平均Cmax更大，且平均tmax更早。雌二醇AUC0-t和AUC0-∞的调整的GMR的统计分析表明，食物对这些雌二醇参数不具有作用；然而，Cmax在禁食条件下显著大于进食条件下。
·基于基线调整的和未调整的浓度两者，在进食和禁食条件下雌酮的平均PK参数无差异。雌酮AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的调整的GMR的统计分析表明，食物对这些雌酮PK参数不具有作用。
·基于基线调整的和未调整的浓度两者，如与禁食条件相比，在进食条件下平均孕酮AUC0-t、AUC0-∞和Cmax更大。孕酮AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的调整的GMR的统计分析表明，在施用TX-001HR 1mg雌二醇/100mg孕酮后，食物增加了对孕酮的暴露。
·无论受试者01-109被包括在分析中或被排除，总体PK结论无改变。
6.安全性评估
6.1.研究药物暴露的程度
研究药物施用和暴露细节按受试者在别处列出。所有24个受试者都接受了两种剂量的研究药物。
6.2.不良事件
6.2.1.不良事件的简要概述
AE的综述在以下表70中呈现。九个受试者(37.5％)在研究期间经历了TEAE，并且四个受试者(16.7％)经历了研究药物相关的TEAE。未报告导致研究药物停药的死亡、SAE或AE。
表70：不良事件的综述(安全性群体)
AE＝不良事件，TEAE＝治疗-紧急不良事件
TEAE定义为在第一剂量的研究药物后的新的或严重性恶化的AE。
在一个类别内报告多于一次事件的受试者仅被计数一次。
“研究药物相关的TEAE”定义为具有报告的与研究药物的关系为可能、很可能或不存在的TEAE。
6.2.2.不良事件的显示
TEAE在以下表71中按安全性群体的SOC和PT总结。六个受试者(25.0％)经历了头痛，但没有其他TEAE被多于一个受试者报告。
不良事件按SOC和PT在别处总结。
表71：按系统器官种类和优选的术语的治疗-紧急不良事件(安全性群体)
TEAE＝治疗-紧急不良事件
不良事件(AE)使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA18.0版)来编码。TEAE定义为在第一剂量的研究药物后的新的或严重性恶化的AE。
在同一系统器官分类(SOC)或优选的术语(PT)内，如果受试者报告多于一次，他们仅被计数一次。
SOC按字母顺序排序，且PT按受试者的频率从高到低排序。
TEAE按严重性、SOC和PT在以下表72中总结。大多数TEAE是轻微的。一个受试者具有中等创伤后头痛，并且四个受试者具有中等头痛。在进食或禁食条件之间，头痛的发生率无差异。未报告严重TEAE。
表72：按系统器官种类和优选的术语以及按严重性的治疗-紧急不良事件(安全性群体)
TEAE＝治疗-紧急不良事件
不良事件(AE)使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA18.0版)来编码。
TEAE定义为在第一剂量的研究药物后的新的或严重性恶化的AE。
在同一系统器官分类(SOC)内或在同一优选的术语(PT)和严重性内，如果受试者报告多于一次，他们仅被计数一次。
SOC按字母顺序排序，且PT按受试者的频率从高到低排序。
6.2.3.不良事件的分析
九个受试者(37.5％)在研究期间经历了TEAE。未报告导致研究药物停药的死亡、其他SAE或AE。最频繁的TEAE是头痛，六个受试者(25.0％)报告了头痛。没有其他TEAE被多于一个受试者报告。四个受试者(16.7％)具有被认为与研究药物相关的TEAE，其包括一个受试者的头痛、一个受试者的性欲增加和精力增加、一个受试者的盗汗、及一个受试者的热潮红。大多数TEAE是轻微的。四个受试者具有中等头痛，并且一个受试者具有中等创伤后头痛。不存在严重的TEAE。
6.2.4.按受试者的不良事件列表
不良事件按受试者在别处列出。
6.3.死亡、其他严重不良事件和其他重大不良事件
严重不良事件将在别处总结，并且SAE、导致死亡的AE、和导致停药的AE的列表将分别在别处呈现。然而，不存在报告的SAE、导致死亡的AE、和导致研究药物停药的AE。
6.4.临床实验室评估
所有实验室测试在筛查时进行，并因此未进行治疗后评估。
FSH、因子V Leiden突变、和甲状腺功能的筛查测试的结果按受试者在别处列出。
尿液药物和酒精测试按受试者在别处列出，并且尿液妊娠测试结果按受试者在别处列出。
筛查血液学测试、化学测试和尿液分析的结果按受试者在别处列出。在筛查时评估的血液学和化学实验室参数在别处总结。在筛查时评估的尿液分析参数在别处呈现。
6.5.生命体征、身体发现和其他与安全性相关的观察结果
6.5.1.生命体征
生命体征的从阶段基线的改变在别处总结，并且生命体征按安全性群体中的受试者在别处列出。在进食和禁食两种条件下，观察到平均收缩和舒张血压的非常小的降低。
生命体征的总体解释在别处总结。在研究期间，未观察到收缩血压、舒张血压、心率、呼吸频率、或体温的异常的、临床上显著的结果。
6.5.2.伴随治疗
伴随药物在别处总结，并按受试者在别处列出。十一个受试者(45.8％)在研究期间服用了至少一种伴随药物。最常见的伴随药物是布洛芬，5个受试者服用了布洛芬(20.8％)。
伴随非药物治疗和程序在别处总结，并按受试者在别处列出。一个受试者(4.2％)使用了伴随非药物治疗：经皮神经电刺激。受试者01-106自2009年起使用这种治疗用于慢性下背痛，并在研究期间继续使用它。
6.6.安全性结论
总体上，TX-001HR 1mg雌二醇/100mg孕酮是安全且良好耐受的。
·九个受试者(37.5％)在研究期间经历了TEAE。
·最频繁的TEAE是头痛，六个受试者(25.0％)报告了头痛。·没有其他TEAE被多于一个受试者报告。
·四个受试者(16.7％)具有被认为与研究药物相关的TEAE，其包括一个受试者的头痛、一个受试者的性欲增加和精力增加、一个受试者的盗汗、及一个受试者的热潮红。
·大多数TEAE是轻微的。不存在严重的TEAE。一个受试者具有中等创伤后头痛，并且四个受试者具有中等头痛。
·未报告导致研究药物停药的死亡、其他SAE或TEAE。
·在进食和禁食两种条件下，观察到平均收缩和舒张血压的非常小的降低，但是在研究期间，在任何受试者中未观察到异常的、临床上显著的生命体征结果。
7.讨论和总体结论
这是第1期、开放标签、随机分配、平衡、单一剂量、两次治疗(进食和禁食)、交叉、单一中心研究，以评估在健康绝经后女性受试者中，食物对TX-001HR(雌二醇和微粉化孕酮胶囊)的生物利用度的作用。二十四个受试者被招募并以1:1的比被随机分配到禁食或进食条件的顺序。在每种条件下，每个受试者接受单一口服剂量的研究药物，间隔14天的清除。
PK参数使用基线调整的和未调整的血浆雌二醇、雌酮和孕酮浓度来估计。PK分析在具有和不具有受试者01-109的情况下进行，由于在阶段2中她的雌二醇的基线浓度高于对绝经后女性的预期。无论这个受试者被包括在分析中或被排除，总体PK结论无改变。
基于基线调整的和未调整的浓度两者，雌二醇的AUC0-t和AUC0-∞的GMR在进食和禁食条件下无差异，表明食物对这些PK参数不具有作用，并且TX-001HR的雌二醇组分在禁食和进食条件下是生物等效的。然而，与进食条件相比，在禁食条件下平均雌二醇Cmax(基线调整的和未调整的)通常大2倍，且tmax更早。
基于基线调整的和未调整的雌酮浓度两者，雌酮的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的GMR在进食和禁食条件下相似，表明食物对雌酮PK参数不具有作用，并且来源于TX-001HR的雌二醇组分的雌酮水平在禁食和进食条件下是生物等效的。
基于基线调整的和未调整的孕酮浓度两者，如与禁食条件相比，在进食条件下的平均孕酮AUC0-t、AUC0-∞和Cmax通常更高，表明食物增加了施用后TX-001HR孕酮组分的生物利用度。
总体上，TX-001HR是安全且良好耐受的。最频繁的AE是头痛，且大多数的事件是轻微的。未报告严重(severe)或严重(serious)的TEAE，且没有受试者由于TEAE而停止治疗。基于吸收程度的规定的统计分析(AUC)，食物对雌二醇生物利用度不具有作用。在单一剂量的TX-001HR后，食物增加了孕酮吸收。
对于本领域技术人员将明显的是，可以在本公开内容中进行各种修改和改变，而不脱离本公开内容的精神或范围。因此，意图的是本公开内容涵盖本公开内容的修改和变化，条件是它们在所附权利要求及其等效物的范围内。
同样，在前面的描述中已经列出了许多特征和优点，包括各种替代物连同装置或方法的结构和功能的细节。本公开内容仅意图作为说明性的，且因此并不意图是穷尽的。对于本领域技术人员将明显的是，可以进行各种修改，尤其是在结构、材料、要素、组分、形状、大小和部件布置方面，包括在本公开内容的原理内的组合，达到由所附权利要求以其表达的术语的宽泛的一般含义所指示的全部程度。就这些各种修改不脱离所附权利要求的精神和范围而言，它们被意图包含在其中。
Claims (18)
1.一种治疗具有与雌激素缺乏相关的血管舒缩症状的受试者的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮和增溶剂的药物组合物，其中所述增溶剂包含中链(C6-C12)油；
其中与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和/或严重性减少。
2.如权利要求1所述的方法，其中与安慰剂或不治疗相比，所述与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和/或严重性减少。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和严重性两者均减少。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.25mg雌二醇和约50mg孕酮。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约50mg孕酮。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.50mg雌二醇和约100mg孕酮。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含约1mg雌二醇和约100mg孕酮。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是女性。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是具有子宫的女性。
10.如权利要求1所述的方法，其中在治疗前，所述女性具有≤50pg/mL的血清雌二醇水平。
11.如权利要求1所述的方法，其中在治疗前，所述女性每天具有≥7次中等至严重热潮红。
12.如权利要求1所述的方法，其中在治疗前，所述女性每周具有≥50次中等至严重热潮红。
13.如权利要求1所述的方法，其中在4周时，当与安慰剂治疗相比，所述与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和严重性减少。
14.如权利要求1所述的方法，其中在12周时，当与安慰剂治疗相比，所述与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和严重性减少。
15.如权利要求1所述的方法，其中与原研参比药相比，所述方法导致更低的嗜睡的发生率。
16.如权利要求15所述的方法，其中原研参比药是Prometrium。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述血管舒缩症状选自由以下组成的组：热潮红或潮红、盗汗、出汗、睡眠障碍及其组合。
18.一种治疗具有与雌激素缺乏相关的血管舒缩症状的受试者的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用包含溶解的雌二醇、悬浮的孕酮和增溶剂的药物组合物，其中所述增溶剂包含中链(C6-C12)油；
其中当与安慰剂治疗相比，所述与绝经期相关的中等至严重血管舒缩症状的频率和严重性减少；并且
其中所述药物组合物在12个月的治疗后有效实现≤1％的子宫内膜增生发生率。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190927 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |