SA111320726B1 - مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف - Google Patents

مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف Download PDF

Info

Publication number
SA111320726B1
SA111320726B1 SA111320726A SA111320726A SA111320726B1 SA 111320726 B1 SA111320726 B1 SA 111320726B1 SA 111320726 A SA111320726 A SA 111320726A SA 111320726 A SA111320726 A SA 111320726A SA 111320726 B1 SA111320726 B1 SA 111320726B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
dhea
sex steroid
steroid precursor
vaginal
women
Prior art date
Application number
SA111320726A
Other languages
English (en)
Inventor
فيرناند لابرى
Original Assignee
اندوريشرشى انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اندوريشرشى انك filed Critical اندوريشرشى انك
Publication of SA111320726B1 publication Critical patent/SA111320726B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

بسم الله الرحمن الرحيم مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف Androgenic Pharmaceuticals With low Estrogenic Effect الملخص يتعلق الاختراع الحالي بطرق جديدة لعلاج أو تقليل احتمال الإصابة بالأعراض أو الأمراض الناتجة عن انقطاع الحيض menopause، في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة، خاصةً هشاشة العظم osteoporosis، والضمور المهبلي والجفاف vaginal atrophy and dryness، وقُصور الغُدَدِ التَّناسُلِيَّة hypogonadism، وتضاؤل الشهوة الجنسية diminished libido، والضمور الجلدي skin atrophy، ومرض النسيج الضام connective tissue disease، وسلس البول urinary incontinence، وسرطانات الثدي cancer breast، وبطانة الرحم endometrial و وسرطان المبيض والرحم ovarian and uterine cancers، والموجات الساخنة hot flashes، وفقدان كتلة العضلات loss of muscle mass، ومقاومة الإنسولين insulin resistance، والإرهاق fatigue، وفقدان الطاقة loss of energy، والهِرم aging، والأعراض البدنية لانقطاع الحيض menopause، في الكائنات الحساسة ذوات الدم الحار، بما في ذلك الإنسان، كما تم الكشف عن إعطاء مادة منتِجة للاسترويدات الجنسية sex steroid. تشتمل الطريقة المذكورة على طرق جديدة لإعطاء وتحديد جرعات dehydroepiandrosterone (DHEA) للاستفادة من تأثيرات androgen الموجبة في رقائق الطبقات المهبلية المخصوصة و/أو طبقات العضلات intramuscular، دون إحداث تأثيرات استرويدية estrogenic effects مجموعة غير مرغوب فيها لتجنب خطر الإصابة بسرطان الثدي والرحم breast and uterine cancer، كما تم الكشف عن تركيبات صيدلانية لإعطاء المكون (المكونات) الفعالة المفيدة للاختراع أيضاً.

Description

الا مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف ‎Androgenic pharmaceuticals with low estrogenic effect‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم 56864 والذي تم إيداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ ‎A [A‏ 1474ه الموافق ‎AYALA ٠١‏ يوفر الاختراع الحالي طرقاً جديدة لإعطاء وتحديد جرعات ‎dehydroepiandrosterone (DHEA)‏ م للاستفادة من تأثيرات اندروجين الموجبة ‎positive androgenic effects‏ (على سبيل المثال في رقائق الطبقات المهبلية المخصوصة ‎vaginal layers lamina propia‏ و/أو طبقات العضلات ‎layer‏ ‎«(muscularis‏ دون إحداث تأثيرات استرويدية ‎estrogenic effects‏ مجموعة غير مرغوب فيها. بالإضافة إلى ‎(DHEA‏ يمكن استخدام المواد الأخرى ‎Asad‏ للاسترويدات الجنسية ‎sex steroids‏ (مثل : ‎(e.g dehydroepiandrosterone-sulfate, androst-5-ene-3.beta.,17.beta.-diol, and 4-‏ ‎androstene-3,17-dione).‏ ‏تُعرف العديد من العلاجات المرتبطة بالهرمونات. على سبيل المثال؛ تمد العديد منها بالاسترويدات الجنسية ‎estrogen Jie‏ أو جهازياً و/أو النسيج المستهدف. بالإضافة إلى الإعطاء المباشر لهرمونات ‎direct administration androgens‏ و/أو هرمونات ‎cestrogens‏ تُستخدم المواد المنتجة للاسترويدات ‎١‏ الجنسية ‎sex steroid precursors‏ التي يمكن تحويلها إلى ‎estrogen‏ و/أو ‎androgen‏ في نسيج ما في العديد من الحالات. قد تكون كل من هرمونات ‎Sade estrogen s androgens‏ في بعض الحالات ‎Slay‏ في حالات أخرى» ويعتمد هذاء من بين الأشياء الأخرى» على النسيج المستهدف؛
‎Y —_‏ _ والاحتياجات الخاصة ‎andl‏ والمدى الذي قد يتأثر به النسيج غير المستهدف. قد يكون لبعض العلاجات؛ رغم استهدافهاء نشاط غير مرغوب فيه في مكان آخر من الجسم (كأن يؤدي الإعطاء الموضعي للعامل الصيدلاني ‎local administration of pharmaceutical agent‏ على الرغم من ذلك إلى ‎sal)‏ تواجد المستحضر الصيدلاني ‎pharmaceutical‏ أو أحد نواتجه الايضية ‎metabolites‏ في
‏5 أجهزة الجسم. ‎laf‏ لم ثفهم آلية العمل فهماً ‎Salk‏ خاصة الإسهامات النسبية لهرمونات ‎relative‏ ‎contributions androgens‏ و ‎estrogen‏ ‏الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى استخدام جرعات؛ وصيغ وأساليب إعطاء معينة لتحقيق الآثار المفيدة للاسترويدات الجنسية ‎sex steroids‏ بصورة أفضل وتجنب ‎BT‏ الجانبية غير المرغوب فيها.
‎vaginal ‏لعلاج و/أو تقليل احتمال الإصابة بأمراض المهبل‎ Tah ‏في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع‎ ٠ ‏في السيدات اللاتي‎ hormonal imbalance ‏الحالات المرتبطة بعدم الاتزان الهرموني‎ diseases ‏حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء‎ postmenopausal women ‏في سن بعد انقطاع الدورة‎ : ‏منتقاة من المجموعة المشتملة على‎ sex steroid precursor ‏مادة منتجة للاسترويدات الجنسية‎
‎dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate, androst-5-ene-3.beta., 17.beta.-
‎diol, and 4-androsten-3,17-dione \o sex ‏منتّجة للاسترويدات الجنسية‎ sale ‏إلى مريض بحاجة إلى مثل هذا العلاج؛ حيث تُعطى‎ androgen ‏بكمية علاجية تزيد من مستوى دوران نواتج اندروجين الايضية‎ steroid precursor ‏أعلى من القيم الموجودة في المرأة العادية التي لم تعد‎ estradiol ‏دون زيادة مستوى‎ metabolites -normal postmenopausal women ‏تحيض‎
‎EYE.
و في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقةً لعلاج و/أو تقليل احتمال الإصابة بالأعراض أو الأمراض الناتجة عن انقطاع الحيض ‎cmenopause‏ في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal women‏ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء مادة منتّجة للاسترويدات الجنسية منتقاة من المجموعة المشتملة على : ‎dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate, androst-5-ene-3.beta. ,17.beta.-‏ ‎diol, and 4-androsten-3,17-dione‏ إلى مريض بحاجة إلى مثل هذا العلاج؛ حيث تُعطى ‎sale‏ منتجة للاسترويدات الجنسية ‎sex‏ ‎steroid precursor‏ بكمية علاجية تزيد من مستوى دوران نواتج اندروجين الايضية ‎androgen‏ ‎metabolites‏ دون زيادة مستوى دوران ‎estradiol‏ أعلى من القيم الموجودة في المرأة العادية التي لم ‎٠‏ تعد تحيض ‎normal postmenopausal women‏ لتجنب خطر الإصابة بسرطان الثدي والرحم ‎-breast and uterine cancer‏ في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لعلاج و/أو تقليل احتمال الإصابة بالأعراض أو الأمراض الناتجة عن انقطاع الحيض» في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع ‎gyal‏ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء مادة منتّجة للاسترويدات الجنسية منتقاة من المجموعة المشتملة على: ‎dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate, androst-5-cne-3.beta.,17.beta.-‏ ‎diol, and 4-androsten-3,17-dione‏ إلى مريض بحاجة إلى مثل هذا العلاج» حيث تُعطى مادة منتّجة للاسترويدات الجنسية بكمية علاجية تزيد من مستوى دوران نواتج اندروجين الايضية ‎androgen metabolites‏ وتشتمل أيضاً على إعطاء كجزءٍ من علاج مشترك؛ كمية مؤثرةٍ علاجياً من معدّل مستقبل استروجين ‎v.‏ الانتقائي ‎selective estrogen receptor modulator‏ لتجنب خطر الإصابة بسرطان الثدي ‎pally‏ om ‏ما يصيب السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة‎ Bale ‏الذي‎ breast and uterine cancer ‏ومرض السكر‎ fat accumulation ‏وتراكم الدهون‎ cbone loss ‏وللحيولة دون الإصابة بفقدان العظم‎ -diabetes type 2 ‏من النوع الثاني‎ ‏التي‎ treating vaginal conditions ‏في جانب آخر » يوفر الاختراع طريقة لعلاج الحالات المهبلية‎ layer muscularis ‏أو طبقات العضلات‎ layer lamina propia ‏الطبقات المخصوصة‎ Gl) ‏تصيب‎ © ‏بجرعة يومية تتراوح‎ vaginal administration of DHEA ‏عبر المهبل‎ DHEA ‏تشتمل على إعطاء‎ sex ‏منتجة للاسترويدات الجنسية‎ sale ‏في جانب آخر» يوفر الاختراع تركيبةً صيدلانية تشتمل على‎ ‏منتقاة من المجموعة المشتملة على:‎ steroid precursor dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate, androst-5-ene-3.beta.,17.beta.- diol, and 4-androsten-3,17-dione ‏أو حاملة مقبولة صيدلانياً منتقاة‎ diluent ‏أو مادة مخففة‎ cexcipient ‏وتشتمل أيضاً على سواغ‎ ‏لأحماض دهنية‎ triglycerides A ‏من المجموعة المشتملة على مركبات جليسيريدات‎ ‏بها كميات متباينة من مركبات جليسيريدات الجزئية‎ 018-012 Le saturated fatty acids ‏مشبعة‎ ‏والزبدة؛ ومركبات‎ «(Witepsol ‏(دهون صلبة؛‎ corresponding partial glycerides ‏مد المناظرة‎ : ‏المخلوطة التي بها‎ mixed triglycerides ‏جليسيريدات ثلاثية‎ partially Wa ‏وزيت بذرة القطن المهدرجة‎ of SSIS ‏(زبدة‎ oleic, palmitic, and stearic acids hydrogenated fatty alcohols ‏كحوليات دهنية مهدرجة‎ ¢(Cotomar) hydrogenated cottonseed oil ‏أيضاً على مركبات‎ «Base III ol Base II ‏أو‎ «Dehydag Base I ‏(قد تحتوي‎ esters ‏واسترات‎
+
‎glycerides‏ لأحماض دهنية مشبعة ‎saturated fatty acids‏ بها 012-16)؛ ومركبات جليسيريدات ثلاثية ‎mixed triglycerides‏ المشتق من النخيل ‎cpalm‏ ونواة النخيل ‎cpalm kernel‏ وزيوت جوز الهتد بها ‎(Fattibase) glyceryl monostearate and polyoxyl stearate‏ « و95 ‎«Hexaride Base‏ وأجزاء تذوب بدرجة أعلى من جوز الهند وزيت نواة التخيل ‎«(Hydrokote) palm kernel oil‏ ‎٠‏ وزيوت نباتية مهدرجة ‎hydrogenated vegetable oils‏ ومعاد ترتيبها ‎S-70-XX95)‏ و-5-070 ‎((XXA‏ وخليط سهل الانصهار من مركبات جليسيريدات الأولية ‎monoglycerides‏ والثنائية والثلاثية ‎mono-, di-, triglycerides‏ المشتقة من زيوت نباتية طبيعية (500006::8)؛ ومركبات جليسيريدات ثلاثية 5ع18176©:00؛ والتوين ‎TY‏ مركبات جليسيريدات ثلاثية ‎mixed triglycerides‏ المشتقة من زيت جوز الهند ‎Cus ٠ (Wecobee)‏ الثيوبرومة ‎theobroma oil‏ ومركبات الجليسيريد ‎٠‏ شبه التخليقية ‎¢(Japocire, Ovucire) semi-synthetic glycerides‏ وخليط من مركبات جليسيريدات الأولية ‎cmonoglycerides‏ والثنائية والثلاثية ‎mono-, di-, triglycerides‏ المشتقة من أحماض دهنية مشبعة ‎Estarinum) saturated fatty acids‏ 8) وتوليفات مما سبق ‎Allen et al. hil)‏ 8 ). يضم هذا الاختراع المواد الناقلة التي تتضمن سوائل تكون فيها ‎DHEA‏ والمواد المنتّجة
‏الأخرى قابلة للذوبان. في جانب آخرء يوفر الاختراع تحميلةً مهبلية ‎vaginal suppository‏ تشتمل على ‎Yoo, Yo‏ ‎dial,‏ على نحو أكثر تحديداً 0,+ بالمئة من ‎(DHEA‏ بالوزن نسبة إلى إجمالي وزن التحميلة» من ‎«DHEA‏ وتشتمل أيضاً على سواغ أليف للشحم ‎lipophilic excipient‏ يتمثل السواغ ‎excipient‏
‏المناسب بصفة خاصة في 11-15 ‎-witepsol‏ ‏بتوفير التأثيرات الاندروجينية ‎androgenic effects‏ المطلوبة دون حدوث تأثيرات استروجينية ‎٠‏ جيازية ‎(Say cestrogenic systemic effects‏ تفادي الآثار الجانبية الجهازية للاستروجين ‎systemic‏ ‎Jia cside effects estrogen‏ زيادة خطورة الإصابة بسرطانات الثدي ‎breast cancers‏ وبطانة الرحم ‎endometrial endometrium‏ التي توجد في العلاجات التعويضية الموضعية ‎systemic‏
‎replacement therapies‏ التي أساسها علاجات ‎estrogen‏ واستروجين التعويضية الجهازية ‎-Labrie, Cusan et al.
Menopause, in press) systemic estrogen replacement‏ بالإضافة إلى صور أخرى لإعطاء مواد منتّجة ‎cadministering precursors‏ يوفر الاختراع تحاميل مهبلية ‎vaginal suppositories‏ وكريمات مهبلية ‎vaginal creams‏ مصاغة باستخدام سواغات ه مفضلة ‎preferred excipients‏ وتركيزات مفضلة ‎preferred concentrations‏ من المادة المنقجة 0160007 يفضل الإعطاء المهبلي ‎vaginal administration‏ لأن التأثير الموضعي ‎local action‏ يحدث آثاراً ‎androgen‏ مطلوبة على الطبقات المهبلية ‎vaginal layers‏ المطلوبة بجرعات أقل بكثير مما لو تم لإعطا ء عبر مسار آخر . يمكن أيضاً تحديد الجرعات بوسائل | ‎s Uae‏ أخرى بتغيير الجرعات ‎٠‏ والتركيزات السابقة لإحداث اختلاف معروف بين طرق الإعطاء. يمكن للطبيب المقيم أن يغير الجرعات بصورة مناسبة وفقاً لاستجابة الفرد المريض. في نماذج مفضلة؛ تكون المادة المنتجة للاسترويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ هي ‎DHEA‏ ‏شرح مختصر للرسومات ‎١‏ الشكل ‎١‏ يوضح المستويات في المصل ‎serum‏ ل ‎DHEA‏ و 5-0101 في اليوم ‎١‏ أو اليوم ‎١‏ في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن ‎79-4٠‏ وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية التي تحتوي على ‎٠‏ 7 0,5 7 71.0 أو 71,8 من ‎DHEA‏ يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +(العدد = 9 أو ‎.)٠١‏
A
Ne ‏في‎ ١ ‏أو اليوم‎ ١ ‏و1111 في اليوم‎ Testo ‏ل‎ serum ‏يوضح المستويات في المصل‎ ١ ‏الشكل‎ ‏وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل‎ 75-4٠ ‏من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن‎
DHEA ‏أى 1,8 من‎ ٠.١ ‏التي تحتوي على ذل فل‎ vaginal suppositories ‏المهبلية‎ ‏من‎ Testo ‏مستويات‎ Cadi, (9 to A = ‏+(العدد‎ SEM ‏يعبر عن البيانات بمتوسط‎ . (A = ‏(العدد‎ ‏مجهولة السبب‎ Testo ‏نظراً لمستويات‎ placebo group ‏ه مريض واحد في مجموعة العلاج الإرضائي‎ . Al steroid ‏والتي لا تظهر في أي‎ ‏في عدد من‎ ١ ‏أو اليوم‎ ١ ‏و22 في اليوم‎ El ‏الشكل ؟ يوضح المستويات في المصل 888000 ل‎ ‏وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل‎ 75-4 ٠ ‏السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن‎ ‏يعبر عن البيانات بمتوسط‎ DHEA ‏أو 71,4 من‎ 71.0 0.5 7 ٠ ‏المهبلية التي تحتوي على‎ (Ve ‏<(العدد - 9 أو‎ 8824 ٠ ‏في‎ ١ ‏أو اليوم‎ ١ ‏في اليوم‎ S-DHEA 5 8-121 J serum ‏الشكل ؛ يوضح المستويات في المصل‎ ‏وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي‎ 75-4٠ ‏عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن‎ ‏يعبر عن البيانات‎ DHEA ‏أو 71,4 من‎ 71.0 70,5 07 ٠ ‏للتحاميل المهبلية التي تحتوي على‎ .)٠١ ‏(العدد = 9 أو‎ + SEM ‏بمتوسط‎ ‏في‎ ١ ‏أو اليوم‎ ١ ‏في اليوم‎ ADT-G 5 4-Dione ‏ل‎ serum ‏الشكل © يوضح المستويات في المصل‎ yo ‏وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي‎ 15-4٠ ‏عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن‎ ‏التي تحتوي على ول صر ل 21.0 أو 71,8 من‎ vaginal suppositories ‏للتحاميل المهبلية‎ .)٠١ ‏+(العدد = 9 أو‎ SEM ‏يعبر عن البيانات بمتوسط‎ DHEA ‏في‎ 3.alpha.-Diol-17G ‏و‎ 3.alpha.-Diol-3G J serum ‏الشكل + يوضح المستويات في المصل‎ ‏وقد انقطعت عنهن الدورة‎ 715-4٠ ‏تبلغ أعمارهن‎ DU ‏في عدد من السيدات‎ ١ ‏أو اليوم‎ ١ ‏اليوم‎ _ ©
Eve
بعد يوم واحد من إعطاء التحاميل المهبلية ‎vaginal suppositories‏ التي تحتوي على 760 750.8
أو 21,8 من ‎DHEA‏ يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +(العدد = 9 أو ‎.)٠١‏
الشكل ‎١‏ يوضح متوسط تركيز المصل ‎average serum concentration‏ خلال أربع وعشرين ساعة
١ ‏و0117 المقاس في اليوم‎ Testo ‏,اواط-5؛‎ DHEA-S, 4-Dione «DHEA ‏ساعة) ل‎ ١ £/AUCO)
‎٠‏ أو اليوم ‎١‏ بعد يوم ‎daly‏ من إعطاء التحاميل المهبلية ‎vaginal suppositories‏ التي تحتوي على
‎cll‏ ره 21.0 أو 21,8 من ‎DHEA‏ يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +(العدد = + إلى
‎placebo group ‏من مريض واحد في مجموعة العلاج الإرضائي‎ Testo ‏استثتيت مستويات‎ . (V+
‏(العدد = + في تلك المجموعة). تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلي 56010 ‎serum‏
‎concentrations‏ المقاس في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن ‎YOY‏ لم تتقطع عنهن الدورة ‎٠‏ كمرجع. يعبر عن البيانات بمتوسط (« = ‎(EV‏ في حين تشير النسبتان المئويتان الخامسة
‏والخامسة والتسعون إلى (خطوط متقطعة).* + م أقل من ‎er,‏ **» م أقل من ‎0,١٠‏ التجربة
‏(اليوم ‎)١‏ مقابل العلاج الإرضائي ‎placebo‏ (اليوم ‎(V‏
‏الشكل ‎A‏ يوضح متوسط تركيز المصل ‎average serum concentration‏ خلال أربع وعشرين ساعة
‎8-121 ‏و‎ E2 «El ¢3.alpha.-Diol-3G,3.alpha.-Diol-17G <ADT-G ‏ساعة) ل‎ ¢ [AUCO) ‏التي‎ vaginal suppositories ‏بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية‎ ١ ‏أو اليوم‎ ١ ‏المقاس في اليوم‎ ١
‏تحتوي على 70 70.59 71.0 أو 71,8 من ‎(DHEA‏ يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +(العدد
‏= ؟ أو ‎.)٠١‏ تمت ‎Ala)‏ تركيزات ستيرويد المصلي المقاس في عدد من السيدات اللاتي تبلغ
‏أعمارهن ‎70-7٠‏ لم تنقطع عنهن الدورة كمرجع. يعبر عن البيانات بمتوسط ‎(EY =n)‏ في حين
‏تشير الجرعتان الخامسة والخامسة والتسعون إلى (خطوط متقطعة).* م أقل من فدرت ‎pet‏ ‏© أقل من ‎coo)‏ التجربة (اليوم ‎(V‏ مقابل العلاج الإرضائي ‎placebo‏ (اليوم ‎.)١‏
I.
الشكل 9 يبين تغيرات المستويات في المصل ‎serum‏ لإجمالي نواتج اندروجين الايضية ‎androgen‏
‎<ADT-G metabolites‏ 0101-176-.3.81018 في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة
‎postmenopausal women‏ المصابات بالضمور المهبلي ‎vaginal atrophy‏ بعد إعطاء جرعات
‏زائدة من ‎DHEA‏ داخل المهبل. يعبر عن البيانات بالنسبة المئوية لمستويات المصل ‎serum levels‏ © لنفس نواتج ستيرويد الايضية ‎steroid metabolites‏ الملاحظة في سيدات شابات قبل انقطاع الدورة
‎premenopausal women‏ (تتراوح أعمارهن ٠-10؟).‏ يتم الحصول على مستوى التحويل بقسمة
‏إجمالي مستويات مصل ‎3.alpha.-diol-17G 5 3.alpha.-diol-3G «ADT-G‏ في سيدات تلقين
‏جرعات من ‎DHEA‏ تبلغ 0,5 7 71.0 و71,8 على القيم الموجودة في السيدات اللاتي في سن
‏قبل انقطاع الدورة (البيانات مأخوذة من 2006 ‎(Labrie et al,‏ كما يشار إلى تغيرات مستوى ‎DHEA ٠‏ المصلي ‎serum DHEA‏ مقارنةٌ بالسيدات العاديات ‎DU‏ في سن قبل انقطاع الدورة
‏بالمقارنة للإشارة إلى فاعلية التحويل )0 ‎mm‏ ٠)..............؛‏ و-المستويات الأساسية لنواتج
‏اندروجين الايضية ‎(DHEA 5 androgen metabolites‏ على الترتيب.
‏الشكل ‎٠١‏ يبين معامل النضج ‎maturation index‏ 00( والرقم الهيدروجيني المهبني ‎Vaginal pH‏
‏(ب) المقاس في اليوم ‎١‏ واليوم ‎١‏ في عدد من السيدات ‎OU‏ تبلغ أعمارهن ‎79-4٠‏ وقد انقطعت ‎١‏ عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية ‎vaginal suppositories‏ التي تحتوي على ‎٠‏ 7
‎DHEA ‏أو 71,8 من‎ 1,0 Jao
‏يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +(العدد = 9 أو ‎pc *.)٠١‏ أقل من 0,05 ** ‎Jip‏ من
‎.١ ‏البيانات في اليوم 7 مقابل البيانات في اليوم‎ 0.0١
‏الشكل ‎١١‏ يبين 5,58 زمنية ‎dehydroepiandrosterone (DHEA )s Lal‏ 0( و ‎androst-5-ene-‏ ‎3.beta.,17.beta.-diol (5-diol) (B) ٠٠‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة مفردة عبر الفم مكونة
من كبسولتي ‎DHEA‏ مقدار كل منهما ‎5٠‏ مجم أو وضع 4 جم من كريم أو جل ‎7٠ DHEA‏ للسيدات ‎(OU‏ في سن بعد انقطاع الدورة ‎-postmenopausal women‏ الشكل ‎VY‏ يبين 558 زمنية لبقاء ‎androstenedione (4-dione) (A) and testosterone (B)‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة مفردة عبر الفم مكونة من كبسولتي ‎DHEA‏ مقدار ‎JS‏ منهما ‎5٠‏ مجم أو © وضع ؛ جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. الشكل ‎VY‏ يبين فترةً زمنية لبقاء ‎estrone (E.sub.1) (A) and 17.beta.-estradiol (E.sub.2) (B)‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة مفردة عبر الفم مكونة من كبسولتي ‎DHEA‏ مقدار كل منهما ‎٠‏ مجم أو وضع 4 جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. ‎٠‏ الشكل ‎١‏ يبين فترةً زمنية لبقاء ‎dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (A) and estrone‏ ‎sulfate (E.sub.1-S) (B)‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة مفردة عبر الفم مكونة من كبسولتي ‎DHEA‏ مقدار كل منهما ‎5٠‏ مجم أو وضع ؛ جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎-postmenopausal women‏ الشكل ‎Yo‏ يبين ‎$y‏ زمنية لبقاء ‎androsterone glucuronide (ADT-G) (A) and androstone‏ ‎3.alpha.,17.beta.-diol-glucuronide (3.alpha.-diol-G) (B) ve‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل ‎5٠ Logie‏ مجم ل ‎DHEA‏ أو وضع ؛ جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. الشكل ‎١١‏ ببين 5,58 زمنية لبقاء ‎dehydroepiandrosterone (DHEA)‏ 00( و ‎andros-5-ene-‏ ‎3.beta.,17.beta.-diol (5-diol) (B)‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم ‎EYE‏
لكبسولتين مقدار كل منهما ‎٠‏ 5 مجم ل ‎DHEA‏ أو وضع 4 جم من كريم أو جل ‎7٠ DHEA‏ للسيدات اللاتي في سن بعد اتقطاع الدورةٌ ‎postmenopausal women‏ أجريت القياسات في اليوم الرابع ‎phe‏ من تحديد جرعات. الشكل ‎VY‏ يبين فترةً زمنية لبقاء ‎androstenedione (4-dione) (A) and testosterone (B)‏ في ‎٠‏ المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما ‎5٠‏ مجم ل ‎DHEA‏ أو وضع ؛ جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات ‎OU‏ في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل ‎VA‏ يبين فترةً زمنية لبقاء ‎estrone‏ (81) (أ) 5 ‎(E2) estradiol‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما 00 مجم ل ‎DHEA‏ أو وضع ؛ جم ‎٠‏ من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal‏ ‎women.‏ أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل ‎١9‏ يبين 5538 زمنية لبقاء ‎dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (A) and estrone‏ ‎sulfate (E.sub.1-S) (B)‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما ‎5٠‏ مجم ل ‎DHEA‏ أو وضع ؛ جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات ‎vo‏ اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل ‎٠١‏ يبين 5 زمنية لبقاء : ‎androsterone glucuronide (ADT-G) (A) and androstene-3.alpha.,17.beta.-diol-G (3.alpha.-‏ ‎diol-G) (B)‏ ‎EY en‏
بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما ‎5٠‏ مجم ل ‎DHEA‏ أو وضع ¢ جم من كريم أو جل ‎7٠١ DHEA‏ للسيدات ‎DW‏ في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل ‎7١‏ يبين نسب قيم 1100م لمدة ‏ " ساعة ‎DHEA‏ ونواتجه الايضية ‎metabolites‏ في اليوم الرابع عشر من تحديد الجرعات مقارنةٌ بالقيم الأساسية قبل المعالجة. يمكن التعرف على القيم الرقمية المناظرة ‎corresponding numerical values‏ في الجدول *. الشكل ‎YY‏ يبين تأثير جرعات ‎(Prasterone) DHEA‏ التي ‎Lag asd‏ بنسبة ...أن ف إن و 21,0 داخل المهبل لمدة ‎A 4 oY‏ و7١‏ أسبوعاً على أساس النسبة المئوية للخلايا المهبلية المجاورة للقاعدة ‎vaginal parabasal cells‏ في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة .+ SEM ‏يعبر عن البيانات بمتوسط‎ postmenopausal women ٠ 1# Je ‏التي تُعطى يومياً بنسبة‎ (Prasterone) DHEA ‏يبين تأثير جرعات‎ YY ‏الشكل‎ ‏أسبوعاً على أساس النسبة المئوية للخلايا‎ ١١و‎ A cf oY ‏المهبل لمدة‎ Jala 21, ‏و‎ 700 ‏السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. يعبر‎ dvaginal superficial cells ‏المهبلية السطحية‎ .+ SEM ‏عن البيانات بمتوسط‎
To Jy ‏التي تُعطى يومياً بنسبة‎ (Prasterone) DHEA ‏يبين تأثير جرعات‎ YE ‏الشكل‎ ١ ‏أسبوعاً على أساس الرقم الهيدروجيني المهبلي‎ ١١و‎ 8 cf oY ‏و 71,0 داخل المهبل لمدة‎ 5 .+ SEM ‏في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. يعبر عن البيانات بمتوسط‎ Vaginal pH ‏التي تُعطى يومياً بنسبة .أن 1# إن‎ (Prasterone) DHEA ‏يبين تأثير جرعات‎ Yo ‏الشكل‎ ‏أسبوعاً على أساس التغير في شدة أعراض‎ ١١و‎ A 4 oY ‏المهبل لمدة‎ Jala 7, ‏و‎ 0
الضمور المهبلي ‎vaginal atrophy symptoms‏ التي يشعر بهن السيدات أنفسهن باعتبارها الأمر الأكثر إزعاجا. تُقارن القيم باليوم ‎١‏ ويعبر عن ‎aff‏ بمتوسط ‎SEM‏ +. الشكل ‎77١‏ يبين تأثير جرعات ‎(Prasterone) DHEA‏ التي تُعطى يومياً بنسبة .أن ‎Jo‏ ‏5 و 71,0 داخل المهبل لمدة ‎cf oY‏ 48 و١١‏ أسبوعاً على أساس التغير في الإفرازات المهبلية ‎Vaginal secretions ©‏ المقيمة عند الفحص المهبلي ‎examination‏ 001:ع8”. يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ + الشكل ‎7١7‏ يبين ‎Lil‏ جرعات ‎(Prasterone) DHEA‏ التي تُعطى يومياً بنسبة 0ر0 15 و 71,0 ‎Jala‏ المهبل لمدة ‎cf oY‏ 8 و١١‏ أسبوعاً على أساس التغير في لون المهبل عند ‎٠‏ الشكل ‎YA‏ يبين تأثير جرعات ‎(Prasterone) DHEA‏ التي تُعطى يومياً بنسبة ...إن ذأ إن 74,0 و 21,0 ‎Jala‏ المهبل لمدة ‎oY‏ 4؛ ‎VY 5A‏ أسبوعاً على أساس التغير في تماسك ظهارة المهبل ‎vaginal epithelial integrity‏ عند الفحص المهبلي. يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +. الشكل 79 يبين تأثير جرعات ‎(Prasterone) DHEA‏ التي تُعطى يومياً بنسبة .أن 1ران 74,0 و ‎Jala 21,١‏ المهبل لمدة 7؛ ‎A cf‏ و١١‏ أسبوعاً على أساس التغير في سُمك ظهارة المهبل م ‎vaginal epithelial thickness‏ المقيم عند الفحص المهبلي. يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ + الشكل ‎٠١‏ يبين متوسط التركيزات في المصل ‎serum‏ خلال أربع وعشرين ساعة (ونتاذ)-؛ ‎١‏ ‏ساعة/؛ ¥( ل ‎«S~DHEA ¢5-Diol «DHEA‏ 1ت 82 و 8-21 المقاسة في اليومين ‎١‏ و7 بعد يوم واحد من إعطاء مادة بيضاوية مهبلية ‎vaginal ovule administration‏ تحتوي على ‎Leo‏ ‎DHEA‏ يعبر عن البيانات بمتوسط ‎SEM‏ +(العدد = ‎_.)٠١‏ تمت إضافة تركيزات ستيرويد
“Vo- ‏المقاسة عند عدد من السيدات لم تنقطع عنهن الدورة‎ serum steroid concentrations ‏المصلي‎ ‏(العدد = 7؛) وكذلك عند عدد من السيدات انقطعت عنهن الدورة وتبلغ‎ Tov. ‏وتبلغ أعمارهن‎ ٠ ‏كبيانات مرجعية تم التعبير عنها بمتوسط النسبتين المئويتين‎ (YTS = ‏أعمارهن 10-05 (العدد‎ ‏التجربة مقابل القيمة‎ ch, 0) ‏و95 (خطوط متقطعة). * + 0 أقل من 0.5 ** و أقل من‎ .(Labrie, Cusan et al. 2008 ‏م الأساسية. (البيانات مأخوذة من‎ ١ ‏خلال أربع وعشرين ساعة (81000/؛‎ serum ‏الشكل ١؟ يبين متوسط التركيزات في المصل‎ 4-Dione, testosterone, DHT ADT-G, 3.alpha.-diol-3G and 3.alpha.-diol-17G ‏ساعة) ل‎ vaginal ovule ‏بيضاوية مهبلية‎ sale ‏من إعطاء‎ daly ‏و7 بعد يوم‎ ١ ‏المقاسة في اليومين‎ .)٠١ = ‏+(العدد‎ SEM ‏تحتوي على 0+ 01127 . يعبر عن البيانات بمتوسط‎ administration ‏المقاس عند عدد من‎ serum steroid concentrations ‏تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلي‎ ٠ ‏السيدات لم تنقطع عنهن الدورة وتبلغ أعمارهن ١50-7؟ (العدد = 7؛) وعند عدد من السيدات‎ ‏انقطعت عنهن الدورة وتبلغ أعمارهن 10-55 (العدد = 7714) كبيانات مرجعية تم التعبير عنها‎ ‏التجربة مقابل القيمة‎ 0,٠5 ‏بمتوسط النسبتين المئويتين © و96 (خطوط متقطعة).* ؛ م أقل من‎ -(Labrie, Cusan et al. 2008 ‏الأساسية. (البيانات مأخوذة من‎ ‏الوصف التفصيلي‎ eo ‏فيما يلي قائمة بالمقالات الواردة في هذه الوثيقة نستشهد بعبارات قصيرة منها:‎
Archer, D. F. (2007). "Drospirenone-containing hormone therapy for postmenopausal women. Perspective on current data.” J Reprod Med 52(2 Suppl): 159-64.
Ayton, R. A., G. M. Darling, et al. (1996). "A comparative study of safety and efficacy of continuous low dose oestradiol released from a vaginal ring compared with conjugated
_ ١ 1 — equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy."
Br J Obstet Gynaecol 103(4): 351-8.
Bachmann, G., R. A. Lobo, et al. (2008). "Efficacy of low-dose estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trial." Obstet Gynecol 111el): 67-76.
Bachmann, G. A., M. Notelovitz, et al. (1992). "Long-term non-hormonal treatment of vagina dryness." J Clin Pract Sex 8.
Baker, V. L. and R. B. Jaffe (1996). "Clinical uses of antiestrogens." Obstet Gynecol
Surv 51: 45-59.
E.EyBaulieu, ©. Thomas, 5. Legrain, N. Lahlou, M. Roger, B. Debuire, V. Faucounau,
L. Girard, M.P. Hervy, F. Latour, M.C. Leaud, A. Mokrane, H. Pitti-Ferrandi, C.
Trivalle, 0. de Lacharriere, S. Nouveau, B. Rakoto-Arison, J.C. Souberbielle, J. Raison,
Y. Le Bouc, A. Raynaud, X. Girerd and 1٠. Forette, Dehydroepiandrosterone (DHEA),
DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue,
Proo.dNatl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2000), pp. 4279-4284.
Baxendale, P. M., M. J. Reed, et al. (1981). "Inability of human endometrium or myometrium to aromatize androstenedione." J Steroid Biochem 14(3): 305-6.
Belanger, B. Candas, A. Dupont, L. Cusan, P. Diamond, J.L. Gomez and F. Labrie,
Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40- to 80- yearreld men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79 (1994), pp. 1086-1090.
Eve
Belanger, G. Pelletier, F. Labrie, 0. Barbier and 5. Chouinard, Inactivation of androgens by UDP-glucuronosyltransferase enzymes in humans, Trends Endocrinol.
Metab. 14 (2003), pp. 473-479.
Beral, V. (2003). "Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million
Women Study." Lancet 362(9382): 419-27.
Beral, V., D. Bull, et al. (2005). "Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study." Lancet 365(9470): 1543-51.
Berger, L., M. El-Alfy, et al. (2005). "Effects of dehydroepiandrosterone, Premarin and
Acolbifene on histomorphology and Sex steroid receptors in the rat vagina." J Steroid
Biochem Mol Biol 96(2): 201-15.
Bulun, S. E., Z. Lin, et al. (2005). "Regulation of aromatase expression in estrogen- responsive breast and uterine disease: from bench to treatment." Pharmacol Rev 57(3): 359-83.
J.E. Buster, P.R. Casson, A.B. Straughn, D Dale, E.S. Umstot, N. Chiamori and G.E.
Abrabam, Postmenopausal steroid replacement with micronized dehydroepiandrosterone: preliminary oral bioavailability and dose proportionality studies, Am. J. Obstet. Gynecol. 166 (1992), pp. 1163-1168 discussion 1168-1170.
Even
Chlebowski, R. T., 5. L. Hendrix, et al. (2003). "Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's
Health Initiative Randomized Trial." Jama 289(24): 3243-53.
D.L. Coleman, E.H. Leiter and R.W. Schwizer, Therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetic mice, Diabetes 31 (1982), pp. 830-833.
Colditz, G. A., K. M. Egn, et al. (1993). "Hormone replacement thrapy and riks of breast cancer: results from epidemiologic studies." Am. J. Obstet. Gynecol. 168: 1473-1480.
Colditz, G. A., S. E. Hankinson, et al. (1995). "The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women." N. Engl. J. Med. 332: 1589-1593.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997). "Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer.”
Lancet 350(9084): 1047-59.
Corrao, G., A. Zambon, et al. (2008). "Menopause hormone replacement therapy and cancer risk: an Italian record linkage investigation." Ann Oncol 19(1): 150-5.
Coughlin, S. S., A. Giustozzi, et al. (2000). "A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer." J Clin Epidemiol 53(4): 367-75.
Deutsch, S., R. Ossowski, et al. (1981). "Comparison between degree of systemic absorption of vaginally and orally administered estrogens at different dose levels in postmenopausal women." Am J Obstet Gynecol 139(8): 967-8.
Dew, J. E., B. G. Wren, et al. (2003). "A cohort study of topical vaginal estrogen therapy in women previously treated for breast cancer." Climacteric 6(1): 45-52.
P. Diamond, L. Cusan, J.L. Gomez, A. Belanger and F. Labrie, Metabolic effects of 12- month percutaneous DHEA replacement therapy in postmenopausal women, J.
Endocrinol. 150 (1996), pp. S43-S50.
Dugal, R., K. Hesla, et al. (2000). "Comparison of usefulness of estradiol vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy." Acta Obstet Gynecol Scand 79(4): 293-7.
Englund, D. E. and E. D. Johansson (1978). "Plasma levels of oestrone, oestradiol and gonadotrophins in postmenopausal women after oral and vaginal administration of conjugated equine oestrogens (Premarin)." Br J Obstet Gynaecol 85(12): 957-64.
Fallowfield, L., D. Cella, et al. (2004). "Quality of life of postmenopausal women in the
Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant Breast Cancer Trial."
J Clin Oncol 22(21): 4261-71.
Feeley, ‏.كا‎ M. and M. Wells (2001). "Hormone replacement therapy and the endometrium." J Clin Pathol 54(6): 435-40.
EY en
وا
Furuhjelm, M., E. Karlgren, et al. (1980). "Intravaginal administration of conjugated estrogens in premenopausal and postmenopausal women." Int J Gynaecol Obstet 17(4): 335-9.
Galhardo, C. ‏سا‎ J. M. Soares, Jr., et al. (2006). "Estrogen effects on the vaginal pH, flora and cytology in late postmenopause after a long period without hormone therapy." Clin
Exp Obstet Gynecol 33(2): 85-9.
Gambrell, ‏.لا .كا‎ Jr., F. M. Massey, et al. (1980). "Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer." Obstet Gynecol 55(6): 732-8.
Garg, P. P., K. Kerlikowske, et al. (1998). "Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis." Obstet Gynecol 92(3): 472-9.
Grady, D., T. Gebretsadik, et al. (1995). "Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis." Obstet Gynecol 85(2): 304-13.
Gupta, P., B. Ozel, et al. (2008). "The effect of transdermal and vaginal estrogen therapy on markers of postmenopausal estrogen status." Menopause 15(1): 94-7.
Holmberg, L. and H. Anderson (2004). "HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped." Lancet 363(9407): 453-5.
Holmberg, L., O. E. Iversen, et al. (2008). "Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors." J Natl Cancer Inst 100(7): 475-82.
Holmgren, P. A., M. Lindskog, et al. (1989). "Vaginal rings for continuous low-dose release of oestradiol in the treatment of urogenital atrophy." Maturitas 11(1): 55-63.
Hulkey, S. B. (2002). "Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II)." JAMA 288: 58-66.
Jick, S. S., A. M. Walker, et al. (1993). "Estrogens, progesterone, and endometrial cancer." Epidemiology 4(1): 20-4.
C.Cy Johnston Jr., S.L. Hui, R.M. Witt, R. Appledorn, R.S. Baker and ©. Longcope,
Early menopausal changes in bone mass and sex steroids, J. Clin. Endocrinol. Metab. 61 (1985), pp. 905-911.
D.W. Hum, A. Belanger, E. Levesque, O. Barbier, M. Beaulieu, C. Albert, M. Vallee, C.
GuiNemette, A. Tchernof, D. Turgeon and S. Dubois, Characterization of UDP- glucuronosyltransferases active on steroid hormones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 69 (1999), pp. 413-423.
EYE
11. Kawano, H. Yasue, A. Kitagawa, N. Hirai, 1. Yoshida, H. Soejima, 5. Miyamoto, M.
Nakano and H. Ogawa, Dehydroepiandrosterone supplementation improves endothelial function and insulin sensitivity in men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (2003), pp- 3190-3195.
Kendall, ‏مط‎ M. Dowsett, et al. (2006). "Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors." Ann
Oncol 17(4): 584-7.
Kvorning, J. D. N. and H. K. Jensen (1986). Pharmaceutical development of lose-dose estradiol vagitories. International Workshop, Copenhagen.
Labtie, C., A. Belanger, ct al. (1988). "Androgenic activity of dehydroepiandrosterone and androstenedione in the rat ventral prostate." Endocrinology 123: 1412-1417.
Labrie, F. (1991). "Intracrinology." Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118.
F. Labrie, Future perspectives of SERMs used alone and in combination with DHEA,
Endocr. Relat. Cancer 13 (2006), pp. 335-355.
Labntie, F. (2007). "Drug Insight: breast cancer prevention and tissue-targeted hormone replacement therapy." Nature Clinical Practice, Endocrinology & Metabolism 3(8): 584593.
F. Labrie, A. Belanger, J. Simard, V. Luu-The and C. Labrie, DHEA and peripheral androgen and estrogen formation: intracrinology, Ann. N.Y. Acad. Sci. 774 (1995), pp.
EY en
_ Y 7 _ 16-28.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007). "Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration." J Steroid Biochem Mol Biol 103(2): 178-88.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007) "Bioavailability and metabolism of oral and percutaneous dehydroepiandrosterone in postmenopausal women" J Steroid Biochem
Mol Biol. Oct;107(1-2):57-69..
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2006). "Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women." Journal Ster Biochem & Mol Biol 99: 1824188.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2005). "GnRH agonists in the treatment of prostate cancer." Endocrine Reviews 26(3): 361-379.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (1997). "Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 Sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging."
J Clie Endocrinol Metab 82: 2396-2402.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007a). "Bioavailability and metabolism of oral and percutaneous dehydroepiandrosterone in postmenopausal women." J Steroid Biochem
Mol Biol 107(1-2): 57-69.
F. Labrie, A. Belanger, P. Belanger, R. Berube, C. Martel, ‏.ا‎ Cusan, J. Gomez, B.
Candas, V. Chaussade, I. Castiel, C. Deloche and J. Leclaire, Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration, J. Steroid Biochem.
Mol.
Biok 103 (2) (2007b), pp. 178-188.
Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Effect of Intravaginal DHEA on Serum DHEA and
Eleven of its Metabolites in Postmenopausal Women." Journal Ster Biochem & Mol
Biol: In press.
Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Effect of One-Week Treatment with Vaginal
Estrogen Preparations on Serum Estrogen Levels in Postmenopausal Women."
Menopause In press.
Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Changes in serum DHEA and eleven of its metabolites during 12-month percutaneous administration of DHEA." J Steroid Biochem
Mol Biol 110(1-2): 1-9.
Labtie, F., ©. Diamond, et al. (1997). "Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women." J
Clin Endocrinol Metab 82(10): 3498-505.
Labrie, F., A. Dupont, et al. (1985). Complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer. Important Advances in Oncology. V. T. de Vita, S. Hellman and S. A.
Rosenberg. Philadelphia, J.B. Lippincott: 193-217.
Even
_ Y ‏م‎
F. Labrie, V. Luu-The, S.X. Lin, C. Labrie, J. Simard, R. Breton and A. Belanger, The key role of 17p-HSDs in Sex steroid biology, Steroids 62 (1997), pp. 148-158.
Labrie, V. Luu-The, S.-X. Lin, J. Simard, C. Labrie, M. El-Alfy, G. Pelletier and A.
Belanger, Intracrinology: role of the family of 17”-hydroxysteroid dehydrogenases in human physiology and disease, J. Mol. Endocrinol. 25 (2000), pp. 1-16. Labrie, F., V.
Luu-The, et al. (2005). "Is DHEA a hormone? Starling Review." J Endocrinol 187: 169- 196.
Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2003). "Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone." Endocrine Reviews 24(2): 152-182.
Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2006). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) is an anabolic steroid like dihydrotestosterone (DHT), the most potent natural androgen, and tetrahydrogestrinone (THG)." J Steroid Biochem Mol Biol 100(1-3): 52-8.
F. Labrie, J. Simard, V. Luu-The, A. Belanger, G. Pelletier, Y. Morel, F. Mebarki, R.
Sanekez, F. Durocher, C. Turgeon, Y. Labrie, E. Rheaume, C. Labrie and Y. Lachance,
The 3”-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase gene family: lessons from type II 3(3-
HSD congenital deficiency. In: V. Hansson, F.O. Levy and K. Tasken, Editors, Signal
Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop, vol
Suppl. 2, Springer-Verlag, Berlin (1996), pp. 185-218.
EY Ee
— Y 1 _
Labrie, J. Simard, V. Luu-The, A. Belanger and G. Pelletier, Structure, function and tissue-specific gene expression of 3”-hydroxysteroid dehydrogenase/5-ene-4-ene isomerase enzymes in classical and peripheral intracrine steroidogenic tissues, J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 43 (1992), pp. 805-826.
F. Labrie, R. Poulin, J. Simard, V. Luu-The, C. Labrie and A. Belanger, Androgens,
DHEA and breast cancer. In: T. Gelfand, Editor, Androgens and Reproductive Aging,
Taylor and Francis, Oxsfordshire, UK (2006), pp. 113-135.
Labrie, Y. Sugimoto, V. Luu-The, J. Simard, Y. Lachance, D. Bachvarov, G. Leblanc, F.
Durocher and N. Paquet, Structure of human type II 5*-reductase, Endocrinology 131 (1992), pp. 1571-1573.
Y. Labrie, F. Durocher, Y. Lachance, C. Turgeon, J. Simard, C. Labrie and F. Labrie,
The human type II 17*-hydroxysteroid dehydrogenase gene encodes two alternatively- spliced messenger RNA species, DNA Cell Biol. 14 (1995), pp. 849-861.
Lacey, J. V., P. J. Mink, et al. (2002). "Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer." JAMA 288: 334-341.
Li, ‏.ما‎ S. J. Plummer, et al. (2008). "A common 8q24 variant and the risk of colon cancer: a population-based case-control study." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17(2): 33942. (Yen
C.H. Liu, G.A. Laughlin, U.G. Fischer and 5.5. Yen, Marked attenuation of ultradian and circadian rhythms of dehydroepiandrosterone in postmenopausal women: evidence for a reduced 17,20-desmolase enzymatic activity, J. Clin. Endocrinol. Metab. 71 (1990), pp. 900-906.
Long, C. Y., C. M. Liu, et al. (2006). "A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sex ual function in hysterectomized postmenopausal women." Menopause 13(5): 737-43.
V. Luu-The, I. Dufort, N. Paquet, G. Reimnitz and F. Labrie, Structural characterization and expression of the human dehydroepiandrosterone sulfotransferase gene, DNA Cell
Biol 14 (1995), pp. 511-518.
V. Luu-The, Y. Zhang, D. Poirier and F. Labrie, Characteristics of human types 1, 2 and 3 17”-hydroxysteroid dehydrogenase activities: oxidation-reduction and inhibition, J.
Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (1995), pp. 581-58
Lyytinen, H., E. Pukkala, et al. (2006). "Breast cancer risk in postmenopausal women usingeestrogen-only therapy.” Obstet Gynecol 108(6): 1354-60.
E.G. MacEwen and 1.10. Kurzman, Obesity in the dog: role of the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Nutr. 121 (1991), pp. 551-555. Mandel, F. P., F. L.
Geola, et al. (1983). "Biological effects of various doses of vaginally administered
Even
م7”- conjugated equine estrogens in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 57(1): 133-9.
Manonai, J., U. Theppisai, et al. (2001). "The effect of estradiol vaginal tablet and conjugated estrogen cream on urogenital symptoms in postmenopausal women: a comparative study." J Obstet Gynaecol Res 27(5): 255-60.
Martin, P. L., S. S. Yen, et al. (1979). "Systemic absorption and sustained effects of vaginal estrogen creams." Jama 242(24): 2699-700.
Marx, P., G. Schade, et al. (2004). "Low-dose (0.3 mg) synthetic conjugated estrogens A is effective for managing atrophic vaginitis." Maturitas 47(1): 47-54.
Mattson, L. A., G. Culberg, et al. (1989). "Vaginal administration of low dose estradiol- effects on endometrium and vaginal cytology." Maturitas 11: 217-222.
R.B. Mazess, On aging bone loss, Clin. Orthop. 165 (1982), pp. 239-252. Meisels, A. (1967). "The maturation value." Acta Cytol 11: 249.
Mertens, 11. ‏.ل‎ M. J. Heineman, et al. (1996). "Androgen receptor content in human endometrium." Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 70(1): 11-3.
Mettler, L. and P. G. Olsen (1991). "Long-term treatment of atrophic vaginitis with low- dose oestradiol vaginal tablets." Maturitas 14(1): 23-31.
C.J. Migeon, ‏تلط‎ Keller, B. Lawrence and T.H. Shepart II., Dehydroepiandrosterone and androsterone levels in human plasma. Effect of age and sex : day-to-day and diurnal variations, J. Clin. Endocrinol. Metab. 17 (1957), pp. 1051-1062.
EY en
A.J. Morales, J.J. Nolan, J.C. Nelson and 5.5. Yen, Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 78 (1994), pp. 1360-1367.
Morales, L., P. Neven, et al. (2004). "Acute effects of tamoxifen and third-generation aromatase inhibitors on menopausal symptoms of breast cancer patients.” Anticancer
Drugs 15(8): 753-60.
N.AM.S. (2007). "Position Statement of the North American Menopause Society."
Menopause 14: 357-69.
Nachtigall, L. E. (1995). "Clinical trial of the estradiol vaginal ring in the U.S."
Maturitas 22 Suppl: S43-7.
Naessen, T., K. Rodriguez-Macias, et al. (2001). "Serum lipid profile improved by ultra- low doses of 17 beta-estradiol in elderly women." J Clin Endocrinol Metab 86(6): 2757- 62.
Nelson, H. D., K. K. Vesco, et al. (2006). "Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis." Jama 295(17): 2057-71.
JE. Nestler, C.O. Barlascini, J.N. Clore and W.G. Blackard, Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (1988), pp. 57-61. Nilsson, K.
EYE
!م and 6. Heimer (1992). "Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency—a pharmacokinetic and pharmacodynamic study." Maturitas 152): 121-7.
Notelovitz, M., S. Funk, et al. (2002). "Estradiol absorption from vaginal tablets in postmenopausal women." Obstet Gynecol 99(4): 556-62.
Orentreich, N., J. L. Brind, et al. (1984). "Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood." J. Clin.
Endocrinol. Metab. 59: 551-555.
Pandit, L. and J. G. Ouslander (1997). "Postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis." Am J Med Sci 314(4): 228-31.
Persson, 1., H. 0. Adami, et al. (1989). "Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study."
Bmj 298(6667): 147-51.
Ponzone, R., N. Biglia, et al. (2005). "Vaginal oestrogen therapy after breast cancer: is it safe? Eur J Cancer 41(17): 2673-81.
Rigg, L. A., H. Hermann, et al. (1978). "Absorption of estrogens from vaginal creams."
N Engl J Med 298(4): 195-7.
B.L. Riggs, HW. Wahner, W.L. Dunn, R.B. Mazess, K.P. Offord and L.J. Melton,
Differential changes in bone mineral density of the appendicular and axial skeleton with aging: relationship to spinal osteoporosis, J. Clin. Invest. 67 (1981), pp. 328-335.
Riman, T., P. W. Dickman, et al. (2002). "Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cacner in Swedish women." J Natl Cancer Inst 94: 497-504.
Rinaldi, S., H. Dechaud, et al. (2001). "Reliability and validity of commercially available, direct radioimmunoassays for measurement of blood androgens and estrogens in postmenopausal women." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10(7): 757-65.
Rioux, J. E., C. Devlin, et al. (2000). "17beta-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis." Menopause 7)3( 156-61.
Rodriguez, C., A. V. Patel, et al. (2002). "Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women." JAMA 285: 1460-1465.
Rosenberg, L. ‏.نآ‎ C. Magnusson, et al. (2006). "Menopausal hormone therapy and other breast cancer risk factors in relation to the risk of different histological subtypes of breast canoer: a case-control study." Breast Cancer Res §(1): R11.
Rossouw, J. E., G. L. Anderson, et al. (2002). "Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health
Initiative randomized controlled trial." Jama 288(3): 321-33.
EY en
الا
Salminen, H. S., M. E. Saaf, et al. (2007). "The effect of transvaginal estradiol on bone in aged women: a randomised controlled trial." Maturitas 57(4): 370-81.
Schiff, I., D. Tulchinsky, et al. (1977). "Vaginal absorption of estrone and 17beta- estradiol." Fertil Steril 28(10): 1063-6.
Schmidt, G., S. B. Andersson, et al. (1994). "Release of 17-beta-oestradiol from a vaginal ring in postmenopausal women: pharmacokinetic evaluation." Gynecol Obstet
Invest 38(4): 253-60.
E.D. Schriock, C.K. Buffington, G.D. Hubert, B.R. Kurtz, A.E. Kitabchi, J.E. Buster and 1.21 Givens, Divergent correlations of circulating dehydroepiandrosterone sulfate and testosterone with insulin levels and insulin receptor binding, J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (1988), pp. 1329-1331.
Sillero-Arenas, M., M. Delgado-Rodriguez, et al. (1992). "Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis.” Obstet. Gynecol. 79: 286-294.
Simba, J. ‏كا بيط‎ Z. Reape, et al. (2007). "Randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of synthetic conjugated estrogens B for the treatment of vulvovaginal atrophy in healty postmenopausal women."
Fertil Steril In press.
ال
E.R. Simpson, Role of aromatase in Sex steroid action, J. Mol. Endocrinol. 25 (2000), pp. 149-156.
Simunic, V., I. Banovic, et al. (2003). "Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms.” Int J Gynaecol Obstet 82(2): 187-97.
Smith, D. C., R. Prentice, et al. (1975). "Association of exogenous estrogen and endometrial carcinoma." N. Engl. J. Med. 293: 1164-1167.
Smith, P., G. Heimer, et al. (1993). "Oestradiol-releasing vaginal ring for treatment of postmenopausal urogenital atrophy." Maturitas 16(2): 145-54.
Soutla, A., M. Flamand, et al. (1998). "Effect of dehydroepiandrosterone on vaginal and uterine histomorphology in the rat." J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 66(3): 137-149.
Steinberg, K. K., S. B. Thacker, et al. (1991). "A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer." JAMA 265: 1985-1990.
K.K. Steinberg, L.W. Freni-Titulaer, E.G. DePuey, 10.1. Miller, D.S. Sgoutas, C.H. Coralli, 10.1 Phillips, T.N. Rogers and R.V. Clark, Sex steroids and bone density in premenopausal and perimenopausal women, J. Clin. Endocrinol. Metab. 69 (1989), pp. 533-539.
Suckling, J., A. Lethaby, et al. (2006). "Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women." Cochrane Database System Rev 18(4): CD001500.
Swanson, M. Lorentzon, L. Vandenput, 10. Mellstrom, F. Labrie, A. Rane, J. Jakobsson,
C. Ohlsson, UGT2B7 H268Y polymorphism is associated with serum Sex steroid levels and cortical bone size in young adult men, JCEM (2007), in press.
Tchernof, J.P. Despres, A. Belanger, A. Dupont, D. Prud'homme, S. Moorjani, P.J.
Lupien and F. Labrie, Reduced testosterone and adrenal C19 steroid levels in obese men,
Metabolism 44 (1995), pp. 513-519.
Turgeon, 1.5. Carrier, E. Levesque, D.W. Hum and A. Belanger, Relative enzymatic activity, protein stability, and tissue distribution of human steroid-metabolizing UGT2B subfamily members, Endocrinology 142 (2001), pp. 778-787.
Utiany W. H., D. Shoupe, et al. (2001). "Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate." Fertil Steril 75(6): 1065-79.
Vermeulen and L. Verdonck, Radioimmunoassays of 17p-hydroxy-5*-androstan-3-one, 4-androstene-3,17-dione, dehydroepiandrosterone, 17”-hydroxyprogesterone and progesterone and its application to human male plasma, J. Steroid Biochem. 7 (1976), pp. 1-10.
D.T. Villareal and J.O. Holloszy, Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial, JAMA 292 (2004), pp. 2243- 2248.
ام 7 _
Voigt, L. F., N. 5. Weiss, et al. (1991). "Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer." Lancet 338(8762): 274-7.
Weisberg, E., R. Ayton, et al. (2005). "Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet." Climacteric 8(1): 83-92.
Wied, G. L. (1993). "Industrial developments in automated cytology as submitted by their developers." Anal Quant Cytol Histol 15(5): 358-70.
Wines, N. and E. Willsteed (2001). "Menopause and the skin." Australas J Dermatol 42(3): 149-8; quiz 159.
Zang, H., L. Sahlin, et al. (2007). "Effects of testosterone treatment on endometrial proliferation in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 92(6): 2169-75. B.
Zumoff, G.W. Strain, L.K. Miller and W. Rosner, Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women, J. Clin.
Endocrinol. Metab. 80 (1995), pp. 1429-1430. ‏لدى 7970 من السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة‎ Vaginal dryness ‏يوجد جفاف المهبل‎ ‏لعديد من‎ (Wines and Willsteed 2001; N.AM.S. 2007) ‏من‎ postmenopausal women \o ‏إلى‎ ٠١٠ ‏يسعى‎ cestrogens ‏الخوف من الإصابة بمضاعفات نتيجة هرمونات‎ Lala ‏الأسباب؛‎ ‎vaginal atrophy symptoms ‏من السيدات اللاتي يعانين من أعراض الضمور المهبلي‎ ١ ‏لذاء فإن هناك حاجة طبية‎ (Pandit and Ouslander 1997; N.A.M.S. 2007) ‏للمعالجة الطبية‎ ‏كبيرةٍ لتحسين حياة طائفة كبيرة من السيدات اللاتي تُركن يعانين الضمور المهبلي‎ diay ‏واضحة‎
وم ‎vaginal atrophy‏ لفترة كبير من أعمارهن. يمكن القول بأنه على الرغم من أن الموجات الساخنة ‎hot flashes‏ تقل بذاتها مع مرور الوقت؛ إلا أن أعراض الضمور المهبلي ‎vaginal atrophy‏ ‎symptoms‏ وجفاف المهبل ‎evaginal dryness‏ وهيجان ‎[irritation‏ حكة المهبل ‎iching‏ والقضيب ‏وعسر الجماع ‎dyspareunia‏ تزداد حدةٌ بمرور الوقت إذا لم يتم العلاج. © بناء على الحقيقة المعروفة جيداً أن إفراز ‎estrogen‏ عن طريق المبيضين ‎ovaries‏ يتوقف عند انقطاع الحيض ‎cmenopause‏ وكانت هرمونات استروجين الجهازية والموضعية ‎systemic and‏ ‎local estrogens‏ والموضعية حتى ‎oY ١‏ هي الوسيلة الوحيدة لعلاج الضمور المهبلي ‎vaginal‏ ‎atrophy‏ على الرغم من ذلك؛ ثبت أن هرمونات استروجين الجهازية والموضعية ‎systemic and‏ ‎local estrogens‏ +و ‎systemic estrogens+progestin (HRT)‏ وهرمونات ‎estrogens‏ بمفردها ‎: breast cancer ‏تعمل على زيادة خطورة الإصابة سرطان الثدي‎ estrogens alone (ERT) ٠ (Steinberg, Thacker et al. 1991; Sillero-Arenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992: Colditz,
Egn et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal
Factors in Breast Cancer 1997; Hulley 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg and Anderson 2004; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008: Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008) ovarian cancer ‏وسرطان المبيض‎ (Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Lyytinen, Pukkala et al. 2006).
: ‏بمفردها)‎ estrogens ‏(هرمونات‎ endometrial cancer endometrium ‏وكذلك سرطان بطانة الرحم‎ (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Voigt, Weiss et al. 1991;
Jick, Walker et al. 1993; Grady, Gebretsadik et al. 1995; Beral, Bull et al. 2005). : ‏وكان للتوعية التي تلت الدراسة التمهيدية المعنية بصحة المرأة‎ ‏أكبر الأثر في إثارة‎ Women's Health Initiative Study (Rossouw, Anderson et al. 2002) ٠ (Archer 2007) ‏الشكوك حول سلامة العلاجات المتوفرة لأعراض انقطاع الدورة‎ ‏لتجنب التعرض‎ intravaginal formulations ‏على الرغم من تطوير صيغ تعطى داخل المهبل‎ ‏تتفق دراسات عدة على أن كافة صيغ‎ systemic exposure estrogens ‏الجهازي لهرمونات‎ ‏تؤدي‎ intravaginal estrogen formulations intravaginal ‏المهيل‎ Jala ‏استروجين التي تُعطى‎ ‏التي ثقاس مباشرةً أو من خلال تأثيراتها‎ serum ‏عالية نسبياً في المصل‎ estrogen ‏إلى مستويات‎ ٠ : systemic effects ‏الجهازية‎ ‎Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979;
Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal,
Heskeet al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz,
Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo,
Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008.
+ تشير هذه البيانات التي تُظهر ‎aly)‏ كبيرة في مستويات استروجين في المصل ‎serum estrogen‏ ‎levels‏ إشارةً واضحة إلى أن استخدام صيغ استروجين التي تُعطى ‎Jala‏ المهبل ‎intravaginal‏ ‎intravaginal estrogen formulations‏ يحتمل أن ترتبط أيضاً بزيادة خطورة الإصابة بسرطان الثذي ‎.breast and uterine cancer aa lly‏ ‎Kvoming and Jensen 1986; Mattson, Culberg et al. 1989; Rosenberg, Magnusson et al.‏ ‎N.A.M.S. 2007.‏ ;2006 نشأت مخاوف رسمية حول التأثيرات المنشطة لصيغ استروجين المهبلية ‎vaginal estrogen‏ ‎formulations‏ على بطانة ‎-(N.A.M.S. 2007(( endometrium asl}‏ ‎Lad‏ يتعلق بمعظم القياسات السابقة لمستويات استراديول المصتي ‎serum estradiol meausurements‏ ‎٠‏ (22) بعد إجراء التجارب المناعية الإشعاعية ‎radioimmunoassays‏ لإعطاء هرمونات استروجين داخل المهيل ‎intravaginal administration estrogens‏ وهي تقنية تفتقر إلى التحديد؛ والدقة؛ وإمكانية الاعتماد عليها والحساسية )2001 ‎¢(Rinaldi, Dechaud et al.‏ قمنا بقياس هرمونات استروجين في المصل ‎measured serum estrogens‏ باستخدام تجارب قياس طيف الكتلة ‎mass‏ ‎spectrometry assays‏ المحقق من صحتها بواسطة ‎GLP‏ (أسلوب معملي جيد ‎Good Laboratory‏ ‎(Practice ١٠‏ بعد إعطاء صيغتي ‎estrogen‏ الأكثر استخداماً داخل المهيل ( ‎Labrie, Cusan et al.‏ 2008( توضح هذه الدراسة صراحةٌ أن كلاً من حبة 12 ‎YO)‏ نانو جرام من 12/يوم) وكريم هرمونات استروجين المترافقة ‎١( conjugated estrogens cream‏ جم من 0,176 مجم من هرمونات استروجين المترافقة ‎«a sdll/conjugated estrogens‏ بعد أسبوع من الإعطاء اليومي؛ تؤديان إلى زيادة تبلغ حوالي © أضعاف رآ المصلي في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎-postmenopausal women‏ ‎vy.‏ تشير هذه البيانات إلى أن تأثيرات هرمونات ‎estrogens‏ التي توضع ‎Lina ge‏ في المهيل ‎applied‏
— y q —_ ‏كما سبق توقعه‎ systemic action ‏لأثر الجهازي‎ ١ ‏يحتمل أن تقتصر عليه ويكون‎ locally in vagina
Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979;
Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal,
Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz,
Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo,
Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008. ‏بالإضافة إلى المخاوف السابقة المتعلقة بالسلامة حول هرمونات استروجين التي تُعطى جهازياً‎ ٠ ‏فإن البيانات الحديثة تدل دلالة‎ cestrogens administered systemically and locally ‏وموضعياً‎ ‏وقت انقطاع الحيض‎ estrogens ‏واضحة على أن السيدات لا يعانين فقط من نقص هرمونات‎ ‏التي‎ androgens ‏من هرمونات‎ «LEN ‏في مطلع‎ Lah ‏بل إنهن يحرمن حرماناً‎ menopause ‏معينة عن طريق تحويل‎ peripheral target tissues ‏أنسجة مستهدفة محيطية‎ OSS : estrogen ‏و/أو‎ androgens ‏إلى هرمونات‎ dehydroepiandrosterone (DHEA) ‏م‎ )Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005. ‏بصورة مستمرة إلى انخفاض القمة‎ DHEA ‏المصلي وكبريتات‎ DHEA ‏في حقيقة الأمر؛ يؤدي‎ الملاحظة في الثلاثين من العمر :
م ‎(Orentreich, Brind et al. 1984; Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2003)‏ إلى قيمة تقل بنسبة 7180 وقت انقطاع الحيض ‎(Labrie, Belanger et al. 2006) menopause‏ ‎Lad‏ يتعلق بدور هرمونات ‎androgens‏ في المرأة؛ من الهام ذكر أن ‎shall‏ تفرز ‎Age‏ من هرمونات ‎androgens‏ تصل إلى ‎٠‏ 25 كما هو ملاحظ في الرجل : ‎(Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2005) °‏ . نظراً لأن ‎DHEA‏ المصل هو المصدر السائد لهرمونات ‎predominant source androgens‏ التي تؤدي عدداً من ‎١‏ لأدوار الفسيولوجية في المرأة ‎:physiological roles women‏ ‎(Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007)‏ فإن الاتخفاض بمقدار 77680 ل ‎DHEA‏ الدوار الموجود بالفعل وقت انقطاع الحيض ‎menopause‏ يؤدي إلى انخفاض مماثل بمقدار 77080 من ‎٠‏ إجمالي تركيز ‎(Labrie, Belanger et al. 2006) androgen‏ مما يؤدي إلى ظهور علامات وأعراض محتملة لنقص اندروجين في العظم ‎chypoandrogenicity in bone‏ والعضلات ‎«muscle‏ ‏والجلد ‎cskin‏ وغدة الثدي ‎cmammary gland‏ والمهبل ‎«vagina‏ والمخ ‎brain‏ والتأثير أيضاً على تأيض ‎«metabolite glucose‏ و ‎insulin‏ والشحوم ‎:lipid‏ ‎(Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007)‏ . من بين أنسجة اندروجين المستهدفة ‎androgen‏ ‎target tissues ٠‏ أثبتت البيانات الحديثة أن المهبل ‎vagina‏ يعد حساساً لهرمونات ‎androgens‏ بعد إعطاء ‎DHEA‏ في جرذء حيث يكون له تأثيرات مفيدة؛ ليس فقط على الطبقة السطحية الظهارية للمهبل ‎superficial epithelial layer of vagina‏ لكن أيضاً على ألياف الكولاجين ‎collagen fibers‏ في الرقيقة ‎lamina propria dia pada)‏ وعلى العضلات ‎(Berger, El-Alfy et al. 2005) muscle‏ ‎EYE‏
بناء على البيانات التي أكدتها الدراسات الإكلينيكية:
‎(Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie, Cusan et al. 2008)‏ وما قبل الإكلينيكية:
‎(Sourla, Flamand et al. 1998; Berger, El-Alfy et al. 2005)‏ التي توضح التأثيرات المفيدة على
‏المهبل ل ‎DHEA‏ الذي يتم إعطاؤه عبر الجلد أو موضعياً» تعد التجربة الإكلينيكية ‎clinical trial‏
‏م الحالية دراسةٌ استباقية؛ وعشوائية ويتحكم فيها العقار الإرضائي ‎placebo‏ لتأثير ثلاث جرعات من
‎DHEA‏ يعطى يومياً داخل المهبل لمدة ‎VY‏ أسبوعاً على أساس التغيرات في الخلايا السطحية
‏والمجاورة للقاعدة ‎csuperficial and parabasal cells‏ والرقم الهيدروجيني المهبلي ‎vaginal pH‏ وأكثر
‏أعراض الضمور المهبلي ‎vaginal atrophy symptoms‏ إزعاجاً باعتبارها الأغراض الرئيسية. تدل
‏البيانات ‎Aa‏ واضحة على أن ‎DHEA‏ الذي يعطى موضعياً فعال جداً وسريع في تقويم كافة علامات وأعراض الضمور المهبلي؛ حيث يتحقق أثر يقترب من الحد الأقصى بعد أسبوعين من
‏إعطاء جرعة ‎DHEA‏ لا تحدث أي تغيرات كبيرة في هرمونات ‎estrogens‏ أو هرمونات ‎androgens‏
‏في المصل ‎Win serum‏ تبقى كافة ‎ssteroid‏ الأخرى ثابتة أو تبقى بالنسب الموجودة في المرأة العادية
‏التي لم تعد تحيض ‎-normal postmenopausal women‏
‏عند ‎DHEA + Lhe)‏ موضعياً في المهبل مصدنعة»» تتحقق التأثيرات المفيدة لهرمونات ‎estrogens‏ ‎androgens ١‏ في المهبل دون حدوث إطلاق كبير ل ‎estradiol‏ أو ‎testosterone‏ في ‎pall‏ :
‎(Labrie, Cusan et al.
J.
Ster.
Biochem.
Mol.
Biol.
In press)‏ . عند تكوين هرمونات
‎intracrinology ‏لعملية الإفراز الداخلية‎ La, DHEA ‏من‎ estrogens ‏و/أو هرمونات‎ androgens
‏8م لا يتوقع استجابة أي نسيج لأن الاستجابة تتوقف على نشاط الأدا ء الإتزيمي ‎activity‏
‎enzymatic‏ الموجود بصفة خاصة في كل خلية من النتسيج . هكذاء لا يمكن توقع؛ من هرمونات
‎ARE
ه١‎
‎androgens‏ و ‎estrogen‏ التي يتم إنتاجها من ‎DHEA‏ في نسيج ‎canals‏ المدى الذي يتم ‎edie‏ إنتاج
‏هرمونات ‎estrogen 5 androgens‏ المماثلة في نسيج آخر.
‏توضح نتائج التجربة الإكلينيكية ‎ERC-210 clinical trial‏ (المثال 3) ولأول مرة فأن الإعطاء
‏الموضعي ل ‎local administration DHEA‏ كعلاج تعويضي منتج للهرمونات ‎hormone precursor‏ ‎replacement therapy (HPRT) ٠‏ يكون ‎Vlad‏ بدرجة كبيرة وسريعاً في تقويم أعراض وعلامات
‏الضمور المهبلي ‎vaginal atrophy‏ في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة
‎-postmenopausal women
‏والأهم من ذلك أن ذلك يمكن تحقيقه عند جرعة )71,0( من ‎DHEA‏ لا تؤدي إلى زيادة مستويات
‏هرمونات ‎estrogens‏ أو ‎androgen‏ النشطة في المصل ‎serum‏ ودون أدنى تغير ل ‎DHEA‏ المصلي ‎٠‏ أو دون تغير ‎awe Sh‏ تبقى أي نواتج أيضية ‎metabolites‏ بالنسب الموجودة في المرأة العادية التي
‎-(Labrie, Cusan et al. 2008) normal postmenopausal women ‏لم تعد تحيض‎
‏على الرغم من أن 7975 من السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة يعانين من الضمور المهبلي
‎(Wines and Willsteed 2001: N.AM.S. 2007) vaginal atrophy‏ وبالتالي تتأثر طبيعة حياتهن
‏خلال فترة كبيرة منهاء إلا أن ‎77١0‏ فقط يبحثن عن العلاج )1997 ‎«(Pandit and Ouslander‏ ويرجع ‎yo‏ ذلك في المقام الأول إلى الخوف من الإصابة بسرطان الثدي ‎breast cancer‏ المرتبط بزيادة
‏مستويات هرمونات استروجين في ‎.blood levels of estrogens alll‏ ولأن إفراز ‎estrogen‏ في الدورة
‏الجهازية ‎systemic circulation‏ يرتبط على نحو استثنائي بالمبيضين ‎ovaries‏ وينقطع باتقطاع
‏الحيض 00008014 إلا أن إعطاء هرمونات ‎estrogens‏ للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع
‏الدورة لا يبدو عادياً من الناحية الفسيولوجية ‎physiological‏ بعد ‎«WHI‏ يتمثل التحدي العلمي في ٠؟‏ استكشاف أنوا ع العلاج الهرمونية البديلة ‎alternative hormonal therapy‏ والصيغ التي تعطي كافة
‎EVE
مميزات انقطاع الدورة الخاصة بهرمونات ‎estrogens‏ مع تحسن طبيعة حياتهن» وتقليل المخاطر
إلى أدنى درجة وزيادة الفوائد إلى أقصى درجة )2007 ‎(Archer‏ نظراً لأن العلاج الذي لا يعتمد
على ‎estrogen‏ لم يثبت نجاعةً مقعنة
‎¢(Nelson, Vesco et al. 2006; Suckling, Lethaby ct al. 2006)‏ إلا أن السيدات وأطبائهن لا هه يعروفون أي علاج أمن للضمور المهبلي ‎-vaginal atrophy‏
‏تُعرف صور عديدة من هرمونات ‎estrogens‏ بأنها علاج تناجع لضمور الفرج ‎Jelly‏
‎(Pandit and Ouslander 1997; Utian, Shoupe et al. 2001) vulvovaginal atrophy‏ في حقيقة
‏الأمر؛ أثبت قرص ‎Ey‏ الذي ‎ay‏ عبر المهبل أن له فاعليةً مماثلة لحلقة ‎Ep‏ :
‎conjugated estrogen cream ‏وكذلك كريم استروجين المترافق‎ (Weisberg, Ayton et al. 2005) -(Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001) ٠
‏يختلف ‎HPRT‏ الجديد هذا بزيادة تبلغ © أضعاف في بآ المصل ‎serum‏ وفقاً للقياس الطيفي ‎mass‏
‎conjugated ‏بعد العلاج باستخدام رآ داخل المهبل أو هرمونات استروجين المترافقة‎ spectrometry
‎(Labrie, Cusan et al. 2008) estrogens‏ . تؤكد هذه البيانات الحديثة من خلال التغيرات في
‏هرمونات استروجين في المصل ‎estrogens‏ 0 من خلال مجموعة كبيرة من الدراسات على أن ‎١‏ كافة صيغ استروجين التي تُعطى داخل المهيل ‎intravaginal estrogen intravaginal‏
‎serum estrogen concentrations ‏تؤدي إلى ارتفاع تركيزات استروجين في المصل‎ formulations
‏مقاساً بالتجارب المتاعية الإشعاعية ‎radioimmunoassays‏ أو من خلال تأثيراتها الجهازية
‎:systemic effects
‎Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979;
‎Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al.
‎Even
مع 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal,
Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz,
Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo,
Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et ale 2008. vaginal ‏تتمثل الآثار العكسية الأكثر ظهوراً التي تم الإبلاخغ عنها مع هرمونات استروجين المهبلية‎ ‏اللذين يكونان ثانويين لزيادة‎ breast pain (gail ‏وألم‎ vaginal bleeding ‏في النزيف المهبلي‎ estrogens ‏تم الإبلاغ عن‎ (Suckling, Lethaby et al. 2006) serum estrogens ‏هرمونات استروجين في المصل‎ conjugated estrogens cream ‏وكريم هرمونات استروجين المترافقة‎ Ep ‏هذه التأثيرات الجانبية لحلقة‎ ‏على ضوء ما سبقء؛‎ (Ayton, Darling et al. 1996; Weisberg, Ayton et al. 2005) BE; ‏وكذلك قرص‎ ٠ stimulatory effects of ‏هناك مخاوف أيضاً حول التأثيرات المنشطة لهرمونات استروجين المهبلية‎ ‏تم الإبلاغ عن نزيف‎ (NLAMLS. 2007) endometrium ‏على بطانة الرحم‎ vaginal estrogens ‏في 4 من‎ perineal pain ‏وا لألم الشرجي‎ breast pain (gill ‏وألم‎ «Uterine bleeding ‏الرحم‎ ‏اشتكين 4 77 من نفس الأعراض في مجموعة‎ Lay ‏أسبوعاً‎ YE ‏اللاتي تعاطين قرصاً مهبلياً لمدة‎
Rioux, Devlin et ) vaginal conjugated estrogen cream group (Jel) ‏كريم استروجين المترافق‎ vo ‏فرقاً بين مستحضرات استروجين المهبلية‎ (Suckling, Lethaby et al. 2006) ‏.لة). لم يذكر‎ 0 ‎vaginal estrogen preparations‏ المختلفة. من المعروف أن التهاب المهبل الضموري ‎atrophic vaginitis‏ في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal women‏ قد يزداد خطورةً أو يستحث باستخدام مثبطات أروماتاز ‎aromatase inhibitors | ٠‏ لعلاج سرطان الثدي ‎‘breast cancer‏ في حقيقة الأمرء هناك ثمة فوائد لهذه ‎Even
مع العقاقير في علاج سرطان الثدي ‎breast cancer‏ وذلك بخفض التخليق البيولوجي ‎biosynthesis‏ ل رت في كافة ‎Aan)‏ ومن ثم زيادة تكرار وشدة أعراض انقطاع الدورة ) ‎Fallowfield, Cella et al.‏ ‎Morales, Neven et al. 2004‏ :2004). في دراسة حديثة عولج فيها سبع سيدات مصابات بسرطان الثدي ‎breast cancer patients‏ بال ‎Vagifem‏ الذي يحتوي على مثبطات أروماتاز ‎aromatase‏
Ey ‏ميكرو جرام لمدة أسبوعين وثم مرتين أسبوعياً؛ ارتفعت نسبة‎ YO ‏بجرعة يومية تبلغ‎ inhibitors ٠ ‏بيكو مول/لتر؛ على مدار أسبوعين (بمدى يتراوح‎ VY ‏المصلي من المتوسط ؟ بيكو مول/لتر إلى‎ من ؟ إلى 777) )2006 ‎(Kendall, Dowsett et al.‏ انخفضت مستويات ‎Ey‏ المصلي بصفة عامة بعد ذلك إلى نسب 40 بيكو مول/لتر أو أقل على الرغم من وجود النسبتين ‎١١‏ و1195 بيكو مول/لتر في الأسابيع ‎.٠١-١‏ وصلت مستويات ‎By‏ المصلي لدى المريضة التي تلقت كريم كريم ‎Premarin cream)»‏ بنسبة ‎AY‏ بيكو مول/لتر في أسبوعين. يجب ذكر أن عينات الدم الخاصة بقياس 12 قد أخذت وقت زيارة المريضة؛ وهو وقت لا يكون مماثلاً لأعلى مستويات ل ‎Ba‏ في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء (1700ع788. وبالتالي؛ فإنه من المرجح أن النسب الموجودة في ‎(Kendall, Dowsett et al. 2006)‏ تبخسء إلى مدى غير معروف» الارتفاع الحقيقي ل ‎Bp‏ المصلي بعد إعطاء أقراص ‎Vagifem‏ أو كريم ‎Premarin cream‏ داخل المهبل. وقد استنتج الباحثان أنه ‎ve‏ يُحظر استعمال ‎Vagifem‏ مع مثبطات الأروماتاز ‎aromatase inhibitors‏ تثير هذه النتائج التي تم الحصول عليها في السيدات المصابات بسرطان الثدي ‎breast cancer‏ بمثبطات الأروماتاز مشكلةً خطرة حول استخدام أي ‎estrogen‏ يعطى عبر المهبل وكذلك الفم أو الجلد في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. يعد ارتفاع ‎By‏ المصلي بعد العلاج بالعديد من مستحضرات 00 التي ‎toad‏ عبر المهبل ‎intravaginal‏ مما يؤدي إلى زيادة خطورة الإصابة بسرطان ‎٠‏ الثدي ‎breast cancer‏ مشكلةً معروفة جيداً )2006 ‎(Rosenberg, Magnusson et al.‏ على الرغم من أن الدراسة التي انطوت على عن عدد قليل من الأحداث وفترة متابعة قصيرة ‎LEY)‏ من
المجموعة الفرعية من بين ‎(Bars VEVY‏ لم تظهر فرقاً كبيراً إحصائياً في العيش بدون مرض في المجموعة الفرعية من السيدات اللاتي استخدمن استروجين المهبتني ‎Dew, ) vaginal estrogen‏ ‎(Wren et al. 2003‏ « لا يبدو معقولاً أو مقبولاً زيادة مستويات ‎By‏ المصلي أثنا ء العلاج من سرطان الذي ‎breast cancer‏ حينما يتمثل هدف العلاج بمثبطات الأروماتاز ‎aromatase inhibitors‏ تحديداً ‎oo‏ في تثبيط التخليق البيولوجي ‎biosynthesis‏ ل وت إلى أقصى درجة. في دراسة حديثة أجريت باستخدام ‎(Vagifem‏ ثبت أن القرص ‎By‏ عند إعطائه في جرعة تبلغ ‎Yo‏ ‎By li 530 du pb 5‏ ل مول/لتر خلال ‎-(Kvorning and Jensen 1986) Wass VE‏ في دراسة أحدث أجريت باستخدام ‎(Vagifem‏ تم قياس المدى المتوسط وأقصى مدى لتركيزات ‎By‏ المصلي خلال ‎Yi‏ ساعة عند ‎VAL 1.‏ £ 49 بيكو مول/لتر و44 بيكو مول/لتر للجرعة التي تبلغ ‎YO‏ ميكرو جرام بينما كانت القيمتان ‎TY + 4١‏ بيكو مول/لتر و0 بيكو مول/لترء على الترتيب؛ موجودتين بالجرعة التي تبلغ ‎٠‏ ميكرو ‎.(Notelovitz, Funk et al. 2002) aha‏ أدت أقراص وكريمات ‎estrogen‏ الأخرى التي ‎aad‏ عبر المهبل ‎intravaginal‏ إلى ظهور مستويات أعلى للاستروجين المصلي ‎serum estrogen‏ ‎(Schiff, Tulchinsky et al. 1977; Rioux, Devlin et al. 2000) levels‏ . ‎١‏ باستخدام ‎٠١‏ ميكرو جرام و ‎Yo‏ ميكرو جرام من أقراص وآ التي تعطى عبر المهبل ‎dntravaginally‏ ‏ثبت أن ‎Ey‏ المصلي يزيد من القيم بمقدار حوالي ‎9٠0‏ و١٠‏ بيكو مول/لترء على الترتيب؛ من القيم القاعدية التي تبلغ حوالي ‎Yo‏ بيكو مول/لتر (1992 ‎(Nilsson and Heimer‏ تم الإبلاغ عن ‎Ep‏ ‏المصلي الذي يحتوي على 788:50 عند أقصى تركيز للبلازم بمقدار ‎#١‏ + 4 © بيكو جرام/مل في اليوم ‎١‏ حيث لم تتغير هذه القيمة عملياً في اليومين ‎VE‏ (7؛ + ‎YY‏ بيكو جرام/مل) و44 )££ ‎YV x.‏ بيكى جرام/مل) )1999 ‎.(Vagifem, Physician Package Insert‏ ‎EY en‏
ل في دراسة أخرى, بعد مرور 07 أسبوعاً من العلاج باستخدام ‎YO‏ ميكرو جرام من ‎vagifem‏ ثبت أن مستويات مصل ‎Ep‏ قد ظلت ثابتةً بمدى يتراوح من ‎7٠,5 + ٠7‏ بيكو جرام/مل إلى 4,5 بيكو جرام/مل )2008 ‎(Bachmann, Lobo et al.‏ يمكن شرح هذه البيانات من خلال بيان أنه يحتمل أن تكون عينات الدم قد أخذت بعد © أو ؛ أيام من وضع ‎vagifem‏ من الهام أيضاً ذكر أن مستويات ‎By‏ المصلي المرتفع قبل العلاج يرجح أن يرتبط بفقدان نوعية التجارب التي تعتمد على المناعة المستخدمة حيث تقل مستويات ‎BE,‏ المصلية وفقاً لمقياس الطيف ‎mass spectrometry‏ في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal women‏ بمقدار ضعفين أو أكثر ‎.(Labrie, Belanger et al. 2006)‏ في دراسة سابقة؛ يؤدي إعطاء 1,0 مجم من ‎Premarin‏ عبر الفم والمهبل إلى ارتفاع مستويات ‎BE, ve‏ المصلية و ع80008» حتى ‎٠٠١‏ بيكو جرام/مل و١٠٠٠‏ بيكو جرام/مل على الأقل على الترتيب؛ بعد الإعطاء ‎Yio‏ ساعة؛ حيث تصبح المستويات أعلى إلى حد ما بعد الإعطاء عبر المهبل. كانت مستويات 35354 الغْدَدِ التْنَاسْلِيّة المصلية ‎Serum gonadotropin levels‏ تقل في بعض الحالات )1978 ‎(Rigg, Hermann et al. 1978) an .(Englund and Johansson‏ عن بيانات مشابهة. في دراسة حديثة؛ بعد ؟ أشهر من إعطاء 05,؛ مجم من ‎Premarin‏ عبر الفم ‎١‏ أو داخل المهبل 108ع8»»؛ ارتفعت مستويات ‎By‏ المصلي إلى ‎OATS 87,١‏ بيكو جرام/مل على الترتيب (2006 ‎Liu et al.‏ ,1.008)» مما يوضح التعرض الجهازي ‎systemic exposure‏ الهام جداً بعد إعطاء استروجين داخل المهبل ‎administration‏ 080080 وعبر الفم حيث انخفض 1-5 المصلي بمقدار 777 فقط داخل المهبل مقارنةً بإعطاء هرمونات استروجين المترافقة عبر الفم ‎oral‏ ‎-administration of conjugated estrogens‏ ‎vo‏ في دراسة استمرت ‎VY‏ أسبوعاً باستخدام كريم بريمارين المهبتني ‎Premarin vaginal cream‏ بجرعة يومية تبلغ جرامين؛ ثلاث مرات أسبوعياً؛ ‎77١ ile‏ من السيدات من النزيف بعد اختبار ‎ARE‏
$A ‏من هذه السيدات زيادةً في سْمك‎ VY ‏أظهر‎ edly ‏علاوةً على‎ . (Nachtigall 1995) progestogen .echography ‏وفقاً لتخطيط الصدى‎ endometrial thickness ‏بطانة الرحم‎ vaginal ‏المصلية باستخدام الحلقة المهبلية‎ ES ‏أو‎ Ey ‏أو‎ By ‏لم يتم الإبلاغ عن زيادة في مستويات‎
EIS ‏على الرغم من ملاحظة زيادة كبيرة في‎ (Nachtigall 1995; Gupta, Ozel et al. 2008) ring ‏في‎ +(Naessen, Rodriguez-Macias et al. 2001) ‏و25 في السيدات التي تجاوز عمرهن +1 سنة‎ o + 59 ‏مول/لتر إلى‎ Su 77 + ١6 ‏المصلي من‎ By ‏وفقاً لدراسة حديثة؛ ارتفع‎ EST ‏حلقة‎ de gana ‏من ناحية أخرى»؛ في‎ (Weisberg, Ayton et al. 2005) 4 ‏بيكو مول/لتر في الأسبوع‎ 4 ‏مول/لتر.‎ Spo) + 7 ‏بيكو مول/لتر إلى‎ VY + ١١5 ‏ارتفع 12 المصلي من‎ «Vagifem ‏مجموعة‎ ‏المصلي ظل كما هو أو قد اقترب من القيم الموجودة في‎ By ‏على الرغم من ذلك؛ أبلغ الباحثان أن‎ ‏بعد العلاج‎ £A ‏في الأسبوع‎ -normal postmenopausal women ‏المرأة العادية التي لم تعد تحيض‎ ٠ curinary incontinence ‏من السيدات من سلس البول‎ 777-7٠0 ‏اشتكى‎ (Vagifem ‏أو‎ EST ‏بحلقة‎ ‎dyspareunia ‏من عسر الجماع‎ 777-١8و‎ urinary urgency ‏و779-771 من ِلْشَاح الجَوْل‎ .(Weisberg, Ayton et al. 2005) ring permits intravaginal Jugal ‏أكدت الدراسات الثلاث على أن حلقة 112 التي تُعطى عبر‎ ‏الذي‎ serum ‏في المصل‎ estrogen ‏مصلي منخفض أثناء فترة 90 يوماً باستثناء ارتفا ع‎ By ‏تسمح‎ ١ ‏بيكو‎ ٠٠١ ‏حتى‎ ٠٠١ ‏العادية أو‎ shall ‏يصل إلى المنطقة السفلية الخاصة بالنسبة التي توجد في‎ : ‏الأولى بعد إدخال الحلقة‎ A= .,5 ‏مول/مل أثناء الساعات‎
Holmgren, Lindskog et al. 1989; Schmidt, Andersson et al. 1994. ‏ميكرو جرام داخل المهبل له تأثيرات‎ V,0 ‏يومياً بمقدار‎ Ey ‏أي أن إعطاء‎ «(Baker and Jaffe 1996) ‏في‎ bone mineral density ‏تتمثل في زيادة كبيرة في كثافة معادن العظم‎ systemic effects ‏جهازية‎ 3
EYE sq
إجمالي عظم الورك وأسفل الظهر ‎hip and lumbar spine‏ بعد سنتين من العلاج عن طريق جرعة
-(Salminen, Saaf et al. 2007) intravaginal dose ‏المهبل‎ Jala ‏التي تُعطى‎ Es
على ضوء ما سبق؛ هناك مخاوف حول التأثيرات المنشطة لهرمونات استروجين المهبلية
-(N.AM.S. 2007) endometrium ‏على بطانة الرحم‎ stimulatory effects of vaginal estrogens ‏ميكرو جرام التي تُعطى داخل المهبل‎ YO ‏سيدة بجرعة 12 التي تبلغ‎ VY ‏أسبوعاً من علاج‎ VY ‏بعد‎ ٠
‎(Vagifem) intravaginal‏ + ثبت أن ‎Lage‏ واحدة تعاني من فرط التنسج ‎hyperplasia‏ البسيط
‎Av ‏أسبوعاً شملت‎ YE ‏متنتقتتناء88). في دراسة استمرت‎ Lobo et al. 2008) simple hyperplasia
‏سيدةً؛ كانت هناك حالة واحدة تعاني من التهاب بطانة الرحم التكاثري | ‎proliferative‏
‎(Rioux, Devlin et al. 2000) endometrium‏ وفي دراسة استمرت ‎OF‏ أسبوعاً حول ١؟‏ سيدة؛ بلغ ‎٠‏ عدد السيدات المصابات بالتهاب بطانة الرحم التكاثري ‎proliferative endometrium‏ اثنتين فقط
‎-(Mettler and Olsen 1991)
‏في دراسة استمرت ‎١١‏ أسبوعاً باستخدام كريم بريمارين المهبلي ‎Premarin vaginal cream‏ بجرعة
‏تبلغ جرامين»؛ ثلادث مرات ‎Le gud‏ عانى ‎77١‏ من السيدات من النزيف بعد اختبار ‎progestogen‏
‏)1995 المع0:ء118). أظهر 717 من هذه السيدات زيادةً في سُمك بطانة الرحم ‎endometrial‏ ‎thickness ٠‏ وفقاً لتخطيط الصدى ‎echography‏ قد يؤدي استخدام ,6 مجم من هرمونات
‏استروجين المترافقة ‎conjugated estrogens‏ التي ‎ha‏ داخل المهبل ‎intravaginal‏ مصنعة”» ثلاث
‏مرات أسبوعياً؛ إلى حث تكاثر بطانة الرحم ‎cendometrium‏ للأسف نادراً؛ إذ لوحظ ذلك في سيدة
‏واحدة من السيدات التي بلغ عددهن عشرين سيدة )1995 ‎-(Nachtigall‏
‏حث الإطلاق المستديم لحلقة ‎sustained-releaset estradiol ring‏ (حلقة ‎(EST‏ التكاثر في خلايا ‎٠‏ بطانة الرحم ‎endometrial proliferation‏ مشابهة ل 6 17,«مجم من كريم ‎Premarin cream‏ :
م ‎(Ayton, Darling et al. 1996)‏ ولكن أقل من ‎٠,7©‏ مجم من ‎-(Nachtigall 1995) Premarin‏ في ‎cdl‏ تم توضيح أن كل من الحلقة المهبلية ‎vaginal ring‏ (حلقة ‎(EST‏ وكريم استروجين مترافق ‎conjugated estrogen cream‏ (كريم ‎(premarin cream‏ تحث تكاثر خلايا بطانة ‎pall‏ ‎.(Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1 996) endometrial proliferation‏ اتضح في حالتي © تكاثر معتدلتين لخلايا بطانة الرحم ‎endometrium‏ أو فرط التنسج ‎hyperplasia‏ في السليلة بطانة الرحم ‎endometrial polyp‏ بحلقة ‎¢(Nachtigall 1995) E,‏ في حين أنه اتضحت حالتي فرط التنسج ‎hyperplasia‏ (إحداهما بسيطة والأخرى ‎Baa‏ دون وجود أنماط) عند استخدام كريم استروجين مترافق ‎conjugated estrogen cream‏ في تجربة كريم استروجين المترافق ‎conjugated‏ ‎estrogen cream‏ مقابل قرص ‎(Rioux, Devlin et al. 2000) E;‏ ارتبط قرص المهبلي ‎vaginal‏ ‎Ej tablet ٠‏ بفرط التنسج في بطانة الرحم بطريقة مشابهة للقرص المهبلي ‎estriol vaginal tablet‏ : ‎(Dugal, Hesla et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001 )‏ ولكن أقل من كريم استروجين المترافق ‎-(Manonai, Theppisai et al. 2001) conjugated estrogen cream‏ على الرغم من زيادة مستويات استروجين في المصل ‎serum estrogen levels‏ إلى درجة منخفضة بعد الاستخدام الموضعي في المهبل ‎local intravaginal‏ مقارنة ب ‎HRT‏ أو ‎ERT‏ عن طريق الفم ‎١‏ أو عبر الجلد ‎skin‏ فإن خطورة الإصابة بسرطان ‎breast cancer all‏ ما تزال تمتل مشكلة وما يزال هناك شك في مدى أمان مركبات ‎estrogen‏ تُعطى عبر المهيل ‎intravaginal‏ ‎(Suckling, Lethaby et al. 2006: 11.415 2007(‏ في الواقع؛ على الرغم من زيادة مركبات استروجين في المصل ‎serum estrogens‏ تكون ‎Jil‏ بعد الإعطاء في المهبل ‎intravaginal‏ مقارنة بالإعطاء عبر الفم أو عبر الجلد ‎skin‏ فإن يعتبر بصورة ملحوظة أعلى من مستويات ما بعد
Coy
انقطاع الدورة لكل ‎estrogen formulations gua‏ التي تُعطى في المهبل ‎Ponzone, ) intravaginal‏
-(Biglia et al. 2005
بالإضافة إلى الخطورة المتزايدة للإصابة بسرطان الثدي ‎breast cancer‏ المرتبطة بإعطاء مركبات
08 »؛ فإن من المهم ‎SE‏ أن الفرق الهرموني ‎hormonal difference‏ الحقيقي بين النساء في ‎٠‏ فترة ما بعد انقطاع الدورة التي لا تعاني من ضمور المهبل ‎vaginal atrophy‏ (تم تقديرها ب 75 7
من مجموعة النساء اللاتي بعد انقطاع الدورة).
ولا يرتبط المقدار المتبقي 275 للنساء في فترة ما بعد انقطاع الدورة اللاتي يعانين من ضمور
‎«(Wines and Willsteed 2001; N.AM.S. 2007) Jugal!‏ بإفراز مركبات ‎estrogen‏ في الدورة
‏الدموية الجهازية ‎systemic circulation‏ نظراً لأنه توقف الإفراز الجهازي لذ ‎estrogen secretion‏ ‎٠‏ ا لدى كل النساء في وقت الحيض. بالتالي؛ لا ‎Jig‏ القصور في إفراز 000 توضيحاً صحيحاً
‏لحدوث أعراض ضمور المهبل لدى غالبية النساء بعد 358 الحيض ‎.postmenopausal women‏
‏على الرغم من ذلك؛ لا يتوقف تكوين استرويد الجنسي ‎sex steroid‏ بتوقف وظيفة المبيض
‎ovarian function‏ في فترة ما بعد الحيض. يوضح التقدم الحالي عند فهمنا لفسيولوجية الغدد
‏الصماء ‎endocrine physiology‏ لدى النساء أنه بعد انقطاع الدورةّء يمثل إفراز ‎DHEA‏ بواسطة ‎vo‏ المركبات الأدرينالينية ‎adrenals‏ المصدر الوحيد للاسترويدات الجنسية ‎sex steroids‏ التي تم
‏حصرياً تكوينها في الأنسجة المستهدفة ‎.(Labrie 1991) target tissues‏
‏على عكس مركبات ‎estrogen‏ ذات الأصل المبيضي ‎ovarian origin‏ التي تم إفرازها في الدورة
‏الدموية العامة ‎Gus general circulation‏ يمكن قياسهاء ويمثل ‎DHEA‏ مادة منتجة غير فعالة
‏والتي تحولت في الأنسجة المحيطية ‎peripheral tissues‏ بمعدلات متعددة وفقاً لمستوى تعبير > الإنزيمات المؤّلدة لل ‎steroidogenic enzymes‏ في كل نسيج. تسمح ‎Adee‏ الإفراز الداخلي
الام ‎intracrinology process‏ بتكوين الأنسجة الداخلية الموضعية للاسترويدات الجنسية النشطة ‎permits local intratissular formation of active sex steroids‏ مع وجود إطلاق مميز للسترويدات الفعالة في الدورة الدموية ‎-active steroids in the circulation‏ ‎Labrie, Dupont et al. 1985; Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et‏ ‎al. 2005.‏ على الرغم من ذلك يقل إفراز ‎DHEA‏ بالتقدم في العمر؛ وتمت بالفعل ملاحظة تناقص 700 عند وقت الدورة ‎Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Belanger et al. 2005; Labrie, Luu-The et al. 2005;‏ ‎Labrie, Belanger et al.. 2006; Labrie, Luu-The et al. 2006; Labrie 2007‏ ‎٠‏ يتمثل الفرق الوحيد بين النساء التي تعاني من أعراض ما بعد انقطاع الدورة أو التي لا تعاني من أعراضها في مقدار ‎DHEA‏ المفرزة بالمركبات الأدرينالينية ‎adrenals‏ أو حساسية الأنسجة المهبلية ‎sensitivity of vaginal tissue‏ ل ‎.DHEA‏ يُحتمل أن يكون هناك ارتباط للاختلاف في حساسية النساء إلى حد غير معروف؛ ومستوى نشاط الآلية الإنزيمية ‎activity of enzymatic machinery‏ المحددة لكل نوع من الخلايا )2005 ‎Labrie, Belanger et al.‏ ;1991 عت:طه1). من خلال هذه ‎١‏ المعرفة؛ يكون ‎DHEA‏ عبارة عن علاج إحلال هرموني فسيولوجي ‎physiological hormonal‏ ‎replacement therapy‏ للنساء بعد 3538 انقطاع الدورة ‎-postmenopausal women‏ ‎WS‏ هو موضح في الدراسات السابقة : ‎Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger‏ ‎et al. 2007.‏
الى تسمح التكملة بمقادير فسيولوجية ‎physiological amounts‏ ب ‎DHEA‏ خارجي ‎Lad)‏ بالتخليق الحيوي ‎biosynthesis‏ لمركبات ‎androgen‏ و/أو ‎hi estrogen‏ في أنسجة مستهدفة مناسبة حيث ‎Jam‏ على إنزيمات مولدّة لذ ‎steroidogenic enzymes‏ .في حالة الإفرازات الداخلية ‎Jas .) 2005.Labrie, Luu-The et al) intracrinology‏ مولدات ‎androgen‏ واستروجين الفعالة ‎oo‏ المخلقة موضعياً ‎estrogens synthesized locally‏ من ‎DHEA‏ في الأنسجة المستهدفة المحيطية ‎peripheral target tissues‏ تأثيرها في نفس الخلايا حيث يتم تكوينها. على نحو مفيد؛ يتم تسرب قليل ‎ha‏ للاسترويدات الجنسية النشطة ‎active sex steroids‏ في الدورة الدموية ‎«circulation‏ ‏بالتالي يتم تفسير الفوائد المهمة الملحوظة في المهبل مع عدم وجود تغير كبير في تدوير ‎estrogen‏ ‎(Labrie, Cusan et al. 2008) androgen s‏ يقوم هذا التخليق الحيوي الموضعي ‎local‏ ‎biosynthesis ٠٠‏ وتأثير وعدم تنشيط ‎androgen estrogen‏ في الخلايا المستهدفة بإزالة التعرض لزيادة في الاسترويدات الجنسية ‎sex steroids‏ وبالتالي يزيل المخاطر الزائدة لمخاطر التأثيرات الجانبية غير المطلوبة وذلك من التعرض لمستويات زائدة من ‎cestrogen‏ بما في ذلك سرطان الثدي ‎breast cancer‏ والمبيض وسرطان الرحم ‎:uterine cancer‏ ‎(Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Steinberg, Thacker et al.‏ ‎1991p Voigt, Weiss et al. 1991; Sillero-Arenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992; Colditz,‏ ‎Egn et al. 1993; Jick, Walker et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Grady,‏ ‎Gebretsadik et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer‏ ‎Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Hulley 2002;‏ ;1997 ‎Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. 2002;‏ ‎Rossouw, Anderson et al. 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg‏ ‎EYE.‏
يوه ‎and Anderson 2004; Beral, Bull et al. 2005; Lyytinen, Pukkala et al. 2006: Corrao,‏ ‎Zambon et al. 2008; Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008).‏ يمثل التغير في الرقم الهيدروجيني 11م متغيراً صحيحاً يعكس التأثير المفيد لعلاج ضمور المهبل ‎.vaginal atrophy‏ بعد ‎VY‏ أسبوع من العلاج في المهبل ‎YO intravaginal treatment‏ ميكرو © جرام من ‎Ey‏ ‏كانت نسبة المرضى الذين كان لديهم رقم هيدروجيني ‎pH‏ أقل من ‎75١ 5,٠0‏ مقارنة ب ‎77١‏ لدى المجموعة التي تأخذ العقار الوهغمي ‎(Bachmann, Lobo et al. 2008) placebo group‏ على الرغم من ذلك عند خط ‎acd)‏ كان ل ‎1١1,7‏ 7 و71 من النساء رقم هيدروجيني ‎pH‏ أقل من ‎5,٠‏ ‏لدى المجموعتين المناظرتين. في التجربة الإكلينيكية ‎ERC-210 clinical trial‏ (المثال رقم ‎«((Y)‏ ‎٠‏ الم يكن لأي مريض رقم هيدروجيني ‎pH‏ أقل من ‎5,٠‏ عند بداية العلاج وكان ‎JAY‏ و77 ‎TEA JET‏ رقم هيدروجيني ‎pH‏ أقل من ‎5,٠‏ عند بداية ‎VY‏ أسبوع في المجموعة صفر ‎J‏ ‏و5,. 7 و*,ه 2 و 0 ‎ZY,‏ من مجموعات ‎DHEA‏ على التوالي. في التجربة الإكلينيكية ‎ERC-210 clinical trial‏ (المثال رقم (7))؛ كان تأثير ‎DHEA‏ على نضج الخلايا الظهارية المهبلية ‎vaginal epithelial cells‏ سريعاً بصفة خاصة: وتمت بالفعل ملاحظة ‎oe‏ 0,5 من بويضة ‎(DHEA ovule‏ و7795 من أقصى تأثير على ‎WAN‏ المجاورة للقاعدة ‎parabasal cells‏ عند أسبوعين في حين أنه تمت ملاحظة بذل ‎EA‏ من أقصى تأثير تحفيزي على الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ في نفس وقت الفترة البينية. من ‎Aga‏ أخرى» تحقق ‎Ao‏ من أقصى تأثير ل 5 ‎DHEA‏ على نسبة الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ في مدة ؛ أسابيع. ‎call‏ تمت ملاحظة 717 من أقصى تأثير ل ‎DHEA 7٠,5‏ على أكثر الأعراض إرهاقاً في مدة © أسبوعين وتم التوصل إلى ‎AY‏ 7 في مدة ؛ أسابيع. علاوة على ذلك؛ أظهرت فقط 17,8 7 من
وم
النساء عدم وجود تغير في أكثر الأعراض أرهاقاً لديهن في مدة ‎VY‏ أسبوع في مجموعة 5,. /
‎DHEA‏ مقارنة ب ‎£A,A‏ في مجموعة العقار الوهمي.
‏يعد تأثير ‎DHEA‏ على الخلايا المجاورة للقاعدة ‎parabasal cells‏ سريعاً نظراً لأن الخلايا المجاورة
‏للقاعدة ‎parabasal cells‏ انخفضت إلى أقل من ‎٠١‏ 7 في مدة شهر واحد من استخدام ثلاث جرعات © من ‎DHEA‏ يعد تأثير النسبة المئوية أيضاً على الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ سريعاً جداً
‏باستخدام ‎٠٠١‏ 7 من التأثير الملحوظ عند الأسبوع 7 بجرعة عالية من ‎DHEA‏ (71). في دراسة
‏لكريم استروجين المهبلي ‎vaginal estrogen‏ أو ‎«al BY)‏ تمت ملاحظة حوالي ‎٠‏ من التأثير الذي
‏تم قياسه في الأسبوع ‎VY‏ عند أسبوعين )2000 ‎(Rioux, Devlin et al.‏ وتشير تلك البيانات إلى
‏سرعة تأثير ‎DHEA‏ لا يكون قليل ومن الممكن أن يفوق تأثير ‎By‏ المهبلي وصيغ استروجين ‎٠‏ المترافقة ‎.conjugated estrogen formulations‏
‏في دراسة لتأثير مركبات ‎estrogen‏ تُعطى عن طريق الفم لدى ‎VY‏ من النساء بعد فترة انقطاع
‏الدورة ‎«postmenopausal women‏ أدى الإعطاء اليومي ل 6,7 مجم من مركبات استروجين
‏التخليقية المترافقة ‎synthetic conjugated estrogens‏ إلى انخفاض الخلايا المجاورة للقاعدة
‎parabasal cells‏ من ‎77١‏ إلى 77,7 في حين أن ‎WAY‏ السطحية ‎superficial cells‏ أدت إلى ‎١‏ زيادة ‎7,١‏ 7 إلى 15,9 7 (2004 ‎(Marx, Schade et al.‏ في دراسة تقارن ‎٠,7‏ مجم و ‎٠,178‏
‏مجم من الجرعات ‎GUSH‏ استروجين الخيلية المترافقة ‎Utian, ) conjugated equine estrogens‏
‎et al. 2001‏ ©م0ن860)؛ أظهرت الجرعة ‎١,175‏ مجم تأثير أكبر على النسبة المئوية للخلايا
‎-superficial cells ‏السطحية‎
‏في الدراسة الحالية؛ زادت ‎dad‏ النضج المهبلي ‎vaginal maturation value (VMV)‏ من ‎YV,£0‏ ‎vy.‏ عند خط القاعدة إلى 216,85 (©< 01..,:) في مجموعة تم ‎Ladle‏ ب ‎estrogen‏
‎ARE ono ‏من خط‎ VY, V0 ‏ب‎ superficial cells ‏السطحية‎ LAAN ‏زادت نسبة‎ (Simon, Reape et al. 2007) ‏ب 51,17 7 لدى‎ parabasal cells ‏المجاورة للقاعدة‎ WAY ‏القاعدة في حين أنه نقصت نسبة‎ ‏نفس الدراسة؛ انخفض الرقم الهيدروجيني المهبلي‎ estrogen ‏المجموعة التي تم علاجها ب‎ ‏(انخفاض 1,19 أو 774) في مجموعة‎ 5,٠5 ‏من 1,74 عند خط القاعدة إلى‎ Vaginal pH ‏من 7,58 إلى 1,04 (- 1,06( في مجموعة‎ Bla) ‏انخفضت أكثر الأعراض‎ (estrogen o ‏في العقار الوهمي. يمكن مقارنة تلك‎ )٠,75( ١,84 ‏مقارنة بالانخفاض من 7,55 إلى‎ 08 ‏بالانخفاض 1,97 في خطورة أكثر الأعراض‎ estrogen ‏البيانات التي تمت ملاحظتها مع استخدام‎ ‏وانخفاض 0,17 في مجموعة العقار الوهمي‎ DHEA 7 0,5 ‏أسبوع في مجموعة‎ VY ‏إرهاقاً عند‎ .))١( ERC-210 ‏(المثال رقم‎ clinical trial ‏في التجربة الإكلينيكية‎ placebo group ‏الملحوظ‎ ‎Vagifem ‏و7794 من حالات‎ ESTring ‏من حالات‎ ZV) ‏كان ل‎ OY ‏عند الأسبوع‎ ٠
Lovey 78 ‏كانت القيم المناظرة‎ (fA ‏ضمور مستمر في الخلايا الظهارية. في الأسبوع‎ ‏كان ما يزال‎ ESTring 5 Vagifem ‏في أ لأسبوع د للعلاج ب‎ ٠ (Weisberg, Ayton et al. 2005) «(Weisberg, Ayton et al. 2005) Vaginal dryness ‏من النساء تعانين من جفاف المهيل‎ /¥Y
ESTring ‏وبقيت الحكة في الفرج من جهة أخرى لدى 715 و7780 من النساء بعد العلاج ب‎ dyspareunia ‏الجماع‎ jue ‏ما يزال يعاتون من‎ ZYA 5 7 ‏على التوالي في حين أن‎ Vagifems ٠٠ ‏على التوالي. كان النزف بعد‎ VAGIFEM 5 ESTring ‏ب‎ dyspareunia after treatment ‏بعد العلاج‎ .ESTring ‏وصفر 7 لدى مجموعة‎ Vagifem ‏في مجموعة‎ 797 progestogen ‏اختبار‎ ‏عن طريق الفم أو في المهبل‎ Premarin ‏بعد ثلاثة شهور من الإعطاء اليومي ل 0,172 مجم من‎ ‏عسر الجماع‎ Ala ‏و7975 في‎ IVT ‏(على هيئة كريم) تمت ملاحظة حدوث تحسن على التوالي‎
Ye ‏جرام من‎ ١ ‏تم التوصل في تلك الدراسة إلى أن‎ (Long, Liu et al. 2006) dyspareunia ٠
EVE
مجم من ‎Jie Premarin AS‏ أدنى جرعة لعلاج القصور الجنسي ‎treatment of sexual‏ ‎.dysfunction‏ ‏في حالة النساء اللاتي تلقين ‎YO‏ ميكرو جرام من ‎By‏ عبر المهبل ‎cintravaginally‏ تواجد عسر ‎dyspareunia g Leal)‏ في ‎ARNE:‏ من الحالات بعد ‎VY‏ شهر من العلاج:
‎.(Simunic, Banovic et al. 2003) ٠‏ وكان معدل نجاح العلاج الموضعي ‎By Lal‏ 84,5 7 كما هو موضح من خلال المرضى و ‎aA , ١‏ / كما هو موضح بواسطة ا لأطبا ‎MS‏ ‎(Simunic, Banovic et al. 2003 )‏ . وأظهر ‎Bachman‏ وآخرون ‎٠١947‏ : ‎(Bachmann, Notelovitz et al. 1992)‏ أن من 50 إلى ‎5٠‏ 7 من النساء أظهرن عند العلاج بإحلال ‎estrogen‏ عن طريق الفم شكاوى من جفاف المهبل ‎.Vaginal dryness‏
‎«(Labrie, Diamond et al. 1997) DHEA ‏ساعة من العلاج ب‎ VY ‏كما هو موضح من قبل بعد‎ ٠ ‏(المثال رقم ()) عدم وجود تأثيرات على‎ ERC-210 clinical trial ‏أظهرت التجربة الإكلينيكية‎ ‏عبر المهبل‎ DHEA ‏الهرمون‎ mite ‏بعد ¥ شهور من إعطاء‎ endometrium ‏أنسجة بطانة الرحم‎ histopathological examination ‏كما هو موضح بواسطة الفحص النسيجي لخزعات بطاتة الرحم‎ ‏أسبوع من العلاج. تتوافق تلك المعطيات‎ VY ‏التي تم الحصول عليها قبل وبعد‎ of endometrial
‏65 مع غياب نشاط الأروماتاز في بطانة الرحم البشري ‎aromatase activity in human endometrium‏ ‎(Baxendale, Reed et al. 1981; Bulun, Lin et al. 2005)‏ ويتم تدعيم تلك المعطيات بقوة بواسطة الملاحظة الإكلينيكية ‎clinical observation‏ المعروفة جيداً والتي توضح أن ضمور بطانة الرحم ‎endometrial atrophy‏ يعد خاصية لما بعد انقطاع الدورة على الرغم من الإفراز المستمر ل ‎DHEA‏ طوال فترة الحياة :
CoA ‏يتوافق غياب بطانة الرحم‎ (Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2006) ‏الضرورية لتحويل‎ human endometrium of steroidogenic enzymes ‏البشرية للإنزيمات المولدة لذ‎ physiological role of ‏مع الدور الفسيولوجي لبطانة الرحم‎ estrogen ‏إلى مركبات‎ DHEA ‏التي تكون فعالة حصرياً أثشاء سنوات القدرة على الإنجاب عندما يتم التحكم في‎ endometrium placental ‏وأصول المشيمة‎ hormones ovarian ‏وظيفته بصفة أساسية بواسطة هرمونات المبيض‎ ٠ ‏بعد انقطاع الدورة التي‎ physiological role ‏5ع. ليس هناك دور فسيولوجي لبطانة الرحم‎ ‏من خلال المبيض.‎ estrogen ‏بعد انقطاع إفراز‎ estrogen ‏سوف توضح أية تأثير مستمر لمركبات‎ ‏في بطانة‎ DHEA ‏من‎ estrogen ‏بالتالي؛ لا يتم التعبير عن الإنزيمات المطلوبة لتخليق مركبات‎ ‏ذات الأصل المبيضي‎ estrogen ‏أنسجة تعتمد كلية على مركبات‎ Jia ls endometrium ‏الرحم‎ ‎.ovarian origin ٠٠ endometrial ‏بمفردها من حيث حتثها لتكاثر خلايا بطانة الرحم‎ estrogen ‏غرفت مركبات‎ ‏التي تم‎ progestogen ‏في حين أن مركبات‎ (Smith, Prentice et al. 1 975) proliferation estrogen ‏تقبط التأثير التحفيزي لمركبات‎ estrogen ‏إعطاؤها بالاشتراك مع مركبات‎ ‏في بطانة‎ androgen receptors ‏نظراً لأنه تم التعبير عن مستقبلات‎ . (Feeley and Wells 2001) .stroma ‏والخلايا السدوية‎ human endometrium ‏الرحم البشرية‎ vo clinical study ‏فإن من المهم ذكر أن الدراسة الإكلينيكية‎ (Mertens, Heineman et al. 1996) ‏لجرعة‎ endometrium ‏لم تظهر التأثير على بطانة الرحم‎ androgen ‏التي بحثت تأثير مركبات‎ «testosterone undecanoate) ‏لدى النساء بعد فترة انقطاع الدورة‎ testosterone ‏عالية نسبياً من‎ estradiol valerate ‏لدى النساء اللاتي تلقت‎ (Zang, Sahlin et al. 2007) (an ‏مجم كل ثاني‎ ٠ ‏عند ؟ شهور من العلاج في حين أن الإعطاء‎ Low ‏يومياً)؛ زاد ترقيم ثابت التأين ب‎ /مجم١(‎ ٠ ‏زاد ترقيم 16167 فقط في المجموعتين‎ AYA ‏أدى إلى تناقص التكاثر إلى‎ testosterone ‏الفوري ل‎
AR
-وه- اللتين تلقتا ‎estrogen‏ ولكن انخفض بإضافة ‎testosterone‏ في الخلايا السدوية 500018. في حين أنه لا يكون لل ‎testosterone‏ تأثير تحفيزي على تكاثر بطانة الرحم ‎endometrium‏ لدى ‎ce Lull‏ فإنه اتضح أنه ينتج تأثير مضاد لتوليد استروجين ‎antiestrogenic effect‏ في بطانة الرحم ‎.endometrium‏ ‎٠‏ في حين ‎of‏ توجيه ‎FDA‏ يحث الممولين على تكوين أدنى الجرعات وعمليات التعرض لكل من مركبات ‎estrogen‏ ومركبات ‎cprogestogen‏ فإنه يجب أن ندرك أنه على الرغم من أن مركبات 00 تكون ذات كفاءة لتصحيح أعراض ضمور المهيل ‎vaginal atrophy‏ وأعراض تغير القطر الوعائي؛ ولا تمتل مركبات ‎androgen‏ الهرمونات الفسيولوجية التي تسمح ل ‎YO‏ من النساء بعد فترة انقطاع الحيض ‎menopause‏ بتجنب الأعراض المتدرجة من الدرجة المعتدلة إلى الخطيرة ‎٠‏ بالنسبة لضمور المهبل. وتظل تلك النساء غير متعرضة نسبياً للأعراض طوال سنوات ما بعد انقطاع الدورة. نظراً لأن المصدر الوحيد للاسترويدات الجنسية ‎sex steroids‏ لدى النساء بعد فترة انقطاع الدورة ‎cpostmenopausal women‏ لدى كل من النساء التي لديها الأعراض والتي ليس لديها الأعراض ؛ هو عبارة عن التخليق الحيوي ‎biosynthesis‏ لل ‎androgen estrogen‏ من ‎adrenal DHEA‏ وذلك بواسطة آلية الإفراز الداخلي. يمثل الإحلال ب ‎DHEA‏ فقط الطريقة ‎١‏ الفيسيولوجية التي تسمح بتزويد النساء اللاتي يعانين من أعراض ما بعد انقطاع الدورة بالمقدار المفقود من ‎DHEA‏ المسؤول عن تلك الأعراض. وتُسمى الطريقة علاج ‎Pla)‏ المادة المنتجة للهرمون ‎chormone precursor replacement therapy (HPRT)‏ ويتبغي أن تصحيح ضمور المهبل ‎vaginal atrophy‏ وأعراض تغير القطر الوعائي مع عدم وجود خطورة أكبر مما تعاني منه النساء بعد فترة انقطاع الدورة اللاتي ليس لديهن أعراض ضمور المهبل ‎vaginal atrophy‏ بسبب التعرض الأعلى ل ‎DHEA‏ والاسترويدات الجنسية ‎sex steroids‏ التي يتم إنتاجها في الخلايا داخلياً بواسطة عملية الإفراز الداخلي ‎.intracrinology process‏ ‎Even‏
ل يُفضل أن تُعطى المواد المنتجة للاستيرودات الجنسية وفقاً للاختراع وذلك بمدى جرعة ‎)١(‏ بين إلى ‎٠٠١‏ مجم يومياً؛ (ويُفضل من © إلى ‎5٠‏ مجم ‎ass‏ ومن الأفضل أن تتراوح من © إلى ‎٠‏ مجم يومياً)؛ عندما يتم إعطاؤه داخل المهبل؛ ‎(Y)‏ في مدى جرعة يتراوح من ‎١5‏ إلى ‎٠٠١‏ ‏مجم يومياً (ويُفضل من ‎Te‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم يومياً)؛ عندما يتم إعطاؤه على الجلد؛ )7( في مدى 0 جرعة يتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم يومياً (ويُفضل ‎YO‏ مجم إلى ‎٠٠١‏ مجم يومياً)؛ مثلاً ‎Vo‏ ‏مجم يومياً؛ عندما يتم إعطاؤه عن طريق الفم؛ أو )£( في مدى جرعة بين ‎٠١‏ إلى ‎YO‏ مجم يومياً (يُفضل من ‎٠١ FY‏ مجم يومياً)؛ وذلك عندما يتم إعطاؤه بطريق غير معوي (أي في العضلات ‎muscle‏ تحت الجلد ‎-(subcutaneous‏ ‏في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق المهبل ‎evagina‏ من المفضل أن يتواجد ‎DHEA‏ أو أية ‎sale‏ ‎٠‏ منتجة.أخرى بتركيز بين ‎٠,١‏ و١٠71‏ بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة ومن الأفضل بين ‎٠,7‏ ‎JF,‏ بالوزن وبخاصة بين 70 و0٠,77.‏ على سبيل المثال تم إعطاء ‎١,7‏ ملي لتر (مل) من التحاميل المهبلية ‎vaginal suppositories‏ المشتملة على *, ‎DHEA 7 ٠‏ (بالوزن من التركيبة ‎(Al‏ ‏وذلك مرة واحدة يومياً؛ ويُفضل أن يقدم 1,0 مجم/ يومياً من ‎DHEA‏ يمكن استخدام تحاميل أكبر أو أصغر» كتركيزات مختلفة؛ في حين أنه يتم الاحتفاظ بالجرعة بالمدى المطلوب. ‎١‏ في تركيبة صيدلاتية للإعطاء عن طريق الجلد ‎«administration on skin‏ فإن من المفضل أن يتواجد ‎DHEA‏ أو غيرها من مواد أخرى منتجة في تركيز بين ‎٠.١‏ و١٠71‏ بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة ومن المفضل بين ‎٠.7‏ و0٠,77؛‏ وبخاصة بين ‎٠,7‏ و71,9. في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق الفم ‎coral administration‏ من المفضل أن يتواجد ‎DHEA‏ أو مادة منتجة أخرى بتركيز بين © و798 بالوزن بالنسبة للوزن الكلي من تركيبة ومن المفضل بين ‎٠١‏ و7590 وبخاصة بين ‎١١‏ و66 7. ‎ARE‏
في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق غير معوي ‎parental administration‏ (أي عبر العضلات ‎cintramuscular‏ أو تحت الجلد ‎«(subcutaneous‏ فإن من المفضل أن تتواجد ‎«(DHEA‏ ‏أو المادة المنتجة الأخرى بتركيز بين ‎١,7‏ مجم/ مل 5 ‎YO‏ مجم/ مل؛ ومن الأفضل بين ‎٠,16‏ ‏و ‎Yo‏ مجم/ ‎Ja‏ ‘ وبخاصة بين ‎Y‏ مجم/ ‎Ja‏ و١٠‏ مجم/ ‎Je‏ . ° المثال الخاص بكفاءة الاختراع : المثال رقم ) \ ( : التجربة الإكلينيكية ‎ERC-213 clinical trial‏ الإتاحة الحيوية ‎DHEA J bioavailability‏ بعد إعطاء التحاميل المهبلية ‎vaginal suppositories‏ لدى النساء بعد انقطاع الدورة واللاتي لديهن ضمور مهبلي ‎vaginal atrophy‏ في المرحلة الأولى؛ ‎٠‏ في دراسة عشوائية مقننة تُعطى فيها جرعة إرضائية الحركيات الدوائية ‎pharmacokinetics‏ والتأثير الموضعي ‎local action‏ للإعطاء اليومي لتحاميل ‎suppositories DHEA‏ لمدة أسبوع كان الهدف الأولي لتلك الدراسة هو تقييم الإتاحة الحيوية الجهازية ‎systemic bioavailability‏ ل ‎DHEA‏ ونواتج الايض ‎metabolism‏ بعد إعطاء التحاميل يومياً في المهبل بأربعة تركيزات ‎DHEA‏ ‏مختلفة. كانت هذه الدراسة عبارة عن دراسة عشوائية مقننة بها جرعة إرضائية ومجهولة بالنسبة ‎ve‏ للطرفين بها ‎٠١‏ حالات لكل مجموعة. بالتالي تم عشوائياً تقسيم ‎5٠‏ امرأة في مرحلة ما بعد انقطاع الدورة لتلقي جرعة يومية عبارة عن تحميلة واحدة من التركيزات التالية: 750,60 70,8 )1,0 مجم من ‎[DHEA‏ تحاميل)؛ أو ‎VY) 7 ٠.١‏ مجم من ‎[DHEA‏ تحاميل) أو ‎VA‏ (7,4 مجم من ‎[DHEA‏ تحاميل). ‎EYE‏
ا تم قياس معامل النضج ‎maturation index‏ وكذلك الرقم الهيدروجيني ‎Vaginal pH lead)‏ عند مرحلة ما قبل العلاج وكذلك بعد ‎١7‏ أيام من العلاج للحصول على توضيح للتأثير الموضعي ل ‎DHEA‏ أثناء فترة العلاج القصيرة. ‏كما هو موضح في الشكل رقم (١ب)؛‏ والجدول رقم ‎)١(‏ والجدول رقم (7) أدى الإعطاء اليومي في ‎٠‏ المهبل ل ‎٠,١‏ مل من تحميلة تحتوي على 0,9 7 71,0 و71,08 من 01128 إلى زيادة مستمرة ل ‎DHEA‏ في المصل ‎serum‏ بقيمة ‎AUC‏ من سر إلى ؛» ساعة تصل إلى ‎EAE YEN‏ نانو جرام/ ‏ساعة/ ‎(Jw‏ و 801,7 + 8,5 نانو ‎[aha‏ ساعة/ مل ‎٠١ + 7 «(+,+©>P)‏ تانو ‎Jaa‏ ‏ساعة/ مل ‎VEY (4,0) >P)‏ + 4,57 نانو جرام/ ساعة/ مل (©< 01.٠)؛‏ على التوالي. ‏بالتالي كانت هناك زيادات ‎NYY‏ و7707 و7711 مقارنة بعينة المقارنة عند إعطاء الجرعات ‎٠‏ رد ‎ZV, A) 0g‏ من ‎DHEA‏ على التوالي. كما هو ملاحظ لكل ‎steroids‏ الأخرى؛ تمت ‏ملاحظة قيم مشابهة ل ‎AUC‏ من سن إلى ‎Gave‏ اليوم ‎١‏ ول7. ‏في الواقع؛ تشابه متوسط قيمة المصل ‎serum‏ التي تصل إلى 4,776 + ‎٠,47‏ نانو ‎faba‏ مل من ‎DHEA‏ بعد العلاج بأعلى قيمة (الجدول رقم (7)) مع قيمة 4,497 + 1,14 نانو ‎faba‏ مل لدى ‎Labrie, ( ‏سنة قبل فترة انقطاع الدورة‎ To ‏إلى‎ 7٠ ‏من النساء الطبيعيات اللاتي أعمارهن من‎ (£Y)
DHEA serum ‏توضيح بقاء المصل‎ (iv) ‏تم بصورة جيدة في الشكل رقم‎ (Belanger et al. 2006 ٠ ‏بعد أي من جرعات ‎DHEA‏ المستخدمة في الحدود التي لدى النساء قبل انقطاع الدورة ‎.premenopausal women ‏على النحو الذي تمت ملاحظته مسبقاً بعد الإعطاء عن طريق الفم ‎oral administration‏ أو على ‏الجلد ‎percutaneous‏ ل ‎(Labrie, Belanger et al. 2007) DHEA‏ » يتبع تركيز 5-1101 في المصل ‎serum ٠‏ نمط يكون غير ممكن ل ‎(DHEA‏ على الرغم من أنه يمكن ملاحظة تركيزات أقل ‎٠‏ في ‎EYE
ا الواقع؛ تتراوح قيمة ‎AUC‏ من صفر إلى ‎YE‏ ساعة من جرعات 8,60 + 0,10 نانو جرام/ ساعة/ مل في المجموعة التي تأخذ العلاج الإرضائي ‎placebo group‏ في اليوم ‎١‏ إلى ‎٠,٠4 + GAY‏ ‎P)‏ > د .) رخ١‏ + ‎VAY‏ (ط< )5,0( ‎7٠.١‏ + 11ر٠‏ (ط< 0+( عند فرك و21 ‎DHEA VA‏ على التوالي ‎DY)‏ الجدول رقم ‎.)١‏ تناظر تلك التغيرات زيادات 975 و1597 © و74776 عن عينة المقارنة. تتسبب فقط 71,8 من جرعة ‎DHEA‏ في زيادات في تركيز 5-0101 في المصل ‎serum‏ التي تتجاوز القيم المتواجدة لدى النساء الطبيعية قبل انقطاع الدورة ‎premenopausal women‏ (الشكل رقم (لاب)) أثناء ‎YE‏ ساعة بعد الإعطاء عن طريق المهبل ل ‎DHEA‏ في اليوم ‎.١‏ ‏أظهرت ‎AUC dad‏ من صفر إلى ‎YE‏ ساعة من المصل ‎Testo serum‏ عدم وجود تغيرات عند ‎٠‏ الجرعة 70,8 (7,74 + 30,» نانو ‎faba‏ ساعة/ مل مقابل 1,88 + ‎«FF‏ نانو ‎[aha‏ ساعة/ مل لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي ‎placebo‏ ) (الشكل رقم (“ب)). عند جرعات ‎JV,A5 70,‏ تواجدت قيم ‎AUC‏ من صفر إلى ‎YE‏ ساعة من 4,94 + )2,4 نانو جرام/ ساعة/ مل (0< 4,00( 5 5,59 + 14,. نانو ‎faba‏ مل (0< )0+( في الجدول رقم ‎.))١(‏ تتم ترجمة تلك القيم إلى متوسط مستويات ‎Testo‏ في المصل ‎serum‏ من ‎((S.N) ٠.01 + 1١‏ م وار + ب (لا.ق) وحار + 4 (ط< د :) و ‎SS (4,0 VY ZP) +, VE YO‏ ‎faba‏ مل؛ على التوالي. حتى في حالة استخدام أعلى جرعة 71,8 من ‎(DHEA‏ بقيت مستويات مصل ‎Testo‏ في حدود المدى الطبيعي للنساء قبل انقطاع الدورة عند 0,18 + ‎٠,١٠7‏ نانو جرام/ مل )47+ = ١7ر0؛‏ من © إلى £40( )2006 ‎(Labrie, Belanger et al.‏ (الشكل رقم ‎١‏ ه). ومن جهة أخرى تناظر الجرعة 71.0 ‎VA)‏ + 07 نانو ‎faba‏ مل) القيم المتواجدة لدى النساء قبل اتقطاع الدورة ‎postmenopausal women‏ وتحديداً 4 + ‎٠,4‏ (الشكل رقم ‎١‏ ه).
ep ٠,58 ‏ساعة من‎ YE ‏من صفر إلى‎ AUC ‏المصلي من قيمة‎ DHT ‏في الشكل رقم )27( و(د)؛ زاد‎ ‏إلى‎ ١ ‏في اليوم‎ placebo group ‏نانو جرام/ ساعة/ مل في مجموعة العقار الإرضائي‎ ٠,09 + [aba ‏تانو‎ (3,0) <©( YY + ٠,57 ‏و‎ (4,00 >P) ‏كثخن & لان (لا.ق) وار + ار‎ ((Y) ‏على التوالي (الجدول رقم‎ (DHEA ‏ساعة/ مل في 70.5 71.0 و71,8 من مجموعات‎ © تناظر تلك القيم متوسط مستويات ‎DHT‏ المصلي من 7 + ‎cn)‏ م + درف 00 ‎ose) + eh ee)‏ نانو ‎fala‏ مل (الجدول رقم ‎oY‏ بالتالي يتم التوصل إلى أعلى جرعة ‎«DHEA‏ وتمت ملاحظة مستويات ‎DHT‏ المصلية الطبيعية 0,097 + ‎٠,07‏ نانو جرام/ مل لدى النساء قبل انقطاع الدورة ‎(Labrie, Belanger et al. 2006) premenopausal women‏ (الشكل رقم لا و). ‎٠‏ تتم قياس متوسط تركيزات ,10 في المصل ‎serum‏ عند ‎٠,41 + ١7,7‏ نانو ‎faba‏ مل في المجموعة التي تأخذ العلاج الإرضائي ‎placebo group‏ في اليوم ‎١‏ (الجدول رقم ‎((Y)‏ في حين أنه لم يكن هناك تغير كبير في حالة الجرعة 0,5 7 ‎٠,٠ 4 + 10,2) DHEA‏ نانو ‎faba‏ مل). تمت ملاحظة زيادة إلى ‎VE)‏ + 54,؟ نانو جرام/ مل ‎>P)‏ )4,0( و 0 ‎Y,A0 + YO,‏ نانو ‎[aba‏ مل ‎>P)‏ ‎(v0)‏ عند جرعة 71.0 و 71,5 ‎(DHEA‏ على التوالي. وتم توضيح قيم ‎AUC‏ من صفر إلى ‎.)١( ‏وتم توضيح ذلك في الجدول رقم‎ (QF) ‏ساعة في الشكل رقم‎ YE ١
SU + 5,6 ‏عند 7/ا,؟ + بيكو جرام/ مل و4‎ serum ‏تم قياس متوسط تركيزات 1:2 في المصل‎ ‏على‎ (DHEA ‏من مجموعات‎ 7 +,0 5 placebo ‏في العقار الإرضائي‎ (S.N) ‏مل‎ [aba ‏بيكو‎ ‏بيكو جرام/ مل‎ ٠,7١ + 1,0٠ ‏التوالي (الجدول رقم (7)). تم التوصل إلى متوسط تركيزات 15 ل‎ ‏لدى النساء التي تلقت‎ ١ ‏في اليوم‎ (4,00 2P) ‏و5,18 + 84,؛ بيكو جرام/ مل‎ (4,00 <0( ‎vo‏ جرعات 71,0 71,89 ‎DHEA‏ نتيجة الزيادات المطلقة 3,18 و 7,85 بيكو جرام/ مل مقارنة
و بالعلاج الإرضائي ‎placebo‏ على التوالي. تمت ملاحظة المعطيات التي تمت مقارنتها بتركيزات في المصل ‎serum‏ بمتوسط المستويات في المصل ‎Y + 0,١7 serum‏ ,0 نانو جرام/ مل و١.١‏ نانو جرام/ مل ‎(SN)‏ المجموعات التي تتلقى العلاج الإرضائي ‎placebo‏ و 70,5 من ‎(DHEA‏ على التوالي (الجدول رقم ‎.))١(‏ تم قياس قيم ‎٠,07 + ٠,18‏ نانو جرام/ مل و75 + ‎Yoo‏ نانو ‎faba‏ مل في مجموعات 7100 و1,8 7 ‎(DHEA‏ على التوالي. أظهرت فقط مجموعة ‎DHEA 4‏ فرقاً إحصائياً ‎>P)‏ )+ ,+( مقارنة بالمجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي ‎.placebo‏ ‏على النحو الموضح في الشكل رقم (ب)؛ 5 ‎(a)‏ تتم ملاحظة نمط مقارن لكل من ‎Ei-S‏ ‎.DHEA-S‏ تم قياس قيمة ‎AUC‏ من صفر إلى ‎YE‏ لتركيز ‎DHEA-S‏ في المصل ‎serum‏ عند ‎AYO,‏ + 7,77 نانو جرام/ ساعة/ مل في المجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي ‎placebo‏ ‏و ‎FT + ١,7‏ نانو جرام/ ساعة/ مل في المجموعة التي تلقت 0,+ 7 من ‎.(S-N) DHEA‏ ومع إعطاء ‎el‏ جرعتين من ‎(DHEA‏ تم قياس قيم ‎AUC‏ من صفر إلى ‎YE‏ عند ‎١16,5‏ + ‎Y,V)‏ نانو جرام/ ساعة/ مل ‎(SIN)‏ و ‎١4,7‏ + 09,¥ نانو جرام/ ساعة/ مل(©< 4,00(« على التوالي (الشكل رقم ‎cat‏ الجدول رقم ‎.))١(‏ تبقى كل قيم 01188 لكل جرعات ‎DHEA‏ أقل من ‎Vo‏ مستويات ‎DHEA-S‏ المصلي التي تمت ملاحظتها لدى النساء قبل مرحلة انقطاع الدورة والتي تظهر متوسط ‎١,7١7‏ + 17,» نانو جرام/ مل ‎VY)‏ ج). كما هو موضح في الشكل رقم )0( تم قياس قيمة ‎AUC‏ من صفر إلى ‎YE‏ ساعة من ‎4-dione‏ ‏المصلي بعد إعطاء ‎DHEA‏ في اليوم ‎١‏ وذلك عند 1,74 + ‎A‏ و ‎CAE + AVY‏ نانو ‎faba‏ ‏ساعة/ مل ‎(NLS)‏ بالنسبة للمجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي ‎placebo‏ والمجموعة التي تلقت ‎٠»‏ 20,9 من ‎DEAH‏ بتركيز 74,0 على التوالي. عند إعطاء جرعات ‎DHEA‏ الأعلى؛ زادت قيم
+1 )...1 >P) V,0) + ١1,١ ‏ساعة من 4 - دايون بدرجة طفيفة إلى‎ VE ‏من صفر إلى‎ AUC ‏نانو جرام/ ساعة/ مل على التوالي. على النحو الذي يمكن‎ (4,0) <0( AY + ١١,و‎ ‏المصلي أقل من متوسط‎ 4-dione ‏ملاحظته في الشكل رقم (اد) والجدول رقم (7)؛ بقيت كل قيم‎ ‏المصلي التي تمت ملاحظتها لدى النساء الطبيعية قبل فترة انقطاع الدورة‎ 4-dione ‏تركيزات‎ ‎4-dione ‏لأعلى إلى متوسط تركيزات‎ | DHEA ‏في الواقع» أدت جرعة‎ -postmenopausal women ٠ ‏نانو جرام/ مل في حين أن متوسط القيمة لدى النساء التي في فترة‎ ٠,07 + 0,80 ‏المصلي‎ ‎Labrie, Belanger ( ‏جرام/ مل‎ sl +, V0 + 4,87 ‏عاماً كان‎ Yo JV. ‏الحيض وأعمارهن من‎ ‏من مستويات دايون المصلي التي تمت‎ Low ‏(الملحق ١)؛ بالتالي يصل فقط إلى‎ (et al. 2006 ملاحظتها لدى النساء قبل 3538 انقطاع ‎.postmenopausal women 3)sall‏ ‎٠‏ عند الأخذ في الاعتبار الدور الحاسم لمستويات المصل ‎serum levels‏ ل ‎<ADT-G‏ و ‎diol —aY¥‏ - ‎«GY‏ و ‎(Labrie, Belanger et al. 2006(- diol —a¥‏ فإن من المفضل في )20( والجدول رقم ‎(Y)‏ ‏أن تتم ملاحظة زيادة ‎ADT-G‏ من متوسط قيمة 7,99 + ‎٠,٠١‏ نانو جرام/ مل في المجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي ‎placebo‏ إلى 14,7 + 7,494 نانو جرام/ ساعة/ مل في مجموعة 5,. 7 ‎<P) DHEA‏ ) ,+( تم قياس قيم ‎YAM + YO YEA + ١5,7‏ نانو جرام/ ساعة/ مل في ‎١‏ مجموعات 71.0 71,89 ‎(DHEA‏ على التوالي ‎0,0٠ >P)‏ مقابل المجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي ‎placebo‏ لكل من المجموعات التي تلقت العلاج ب 01188). يمكن ملاحظة تغيرات مشابهة لنواتج الايض ‎metabolism‏ الصغيرة من 38 ‎diol —androgen‏ - 176 و38 — ‎diol‏ - 6 (1ب» ‎al‏ هبء 5 ‎cad‏ الجدول رقم ‎)١(‏ والجدول رقم (7)). من المهم أن يتم توضيح؛ كما هو مبين في الشكل رقم (8)؛ أنه حتى في حالة الجرعات ‎DHEA‏ الأعلى المستخدمة؛ بقي متوسط ‎vu‏ مستويات المفصل ‎diol - 6 3a - ADT Jdserum levels‏ - 36 وة3- ‎diol‏ - 170 1و
Even my
و١1‏ و71 أقل من متوسط مستويات المصل ‎serum levels‏ المتواجدة لدى النساء قبل فترة
.postmenopausal women ‏انقطاع الدورة‎
كما هو موضح في الجدول رقم (7)؛ كان مقدار ناتج أيض مركبات ‎glucuronides‏ التي تم قياسها
في فترة ‎VE‏ ساعة في اليوم ‎١‏ لإعطاء ¥ ‎Jo),‏ من التحميلة المحتوية على ‎Y¥,¢) 71,8 DHEA‏
© مجم ‎(DHEA‏ عبارة عن ‎YAY‏ نانو ‎faba‏ مل في حين أن متوسط تركيز المصل ‎average serum‏
‎concentration‏ لنفس ناتج ‎١‏ لايض ‎metabolism‏ لدى النساء اللاتي قبل فترة انقطاع الدورة وتتراوح
‏أعمارهن من ‎٠‏ إلى ‎Yo‏ سنة كان حوالي 47,8 تانو ‎[pha‏ مل ) ‎(Labrie, Belanger et al.‏
‏)2006( (الملحق ‎.)١‏ بالتالي» تؤدي أعلى جرعة ‎DHEA‏ مستخدمة إلى 775,7 فقط من القيمة
‏المناظرة لنواتج أيض ‎sums androgen metabolites‏ الكلية المتواجدة ‎gad‏ النساء الشابات ‎٠‏ الطبيعيات اللاتي لديهن الدورة.
‏من جهة أخرى تؤدي الجرعات 7,9 و 71.0 من ‎DHEA‏ إلى كميات من نواتج أيض ‎sums‏
‎7٠.١7 androgen metabolites‏ نانو جرام و 7,97 نانو ‎faba‏ مل على التوالي؛ بالتالي تناظر
‎aid‏ 749,0 750,7 من القيم التي تمت ملاحظتها لدى النساء اللاتي قبل مرحلة انقطاع الدورة
‏(الشكل رقم (9)). توصلنا مسبقاً إلى أن الإعطاء اليومي عن طريق الفم ل ‎٠٠١‏ مجم من ‎DHEA‏ ‎٠‏ يؤدي إلى ‎VE‏ 7 من المستويات المتواجدة ‎sal‏ النساء قبل انقطاع الدورة ‎premenopausal women‏
‎.(Labrie, Belanger et al. 2007)
‏لاحظنا من قبل أنه بعد إعطاء ‎DHEA‏ من خلال الفم أو عبر الجلد تكون التغيرات ل ‎DHEA‏
‏المصلي حوالي ‎7٠٠0‏ عبارة عن تقييم زائد للتغيرات في تكوين ‎steroid‏ الذي ينعكس بواسطة
‎-(Labrie, Belanger et al. 2007) 170 - diol - 3a «3G - diol - ‏و38‎ <ADT-G ‏التغيرات في‎
طم
على النحو الموضح في الشكل رقم (1)؛ انتقل متوسط مستويات ‎DHEA‏ المصلية من 777 للقيمة
التي تمت ملاحظتها لدى النساء قبل فترة انقطاع الدورة في المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي
3) .,* ‏بتركيزات‎ DHEA ‏النساء التي تلقت جرعات‎ gad 72٠6و ‏و7771‎ oY ‏إلى‎ placebo
و0.٠5»‏ و71,8 على التوالي. تشير بيانات الشكل رقم )3( إلى أن التغيرات في ‎DHEA‏ المصلي © بعد ‎Uae)‏ ء ‎DHEA‏ في المهبل هي أيضاً عبارة عن تقييم زائد للتغيرات في تكوين ‎androgen‏ ومن
المحتمل أن تكون أيضاً في تكوين ‎estrogen‏ كما هو موضح بواسطة التغيرات الأصغر في المصل
.)) ١ ) ‏(الجدول رقم‎ E;-S serum
في الواقع؛ بالنسبة للجرعة ‎7٠.0‏ » زادت نواتج أيض المصلي ‎serum androgen metabolites‏ ب
7 من القيمة المتواجدة لدى النساء اللاتي قبل مرحلة انقطاع الدورة في حين أن ‎DHEA‏
‎٠‏ المصلي زاد ب ‎749,١‏ )£00 نسبة مفرطة التقدير). عند أعلى جرعة ‎«DHEA‏ زادت نواتج أيض المصلي ‎serum androgen metabolites‏ ب ‎5,١‏ / في حين أن ‎DHEA‏ المصلي زاد ب 87,5 (79797 مفرط التقدير). ‎ARE‏
الجدول رقم ‎:)١(‏ ‏قيم المساحات تحت المنحني ‎AUC)‏ من صفر ‎vey‏ ساعة) ل ‎aly DHEA‏ عشر ناتجاً للأيض في اليوم ‎١‏ و١‏ للإعطاء اليومي لتحاميل ‎Suppositories DHEA‏ في المهبل لنساء بعد فترة انقطاع الدورة تتراوح أعمارهن من ‎5٠0‏ إلى ‎Lele Vo‏ ولديهين ضمور في المهبل. م ‎[eo [a [oer‏ "| "| تا القيمة ‎Vand]‏ | اليوم # | اليوم ‎١‏ | اليوم | اليوم | اليوم | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎١ ١‏ اليوم 7 ‎١‏ اليوم ‎١‏ | اليوم 7" ‎ese‏ انو | انو | ‎osu‏ ألا نانوا] ‎١‏ | 7 | نانو ‎faba‏ .ناو | بيكو جرام/ أ بيكو جرام/ | بيكو ‎[fobs‏ بيكو جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | نانو | نانو | ساعة/ مل | جرام/ | ساعة/ مل | ساعة/ مل | ساعة/ مل | جرام/ ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ اساعة/ | جرام/ | ‎Joba‏ ساعة/ ساعة/ مل | عل | مل | مل اساعة/ أساعة/ مل مل مل | مل علاج | ‎huge‏ | 47 | اهمر 1 ‎see‏ يحرم | لطر اهف | حك | مف لمعف | تحر | ‎ea | er‏ ب 7 7 تن أن ‎DHEA‏ | مترسط | 10,69 ‎|rvafrvalaar]yoay| ety]‏ لقن ‎Lav‏ | كفت | ‎Av,va | viata‏ | 31,47 ‎DHEA‏ | مترسط | ‎veay‏ | اكلا ا ف كد لمعا سج ‎ovAed | YALA | YT vy gee]‏ | افد ‎veg, ve|‏ ‎[veya avy | SEM I,‏ ممح ل للبم | عن | ‎aga. | vey‏ | لحرا | لأكبلم ‎VAY‏ ‎DHEA‏ | مترسط | دمج ‎[yay vay [ever | vy, [yaaa vier]‏ غلا | س«حرنية | ‎yea] Ayn‏ ‎SEM EVA‏ | أن . ميا ‎aay] og ١‏ كلب جين | ‎ave | are |ovvaa‏ أ ‎q,4%‏ 1,11 — اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم )| اليوم 7 | اليوم ‎١‏ | اليوم ‎١‏ | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 نانو | اليوم ‎Von ١ ١‏ نانو نانو ميكرو |ميكرو ‎[fabs‏ نانو تانو نانو نانو نانو ‎faba‏ | نانو جرام/ |نانو جرام/ جرام/ جرام/ | ساعة/ مل جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ ساعة/ مل ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ مل مل مل مل ‎da‏ مل مل مل العلاج مدي | ‎avy | var‏ | مع | ‎tyr‏ | يعد |«مرصد | احا ترد ا ترد ‎wore | aver ١‏ ‎VL Evo | 75: AY 9.7 "711 ved | 4 AAR 1.6 DHEA‏ ار 18 7175" ‎pe] ee‏ اساسا ‎on Lon‏ م0 ‎2٠.١‏ عات ل ‎eav, vy] 1,0] Ye YA 11,44 VE, EY‏ | قرالا | ‎v§,9¢ Yo, AA Yo, 0g WAY‏ ‎Lo Pm Le‏ ان ‎vy 7y,ADHEA‏ | “وه | ‎v£,43‏ | “رجا ‎[ver fevevy| nae [ovo‏ تاب | ‎voy [ovr Yor‏ ‎Te pe‏ ااا ‎on‏ ‎EYE‏
وا ‎ia‏ تمت ‎Sd‏ بيانات مريض واحد الجدول رقم ‎:)١(‏ مستويات متوسط ستيرويد المصلي ‎DHEA J Average Serum Steroid Levels‏ واحدى عشر ناتجاً للأيض في اليوم ‎١‏ و7 للإعطاء اليومي لتحاميل ‎suppositories DHEA‏ فى المهيل ‎Ld‏ ء يعد فترة انقطا 2 الدورة تتراوح ‎J‏ عمارهن من ‎Ev‏ إلى ‎Vo‏ عاما ولديهن ضمور فى هت ‎Jugal!‏ .كم الحصول على القيم من خلال قسمه قيم ‎AUC‏ من صفر إلى ‎YE‏ ساعة ثم قياسها في اليوم ‎١‏ و 77 على ‎YE‏ وبالتالي تؤدي إلى متوسط تركيز المصل ‎average serum concentration‏ لكل ‎steroid‏ ‏في فترة ‎YE‏ ساعة. تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلى ‎serum steroid concentrations‏ نساء أعمارهن من ٠؟‏ إلى ‎Vo‏ عاما في فترة ما قبل انقطاع الدورة ‎premenopausal women‏ ‎١ ٠‏ ل | اليوم | اليوم | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎١‏ |اليوم 7 | اليوم ‎١‏ |اليوم 7 اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎Voth | ١‏ مجموعة القيمة ‎١‏ نانو |7 نانو | ميكرو ميكرو نانو نانو نانو نانو نانو تانو نانو نانو جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ ساعة/ أساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ مل | مل مل ‎Je‏ مل مل مل مل ‎Je‏ مل مل مل العلاج متوسط عر | را زا افد ‎yy *.١‏ تمر | قا | 2ر١‏ لمعا 156ص ‎Y, VY‏ ارضائي ‎SEM‏ .ان | كن بن أن ادا سس ا | ‎er‏ ا 4 ‎placebo‏ ‎DHEA‏ متوسط ‎١‏ 7,77 7741| من ‎AY REA‏ كت اخ انق ‎PAT [Yo 8 | VEY‏ £08 ‎[oa Co eet | orev] ovr | SEM 06.8‏ لدب أن .ب ‎ave [avg]‏ | عدب | ‎RET bey‏ ‎DHEA‏ متوسط كدب ‎VOM von | yaa]‏ 1 ف | كب لعفم | ركز | ‎vey‏ | سن 1,00 ‎SEM 06٠‏ لخب ين | ‎ov‏ ف ‎١,1 at bore | ovae Lean one | ee | ee‏ ‎fee | طسوتم DHEA‏ خلا | ‎LY “AA va‏ د | ‎A‏ اح | الابما | ما | عبار ,8 ‎ava SEM 968‏ | كر | ‎et‏ ل ال اير ‎«AE £4 | voy EEE‏ قبل فترة | ‎Glan!‏ ا 4 ‎“av OAs‏ 1 مم انقطاع المعياري 1,4 ‎av OY‏ م اف 7 ‎sl‏ أه إلى 9695 ‎WY WT ١‏ ل 7 ال : 3 “51-17 ا ‎an‏ الاي ا ‎104,4Y-YY, 4s £1 AY - YY, VE Ee‏ أعمارهن ‎١‏ أقصى - ‎(=e) [Rat (+31 -,Y0) -14( id ol Lv‏ | لاي ‎(EY) | OFT‏ ‎lA)‏ قيمة ‎(Very‏ ‎-n) (re‏ ‎(gv‏
المجموعة ‎diol =a ¥ | - diol -a ¥ | ADT-G 4-dione DHEA-S El-S‏ - التي تتلقى ‎17G 3G‏ العلاج ‎placebo‏ ‏اليوم ‎١‏ | اليوم 7 |اليوم ‎Val] ١‏ | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎١‏ | اليوم 7 | اليوم ‎١‏ |اليوم 7 القيمة ٍ نانو جرام/| نانو | ميكرو | ميكرو | نانو | ناتو ‎١‏ نانو | تانو ‎١‏ نانو | نانو ‎١‏ نانو | نانو ساعة/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ | جرام/ مل | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ | ساعة/ هل | هل | هل | مل | هل | عمل | هل | مل | عمل | عل | مل للد | ‎aay‏ للا ‎oye‏ كد ‎aX‏ عمد ‎LAY‏ "فى | ‎voy‏ ‏مره | ‎ey‏ نار | ‎eer cad‏ ابل | ‎Gar ee ٠٠١‏ ‎hae DHEA‏ | الب ‎١‏ كلب | ‎art fora] vee | sev‏ لأعلارقل ا لاقلا ‎aay‏ لاب | ‎yoy [ayer‏ ‎SEM %-,0‏ | ب الى ايلب لع | ‎cox oxo al eal van ova var eee‏ ‎DHEA‏ متروسط | ‎a | a [eda] oY‏ فى | ‎praevia en‏ الاب | ‎٠ | Av | cas‏ ‎ony fear ey x | SEM 10٠‏ نك لكا | اله ‎Yel eye leven‏ ‎Lage DHEA‏ | خاب أ ‎AY [oy | Ye‏ | 6ن | فى لحار ارما على الخال | كح | ‎yore‏ ‏راف ‎SEM‏ | ب | ‎fer oy [oy [vee‏ عي ‎[yaar‏ نالب كلب للب أحلى النساء قبل | معياري 17/14 د 1 071 ‎VEY ١‏ فترة انقطاع ‎١‏ © إلى ل تل م 71 ‎Lar AY‏ الدورة واللاتي | 9655 ‎(RY: VAY‏ ا ترك تا ‎١,6‏ ‏أعمارهن (أقصى =| 362-791 1 م - ارا ‎-١ ١١‏ ارا | دان حيقلا تتراوح من أدنى بدت £80( | متام الات ‎(LY‏ برخلا ‎Yo) (£,7¥-4,Y0)‏ ,+— الاره) ‎ST)‏ قيمة) ‎(YFY,-0,A%) A‏ ‎=n) (ve‏ ‎(¢v‏ ‏م تم استثناء بيانات مريض واحد. )2006 ‎(Labrie, Belanger et al.‏ على الرغم من ذلك وكما هو موضح في الجدول رقم ‎(V7)‏ ينبغي ذكر أن هناك اتجاه إلى وجود قيم علاج مسبق منخفضة للعديد من ‎steroids‏ لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي ‎.placebo‏ ‏يرتبط ذلك بصفة خاصة بقيم منخفضة ‎gal‏ المجموعة التي تتلقى العلاج | لإرضائي ‎placebo‏ ل ه ‎<ADT-G <E; «DHT «Testo «4-dione <DHEA-S «DHEA‏ و30- ‎.17G — diol‏ ‎EVE‏
اللا نظراً لأن كل قيم ستيرويد المصلي المتوسطة ‎average serum steroid values‏ التي تمت ملاحظتها بعد إعطاء جرعات من ‎DHEA‏ بتركيز 70,5 و 71.0 تظل ضمن أو أدنى من القيم المتواجدة لدى النساء الطبيعيات قبل انقطاع الدورة ‎«premenopausal women‏ فإنه ليس هناك محاولة لتصحيح هذا الانحراف الواضح.
0 من المهم ذكر أن متوسط مستويات المصل ‎serum levels‏ في ‎YE‏ ساعة لكل ‎steroids‏ التي تم قياسها في اليوم ‎١‏ للإعطاء اليومي لتحاميل ‎suppositories DHEA‏ بتركيز ‎١,‏ 7 تناظر إلى ‎as‏ ‏كبير القيم التي تم قياسها لدى النساء اللاتي أعمارهن تتراوح من 100( ‎Te‏ عاماً في حين أن تحاميل ‎DHEA suppositories‏ بتركيز ‎7.0.١‏ تؤدي إلى قيم ضمن المدى الملاحظ للنساء الطبيعيات اللاتي أعمارهن تتراوح من 00 إلى 6 عاماً )2006 ‎.(Labrie, Belanger et al.‏
‎ye‏ نظراً لأن نواتج أيض ‎sums androgen metabolites‏ تمثل أكثر المقاييس التي يمكن الاعتماد عليها لتحول ‎DHEA‏ خارجي ‎Laid)‏ إلى مركبات ‎androgenic‏ فإن البيانات الحالية تشير إلى أنه حتى في حالة أعلى جرعات ‎DHEA‏ المستخدمة في الدراسة الحالية تحقق متطلبات هيئة الأغذية والدواء بالنسبة لمستويات المصل ‎serum levels‏ التي تظل ضمن المدى الطبيعي لدى النساء الطبيعيات قبل انقطاع الدورة.
‎basal serum steroid ‏الجدول رقم (7): يتم التعبير عن بيانات مستويات ستيرويد المصلي القاعدي‎ ١ ‏في المهبل بالنانو جرام/ مل‎ DHEA ‏ولا للإعطاء اليومي للجرعات المتزايدة من‎ ١ ‏في اليوم‎ levels ‏(ميكرو جرام/ مل).‎ DHEA-S 5 (Ja ‏(بالبيكو جرام/‎ Bap Fy ‏فيما عدا‎ placebo var | reer ee [ee [a ne mn [een | ve [vl ‏المت‎ ere | ‏سق‎ ser [Ve en | eer ves [en ‏ره‎ ‎rr [Core ener [et [ver rn ren ‏مستت‎ [eet ‏نا‎ ‎ore | ravens ever oven [var] ere | meen vena | eee [real ne een one | eve [ver re |v Lr | ves [vl ee | ‏مستعد‎ ewer [oven [ves] ‏ا‎ ‎eo [ren [ven ‏الكل نه اسمس‎ en | ween nee |e ver ee [vee [ve ‏لمحن لد سس سا‎ ee ‏مد ال لس ل‎ ves] ‏تحديد الكمية- 0,+ نانو‎ aa) ‏أدنى من حد تحديد الكمية لكل الحالات‎ steroid ‏كانت مستويات‎ :8 ‏جرام/ مل).‎ ‏زاد معامل النضج‎ csuppositories DHEA ‏بعد أسبوع فقط من الإعطاء اليومي لتحاميل‎ (+) >P) 7٠٠6و)‎ >P) INe 5 ‏ل..)‎ >P) ZY+Y maturation index eo ‏على التوالي (الشكل رقم (١٠أ). لم تتم‎ (DHEA ‏للمجموعات التي تلقت‎ 71,45 2٠1.١ 5 5 ‏ومن‎ Ys) ‏بين اليوم‎ placebo ‏ملاحظة أية تغيرات لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي‎
جهة أخرى تناقص الرقم الهيدروجيني المهبلي ‎Vaginal pH‏ من 6,179 + ‎«YY‏ إلى #لاره + اتن (0<...) ‎Yo + 1,57 ager, 0) <0( YY + 8,96 NYY + LEV‏ ‎>P) +, YA + 5‏ 4,00( على التوالي ‎gad‏ المجموعات التي تتلقى ‎DHEA‏ بتركيز 0,5 7 8 ور (الشكل رقم ١٠ب).‏ لم تكن هناك تغيرات في الرقم الهيدروجيني المهبلي ‎Vaginal‏ ‎pH °‏ لدى المجموعة التي تتلقى العلاج ‎J‏ لإرضائي ‎.placebo‏
المثال رقم (7): الإتاحة الحيوية ‎Dehydroepiandrosterone als bioavailability‏ واعطائه عبر الجلد لدى التساء بعد انقطاع الدورة ‎.Postmenopausal Women‏ ‎-١‏ مقدمة
‎٠‏ - يمثل البشرء والكائنات الرئيسية ‎(AY)‏ أنواع حيوانية متفردة من حيث تواجد ‎adrenals‏ الذي يفرز كميات كبيرة من ستيرويدات المنتجة غير الفعالة ‎inactive precursor steroids DHEA‏ وبخاصة ‎<DHEA-S‏ والتي يتم تحويلها إلى ‎androgen‏ و/ أو 0 فعالة في الأنسجة المحيطية ‎peripheral tissues‏ : ‎(Labrie, 1991; Labrie, Belanger et al., 1995; Labrie, Luu-The et al., 1997; Labrie, Simard‏ ‎et al},01996; Labrie, Luu-The et al., 2005; Labrie, Poulin et al., 2006 and Simpson 2000).‏ في الواقع» تكون مستويات ‎DHEA-S‏ في ‎plasma‏ لدى البالغين من الرجال والنساء أعلى بعدد أضعاف من ‎٠٠١‏ إلى ‎٠٠0‏ مقارنة بمستويات ‎testosterone‏ وأعلى بعدد أضعاف من ‎٠٠٠١‏ إلى من مستويات ‎cestradiol‏ بالتالي يؤدي إلى وجود مختزن كبير للمادة الأساسية التي تتحول إلى ‎androgens‏ و/ أو ‎estrogens‏ في الأنسجة الإفرازية المحيطية ‎peripheral intracrine tissues‏
‎EYE
ولا والتي تشتمل على الآليات الإنزيمية الضرورية لتحويل ‎DHEA‏ إلى سترويدات جنسية نشطة ‎active‏ ‎(Labrie 1991, and Labrie, Luu-The et al, 2005) sex steroids‏ في الواقع؛ تمت لأول مرة صياغة مصطلح ‎ale‏ الإفراز الداخلي في عام ‎(Labrie, Belanger et al., 1988) ١54878‏ لوصف تخليق ‎Aad steroids‏ المُعدة في نفس الخلايا حيث توضح تأثيرها مع عدم وجود إطلاق في حيز ‎٠‏ الخلايا الخارجية ‎extracellular space‏ والدورة الدموية الكبرى ‎general circulation‏ أو وجود إطلاق قليل وذلك قبل أن تصبح غير فعالة )1991 ‎.(Labrie,‏ ‏يؤدى الانخفاض الملحوظ في تكوين ‎DEHA-S‏ بواسطة الأدرينالينات أثناء التقدم في العمر ‎(Belanger et al., 1994; Vermeulen and Verdonck, 1976; and Migeon et al., 1 957)‏ إلى انخفاض كبير في تكوين ‎androgens‏ و ‎estrogens‏ في الأنسجة المحيطية المستهدفة ‎peripheral‏ ‎ctarget tissues ٠‏ وهى ‎Ala‏ من الممكن أن ترتبط بالأمراض ذات الصلة بالعمر مثل مقاومة الإنسولين ‎(Schriock et al. 1988 and Coleman ct al. 1982) insulin resistance‏ والسمنة ‎-(Nestler et al. 1988; MacEwen and Kurman, 1991, and Tchernof et al. 1995) obesity‏ علاوة على ‎dy‏ يجب أن تحظى فوائد ‎DHEA‏ الذي يُعطى للنساء بعد انقطاع الدورة بمزيد من الاهتمام؛ وبخاصة تلك المتعلقة بالعظام؛ والجلد صنعاة؛ والمهبل ‎«glucose s «vagina‏ وأيض ‎Vo‏ الإنسولين ‎dinsulin metabolism‏ والكتل الدهنية ‎Allg ofat mass‏ تكون بعد الإعطاء عن طريق : oral administration ‏القم‎ ‎Villareal and Holloszy, 2004; Baulieu et al., 2000; Morales, et al. 1994; and Kawano et al. 2003.
EYE
وعبر البشرة )997 1 ‎(Diamond et al., 1996 and Labrie Diamond et al.‏ ويصبح ذلك ذي أهمية محددة للحصول على معرفة أكثر تحديداً حول الإتاحة الحيوية ‎cbioavailability‏ والحركيات الدوائية ‎pharmacokinetics‏ وأيض ‎metabolism DHEA‏ بعد اتباع هذه المسارين للإعطاء. نظراً لأنه تم بالفعل توضيح استخدام الجرعة الدوائية من ‎DHEA‏ الذي يتم إعطائه عبر البشرة ‎٠‏ ا لأسبوعين ؛ فإن تلك القياسات للتستوستيرون المصلي ‎measurements of serum testosterone‏ ‎(Ez) estradiol 5 (testo)‏ لا تقدم تقييماً يمكن الاعتماد عليه للتجمع الفعلي لل ‎androgens‏ ‎estrogens‏ داخل الخلايا : ‎Labrie, Belanger et al., 1997; Labrie, Belanger et al., 2006 and Labrie, Belanger, et al,‏ ‎2007b.‏ ‎٠‏ وقمنا بمقارنة مستويات المصل ‎serum levels‏ ل ‎DHEA‏ و9 ‎steroids‏ معروف أنها ترتبط عن قرب ‎androgens‏ و ‎Alladll estrogens‏ ونواتج أيضها. أجرى تحليل مُفصل للتغيرات في ‎YE‏ ساعة لمستويات ‎steroid‏ المصلي في اليوم الأول وبعد أسبوعين للإعطاء اليومي ل ‎DHEA‏ من خلال الفم وكذلك عبر الجلد باستخدام كريم أو جل ‎DEAH‏ ‏"- الحالات والطرق: ‎vo‏ شاركت 76 امرأة بصحة جيدة تتراوح أعمارهن من 60 إلى ‎Vo‏ عاماً في الدراسة بعد موافقة ‎IRB‏ ‏وكذلك رضاهن المعلوم كتابة. كان وزن الجسم + ‎77٠0‏ من الوزن الطبيعي للجسم وفقاً لجداول ‎.Metropolitan Life‏ لم تعاني أية حالة من اضطراب ‎bale‏ في 6 ‎metabolism‏ أو الغدد الصماء ‎endocrine‏ ‎«disorder‏ أو مرض في الشريان التاجي ‎coronarian disease‏ أو ارتفاع ضغط الدم ‎EYE‏
8 لم تتعالج أية امرأة ب ‎androgens‏ أو ستيرويدات ‎anabolic steroids AL‏ في 1
أشهر قبل الكشف من أجل الفحص. كان لكل المشاركين تاريخ مرضي؛ وفحص جسدي شامل؛
وسمات كيميائية حيوية مصلية ‎serum biochemistry profile‏ تشتمل على الدهون؛ وفحص دم
‎ool‏ وتحليل بول؛ وتحديد الهرمونات المصلية المفصلة ‎serum hormone determinations‏ أثناء
‎.screening phase of protocol ‏طور الفحص للبروتوكول‎ ©
‎treatment and measurements ‏تصميم الدراسة؛ والعلاج والقياسات‎ =F
‏كانت هذه الدراسة عبارة عن تجربة مفتوحة عشوائية بها ‎١١‏ حالة لكل مجموعة. بعد الحصول
‏على الموافقة المكتوبة بالعلم واتضحت مناسبة النساء للتجربة؛ تم تقسيم كل حالة عشوائياً لتلقي
‎DHEA‏ بواسطة كريم أو جل أو عن طريق الفم. تلقت الحالات يومياً قبل الإفطار لمدة ؟١يوم‏ في ‎٠‏ العيادة البحثية ‎Lo)‏ ؛ ‎aba‏ جل من ‎DHEA‏ بتركيز ‎DHEA 7٠١‏ أو ؛ ‎aha‏ كريم من ‎DHEA‏
‏بتركيز ‎7٠١‏ على المساحة الكلية ‎١‏ سم 7 ‎٠0‏ سم للفخذ أو كبسولات ‎٠‏ © مجم من ‎DHEA‏ عن
‏طريق الفم قبل الإفطار.
‏تم أخذ عينات الدم في الساعة ‎١78:06‏ إلى ‎١9:00‏ عند الفحص وقبل استخدام ‎DHEA‏ في
‏اليوم الأول لأخذ الجرعات»؛ وكذلك في اليوم 7» و4 ولا» و١٠»‏ و14٠.‏ في اليوم الأول والرابع ‎Vo‏ عشر ¢ ثم الحصول على عينات الدم عند نصف ساعة وساعة وساعة ونصف ‘ وساعتين < وثلاث
‎cle la‏ و؛ ساعات؛ وخمس ساعات؛ ‎Ty‏ ساعات؛ و7١ ‎Agcalelu‏ ساعات؛ و١١‏ ساعة؛ و4
‏ساعة بعد إعطاء ‎DHEA‏
‎:serum steroid analysis ‏تحليل ستيرويد المصتي‎ —¢
‏تم قياس :
‎EY en
DHEA, DHEA-S, androst-5-ene-3.beta.,17.beta.-diol ~~ (5-diol), testosterone, androstenedione (4-dione), 17.beta.-estradiol (E.sub.2), estrone (E.sub.1), estrone sulfate (E.sub.1-S), androsterone glucuronide (ADT-G), and androstane-3*,17.beta.-diol glucuronide (3.alpha.-diol-G) mass ةلتكلا ‏ومقياس طيف‎ Jgas chromatography ‏وذلك بواسطة كروماتوجراف الغاز‎ ٠ : spectrometry ‏باستخدام الاصطدام‎ (DHEA, 5-diol, 4-dione, testosterone, E.sub.l and E.sub.2) ‏وبواسطة كروماتوجراف‎ chemical ionization ‏أو التأين الكيميائي‎ electron impact ‏بالإلكترونات‎ ‎mass spectrometry | ‏مقياس طيف الكتلة الترادفي‎ [liquid chromatography ‏السائل‎ ‎: ‏كما هو موصوف‎ (G — diol — a¥ s cADT-G 5 <E;-S 5 «DHEA-S) turboionspray ‏د‎ ‎Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b and Swanson et al. 2007. ‏الحسابات والتحليل الإحصائي‎ —o ‏لكل‎ serum concentration ‏تم قياس المساحة تحت المنحنى لتركيز المصل‎ ١4و‎ ١ ‏في اليوم‎ ‏ساعة) . تم حساب المساحات تحت‎ YE - ‏من صفر‎ AUC) ‏بين الساعة صفر 5 ؟ ساعة‎ 10 ‏(نموذج مستقل).‎ linear trapezoidal method ‏المنحنيات بواسطة طريقة شبة المنحرف الخطية‎ ١ ‏وكبسولات‎ «DHEA ‏وكريم‎ «DHEA ‏لجل‎ relative bioavailability ‏قامت الإتاحة الحيوية النسبية‎ -(SAS Institute, Cary, NC, USA) SAS ‏برمجيات‎ ‏النتائج‎ -١
ول أدى الإعطاء عن طريق الفم ‎oral administration‏ لكبسولتين ‎5٠‏ مجم من ‎DHEA‏ إلى زيادة ل ‎DHEA‏ المصلي من “,7 + ‎١,“‏ نانو ‎faba‏ مل إلى أقصى قيمة 15,1 + 7,8 نانو جرام/ مل عند ساعة مع الانخفاض المستمر بعد ذلك إلى 5,7 + نانو جرام/ مل عند الساعة + ويليه حالة استقرار نسبي حتى ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم ١١أ).‏ عندما استخدام ؛ ‎aba‏ من جل ‎DHEA‏ بركيز ‎2٠ 0‏ أو كريم على منطقة تبلغ ‎3١8‏ سم ‎Vo X‏ من جلد ‎dad)‏ بدأت مستويات ‎DHEA‏ المصلي فقط في الزيادة عند ‎VY‏ ساعة لتصل إلى قيم 8:7 + ‎7,٠‏ و8,0 + ‎SUNY‏ مول/ لترء؛ على التوالي عند ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم ١١أ).‏ ولم يكن هناك أية اختلاف ملحوظ بين الكريم والجل من حيث مستويات المصل ‎serum levels‏ ل ‎DHEA‏ عند أي من الفترات البينية للزمن التي تمت دراستها حتى ‎YE‏ ساعة بعد الاستخدام الأول ل ستيرويد المادة المنتجة ‎precursor steroid‏ على ‎Ally.‏ ‎Lexie‏ تم قياس 5-0101 في المصل ‎serum‏ بعد إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم؛ ‎al)‏ تركيز ‎5-Diol‏ ‏عن تركيز ما قبل العلاج ‎0,3١‏ + 072 نانو جرام/ مل إلى أقصى قيمة ‎SUEY + 1,١9‏ ‎faba‏ مل عند ساعة مع وجود انخفاض بطيء ومستمر بعد ذلك ليصل إلى 0,795 + ‎٠.65‏ نانو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم ١١ب).‏ ويمكن ملاحظة أنه في نفس الشكل زادت مستويات ‎١‏ 5-7101 في المصل ‎serum‏ ببطء أكبر بعد إعطاء ‎DHEA‏ عبر البشرة بواسطة الكريم أو أو الجل للوصول إلى قيم مختلفة بصورة ملحوظة ‎Lilian)‏ من ‎VE + ٠,00‏ نانو جرام/ مل للكريم ‎١,٠4 + VY‏ نانو جرام/ مل للجل عند ‎YE‏ ساعة. بعد إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم؛ زاد ‎4-dione‏ في المصل ‎serum‏ من 0,6 + ‎,١‏ نانو جرام/ مل إلى أقصى قيمة 9,5 + 7,7 نانو جرام/ مل عند ساعة وتلاها انخفاض سريع إلى القيم التي ‎vs‏ بقيت عندها في حالة الاستقرار النسبي لحوالي ‎٠,7‏ نانو ‎faba‏ مل بين الساعة ‎YE A‏ ساعة (الشكل رقم ‎١١(‏ أ)). وبعد إعطاء ‎DHEA‏ من جهة أخرى بواسطة كريم أو [88؛ تمت ملاحظة
CA
الزيادة الأولى لمصل ؛ - دايون فقط عند ‎Yi‏ ساعة بقيم 0,4 + ‎0.١‏ و8,ر» + )0 نانو جرام/ مل للكريم والجل؛ على التوالي. تمت ملاحظة نموذج مقارن لتيستوستيرون المصلي ‎serum testosterone‏ في الواقع؛ بعد إعطاء كبسولات من ‎٠ DHEA‏ 5 مجم عن طريق ‎cadll‏ زاد ‎testosterone‏ من ‎١7 + VA‏ نانو جرام/ ‎٠‏ .مل إلى أقصى قيمة ‎٠4 + VE‏ نانو جرام/ مل عند ساعة. تلت هذه الزيادة انخفاض سريع ‏إلى ‎٠,08 + 0,7١0‏ نانو ‎faba‏ مل عند + ساعات وتلاها استقرار نسبي بعد ذلك إلى ‎YE‏ ساعة ‏(الشكل رقم ‎(VY)‏ عندما تم استخدام ‎DHEA‏ ككريم أو 8©1؛ تمت ملاحظة الزيادة الأولى عند ‎١3(و‎ (117) ‏مل. كما تمت ملاحظته في الشكل رقم‎ faba ‏ساعة وبقيمة حوالي 80 + نانو‎ VE ‏ب)؛ لم يكن للإعطاء الأول ل ‎DHEA‏ بواسطة المسار الفمي أو عبر البشرة أية تأثير إحصائي ‎٠‏ على مستويات المصل ‎serum levels‏ ل ‎El‏ أو 2 أثناء أول ‎YE‏ ساعة. ‏من جهة ‎«sal‏ تبع ‎DHEA-S‏ المصلى نمط مشابه؛ على الرغم من أنه تأخر بصورة طفيفة مقارنة ‏ب 0118 و ‎5-Diol‏ بعد الإعطاء عن طريق الفم ‎oral administration‏ بواسطة كبسولتين +0 ‏مجم من ‎DHEA‏ (الشكل رقم ‎١(‏ أ)). بالتالي زاد ‎DHEASS‏ المصلي من ‎٠١,1 + ١,4‏ ميكرو ‎faba‏ مل إلى ‎٠١ + VY‏ ميكرو جرام/ مل عند ساعة إلى أقصى قيمة 8,4 + ‎١,6‏ ميكرو جرام/ ‎١‏ .مل عند ساعتين مع انخفاض مستمر إلى ‎١,7 + YY‏ ميكرو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة. لم تتم ‏ملاحظة أية تغير ل ‎DHEA-S‏ المصلي أثناء أول 4 ؟ ساعة بعد إعطاء ‎DHEA‏ في صورة كريم ‏أو ‎gel‏ من جهة ‎«yal‏ 21-5 المصلي لا يتغير بصورة ملحوظة أثناء أول ‎Ye‏ ساعة بعد أول ‎Ye‏ ساعة. ‏زاد ‎ADT-G‏ المصلي؛ وهو عبارة عن ناتج أيض اندروجين الرئيسية ‎main metabolite of‏ ‎androgens ٠‏ من ‎١6‏ + ؟ نانو جرام/ مل إلى 7680 + ‎١٠5٠‏ نانو جرام/ مل عند ساعة و ‎Vas‏ +
Ay تانو جرام/ مل عند ساعتين وبعد ذلك انخفض بصورة مستمرة إلى 97 + ‎sitio‏ جرام/ مل عند ‎١١‏ ساعة و٠‏ + © نانو جرام/ مل عند 4 ؟ ساعة (الشكل رقم 110( من جهة أخرى؛ زاد من ‎X,Y‏ + 0,0 نانو جرام/ مل إلى ‎7,٠ + ٠5,5‏ نانو جرام/ مل عند ساعتين (الشكل رقم ٠ب).‏ بالتالي على الرغم من ذلك كان الانخفاض الملحوظ ل ¥ »- ‎G - diol‏ أبطأ من ‎ADT-‏ ‎«Go‏ وتمت ملاحظة انخفاض فقط ‎4٠0‏ 7 بين ساعتين و؛ ؟ ساعة بعد إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم. وبعد استخدام ؛ ‎pha‏ من ‎DHEA‏ بتركيز ‎٠١‏ 7 على الجلد ‎eskin‏ لم يكن هناك تغير ملحوظ ل ‎ADT-G‏ أو ¥ ‎diol — a‏ - 6 المصلي حتى ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم 210( عندما تكررت قياسات نفس المتغيرات الحركية ‎kinetic parameters‏ في اليوم ‎VE‏ للجرعات التي تُعطى يومياً؛ فإنه ‎(Say‏ ملاحظة أن إعطاء كبسولتين ‎5٠‏ مجم من ‎DHEA‏ أدت إلى قيمة ما قبل [DHEA aba ‏نانو‎ 6,4 + YEA ‏إلى أقصى تركيز‎ eda ‏نانو جرام/‎ ٠,4 + 4,9 ‏إعطاء الجرعات‎ ٠
Vi ‏مل عند الساعة‎ faba ‏نانو‎ ١,4 + 5,5 ‏مل عند ساعة وتلاه انخفاض مستمر بعد ذلك إلى‎ ‏بواسطة كريم أو 801؛ لم تتم ملاحظة‎ DHEA ‏عندما تم إعطاء‎ gyal ‏(الشكل رقم ١١أ). من جهة‎ ‏مل و5١ نانو‎ faba ‏نانو‎ ٠١ ‏المصلي بين‎ DHEA ‏أية تغيرات مميزة أثناء فترة 4" ساعة وبقى‎ ‏مل بعد وضع الجل.‎ faba ‏مل و١١ نانو‎ faba ‏نانو‎ ١ ‏جرام/ مل بعد وضع الكريم» وبين‎ ٠,67 ‏من‎ steroid ‏زاد التركيز المصلي لهذا‎ VE ‏بالمثل؛ عندما تم قياس 5-1101 المصلي في اليوم‎ ٠ ‏مل عند ساعة مع انخفاض بطيء بعد ذلك‎ faba ‏نانو‎ YY + ١,7١7 ‏مل إلى‎ faba ‏نانو‎ 04 + ‏كما هو ملاحظ‎ (VT ‏(الشكل رقم‎ YE ‏مل عند الساعة‎ / aha ‏نانو‎ 076 + ٠,14 ‏ليصل إلى‎ ‏ساعة عند حوالي 1,9 - 1,4 نانو‎ Ye ‏المصلي ثابتاً تقريباً أثناء فترة‎ Diol ‏بقى‎ (DHEA ‏بالنسبة ل‎ gel ‏نانو جرام/ مل بعد وضع‎ ٠,7 - ٠,١ ‏جرام/ مل ويليه وضع الكريم و‎
جم
عند قياس ‎4-dione‏ المصلي في اليوم 4 من أخذ الجرعات؛ زاد التركيز المصلي لهذا ‎steroid‏ من
‎١‏ + 7 نانو ‎faba‏ مل إلى أقصى قيمة 4,8 + ‎١,7‏ نانو جرام/ مل وتلاه انخفاض سريع إلى
‎se) + 8‏ جرام/ مل عند + ساعات بقيمة ‎٠,١ + ١,7‏ نانو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم ١١أ).‏ بعد وضع ‎DHEA‏ على الجلد ككريم أو ‎egel‏ لم تكن هناك زيادة ملحوظة ل -4
‎dione ©‏ المصلي إلى حوالي ‎Y,0‏ نانو جرام/ مل عند ساعتين بقيم ظلت بعد ذلك عند استقرار نسبي عند ‎٠,1 - ٠,١‏ نانو جرام/ مل حتى ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم ‎(NY)‏ زاد ‎testosterone‏ مصلي في
‏اليوم ‎VE‏ للجرعات بعد الإعطاء عن طريق الفم ‎oral administration‏ ل ‎٠٠١‏ مجم من ‎DHEA‏
‏من ‎FY‏ + 04 نانو جرام/ مل إلى أقصى قيمة ‎١,١١ + ٠,87‏ نانو جرام/ مل عند ساعة وتلاه الانخفاض المستمر لقيمة 397,» + 4 0,0 نانو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم
‎testosterone ‏لل‎ serum levels ‏ككريم أو جل بقيت مستويات المصل‎ DHEA ‏بعد وضع‎ .))ب١77(‎ ٠ ‏مل؛ وهذه القيمة لم تكن مختلفة من‎ faba ‏نانو‎ FT ‏ساعة عند حوالي‎ YE ‏غير متغيرة أثناء فترة‎
‏حيث الدلالة الإحصائية عن ‎dad‏ ما قبل العلاج. على النحو الملحوظ؛» في اليوم الأول؛ لم يكن
‏هناك تغير ملحوظ في مستويات المصل ‎serum levels‏ ل ‎El‏ (الشكل رقم ‎(WA‏ أو 22 (الشكل رقم ‎(AVA‏ أثناء ‎YE‏ ساعة حيث تلاه الإعطاء اليومي للمرة ‎١6‏ ل ‎DHEA‏ بواسطة الإعطاء عن طريق
‎١‏ الفم ‎administration‏ لد:ه أو عبر الجلد ‎٠.‏ زاد ‎DHEA-S‏ المصلي من مستوى ما قبل إعطاء الجرعات 1,55 + ‎١,15‏ ميكرو ‎faba‏ مل إلى ‎١,4 AY‏ ميكرو جرام/ مل عند ساعة لينخفض باستمرار إلى 7,6 + ‎١,7‏ ميكرو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم (9١أ)).‏ لم تتم ملاحظة
‏أية تغيرات ملحوظة ل ‎DHEA-S‏ المصلي بعد وضع ‎DHEA‏ على الجلد. من جهة ‎(gal‏ لم يتغير
‏8 المصلي أثناء 74 ساعة بعد الإعطاء اليومي للمرة ‎١6‏ ل ‎DHEA‏ بواسطة الإعطاء عن
‎ADT-G ‏أو عبر الجلد (الشكل رقم (9١ب)). في حين أن‎ oral administration ‏طريق الفم‎ ٠ ‏نانو جرام/‎ ١ + 16 ‏فإنه زاد بسرعة من‎ ١ asd) ‏عند مستوى أعلى من‎ VE ‏المصلي بدأ في اليوم‎
‎Even
اس مل إلى £497 ‎Veo‏ نانو جرام/ مل عند ساعة لينخفض باستمرار بعد ذلك إلى ‎١١6‏ نانو ‎[aha‏ ‏مل عند ‎١١‏ ساعة و91 + ‎١5‏ نانو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة (الشكل رقم (١7أ)).‏ لم يحدث أية تغير ملحوظ في مستويات ‎ADT-G‏ المصلية بعد وضع ‎DHEA‏ على الجلد. من جهة أخرى زاد ‎G - diol - oF‏ المصلي من ‎١١‏ + 7,5 نانو ‎faba‏ مل إلى 14,4 + 8,5 نانو جرام/ مل عند © ساعتين لينخفض ببطء بعد ذلك ويصل إلى ‎١١‏ + ٠,؟‏ نانو جرام/ مل عند ‎YE‏ ساعة بعد المرة 4 من الإعطاء اليومي عن طريق الفم ل ‎٠٠١‏ مجم من م01188. لم تتم ملاحظة أية تغيرات كبيرة على ؟» - ‎diol‏ - 6 المصلي بعد إعطاء ‎DHEA‏ عبر البشرةٍ (الشكل رقم (١٠٠ب)).‏ للحصول على معيار أكثر دقة لتراكم ‎DHEA‏ ونواتج أيضه؛ قمنا بمقارنة المساحات تحت المنحنى لتركيزات ستيرويد المصلي ‎serum steroid concentrations‏ (قيم ‎AUC‏ من ‎(v6 Lu jim‏ وتم قياسها (VV) ‏في اليوم الأول واليوم الرابع عشر من إعطاء الجرعات. على النحو المتوقع من الشكل رقم‎ ٠ (V1) ‏والشكل رقم (6١)؛ والشكل رقم )10( والشكل رقم‎ (OT) ‏والشكل رقم‎ (VY) ‏والشكل رقم‎ (AUC ‏تشابهت قيم‎ oY) ‏والشكل رقم (17)؛ والشكل رقم )14( والشكل رقم )18( والشكل رقم‎
ADT-G) androgen 5 (E;-S) estrogen ‏عدا أن نواتج أيض‎ Lag »9160108 ‏صفر إلى ؛»ساحة لكل‎ ‏لإعطاء‎ VE ‏6)؛ نتيجة لبعض تراكم تلك 86:0105؛ وذلك في اليوم الأول واليوم‎ - diol — ‏و30‎ ‎DHEA ١‏ عن طريق الفم (الجدول رقم (4)). ومن الناحية الأخرى» عقب إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الجلد. ونظرا لامتصاص ‎DHEA‏ بصورة أبطأ عقب إعطائه في صورة كريم أو ‎egel‏ تمت ملاحظة أو 785 من ‎h ad‏ 1000-24م الأعلى ل ‎DHEA‏ في اليوم ‎١4‏ مقارنةً باليوم ‎١‏ من إعطاء الجرعة بالترتيب. وقد لوحظت قيم أعلى أيضا لكل من ‎steroids‏ الأخرى. باستثاء ‎(E25 El‏ ‎testosterone‏ التي لم تظهر ذلك. ‏ا
‎-A ¢ —‏ الجدول ؟ : قيم ‎AUCO0-24 h‏ المقاسة في اليوم ‎١‏ واليوم 4 من إعطاء الجرعة بالإضافة إلى النّسب الخاصة بها. ‎diol-3a |ADT-G| El1-S [DHEA-} 2 El |testosteron | 4-dione | -o | DHEA | steroid‏ (ناتو جرام | ‎diol‏ | (تانو جرام © (بيكو ‎١‏ (بيكو 5 ‎SS)‏ (نانو جيام)| ‏ _ ساعتامل)| ‎rel]‏ | جام | ‎ge‏ كلد | جام ‎|e]‏ نر جرا ‎(fete‏ أساعة/مل اساعة/مل) | 9 أساعة/مل) م جرام ‎fic‏ ساعة/مل) ) 2 ساعة/مل) ‎(J‏ ‏أخذ العينات ‎VA | AT | ves | (TY) EV [(F)EY | Va, (Va) Vor]‏ | نم | ‎Yor | Jen‏ ) الأول )+( ‎Ot 1) | )١( eC)‏ أخذ العينات ‎ay. | (YY) avy ١ Yo f(T) ١65١‏ | محا ريد تتكد لديف لقال ‎gli‏ عشر )9( | 7 )| ‎(MY) [OY |e)‏ الرابع ‎NN EERE‏ ل ا 77 | لال | لحل | ‎vee‏ أ ترا ما عش ر /الأول ا أخذ العينات ‎(VAT | ١7,9 [NITY (FY) ٠١7١‏ عمة | لاا | لا | ‎got | EAT‏ 91 الأول ‎CY) CY] Ee) | (er) | (44 (tv) | )١‏ | وق أخذ العينات ‎VE [Rav] van | hae Wo | ALY | (VI) AVY [YY A | YAY [(F1) 777١|‏ الرابع عشر () | )™( ‎Myo)‏ ( )0-9( الرابع ‎val | veo‏ | درا ‎va | 4 Yoo‏ | تخ | ‎Y,Yo YAY Lovie‏ عش ر /الأول سسا الأول )°°( | )£2( ‎ay 1) ( COW Mm)‏ أخذ العينات 1881 )0 )17,11 ‎goo | 4,0) | YA ٠١١ | VAS | (YY) AE | YAY‏ “ريه الرابع عشر () | (2) (4) | )8( | )8( ‎(Ao) | )( [Oy]‏ ‎a‏ تخ | ‎ER Vie fae‏ لألارل | ‎te [oy oer‏ كارا ل ‎se‏ /الأول القيم الموجودة بين قوسين تمثل النسبة المثوية لمعامل التباين ‎٠‏ ثم إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم هت ) ‎XY‏ .0 مجم كبسول) أو عقب الوضع على الجلد ‎J‏ ¢ جم من ‎Yo‏ / كريم ‎DHEA‏ أو ¢ جم من ‎gel ٠‏ ‎Even‏
م ‎A‏ _ وكما ‎(Sa‏ ملاحظته بوضوح في الجدول © والشكل رقم ‎YY‏ لم يكن هناك تغير كبير في قيم ‎AUC0-24 h‏ لهرمون ‎El‏ أو ‎E2‏ أو تستوستيرون المصلي ‎serum testosterone‏ التي تم قياسها في اليوم ‎VE‏ من إعطاء الجرعة مقارنةٌ بمستويات ما قبل الجرعة. ولكن تمت ملاحظة زيادات كبيرة في كل من ‎steroids‏ الآخرين. وبالتالي» عقب إعطاء ‎٠٠١‏ مجم من ‎DHEA‏ عن طريق الفم © يوميا لمدة ‎(pe sed‏ فإن المساحة تحت منحنى تركيز ‎DHEA‏ التي تم قياسها أثناء الأربع وعشرين ساعة عقب إعطاء ‎steroid‏ قد زادت بنسبة 71759 عن قيمة العلاج الأولي بينما تمت ملاحظة زيادة في كل من ‎ADT-G (E1-S (DHEA-S «4-Dione ¢5-diol‏ و ؟ ألفا-امثة - 6 قدرها محال كال الاضال .1ل 7187 و 7897/4 بالترتيب. الجدول © العلاج الأولي ‎AUCO-24 h ads‏ ل ‎DHEA‏ ونواتج التأيض ‎metabolite‏ الخاصة به في ا اليوم ‎Ne‏ ‎diol-3¢ | ADT- | 51-5 |DHEA- E2 El |testostero| 4-dione —odiol | DHEA | steroid‏ (نانو جنا | (نانو جام (نانو جرام ‎ne]‏ (بيكو | (بيكو جرام/| ‏ 5 ‎Globes)‏ - ‎(ee‏ | ساعقايل) | لجل | جد | ‎ge‏ | ايند ‎|e]‏ أن | و وبر ساعةاطك) | ساعة/مل) جرام جرام ساعة/مل) ساعةامل ساعة/مل) القاعدي ,0 مم ‎q,v1 ١5 VY AVY AK‏ 15 49 اا (العلاج الأولي) اليوم الرابع ‎١ Veg‏ لاز ١لا‏ 9 ‎{ov oY Vv, 84 90, Vie‏ عشر الرابع عشر / اك اا اك ‎WY‏ لاا 777 ‎q,v¢ ١7 1 q,vy‏ القاعدي 1 َ | ٌو ونا اليوم الرابع ‎Yvy‏ لاق ‎ALY AVY YY,A‏ دلا "9 ,7ص ‎١ avy‏ عشر الرابع عشر / 5,05 1 ا م لا ا ‎Yo‏ “ار 77 م القاعدي ] اليوم الرابع ‎yoy YAo Ag 7١ 7 YAA‏ ال 1 55 ابن عشر الرابع عشر / ‎AE‏ غلا يال 7 7.4 7 1,90 73 01 م القاعدي ‎EYE‏
Ae
تم إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم أو عن طريق الجلد في صورة كريم أو ‎gel‏ تم حساب قيم basal serum ‏القاعدية عن طريق مضاعفة مستويات ستيرويد المصلي القاعدي‎ 1000-24 h
‎steroid levels‏ للعلاج ‎١‏ لأولي بما في ذلك الفحص خلال ‎YE‏ ساعة.
‏باستثناء ‎DHEA‏ و5-0101؛ تمت ملاحظة زيادات أقل عقب إعطاء كريم أو جل ‎DHEA‏ في
‎٠‏ الواقع؛ عقب وضع كريم ‎«DHEA‏ زادت قيمة ‎AUC0-24 h‏ ل ‎DHEA-S‏ بنسبة ‎7٠04‏ فقط بينما
‎VY ‏و‎ VY ‏بنسبة‎ 6 - diol - ‏؟ ألفا‎ 5 ¢cADT-G 81-5 «4-Dione ‏ل‎ AUCO-24 h a ‏زادت‎
‎DHEA ‏ل‎ AUC ‏و7145 عن العينة العيارية بالترتيب. ومن الناحية الأخرى زادت قيم‎ (YY E
‎5-Diol‏ بنسبة 7408 و7717 بالترتيب (الجدول 0( الشكل رقم ‎.)7١‏ وقد تمت ملاحظة زيادات
‏مشابهة ولكنها أقل بالنسبة لجل ‎DHEA‏ حيث زادت قيم ‎AUC0-24 h‏ ل ‎(DHEA-S «4-Dione‏ ‎(ADT-G 21-8 ٠‏ و ؟ ألفا - ‎of 103i 6 - diol‏ و7951 و95 و01 و١٠77‏ عن العينة
‏العيارية بينما زادت قيم ‎AUC0-24 h‏ ل ‎5-Diol s DHEA‏ بنسبة 49 77 و2778 بالترتيب.
‏وقد أثبتت نتائجنا الحديثة ‎(Labrie, Belanger et al., 2007b)‏ أن التغيرات ل ‎DHEA‏ المصلي التي
‏لوحظت عقب إعطاء ‎DHEA‏ الخارجي بلغت تقديرا مبالغ فيه قدره ‎7٠٠١‏ تقريبا للتغيرات الحقيقة
‏في تكوين ستيرويد الجنسي ‎.sex steroid formation‏ ودعماً لهذه البيانات؛ يبين الشكل رقم ١؟‏ أنه ‎yo‏ عقب إعطاء ‎DHEA‏ في صورة كريم أو ‎cgel‏ فقد تم تمييز التغيرات ل ‎DHEA‏ المصلي كتقدير
‏مبالغ للتغيرات في المستويات المصلية ‎serum levels‏ لكل ‎steroids‏ التي تم قياسها باستثثاء -5
‎«Diol‏ ناتج التأيض الفوري ل ‎immediate metabolite of DHEA‏ وبالنسبة لكريم ‎(DHEA‏ فإن
‏التغيرات في قيم م يوو0نكم لهرمونات ‎<DHEA-S ¢4-Dione‏ 21-5 6ط 5 ‎3.alpha.-diol‏
‏المصلية هي 79/7» و04٠7‏ و2977 و7774 و7155 فقط ‎dhe‏ بزيادة قدرها 7407 عن ‎٠‏ مستويات العلاج الأولي ل ‎DHEA‏ المصلي.
AV
بالنسبة لهرمونات ‎candrogensic‏ من الراسخ ‎«uridine glucuronosyl transferase 2B7 (UGT 2B7)‏ ‎UGT 2817 001 5‏ هي الثلاث إنزيمات المسئولة عن تكوين ‎glucuronidation‏ لكل هرمونات ‎androgens‏ ونواتج تأيضه ‎١ metabolite‏ في جسم الكائن البشري )2003 ‎(Belanger et al.‏ وهذا الإدراك الحديث للتعرف على كل إنزيمات 1701 - ‎glucuronosyltransferases‏ البشرية ‎human‏ ‎UDT-glucuronosyl transferases ©‏ يجعل من الممكن استخدام مشتقات | ‎glucuronidation‏ ‎glucuronide derivatives‏ لهرمونات 585 كواسمات ذات نشاط ‎androgen‏ ي كامل في كل : ‏والرجل‎ shall ‏من‎ ‎. (Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b and Swanson et al. 2007) — ‏ألفا-امزن‎ ¥ 5 ADT-G ‏في‎ androgens ‏هرمونات‎ JS metabolite ‏وبناء على ذلك؛ نظرا لتأيض‎ androgens ‏عن طريق الجلد للتحول إلى هرمونات‎ DHEA ‏يتم تقدير النسبة المثوية لكفاءة‎ 0 0-٠ ‏مقارنة‎ 777١ ‏مرجحة‎ dag) 30-8102 ‏و‎ ADT-G ‏نشطة عند 7207 عند إضاقة التغيرات في‎
DHEA ‏فإن زيادة 77445 ل‎ DHEA ‏قدرها 4079 7). وبالمتل» عقب إعطاء جل‎ DHEA ‏بتغيرات‎ ‏المصلي تتحول إلى زيادات بنسبة 7158 و7291 و7957 و2575 و7270 فقط في قيم ,م بمو0نآحم‎ ‏المصلية بالترتيب.‎ G - ‏01-0م و ؟ ألفا-امنه‎ <E1-S1 «DHEA-S ¢4-Dione ‏لهرمونات‎ ‎١‏ نظرا لأن المستوى المرتفع من تكون ‎glucuronidation‏ في الأمعاء والكبد يوضح المستوى المصلي المرتفع ل ‎ADT-G‏ و ؟ ألفا-امنة -6 )2003 ‎(Belanger et al.‏ عقب إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم؛» فإن الزيادة الصغيرة نسبيا في هرمون 21-5 المصلي )£14( مقارنة بالزيادة 7171 ل ‎DHEA‏ المصلي بعد إعطاء ‎DHEA‏ عن طريق الفم تدل على فعالية نسبية بمقدار 777 من التحول إلى هرمونات ‎estrogens‏ وكما هو مبين مسبقا : ‎Even
- AA— «(Labrie, Belanger et al., 1997; Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b) ‏الذي تم إعطاؤه للنساء اللاتي انقطعت عنهن الدورة غالبا ما‎ DHEA ‏تدل البيانات الحالية على أن‎ .estrogens ‏بدلا من هرمونات‎ androgens ‏يتم تحويله إلى هرمونات‎ ‏مناقشة‎ ‎gel ‏في صورة كريم أو‎ DHEA ‏تبين البيانات الحالية بوضوح أنه أثناء العلاج المزمن باستخدام‎ ٠ فإن تركيز كل ‎steroids‏ يصل بسرعة إلى مستوى لا يشتمل على تغير قابل للكشف في تركيز المصل ‎serum concentration‏ لأي من ستيرويدات المقاسة ‎steroids measured‏ أثناء وضع ‎DHEA‏ يوميا على الجلد. وبناء على ذلك؛ بدءا من ‎YE‏ ساعة عقب الإعطاء الأول ل ‎DHEA‏ عن طريق الجلد؛ فإن تركيز كل ‎steroids‏ يبقى عند نفس المستوى» وهو ما يبين بالتالي أن وضع
DHEA ‏من‎ constant serum levels ‏يوميا على الجلد يحافظ على مستويات مصلية ثابتة‎ DHEA ٠ ‏الخاصة به. وفي النساء اللاتي انقطعت عنهن الدورة» من‎ metabolite ‏وكل نواتج التأيض‎ ‏المصلي يكون صغيرا‎ DHEA ‏المعروف بالفعل أن التباين في الإيقاع اليومي للعمليات الحيوية‎
Lui ( ‏نسبيا مقارنة بالوضع في النساء اللاتي لم ينقطع عنهن الطمث وتأتيهن الدورة بصورة عادية‎ -(and Laughlin, 1990 ‎vo‏ وتبين البيانات الحالية أيضا أنه عقب الإعطاء الفمي اليومي ل ‎(DHEA‏ لا يوجد تراكم كبير ل ‎DHEA‏ نواتج تأيضه ‎.metabolite‏ وعلاوة على ذلك؛ فإن تأيض ‎metabolite DHEA‏ عقب إعطاءه عن طريق الفم أو الجلد ‎oral or percutaneous‏ مشابه بصورة كمّية؛ ويتم توضيح الفروق الكمية من خلال التأيض المعوي- الكبد ‎entero-hepatic metabolism‏ عقب الإعطاء الفمي. إن قيم 1 ‎AUC)‏ المرتفعة ل ‎DHEA‏ المصلي ‎Lia 6- diol=Wl ¥ 5 <ADT-G «-S‏ إلى جنب ‎٠‏ مع قيم م ‎AUCo‏ المنخفضة ل ‎5-Diol y DHEA‏ عقب الإعطاء الفمي بالنسبة للإعطاء عن
—Ad— ‏خلال القناة الهضمية و/أو‎ metabolite ‏يدل على أن التأيض‎ administration on skin ‏طريق الجلد‎
DHEA-S ‏إلى‎ DHEA ‏يؤدي إلى مستوى مرتفع من تحويل‎ hepatic ‏المسار الأول خلال الكبد‎ ‏بالإضافة إلى زيادة‎ (Luu-The et al, 1995) DHEA-SULFOTRANSFERASE ‏خلال نشاط‎ ‏وعدم تنشيطها خلال نشاط إنزيمات‎ androgens ‏إلى هرمونات‎ metabolite DHEA ‏تأيض‎ ‎: ‏بالكبد‎ glucuronosyltransferases ٠ ‏في الواقع؛ كما هو مبين‎ . (Belanger et al. 2003; Turgeon et al., 2001 and Hum et al., 1 999) (AUCs 1) ‏نانو جرام ساعةامل‎ ٠44 ‏بمقدار‎ DHEA ‏في الجدول رقم )6 فإن التعرض ل‎
DHEA ‏مجم من‎ ٠٠١ Joral administration ‏اليوم الرابع عشر من الإعطاء عن طريق الفم‎ ‏نانو جرام ساعة / مل و40 نانو جرام ساعة / مل لكل من‎ 010٠ ‏يؤدي إلى قيم «بدم0لاه تبلغ‎ ‏01-0م و ¥ ألفا-اونة -6 بالترتيب. ومن الناحية الأخرى؛ بعد الإعطاء عن طريق الجلد‎ ٠
ADT-G 5 DHEA ‏لكل من‎ AUC ‏فإن قيم‎ «DHEA ‏كريم‎ 7٠١ ‏ل‎ administration on skin
SUV Es ‏ساعة / مل؛‎ aha ‏نانو‎ AVY (de / ‏نانو جرام ساعة‎ YVY ‏و 3 ألفا-اونة -6 هي‎
DHEA ‏ساعة / مل من‎ aha ‏نانو‎ ١ ‏ساعة / مل بالترتيب. ولذاء بعد الإعطاء الفمي» فإن‎ aha ‏ين‎ metabolism ‏نانو جرام ساعة / مل لدمج ناتجي الايض‎ 47,١ ‏قدرها‎ AUC dad ‏يناظر‎ ‏فإن‎ (DHEA ‏ألفا-امنل -0) بينما عقب وضع كريم‎ ¥ + ADT-G) androgens ‏لهرمونات‎ Vo ‏يناظر ؛ نانو جرام ساعة / مل لمجموع ناتجي‎ DHEA ‏مل من‎ [dela ‏نانو جرام‎ ١ ‏التعرض ل‎ ‏عن‎ DHEA ‏هرمونات 60516ع20008. ومثل تلك البيانات تدل على أن إعطاء‎ metabolite ‏تأيض‎ ‏و ؟ ألفا-ام:0 -6 يزيد بمقدار‎ ADT-G ‏إلى‎ DHEA ‏طريق الفم يؤدي إلى مستوى مرتفع لتحويل‎ ‏عشرة أضعاف تقريبا عن الإعطاء عن طريق الجلد؛ على الأقل عند الجرعات التي تم استخدامها.‎ «gel ‏في صورة‎ DHEA ‏وعند إجراء نفس الحسابات للبيانات التي تم الحصول عليها بعد إعطاء‎ ٠ ‏بمقدار 7,7 نانو‎ AUC) ‏نانو جرام ساعة [ مل يصاحبه قيمة‎ ١ ‏بمقدار‎ DHEA ‏فإن التعرض ل‎
Eves gq. ‏ألفا-امزل -0؛ وهو ما يدل بالتالي على نسبة أعلى بين إعطاء‎ ¥ + ADT-G ‏جرام ساعة / مل ل‎ ‏عن طريق الفم والجلد.‎ DHEA [dela ‏نانو جرام‎ ١ ‏بمقدار‎ DHEA ‏ل‎ AUCq24 ‏وكما هو مبين في الجدول رقم 4؛ بينما قيمة م‎ ‏عقب‎ DHEA-S ‏ساعة / مل بمقدار 1680 نانو جرام ساعة / مل ل‎ pha ‏مل تؤدي إلى قيمة نانو‎ ‏نانو جرام‎ YY ‏بمقدار‎ corresponding values ‏تمت ملاحظة قيم مناظرة‎ (DHEA ‏الإعطاء الفمي ل‎ © precursor steroid ‏ساعة / مل و49 نانو جرام ساعة / مل بعد استخدام ستيرويد المادة المنتجة‎ ‏في الدورة‎ DHEA-S ‏ولذا هناك مقدار مضاعف يتراوح من 9-1,7 من‎ gel ‏في صورة كريم أو‎ ‏في الدورة الدموية (قيمة « 2م8170 للمصل) بعد إعطاء‎ DHEA ‏الدموية عقب نفس التعرض إلى‎ ‏عن طريق الفم بالنسبة إلى طريق الجلد في ظل ظروف الاختبار. وتبين البيانات الحالية‎ DHEA ‏على‎ intestinal tract and the liver ‏خلال القناة الهضمية والكبد‎ DHEA ‏تأثيرا مشابها لمرور‎ ٠ ‏ألفا-امنة -0 المصلية.‎ ¥ 5 ADT-G 3 DHEA-S ‏هرمونات‎ ‏المصلي بعد‎ 4-Dione ‏وبرغم ملاحظة فرق أقل؛ تمت ملاحظة مستويات مرتفعة نسبيا من هرمون‎ ‏ل ستيرويد‎ administration on skin ‏مقارنة بالإعطاء عن طريق الجلد‎ DHEA ‏الإعطاء الفمي ل‎ / ‏نانو جرام ساعة‎ ١ ‏قيمة‎ (DHEA ‏ولذاء فإن الإعطاء الفمي ل‎ precursor steroid ‏المادة المنتجة‎ ‏نانو جرام ساعة‎ ٠,3 ‏بمقدار‎ 4-Dione ‏ل‎ AUCo24n ‏تؤدي إلى قيمة‎ (DHEA ‏مل من م بمو0لكهم ل‎ ٠ ‏ساعة / مل 5 )00 نانو جرام ساعة / مل بعد‎ aha ‏نانو‎ + eA ‏مل بينما تمت ملاحظة القيم‎ ‏فإن‎ «circulation ‏في صورة كريم وجل بالترتيب. وطبقا للقياس في الدورة الدموية‎ DHEA ‏إعطاء‎ ‏عن طريق الفم‎ DHEA ‏مرة من إعطاء‎ 7,77-7,7٠ ‏بمقدار‎ Jef 4-Dione ‏إلى‎ DHEA ‏تحويل‎ ‏بالنسبة لطريق الجلد.‎ ‏زادت بنسبة 71719 عن العينة‎ DHEA ‏ثبين البيانات الواردة في الجدول ؛ أن قيمة 1 بيم©نام ل‎ vs ‏مقارنة بالمستويات القاعدية للعلاج‎ DHEA ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏العيارية عقب الإعطاء الفمي اليومي ل‎
‏إلى زيادة‎ DHEA ‏كريم‎ 7٠0 ‏الأولي بينما أدى الإعطاء اليومي عن طريق الجلد ل ؛ جم من‎
DHEA ‏مجم من‎ 50٠0 ‏المصلي بنسبة 74607 و49 27 بالترتيب. نظرا لوضع‎ DHEA ‏مستويات‎ ‏مجم عن طريق الفم؛ وافتراض الخطية؛ تدل البيانات الحالية أن‎ ٠٠١ ‏على الجلد مقارنة باستخدام‎ ‏المسار الفمي أكثر فعالية بنسبة مضاعفة تتراوح من 7,9 إلى 5,8 من الصياغة المستخدمة لكريم‎ ‏على الترتيب.‎ DHEA ‏وجل‎ © ١٠١ ‏في دراسة تم إجراؤها أيضا على النساء اللاتي انقطعت عنهن الدورة؛ فإن الإعطاء الفمي من‎
DHEA ‏و‎ DHEA-S ‏المصكّر في أقصى قدر من الهرمونات المصلية‎ DHEA ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏مل و 7,5 نانو جرام / مل بعد جرعة‎ aba ‏نانو‎ ١٠١ (Je / ‏مجم‎ ١,5 ‏بمقدار‎ testosterone 5 ‏ميكرو جرام / مل و1,٠ تانو جرام / مل بعد‎ VY ‏مجم و١٠ ميكرو جرام / مل؛‎ ٠٠١ ‏بمقدار‎ ‏وأظهر فحص هذه النتائج‎ (Buster et al. 1992) ‏مجم بالترتيب‎ ٠5١ ‏بمقدار‎ DHEA ‏جرعة‎ ٠ ‏المصلي قد أدت إلى زيادة 7,9 الضعف فقط‎ DHEA-S ‏الضعف في هرمون‎ Yo ‏المبكرة أن زيادة‎ ‏الضعف. علاوة على ذلك؛ عندما تم ضبط‎ ١١,6 ‏المصلي إلى‎ DHEA ‏بينما زاد‎ testosterone ‏في‎ ‏المقاسة إلى التلث لمراعاة تلتي الربط غير النوعي‎ serum testosterone ‏قيم تستوستيرون المصلي‎ ‏في‎ serum testosterone ‏في الاختبار المناعي الإشعاعي؛ بقيت مستويات تستوستيرون المصلي‎ ‏خلال الإثني عشرة ساعة التي تلت إعطاء‎ physiological levels ‏نطاق المستويات الفسيولوجية‎ oe .(Buster etal. 1992) ‏مجم‎ ٠٠9٠١ ‏بمقدار‎ DHEA ‏جرعة‎ ‏المصلي عن طريق الفم وعن طريق‎ DHEA ‏إن الفروق المتشابهة التي تمت ملاحظتها بين إعطاء‎ 17.beta.-hydroxysteroid ‏بواسطة‎ DHEA ‏الجلد قد لوحظت ل 5-0101 الذي تم تحويله مباشرةٌ من‎ 5- ‏ل‎ AUCo.4 , dad ‏في الواقع؛ بينما زادت‎ .dehydrogenase (Labrie, Luu-The, et al. 2000) ‏تم‎ (DHEA ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏بنسبة 8م7177 تقريبا عن العينة العيارية بعد الإعطاء الفمي ل‎ Diol ٠ ‏تقريبا.‎ DHEA ‏قياس زيادات بنسبة 7777 و2718 بعد وضع 400 مجم من كريم وجل‎
ووفقا لما تم ذكره؛ يتسم الإنسان بالتفرد؛ بالإضافة إلى بعض فصيلة الرئيسيات الأخرى؛ من حيث اشتماله على الغدد الكظرية ‎adrenals‏ التي تفرز كميات كبيرة من ‎steroids‏ المنتجة ‎DHEA‏ ‎(DHEA-S 5‏ التي يتم تحويلها إلى ع4-0:00؛ ثم إلى هرمونات ‎androgens‏ و/أو هرمونات فعالة في أنسجة انتراكرين المحيطية بين الخلايا ‎peripheral intracrine tissues‏ : ‎Labsie, 1991; Labrie, Belanger, et al, 1995; Labrie et al. 1996; Labrie, Luu-The, et al,‏ ‎Simpson, 2000; Labrie, Luu-the, et al. 2005; Labrie, Poulin, et al., 2006 and‏ ;1997 ‎Labrie, Belanger, et al., 1998.‏ ولذا من الملاحظ؛ أن الإنسان؛ بالإضافة إلى امتلاك الغدد الصماء ‎endocrine disorder‏ والخلايا المجاورة المعقدة ‎clas‏ منوط به إلى حد كبير تكوين ستيرويد الجنسي ‎sex steroid formation‏ في ‎٠‏ الأنسجة المحيطية ‎(Labrie, 1991) «peripheral tissues‏ و )998 1 .ل ‎et‏ ,:8612086). في الواقع؛ بينما تعد المبايض ‎ovaries‏ والخصيتين ‎testes‏ هما المصادر الحصرية لإفراز هرمونات هرمونات ‎estrogens s androgens‏ في الثدييات ‎mammals‏ الأقل؛ فالأمر يختلف ‎gad‏ البشر والرئيسيات العلياء حيث يتم تخليق ستيرويدات الجنسية النشطة ‎active sex steroids‏ جزئيا أو ‎LIS‏ بصورة ‎dale‏ موضعياً في الأنسجة المحيطية ‎cperipheral tissues‏ ولذا تتوفر أنسجة مستهدفة ذات ‎vo‏ عناصر تحكم تقوم بضبط تكوين وتأيض ستيرويدات الجنسية ‎metabolism sex steroids‏ حسب المتطلبات الموضعية ‎.local requirements‏ يزيد الإفراز الكظري ‎Adrenal secretion‏ ل ‎DHEA‏ و ‎DHEA-S‏ أثنا ء العتفوان الكظري ‎adrenarche‏ ‏في الأطفال في سن يتراوح من + إلى ‎A‏ سنوات؛ ويتم بلوغ القيم القصوى لتدوير 0115/8-5 في الدم بين سن ‎Yo‏ و30 سنة. ولذاء فإن مستويات الهرمونين ‎DHEA-S 5 DHEA‏ في المصل ‎serum | ٠‏ تقل بصورة ملحوظة )1994 ‎(Belanger et al.‏ في الواقع»؛ عند سن السبعين؛ تقل مستويات ‎EYE‏
0 الهرمون ‎DHEA-S‏ في المصل ‎serum‏ إلى حوالي ‎77١‏ من قيم ‎adil‏ الخاصة بها بينما يمكن أن تقل بنسبة 795 بين سن ‎AS‏ و0 سنة )1994 ‎(Belanger et al.‏ و )1957 ‎.(Migeon © al.,‏ ويؤدي التقص ‎٠‏ 0-1 4 في تكوين ‎DHEA-S 5 DHEA‏ بواسطة الغدد الكظرية ‎adrenals‏ أثناء التقدم في السن إلى نقص كبير في تكوين هرمونات ‎estrogens 5 androgens‏ في الأنسجة المحيطية المستهدفة ‎Belanger et al, 2006) peripheral target tissues ٠‏ ,عننطة1). ومثل هذا النقص الملحوظ في تكوين ستيرويدات الجنسية ‎steroids formation‏ ه؟: في الأنسجة المحيطية ‎peripheral tissues‏ يمكن تضمينه أيضا في سبب نشأة سلسلة من الأمراض المرتبطة بالتقدم في السن. وكما سبق ذكره؛ فإن تحول ‎DHEA‏ و ‎DHEA-S‏ إلى هرمونات ‎androgens‏ و/أو هرمونات استروجين النشطة ‎active estrogens‏ في الأنسجة المحيطية المستهدفة يتوقف على مستوى التعبير ‎٠‏ الوراثي للإنزيمات ‎steroid‏ النشأة والتأيض ‎metabolite‏ المتنوعة في كل نوع خلية ) ‎Labrie,‏ ‏1) وقد أدى شرح بنية معظم الجينات الخاصة بنسيج معين التي تشفر الإنزيمات ‎steroid‏ ‏النشضأة المسئولة عن تحويل ‎DHEA-S 3 DHEA‏ إلى هرمونات ‎androgens‏ و/أو هرمونات إلى تقدم سريح في هذا المجال : ‎Labrie, Belanger et al., 1995; Labrie, Luu-The et al., 1997; Labrie, Simard et al., 1996;‏ ‎Labtie, Luu-The et al., 2005; Labrie, Poulin et al., Labrie, Luu-The, et al. 2000, Labrie,‏ ‎Sugimoto, et al. 1992, Labrie, Simard et al, 1992; Luu-The, et al. 1995; and Labrie,‏ ‎Durocher et al. 1995).‏ وبقوة تؤكد البيانات التي تبين وجود مستويات مرتفعة نسبيا من نواتج تأيض ‎metabolite androgen‏ في النساء العاديات :
Labrie, Belanger, et al. 1997; Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, and Belanger, et al, 2007b. ‏تلعب دوراً فسيولوجيا كبيراً في النساء لكن لا يتم تقدير هذا الدور بصورة‎ androgens ‏أن هرمونات‎ ٠١ ‏المصلي في الفترة العمرية بين‎ DHEA ‏ملاثمة. إن الانخفاض بمقدار 748,5 الذي يحدث ل‎ ‏يمكن أن تشرح بقوة نقص‎ (Belanger et al., 2006( ‏إلى ما بين 46 و00 سنة لدى النساء‎ Vey oo ‏العظم الذي يسبق سن انقطاع الدورة. وفي الواقع؛ لقد ذُكر أن نقص العظم المرتبط بالسن يبدأ في‎ premenopausal ‏العقد الرابع من العمر وقد تم اكتشاف دورة تجديد العظم قبل انقطاع الدورة‎
: ‏تماما‎ women ‏كانت كثافة‎ ill ‏ووفقا لهذه‎ .(Mazess 1982: Riggs, etal. 1981, and Johnston et al. 1985)
‎٠‏ العظم منخفضة في كل المواضع التي تم فحصها لدى النساء التي تم تصنيفهن على أنهن النساء اللاتي في سن يقترب من انقطاع الدورة مقارنةٌ بالنساء اللاتي في سن قبل انقطاع الدورة ‎(Steinberg, et al., 1 989(‏ ووفقا لهذه النتائج» فإن التغيرات في إفراز ‎androgen‏ مادة منتجة بواسطة الغدد الكظرية ‎adrenals‏ تسبق بنحو ‎70-٠١‏ سنة الانخفاض في إفراز ‎estrogen‏ المبيض الذي يتوقف ‎slag‏ عند سن انقطاع الدورة )2006 ‎.(Labrie, Belanger, et al.‏
‎١‏ من المهم إدراك أنه لم تتم ملاحظة انخفاض ‎DHEA‏ المصلي 5 ‎DHEA-S‏ بنحو ‎٠‏ 725 بين الأعوام ‎"١‏ و90 ولكن أيضا تمت ملاحظة انخفاض مشابه بالنسبة للتيستوستيرون المصلي ‎serum‏ ‎(Zumoff et al. 1 995) testosterone‏ . ويمكن أن تؤكد مثل تلك البيانات أيضا أن العلاج بالهرمونات البديلة باستخدام هرمونات ‎androgens‏ أو (مادة) مواد منتجة لها يجب أن يبدأ مبكرا عند سن انقطاع الدورة من أجل التعويض عن ذلك الانخفاض مبكراً في إفراز المواد المنتجة
‎٠‏ ا لهرمونات ‎androgens‏ بواسطة الغدد الكظرية ‎adrenals‏ والنقص الموازي ‎parallel decrease‏ في تستوستيرون المصلتي ‎.(Labrie, 2006) serum testosterone‏
‎EY en
—q0- ‏التي تم تخليقها في الأنسجة‎ active estrogens ‏واستروجين النشطة‎ androgens ‏وتبذل هرمونات‎ ‏ويحدث القليل جدا‎ Land) ‏ذات‎ WAY ‏نشاطها في‎ peripheral target tissues ‏المحيطية المستهدفة‎ ‏©807؛ وهو ما يؤدي إلى مستويات منخفضة‎ sex steroids ‏من انتشار ستيرويدات الجنسية النشطة‎
Labrie, Belanger ) ‏وفي الواقع؛ طبقا لما تمت ملاحظته مسبقا‎ circulation ‏جدا في الدورة الدموية‎ ‏وتم التأكد منه في الدراسة الحالية؛ تمت ملاحظة معظم الآثار المذهلة لإعطاء‎ (et al, 1997 ٠ ‏في الدورة‎ metabolite DHT ‏لنواتج تأيض‎ glucuronidation ‏على مستويات مشتقات‎ DHEA ‏لم تلاحَظ تغيرات كبيرة أو لوحظت‎ Law 6- diol ll ¥ 5 ADT-G ‏الدموية؛ بمعنى أكثر تحديداً‎ ‏أو 51 أو 2. وتم‎ ctestosterone ‏لل‎ serum levels ‏تغيرات طفيفة جداً في المستويات المصلية‎ ‏المحيطية التي‎ intracrine ‏موضيياً في أنسجة‎ active steroids ‏إنتاج هذه ستيرويدات النشطة‎
DHEA ‏من المواد الكظرية المنتجة‎ DHT ‏النشأة الملائمة لتخليق‎ steroid ‏تمتلك الإنزيمات‎ ٠ inactive ‏إلى نواتج التأيض غير النشطة‎ DHT ‏فضلا عن الإنزيمات التي تحول‎ DHEA-S glucuronidation ‏و ألفا-امنة التي يتم تعديلها أيضا بواسطة تكون‎ ADT metabolites .(Belanger et al. 2003) ‏لا يؤثر تأثيراً كبيراً على‎ DHEA ‏مجم من‎ 5٠ ‏في دراسة حديثة؛ الإعطاء الفمي اليومي ل‎ (78+ = A+) ‏إلى مدى مشابه‎ ADT-G 5 DHEA ‏المصلي بينما زاد‎ DHT ‏أو‎ testosterone ٠ ‏قبل جرعات‎ serum levels ‏زادت المستويات المصلية‎ cs al ‏في دراسة‎ (Arlt et al. 2001) +,00 ‏من‎ postmenopausal women ‏النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة‎ sal DHEA-S ‏بعد الإعطاء الفمي‎ (Casson et al. 1998) ‏مل‎ / aba ‏ميكرو‎ ١,4 ‏ميكرو جرام / مل إلى حوالي‎ ‏وتستوستيرون‎ DHEA ‏لمدة 7 أشهر. ولكن لم تتغير مستويات‎ DHEA ‏مجم من‎ YO ‏اليومي ل‎ ‏تغيراً‎ (DHEA ‏ساعة من آخر إعطاء ل‎ YY ‏التي تم قياسها بعد‎ ¢serum testosterone ‏المصلية‎ ٠ ‏أدت إلى مستويات‎ DHEA ‏مجم من‎ 5٠ ‏كبيراً. وقد اشارت دراسة أخرى أن جرعة فمية يومية قدرها‎
هرمون اندروجين في المصل ‎serum androgen levels‏ في نطاق ما قبل سن انقطاع الدورة ‎.(Buster et al. 1992)‏ توضح البيانات الحالية بوضوح أنه تم تحويل ‎DHEA-S 5 DHEA‏ في أنسجة إنتراكرين محيطية ‎peripheral intracrine tissues‏ محددة إلى هرمونات ‎androgens‏ و/أو هرمونات استروجين نشطة ‎active estrogens ©‏ يمكن أن تبذل تأثيراتها الحيوية في موقع تخليقها مع عدم إطلاق» أو فقط إطلاق القليل من؛ ستيرويدات النشطة ‎active steroids‏ في الدورة الدموية ‎circulation‏ وبناء على ذلك؛ لا يمكن استخدام المستويات المصلية ‎serum levels‏ لل ‎testosterone‏ أو 21 أو 2 في صورة متغيرات لتحويل ‎DHEA‏ إلى هرمونات ‎androgens‏ أو هرمونات ‎Labrie, Belanger et ) estrogens‏ ‎٠ (al, 2006‏ في الواقع؛ تم تأيض ستيرويدات النشطة ‎active steroids metabolized‏ في نفس ‎٠‏ الخلايا التي تم ‎Led‏ تخليقها وبذلت تأثيرها في نواتج التأيض غير النشطة التي تم إدخال مجموعة ‎glucuronidated‏ وكبريت ‎sulfated‏ إليها التي تنتشر في النهاية في الحيز خارج الخلايا ويمكن قياسها في الدورة الدموية ‎circulation‏ : ‎Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger et al., 1997 and Labrie, Belanger et al.‏ .2007 ‎١‏ ويعد قياس نواتج التأيض المقترنة لهرمونات ‎conjugated metabolites of androgens‏ هو الطريقة الوحيدة التي تسمح بتقييم دقيق لإجمالي مجموعة هرمونات ‎androgens‏ في النساء. ومن المرجح أن يكون لهرمونات ‎estrogens‏ وضعاً مشابهاً لذلك برغم الحاجة إلى تحديد تقييم دقيق للخواص الحركية الدوائية لتأيض هرمونات ‎estrogens‏ والتعرف على نواتج تأيض ها. ‎EYE‏
المثال رقم ؟ التجربة الإكلينيكية ‎clinical trial‏ ‎DHEA‏ داخل المهبل مصنوه»» العلاج الفسيولوجي لضمور المهيل ‎physiological treatment of‏ ‎vaginal atrophy‏ © موضوعات ‎Why‏
هذه الدراسة عبارة عن تجربة ذات ثلاثة أطوار ؛ تنبؤية ‎prospective‏ متعددة المراكز ‎«multicenter‏ ‏عشوائية 8000012608 يُتحكم ‎Led‏ بواسطة عقار إرضائي 0180600 مجهولة للطرفين تضم ‎#٠0‏ ‏مريض لكل فئة (لإجمالي ‎٠‏ مريض). لذا تم توزيع مائتين من النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal women‏ عشوائيا لاستقبال ‎dian‏ من تركيزات ‎DHEA‏ التالية
71٠١ ‏أو‎ (DHEA ‏مجم من‎ 1,0) 1 0,# «(DHEA ‏مجم من‎ ¥,¥0) 70,16 of ‏يومياً: صفر‎ ٠ ‏حيث تم وضعها داخل المهبل. تم تقسيم الدراسة إلى طورين؛ بمعنى أكثر‎ (DITEA ‏مجم من‎ VY) ‏أسبوع.‎ ١١ ‏تحديدا تم الفحص وأعقبه فترة علاج مدتها‎ ‏كانت معايير الاختيار كالتالي:‎ ‏النساء اللاتي في سن بعد انقطا ع الدورة ممن يتوافقن مع 0( أو (ب) أو (ج):‎ -
3 ‏عدم وجود طمث لمدة سنة على } لأقل ‘ أو‎ . j Vo ‏لدى النساء‎ )١ ‏يوم قبل اليوم‎ ٠١0 PLA) mIU/mL 5 ٠ ‏أكبر من أو تساوي‎ FSH ‏ب. مستويات‎ ‏شهرء أو النساء‎ VY ‏الذين ليس لديهم طمث في مدة أكبر من أو تساوي 1 أشهر ولكن أقل من‎ ‏في وقت استئصال‎ premenopausal women ‏في سن قبل انقطاع الدورة‎ OS ‏الرحم اللاتي‎ abi ¢ ‏أو‎ hysterectomy ‏الرحم‎
ج. بعد ستة أسابيع أو أكثر (من زيارة الفحص ‎(screening visit‏ من استئصال المبيض ثنائي الجانب ‎.bilateral oophorectomy‏ - النساء اللاتي تعرفن بأنفسهن على واحد على الأقل من الأعراض المعتدلة إلى الشديدة التالية: = جفاف المهبل ‎Vaginal dryness‏ (غير موجود؛ ‎chaps‏ معتدل؛ أو شديد). ‎٠ 0‏ تهيج/حكة بالمهبل ‎vulvar imitation‏ و/أو الفرج ‎Vaginal‏ (غير موجود؛ بسيط؛ معتدل؛ أو شديد) . . ألم المهبل المرتبط بنشاط جنسي ‎Vaginal pain associated sexual activity‏ (غير موجودء ‎(dima Javon‏ أو شديد). يجب أن تتعرف النساء على العرض الأكثر إزعاجا لهن عند بداية العلاج. سيأتي هذا العرض بعد ‎A‏ ذلك وسيعمل على تقييم ‎Sil‏ العلاج. - النساء اللاتي أعمارهن بين 6 ‎Vo g‏ سنة. - النساء الراغبات في المشاركة في الدراسة واللاتي يوافقن على التوقيع على موافقة مكتوبة. - النساء اللاتي لهن معامل نضج صغير (لا يزيد جزء التوجيه عن 75 من الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ على العينة المهبلية). ‎١‏ - النساء ‎(OU‏ لهن رقم هيدروجيني ‎pH‏ للمهبل ‎vaginal pH‏ أعلى من 0 - تصوير الثدي بالأشعة طبيعي ‎normal mammography‏ في خلال 9 أشهر من بدء الدراسة. - فحص ‎(s3‏ طبيعي ‎.Normal breast examination‏
- عينة ‎PAP‏ طبيعية (تشتمل على تغيرات التهابية ‎(inflammatory changes‏ في ‎Pa‏ ال ‎VY‏ ‏عشر الأخيرة (من اليوم ‎.)١‏ بالنسبة للنساء التي تم استئصال الرحم ‎hysterectomy‏ لهن؛ ستتكون ‎PAP die‏ من شريحة واحدة على الأقل. - عدم وجود إدمان سابق أو حالي للمخدرات أو الكحوليات. ‎٠‏ - وزن جسم في مدى يتراوح من ‎VAS‏ إلى ‎TO‏ من وزن الجسم النموذجي وفقا لمؤشر وزن الجسم ‎.body mass index (BMI) (WHO)‏ - عدم وجود خلل أو حالة كبدية أو كلوية ‎hepatic or renal impairment or condition‏ معروفة بتأثيرها على تأيض ‎metabolite‏ العقار أو ‎steroid‏ ‏- خواص دم ‎Normal baseline hematology‏ وكيمياء إكلينيكية ‎clinical chemistry‏ وتحليل بول ‎٠‏ طبيعي ‎urinalysis‏ عند خط القاعدة. - خواص مصلية سلبية لكل ‎Negative serology‏ من 1/11172 1117 والتهاب الكبد الوبائي 3 و0. وكانت معايير الإقصاء من الدراسة كالتالي: - نزيف تناسلي غير ‎Landa‏ غير طبيعي ‎.Undiagnosed abnormal genital bleeding‏ - تشخيص مسبق لإصابة بالسرطان ‎Previous diagnosis of cancer‏ باستثتاء سرطان الجلد ‎skin‏ ‎cancer ٠‏ (غير الميلانومي ‎.(non melanoma‏ - فرط تنسج بطانة الرحم ‎endometrial hyperplasia endometrium‏ بعينة حية عند الفحص أو الإصابة بسرطان بطانة الرحم ‎-endometrial cancer‏ - مرض تجلطي انسدادي ‎Jai thromboembolic disease‏ أو تاريخ للإصابة به.
“Vm ‏ملحوظ.‎ metabolic or endocrine disease ‏مرض تأيض أو صماوي‎ - ‏أو بالمرارة‎ liver ‏أو بالكبد‎ Clinically significant gastrointestinal ‏مرض مَعِدي معوي‎ - ‏ملحوظ.‎ Clinically gallbladder ‏إكلينيكي‎ ‎. ‏متكرر لا يُتَحكّم فيه بالعلاج التقليدي‎ migraine headache ‏ع نصفي‎ Jaa - ‏الذي لا يُتَحكَّم فيه بالعلاج التقليدي.‎ diabetes ‏مرض السكر‎ - .previous hormonal therapy ‏مضاعفات ملحوظة عند تلقي علاج هرموني مسبق‎ - ‏خلال‎ progestin ‏فقط أو زراعة‎ estrogen injectable drug ‏استخدام علاج عقاري قابل للحقن ب‎ - ‏؟ أشهر قبل الدخول في الدراسة (زيارة فحص).‎ ‏خلال ستة‎ progestin ‏أو‎ estrogen pellet injectable drug ‏استخدام عقار قابل للحقن بكّرّية‎ - ‏أشهر قبل الدخول في الدراسة.‎ ٠ ‏داخل الرحم‎ progestin ‏عن طريق الفم أو العلاج ب‎ DHEA ‏أو‎ progestin ‏أو‎ estrogen ‏تناول‎ - ‏في الأسابيع الستة قبل التقييم عند خط القاعدة.‎ (gels ‏(الحلقات » أنوا ع الكريم؛ أو أنوا ع‎ vaginal hormonal products ‏منتجات هرمونية مهبلية‎ - ‏لأسابيع } لأربع قبل التقييم‎ ١ progestin / estrogen ‏عبر الجلد بمفرده أو منتجات‎ estrogen ‏أو‎ ‏عند خط القاعدة.‎ vo vaginal ‏يمكن أن يغتسل المرضى كما يلي؛ ولكن يجب الإجابة على استبيان ضمور المهبل‎ ‏بعد فترة الاغتسال المطلوبة:‎ atrophy
Even
‎٠ ١ —‏ 3 _ ه فترة اغتسال ‎A‏ أسابيع على الأقل للعلاج المسبق ب ‎«DHEA «estrogen‏ و/أو 78 عن طريق الفم. ‎٠‏ فترة اغتسال ؛ أسابيع على الأقل للعلاج المسبق بالهرمونات عبر الجلد عن طريق الفم. ‎٠‏ فترة اغتسال ؛ أسابيع على الأقل للعلاج بالهرمونات البديلة التي ‎and‏ موضعياً لعلاج جفاف ‎٠‏ المهيل ‎.Vaginal dryness‏ ‎Ai ٠‏ أشهر على الأقل للعلاج بكرية ‎estrogen‏ أو علاج عقاري قابل للحقن ب ‎.progestin‏ ‏٠ه ‎Auld‏ أسابيع أو فترة أطول للعلاج المسبق ب ‎progestin‏ داخل الرحم. ‎Lia ٠‏ أشهر أو فترة أطول لعمليات زراعة ‎progestin‏ المسبقة أو علاج عقاري قابل للحقن ب ‎estrogen injectable drug‏ بمفرده. ‎٠‏ - العلاج المسبق باستخدام هرمونات ‎steroids s androgens‏ البنائية خلال ‎eal ١‏ قبل زيارة الفحص. - العلاج القشري الاستيرودي عن طريق ألفم ‎Oral corticosteroid treatment‏ خلال ستة أشهر من بدء الدراسة. - عدم الاستخدام المتواصل للعلاج القشري ‎١‏ لاستيرودي ‎corticosteroid‏ المسموح به (السماح ‎١٠‏ بالرش ‎١‏ لأنفي ‎nasal spray‏ المتقطع أو الموضعي على الجلد ‎skin‏ أو في العيون ‎ceyes‏ أو في الأذن ‎(ears‏ ‏- هبوط القلب ‎Cardiac failure‏ أو مرض قلبي تاجي واضح ‎.manifest coronary heart disease‏ ‎ARE‏
-ا.١١-‏ - ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ الذي يزيد عن أو يساوي ‎90/13١0‏ مم زثبقي أو الذي لا يتم التحكم فيه بواسطة العلاج القياسي ‎.standard therapy‏ - الاكتئاب الملحوظ إكلينيكيا ‎confirmed clinically significant depression‏ أو التاريخ المؤكد باضطراب نفسي شديد ‎.severe psychiatric disturbance‏ ° = تتاول عقار تحت التجربة خلال ‎Ye‏ يوم من زيارة الفحص . — خواص كيميائية حيوية أو دموية إكلينيكية ‎Clinically serum biochemistry or haematolog‏ غير طبيعية وثيقة الصلة. - خواص خلوية للعنق الرحم عند خط القاعدة ‎Baseline cervical cytology‏ تبين وجود مرض صدفي محدود داخل الظهارة ‎low-grade squamous intraepithelial lesion (LGISIL)‏ أو أسواً . ‎٠‏ - التدخين زيادة عن ‎٠١‏ سجائر في اليوم. - تناول عقاقير تتعارض مع تأيض هرمونات ‎metabolism estrogens‏ (على سبيل المثال؛ ‎ketoconazole‏ مشبطات التكون ‎action inhibitors‏ أو مفعول ‎(steroid‏ . ‎SERMs -‏ أو عقار يتفاعل مع مستقبلات ‎steroid receptors‏ - الوجود المعروف للورم الليمفاوي الرحمي ‎presence of uterine fibroma‏ أو ظهورهِ في الفحص ‎١‏ المتعلق بأمراض النساء. - اضطرابات التجلط | ‎slcoagulation disorders‏ عند العلاج العقاري المضاد للتجلط ‎.anticoagulant drug therapy‏ ‎EY én‏ ae
Laboratory Tests ‏اختبارات معملية‎ ‏تم إجراء الاختبارات المعملية المعتادة؛ بمعنى اختبارات الدم (بما في ذلك العد الكلي لمكونات الدم‎ ‏1000؛ وتحليل البول‎ chemistry ‏وكيمياء الدم‎ ¢(complete blood count and coagulation ‏والتجلط‎ ‏فقط لدى النساء اللاتي‎ serum ‏في المصل‎ FSH ‏في كل الزيارات. كان يجب قياس‎ urinalysis ‏شهر أو اللاتي في سن قبل انقطاع‎ ١١ ‏انقطعت عنهن الدورة لما يزيد عن + أشهر ولكن أقل من‎ e : ‏تم قياس مستويات‎ hysterectomy ‏في وقت استئصال الرحم‎ premenopausal women ‏الدورة‎ ‎DHEA-S, androst-5-ene-3.beta., 17.beta.-diol (5-diol), dihydrotestosterone (DHT), testosterone (testo), androstenedione (4-dione), estrone (E.sub.l), estradiol (E.sub.2),
E.sub.1-S, androsterone glucuronide (ADT-G), androstane-3.alpha.,17.beta.-diol-3G (3.alpha.-diol-3G) and 3.alpha.-diol-17G.
Laboratory of Molecular Endocrinology, CHUL Research ‏في مختبر‎ serum ‏في المصل‎ : ‏طبقا لما تم وصفه‎ mass spectrometry ‏باستخدام قياس الطيف الكتلي‎ Center
Labrie, Belanger et al. 2006: Labrie, Belanger et al. 2007; Labrie, Cusan et al. 2008. cytology ‏والخواص الخلوية‎ Vaginal pH ‏الرقم الهيدروجيني للمهبل‎ ‏تم فحص كل العينات بواسطة‎ (PAP) ‏وعينة بابا نيكولاو‎ maturation index ‏بالنسبة لمعامل النضج‎ ١
Enfant-Jesus ‏قسم أمراض الخلاياء مستشفى‎ (Robert Dube ‏نفس أخصائي الأمراض الخلوية (د.‎ ‏خلية لتصنيف الخلايا في‎ ٠ de ‏الذي كان محجوبا عن أنظمة العلاج. تم‎ (Quebec City, Canada sac all ‏ومجاورة‎ «(I) intermediate ‏ووسيطة‎ «(S) classify cells as superficial ‏سطحية‎ LIA ‏صورة‎ ‎-(Meisels 1967; Wied 1993) squamous ‏وصدفية‎ (P) parabasal
EY en
-١ ١.4 ‏عن طريق تقشير الثلث الأوسط للجدار‎ vaginal smears ‏تم الحصول على العينات المهبلية‎ ‏تم بعد ذلك‎ Ayre ‏الجانبي للمهبل باستخدام الطرف المستدير لسكين ذات طرف مفلطح من طراز‎ ‏وتثبيتها على الفور باستخدام الرش الخلوي‎ glass slide ‏وضع هذه المادة على شريحة زجاجية‎ maturation ‏بعد ذلك إرسال العينات إلى المعمل المركزي لتحديد معامل النضج‎ 23. Spray-Cyte .ndex eo ‏عن طريق وضع شريط مبين الرقم‎ Vaginal pHVaginal pH ‏تم قياس الرقم الهيدروجيني للمهبل‎ ‏بالنسبة لعينة‎ forceps ‏الهيدروجيني مباشرةً على الجدار الجانبي للمهبل باستخدام كُلاب‎ ‏الأخيرة؛ يتم الحصول على عينات من باطن‎ VY ‏إذا لم يتم إجراؤها في الأشهر‎ Papanicolaou ‏1081ع78»؛ ويتم تثبيتها‎ vault ‏وقبو المهبل‎ cexocervix ‏الرحم‎ Ble ‏عنق الرحم»0006871 ؛ وخارج‎
Ayre ‏باستخدام الرش الخلوي. تم جمع العينات باستخدام سكين‎ ٠ endometrium Endometrial Biospy ‏خزعة بطانة الرحم‎ ‏عند الفحص وعند ؟ أشهر في نهاية الدراسة. تم‎ endometrium ‏تم إجراء خزعة لبطانة الرحم‎ ‏قسم‎ «Dr. Robert Dube) ‏فحص كل الخزعات بواسطة نفس أخصائي الأمراض بالمعمل المركزي‎ .(Quebec City, Canada «Enfant-Jesus ‏الأمراض الخلوية؛ مستشفى‎
Vaginal Examination ‏فحص المهبل‎ ٠٠ ‏8؛ و١١ أسبوع؛ قام أخصائي أمراض النساء أو الطبيب المشرف‎ 4 oY ‏في نفس الفترات الزمنية ل‎ ‏لتقييم درجة الخطورة (لا شيء؛‎ vaginal exam ‏على الدراسة في كل موقع بإجراء فحص مهبلي‎ : ‏باستخدام قيم هي الصفر واوآ؟و؟ بالترتيب)‎ Badd ‏بسيطة؛ معتدلة؛ أو‎
EY en
—Vio— ‏بمعنى أكثر تحديداً الإفرازات المهبلية‎ vaginal atrophy ‏للعلامات الرئيسية لضمور المهبل‎ vaginal epithelial ‏سلامة ظهارة المهبل‎ <vaginal color] color ‏لون المهبل‎ «Vaginal secretions ‏وكما يُلاحَظ في‎ vaginal epithelial surface thickness ‏وسمك سطح ظهارة المهبل‎ cintegrity ‏تمت ملاحظة تحسن متوقف على الوقت ومرتبط بالجرعة وله دلالة‎ (YA ‏إلى‎ YT ‏الأشكال من‎ ‏إحصائية لكل العلامات الأربع لضمور المهبل. وفي الواقع؛ فإن التأثيرات المفيدة التي لاحظها‎ ٠
طبيب أمراض النساء و/أو الطبيب المشرف يمكن مطابقتها تقريبا لتلك التي أخبرت بها النساء بأنفسهن حول أكثر الأعراض المزعجة لهن. تم إجراء الفحص المهبلي ‎vaginal examination‏ عند الفحص ثم عند اليوم ‎١‏ وا لأسبوع ‎Agts¥‏ ‏و ‎AY‏ تم تقييم | لإفرازات المهبلية 3 ولون ‎gal)‏ 3 وسلامة الظهارة المهبلية 3 وسمك سطح الظهارة
‎٠‏ المهبلية وفقا لدرجات الخطورة التالية: لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة؛ أو شديدة. وكانت تعريفات الخطورة كما يلي: أ) الإفرازات المهبلية عدم وجود ضمور ‎No atrophy‏ إفرازات واضحة طبيعية تمت ملاحظتها على جدران المهبل ‎vaginal walls‏
‎Vo‏ بسيطة ‎:Mild‏ طبقة سطحية ‎superficial coating‏ من الإفرازات» وصعوبة في إدخال المنظار. معتدلة ‎:Moderate‏ إفرازات بسيطة جداً تغطي قبو المهبل ‎vaginal vault‏ بالكامل ويمكن أن تحتاج إلى التزليق ‎lubrication‏ باستخدام المتظار لمنع حدوث ألم. شديدة ‎Severe‏ الإفرازات غير موجودة؛ ملتهبة؛ ملاحظة قرحة؛ في حاجة إلى التزليق ‎lubrication‏ ‏باستخدام المنظار لمنع حدوث ألم.
‎EYE ye vaginal epithelial integrityl ‏ب) سلامة ظهارةٍ المهبل‎ ‏عدم وجود ضمور: وضع طبيعي.‎ .Vaginal surface bleeds with scraping ‏بسيطة: وجود دماء على سطح المهبل مع كشط‎ ‏معتدلة:‎ ‎.Vaginal surface bleeds with light contact ‏وجود دماء على سطح المهبل مع التلامس الخفيف‎ ©
شديدة: يشتمل سطح المهبل ‎vaginal surface‏ على بقع نزفية قبل التلامس ‎petechiae before‏ ‎contact‏ ودماء مع ‎(ual‏ الخفيف ‎with light contact‏ 616605. ج) سمك سطح ظهارة المهيل ‎vaginal epithelial surface thickness‏ عدم وجود ضمور: تجعد ومرونة القبى ‎.Rugation and elasticity of vault‏
.vaginal vault ‏وبعض المرونة لقيو المهيل‎ Poor rogation ‏بسيطة: ملاحظة تجعد ضعيف‎ ٠ -vaginal vault ‏مع بعض المرونة لقيو المهيل‎ smooth ‏معتدلة: أملس‎ ‏أو‎ vagina ‏للمهبل‎ Y/Y ‏م« انقباضات للجزء العلوي‎ elasticity ‏شديدة: أملس ¢ عدم وجود مرونة‎ .(rectocele ‏ومستقيمي‎ cystocele ‏(فتاق مثاني‎ loss of vaginal tone ‏فقدان التوتر المهبلي‎ vaginal color ‏د) لون المهيل‎
‎No‏ عدم وجود ضمور: قرنفلي. بسيطة: لون أفتح.
‎ARE
-١ ‏ل‎
معتدلة: شاحب اللون.
شديدة: شفاف اللون؛ إما عديم اللون أو متأجج.
statistics ‏الإحصائيات‎
سيتم إعداد جداول تلخيص تعرض عدداً من الملاحظات. المتوسط أو المتوسط الهندسي حسب
اللازم؛ الانحراف العياري ‎«standard deviation‏ الخطأ المعياري للمتوسط ‎standard error of‏
‎cmean‏ £90 من فترةٍ الثقة ‎(CI)‏ ثنائية الجانب؛ المتوسطة والدنيا والقصوى للمتغيرات المستمرة؛
‏والرقم والنسبة المئوية لكل فئة للبيانات الفثوية. سيتم إجراء التحليلات الإحصائية عند مستوى
‏الدلالة ‎(SU‏ الجانب 06 ما لم ‎Gal‏ خلاف ذلك. وسوف تتكون فئات التلخيص بصفة عامة من
‏مستويات الجرعة لعلاجات ‎(DHEA‏ صفر (علاج إرضائي ‎«(placebo‏ قر قر 5 ‎ZN‏ ‎٠‏ من مفقعترط.
‏وسوف تتكون نقاط النهاية الرئيسية للتحليل مما يلي:
‏التحسن الذي له دلالة إحصائية في العرض المعتدل إلى الشديد الذي حددته المريضة بأنه الأكثر
‏إزعاجاً لها. ترتكز خطورة العرض على أعراض للخطورة المتزايدة: لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة؛ أو
‏شديدة. سيتم تحليل هذه التقديرات باستخدام القيم صفر و١‏ و7 و؟ بالترتيب؛ ويجب أن يكون بكل ‎ve‏ المرضى عرض واحد على الأقل عند القاعدة يتم تقديره على أنه ؟ أو 3. والأعراض محل
‏الاهتمام هي جفاف المهيل ‎«vaginal dryness‏ تهيج/حكة المهبل ‎iching‏ و/أو الفرج ‎vaginal‏
‎vaginal pain associated ‏وألم المهبل المرتبط بالنشاط الجنسي‎ «and/or vulvar irritation/itching
‎-with sex ual activity
‏نقص له دلالة إحصائية في الخلايا المجاورة للقاعدة ‎parabasal cells‏ وزيادة لها دلالة إحصائية في © الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ يتم قياس البيانات بالنسبة ‎Ag gall‏ سيتم أيضا حساب قيمة
‎-maturation value ‏التضج‎
‎Even yA
انخفاض له دلالة إحصائية للرقم الهيدروجيني للمهبل ‎-vaginal pH‏
المجموعات الإحصائية
سوف تتكون مجموعة "الرغبة في العلاج" ‎Intent-to-Treat (ITT)‏ من الحالات المعالّجَّة باستخدام
تقييم فعالية عند خط القاعدة وتقييم فعالية واحد على الأقل بعد خط القاعدة. سيتم تحليل المريضات
‎٠‏ اللاتي قد تلقين العلاج الخطأ عشوائياً. ويجب النظر إلى مجموعة التحليل هذه على أنها مجموعة
‏التحليل الرئيسية. وبالنسبة للمريضات الموجودات في هذه المجموعة ممن لن يتعرضن إلى ملاحظات
‏بعد خط القاعدة؛ سيتم دفع آخر قيمة لهن إلى الأمام من أجل تحليلات الفعالية.
‏وتتكون مجموعة لكل بروتوكول ‎Per Protocol (PP)‏ من المجموعة الفرعية للمجموعة المعالّجة التي
‏تكمل الدراسة خلال النقطة الزمنية ل ‎VY‏ أسبوع بدون انتهاكات كبيرة للبروتوكول يُنظّر إليها بأنها ‎٠‏ تضحي ببيانات الفعالية. وسيتم تحديد انتهاكات البروتوكول الرئيسية قبل كشف تعمية الدراسة
‏استناداً إلى مراجعة قوائم البيانات ومراقبة تقارير الانحرافات عن البروتوكول. يجب للمريضات
‏الموجودات في مجموعة ‎PP‏ أن يتلقين 798 على الأقل من العدد المطلوب لطلبات علاج الدراسة
‏في المدة المحددة بواسطة البروتوكول لهذه المريضة؛ استنادا إلى البيانات اليومية للمريضة. ويجب
‏أن تذعن المريضات في مجموعة ‎PP‏ إلى جدول الزيارة: + ؟ أيام لليوم ‎VES OE‏ أيام للأسابيع ؛ ‎AY 5A, ١‏ وبالنسبة للمريضات اللاتي تلقين العلاج ‎Ladd)‏ واللاتي يمكن التأكد بوضوح من العلاج
‏اللاتي تلقينه؛ فسيتم إجراء تحليل لهن في المجموعة ‎PP‏ حسب علاجهن؛ بشرط عدم وجود
‏انتهاكات أخرى تفسد البيانات الخاصة بهن. وستكون مجموعة ‎PP‏ بمثابة مجموعة دعم لتحليل
‏بيانات الفعالية.
‏سيتم تحديد مجموعة السلامة بأنها كل المريضات اللاتي يتم إعطاؤهن ‎(sf‏ من منتج الاختبار ‎DHEA) ٠‏ بأي جرعة أو علاج إرضائي)؛ واللاتي لديهن أي معلومات سلامة متاحة. سترتكز كل
‏تحليلات بيانات السلامة على هذه المجموعة. وسيرتكز التحليل على العلاج الذي تم تلقيه بالفعل.
-١.8-
تقييم الفعالية
سيتم إجراء تحليلات الفعالية بصورة أساسية على مجموعة ‎(TT‏ وستوفر مجموعة ‎PP‏ تحليلات
فعالية داعمة. والهدف الرئيسي للدراسة هو تقييم الاستجابة للجرعة للمعاملات المهبلية المخاطية
للمفعول الموضعي ل ‎DHEA‏ في النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal‏
‎women ٠‏ ممن يعانين من ضمور المهبل ‎vaginal atrophy‏ وبشكل محدد بإعطائهن أدنى جرعة من
‎DHEA‏ تنتج أقصى ‎ils‏ على مخاط المهبل ‎mucosa‏ لعصضتعة”. وتقل نقاط الفعالية النهائية
‏الرئيسية المشتركة التي تلبي هذا الهدف في الخلايا المجاورة للقاعدة ‎cparabasal cells‏ وتقل في
‏الرقم الهيدروجيني للمهبل ‎«Vaginal pH‏ وتزيد في الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ (وستتم
‏الإشارة إلى هذه النقاط النهائية معاً على أنها معاملات فسيولوجية ‎(physiological parameters‏ ‎٠‏ ويشتمل العرض الأكثر إزعاجا للمريضة التي ستخبر به بنفسها على جفاف المهبل ‎Vaginal‏
‏5 حكة ‎itching‏ /تهيج ‎vulval irritation Jugal‏ و/أو الفرج ‎«vaginal‏ وألم المهبل المرتبط
‏بالنشاط الجنسي ‎vaginal pain at sexual activity‏ (وستتم الإشارة إلى هذه النقاط النهائية معاً على
‏أنها معاملات درجات العَرض). وبالإضافة إلى هذه النقاط النهائية الرئيسية؛ سيتم أيضا حساب
‏قيمة النضج ‎maturation value‏ وتأخذ درجات العرض التي تخبر بها النساء بأنفسهن القيم التالية: ‎١‏ لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة أو شديدة لتحليلها باستخدام ‎ad‏ الصفر و١‏ و7 و؟ بالترتيب. ويجب أن
‏توضح كل النقاط النهائية آثار دالة إحصائياً بالنسبة للدواء الإرضائي ‎eplacebo‏ ولذا لا تكون هناك
‏حاجة إلى تعديل إحصائي للنقاط النهائية المتعددة.
‏ستكون النقطة الزمنية الرئيسية للتحليل هي تقييم الأسبوع ‎VY‏ مع مزيد من تقديم البيانات للأسابيع
‏و؛ ‎Ag‏ وسيتم استخدام التغيير من تقييم خط القاعدة إلى تقييم ما بعد خط القاعدة من أجل ‎٠‏ التحليل فضلاً عن الفرق باستخدام العلاج الإرضائي ‎-placebo‏ yy.
النتائج
نظرا لأن الخلايا المجاورةٍ للقاعدة ‎Bale parabasal cells‏ ما تمثل الفئة السائدة في العينة المهبلية
للنساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎postmenopausal women‏ ممن يعانين من عرض معتدل
إلى شديد واحد على الأقل لضمور المهبل ‎«vaginal atrophy‏ يمكن ملاحظتها في الشكل رقم ‎YY‏ ‏© والجدول ‎١‏ حيث أنه عند أسبوعين من العلاج؛ أدت أقل جرعة من ‎DHEA‏ (70,79) إلى
انخفاض النسبة المئوية للخلايا المجاورة للقاعدة بنسبة ‎«,0)4Y4,0‏ من 071 إلى 771,5 بينما
لوحظت نسب انخفاض قدرها 41+7/,8, 7 و1,1 77 بالترتيب؛ باستخدام 70,6 و71 من
جرعات ‎DHEA‏ في نفس الفترة الزمنية.
وفي الفترة القياسية ل ‎VY‏ أسبوع من العلاج؛ لوحظت نسب انخفاض بمقدار 49,5 7057+7 (م < ‎٠‏ )ل 1ر ةقف ‎>p) J)‏ لنصصصل) وار + افيا ‎2p)‏ ل ..)
باستخدام 70,705 و 70,8 و71 من جرعات ‎DHEA‏ بالترتيب بينما لم تتم ملاحظة أثر كبير في
مجموعة العلاج الإرضائي ‎placebo group‏ عند أي فترة زمنية.
«placebo group ‏أسبوع في مجموعة العلاج الإرضائي‎ ١١ ‏لم تتم ملاحظة أثر كبير في‎ Lay
النسبة المثوية للتغير في الخلايا السطحية ‎superficial cells‏ (الجدول ١)؛‏ تم قياس نسب زيادة بمقدار م تح حيار جم ت) الأرة + كار كم لصصصصاره) ولثر + كرا حم
‎ven)‏ 0,0( في 0,10 70,0 و 71,0 من مجموعات ‎DHEA‏ بالترتيب. ويمكن أيضا ملاحظة أنه
‏عند 0,5 من جرعة ‎(DHEA‏ قد تم الوصول إلى 748 من أقصى أثر في أسبوعين بينما في
‏الأسبوعين ؛ ‎Ag‏ تم تحقيق 784,48 و799,0 من أقصى أثر. وعند الجرعة ‎7١1‏ من ‎DHEA‏ تم بلوغ
‏أقصى أثر بالفعل في أسبوعين. ويبين الشكل رقم ‎YY‏ القيم المطلقة للنسبة المئوية للخلايا السطحية ‎superficial cells ٠‏ عند جرعات ‎DHEA‏ المختلفة والفترات الزمنية.
‎ARE
-١١١- 1,07 ‏من‎ 0,١١ + ٠,497 ‏بنسبة‎ VY ‏في الأسابيع‎ Vaginal pH ‏وقد قل الرقم الهيدروجيني المهبلي‎ ‏بينما‎ (Y€ ‏(الجدول 1 الشكل رقم‎ placebo group ‏وحدة في مجموعة العلاج الإرضائي‎ + VV + ‏وحدة؛‎ oY + 1,49 Ga (veer ‏م‎ =) 1١ + ١".١امردق ‏تمت ملاحظة نسب انخفاض‎ ‏من‎ ١,17 + ٠,75 «pH units ‏وحدات الرقم الهيدروجيني‎ «VV + 1,07 ‏من‎ 7 + 95 ‏وحدات‎ oF + LYE ‏من‎ 0,٠4 + ‏و791,‎ pH units ‏وحدات الرقم الهيدروجيني‎ oY + 1,806 ©
DHEA ‏و 71,0 من المجموعات المعالجة ب‎ 70,9٠0 70,759 ‏في‎ 11 units ‏الرقم الهيدروجيني‎ ‏تم‎ (DHEA ‏بالترتيب (الجدول 7). ويمكن في نفس الجدول ملاحظة أنه عند 74,0 من جرعة‎ ‏تحقيق 770,7 5 79,0 من أقصى أثر على الرقم الهيدروجيني 11م(انخفاض بمقدار 1,37 من‎ ‏في أسبوعين و؛ أسابيع من العلاج؛ بالترتيب. ومن الناحية‎ (PH ‏وحدات الرقم الهيدروجيني‎ ‏فقط من أقصى أثر ل 0,5 من‎ JAY ‏منخفضة قدرها 70,70 حققت‎ DHEA ‏الأخرى» فإن جرعة‎ ٠
NY ‏في الأسابيع‎ DHEA
DHEA ‏و 71,0 من‎ 70,9 ٠ ‏بين الجرعتين‎ pH ‏فرق كبير في تغيير الرقم الهيدروجيني‎ Jad ‏لم‎ ‏قيم الرقم الهيدروجيني المطلقة عند‎ YE ‏(الجدول 7). ويبين الشكل‎ VY 5 ‏في الأسابيع ؛ و/‎ ‏وفترات زمنية مختلفة.‎ DHEA ‏جرعات‎ ‏احتاجت كل النساء أن يكون بها عند الدخول إلى الدراسة واحد أو أكثر من الأعراض التالية‎ vo ‏وتكون قد قيّمته بنفسها بدرجة تتراوح من الاعتدال إلى الشدة:‎ vaginal atrophy ‏لضمور المهبل‎ vaginal pain at sex ual ‏جفاف؛ تهيج/حكة المهبل أو الفرج؛ أو ألم المهبل عند النشاط الجنسي‎ ‏والأعراض التي يتعرف عليها النساء بأنفسهن على أنها لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة أو‎ activity ‏صفر و١ و١ و؟ بالترتيب. وطبقا لما هو مبين في الجدول 4؛ في‎ al ‏شديدة تم تحليلها باستخدام‎ ‏في مجموعة‎ ١16 + ١,17 ‏أسبوع؛ فقد قلت خطورةٍ أكثر الأعراض إزعاجاً بنسبة‎ VY ‏فترةٍ ال‎ ©
AR
-١1١1١7-
العلاج الإرضائي ‎placebo group‏ » 1,797 + 0,16 في مجموعة ‎DHEA‏ بمقدار 70.75 ‎=p)‏
؛ 0 مقابل العلاج الإرضائي ‎placebo‏ )؛ 7 + 1# في المجموعة التي تتلقى 70,5 من
‎DHEA‏ (م > ‎0١٠‏ مقابل العلاج الإرضائي) و7١3,١‏ + ‎١.14‏ في المجموعة التي تتلقى
‏جرعة ‎7١ aie Jef DHEA‏ (م > 0.0008 مقابل العلاج الإرضائي). ويبين الشكل رقم ‎Yo‏ ‏درجة تحسن أكثر الأعراض إزعاجا عند جرعات مختلفة من ‎DHEA‏ والفترات الزمنية. تم تحديد
‎vaginal pain at sex ual ‏والألم المرتبط بالنشاط الجنسي‎ «Vaginal dryness ‏جفاف المهبل‎
‎cactivity‏ وتهيج/حكة المهبل و/أو الفرج ‎vaginal or vulval irritation/itching‏ عند خط القاعدة
‏على أنها أكثر الأعراض إزعاجا.
‏وفي مجموعة العلاج الإرضائي ‎placebo group‏ فإن جفاف المهيل ‎Vaginal dryness‏ أوضح ‎٠‏ النسبة المئوية للتحسينات التي تمت ملاحظتها من ‎JB‏ المشاركين في الدراسة.
‎LS‏ هو مبين في الشكل رقم ‎Yo‏ كان التحسن في العرض الأكثر إزعاجا مختلفا اختلافا كبيرا
‏بالفعل ‎=p)‏ 0.004) عند 70,75 من جرعة ‎DHEA‏
‏وانتقلت النسبة المئوية للنساء اللاتي لم يحدث بهن تغيير أو زيادة سوء قيمة ‎١‏ في الأسابيع ‎VY‏
‏من 757,8 في مجموعة العلاج الإرضائي إلى 777,5 ‎YA‏ و719,1 في المجموعات ‎he‏ 5,10 7.50 و 21.0 بالترتيب (الجدول 1).
‏تمت ملاحظة التحسينات خلال فئتين أو ثلاث من الخطورة في 771,8 من النساء اللاتي تم
‏علاجهن باستخدام العلاج الإرضائي ‎Law placebo‏ 755,8 707,7 و47,9 7 من النساء اللاتي
‏تلقين صياغات ‎DHEA‏ بنسبة 0,75 7 7,5 و 71,0 قد أخبرن عن مثل هذا التحسّن الهام.
‏وأشارت 74,7 فقط من النساء إلى وجود انخفاض من الشدة إلى لا شيء في مجموعة العلاج ‎٠‏ الإرضائي ‎placebo group‏ مقارنةً ب ‎V0‏ 770 710,19 في نفس المجموعة ‎dalled)‏ ب
-١١-
‎DHEA‏ في نفس الفترات الزمنية ل ‎١‏ و؛ ‎Ag‏ و١١‏ أسبوع؛ قام طبيب أمراض النساء أو الطبيب
‏المشرف على التجربة الإكلينيكية ‎JS; clinical trial‏ موقع دراسة بإجراء فحص مهبلي ‎vaginal‏
‎exam‏ لتقييم درجة الخطورة (لا شيء ‎٠‏ بسيطة؛ معتدلة أو شديدة وتحليل ذلك باستخدام القيم صفر
‏و١‏ و7 و؟ ‎(fli‏ من أجل العلامات الرئيسية لضمور المهبل ‎vaginal atrophy‏ أي الإفرازات
‎vaginal ‏ظهارة المهبل‎ Alu vaginal color ‏لمصنتهة7» لون المهبل‎ secretions ‏المهبلية‎ ٠
‎.vaginal epithelial surface thickness ‏وسمك سطح ظهارة المهبل‎ cepithelial integrity
‎WS;‏ يمكن ملاحظته في الأشكال 76 إلى 79؛ تمت ملاحظة تحسن متوقف على الزمن ومرتبط
‏بالجرعة ودال إحصائياً بصورة كبيرة لكل العلامات الأربع لضمور المهبل.
‏وفي الواقع؛ يمكن تقريبا مطابقة التأثيرات المفيدة التي لاحظها طبيب النساء أو الطبيب على تلك التي ‎٠‏ أخبرت بها النساء حول الأعراض الأكثر إزعاجا فضلا عن التأثيرات على خلايا المهبل المجاورة
‏للقاعدة والسطحية والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ التي تعد معاملات موضوعية لتأثير ‎DHEA‏
‏ويبين الشكلان ‎٠١‏ و١7‏ متوسط مستويات ‎steroid‏ المصلي في ‎YE‏ ساعة (تم حسابها من قيم
‎AUG 24‏ التي تم قياسها في اليوم ‎١‏ و7 من العلاج) ل ‎DHEA‏ و١١‏ من نواتج التأيض
‎metabolite‏ الخاصة بها مأخوذةٌ من دراسة حديثة )2008 ‎(Labrie, Cusan et al.‏ ويمكن ملاحظة ‎١‏ أن ‎5-Diol 5s DHEA‏ (و ‎4-Dione‏ في اليوم ‎)١‏ المصليين فقط يزيدان بصورة كبيرة ولكن في حدود
‏القيم الموجودة لدى النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ‎Labrie, ) postmenopausal women‏
‎-(Belanger et al. 2006
‏ولم تتأثر هرمونات ‎estrogens‏ المصل ‎(E1S 5 El, E2) serum‏ فضلا عن هرمونات ‎androgens‏
‏المصل ‎testo) serum‏ و ‎(DHT‏ بصورة كبيرة.
-؟٠١1١-‏ الجدول +7 التغيير من اليوم ‎١‏ في النسبة المئوية للخلايا المجاورة للقاعدة والخلايا السطحية ‎superficial cells‏ أثناء العلاج الموضعي باستخدام جرعات متزايدة من ‎*DHEA‏ ‎o‏ ‎a [en [em] em‏ عق اتج ل | ‎TT TT‏ ‎rove | nara‏ الخلايا السطعية 1 صر من ه015 ‎٠,٠‏ من ‎١ DHEA‏ ذااء,ى لماك على | الا حك فى * متوسط + ‎SEM‏ ‏الجدول 7 : التغيير من اليوم ‎١‏ في الرقم الهيدروجيني للمهبل ‎Vaginal pH‏ أثناء العلاج الموضعي باستخدام جرعات متزايدة من ‎*DHEA‏ ‎or‏ ‏£0,00 من ‎DHEA‏ | خكتى + على ارا ذا ل ‎YY‏ ا ١ر١ ‎١+‏ ‎٠‏ من ‎DHEA‏ | “ار كلب | ريال الكل عالت | ‎VTA.‏ دكن ‎٠‏ * متوسط + ‎SEM‏ ‎EYE‏
م 3 \ _ الجدول ‎A‏ ‏التغيير من اليوم ‎١‏ في أكثر الأعراض إزعاجاً لضمور المهيل ‎vaginal atrophy‏ أثناء العلاج الموضعي باستخدام جرعات متزايدة من ‎*DHEA‏ ‏5 * متوسط + ‎SEM‏ ‏الجدول 4 التغيير من اليوم ‎١‏ في أكثر الأعراض إزعاجاً في الأسابيع ‎VY‏ للعلاج باستخدام صفر# (العلاج } لإرضائي ‎placebo‏ ( أل ار و 1 من مقعتترط. تم التعامل مع التغيير في فئة (شديدة -> معتدلة -> بسيطة -> لا شيء) على أنه ‎١٠-‏ بينما ‎٠‏ التغيير في ‎oy‏ على أنه -؛ إلخ... ‎V+ ٠ - Y-| ¥-‏ التغيير في الفئة ‎i‏ ‏صفر؟ من ‎DHEA‏ ‎ori oro‏ ‎ow [a |r re omen‏ ‎oH oe‏
-١١1- ‏أمثلة التركيبات الصيدلانية‎ ‏منتج‎ DHEA ‏يتم أدناى على سبيل المثال وليس الحصرء تقديم تركيبات صيدلانية متعددة تستخدم‎ ‏جنسي نشط. يمكن أن يتم تغيير تركيز المكون الفعال على نطاق واسع طبقا لما تمت‎ steroid ‏ل‎ ‏مناقشته هنا. والكميات والأنواع الخاصة بالمكونات الأخرى التي يمكن تضمينها معروفة جيداً فى‎ ‏المجال.‎ ٠
Vaginal or oral Tablet ‏المثال رقم أ - قرص مهبلي أو فمي‎ ‏المكون النسبة المئوية للوزن‎ ‏(باستخدام وزن التركيبة الكلية)‎ ut ‏رقم ب - قرص مهبلي أو فمي‎ JU ‏المكون النسبة المئوية للوزن‎ ‏(ياستخدام وزن التركيبة الكلية)‎ — ‏اا‎ ‎٠‏ تم تحضير تحاميل ‎DHEA suppositories‏ باستخدام قاعدة 11-15 ‎A) Whitepsol‏ تبيعها شركة ‎.(Medisca, Montreal, Canada‏ يمكن استخدام أي قاعدة أليفة للدهون ‎lipophilic base‏ على سبيل المثال وليس الحصر الزبدة ‎cbutter‏ )333 الكاكار ‎«Cotomar «cocoa butter‏ قاعدة ‎Hexaride Base 95, Hydrokote, Suppocire, Wecobee, theobroma oil, ¢Fattibase <Dehydag‏ ‎Japocire, Ovucire, Massa Estarinum‏ أو توليفات أخرى مما سبق. ‎EY eo
-١١/-
Vaginal or topical cream ‏المثال رقم ج : كريم مهبلي أو موضعي‎ ‏المكون النسبة المئوية للوزن‎ ‏(باستخدام وزن التركيبة الكلية)‎ obi ‏شيع‎ ‎050 96 32 06001 ‏لنسبة المنوية ل‎ 0
Vaginal or Oral Gelatin Capsule ‏كبسولة جيلاتين مهبلية أو فمية‎ ‏الصياغات أعلاه.‎ Sex steroid DHEA ‏يمكن أن تحل مواد منتجة أخرى للاستيرويد الجنسي‎ ‏يمكن تضمين أكثر من مادة منتجة واحدة؛ وفي هذه الحالة يُفضل أن تكون النسبة المئوية للوزن‎ 0 ‏المجمع هي النسبة المثوية لوزن المادة المنتجة المفردة المعطاة في الأمثلة أعلاه.‎ ‏لقد تم وصف الاختراع فيما يتعلق بالنماذج المفضلة والأمثلة ولكنه ليس مقيداً بها وسيدرك‎ ‏المتمرسون في المجال بصورة عملية التطبيق والمجال الأوسع للاختراع الذي يتم تقييده فقد بعناصر‎ ‏حماية البراءة هنا.‎

Claims (1)

  1. - ١١8 ‏عناصر الحماية‎ ‏تم اختيارها من المجموعة‎ sex steroid precursor ‏مادة منتجة لستيرويدات جنسية‎ .١ ١ : ‏تتكون من‎ AY dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone-sulfate, androst-5-ene- v
    3.beta.,17.beta.-diol, and 4-androstene-3,17-dione ¢ ‏مستخدمة في تصنيع علاج لعلاج أو تقليل احتمالية الإصابة بحالة تم اختيارها من‎ © died! lll vaginal atrophy ‏المجموعة التي تتكون من الضمور المهبلي‎ 1 ‏عسر الجماع‎ vaginal dryness ‏الجفاف المهبلي‎ catrophic vaginitis ‏الضموري‎ ١ ‏في مرحلة ما بعد‎ sexual dysfunction ‏السيدات‎ gal ‏والعجز الجنسي‎ dyspareunia A ‏سن اليأس تتضمن إعطاء؛ إلى إمرأة في حاجة إلى هذا العلاج أو التخفيف؛ حيث يتم‎ 4 ‏المذكورة عبر‎ sex steroid precursor ‏إعطاء المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية‎ ٠ ‏ملجم/يوم أو أقل.‎ ١١ ‏المهبل بكمية علاجية قدرها‎ VY ‏وفقا لعنصر الحماية‎ sex steroid precursor ‏؟. المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية‎ ١ androgen ‏حيث الكمية العلاجية المذكورة لا تزيد مستوى نواتج أيض الأندروجين‎ ١ " ‏الموجودة‎ estradiol levels ‏الموجود في الدورة الدموية ولا تزيد مستويات‎ metabolites ¥ ‏القيم الموجودة في النساء الطبيعية في مرحلة ما بعد‎ (38 circulating ‏في الدورة الدموية‎ breast and ‏انقطاع الطمث من أجل تجنب خطر الإصابة بسرطان الثدي والرحم‎ © ‏في الدورة الدموية‎ estrogens ‏مع زيادة مستوى مستوى هرمونات‎ uterine cancer .circulation Vv
    — Ava = ‎١‏ ؟. المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ” حيث المستوى المتوسط لكل ؛؟ ساعة من ‎estradiol‏ في الدورة الدموية ‎circulating‏ ‏أقل من ‎٠١‏ بيكوجرام/مل. ‎١‏ + . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة ما بين ؟ إلى ‎١١‏ ملجم/يوم. ‎١‏ *. المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Cus *‏ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة ما بين ؟ إلى ‎١١‏ ملجم/يوم.
    ‎.١ ١‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ؟ حيث الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة ما بين ؟ إلى ‎١١‏ ملجم/يوم. ‎١‏ . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١ "‏ حيث تبلغ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة 1,0 ملجم/يوم أو أقل. ‎١‏ 8. المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث تبلغ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة 1,0 ملجم/يوم أو أقل.
    _ \ Y . — ¥ ‏وفقا لعنصر الحماية‎ sex steroid precursor ‏المادة المنتجة للتيرويدات الجنسية‎ .+ ١ sex steroid ‏حيث تبلغ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية‎ Y ‏المذكورة 1,0 ملجم/يوم أو أقل.‎ precursor "
    ‎.٠١ ١‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١ "‏ حيث تبلغ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة 7,75 في اليوم أو أقل.
    ‎.١١ ١‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث تبلغ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة 7,75 في اليوم أو أقل. ‎١١ ١‏ . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ؟ حيث تبلغ الكمية العلاجية من المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid‏ ‎precursor "‏ المذكورة 7,70 في اليوم أو أقل. ‎١‏ ؟١.‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تكون المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ المذكورة ‎V‏ عبارة عن ‎.dehydroepiandrosterone‏ ‎١4 ١‏ . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎YY‏ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ المذكورة عبارة ¥ عن ‎.dehydroepiandrosterone‏ ‎EYE‏
    ‎.١٠© ١‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١"‏ ؟ ‎Cua‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ المذكورة عبارة ¥ عن ‎.dehydroepiandrosterone‏ ‎1١ ١‏ . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Y‏ ؛ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ المذكورة عبارة ¥ عن ‎.dehydroepiandrosterone‏
    ‎.١7 ١‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١"‏ © حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ المذكورة عبارة ‎V‏ عن ‎.dehydroepiandrosterone‏ ‎١# ١‏ . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن
    ‎.dehydroepiandrosterone ¥‏ ‎١19 ١‏ . المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ المذكورة عبارة عن ‎.dehydroepiandrosterone‏
    ‎.٠ ١‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية + حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن
    ‎.dehydroepiandrosterone ¥‏ ‎EY en
    —\YY - ‎١‏ ١؟.‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١ ¥‏ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن
    ‎.dehydroepiandrosterone ¥‏ ‎YY)‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎٠١ Y‏ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن
    ‎.dehydroepiandrosterone ¥‏ ‎١‏ ؟؟. المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎١١ "١‏ حيث المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن
    ‎.dehydroepiandrosterone ¥‏ ‎LYE)‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎sald) Gus ١١ "‏ المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن
    ‎.dehydroepiandrosterone "٠‏ ‎١‏ ©؟. المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎ay sex steroid precursor‏ لعنصر الحماية ‎Cus ١‏ تم إعطاء ‎sald)‏ المنتجة الستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ عبارة عن بواسطة صيغة داخل مهبلية ‎intravaginal formulation‏ تم اختيارها من المجموعة ؛ التي تتكون من ‎cream‏ وغسول ‎gels lotion‏ ومرهم ‎ointment‏ وبذيرة ‎ovule‏ ولبوس ‎suppository ©‏ وحلقة ‎.ring‏
    ‎YY -‏ — ‎YT)‏ المادة المنتجة للستيرويدات الجنسية ‎sex steroid precursor‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Cua © 7"‏ الصيغة عبارة عن لبوس ‎.vaginal suppository ies‏ ‎١‏ 77؟._لبوس ‎vaginal suppository (ee‏ يتضمن ‎VY‏ ملجم أو أقل من ‎dehydroepiandrosterone ~~ ¥‏ مستخدم في تصنيع علاج لعلاج ‎Als‏ يتم اختيارها من " المجموعة التي تتكون من الضمور المهبلي ‎lel vaginal atrophy‏ المهبل ¢ الضموري ‎«atrophic vaginitis‏ الجفاف المهبلي ‎(vaginal dryness‏ عسر الجماع ‎dyspareunia ©‏ والعجز الجنسي لدى السيدات ‎sexual dysfunction‏ في مرحلة ما بعد سن اليأس تتضمن إعطاء؛ إلى إمرأة في حاجة إلى هذا العلاج. ‎TA‏ لبوس المهبلي يتضمن ‎pale ١7-7‏ من ‎dehydroepiandrosterone‏ يستخدم في " تصنيع علاج لعلاج ‎Ala‏ تم اختيارها من المجموعة التي تتكون من الضمور المهبلي ‎vaginal atrophy V‏ التهاب المهبل الضموري 5 علط2000؛ الجفاف المهبلي ‎«vaginal dryness ¢‏ عسر الجماع ‎dyspareunia‏ والعجز الجنسي لدى السيدات ‎sexual dysfunction ©‏ في مرحلة ما بعد سن اليأس تتضمن إعطاء؛ إلى إمرأة في حاجة إلى هذا العلاج.
    ‎EYE
SA111320726A 2007-08-10 2008-08-10 مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف SA111320726B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96427007P 2007-08-10 2007-08-10
US96467307P 2007-08-13 2007-08-13
US12/221,847 US8268806B2 (en) 2007-08-10 2008-08-07 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA111320726B1 true SA111320726B1 (ar) 2015-08-10

Family

ID=40350317

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290494A SA08290494B1 (ar) 2007-08-10 2008-08-10 مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف
SA111320726A SA111320726B1 (ar) 2007-08-10 2008-08-10 مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290494A SA08290494B1 (ar) 2007-08-10 2008-08-10 مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف

Country Status (28)

Country Link
US (5) US8268806B2 (ar)
EP (2) EP2185157B1 (ar)
JP (2) JP5725283B2 (ar)
KR (3) KR101850125B1 (ar)
CN (4) CN105412121A (ar)
AR (2) AR068702A1 (ar)
AU (1) AU2008286651B2 (ar)
BR (1) BRPI0815353A2 (ar)
CA (2) CA2696127C (ar)
CO (1) CO6260084A2 (ar)
DK (1) DK2185157T3 (ar)
EA (2) EA020683B1 (ar)
EC (1) ECSP10010016A (ar)
ES (1) ES2888104T3 (ar)
HK (1) HK1217639A1 (ar)
IL (1) IL203747A (ar)
MA (1) MA31694B1 (ar)
MX (1) MX2010001627A (ar)
NO (1) NO20100300L (ar)
NZ (2) NZ583147A (ar)
PE (2) PE20090945A1 (ar)
PH (1) PH12013502291A1 (ar)
PT (1) PT2185157T (ar)
SA (2) SA08290494B1 (ar)
SG (3) SG10201601242TA (ar)
TN (1) TN2010000065A1 (ar)
TW (3) TWI388328B (ar)
WO (1) WO2009021323A1 (ar)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7258996A (en) * 1995-10-06 1997-04-28 Arch Development Corporation Methods and compositions for viral enhancement of cell killing
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
EP2034984A4 (en) 2006-06-02 2013-03-06 Pear Tree Women S Health Care PROCESS FOR TREATING ATROPHIC VAGINITIS
US9284345B2 (en) * 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US8268806B2 (en) * 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2012523434A (ja) * 2009-04-10 2012-10-04 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド エストロゲン欠乏哺乳類のためのアミリンアゴニスト化合物
US20100317635A1 (en) * 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9066956B2 (en) * 2011-12-29 2015-06-30 Universidad De Chile Vaginal ring comprising DHEA or DHEA sulfate and optionally a release-modulating agent of the active principle, useful to increase the ovarian reserve in women and to relieve symptoms associated with menopause
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20140045806A1 (en) * 2012-07-25 2014-02-13 Fernand Labrie Sexual arousal, sexual desire, orgasm and/or pleasure following intravaginal prasterone (dhea) administration in women not suffering or independently from dyspareunia or other symptoms of vulvo-vaginal atrophy
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
JP2017523138A (ja) 2014-07-29 2017-08-17 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 経皮クリーム
RU2691652C2 (ru) * 2014-10-16 2019-06-17 ДжиТиИкс, ИНК. Способы лечения урологических нарушений с применением селективных модуляторов андрогеновых рецепторов
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US9862101B2 (en) 2015-12-22 2018-01-09 Varian Semiconductor Equipment Associats, Inc. Self-damping end effector
RU2618428C1 (ru) * 2016-03-24 2017-05-03 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие Лаборатория Матрикс" Комплексное косметическое средство
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
CN109350624A (zh) * 2018-05-25 2019-02-19 泓博元生命科技（深圳）有限公司 含有nmn和dhea的女性保健组合物、制剂及其制备方法与应用
CN109364171A (zh) * 2018-05-25 2019-02-22 泓博元生命科技（深圳）有限公司 含有nadh和dhea的卵巢保养组合物、制剂及其制备方法
BR112021019560A2 (pt) * 2019-03-29 2021-12-21 Bridget Martell Anéis intravaginais de eva segmentados contendo progesterona
JP6945874B2 (ja) * 2019-12-24 2021-10-06 一般財団法人バイオダイナミックス研究所 経口投与用医薬組成物
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2024068968A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Rigshospitalet Inhibition of luteinizing hormone (lh) action as treatment of perimenopausal and postmenopausal symptoms and complications

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63104924A (ja) * 1986-10-20 1988-05-10 Kanebo Ltd 膣坐剤
US4835147A (en) 1987-05-06 1989-05-30 City Of Hope Dehydroepiandrosterone therapy for ameleoration of prostate hypertrophy and sexual dysfunction
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5407684A (en) * 1988-12-30 1995-04-18 Virginia Commonwealth University Use of DHEA as a medicinal
US5246704A (en) * 1989-01-23 1993-09-21 Kanebo, Ltd. Vaginal suppository
HU221589B (hu) 1989-03-10 2002-11-28 Endorecherche Inc. Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
WO1991000731A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Endorecherche Inc. Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia
CA2062792C (en) 1989-07-07 2006-03-21 Fernard Labrie Treatment of androgen-related diseases
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5776923A (en) * 1993-01-19 1998-07-07 Endorecherche, Inc. Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone
NZ512334A (en) * 1993-01-19 2005-05-27 Endorech Inc Therapeutic methods and delivery systems utilizing sex steroid precursors
JP2698865B2 (ja) * 1994-08-08 1998-01-19 仲昭 大澤 筋緊張性ジストロフィー症治療剤
US5660835A (en) * 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
US20020032160A1 (en) * 1995-02-24 2002-03-14 Nyce Jonathan W. Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels
US5883118A (en) 1996-01-11 1999-03-16 Nova Nordisk A/S Prostatic carcinoma
CA2241623A1 (en) 1996-01-11 1997-07-17 Novo Nordisk A/S Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms
US5726202A (en) 1996-01-11 1998-03-10 Novo Nordisk A/S Benign prostatic hypertrophy
US5747059A (en) 1996-01-11 1998-05-05 Novo Nordisk A/S Atrophy of skin/mucous membrane
BR9706966A (pt) 1996-01-11 1999-05-04 Novo Nordisk As Utilização do enanciômero-l de um composto e processo para tratamento ou profilaxia de câncer da mama
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
DE69707189T2 (de) 1996-04-19 2002-06-20 American Home Prod Östrogene Verbindungen
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US20020099003A1 (en) * 1997-10-28 2002-07-25 Wilson Leland F. Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
EP1027057A4 (en) 1997-10-28 2003-01-02 Vivus Inc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL DISORDERS
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US6013665A (en) * 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
CN1879630A (zh) 1998-06-11 2006-12-20 内部研究股份有限公司 雄－5－烯－3β,17β－二醇的药物组合物及其用途
US7005428B1 (en) * 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6007824A (en) 1998-07-09 1999-12-28 Duckett; Melvin J. Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction
US20030181353A1 (en) * 1998-08-03 2003-09-25 Nyce Jonathan W. Composition & use as analgesic, anti-inflammatory, wound healing agent, for treatment of heart conditions, assessment of heart function & tissue & cell protection & healing & reperfusion, mood disorders & symptoms & sequelae of menopause & for inducing unconsciousness, sleep & anesthesia
IT1304190B1 (it) * 1998-12-18 2001-03-08 Euphar Group Srl Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
US7045513B1 (en) * 1999-03-18 2006-05-16 Genelabs Technologies, Inc. DHEA composition and method
PE20010404A1 (es) * 1999-06-11 2001-04-09 Watson Pharmaceuticals Inc Combinacion de esteroides androgenicos no orales y compuestos estrogenicos y su uso en mujeres
US7452545B2 (en) * 2001-11-13 2008-11-18 Yu Ruey J Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US6335023B1 (en) * 1999-06-30 2002-01-01 Ruey J. Yu Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US20070042060A1 (en) * 1999-07-01 2007-02-22 Thompson Ronald J Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual Dysfunction
US20050245494A1 (en) * 1999-07-01 2005-11-03 40 J's Llc Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction
US20020165429A1 (en) * 1999-07-01 2002-11-07 40 J's Llc Clitoral sensitizing arrangements
AU5957500A (en) 1999-07-06 2001-01-22 Endorecherche Inc. Methods of treating and/or suppressing weight gain
WO2001054699A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
US20020022052A1 (en) * 2000-04-06 2002-02-21 Dransfield Charles William Transdermal delivery system
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
US20040092583A1 (en) * 2001-01-02 2004-05-13 Elizabeth Shanahan-Prendergast Treatment for inhibiting neoplastic lesions
AU2002303427A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 East Carolina University Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease
AU2002256359A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
US20030216329A1 (en) * 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
WO2002092102A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Endeavor Pharmaceuticals Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
US20030022875A1 (en) 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
FR2828100B1 (fr) 2001-08-02 2004-09-24 Galderma Res & Dev Composition de type emulsion inverse contenant de la dhea et/ou ses precurseurs ou derives, et ses utilisations en cosmetique et en dermatologie
US20030138434A1 (en) * 2001-08-13 2003-07-24 Campbell Robert L. Agents for enhancing the immune response
US7348352B2 (en) * 2001-10-23 2008-03-25 Bioresponse L.L.C. Diindolylmethane for the treatment of HPV infection
US20040259850A1 (en) * 2001-10-31 2004-12-23 Alves Stephen E. Method for treating or preventing symptoms of hormonal variation including hot flashes
US6824786B2 (en) * 2001-11-27 2004-11-30 Ruey J. Yu Compositions comprising phenyl-glycine derivatives
US20040214898A1 (en) * 2001-11-29 2004-10-28 Steiner Mitchell S. Methods for treating hot flashes
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20040033963A1 (en) * 2002-04-10 2004-02-19 Yu Ruey J. Urea composition
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
CN1930181A (zh) 2004-01-07 2007-03-14 恩多研究公司 螺旋12定向的甾族药品
US20050181057A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Rosenberg Paul K. Vaginal lubricant
US20080119445A1 (en) * 2004-09-08 2008-05-22 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060276442A1 (en) * 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060252734A1 (en) * 2004-09-08 2006-11-09 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
JP2008517952A (ja) 2004-11-01 2008-05-29 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド 皮膚老化となる可能性を低下させるための、または皮膚老化を処置するためのアンドロゲンの使用
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
EP1890704A1 (en) 2005-12-16 2008-02-27 Lyle Corporate Development, Inc. Regeneration of vaginal tissue with non-systemic vaginal administration of estrogen
US8021659B2 (en) * 2006-04-28 2011-09-20 Naidu Lp Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof
JP4179624B2 (ja) * 2006-07-18 2008-11-12 ヒロセ電機株式会社 平型導体用電気コネクタ
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AR068702A1 (es) 2009-12-02
TWI388328B (zh) 2013-03-11
PH12013502291B1 (en) 2015-09-07
TW200927136A (en) 2009-07-01
JP5725283B2 (ja) 2015-05-27
EA201000312A1 (ru) 2010-08-30
JP6197292B2 (ja) 2017-09-20
SG10201601242TA (en) 2016-03-30
AU2008286651B2 (en) 2012-11-22
TWI609688B (zh) 2018-01-01
CO6260084A2 (es) 2011-03-22
KR20100061671A (ko) 2010-06-08
KR101638130B1 (ko) 2016-07-08
PE20140925A1 (es) 2014-08-09
JP2013060475A (ja) 2013-04-04
EA020683B1 (ru) 2015-01-30
EP2185157A4 (en) 2010-11-03
US20130005700A1 (en) 2013-01-03
AR114051A2 (es) 2020-07-15
KR20160032257A (ko) 2016-03-23
KR20130103805A (ko) 2013-09-24
NZ583147A (en) 2012-04-27
US8268806B2 (en) 2012-09-18
CA2696127C (en) 2017-06-06
CN109893526A (zh) 2019-06-18
BRPI0815353A2 (pt) 2015-06-16
SG183702A1 (en) 2012-09-27
US8957054B2 (en) 2015-02-17
JP2010535717A (ja) 2010-11-25
PT2185157T (pt) 2021-03-15
ES2888104T3 (es) 2021-12-30
US10881650B2 (en) 2021-01-05
TWI565468B (zh) 2017-01-11
US20120283230A1 (en) 2012-11-08
MA31694B1 (ar) 2010-09-01
PH12013502291A1 (en) 2015-09-07
EP2441456A1 (en) 2012-04-18
MX2010001627A (es) 2010-09-14
CA2820566C (en) 2016-09-13
CN101861152A (zh) 2010-10-13
KR101850125B1 (ko) 2018-04-19
US20120322778A1 (en) 2012-12-20
EA201200369A1 (ru) 2012-09-28
KR101680287B1 (ko) 2016-11-28
WO2009021323A1 (en) 2009-02-19
CA2696127A1 (en) 2009-02-19
ECSP10010016A (es) 2010-07-30
SG10201902375XA (en) 2019-04-29
CN105412121A (zh) 2016-03-23
NO20100300L (no) 2010-04-29
NZ598270A (en) 2013-08-30
US20090054383A1 (en) 2009-02-26
US8629129B2 (en) 2014-01-14
EP2185157B1 (en) 2020-12-16
US20210069169A1 (en) 2021-03-11
DK2185157T3 (da) 2021-03-08
CN102861335A (zh) 2013-01-09
IL203747A (en) 2016-09-29
SA08290494B1 (ar) 2013-04-20
AU2008286651A1 (en) 2009-02-19
EP2185157A1 (en) 2010-05-19
TN2010000065A1 (en) 2011-09-26
TW201634051A (zh) 2016-10-01
TW201212922A (en) 2012-04-01
EP2441456B1 (en) 2021-10-06
HK1217639A1 (zh) 2017-01-20
PE20090945A1 (es) 2009-07-08
CA2820566A1 (en) 2009-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA111320726B1 (ar) مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف
AU2012204083C1 (en) DHEA compositions for treating menopause
EA041509B1 (ru) Применение предшественников половых стероидных гормонов в комбинации с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний и состояний у постменопаузных женщин
SA112340084B1 (ar) مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف