SA112340084B1 - مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف - Google Patents
مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف Download PDFInfo
- Publication number
- SA112340084B1 SA112340084B1 SA112340084A SA112340084A SA112340084B1 SA 112340084 B1 SA112340084 B1 SA 112340084B1 SA 112340084 A SA112340084 A SA 112340084A SA 112340084 A SA112340084 A SA 112340084A SA 112340084 B1 SA112340084 B1 SA 112340084B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dhea
- vaginal
- women
- serum
- labrie
- Prior art date
Links
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 title abstract description 5
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 22
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims abstract description 431
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims abstract description 44
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 claims description 380
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 372
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 168
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 97
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 96
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 74
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 60
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 14
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 13
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims description 12
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 10
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 10
- 229950009829 prasterone sulfate Drugs 0.000 claims description 10
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 206010003693 Atrophic vulvovaginitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 claims description 5
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 4
- 208000004746 Atrophic Vaginitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 3
- 201000010808 postmenopausal atrophic vaginitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 2
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 claims 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims 3
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 2
- 241000219498 Alnus glutinosa Species 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims 2
- DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N acolbifene Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(O)C=C3O2)C)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims 2
- 229950002421 acolbifene Drugs 0.000 claims 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims 2
- 238000010419 pet care Methods 0.000 claims 2
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150011812 AADAC gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100033938 AP-1 complex subunit gamma-1 Human genes 0.000 claims 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108700032845 Ala(2)- enkephalinamide-Met Proteins 0.000 claims 1
- 102100034112 Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Human genes 0.000 claims 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims 1
- 244000030795 Annona lutescens Species 0.000 claims 1
- 235000005288 Annona lutescens Nutrition 0.000 claims 1
- 101100490563 Caenorhabditis elegans adr-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100457021 Caenorhabditis elegans mag-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100245267 Caenorhabditis elegans pas-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100194322 Caenorhabditis elegans rei-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100394497 Caenorhabditis elegans toe-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N Canin Chemical compound O([C@H]12)[C@]1([C@](CC[C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]11)(C)O)[C@@H]1[C@@]1(C)[C@@H]2O1 KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N 0.000 claims 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 claims 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims 1
- GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N Chrysartemin A Natural products CC1(O)C2OC2C34OC3(C)CC5C(CC14)OC(=O)C5=C GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710200331 Cytochrome b-245 chaperone 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100037186 Cytochrome b-245 chaperone 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710119396 Cytochrome b-245 chaperone 1 homolog Proteins 0.000 claims 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 1
- 101100136092 Drosophila melanogaster peng gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000613158 Eirene Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241001061260 Emmelichthys struhsakeri Species 0.000 claims 1
- 241001505295 Eros Species 0.000 claims 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150048818 Faim gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100027988 GTP-binding protein Rhes Human genes 0.000 claims 1
- 244000287680 Garcinia dulcis Species 0.000 claims 1
- 101150094793 Hes3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000779234 Homo sapiens AP-1 complex subunit gamma-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000799143 Homo sapiens Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Proteins 0.000 claims 1
- 101000578396 Homo sapiens GTP-binding protein Rhes Proteins 0.000 claims 1
- 101000633680 Homo sapiens Tetratricopeptide repeat protein 37 Proteins 0.000 claims 1
- BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N 0.000 claims 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 claims 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 claims 1
- 101100067996 Mus musculus Gbp1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100217524 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) apg-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940125647 RAED Drugs 0.000 claims 1
- 102100028651 Tenascin-N Human genes 0.000 claims 1
- 101710087911 Tenascin-N Proteins 0.000 claims 1
- 102100029210 Tetratricopeptide repeat protein 37 Human genes 0.000 claims 1
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 claims 1
- 241000364021 Tulsa Species 0.000 claims 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000000848 angular dependent Auger electron spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 238000009954 braiding Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000001901 epithelial recurrent erosion dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 claims 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 claims 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004969 ion scattering spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 238000001829 resonance ionisation spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 208000007004 trichohepatoenteric syndrome Diseases 0.000 claims 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 42
- 230000009245 menopause Effects 0.000 abstract description 25
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 20
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 abstract 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 abstract 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 abstract 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 abstract 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 63
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 47
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 40
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 36
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 33
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 33
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 33
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 30
- VFUIRAVTUVCQTF-UHFFFAOYSA-N (17-oxo-5alpha-androstan-3alpha-yl)-beta-D-glucuronic acid Natural products O=C1CCC2C1(C)CCC(C1(CC3)C)C2CCC1CC3OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VFUIRAVTUVCQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VFUIRAVTUVCQTF-BSOWLZGZSA-N androsterone 3-glucosiduronic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H]3[C@@H]([C@]2(CC1)C)CC[C@]1([C@H]3CCC1=O)C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VFUIRAVTUVCQTF-BSOWLZGZSA-N 0.000 description 28
- 230000008859 change Effects 0.000 description 28
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 17
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 14
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 14
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 14
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 13
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 13
- 229940108469 vagifem Drugs 0.000 description 12
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 11
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 11
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 10
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 241000502522 Luscinia megarhynchos Species 0.000 description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 9
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 8
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 8
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 7
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 7
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 229940098618 estring Drugs 0.000 description 5
- 230000023611 glucuronidation Effects 0.000 description 5
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 5
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 5
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 4
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 5-androstenediol Chemical compound C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 3
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 3
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 3
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000365 steroidogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 2
- -1 triglycerides compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 2
- 208000013464 vaginal disease Diseases 0.000 description 2
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 SBNLPRGISFUZQE-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[hydroxy(methyl)phosphoryl]butanoic acid;azane Chemical compound [NH4+].CP(O)(=O)CCC(N)C([O-])=O ZBMRKNMTMPPMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N Bothermon Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WDPFQABQVGJEBZ-MAKOZQESSA-N 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011803 Cystocele Diseases 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051909 Endometrial atrophy Diseases 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061178 Genital haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 101001056878 Homo sapiens Squalene monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 102000011145 Hydroxysteroid Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108010062875 Hydroxysteroid Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100042258 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) sem-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010038084 Rectocele Diseases 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032124 Squamous Intraepithelial Lesions Diseases 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047486 Virilism Diseases 0.000 description 1
- 206010047786 Vulvovaginal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 1
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000004795 endocrine process Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016018 endometrial polyp Diseases 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 206010046811 uterine polyp Diseases 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بطرق جديدة لعلاج أو تقليل احتمال الإصابة بالأعراض أو الأمراض الناتجة عن انقطاع الحيض menopause ، في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة، خاصةً هشاشة العظم osteoporosis ، والضمور المهبلي والجفاف vaginal atrophy and dryness ، وقُصور الغُدَدِ التَّناسُلِيَّة hypogonadism ، وتضاؤل الشهوة الجنسية diminished libido ، والضمور الجلدي skin atrophy ، ومرض النسيج الضام connective tissue disease ، وسلس البول urinary incontinence ، وسرطانات الثدي cancer breast ، وبطانة الرحم endometrial و وسرطان المبيض والرحم ovarian and uterine cancers ، والموجات الساخنة hot flashes ، وفقدان كتلة العضلات loss of muscle mass ، ومقاومة الإنسولين insulin resistance ، والإرهاق fatigue ، وفقدان الطاقة loss of energy ، والهِرم aging ، والأعراض البدنية لانقطاع الحيض menopause ، في الكائنات الحساسة ذوات الدم الحار، بما في ذلك الإنسان، كما تم الكشف عن إعطاء مادة منتِجة للاسترويدات الجنسية sex steroid . تشتمل الطريقة المذكورة على طرق جديدة لإعطاء وتحديد جرعات dehydroepiandrosterone (DHEA) للاستفا
Description
— \ — Androgenic pharmaceutical compounds with low estrogenic effect الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم 8794984 والذي تم إيداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ AY EY [ASA الموافق ٠١ + ل Yr A يوفر الاختراع الحالي طرقاً جديدة لإعطاء وتحديد جرعات dehydroepiandrosterone ه (DHEA) للاستفادة من تأثيرات اندروجين الموجبة positive androgenic (على سبيل المثال في رقائق الطبقات المهبلية المخصوصة vaginal layers lamina propia و/أو طبقات العضلات «(layer muscularis دون إحداث تأثيرات استرويدية estrogenic مجموعة غير مرغوب فيها. بالإضافة إلى (DHEA يمكن استخدام المواد الأخرى المنتجة للاسترويدات الجنسية sex steroids (مثل : دي هيدرو إبي أندروستيرون dehydroepiandrosterone - كبريتات ٠ 181ان9 و أندروست-ه- إين- BY 178- دايول ا0نك38,178-0 androst-5-ene— » أو ؛- أندروستين - » -١١ دايون androstene—3,17-dione—£ . تُعرف العديد من العلاجات المرتبطة بالهرمونات. على سبيل المثال؛ تمد العديد منها بالاسترويدات الجنسية Jie استروجين estrogen أو جهازياً و/أو النسيج المستهدف. بالإضافة إلى الإعطاء المباشر لهرمونات اندروجين androgens و/أو هرمونات «estrogens تُستخدم المواد المنتجة ١ ا للاسترويدات الجنسية sex steroid precursors التي يمكن تحويلها إلى estrogen و/أو 00 في نسيج ما في العديد من الحالات. قد تكون كل من هرمونات androgens Sade estrogen في بعض الحالات وضارةً في حالات Al ويعتمد هذاء من بين الأشياء الأخرى؛ على النسيج المستهدف؛ والاحتياجات الخاصة بالمريضء والمدى الذي قد يتأثر به النسيج غير المستهدف. قد يكون لبعض العلاجات؛ رغم استهدافهاء نشاط غير مرغوب فيه في مكان آخر oe Yo الجسم (كأن يؤدي الإعطاء الموضعي للعامل الصيدلاني على الرغم من ذلك إلى زيادة تواجد oY AY
— اذ
المستحضر الصيدلاني أو أحد نواتجه الايضية metabolites في أجهزةٍ الجسم. أيضاًء لم ثفهم
آلية العمل فهماً SL خاصة الإسهامات النسبية لهرمونات و استروجين estrogen .
الوصف العام للاختراع
يهدف الاختراع الحالي إلى استخدام جرعات؛ وصيغ وأساليب إعطاء معينة لتحقيق الآثار المفيدة
© للاسترويدات الجنسية SEX Steroids بصورة أفضل وتجنب آثارها الجانبية غير المرغوب فيها.
في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج و/أو تقليل احتمال الإصابة بأمراض المهبل
vaginal diseases أو الحالات المرتبطة بعدم الاتزان الهرموني hormonal imbalance في
السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة postmenopausal women حيث تشتمل الطريقة
المذكورة على إعطاء مادة منتجةٌ للاسترويدات الجنسية sex steroid precursor منتقاة من ٠ المجموعة المشتملة على :
dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone —sulfate, androst-5-
ene-3.beta.,17.beta.—diol, and 4-androsten—3,17—-dione
إلى مريض بحاجة إلى مثل هذا العلاج؛ حيث sale aad منتجة للاسترويدات الجنسية sex
androgen بكمية علاجية تزيد من مستوى دوران نواتج اندروجين الايضية steroid precursor العادية التي لم shall من القيم الموجودة في Jef estradiol دون زيادة مستوى metabolites Vo
في جانب AT يوفر الاختراع طريقةٌ لعلاج و/أو تقليل احتمال الإصابة بالأعراض أو الأمراض
الناتجة عن انقطاع الحيض cmenopause في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ؛
حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء مادة منتجة للاسترويدات الجنسية منتقاة من المجموعة ٠ المشتملة على :
dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone —sulfate, androst-5-
ene-3.beta.,17.beta.—diol, and 4-androsten—3,17—-dione
oY AY
— ¢ — إلى مريض بحاجة إلى مثل هذا العلاج؛ حيث تُعطى sale منتجة للاسترويدات الجنسية sex steroid precursor بكمية علاجية تزيد من مستوى دوران نواتج اندروجين الايضية androgen metabolites دون زيادة مستوى دوران estradiol أعلى من القيم الموجودة في shall العادية التي لم تعد تحيض لتجنب خطر الإصابة بسرطان الثدي والرحم breast and uterine .cancer © في جانب آخرء يوفر الاختراع Riya لعلاج و/أو تقليل احتمال الإصابة بالأعراض أو الأمراض الناتجة عن انقطاع الحيض؛ في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة» حيث تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء مادة منتجة للاسترويدات الجنسية منتقاة من المجموعة المشتملة على: dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone —sulfate, androst-5- ene-3.beta.,17.beta.-diol, and 4-androsten-3,17-dione \. إلى مريض بحاجة إلى مثل هذا العلاج؛ حيث تُعطى sale منتجة للاسترويدات الجنسية بكمية علاجية تزيد من مستوى دوران نواتج اندروجين الايضية androgen metabolites وتشتمل أيضاً على إعطاء كجزء من علاج مشترك؛ كمية مؤثرة علاجياً من معدّل مستقبل استروجين الانتقائي لتجنب خطر الإصابة بسرطان الذي والرحم الذي Tale ما يصيب السيدات اللاتي في VO سن بعد انقطاع الدورة وللحيولة دون الإصابة بفقدان العظم bone loss وتراكم الدهون fat 70 ومرض السكر 01866185 من النوع الثاني. في جانب AT يوفر الاختراع طريقةً لعلاج الحالات المهبلية vaginal conditions التي تصيب رقائق الطبقات المخصوصة أو طبقات العضلات layer muscularis تشتمل على إعطاء DHEA عبر المهبل vaginal بجرعة يومية تتراوح من ؟ إلى ١١ مجم. ٠ في جانب AT يوفر الاختراع تركيبةً صيدلانية تشتمل على sale منتجة للاسترويدات الجنسية منتقاة من المجموعة المشتملة على: dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone —sulfate, androst-5- ene-3.beta.,17.beta.—diol, and 4-androsten—3,17—-dione oY AY
وتشتمل أيضاً على سواغ excipient أو مادة مخففة diluent أو dlls مقبولة صيدلانياً منتقاة من المجموعة المشتملة على مركبات جليسيريدات ثلاثية triglycerides لأحماض دهنية مشبعة saturated fatty acids بها 18-012 بها كميات متباينة من مركبات جليسيريدات 05 الجزئية المناظرة (دهون صلبة؛ Bailly (Witepsol ومركبات جليسيريدات ثلاثية triglycerides © المخلوطة التي بها : الأوليك oleic ؛ بالمتيك palmitic ؛ و حمض السيتاريك acid 516806 . (زبدة كاكار)؛ وزيت بذرة القطن المهدرجة hydrogenated جزئياً lls ((Cotomar) دهنية fatty alcohols مهدرجة واسترات 5 (قد تحتوي <Dehydag Base | أو Base ١١ أو (Base lll أيضاً على مركبات جليسيريدات glycerides لأحماض دهنية مشبعة saturated fatty acids بها ((C12-16 ومركبات جليسيريدات ثلاثية triglycerides» المشتق من النخيل palm ونواة النخيل palm kernel وزيوت جوز الهند بها جليكول احادي السيترات glyceryl monostearate 5 بولي اوكسيل السيترات polyoxyl «(Fattibase) stearate و95 Base 18106" وأجزاء تنوب بدرجة أعلى من جوز الهند وزيت نواة النخيل «(Hydrokote) palm kernel oil وزيوت نباتية مهدرجة ومعاد ترتيبها (-5 ((S-070-XXA 5 70-5 وخليط Jew الانصهار من مركبات جليسيريدات الأولية ؛ ٠ والثنائية والثلاثية المشتقة من زيوت نباتية طبيعية ((SUPPOGIFE) ومركبات جليسيريدات ثلاثية triglycerides والتوين YY مركبات جليسيريدات ثلاثية المشتقة من زيت جوز الهند ((Wecobee) وزيّت الثيوبرومة theobroma oil ومركبات الجليسيريد glycerides شبه التخليقية «(Japocire, Ovucire) semi-synthetic وخليط من مركبات جليسيريدات الأولية ؛ والثنائية والثلاثية المشتقة من أحماض دهنية مشبعة (Massa Estarinum) وتوليفات مما سبق ٠ (انظر 2008 (Allen et al. يضم هذا الاختراع المواد الناقلة التي تتضمن سوائل تكون فيها DHEA والمواد المنتجة الأخرى ALE للذوبان. في جانب آخرء يوفر الاختراع تحميلةً مهبلية vaginal suppository تشتمل على ذأت - ,3 cid على نحو أكثر تحديداً 0,+ بالمئة من DHEA بالوزن Les إلى إجمالي وزن التحميلة؛ من (DHEA وتشتمل أيضاً على سواغ أليف للشحم lipophilic excipient يتمثل السواغ excipient Yo المناسب بصفة خاصة في H-15 ا50م11/116. oY AY
— أ —
بتوفير التأثيرات الاندروجينية androgenic المطلوبة دون حدوث تأثيرات استروجينية جهازية
estrogenic systemic ؛ يمكن تفادي الآثار الجانبية الجهازية للاستروجين ؛ Jie زيادة خطورة
الإصابة بسرطانات الثدي breast cancers وبطانة الرحم endometrial endometrium
التي توجد في العلاجات التعويضية الموضعية systemic replacement therapies التي
systemic estrogen واستروجين التعويضية الجهازية estrogen clade أساسها ©
.Labrie, Cusan et al.
Menopause, in press) replacement
بالإضافة إلى صور أخرى لإعطاء مواد منتجة cadministering يوفر الاختراع تحاميل مهبلية
vaginal suppositories وكريمات مهبلية vaginal creams مصاغة باستخدام سواغات
مفضلة preferred excipients وتركيزات مفضلة preferred concentrations من المادة ٠ المنتجة.
يفضل الإعطاء المهبلي لأن التأثير الموضعي local action يحدث آثاراً androgen مطلوبة
على الطبقات المهبلية vaginal layers المطلوبة بجرعات J بكثير مما لو تم الإعطاء عبر
مسار آخر. يمكن أيضاً تحديد الجرعات بوسائل إعطاء أخرى بتغيير الجرعات والتركيزات السابقة
لإحداث اختلاف معروف بين طرق الإعطاء. يمكن للطبيب المقيم أن يغير الجرعات بصورة Vo مناسبة وفقاً لاستجابة الفرد المريض.
في نماذج مفضلة؛ تكون المادة المنتجة للاسترويدات الجنسية sex steroid هي DHEA
شرح مختصر للرسومات
الشكل :)١( يوضح المستويات في المصل 5611170 ل DHEA و 5-Diol في اليوم ١ أو اليوم ١7
في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن ٠ 75-4 وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي 7٠ -للتحاميل المهبلية التي تحتوي على 670 70,5 21.0 أو 71,8 من DHEA يعبر عن البيانات
بمتوسط SEM +(العدد - 9 أو .)٠١
الشكل (7): يوضح المستويات في المصل Testo Iserum و0111 في اليوم ١ أو اليوم ١ في
عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 75-4٠ وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي
و
اد للتحاميل المهبلية التي تحتوي على ٠ 7 70,5 21.0 أو 71,8 من 015/8 (العدد = 4). يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +(العدد = to A 9).استُثنيت مستويات Testo من مريض واحد في مجموعة العلاج الإرضائي placebo group تظراً لمستويات 16510 مجهولة السبب والتي لا تظهر في أي steroid آخر. © الشكل (7): يوضح المستويات في المصل 560007 ل 1 و2 في اليوم ١ أو اليوم ١ في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 75-46 وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية التي تحتوي على 7٠ 70,5 21.0 أو 71,8 من DHEA يعبر عن البيانات توسط SEM +(العدد = 9 أو .)٠١ fie ) و )٠١ الشكل (؛): يوضح المستويات في المصل 5600000 ل S-DHEA; S-E1 في اليوم ١ أو asd) ٠ *ا في عدد من السيدات OU تبلغ أعمارهن 0٠؟-75 وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية التي تحتوي على dive 7 ٠ 721,0 أو ZV, A من DHEA يعبر عن البيانات بمتوسط SEM + (العدد - 9 أو .)٠١ الشكل (*): يوضح المستويات في المصل ADT-G4-Dione Iserum في اليوم ١ أو اليوم ١ في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 75-4٠ وقد انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء Vo اليومي للتحاميل المهبلية التي تحتوي على dive 7 ٠ 21.0 أو ZV A من DHEA يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +(العدد - 9 أو .)٠١ الشكل (1): يوضح المستويات في المصل serum ل 3.alpha.- 3.alpha.-Diol-3G 0101-6 في اليوم ١ أو اليوم ١ في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 5-4١ وقد انقطعت عنهن الدورة بعد يوم واحد من إعطاء التحاميل المهبلية التي تحتوي على 760 76,5 Yo 21,0 أو 21,8 من (DHEA يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +(العدد - 9 أو .)٠١ Jal (7): يوضح متوسط تركيز المصل خلال أربع وعشرين ساعة (060ل4/8 ١ ساعة) ل DHEA-S, 4-Dione (DHEA ,5-010 18510 و0111 المقاس في اليوم ١ أو اليوم ١ بعد يوم واحد من إعطاء التحاميل المهبلية التي تحتوي على 770 de 21,0 أو AVA من .DHEA يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +(العدد = A إلى .)٠١ استثنيت مستويات Testo OV AY
—A—
من مريض aly في مجموعة العلاج الإرضائي A = all) placebo group في تلك المجموعة). تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلي serum steroid المقاس في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 0-7١ لم تنقطع عنهن الدورة كمرجع. يعبر عن البيانات بمتوسط (EY =) في حين تشير النسبتان المثويتان الخامسة والخامسة والتسعون إلى (خطوط متقطعة). 0 * م أقل من 0,05 ** م أقل من asl) Lad coo) 7) مقابل العلاج الإرضائي
.)١ asl) placebo ساعة) ل YE/AUCO) يوضح متوسط تركيز المصل خلال أربع وعشرين ساعة :)4( Jal و 5-1 المقاس في E2 (El (3.alpha.-Diol-3G,3.alpha.-Diol-17G 01-6 بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية التي تحتوي على 70 70,5 21.0 أو ١ أو اليوم ١ اليوم
21,80 من DHEA يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +(العدد = 9 أو .)٠ تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلي المقاس في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 72-7٠ لم تتقطع عنهن الدورة كمرجع. يعبر عن البيانات بمتوسط (EY = nN) في حين تشير الجرعتان الخامسة والخامسة والتسعون إلى (خطوط متقطعة).* pe أقل من 0,05 **؛ م أقل من 0.0٠ التجربة (اليوم (V مقابل العلاج الإرضائي placebo (اليوم .)١
١ الشكل (1): يبين تغيرات المستويات في المصل serum لإجمالي نواتج اندروجين الايضية (ADT-G androgen metabolites ©10101-17-.3.8108 في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة postmenopausal women المصابات بالضمور المهبلي vaginal atrophy بعد إعطاء جرعات زائدة من DHEA داخل المهبل. يعبر عن البيانات بالنسبة المثوية لمستويات المصل serum levels لنفس نواتج ستيرويد الايضية steroid metabolites الملاحظة في
Yo سيدات شابات قبل انقطاع الدورة (تتراوح أعمارهن .)72-7١ يتم الحصول على مستوى التحويل بقسمة إجمالي مستويات مصل 3.alpha.-diol-17G ; 3.alpha.-diol-3G (ADT-G في سيدات تلقين جرعات من DHEA تبلغ 70,5 72٠.0 و71,8 على القيم الموجودة في السيدات اللاتي في سن قبل انقطاع الدورة (البيانات مأخوذة من 2006 (Labrie et al., كما يشار إلى تغيرات مستوى DHEA المصلي serum DHEA مقارنة بالسيدات العاديات اللاتي في سن قبل
oY AY
— q —
انقطاع الدورة بالمقارنة للإشارة إلى فاعلية التحويل :..............)٠ --<<- ١( و-المستويات
الأساسية لنواتج اندروجين الايضية «(DHEA 5 androgen metabolites على الترتيب.
الشكل :)٠١( يبين معامل النضج maturation index 0 والرقم الهيدروجيني المهبلي Vaginal
pH (ب) المقاس في اليوم ١ واليوم ١ في عدد من السيدات اللاتي تبلغ أعمارهن 15-4٠0 وقد
© انقطعت عنهن الدورة بعد الإعطاء اليومي للتحاميل المهبلية التي تحتوي على 70 76,5 71.6
أى 71,48 من DHEA
يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +(العدد = q أو p«¢* 0 Yo أقل من قب **¢ P أقل من
حرف البيانات في اليوم 7 مقابل البيانات في اليوم 1
androst- 0 dehydroepiandrosterone (DHEA): يبين 3538 زمنية لبقا :)١١( الشكل بعد إعطاء جرعة serum في المصل 5-ene-3.beta.,17.beta.—diol (5-diol) (B) ٠
مفردة عبر الفم مكونة من كبسولتي DHEA مقدار كل منهما 5٠0 مجم أو وضع ؛ جم من كريم
أو جل 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة.
الشكل (VY) يبين 5538 زمنية لبقاء :
androstenedione (4-dione) (A) and testosterone (B) في المصل serum بعد VO إعطاء جرعة مفردة عبر الفم مكونة من كبسولتي DHEA مقدار كل منهما 5٠ مجم أو وضع §
جم من كريم أو جل 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة.
estrone (E.sub.1) (A) and 17.beta.-estradiol يبين $58 زمنية لبقاء :)١( الشكل
(E.sub.2) (B) في المصل serum بعد إعطاء جرعة مفردة عبر الفم مكونة من كبسولتي
DHEA مقدار كل منهما 58 مجم أو وضع 4 جم من كريم أو جل 72٠١ DHEA للسيدات Ye اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة.
dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (A) يبين $538 زمنية لبقاء :)١ £) الشكل
and estrone sulfate (E.sub.1-S) (B) في المصل serum بعد إعطاء جرعة مفردة عبر
بد
-١ «= الفم مكونة من كبسولتي DHEA مقدار كل منهما 00 مجم أو وضع ؛ جم من كريم أو جل 2٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. الشكل :)١5( يبين 3538 زمنية لبقاء androsterone glucuronide (ADT-G) (A) and androstone 3.alpha.,17.beta.—diol-glucuronide (3.alpha.-diol-G) (B) في © المصل 560100 بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما 5٠ مجم ل DHEA أو وضع ؛ جم من كريم أو جل 2٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. الشكل :)١6( يبين $538 زمنية لبقاء dehydroepiandrosterone (DHEA) 0 و andros— 3-806-3.0618.,17.5618.-010١ (5-diol) (B) في المصل serum بعد إعطاء جرعة ٠ يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما 5٠ مجم ل DHEA أو وضع 4 جم من كريم أو جل 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة أجريت القياسات في اليوم الرابع KE (7١):_يبين 8 زمنية لبقاء androstenedione (4-dione) (A) and testosterone (B) في المصل serum بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين V0 مقدار كل منهما 5٠0 مجم ل DHEA أو وضع ؛ جم من aif أو جل 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل :)١8( يبين 358 زمنية لبقاء (E2) estradiol 0 (El) estrone في المصل serum بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما 5٠ مجم ل DHEA أو وضع ؟ جم من كريم أو جل 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات ٠ في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل :)١9( يبين $58 زمنية لبقاء dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (A) and estrone sulfate (E.sub.1-S) (B) في المصل serum بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما 5٠0 مجم ل DHEA أو وضع ؛ جم من كريم أو جل بد
-١ \ —_ 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر الشكل )0 ز): يبين Et زمنية لبقا ء : androsterone glucuronide (ADT-G) (A) and androstene- 3.alpha.,17.beta.~diol-G (3.alpha.-diol-G) (B) © بعد إعطاء جرعة يومية عن طريق الفم لكبسولتين مقدار كل منهما 5٠ مجم ل DHEA أو وضع ؟ جم من كريم أو جل 7٠١ DHEA للسيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. أجريت القياسات في اليوم الرابع عشر من تحديد جرعات. الشكل :)7١( يبين نسب قيم 8060 لمدة 4 7 ساعة DHEA ونواتجه الايضية metabolites ٠ في اليوم الرابع عشر من تحديد الجرعات مقارنةٌ بالقيم الأساسية قبل المعالجة. يمكن التعرف على القيم الرقمية المناظرة في الجدول 5. Jal (77): يبين تأثير جرعات (Prasterone) DHEA التي تُعطى يومياً بنسبة 70.6 2,9 و 2٠,١ داخل المهبل لمدة A cf oF و١١ أسبوعاً على أساس النسبة sal للخلايا المهبلية المجاورة للقاعدة vaginal parabasal cells في السيدات اللاتي في سن بعد Vo انقطا ع الدورة. يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +. الشكل (73): يبين تأثير جرعات (Prasterone) DHEA التي تُعطى يومياً بنسبة 70.6 5 2,9 و 2٠,١ داخل المهبل لمدة A cf oF و١١ أسبوعاً على أساس النسبة sal للخلايا المهبلية السطحية في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +. ٠ الشكل (74): يبين تأثير جرعات (Prasterone) DHEA التي تُعطى Ley بنسبة 70.6 5 7,59 و 2٠, داخل المهبل cf oF sad 8 و١١ أسبوعاً على أساس الرقم الهيدروجيني المهبلي 011 Vaginal في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +.
yy
Jovy التي تُعطى يومياً بنسبة (Prasterone) DHEA الشكل (75): يبين تأثير جرعات أسبوعاً على أساس التغير في شدة ١١و 4 cf 9ر2 و ,21 داخل المهبل لمدة 7ء 5 التي يشعر بهن السيدات أنفسهن باعتبارها الأمر vaginal atrophy أعراض الضمور المهبلي .+ SEM بمتوسط af ويعبر عن ١ الأكثر إزعاجاً. ثقارن القيم باليوم الشكل (76): يبين تأثير جرعات (Prasterone) DHEA التي تُعطى يومياً بنسبة 70.6 Jala 2٠,١و ee 8 المهبل A cf oF sad و١ أسبوعاً على أساس التغير في الإفرازات المهبلية dada) Vaginal secretions عند الفحص المهبلي vaginal .examination يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +. الشكل (77): يبين تأثير جرعات (Prasterone) DHEA التي تُعطى يومياً بنسبة 20.6 Yo ٠ 20.5 و 21,١ داخل المهبل لمدة cf oY 8 و١١ أسبوعاً على أساس التغير في لون المهبل عند الفحص المهبلي. يعبر عن البيانات بمتوسط SEM +. الشكل (78): يبين تأثير جرعات (Prasterone) DHEA التي تُعطى يومياً بنسبة Jovy 8 2.5 و 7٠.١ داخل المهبل of oF sad 4 و١١ أسبوعاً على أساس التغير في تماسك ظهارة المهبل vaginal epithelial integrity عند الفحص المهبلي. يعبر عن البيانات بمتوسط .+ SEM ١٠ 20.6 التي تُعطى يومياً بنسبة (Prasterone) DHEA الشكل (75): يبين تأثير جرعات
Aa أسبوعاً على أساس التغير في ١١و 8 cf oF sad داخل المهبل 7٠.١ و 2.5 8 المقيم عند الفحص المهبلي. يعبر عن البيانات vaginal epithelial thickness ظهارة المهبل .+ SEM بمتوسط —(AUG) خلال أربع وعشرين ساعة serum يبين متوسط التركيزات في المصل :)١( الشكل ٠ ١ 2ع و5-21 المقاسة في اليومين (El «S-DHEA (5-Diol (DHEA ل (Y¢/icl. 4 تحتوي vaginal ovule administration بعد يوم واحد من إعطاء مادة بيضاوية مهبلية Vy تمت إضافة تركيزات .)٠١ = +(العدد SEM على 5,؛ 7/ع1ا0ا . يعبر عن البيانات بمتوسط المقاسة عند عدد من السيدات لم تتقطع عنهن الدورة وتبلغ serum steroid ستيرويد المصلي OV AY
— \ _ أعمارهن 25-7١ (العدد = (£Y وكذلك عند عدد من السيدات انقطعت عنهن الدورة وتبلغ أعمارهن 10-00 (العدد = 79) كبيانات مرجعية تم التعبير عنها بمتوسط النسبتين المثويتين * و 0 (خطوط متقطعة) ,* 0 أقل من 000( #*#* 0 أقل من )0 co التجربة مقابل القيمة الأساسية. (البيانات مأخوذة من 2008 .(Labrie, Cusan et al. © الشكل (١©):_يبين متوسط التركيزات في المصل serum خلال أربع وعشرين ساعة
4-Dione, testosterone, DHT ADT-G, 3.alpha.—diol-3G ساعة) ل Y ¢ JAUCO) بيضاوية sale و7 بعد يوم واحد من إعطاء ١ المقاسة في اليومين 800 3.alpha.-diol-17G تحتوي على 0 01/7 . يعبر عن البيانات vaginal ovule administration مهبلية تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلي المقاس عند عدد من .)٠١ = +(العدد SEM بمتوسط
٠ السيدات لم تنقطع عنهن الدورة وتبلغ أعمارهن .:0-7؟ (العدد = 7؛) وعند عدد من السيدات انقطعت عنهن الدورة وتبلغ أعمارهن 15-255 (العدد = 969) كبيانات مرجعية تم التعبير lie بمتوسط النسبتين المثويتين 50 40 (خطوط متقطعة) .* + 8 أقل من 65 التجربة مقابل القيمة الأساسية. (البيانات مأخوذة من 2008 .(Labrie, Cusan et al. الوصف ١ لتفصيلي:
Vo فيما يلي قائمة بالمقالات الواردة في هذه الوثيقة نستشهد بعبارات قصيرة منها: Archer, D.
F. (2007). 'Drospirenone-containing hormone therapy for postmenopausal women.
Perspective on current data." J Reprod Med Suppl): 159-64. 52(2 Ayton, R.
A., G.
M.
Darling, etal. (1996). "A comparative study of safety
and efficacy of continuous low dose oestradiol released from a vaginal ٠ ring compared with conjugated equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy." Br J Obstet Gynaecol 103(4): 351-8.
oy AY
_ \ ¢ —_
Bachmann, G., R. A. Lobo, etal. (2008). "Efficacy of low-dose estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a randomized controlled trial." Obstet Gynecol 111(1): 67-76.
Bachmann, G. A., M. Notelovitz, et al. (1992). "Long~term non—hormonal treatment of vagina dryness." J Clin Pract Sex §. o
Baker, V. .ا and .ا 8. Jaffe (1996). "Clinical uses of 80165009605."
Obstet Gynecol Surv 51: 45-59.
E.E. Baulieu, G. Thomas, S. Legrain, N. Lahlou, M. Roger, B. Debuire,
V. Faucounau, L. Girard, M.P. Hervy, F. Latour, M.C. Leaud, A.
Mokrane, H. Pitti-Ferrandi, C. Trivalle, O. de Lacharriere, S. Nouveau, B. \.
Rakoto—Arison, J.C. Souberbielle, J. Raison, Y. Le Bouc, A. Raynaud, X.
Girerd and F. Forette, Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHEAge Study to a sociobiomedical issue,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2000), .مم 4279-4284.
Baxendale, P. M., M. J. Reed, et al. (1981). "Inability of human ١٠ endometrium or myometrium to aromatize androstenedione." J Steroid
Biochem 14(3): 305-6.
Belanger, B. Candas, A. Dupont, .ا Cusan, P. Diamond, J.L. Gomez and
F. Labrie, Changes in serum concentrations of conjugated and unconjugated steroids in 40- to 80-year-old men, J. Clin. Endocrinol. ٠
Metab. 79 (1994), pp. 1086-1090.
Belanger, G. Pelletier, F. Labrie, O. Barbier and S. Chouinard,
Inactivation of androgens by UDP-glucuronosyltransferase enzymes in humans, Trends Endocrinol. oy AY
_ \ اج Metab. 14 (2003), pp. 473-479.
Beral, V. (2003). "Breast cancer and hormone-replacement therapy in the
Million Women Study." Lancet 362(9382): 419-27.
Beral, V., D. Bull, et al. (2005). "Endometrial cancer and hormone - replacement therapy in the Million Women Study.” Lancet 365(9470): © 1543-51.
Berger, L., M. EI-Alfy, et al. (2005). "Effects of dehydroepiandrosterone,
Premarin and Acolbifene on histomorphology and Sex steroid receptors in the rat vagina." J Steroid Biochem Mol Biol 96(2): 201-15.
Bulun, S. E., Z. Lin, et al. (2005). "Regulation of aromatase expression in ب" estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment.” Pharmacol Rev 57(3): 359-83.
J.E. Buster, P.R. Casson, A.B. Straughn, D Dale, E.S. Umstot, N.
Chiamori and G.E. ٠
Abraham, Postmenopausal steroid replacement with micronized dehydroepiandrosterone: preliminary oral bioavailability and dose proportionality studies, Am. J. Obstet. Gynecol. 166 (1992), pp. 1163-1168 discussion 1168-1170. ٠
Chlebowski, R. T., S. L. Hendrix, et al. (2003). "Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy oy AY postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial."
Jama 289(24): 3243-53.
D.L. Coleman, E.H. Leiter and R.W. Schwizer, Therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetic mice, Diabetes 31 (1982), pp. 830-833. Colditz, 6. A., K. M. Egn, et al. (1993). "Hormone replacement © thrapy and riks of breast cancer: results from epidemiologic studies.” Am.
J. Obstet. Gynecol. 168: 1473-1480.
Colditz, G. A., S. E. Hankinson, etal. (1995). "The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women." N.
Engl. J. Med. 332: 1589-1593. 1.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997). "Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer." Lancet 350(9084): 1047-59. ١٠
Corrao, G., A. Zambon, etal. (2008). "Menopause hormone replacement therapy and cancer risk: an Italian record linkage investigation.” Ann
Oncol 19(1): 150-5.
Coughlin, 5. S., A. Giustozzi, etal. (2000). "A meta-analysis of estrogen replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer." J Clin Y.
Epidemiol 53(4): 367-75.
Deutsch, S., R. Ossowski, et al. (1981). "Comparison between degree of systemic absorption of vaginally and orally administered estrogens at oy AY
_ \ ل different dose levels in postmenopausal women." Am J Obstet Gynecol 139(8): 967-8.
Dew, J. E., B. G. Wren, et al. (2003). "A cohort study of topical vaginal estrogen therapy in women previously treated for breast cancer.’
Climacteric 6(1): 45-52. ©
P. Diamond, L. Cusan, J.L. Gomez, A. Belanger and F. Labrie, Metabolic effects of 12-month percutaneous DHEA replacement therapy in postmenopausal women, J.
Endocrinol. 150 (1996), pp. S43-S50.
Dugal, R., K. Hesla, et al. (2000). "Comparison of usefulness of estradiol ٠ vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy." Acta
Obstet Gynecol Scand 79)4(: 293-17.
Englund, D. E. and E. D. Johansson (1978). "Plasma levels of oestrone, oestradiol and gonadotrophins in postmenopausal women after oral and Yo vaginal administration of conjugated equine oestrogens (Premarin)." Br J
Obstet Gynaecol 85(12): 957-64.
Fallowfield, L., D. Cella, et al. (2004). "Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)
Adjuvant Breast Cancer Trial." J Clin Oncol 22(21): 4261-71. ٠
Feeley, K. M. and M. Wells (2001). "Hormone replacement therapy and the endometrium." J Clin Pathol 54(6): 435-40. oy AY
_ \ م Furuhjelm, M., E. Karlgren, et al. (1980). 'Intravaginal administration of conjugated estrogens in premenopausal and postmenopausal women." Int
J Gynaecol Obstet 17(4): 335-9.
Galhardo, C. L., J. M. Soares, Jr., etal. (2006). "Estrogen effects on the © vaginal pH, flora and cytology in late postmenopause after a long period without hormone therapy.” Clin Exp Obstet Gynecol 33(2): 85-9.
Gambrell, R. D., ل F. M. Massey, et al. (1980). 'Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endometrial cancer."
Obstet Gynecol 55(6): 732-8. ٠
Garg, P. P., K. Kerlikowske, et al. (1998). "Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis." Obstet
Gynecol 92(3): 472-9.
Grady, D., T. Gebretsadik, et al. (1995). "Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis." Obstet Gynecol 85(2): ١٠ 304-13.
Gupta, P., 8. Ozel, et al. (2008). "The effect of transdermal and vaginal estrogen therapy on markers of postmenopausal estrogen status."
Menopause 15(1): 94-7.
Holmberg, .ا and H. Anderson (2004). "HABITS (hormonal replacement ~~ ٠ therapy after breast cancer—is it safe?), a randomised comparison: trial stopped.” Lancet 363(9407): 453-5. oy AY
_ \ q —_
Holmberg, L., O. E. Iversen, et al. (2008). "Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors." J Natl
Cancer Inst 100(7): 475-82.
Holmgren, P. A., M. Lindskog, et al. (1989). "Vaginal rings for continuous low-dose release of oestradiol in the treatment of urogenital atrophy." ©
Maturitas 11(1): 55-63.
Hulley, 5. B. (2002). 'Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and estrogen /progestin replacement study follow-up (HERS II)." JAMA 288: 58-66. ١٠
Jick, 5. 5. A. M. Walker, et al. (1993). "Estrogens, progesterone, and endometrial cancer." Epidemiology 4(1): 20-4.
C.C. Johnston Jr., S.L. Hui, R.M. Witt, R. Appledorn, R.S. Baker and C.
Longcope, Early menopausal changes in bone mass and sex steroids, J.
Clin. Endocrinol. Metab. 61 (1985), ٠ pp. 905-911.
D.W. Hum, A. Belanger, E. Levesque, O. Barbier, M. Beaulieu, C. Albert,
M. Vallee, C. Guillemette, A. Tchernof, D. Turgeon and S. Dubois,
Characterization of UDP-glucuronosyltransferases active on steroid hormones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 69 ٠ (1999), pp. 413-423. oy AY
_ \ «=
H. Kawano, H. Yasue, A. Kitagawa, N. Hirai, T. Yoshida, H. Soejima, S.
Miyamoto, M. Nakano and H. Ogawa, Dehydroepiandrosterone supplementation improves endothelial function and insulin sensitivity in men, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (2003), pp. 3190-3195. ©
Kendall, A., M. Dowsett, et al. (2006). "Caution: Vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors." Ann Oncol 17(4): 584-7.
Kvorning, J. D. N. and H. K. Jensen (1986). Pharmaceutical development of lose—dose estradiol vagitories. International Workshop, ٠
Copenhagen.
Labrie, C., A. Belanger, et al. (1988). "Androgenic activity of dehydroepiandrosterone and androstenedione in the rat ventral prostate.’
Endocrinology 123: 1412-1417.
Labrie, F. (1991). "Intracrinology.” Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118. ٠
F. Labrie, Future perspectives of SERMs used alone and in combination with DHEA, Endocr. Relat. Cancer 13 (2006), pp. 335-355.
Labrie, F. (2007). ون" Insight: breast cancer prevention and tissue - targeted hormone replacement therapy.” Nature Clinical Practice,
Endocrinology & Metabolism 3(8): 584593. ٠
F. Labrie, A. Belanger, J. Simard, V. Luu-The and C. Labrie, DHEA and peripheral androgen and estrogen formation: intracrinology, Ann. N.Y.
Acad. Sci. 774 (1995), pp. oy AY
_ \ \ —_ 16-28.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007). "Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration." J Steroid
Biochem Mol Biol 103(2): 178-88.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2007) "Bioavailability and metabolism of ٠ oral and percutaneous dehydroepiandrosterone in postmenopausal women" J Steroid Biochem Mol Biol. Oct;107(1-2):57-69..
Labrie, F., A. Belanger, et al. (2006). "Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women."
Journal Ster Biochem & Mol Biol 99: ٠ 182-188.
Labrie, F., A. Belanger, etal. (2005). 'GnRH agonists in the treatment of prostate cancer." Endocrine Reviews 26(3): 361-379.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (1997). "Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 Sex steroid precursors and conjugated ١٠٠ androgen metabolites during aging.” J Clin Endocrinol Metab 82: 2396 — 2402.
Labrie, F., A. Belanger, etal. (2007a). "Bioavailability and metabolism of oral and percutaneous dehydroepiandrosterone in postmenopausal women." J Steroid Biochem Mol Biol 107(1-2): 57-69. ٠
F. Labrie, A. Belanger, P. Belanger, R. Berube, C. Martel, L. Cusan, J.
Gomez, B. Candas, V. Chaussade, |. Castiel, C. Deloche and J. Leclaire, oy AY
_ \ \ —_
Metabolism of DHEA in postmenopausal women following percutaneous administration, J. Steroid Biochem. Mol.
Biol. 103 (2) (2007b), pp. 178-188.
Labrie, F., .ا Cusan, etal. (2008). "Effect of Intravaginal DHEA on Serum
DHEA and Eleven of its Metabolites in Postmenopausal Women." Journal ه Ster Biochem & Mol Biol: In press.
Labrie, F., .ا Cusan, et al. (2008). "Effect of One-Week Treatment with
Vaginal Estrogen Preparations on Serum Estrogen Levels in
Postmenopausal Women." Menopause In press.
Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008). "Changes in serum DHEA and eleven ٠ of its metabolites during 12-0001 percutaneous administration of DHEA."
J Steroid Biochem Mol Biol 110(1-2): 1-9.
Labrie, F., P. Diamond, et al. (1997). ‘Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 82(10): ح٠ 3498-505.
Labrie, F., A. Dupont, et al. (1985). Complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer. Important Advances in Oncology. V. T. de
Vita, S. Hellman and 5. A. Rosenberg. Philadelphia, J.B. Lippincott: 193- 217. ٠
F. Labrie, V. Luu-The, S.X. Lin, C. Labrie, J. Simard, R. Breton and A.
Belanger, The key role of 17p—-HSDs in Sex steroid biology, Steroids 62 (1997), pp. 148-158. oy AY
اس .© ,لألمطا Labrie, V. Luu-The, S.-X. Lin, J. Simard, C. Labrie, M. Pelletier and A. Belanger, Intracrinology: role of the family of 175- hydroxysteroid dehydrogenases in human physiology and disease, J. Mol. Endocrinol. 25 (2000), pp. 1-16. Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2005). "ls DHEA a hormone? Starling Review." J Endocrinol 187: 169-196. ٠
Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2003). "Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone." Endocrine
Reviews 24(2): 152-182.
Labrie, F., V. Luu-The, et al. (20006). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) is 0٠ an anabolic steroid like dihydrotestosterone (DHT), the most potent natural androgen, and tetrahydrogestrinone (THG)." J Steroid Biochem Mol Biol 100(1-3): 52-8.
F. Labrie, J. Simard, V. Luu-The, A. Belanger, G. Pelletier, Y. Morel, F.
Mebarki, R. Sanchez, F. Durocher, C. Turgeon, Y. Labrie, E. Rheaume, Vo
C. Labrie and Y. Lachance, The 3*-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase gene family: lessons from type ١١ 3(3-HSD congenital deficiency. In: V. Hansson, F.O. Levy and K. Tasken, Editors,
Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research
Foundation Workshop, vol Suppl. 2, Springer-Verlag, Berlin (1996), pp. ٠٠ 185-218.
Labrie, J. Simard, V. Luu-The, A. Belanger and G. Pelletier, Structure, function and tissue-specific gene expression of 3*-hydroxysteroid oY AY
_ \ ¢ —_ dehydrogenase/5-ene-4-ene isomerase enzymes in classical and peripheral intracrine steroidogenic tissues, J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 43 (1992), pp. 805-826.
F. Labrie, R. Poulin, J. Simard, V. Luu-The, C. Labrie and A. Belanger,
Androgens, DHEA and breast cancer. In: T. Gelfand, Editor, Androgens © and Reproductive Aging, Taylor and Francis, Oxsfordshire, UK (2006), 00. 113-135.
Labrie, Y. Sugimoto, V. Luu-The, J. Simard, Y. Lachance, D. Bachvarov, ©. Leblanc, F. Durocher and N. Paquet, Structure of human type Il 5* - reductase, Endocrinology 131 ٠ (1992), pp. 1571-1573.
Y. Labrie, F. Durocher, Y. Lachance, C. Turgeon, J. Simard, C. Labrie and F. Labrie, The human type Il 17*-hydroxysteroid dehydrogenase gene encodes two alternatively — spliced messenger RNA species, DNA Cell Biol. 14 (1995), pp. 849-861. ٠
Lacey, J. V., P. J. Mink, et al. (2002). "Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer." JAMA 288: 334-341.
Li, L., 5. J. Plummer, et al. (2008). "A common 8924 variant and the risk of colon cancer: a population-based case-control study." Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 17(2): 33942. ٠
C.H. Liu, G.A. Laughlin, U.G. Fischer and S.S. Yen, Marked attenuation of ultradian and circadian rhythms of dehydroepiandrosterone in oy AY
اج \ _ postmenopausal women: evidence for a reduced 17,20-desmolase enzymatic activity, J. Clin. Endocrinol. Metab. 71 (1990), pp. 900-906.
Long, C.Y., C. M. Liu, et al. (2006). "A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal © vascularization and sex ual function in hysterectomized postmenopausal women." Menopause 13(5): 737-43.
V. Luu-The, ٠١ Dufort, N. Paquet, 6. Reimnitz and F. Labrie, Structural characterization and expression of the human dehydroepiandrosterone sulfotransferase gene, DNA Cell ٠
Biol. 14 (1995), pp. 511-518.
V. Luu-The, Y. Zhang, .نا Poirier and F. Labrie, Characteristics of human types 1, 2 and 3 17*-hydroxysteroid dehydrogenase activities: oxidation - reduction and inhibition, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55 (1995), pp. 581-58 ١٠
Lyytinen, H., E. Pukkala, et al. (2006). "Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogen-only therapy." Obstet Gynecol 108(6): 1354-60.
E.G. MacEwen and |.D. Kurzman, Obesity in the dog: role of the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Nutr. 121 (1991), pp. 551- ٠
S55. Mandel, F. P., F. L. Geola, et al. (1983). "Biological effects of various doses of vaginally administered conjugated equine estrogens in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 57(1): 133-9. oy AY
_ \ أ _
Manonai, J., U. Theppisai, et al. (2001). "The effect of estradiol vaginal tablet and conjugated estrogen cream on urogenital symptoms in postmenopausal women: a comparative study." J Obstet Gynaecol Res 27(5): 255-60.
Martin, P. ,ما S. 5. Yen, et al. (1979). "Systemic absorption and © sustained effects of vaginal estrogen creams." Jama 242(24): 2699-700.
Marx, P., G. Schade, et al. (2004). "Low-dose (0.3 mg) synthetic conjugated estrogens A is effective for managing atrophic vaginitis."
Maturitas 47(1): 47-54.
Mattson, L. A., G. Culberg, et al. (1989). "Vaginal administration of low ٠ dose estradiol-effects on endometrium and vaginal cytology." Maturitas 11: 217-222.
R.B. Mazess, On aging bone loss, Clin. Orthop. 165 (1982), pp. 239- 252. Meisels, A. (1967). "The maturation value." Acta Cytol 11: 249.
Mertens, H. J., M. J. Heineman, et al. (1996). "Androgen receptor ١٠ content in human endometrium.” Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 70(1): 11-3.
Mettler, .ا and P. 6. Olsen (1991). "Long-term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestradiol vaginal tablets." Maturitas 14(1): 23-31.
C.J. Migeon, A.R. Keller, B. Lawrence and T.H. Shepart ...اا ٠
Dehydroepiandrosterone and androsterone levels in human plasma. Effect of age and sex : day-to-day and diurnal variations, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 17 (1957), pp. 1051-1062. oy AY
A.J. Morales, J.J. Nolan, J.C. Nelson and 5.5. Yen, Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 78 (1994), pp. 1360-1367.
Morales, L., P. Neven, et al. (2004). "Acute effects of tamoxifen and ٠ third—generation aromatase inhibitors on menopausal symptoms of breast cancer patients.” Anticancer Drugs 15(8): 753-60.
N.A.M.S. (2007). "Position Statement of the North American Menopause
Society." Menopause 14: 357-69.
Nachtigall, .ا E. (1995). "Clinical trial of the estradiol vaginal ring in the ٠
U.S." Maturitas 22 Suppl: S43-7.
Naessen, T., K. Rodriguez-Macias, et al. (2001). "Serum lipid profile improved by ultra-low doses of 17 beta-estradiol in elderly women." J
Clin Endocrinol Metab 86(6): 275762.
Nelson, H. D., K. .ا Vesco, et al. (2006). 'Nonhormonal therapies for ٠ menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis." Jama 295(17): 2057-71.
J.E. Nestler, C.O. Barlascini, J.N. Clore and W.G. Blackard,
Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men, J. Clin. ٠
Endocrinol. Metab. 66 (1988), pp. 57-61. Nilsson, K. and G. Heimer (1992). "Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency—a pharmacokinetic and pharmacodynamic study." Maturitas oy AY
15)2(: 121-7.
Notelovitz, M., 5. Funk, et al. (2002). "Estradiol absorption from vaginal tablets in postmenopausal women." Obstet Gynecol 99(4): 556-62.
Orentreich, N., J. L. Brind, et al. (1984). "Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations © throughout adulthood." J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 551-555.
Pandit, .ا and J. 6. Ouslander (1997). "Postmenopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis.” Am J Med Sci 314(4): 228-31.
Persson, I., H. O. Adami, et al. (1989). "Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: ٠ results of a prospective study." Bmj 298(6667): 147-51.
Ponzone, R., N. Biglia, et al. (2005). "Vaginal oestrogen therapy after breast cancer: is it safe?” Eur J Cancer 41(17): 2673-81.
Rigg, .ا A., H. Hermann, et al. (1978). "Absorption of estrogens from vaginal creams." N Engl J Med 298(4): 195-7. ‘eo
B.L. Riggs, HW. Wahner, W.L. Dunn, R.B. Mazess, K.P. Offord and
L.J. Melton,
Differential changes in bone mineral density of the appendicular and axial skeleton with aging: relationship to spinal osteoporosis, J. Clin. Invest. 67 (1981), pp. 328-335. ٠
SNAY
_ \ q —_
Riman, T., P. W. Dickman, etal. (2002). "Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cacner in Swedish women." J
Natl Cancer Inst 94: 497-504.
Rinaldi, S., H. Dechaud, et al. (2001). 'Reliability and validity of commercially available, direct radioimmunoassays for measurement of ٠ blood androgens and estrogens in postmenopausal women." Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 10(7): 757-65.
Rioux, J. E., C. Devlin, et al. (2000). "'7beta-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis." Menopause ٠ 7(3): 156-61.
Rodriguez, C., A. V. Patel, et al. (2002). "Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women."
JAMA 285: 1460-1465.
Rosenberg, .ا U., C. Magnusson, et al. (2006). "Menopausal hormone ١٠ therapy and other breast cancer risk factors in relation to the risk of different histological subtypes of breast cancer: a case-control study.’
Breast Cancer Res §(1): R11.
Rossouw, J. E., G. L. Anderson, et al. (2002). 'Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal ٠ results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial."
Jama 288(3): 321-33. oy AY
=« اذ Salminen, H.
S., M.
E.
Saaf, et al. (2007). "The effect of transvaginal estradiol on bone in aged women: a randomised controlled trial." Maturitas .370-81 :)57(4 Tulchinsky, et al. (1977). "Vaginal absorption of estrone and .ل Schiff, ٠٠, 17beta—estradiol.” Fertil Steril 28(10): 1063-6. © Schmidt, G., 5. B.
Andersson, et al. (1994). 'Release of 17-beta- oestradiol from a vaginal ring in postmenopausal women: pharmacokinetic evaluation." Gynecol Obstet Invest .253-60 :)38(4 E.D.
Schriock, C.K.
Buffington, G.D.
Hubert, B.R.
Kurtz, A.E.
Kitabchi, ٠١ J.E.
Buster and J.R.
Givens, Divergent correlations of circulating dehydroepiandrosterone sulfate and testosterone with insulin levels and insulin receptor binding, J. Clin.
Endocrinol.
Metab. pp. 1329-1331. ٠ ,)1988( 66 Sillero—-Arenas, M., M.
Delgado—-Rodriguez, et al. (1992). "Menopausal hormone replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis." Obstet.
Gynecol. 79: 286-294. Z.
Reape, et al. (2007). "Randomized, multicenter, .ا Simon, J.
A., double-blind, placebo—controlled trial to evaluate the efficacy and safety of ٠ synthetic conjugated estrogens B for the treatment of vulvovaginal atrophy in healty postmenopausal women." Fertil Steril In press. oy AY
_— \ اذ
E.R. Simpson, Role of aromatase in Sex steroid action, J. Mol.
Endocrinol. 25 (2000), pp- 149-156.
Simunic, V., ٠١ Banovic, et al. (2003). "Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms." Int J Gynaecol Obstet 82(2): 187-97. ©
Smith, D. C., R. Prentice, et al. (1975). "Association of exogenous estrogen and endometrial carcinoma." N. Engl. J. Med. 293: 1164-1167.
Smith, P., G. Heimer, et al. (1993). "Oestradiol -releasing vaginal ring for treatment of postmenopausal urogenital atrophy." Maturitas 16(2): 145- 54.00٠
Sourla, A., M. Flamand, et al. (1998). "Effect of dehydroepiandrosterone on vaginal and uterine histomorphology in the rat." J. Steroid Biochem.
Mol. Biol. 66(3): 137-149.
Steinberg, .ها K., 5. B. Thacker, et al. (1991). "A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer." ١٠
JAMA 265: 1985-1990.
K.K. Steinberg, L.W. Freni-Titulaer, E.G. DePuey, D.T. Miller, D.S.
Sgoutas, C.H. Coralli, D.L. Phillips, T.N. Rogers and R.V. Clark, Sex steroids and bone density in premenopausal and perimenopausal women,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 69 (1989), pp. 533-539. ٠٠
Suckling, J., A. Lethaby, et al. (2006). "Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women." Cochrane Database System Rev 18(4): CDO01500. oy AY
_— \ اذ Swanson, M. Lorentzon, L. Vandenput, D. Mellstrom, F. Labrie, A. Rane, J. Jakobsson, C. Ohlsson, UGT2B7 H268Y polymorphism is associated with serum Sex steroid levels and cortical bone size in young adult men, JCEM (2007), in press. Prud'homme, S. ٠ .نا Tchernof, J.P. Despres, A. Belanger, A. Dupont,
Moorjani, P.J. Lupien and F. Labrie, Reduced testosterone and adrenal
C19 steroid levels in obese men, Metabolism 44 (1995), pp. 513-519.
Turgeon, J.S. Carrier, E. Levesque, D.W. Hum and A. Belanger, Relative enzymatic activity, protein stability, and tissue distribution of human steroid—metabolizing 6128لا subfamily members, Endocrinology 142 ٠ (2001), pp. 778-1781.
Utian, W. H., .ل Shoupe, et al. (2001). 'Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate." Fertil Steril 75(6): 1065-79.
Vermeulen and .ا Verdonck, Radioimmunoassays of 17p—hydroxy-5*- Yo androstan—-3-one, 4-androstene-3,17-dione, dehydroepiandrosterone, 17*-hydroxyprogesterone and progesterone and its application to human male plasma, J. Steroid Biochem. 7 (1976), pp. 1-10.
D.T. Villareal and J.O. Holloszy, Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial, ٠
JAMA 292 (2004), pp. 22432248.
Voigt, L. F., N. S. Weiss, etal. (1991). "Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer." Lancet 338(8762): 274-17. oy AY pp
Weisberg, E., R. Ayton, et al. (2005). "Endometrial and vaginal effects of low-dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet." Climacteric 8(1): 83-92.
Wied, G. L. (1993). "Industrial developments in automated cytology as submitted by their developers.” Anal Quant Cytol Histol 15(5): 358-70. ©
Wines, N. and E. Willsteed (2001). "Menopause and the skin." Australas J
Dermatol 42(3): 149-8; quiz 159.
Zang, H., .ا Sahlin, et al. (2007). "Effects of testosterone treatment on endometrial proliferation in postmenopausal women." J Clin Endocrinol
Metab 92(6): 2169-75. B. Zumoff, G.W. Strain, L.K. Miller and W. ٠
Rosner, Twenty—four—-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 80 (1995), pp. 1429-1430. يوجد جفاف المهبل sal Vaginal dryness 775 من السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة women ١٠ 0051016000852 من )2007 .(Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. لعديد من الأسباب؛ خاصةٌ الخوف من الإصابة بمضاعفات نتيجة هرمونات €SIrogens يسعى vaginal atrophy إلى 775 من السيدات اللاتي يعانين من أعراض الضمور المهبلي ٠٠ للمعالجة الطبية )2007 (Pandit and Ouslander 1997; N.A.M.S. لذاء فإن هناك dala طبية واضحة وفرصة كبيرة لتحسين حياة طائفة كبيرة من السيدات اللاتي ثركن يعانين ٠ الضمور المهبلي sal كبير من أعمارهن. يمكن القول بأنه على الرغم من أن الموجات الساخنة hot flashes تقل بذاتها مع مرور cdg) إلا أن أعراض الضمور المهبلي ¢ وجفاف المهبل dyspareunia حكة المهبل والقضيب وعسر الجماع irritation وهيجان cvaginal dryness تزداد Sas بمرور الوقت إذا لم يتم العلاج. ا
_ اذ بناء على الحقيقة المعروفة جيداً أن إفراز estrogen عن طريق المبيضين ovaries يتوقف عند Uadil ع الحيض 016070081156؛ وكانت هرمونات استروجين الجهازية والموضعية والموضعية حتى الآن هي الوسيلة الوحيدة لعلاج الضمور المهبلي على الرغم من ذلك؛ ثبت أن هرمونات استروجين systemic و + systemic and local estrogens الجهازية والموضعية estrogens alone بمفردها estrogens وهرمونات estrogens+progestin (HRT) © : breast cancer تعمل على زيادة خطورة الإصابة سرطان الثدي (ERT) (Steinberg, Thackeret 8٠. 1991; Sillero—Arenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992; Colditz, Egn et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997; Hulley 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg and ٠ Anderson 2004; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008; Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008) ovarian cancer وسرطان المبيض (Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Lacey,
Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. مد 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Lyytinen, Pukkala et al. 2006). وكذلك سرطان بطانة الرحم endometrial cancer endometrium (هرمونات estrogens بمفردها) : (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Voigt, Weiss et al. 1991; Jick, Walker et al. 1993; Grady, Gebretsadik et al. 1995; ٠ Beral, Bull et al. 2005). وكان للتوعية التي تلت الدراسة التمهيدية المعنية بصحة المرأة : ا
اج اذ Women's Health Initiative Study (Rossouw, Anderson et al. 2002) أكبر الأثر في إثارة الشكوك حول سلامة العلاجات المتوفرة لأعراض انقطاع الدورة )2007 .(Archer على الرغم من تطوير صيغ تعطى داخل المهبل لتجنب التعرض الجهازي لهرمونات systemic exposure estrogens تتفق دراسات عدة على أن كافة صيغ استروجين التي تُعطى داخل © المهبل تؤدي إلى مستويات estrogen عالية نسبياً في المصل serum التي ثقاس مباشرةً أو من خلال تأثيراتها الجهازية: Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski etal. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995;
Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. ٠ 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002;
Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo,
Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006;
Bachmann, Lobo et al. 2008. Yo تشير هذه البيانات التي تُظهر Sal) كبيرة في مستويات استروجين في المصل SLE واضحة إلى أن استخدام صيغ استروجين التي تُعطى Jala المهبل يحتمل أن ترتبط Lal بزيادة خطورة الإصابة بسرطان الثدي والرحم. Kvorning and Jensen 1986; Mattson, Culberg et al. 1989; Rosenberg, Magnusson et al. 2006; N.A.M.S. 2007. vaginal estrogen نشأت مخاوف رسمية حول التأثيرات المنشطة لصيغ استروجين المهبلية YL -(N.A.M.S. 2007)) endometrium as) على بطانة بعد (E2) serum estradiol فيما يتعلق بمعظم القياسات السابقة لمستويات استراديول المصلي لإعطاء هرمونات استروجين داخل radioimmunoassays إجراء التجارب المناعية الإشعاعية وهي تقنية تفتقر إلى التحديد؛ والدقة؛ وامكانية الاعتماد عليها والحساسية dintravaginal المهبل لا
ا Ld (Rinaldi, Dechaud et al. 2001) بقياس هرمونات استروجين في المصل serum 5 باستخدام تجارب قياس طيف الكتلة mass spectrometry assays المحقق من صحتها بواسطة GLP (أسلوب معملي جيد) بعد إعطاء صيغتي الأكثر استخداماً داخل المهبل Cusan et al. 2008) ,2516ا). توضح هذه الدراسة صراحةً أن 3S من حبة Yo) E2 نانو © جرام من 2/يوم) وكريم هرمونات استروجين المترافقة ١( جم من 6175© مجم من هرمونات استروجين المترافقة (and) بعد أسبوع من الإعطاء اليومي؛ تؤديان إلى زيادة تبلغ حوالي * أضعاف E2 المصلي في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. تشير هذه البيانات إلى أن تأثيرات هرمونات estrogens التي توضع موضعياً في المهبل يحتمل أن تقتصر عليه ويكون الأثر الجهازي كما سبق توقعه : Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et ٠ al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski etal. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002; ;2000 Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Vo Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008. بالإضافة إلى المخاوف السابقة المتعلقة بالسلامة حول هرمونات استروجين التي تُعطى lea وموضعياً ؛ فإن البيانات الحديثة تدل دلالةً واضحة على أن السيدات لا يعانين فقط من نقص Ye هرمونات estrogens وقت انقطاع الحيض menopause بل إنهن يحرمن حرماناً Laila في مطلع الثلاثينيات؛ من هرمونات androgens تكوّن أنسجة مستهدفة محيطية peripheral target tissues معينة عن طريق تحويل dehydroepiandrosterone (DHEA) إلى هرمونات androgens و/أو estrogen : Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005. Yo SY AY
في حقيقة الأمرء يؤدي DHEA المصلي وكبريتات DHEA بصورة مستمرة إلى انخفاض القمة الملاحظة في الثلاثين من العمر :
Orentreich, Brind et al. 1984; Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu -) (The et al. 2003 إلى قيمة تقل بنسبة 750 وقت انقطاع الحيض Labrie, ( menopause .(Belanger et al. 2006 © Led يتعلق بدور هرمونات androgens في ald) من الهام ذكر أن shal تفرز كميةً من هرمونات androgens تصل إلى ٠ 75 كما هو ملاحظ في الرجل : DHEA نظراً لأن .(Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2005) المصل هو المصدر السائد لهرمونات predominant source androgens التي تؤدي عدداً ٠ من الأدوار الفسيولوجية في المرأة: DHEA 17560 فإن الانخفاض بمقدار (Labrie, Luu-The etal. 2003; Labrie 2007) الدوار الموجود بالفعل وقت انقطاع الحيض يؤدي إلى انخفاض مماثل بمقدار 7760 من إجمالي تركيز (Labrie, Belanger et al. 2006) androgen مما يؤدي إلى ظهور علامات وأعراض محتملة (adil اندروجين hypoandrogenicity في العظم bone والعضلات Vo 6ا00150؛ والجلد 610ا5؛ وغدة cmammary gland all والمهبل 789108 والمخ brain والتأثير أيضاً على تأيض الجليكوز «metabolite glucose و الانسولين insulin والشحوم lipid (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007) من بين أنسجة اندروجين المستهدفة (androgen target tissues أثبتت البيانات الحديثة أن المهبل يعد حساساً لهرمونات androgens ٠ بعد إعطاء DHEA في جرذء؛ حيث يكون له تأثيرات مفيدة؛ ليس فقط على الطبقة السطحية الظهارية للمهبل لكن أيضاً على ألياف الكولاجين collagen fibers في الرقيقة .(Berger, El-Alfy et al. 2005) muscle المَخصوصَة وعلى العضلات بناء على البيانات التي أكدتها الدراسات الإكلينيكية: بد
م (Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie, 00580 et al. 2008) وما قبل الإكلينيكية: (Sourla, Flamand et al. 1998; Berger, EI-Alfy et al. 2005) التي توضح التأثيرات المفيدة على المهبل ل DHEA الذي يتم إعطاؤه عبر الجلد أو موضعياً؛ تعد التجربة الإكلينيكية الحالية Luh استباقية؛ وعشوائية ويتحكم فيها العقار الإرضائي placebo لتأثير ثلاث جرعات © من DHEA يعطى يومياً داخل المهبل لمدة ١١ أسبوعاً على أساس التغيرات في WAY السطحية
والمجاورة للقاعدة ¢ والرقم الهيدروجيني المهبلي vaginal pH وأكثر أعراض الضمور المهبلي ale) باعتبارها الأغراض الرئيسية. تدل البيانات AN) واضحة على أن DHEA الذي يعطى موضعياً فعال جداً وسريع في تقويم BE علامات وأعراض الضمور المهبلي؛ حيث يتحقق أثر يقترب من الحد الأقصى بعد أسبوعين من إعطاء DHEA deja لا تحدث أي تغيرات كبيرة في
٠ هرمونات estrogens أو هرمونات androgens في المصل serum بينما تبقى كافة 0 الأخرى ثابتةٌ أو تبقى بالنسب الموجودة في shall العادية التي لم تعد تحيض. عند إعطاء DHEA موضعياً في Gam vagina Jed) التأثيرات suid لهرمونات 05 و 80010961 في المهبل دون حدوث إطلاق كبير ل estradiol أو testosterone في الدم :
Ster.
Biochem.
Mol.
Biol.
In press) Yo .ل (Labrie, Cusan et al. عند تكوين هرمونات androgens و/أو هرمونات estrogens من DHEA وفقاً لعملية الإفراز الداخلية cintracrinology process لا يتوقع استجابة أي نسيج لأن الاستجابة تتوقف على نشاط الأداء الإنزيمي activity enzymatic الموجود بصفة خاصة في كل خلية من النسيج. هكذاء؛ لا يمكن توقع»؛ من هرمونات estrogen; androgens التي يتم إنتاجها من DHEA في نسيج واحد؛
٠ . المدى الذي يتم odie إنتاج هرمونات androgens و estrogen المماثلة في نسيج آخر. توضح نتائج التجربة الإكلينيكية clinical trial 40-210 (المثال )٠ ولأول مرة فأن الإعطاء الموضعي ل local administration DHEA كعلاج تعويضي منتج للهرمونات hormone precursor replacement therapy (HPRT) يكون Vlad بدرجة كبيرة وسريعاً في تقويم
oY AY
و*
(abel وعلامات الضمور المهبلي vaginal atrophy في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع
الدورة.
والأهم من ذلك أن ذلك يمكن تحقيقه عند جرعة (70,5) من DHEA لا تؤدي إلى زيادة مستويات
هرمونات estrogens أو androgen النشطة في المصل ودون أدنى تغير ل DHEA المصلي
© أو دون تغير يذكر؛ بينما تبقى أي نواتج أيضية metabolites بالنسب الموجودة في المرأة العادية
.(Labrie, Cusan et al. 2008) التي لم تعد تحيض
على الرغم من أن 7975 من السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة يعانين من الضمور
المهبلي «(Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007) vaginal atrophy وبالتالي
تتأثر طبيعة حياتهن خلال 558 5 منهاء إلا أن 77٠ فقط يبحثن عن العلاج ) Pandit and o(Ouslander 1997 | ٠ ويرجع ذلك في المقام الأول إلى الخوف من الإصابة بسرطان الثدي
blood levels of المرتبط بزيادة مستويات هرمونات استروجين في الدم breast cancer
.estrogens ولأن إفراز estrogen في الدورة الجهازية يرتبط على نحو استثنائي بالمبيضين
5 ويتقطع بانقطاع الحيض » إلا أن إعطاء هرمونات estrogens للسيدات اللاتي في
سن بعد انقطاع الدورة لا يبدو عادياً من الناحية الفسيولوجية. بعد WHI يتمثل التحدي العلمي في ٠ استكشاف أنواع العلاج الهرمونية البديلة hormonal therapy 811611181176 والصيغ التي تعطي
كافة مميزات انقطاع الدورة الخاصة بهرمونات estrogens مع تحسن طبيعة حياتهن؛ وتقليل
المخاطر إلى أدنى درجة وزيادة الفوائد إلى أقصى درجة )2007 (Archer نظراً لأن العلاج الذي
لا يعتمد على estrogen لم يثبت delat مقعنة
(Nelson, Vesco et al. 2006; Suckling, Lethaby et al. 2006) إلا أن السيدات ٠٠ وأطبائهن لا يعروفون أي علاج آمن للضمور المهبلي.
تُعرف Hua عديدة من هرمونات estrogens بأنها علاج ناجع لضمور الفرج والمهبل
Pandit and Ouslander 1997; Utian, Shoupe et al. ( vulvovaginal atrophy
1. في حقيقة الأمر؛ أثبت قرص E2 الذي aby عبر المهبل أن له فاعليةً مماثلة لحلقة
: E2
بد
م (Weisberg, Ayton et al. 2005) وكذلك mS استروجين المترافق conjugated Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. ) estrogen cream 2001(. يختلف HPRT الجديد هذا بزيادة تبلغ © أضعاف E23 المصل serum وفقاً للقياس الطيفي mass spectrometry © بعد العلاج باستخدام E2 داخل المهبل أو هرمونات استروجين المترافقة Cusan et al. 2008) ,85116ا). تؤكد هذه البيانات الحديثة من خلال التغيرات في هرمونات استروجين في المصل من خلال مجموعة كبيرة من الدراسات على أن كافة صيغ استروجين التي تُعطى داخل المهبل تؤدي إلى ارتفاع تركيزات استروجين في المصل مقاساً بالتجارب المناعية الإشعاعية radioimmunoassays أو من خلال تأثيراتها الجهازية: Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et ٠ al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski etal. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002; ;2000 Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Vo Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008. تتمثل الآثار العكسية الأكثر Duel التي تم الإبلاغ عنها مع هرمونات استروجين_المهبلية vaginal estrogens في النزيف المهبلي vaginal bleeding وألم breast pain gal اللذين Yo يكونان ثانويين لزيادة هرمونات استروجين في المصل )2006 -(Suckling, Lethaby et al. تم الإبلاغ عن هذه التأثيرات الجانبية لحلقة 2]؛ وكريم هرمونات استروجين المترافقة وكذلك قرص (Ayton, Darling et al. 1996; Weisberg, Ayton et al. 2005) 2 على ضوء ما سبق؛ هناك مخاوف أيضاً حول التأثيرات المنشطة لهرمونات استروجين المهبلية على بطانة الرحم .(N.A.M.S. 2007) endometrium تم الإبلاغ عن نزيف الرحم (Uterine bleeding وألم breast pain ill 8 والألم الشرجي perineal pain في 795 من اللاتي تعاطين قرصاً مهبلياً SN AY
لمدة YE أسبوعاً Lay اشتكين ATE من نفس الأعراض في مجموعة كريم استروجين GHA) المهبلي )2000 (Rioux, Devlin et al. لم يذكر )2006 (Suckling, Lethaby et al.
فرقاً بين مستحضرات استروجين المهبلية المختلفة. من المعروف أن التهاب المهبل الضموري atrophic vaginitis في السيدات اللاتي في سن بعد © انقطاع الدورة قد يزداد خطورةً أو يستحث باستخدام مثبطات أروماتاز aromatase inhibitors لعلاج سرطان الثدي cancer 556851. في حقيقة الأمرء هناك ثمة فوائد لهذه العقاقير في علاج سرطان الثدي وذلك بخفض التخليق البيولوجي ل 2 في كافة الأنسجة؛ ومن ثم زيادة تكرار وشدة أعراض انقطاع الدورة ( Fallowfield, Cella et al. 2004; Morales, Neven et al. 4. في دراسة حديثة عولج فيها سبع سيدات مصابات بسرطان الثدي بال Vagifem الذي ٠ يحتوي على مثبطات أروماتاز بجرعة يومية تبلغ Yo ميكرو جرام لمدة أسبوعين وثم مرتين أسبوعياً؛ ارتفعت نسبة 2 المصلي من المتوسط © بيكو مول/لتر إلى VY بيكو مول/لترء على مدار أسبوعين (بمدى يتراوح من ؟ إلى 777) )2006 (Kendall, Dowsett etal. انخفضت مستويات 52 المصلي بصفة عامة بعد ذلك إلى نسب ٠0 بيكو مول/لتر أو أقل على الرغم من وجود النسبتين ١7١7 و95١7 بيكو مول/لتر في الأسابيع .٠١-١ وصلت مستويات 2 المصلي Vo لدى المريضة التي تلقت كريم بنسبة AY بيكو مول/لتر في أسبوعين. يجب ذكر أن عينات all الخاصة بقياس 52 قد أخذت وقت زيارة المريضة؛ وهو وقت لا يكون مماثلاً لأعلى مستويات ل 2 في المصل serum بعد إعطاء 8916607/. وبالتالي؛ فإنه من المرجح أن النسب الموجودة في (2006 (Kendall, Dowsett et al. تبخس؛ إلى مدى غير معروف»؛ الارتفاع الحقيقي ل E2 المصلي بعد إعطاء أقراص Vagifem أو كريم Premarin cream داخل المهبل. وقد ٠ - استنتج الباحثان أنه يُحظر استعمال Vagifem مع مثبطات الأروماتاز. تثير هذه النتائج التي تم الحصول gle في السيدات المصابات بسرطان الثدي بمثبطات الأروماتاز مشكلة خطرة حول استخدام أي estrogen يعطى عبر المهبل وكذلك الفم أو الجلد في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة. يعد ارتفاع 2 المصلي بعد العلاج بالعديد من مستحضرات estrogen التي تُعطى عبر المهبل intravaginal مما يؤدي إلى زيادة خطورة الإصابة بسرطان الثدي Ase YO معروفة جيداً (2006 .(Rosenberg, Magnusson et al. على الرغم من أن الدراسة التي
ل
وه انطوت على عن عدد قليل من الأحداث وفترة متابعة قصيرة (4,7 7 من المجموعة الفرعية من بين ٠77 سيدة) لم تظهر Bi كبيراً إحصائياً في العيش بدون مرض في المجموعة الفرعية من السيدات اللاتي استخدمن استروجين المهبلي )2003 (Dew, Wren et al. لا يبدو معقولاً أو مقبولاً زيادة مستويات 2 المصلي أثناء العلاج من سرطان الثدي حينما يتمثتل هدف العلاج 0 بمثبطات الأروماتاز تحديداً في تثبيط التخليق البيولوجي ل 52 إلى أقصى درجة. في دراسة حديثة أجريت باستخدام Vagifem ثبت أن القرص 2؛ عند إعطائه في جرعة تبلغ ميكرو cba يجعل مدى مستويات E2 المصلي يصل إلى 80 بيكو مول/لتر بقيم أقل من ٠ بيكو مول/لتر خلال ١4 وبعدها )1986 and Jensen 6/000109!). في دراسة أحدث أجريت باستخدام Vagifem تم قياس المدى المتوسط وأقصى ae لتركيزات E2 المصلي خلال YE ٠ ساعة عند VA + 99 بيكو مول/لتر و84 بيكو مول/لتر للجرعة التي تبلغ Yo ميكرو جرام بينما كانت القيمتان TY + ١ بيكو مول/لتر fey بيكو مول/لترء على الترتيب؛ موجودتين بالجرعة التي تبلغ ٠١ ميكرو pall cdf. (Notelovitz, Funk et al. 2002) aha وكريمات estrogen )533 التي تُعطى عبر المهبل إلى ظهور مستويات أعلى للاستروجين المصلي .(Schiff, Tulchinsky et al. 1977; Rioux, Devlin et al. 2000) No باستخدام ٠١ ميكرو جرام و75 ميكرو جرام من أقراص 52 التي تعطى عبر المهبل ؛ ثبت أن 2© المصلي يزيد من القيم بمقدار حوالي 90 و60 بيكو مول/لترء على الترتيب؛ من القيم القاعدية التي تبلغ حوالي Vo بيكو مول/لتر (1992 (Nilsson and Heimer تم الإبلاغ عن E2 المصلي الذي يحتوي على Vagifem عند أقصى تركيز للبلازم بمقدار YE + 5١ بيكو جرام/مل في اليوم Cun ١٠ لم تتغير هذه القيمة عملياً في اليومين YY + £V) VE بيكو جرام/مل) 0 وه )£3 + Su YV جرام/مل) )1999 .(Vagifem, Physician Package Insert في دراسة أخرى؛ بعد مرور 0 أسبوعاً من العلاج باستخدام YO ميكرو جرام من vagifem ثبت أن مستويات مصل 2 قد ظلت ثابتةً بمدى يتراوح من 7٠,5 + ٠٠١7 بيكو جرام/مل إلى 9,؟ Su جرام/مل )2008 (Ka (Bachmann, Lobo et al. شرح هذه البيانات من خلال بيان أنه يحتمل أن تكون عينات الدم قد أخذت بعد © أو ؛ أيام من وضع 7891607. من الهام أيضاً Yo ذكر أن مستويات 52 المصلي المرتفع قبل العلاج يرجح أن يرتبط بفقدان نوعية التجارب التي ON AY
اسه تعتمد على المناعة المستخدمة dua تقل مستويات 52 المصلية وفقاً لمقياس الطيف mass spectrometry في السيدات اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة بمقدار ضعفين أو أكثر Labrie,) .(Belanger et al. 2006 في دراسة سابقة؛ يؤدي إعطاء 1,70 مجم من بريمارين Premarin عبر الفم والمهبل إلى ارتفاع © مستويات 2 المصلية و 651006 حتى ٠٠١ بيكو جرام/مل و١٠٠٠ بيكو جرام/مل على الأقل على الترتيب؛ بعد الإعطاء YE ساعة؛ حيث تصبح المستويات أعلى إلى حد ما بعد الإعطاء عبر المهبل. كانت مستويات مُوَجْهَةٍ الغْدَدِ LLY المصلية Serum gonadotropin levels تقل في بعض الحالات )1978 .(Englund and Johansson أبلغ (Rigg, Hermann et al. 1978) عن بيانات مشابهة. في دراسة حديثة؛ بعد ؟ أشهر من إعطاء 6,178 مجم من Premarin). عبر الفم أو داخل المهبل vagina ارتفعت مستويات 52 المصلي إلى 87,١ و 08:71 بيكو جرام/مل على الترتيب )2000 Liu et al. ,009ا)؛ مما يوضح التعرض الجهازي ale! جداً يعد إعطاء استروجين داخل المهبل ney estrogen administration الفم حيث E2 (adds المصلي بمقدار 777 فقط داخل المهبل مقارنةً بإعطاء هرمونات استروجين المترافقة عبر الفم .oral في دراسة استمرت VY أسبوعاً باستخدام كريم بريمارين المهبلي Premarin vaginal cream بجرعة يومية تبلغ جرامين؛ ثلاث مرات أسبوعياً؛ عانى 77١ من السيدات من النزيف بعد اختبار .(Nachtigall 1995) progestogen علاوةً على ذلك» أظهر ١ من هذه السيدات 5a) في cla بطانة الرحم endometrial thickness وفقاً لتخطيط الصدى .echography لم يتم الإبلاغ عن زيادة في مستويات (El أو E2 أو EIS المصلية باستخدام الحلقة المهبلية (Nachtigall 1995; Gupta, Ozel et al. 2008) 78910809 ٠٠ على الرغم من ملاحظة زيادة كبيرة في 15 E25 في السيدات التي تجاوز عمرهن 6١ سنة ) Naessen, .(Rodriguez-Macias et al. 2001 في مجموعة حلقة EST وفقاً لدراسة حديثة؛ ارتفع E2 المصلي من YY + ١6 بيكو مول/لتر إلى £9 + TE بيكو مول/لتر في الأسبوع Vi .(Weisberg, Ayton et al. 2005) من ناحية «gyal في مجموعة Vagifem ارتفع E2 Yo المصلي من YY + ١5 بيكو مول/لتر إلى 76 + Spo) مول/لتر. على الرغم من ld أبلغ oY AY
— ¢ ¢ — البإحثان أن E2 المصلي ظل كما هو أو قد اقترب من القيم الموجودة في المرأة العادية التي لم تعد تحيض. في الأسبوع 8؛ بعد العلاج بحلقة EST أو Vagifem اشتكى 777-7١ من السيدات من سلس البول + AYA Ts من urinary urgency Jill za) و8 7-١ من jue الجماع )2005 .(Weisberg, Ayton et al. أكدت الدراسات الثلاث على أن حلقة E2 التي تُعطى عبر المهبل تسمح E2 مصلي منخفض
أثناء فترة 9٠0 يوماً باستثناء ارتفاع estrogen في المصل serum الذي يصل إلى المنطقة السفلية الخاصة بالنسبة التي توجد في shal العادية أو ٠٠١ حتى Yoo بيكو مول/مل أثناء الساعات ١,5 - 8 الأولى بعد إدخال الحلقة : Holmgren, Lindskog et al. 1989; Schmidt, Andersson et al. 1994.
«(Baker and Jaffe 1996) ٠ أي أن إعطاء E2 يومياً بمقدار V,0 ميكرو جرام داخل المهبل له تأثيرات جهازية تتمثل في زيادة كبيرة في كثافة معادن العظم mineral density 5006 في إجمالي عظم الورك وأسفل الظهر بعد سنتين من العلاج عن طريق جرعة E2 التي تُعطى Jala المهبل )2007 .(Salminen, Saaf et al. على ضوء ما سبق؛ هناك مخاوف حول التأثيرات المنشطة لهرمونات استروجين المهبلية على
Vo بطانة الرحم .(N.A.M.S. 2007) endometrium بعد VY أسبوعاً من علاج YY سيدة بجرعة 2 التي تبلغ Yo ميكرو جرام التي Jala (haat المهبل «(Vagifem) intravaginal ثبت أن Lay ge واحدة تعاني من فرط التنسج البسيط Bachmann, Lobo et ) simple hyperplasia (al. 2008 في دراسة استمرت YE أسبوعاً شملت 80 سيدةٌ؛ كانت هناك حالة واحدة تعاني من التهاب بطانة الرحم (Rioux, Devlin et al. 2000) proliferative endometrium sal)
Ye وفي دراسة استمرت OF أسبوعاً حول 9١ سيدة؛ بلغ عدد السيدات المصابات بالتهاب بطانة الرحم gil) اثنتين فقط )1991 .(Mettler and Olsen في دراسة استمرت ١١ أسبوعاً باستخدام كريم بريمارين المهبلي بجرعة تبلغ جرامين؛ ثلاث مرات ie ged عانى 77١ من السيدات من النزيف بعد اختبار Nachtigall ) progestogen 1995( أظهر 7217 من هذه السيدات Bal) في olds بطانة الرحم وفقاً لتخطيط الصدى. قد
بد
اج ¢ — يؤدي استخدام ١,7 مجم من هرمونات استروجين المترافقة التي تُعطى داخل المهبل ؛ ثلاث مرات أسبوعياً؛ إلى حث تكاثر بطانة الرحم ؛ للأسف تادراً؛ إذ لوحظ ذلك في سيدة واحدة من السيدات التي بلغ عددهن عشرين سيدة )1995 -(Nachtigall حث الإطلاق المستديم لحلقة sustained-releaset estradiol ring (حلقة (EST التكاثر في © خلايا بطانة الرحم endometrial proliferation مشابهة ل © 17, »مجم من كريم Premarin (Ayton, Darling et al. 1996) ولكن أقل من ٠,75 مجم من Nachtigall ) Premarin 1995( في الواقع؛ تم توضيح أن كل من الحلقة المهبلية vaginal ring (حلقة (EST وكريم استروجين مترافق (كريم (premarin تحث تكاثر خلايا بطانة الرحم ) ;1995 Nachtigall (Ayton, Darling et al. 1996 اتضح في حالتي تكاثر معتدلتين لخلايا بطانة الرحم أو فرط ٠ التنسج hyperplasia في السليلة بطانة الرحم بحلقة ((Nachtigall 1995) E2 في حين أنه اتضحت حالتي فرط التنسج hyperplasia (إحداهما بسيطة والأخرى معقدة؛ دون وجود أنماط) عند استخدام كريم استروجين مترافق في تجربة كريم استروجين المترافق مقابل قرص 2] (Rioux, Devlin etal. 2000) ارتبط قرص vaginal tablet Led) 2 بفرط التنسج في بطانة الرحم بطريقة مشابهة للقرص المهبلي: (Dugal, 16518 et al. 2000: Manonai, Theppisai et al. 2001) ١٠ ولكن أقل من كريم استروجين المترافق Manonai, Theppisai et al. ) conjugated estrogen cream 2001(. على الرغم من زيادة مستويات استروجين في المصل إلى درجة منخفضة بعد الاستخدام الموضعي في المهبل مقارنة ب HRT أو ERT عن طريق الفم أو عبر الجلد skin فإن خطورة الإصابة Yo بسرطان breast cancer gill ما تزال تمثل مشكلة وما يزال هناك شك في مدى أمان مركبات 017 التي hax عبر المهبل Suckling, Lethaby et al. 2006; ( intravaginal (NLALMLS. 2007 في الواقع؛ على الرغم من زيادة مركبات استروجين في المصل serum 5 تكون أقل بعد الإعطاء في المهبل مقارنة بالإعطاء عبر الفم أو عبر الجلد skin بد
— أ ¢ —
فإن يعتبر بصورة ملحوظة أعلى من مستويات ما بعد انقطاع الدورة لكل صيغ estrogen التي
.(Ponzone, Biglia et al. 2005) تُعطى في المهبل
بالإضافة إلى الخطورة المتزايدة للإصابة بسرطان الثدي المرتبطة بإعطاء مركبات estrogen
فإن من المهم SS أن الفرق الهرموني hormonal difference الحقيقي بين النساء في فترة ما
بعد انقطاع الدورة التي لا تعاني من ضمور Chel) (تم تقديرها 2 Yo من ic gana النساء
اللاتي بعد انقطاع الدورة).
ولا يرتبط المقدار المتبقي 7975 للنساء في فترة ما بعد انقطاع الدورة اللاتي يعانين من ضمور estrogen بإفراز مركبات «(Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007) المهبل
في الدورة الدموية الجهازية نظراً ay توقف الإفراز الجهازي لذ estrogen secretion لدى JS ٠ - النساء في وقت الحيض. بالتالي؛ لا يمثل القصور في إفراز lawn g estrogen صحيحاً لحدوث
أعراض ضمور المهبل لدى غالبية النساء بعد فترة الحيض.
على الرغم من ذلك؛ لا يتوقف تكوين استرويد الجنسي sex steroid بتوقف وظيفة المبيض
ovarian function في فترة ما بعد الحيض. يوضح التقدم Jal) عند فهمنا لفسيولوجية الغدد
الصماء sa endocrine physiology النساء أنه بعد انقطاع الدورة؛ Jia إفراز DHEA Vo بواسطة المركبات الأدرينالينية adrenals المصدر الوحيد للاسترويدات الجنسية التي تم حصرياً
تكوينها في الأنسجة المستهدفة (Labrie 1991) target tissues
على عكس مركبات estrogen ذات الأصل المبيضي ovarian origin التي ثم إفرازها في
الدورة الدموية العامة general circulation حيث يمكن قياسها» ويمثل DHEA مادة منتجة غير
فعالة والتي تحولت في الأنسجة المحيطية peripheral tissues بمعدلات متعددة وفقاً لمستوى ٠ تعبير الإنزيمات المؤّلدة لل steroidogenic enzymes في كل نسيج. تسمح عملية الإفراز
الداخلي intracrinology process بتكوين الأنسجة الداخلية الموضعية للاسترويدات الجنسية
النشطة مع وجود إطلاق مميز للسترويدات الفعالة في الدورة الدموية.
Labrie, Dupont et al. 1985; Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991;
Labrie, Luu-The et al. 2005.
oY AY
و
على الرغم من ذلك يقل إفراز DHEA بالتقدم في العمر؛ء وتمت بالفعل ملاحظة تناقص 70680 عند
وقت الدورة
2005; Labrie, Luu—-. 2003; Labrie, Belanger et al.Labrie, Luu-The et al
. 2006; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al..The et al
2006; Labrie 2007 ©
يتمثل الفرق الوحيد بين النساء التي تعاني من أعراض ما بعد انقطاع الدورة أو التي لا تعاني من
أعراضها في مقدار DHEA المفرزة بالمركبات الأدرينالينية adrenals أو حساسية الأنسجة
المهبلية sensitivity of vaginal tissue ل (DHEA يُحتمل أن يكون هناك ارتباط للاختلاف
في حساسية النساء إلى حد غير معروف»؛ ومستوى نشاط الآلية الإنزيمية activity of enzymatic machinery | ٠ المحددة لكل نوع من الخلايا Labrie 1991; Labrie, Belanger)
(et al. 2005 من خلال هذه المعرفة؛ يكون DHEA عبارة عن علاج إحلال هرموني
فسيولوجي للنساء بعد فترة انقطاع الدورة.
كما هو موضح في الدراسات السابقة :
2005: . 2003; Labrie, Luu-The et al.Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al 2007..Labrie, Belanger et al \o
تسمح التكملة بمقادير فسيولوجية ب DHEA خارجي المنشأ بالتخليق الحيوي biosynthesis
لمركبات androgen و/أو estrogen فقط في أنسجة مستهدفة مناسبة حيث تشتمل على
إنزيمات مولدة لذ steroidogenic enzymes في حالة الإفرازات الداخلية intracrinology
Jas .) 2005.Labrie, Luu-The et al) مولدات androgen واستروجين الفعالة المخلقة Yo موضيياً estrogens synthesized locally من DHEA الأنسجة المستهدفة المحيطية
تأثيرها في نفس الخلايا حيث يتم تكوينها. على نحو مفيد؛ يتم تسرب قليل جداً للاسترويدات
الجنسية النشطة active sex steroids في الدورة الدموية circulation بالتالي يتم تفسير
الفوائد المهمة الملحوظة في المهبل مع عدم وجود تغير كبير في تدوير androgen yestrogen
docal biosynthesis يقوم هذا التخليق الحيوي الموضعي (Labrie, Cusan et al. 2008)
oY AY
A
في الخلايا المستهدفة بإزالة التعرض لزيادة في androgen estrogen وتأثير وعدم تنشيط الاسترويدات الجنسية وبالتالي يزيل المخاطر الزائدة لمخاطر التأثيرات الجانبية غير المطلوبة وذلك ؛ والمبيض وسرطان il في ذلك سرطان Ly estrogen من التعرض لمستويات زائدة من الرحم: (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Steinberg, ©
Thacker et al. 1991; Voigt, Weiss et al. 1991; Sillero—Arenas, Delgado—
Rodriguez et al. 1992; Colditz, Egn et al. 1993; Jick, Walker et al. 1993;
Colditz, Hankinson et al. 1995; Grady, Gebretsadik et al. 1995;
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997; Garg,
Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Hulley 2002; ٠
Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Beral 2003; Chlebowski,
Hendrix et al. 2003; Holmberg and Anderson 2004; Beral, Bull et al. 2005; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008;
Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008). ٠ متغيراً صحيحاً يعكس التأثير المفيد لعلاج ضمور المهبل. PH يمثل التغير في الرقم الهيدروجيني
E2 أسبوع من العلاج في المهبل ب 75 ميكرو جرام من VY بعد لدى 77١ مقارنة ب 751 5,٠0 أقل من pH كانت نسبة المرضى الذين كان لديهم رقم هيدروجيني .(Bachmann, Lobo et al. 2008) placebo group المجموعة التي تأخذ العقار الوهمي أقل pH و7917 من النساء رقم هيدروجيني 7 ١١,7 على الرغم من ذلك عند خط القاعدة»؛ كان ل ٠ (المثال ERC-210 clinical trial لدى المجموعتين المناظرتين. في التجربة الإكلينيكية 5,٠ من JAY عند بداية العلاج وكان ل 5, ٠ من JB PH رقم (7))؛ لم يكن لأي مريض رقم هيدروجيني أسبوع في المجموعة VY أقل من 0,0 عند بداية PH رقم هيدروجيني TEA LET AY على التوالي. DHEA صفر#؛ و 760,5 و70,5 و 7291.,0 من مجموعات بد
في التجربة الإكلينيكية Jil) ERC-210 clinical trial رقم ((Y) كان تأثير DHEA على نضج الخلايا الظهارية المهبلية vaginal epithelial cells سريعاً بصفة خاصة: وتمت بالفعل ملاحظة 70,5 من بويضة (DHEA ovule و75 من أقصى تأثير على WAY المجاورة للقاعدة parabasal cells عند أسبوعين في حين أنه تمت ملاحظة بذل 747 من أقصى تأثير © تحفيزي على الخلايا السطحية superficial cells نفس وقت sal) البينية. من جهة (oA) تحقق Ao 7 من أقصى تأثير ل 0+ DHEA على نسبة الخلايا السطحية في مدة ؛ أسابيع. Judy تمت ملاحظة 777 من أقصى تأثير ل 70,5 DHEA على أكثر الأعراض إرهاقاً في مدة أسبوعين وتم التوصل إلى AY 7 في مدة ؛ أسابيع. علاوة على ذلك أظهرت فقط 17,8 7 من النساء عدم وجود تغير في أكثر الأعراض أرهاقاً لديهن في مدة VY أسبوع في مجموعة 0,5 7 DHEA ٠ مقارنة ب EAA في مجموعة العقار الوهمي. يعد تأثير DHEA على الخلايا المجاورة للقاعدة سريعاً نظراً لأن الخلايا المجاورة للقاعدة انخفضت إلى أقل من ٠١ 7 في مدة شهر واحد من استخدام ثلاث جرعات من DHEA يعد تأثير النسبة المثوية أيضاً على الخلايا السطحية سريعاً جداً باستخدام ٠٠١ 7 من التأثير الملحوظ عند الأسبوع ¥ بجرعة عالية من DHEA (71). في دراسة لكريم استروجين المهبلي vaginal estrogen أو ١ الأقراص؛ تمت ملاحظة حوالي 75٠ من التأثير الذي تم قياسه في الأسبوع VY عند أسبوعين (Rioux, Devlin et al. 2000) وتشير تلك البيانات إلى سرعة تأثير DHEA لا يكون قليل ومن الممكن أن يفوق تأثير 2 المهبلي وصيغ استروجين المترافقة. في دراسة لتأثير مركبات estrogen التي تُعطى عن طريق الفم لدى VY من النساء بعد فترة انقطاع الدورة © أدى الإعطاء اليومي ل 7 مجم من مركبات استروجين التخليقية المترافقة إلى ٠ انخفاض الخلايا المجاورة للقاعدة من 777 إلى 77,7 في حين أن الخلايا السطحية أدت إلى زيادة Y,\ 7 إلى (Marx, Schade et al. 2004) 7 ١5,4 في دراسة تقارن 67 مجم و15 مجم من الجرعات لمركبات استروجين الخيلية المترافقة ( Utian, Shoupe et al. 1) أظهرت_الجرعة 15 مجم تأثير أكبر على النسبة WAL Lad السطحية superficial cells OV AY
مه في الدراسة الحالية؛ زادت قيمة النضج المهبلي vaginal maturation value (VMV) من YV, 0 عند خط القاعدة إلى 51,85 eee) >P) ( في ic gana تم علاجها ب estrogen (Simon, Reape et al. 2007) زادت نسبة الخلايا السطحية ب ١7,١5 من خط القاعدة في حين أنه نقصت نسبة الخلايا المجاورة للقاعدة ب 1,17؛؟ 7 لدى المجموعة التي تم علاجها ب © 65100960. في نفس الدراسة؛ انخفض الرقم الهيدروجيني المهبلي Vaginal pH من 74 عند خط القاعدة إلى 5,٠5 (انخفاض ١,159 أو 774) في مجموعة (estrogen انخفضت أكثر الأعراض Bla) من 7,54 إلى ٠.64 (- 1,54) في مجموعة estrogen مقارنة بالانخفاض من 4 إلى V0) ١,84 0( العقار الوهمي. يمكن مقارنة تلك البيانات التي تمت ملاحظتها مع استخدام estrogen بالانخفاض 1,576 في خطورة أكثر الأعراض إرهاقاً عند ١١ أسبوع في ٠ مجموعة DHEA 7 v0 وانخفاض 0,17 في مجموعة العقار الوهمي الملحوظ في التجربة الإكلينيكية (المثال رقم .))١( ERC=210 عند الأسبوع OY كان ل 791١ من حالات ESTring و7274 من حالات Vagifem ضمور مستمر في الخلايا الظهارية. في الأسبوع fA كانت القيم المناظرة 748 Ves (Weisberg, Ayton etal. 2005) الأسبوع ¢A للعلاج ب Vagifem و 517109 كان ٠ ما يزال 777 من النساء تعانين من جفاف المهبل )2005 (Weisberg, Ayton etal. وبقيت الحكة في الفرج من جهة أخرى لدى 795 و7270 من النساء بعد العلاج ب ESTring و Vagifem على التوالي في حين أن 7 AYA ما يزال يعانون من عسر الجماع بعد العلاج ب VAGIFEM 5 ESTring على التوالي. كان النزف بعد اختبار LY progestogen في مجموعة sal 7 jiay Vagifem مجموعة .ESTring Yo بعد ثلاثة شهور من الإعطاء اليومي ل 1Y0 ,+ مجم من Premarin عن طريق الفم أو في Jagd (على هيئة كريم) تمت ملاحظة حدوث تحسن على التوالي VT و7975 في حالة عسر الجماع )2006 Liu ©] al. ,1009). تم التوصل في تلك الدراسة إلى أن ١ جرام من VAY مجم من كريم Jie Premarin أدنى جرعة لعلاج القصور الجنسي .sexual dysfunction في حالة النساء اللاتي تلقين Yoo ميكرو جرام من 2 عبر المهبل ؛ تواجد jue الجماع في Yo 277,4 من الحالات بعد VY شهر من العلاج: oY AY
— \ جم .(Simunic, Banovic et al. 2003) وكان معدل نجاح العلاج الموضعي لأقراص E2 854,5 7 كما هو موضح من خلال المرضى و aA , ١ 7 كما هو موضح dail gs أ لأطبا ع : .(Simunic, Banovic et al. 2003) وأظهر Bachman وآخرون ١947 : (Bachmann, Notelovitz et al. 1992) أن من 5٠0 إلى 5٠0 7 من النساء أظهرن عند © العلاج بإحلال estrogen عن طريق الفم شكاوى من جفاف المهبل. كما هو موضح من قبل بعد VY ساعة من العلاج ب Labrie, Diamond et al. ( DHEA 7 ) أظهرت التجربة الإكلينيكية ERC-210 (المثال رقم (3)) عدم وجود تأثيرات على أنسجة بطانة الرحم بعد ؟ شهور من إعطاء منتج الهرمون DHEA عبر Jud) كما هو موضح بواسطة الفحص النسيجي لخزعات بطانة الرحم endometrial التي تم الحصول عليها قبل وبعد ١١ ٠ أسبوع من العلاج. تتوافق تلك المعطيات مع le نشاط الأروماتاز aromatase في بطانة الرحم Baxendale, Reed et al. 1981; Bulun, Lin ) human endometrium ga. (et al. 2005 ويتم تدعيم تلك المعطيات بقوة بواسطة الملاحظة الإكلينيكية المعروفة جيداً والتي توضح أن ضمور بطانة الرحم endometrial atrophy يعد خاصية لما بعد انقطاع الدورة على الرغم من الإفراز المستمر ل DHEA طوال فترة الحياة : (Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2006) ٠ يتوافق غياب بطانة الرحم البشرية للإنزيمات المولدة لل steroidogenic الضرورية لتحويل DHEA إلى مركبات estrogen مع الدور الفسيولوجي لبطانة الرحم التي تكون فعالة حصرياً أثناء سنوات القدرة على الإنجاب عندما يتم التحكم في وظيفته بصفة أساسية بواسطة هرمونات المبيض hormones ovarian وأصول المشيمة origins ل018066018. ليس هناك دور فسيولوجي لبطانة YS الرحم بعد انقطاع الدورة التي سوف توضح أية تأثير مستمر لمركبات estrogen بعد انقطاع إفراز estrogen من خلال المبيض. بالتالي؛ لا يتم التعبير عن الإنزيمات المطلوبة لتخليق مركبات estrogen من DHEA في بطانة الرحم والتي تمثل أنسجة تعتمد كلية على مركبات estrogen ذات الأصل المبيضي .ovarian origin oY AY
اج غرفت مركبات estrogen بمفردها من حيث حثها لتكاثر خلايا بطانة الرحم endometrial (Smith, Prentice et al. 1975) proliferation في حين أن مركبات progestogen التي تم إعطاؤها بالاشتراك مع مركبات estrogen تثبط التأثير التحفيزي لمركبات estrogen .(Feeley and Wells 2001) نظراً لأنه تم التعبير عن مستقبلات androgen receptors © في بطانة الرحم البشرية human endometrium والخلايا السدوية stroma (Mertens, Heineman et al. 1996) فإن من المهم ذكر أن الدراسة الإكلينيكية التي بحثت تأثير مركبات J androgen تظهر التأثير على بطانة الرحم لجرعة عالية نسبياً من sal testosterone النساء بعد فترة انقطاع الدورة testosterone undecanoate) 560 مجم كل ثاني يوم) )2007 Sahlin etal. ,2809). لدى النساء اللاتي تلقت estradiol valerate
٠ (7 مجم/ (Les زاد ترقيم ثابت التأين ب 5٠0 7 عند ؟ شهور من العلاج في حين أن الإعطاء الفوري ل testosterone أدى إلى تناقص التكاثر إلى 7748. زاد ترقيم 6167 فقط في المجموعتين اللتين تلقتا 6510981 ولكن انخفض بإضافة testosterone في الخلايا السدوية stroma في حين أنه لا يكون لذ testosterone تأثير تحفيزي على تكاثر بطانة الرحم لدى النساء؛ فإنه اتضح أنه ينتج تأثير مضاد لتوليد استروجين antiestrogenic في بطانة الرحم.
٠ في حين أن توجيه FDA يحث الممولين على تكوين أدنى الجرعات وعمليات التعرض لكل من مركبات estrogen ومركبات "009651096 فإنه يجب أن ندرك أنه على الرغم من أن مركبات 7000 تكون ذات كفاءة لتصحيح أعراض ضمور المهبل وأعراض تغير القطر الوعائي؛ ولا Ji مركبات 800309860 الهرمونات الفسيولوجية التي تسمح ل © 77 من النساء بعد فترة انقطاع الحيض menopause بتجنب الأعراض المتدرجة من الدرجة المعتدلة إلى الخطيرة بالنسبة
Yo لضمور المهبل. وتظل تلك النساء غير متعرضة نسبياً للأعراض طوال سنوات ما بعد انقطاع الدورة. نظراً لأن المصدر الوحيد للاسترويدات الجنسية لدى النساء بعد فترة انقطاع الدورة ؛ لدى كل من النساء التي لديها الأعراض والتي ليس لديها الأعراض» هو عبارة عن التخليق الحيوي 5105/0155 لل 6510960 و androgen من cadrenal DHEA وذلك بواسطة آلية الإفراز الداخلي. يمثل الإحلال ب DHEA فقط الطريقة الفيسيولوجية التي تسمح بتزويد النساء اللاتي
Yo يعانين من أعراض ما بعد انقطاع الدورة بالمقدار المفقود من DHEA المسؤول عن تلك
oY AY
سرع الأعراض. diy الطريقة علاج إحلال المادة المنتجة للهرمون hormone precursor replacement therapy (HPRT) وينبغي أن تصحيح ضمور المهبل وأعراض تغير القطر الوعائي مع عدم وجود خطورة أكبر مما تعاني منه النساء بعد فترة انقطاع الدورة اللاتي ليس لديهن أعراض ضمور المهبل بسبب التعرض الأعلى ل DHEA والاسترويدات الجنسية التي يتم إنتاجها في الخلايا داخلياً بواسطة عملية الإفراز الداخلي .ntracrinology يُفضل أن تُعطى المواد المنتجة للاستيرودات الجنسية وفقاً للاختراع وذلك بمدى جرعة )١( بين إلى ٠٠١ مجم يومياً؛ (ويُفضل من © إلى ٠ 5 مجم يومياً؛ ومن الأفضل أن تتراوح من ؟ إلى ٠ مجم يومياً)؛ عندما يتم إعطاؤه Jah المهبل؛ (7) في مدى جرعة يتراوح من ١5 إلى ٠٠١ مجم يومياً (ويُفضل من Th إلى ٠٠١ مجم يومياً)؛ عندما يتم إعطاؤه على الجلد؛ (TF) في مدى ٠ جرعة يتراوح من ٠١ إلى Yor مجم يومياً (ويفضل YO مجم إلى ٠٠١ مجم يومياً)؛ Vo Sie مجم يومياً؛ عندما يتم إعطاؤه عن طريق الفم؛ أو (؛) في مدى جرعة بين ٠١ إلى YO مجم يومياً (يُفضل من TOYO إلى ٠١ مجم يومياً)؛ وذلك عندما يتم إعطاؤه Gob غير معوي (أي في العضلات «muscle أو تحت الجلد .(subcutaneous في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق المهبل ؛ من المفضل أن يتواجد DHEA أو أية sale Vo منتجة أخرى بتركيز بين ٠,١ و١٠71 بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة ومن الأفضل بين ٠,7 ZF, بالوزن وبخاصة بين ١75 و١,27. على سبيل المثال تم إعطاء ٠,7 ملي لتر (de) من التحاميل المهبلية المشتملة على 70,5 DHEA (بالوزن من التركيبة الكلية)؛ وذلك مرةٍ واحدة يومياً؛ ويُفضل أن يقدم 1,0 مجم/ Lag من (Sa DHEA استخدام تحاميل أكبر أو أصغرء كتركيزات مختلفة؛ في حين أنه يتم الاحتفاظ بالجرعة بالمدى المطلوب. ٠ في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق الجلد ؛ فإن من المفضل أن يتواجد DHEA أو غيرها من مواد أخرى منتجة في تركيز بين ٠,١ و0١٠7 بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة ومن المفضل بين ٠,7 و 77,٠ وبخاصة بين ANTI ON AY
— جم في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق الفم Oral من المفضل أن يتواجد DHEA أو sale منتجة أخرى بتركيز بين © و7958 بالوزن بالنسبة للوزن الكلي من تركيبة ومن المفضل بين ٠١ و٠ aly Jo بين Vo و 12 vA في تركيبة صيدلانية للإعطاء عن طريق غير معوي parental administration (أي عبر © العضلات cintramuscular أو تحت الجلد (Subcutaneous فإن من المفضل أن تتواجد (DHEA أو المادة المنتجة الأخرى بتركيز بين ١,7 مجم/ مل 5 YO مجم/ مل؛ ومن الأفضل بين Yo ERE 10 مجم/ ald 3 Je بين Y مجم/ Je و Yo مجم/ Je . JE الخاص بكفاءة الاختراع : المثال رقم :)١( ٠ التجربة الإكلينيكية 40-213 الإتاحة الحيوية ل DHEA بعد إعطاء التحاميل المهبلية لدى النساء بعد انقطاع الدورة واللاتي لديهن ضمور مهبلي في المرحلة الأولى؛ في دراسة عشوائية مقننة تُعطى فيها جرعة إرضائية الحركيات الدوائية والتأثير الموضعي للإعطاء اليومي لتحاميل suppositories DHEA لمدة أسبوع Vo كان الهدف الأولي لتلك الدراسة هو تقييم الإتاحة الحيوية الجهازية ل DHEA ونواتج الايض 70 بعد Uae) ء التحاميل يومياً في المهبل بأربعة تركيزات DHEA مختلفة. كانت هذه الدراسة عبارة عن دراسة عشوائية de بها جرعة إرضائية ومجهولة بالنسبة للطرفين بها ٠١ حالات لكل مجموعة. بالتالي تم عشوائياً تقسيم 56 امرأة في مرحلة ما بعد انقطاع الدورة لتلقي جرعة يومية عبارة عن تحميلة واحدة من التركيزات التالية: 70,6 0,8 7 )1,0 مجم من [DHEA ٠ تحاميل)؛ أو 7 VY) مجم من [DHEA تحاميل) أو VA (7,4 مجم من [DHEA تحاميل). بد
هه تم قياس معامل النضج maturation index وكذلك الرقم الهيدروجيني المهبلي Vaginal pH عند مرحلة ما قبل العلاج وكذلك بعد ١7 أيام من العلاج للحصول على توضيح للتأثير الموضعي ل DHEA أثناء 35 العلاج القصيرة. كما هو موضح في الشكل رقم (١ب)؛ والجدول رقم )١( والجدول رقم (7) أدى الإعطاء اليومي 0 في المهبل ل VF مل من تحميلة تحتوي على 670,5 721.0 و21,8 من DHEA إلى زيادة مستمرة ل DHEA في المصل بقيمة AUC من صفر إلى YE ساعة تصل إلى 74,8 + 54,8 نانو جرام/ ساعة/ مل»؛ و 8,7 + 8,9 نانو جرام/ ساعة/ مل >P) #2 ..) 07لا + ٠١١ نانو جرام/ ساعة/ مل (©< MEY )٠,0٠ + 4,597 نانو [aha ساعة/ مل (©< (v0) على التوالي. بالتالي كانت هناك زيادات NYY و7707 و١771 مقارنة بعينة المقارنة عند إعطاء ٠ الجرعات 250,5؛ و 21,0 و21,8 من DHEA على التوالي. كما هو ملاحظ لكل steroids الأخرى؛ تمت ملاحظة قيم مشابهة ل AUC من صفر إلى YE ساعة في اليوم ١ و7. في الواقع؛ تشابه متوسط قيمة المصل التي تصل إلى 54,776 + ٠,47 نانو [aha مل من DHEA بعد العلاج بأعلى قيمة (الجدول رقم (7)) مع قيمة 4,497 + YA نانو جرام/ مل لدى (BY) من النساء الطبيعيات اللاتي أعمارهن من Vo إلى Yo سنة قبل 358 انقطاع الدورة ( Labrie, et al. 2006 ٠ :©861809). تم بصورة جيدة في الشكل رقم (IV) توضيح بقاء المصل serum DHEA بعد أي من جرعات DHEA المستخدمة في الحدود التي لدى النساء قبل انقطاع الدورة . على النحو الذي تمت ملاحظته مسبقاً بعد الإعطاء عن طريق الفم أو على الجلد ل DHEA (Labrie, Belanger et al. 2007) يتبع تركيز 5-Diol في المصل نمط يكون غير ممكن ل (DHEA على الرغم من أنه يمكن ملاحظة تركيزات أقل. في الواقع؛ تتراوح قيمة AUC من صفر ٠٠ إلى YE ساعة من جرعات 8,10 + 10 نانو جرام/ ساعة/ مل في المجموعة التي تأخذ العلاج الإرضائي placebo group في اليوم ١ إلى AY + ار YV,AY + ١و or ye 0 > P) (v0) >P) ٠,13 + YY ,0 5 (0,0) >P) عند 78 و 21,0 5 DHEA YA على التوالي (DY) الجدول رقم .)١ تناظر تلك التغيرات زيادات TEV VEY 5 Vo عن عينة المقارنة. تتسبب فقط 71,8 من جرعة DHEA في زيادات في تركيز 5-Diol في المصل serum التي oY AY
-01- تتجاوز القيم المتواجدة لدى النساء الطبيعية قبل انقطاع الدورة (الشكل رقم (QV) أثناء YE ساعة بعد الإعطاء عن طريق المهبل ل DHEA في اليوم .١ أظهرت قيمة AUC من صفر إلى ؛ 7 ساعة من المصل Testo serum عدم وجود تغيرات عند الجرعة 70,5 (79, + Fe نانو جرام/ ساعة/ مل مقابل 7,58 + YY نانو [dha ساعة/ © .مل لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي ) (الشكل رقم L(Y) عند جرعات 2٠.0 of), A تواجدت قيم AUC من صفر إلى YE ساعة من 5,54 + )4,8 نانو [aha ساعة/ مل £0,8Y 5 ).,.# >P) 14,» نانو جرام/ مل (©< )0+( في الجدول رقم .))١( تتم ترجمة تلك القيم إلى متوسط مستويات Testo في المصل من ١١ت + د EATS (SIN) لبن (SUN) 0045 + كن (0طح 4,00( وكا + ا (©< )4,0( نانو de faba على ٠ التوالي. حتى في Ala استخدام أعلى جرعة 771,8 من (DHEA بقيت مستويات مصل Testo في حدود المدى الطبيعي للنساء قبل انقطاع الدورة عند 18 + ٠,07 نانو جرام/ مل )00 - 07١ من © إلى #30( )2006 (Labrie, Belanger et al. (الشكل رقم ١ ه). ومن dex gal تناظر الجرعة 71.0 VA) + 07 نانو جرام/ (Je القيم المتواجدة al النساء قبل انقطاع الدورة ؛ وتحديداً 0,19 + ١,4 (الشكل رقم ١ ه). ve في الشكل رقم (oF) وإد)؛ زاد Lad) DHT من قيمة AUC من صفر إلى YE ساعة من 4 + 07 نانو جرام/ ساعة/ مل في مجموعة العقار الإرضائي في اليوم ١ إلى 6,97 + (SIN) ١ و١7 + 1ه >P) YY £1,475 (4,00 >P) )0,+( نانو [aha ساعة/ مل في 750,5 21,0 ZY ,A5 من مجموعات (DHEA على التوالي (الجدول رقم L(Y) تناظر تلك القيم متوسط مستويات DHT المصلي من 7 + cn) kong an) 00 v0) + 0A ه١ ٠ نانو faba مل (الجدول رقم oY بالتالي يتم التوصل إلى أعلى جرعة (DHEA وتمت ملاحظة مستويات DHT المصلية الطبيعية 0,07 + ٠,07 انو جرام/ مل لدى النساء قبل انقطاع الدورة (2006 (Labrie, Belanger et al. (الشكل رقم ١ و). تم قياس متوسط تركيزات AE] المصل عند ٠,4١ + ١7,6 نانو جرام/ مل في المجموعة التي تأخذ العلاج الإرضائي في اليوم ١7 (الجدول رقم (7)) في حين أنه لم يكن هناك تغير كبير في Yo حالة الجرعة 76,5 ٠,04 + ١5,4( DHEA نانو جرام/ مل). تمت ملاحظة زيادة إلى 7,١ + OV AY
7ج 7,4 نانو جرام/ مل Y,A0 + Yo, 6 oo) >P) نانو جرام/ ١ >P) Je 0 عند ie (DHEA 71,5 على التوالي. وتم توضيح قيم AUC من صفر إلى YE ساعة في الشكل رقم ("ب) وتم توضيح ذلك في الجدول رقم .)١( تم قياس متوسط تركيزات 2 في المصل عند YY + بيكو faba مل ets + 15 بيكو © جرام/ مل (SN) في العقار الإرضائي و5 7 من مجموعات (DHEA على التوالي (الجدول رقم (7)). تم التوصل إلى متوسط تركيزات 2 ل 6,01 + Su ٠,7١ جرام/ مل >P) *#...) AEE 0A بيكو جرام/ مل ٠5 >P) ,) في اليوم ١ لدى النساء التي تلقت جرعات 71300 و8,١7 DHEA نتيجة الزيادات المطلقة 3,18 5 7,85 بيكو جرام/ مل مقارنة بالعلاج الإرضائي على التوالي. تمت ملاحظة المعطيات التي تمت مقارنتها بتركيزات 1-5 في المصل بمتوسط ٠ المستويات في المصل VY + 07, نانو جرام/ مل و3١,. faba sl مل (SN) المجموعات التي تتلقى العلاج الإرضائي 5 74,0 من (DHEA على التوالي (الجدول رقم (7)). تم قياس ٠,07 + 0 VA ad نانو جرام/ مل و faba sli, Yo £0 Yo مل في مجموعات 7٠300 (DHEA 7 VA على التوالي. أظهرت فقط مجموعة 71,8 DHEA فرقاً إحصائياً >P) )0+( مقارنة بالمجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي. Vo على النحو الموضح في الشكل رقم (؛ب)؛ و(؛د)؛ تتم ملاحظة نمط مقارن لكل من 1-5 .DHEA-S تم قياس قيمة AUC من صفر إلى Yi لتركيز 0115-5 في المصل عند 8,75 + 7,77 نانو جرام/ ساعة/ مل في المجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي ١١,7 placebo + 7 تانو [aha ساعة/ مل في المجموعة التي تلقت 0+ 7 من DHEA (ل5.1). ومع إعطاء Jef جرعتين من (DHEA تم قياس قيم AUC من صفر إلى YE عند 16,5 + 7,7١ نانو Yo جرام/ ساعة/ مل (SIN) و14,7 + 2,529 نانو جرام/ ساعة/ مل(©< (v0 على التوالي (الشكل رقم caf الجدول رقم .))١( تبقى كل قيم 01458 لكل جرحات Ji DHEA من مستويات Lad) DHEA-S التي تمت ملاحظتها لدى النساء قبل مرحلة انقطاع الدورة ally تظهر متوسط TY + ١,77 تانو جرام/ مل Y) ج). كما هو موضح في الشكل رقم (ب)؛ تم قياس قيمة AUC من صفر إلى YE ساعة من -4 Yo 01006 المصلي بعد إعطاء DHEA في اليوم ١7 وذلك عند 1.74 + نار 5 ANY + كل OV AY
—oA- بالنسبة للمجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي والمجموعة التي (NLS) جرام/ ساعة/ مل sl الأعلى؛ زادت DHEA بتركيز 7,5 على التوالي. عند إعطاء جرعات DEAH تلقت 70,5 من >P) ١,5١ + ١1,١ ساعة من ؛ - دايون بدرجة طفيفة إلى YE) من صفر AUC قيم نانو جرام/ ساعة/ مل على التوالي. على النحو الذي يمكن ) ٠,١٠ 2P) AY + ١,4 و ),61 المصلي أقل من 4-0100© ad بقيت كل oY) ملاحظته في الشكل رقم (7د) والجدول رقم © التي تمت ملاحظتها لدى النساء الطبيعية قبل فترة انقطاع Lad) 4-dione متوسط تركيزات + 0,5 + Lad 4-dione الأعلى إلى متوسط تركيزات DHEA الدورة. في الواقع؛ أدت جرعة نانو جرام/ مل في حين أن متوسط القيمة لدى النساء التي في فترة الحيض وأعمارهن من 0" (Labrie, Belanger et al. 2006) مل [ala $l +, Yo + 0,97 كان Ll Yo إلى ٠ من مستويات دايون المصلي التي تمت ملاحظتها لدى 7# 5٠ بالتالي يصل فقط إلى oY (الملحق ٠ النساء قبل فترة انقطاع الدورة. -07 ل 8001-6 و serum levels عند الأخذ في الاعتبار الدور الحاسم لمستويات المصل (20) فإن من المفضل في (Labrie, Belanger et al. 2006(- diol -07 و «GY - diol مل faba نانو ٠,٠١ + 6,99 أن تتم ملاحظة زيادة 0001-6 من متوسط قيمة (V) والجدول رقم جرام/ ساعة/ مل في مجموعة SLY, + ١4,7 في المجموعة التي تلقت العلاج الإرضائي إلى V0 نانو جرام/ ساعة/ YAN + تم قياس قيم 14,7 + 1,58 ولا,8؟ .)., ١٠ <P) DHEA 8 مقابل المجموعة التي تلقت 0٠ >P) على التوالي (DHEA 71,89 79.0 مل في مجموعات يمكن ملاحظة (DHEA لكل من المجموعات التي تلقت العلاج ب placebo العلاج الإرضائي - diol — و38 17G - diol —androgen 38 تغيرات مشابهة لنواتج الايض الصغيرة من والجدول رقم (7)). من المهم أن يتم توضيح؛ كما )١( (1اب»؛ آدء هبء وهجء الجدول رقم 176 vo الأعلى المستخدمة؛ بقي DHEA أنه حتى في حالة الجرعات (A) هو مبين في الشكل رقم - diol و38- 36 - diol - 6 38 - ADT ل serum levels متوسط مستويات المصل المتواجدة لدى serum levels و71 أقل من متوسط مستويات المصل ١١و 29١ 6 النساء قبل فترة انقطاع الدورة. ادا
-و4ه-
كما هو موضح في الجدول رقم (7)؛ كان مقدار ناتج أيض مركبات glucuronides التي تم
قياسها في فترة YE ساعة في اليوم ١ لإعطاء 7 Jo), من التحميلة المحتوية على DHEA 71,8
YY) مجم (DHEA عبارة عن YAY نانو جرام/ مل في حين أن متوسط تركيز المصل لنفس
ناتج الايض metabolism لدى النساء اللاتي قبل 35 انقطاع الدورة وتتراوح أعمارهن من Yo
© إلى Te سنة كان حوالي 47,8 sl جرام/ مل ((2006 ((Labrie, Belangeret al. (الملحق
L(Y بالتالي» تؤدي lel جرعة DHEA مستخدمة إلى 765,7 فقط من القيمة المناظرة لنواتج
أيض الكلية المتواجدة لدى النساء الشابات الطبيعيات اللاتي لديهن الدورة.
من جهة أخرى تؤدي الجرعات 70,5 5 71,0 من DHEA إلى كميات من نواتج أيض YAY
نانو جرام و 7١,57 نانو جرام/ مل على التوالي؛ بالتالي تناظر فقط 749,٠ و 750,7 من القيم التي تمت ملاحظتها gal النساء اللاتي قبل مرحلة انقطاع الدورة (الشكل رقم (5)). توصلنا مسبقاً
إلى أن الإعطاء اليومي عن طريق الفم ل ٠٠١ مجم من DHEA يؤدي إلى VE 7 من المستويات
المتواجدة لدى النساء قبل انقطاع الدورة )2007 .(Labrie, Belanger et al.
لاحظنا من قبل أنه بعد إعطاء DHEA من خلال الفم أو عبر الجلد تكون التغيرات ل DHEA
المصلي حوالي 7٠٠٠0 عبارة عن تقييم زائد للتغيرات في تكوين 5163010 الذي ينعكس بواسطة ٠ التغيرات في 1-6 نل و38 - diol - 36 و38 - Labrie, Belangeret ) 176 - diol
.(al. 2007
على النحو الموضح في الشكل رقم (9)؛ انتقل متوسط مستويات DHEA المصلية من 777
للقيمة التي تمت ملاحظتها لدى النساء قبل فترة انقطاع الدورة في المجموعة التي تتلقى العلاج
الإرضائي placebo إلى ZVY 5 oY و6١٠7 لدى النساء التي تلقت جرعات DHEA ٠ بتركيزات ZY, sho و21,8 على التوالي. تشير بيانات الشكل رقم )9( إلى أن التغيرات في
DHEA المصلي بعد إعطاء DHEA في died) هي أيضاً عبارة عن تقييم زائد للتغيرات في
تكوين androgen ومن المحتمل أن تكون أيضاً في تكوين estrogen كما هو موضح بواسطة
التغيرات الأصغر في المصل serum 51-5 (الجدول رقم .))١(
ادا
=« أ — في الواقع؛ بالنسبة للجرعة 0,0 زادت نواتج أيض serum androgen _ladl 045 ب 77٠,1 من القيمة المتواجدة لدى النساء اللاتي قبل مرحلة انقطاع الدورة في حين أن DHEA المصلي زاد ب 749,١ )700 نسبة مفرطة التقدير). عند أعلى جرعة (DHEA زادت نواتج أيض المصلي ب 747,1 في حين أن DHEA المصلي زاد ZY) AY, 0 2 o مفرط التقدير). الجدول رقم :)١( ad المساحات تحت المنحني AUC) من صفر إلى 74 ساعة) ل DHEA واحدى عشر ناتجاً للأيض في اليوم ١ و7 للإعطاء اليومي لتحاميل Suppositories DHEA في المهبل لنساء بعد فترة انقطاع الدورة تتراوح أعمارهن من ٠ © إلى VO عاماً ولديهن ضمور في المهبل. Ye E2 El DHT| TEST DHEA 0 القيمة asf asad] asa] "اليو اليو اليو ١ asl اليوم 'اليوم ١ اليوم V اليوم asl] ١ أل ١ vay dvd ١١ ليكو بيكو أبيكو أل" مجموء نانو CL . انانو sit إجرام/ إجرام/ إجرام/ Sa 3 نانو il جرام/ جام | ba أجرام/ field field field أجرام/ sd | ol "| fee انانو field I. / ساعةأمل مل مل لاعة ساعة / جرا J hal سا اسا مل مل بم [SW ig ار لز {I / ie 3 / 5[ / سا اسا fic] ١ qT اعة/ علاج مثو 5,5 Y | VY, ٠07 لات Yeo |v, 0A | اكرات ير TLE إرضادٌ OA VY OV AY
9 ١ ay ال جاه +, Al al أو ٠ of AY 7 Lh ى 1,٠8 "7,117 مر الأرة لقب أب ابح الى 75 ف SE 7 1 YY Yel ٠ q 7 M
ALA AVLY YI] YY AY AY YY ارق Yel oT ١ر6 متو DHE
Y 9 13 oY 5 \ اكلا Ya] AY] 11 VV 9 Lb A
VA ٠ , © اتا YY,Y EAA 4 ol لما ارال اب ARYA SE 1 2 1 1 Yeo Ya] ٠4 Y 2 M
YEE, Yo | OVAL EYAN,YY YY كنذا للد كذ نت VIVE A اك DHE
Ye ov 09 أ og va] Al اك YY Y Lb A كك لا 3 م اركح الخ العام v4 ألتما د أل ye LY SE ل ل ٠ ١ 1 Ve] YY, 11 YA M
AY
YY AY] Tea | لط ١ لله ده لله off of YY YAY YEYYY,| اك DHE
YA 1 ay Ve av VY «| AA ,٠ oY Lb A
YY] فى 2 ZY, A
YoY] YY, TAY] ا I Vy, «| 4,414,¢v| SE 7 5 5 A ام آل لتكلا لك M 11 diol ن- ¥| diol ن- ¥| ADT-G| 4-dione| DHEA-S E1-S 176-| 3G- مجموعة رد ل
-؟١- اليوم all asl) asl) asl asl asl] اليوم asl |اليوم |اليوم asd 7 أ أ لب ابد لذ بد لد الدع ١
Wad Re SY SY انانو انو Se Se sl si نو نو نو إجرام/ إساعة/ [ea [ea إجرام/ جرام/ of جرام/ إجرام/ إجرام/ [eb جرام/ ٍِ ٍِ | ساعة أساعة أجرام/ إساعة/ | أساعة إساعة أساعة إساعة ساعة/ ساعة ac La مل |[ مل اساعة امل مل |/ مل / مل / مل مذ || مل إل EYES مذ / ول مل ١١7 YY, 0 vy fay [ava] uy] LY] لدابه AY] YA] ١ العلاج ٠ 7 ٠ ٠٠ , Ya , oF 4 7 ١ 7 5 177 الإرضائي Yo «ov yee ٠, YA, Ye, لاب ب Y,¢ أ ع ١ أ لحم الام ١١ ألا ١
UY YE] yy vey اكلا Av ا أل الال ادح vo DHEA $ A اما ام AE ER EE ٠ أو oa ¢| a م 2,7 ٠ y, av Y,e q0, YY أ أ 95 لاضن 4 ب ال vy] aa] | A أم أل ٠
Ye, Yo, Al لحلا اركح لذب aay ay ابل vel ve | gv vo DHEA $ A s| yvy| ol vy | YA a ¢y| ألا ¢ AE gs. vol لت لكب لي nal wv vol “را YN أ on] اءه ام EE ER أل | ¢¢ لبت YY, Ye Ye lave ابنذ ye fv] ve | oa] تك DHEA
Y ٠ ال لح ل vy 41ح vl aa vl ov ZY, A s vol ابكة لك ا احتب ox] Al لتى veal لخب لت ey ير دل
ا 3: تمت استثناء بيانات مريض واحد الجدول رقم (7): مستويات متوسط ستيرويد المصلي DHEA 1Average Serum Steroid Levels واحدى عشر ناتجاً للأيض في اليوم ١ و7 للإعطاء اليومي لتحاميل suppositories DHEA © المهبل لنساء بعد فترة انقطاع الدورة تتراوح أعمارهن من ٠0 إلى Vo عاماً mals ضمور في المهبل.تم الحصول على القيم من خلال قسمة قيم AUC من صفر إلى YE ساعة تم قياسها في اليوم ١ ولا على YE وبالتالي تؤدي إلى متوسط تركيز المصل لكل asteroid فترة YE ساعة. تمت إضافة تركيزات ستيرويد المصلي لدى نساء أعمارهن من 30 إلى lle vo في lesa قبل Uads) & الدورة كمرجع ١١ اليو اليو asl] asl asl] asd asd] asd] asd asd] asd asad] ER RA لد لذ لد لد لد | لد لد ال مجموء القيمة نانو أنانو أميكرو أمبكر و نانو أنانو أنانو أنانو اناذ ; نو ah أميكرو أميكرو ET IE I Ih HE He IY جرام لجرام إجرام/ إجرام/ جرام/ إجرام/ إجرام إجرام/ إجرام/ جرام/ جرام/ إجرام/ / ساعة IPS PTW PS RPS ER I PSV | 2 ac ly اساعة acl lel 2 WY مل Je 3 مل 2 / مل أ EYRE EEE RY EY EY A JE J IEE لقن نا نا ا ا انا فنا فقا فقا OV AY
ارضائى YY] SEM| لاح لد اك ىك امه الى اكتى lace oY ٠”, 0 م Y,¢ +,” ve ve ve bo ١ WY WY ١ ٠ ٠ DHE امت سط ارا را ا ا ا ge 8 71 Yo, YE, vor] +١ ١ Ya] YA Y gl ١ A لا ¢ v,20 I SEM م AY 14 ,+ © , .9% ve ve ve ٠”, ٠”, لات Y v8 Es ١ 7 Y 0 oY «0A «04, VY L.gad DHE لبه oye] لم ]8 EY] YE, VV, لمأي eo] £7 9 AY A لا ١١ RY.
EIA SEM الى 4,41 | را 96٠٠ oY ع ve ve ve ,ا A ٠ ¢ YI A ا 2 DHE امتوسط ابه الأب اكاب OTA Y, VEL YO, YA, «| oo oo oY] +, YY] «AA Al eo A © A الا 03 E SEM لخ LAE 29 EAI 96١ ٠”, ع Y y, ov ve ve ve Y q 7 أ yo ١١ قبل فترة الانحرا Ye +, 29 1 AY لايم 711 0 AY, Uads) & CY xe 4 راد YY,YAl ال الدورة المعياري أعمارد 07 28 YY, YA 1 AY AY YY © إلى AID بس ٠ بس a # ٠ a # ٠ بس ٠ * بس ن )71 YY, YY,Vi oY 0 Yo 1,07 gq] إلى 64 الى 7+( voq,av[ £1 AY NY (Yo | تو ,+ — ovo) yen) - اذ دح AAA ERA ai, و اوت SV AY
م ؟- بن قيمة - 041( 0( لف( 078( AIR 0( ١ المجموعة ADT-G| 4-dione| DHEA-S E1-S |¥ ن- ¥|diol ن- diol التي -36 |-176 العلاج placeb 0 اليوم ١ |اليوم ast] as] ssl] as ms] أاليوم اليوم ast as as] نانو 7 ١ 7 ١ 7 ١ 7 ١ 7 ١ 7 القيمة جرام/ نانو MEE EEL BE RE EL I BPE IPS لو لو لو ساعة/ إجرام/|و , fobs إجرام/ إجرام/ اجام / fea] زر لى, جرام/ جرام/ [eb] J hal de La J ساعة اساعة اساعة اساعة de ly ol laalice اساعة del مل اساعة اساعة مل |/ مل |/ مل / مل fl مل / ا مل |/ مل ٠”, ٠”, ٠, ٠, 1 0 77 1,4 0« |0 ١ Y 7 1 1 1 fo] fo] Y ve Ag vr vr \,Y \,Y vr vr 1 vr ١ Y ٠ q Y q ٠ Y متوسط ١١| لو لساب ER ET ER of of B= ءاب A RFI ER ١| Yo 1 A fo] 7 7 DHEA الا ١ 7 ٠ ١7 SEM| | ©, + /ل YY ve ve A 2,7 ve ve ١ 1 ve إل OV AY
-١؟-
Yoo AL GAL الأب YA, YY اكه أ TT] الب للبت as sid DHEA ¢ لأ ¢ ١١ ادح €) 1 9 ٠ A 96٠ ١7١ SEM ٠”, 1 1 ١ Y فا ٠ ٠, ١ 1 ve ٠ 2 2 o AJ 1 1 ١ Y Y
LYE 8 Yo A Yo, YY, اف og] AL TY] YA Lassi DHEA ¢ أ A of Ve YA ٠ ¢ ١ ¥ 2 961 ١١ SEM ١ 1 1 ١ Y,A 7ص ٠, ٠, ١ 1 ve
A ١ 4 ٠ IN ٠ "9 "9 ١ ١ fo) ا ٠١ 67١ +41 ااا ١٠١9| النساء أمعيارى إلى" EU 4 "8 ا Lar] أ إلى TT انقطا 965 ح ١ ال برد AAR +, ay أ LAY + ادم الدورة 8 . - oxo =x avy - ge] =e -. © ) واللاتي 3) - متر) دف ترا اد للد ال vou | أعمارهن -,75( — YY) (YI تتراوح قيمة) =, Yo) —0,A7) =, VY) (£,7F (V, vv Yo) من (0, (FY, )م (Vo إلى =n) 7 (Labrie, Belanger et al. 2006( تم استثناء بيانات مريض واحد. 8 ا
— 7 أ — على الرغم من ذلك وكما هو موضح في الجدول رقم )7( ينبغي ذكر أن هناك اتجاه إلى وجود ad علاج مسبق منخفضة للعديد من steroids لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي .placebo يرتبط ذلك بصفة خاصة بقيم منخفضة لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي placebo ل (DHEA © دحمطاتانا 4-1008 (E2 (DHT (Testo 1-6 نلف رو30- .17G - diol نظراً لأن كل قيم ستيرويد المصلي المتوسطة التي تمت ملاحظتها بعد إعطاء جرعات من DHEA بتركيز 70,5 و 71,0 تظل ضمن أو أدنى من القيم المتواجدة لدى النساء الطبيعيات قبل انقطاع الدورة ؛ فإنه ليس هناك محاولة لتصحيح هذا الانحراف الواضح. من المهم ذكر أن متوسط مستويات المصل serum levels في YE ساعة لكل steroids التي ٠ .تتم قياسها في اليوم ١7 للإعطاء اليومي لتحاميل suppositories DHEA بتركيز 70,5 تناظر إلى حد كبير القيم التي تم قياسها لدى النساء اللاتي أعمارهن تتراوح من 00 إلى 15 عاماً في حين أن تحاميل DHEA suppositories بتركيز 7001 تؤدي إلى ad ضمن المدى الملاحظ للنساء الطبيعيات اللاتي أعمارهن تتراوح من 5© إلى 10 Labrie, Belanger et al. ( lle 2006(- ١ نظراً oY نواتج أيض تمثل أكثر المقاييس التي يمكن الاعتماد عليها لتحول DHEA خارجي Las إلى مركبات candrogenic فإن البيانات الحالية تشير إلى أنه حتى في Jef Ala جرعات DHEA المستخدمة في الدراسة الحالية تحقق متطلبات هيئة الأغذية والدواء بالنسبة لمستويات المصل التي تظل ضمن sad) الطبيعي لدى النساء الطبيعيات قبل انقطاع الدورة. الجدول رقم :)١( يتم التعبير عن بيانات مستويات ستيرويد Lad القاعدي في اليوم ١ ولا ٠ للإعطاء اليومي للجرعات المتزايدة من DHEA في المهبل بالنانو جرام/ مل فيما عدا E25 El (بالبيكو [aba مل) 5 DHEA=S (ميكرو faba مل). steroid العلاج DHEA 3.١. DHEA|Z.,o DHEA مغر الإرضائي oY AY
Yo + 4414 YA + 4 + كا VE + اليوم كلب DHEA
Ye ١
YY VAY ا + حا + 3,74] «,Y¢ + +719 اليوم ال 7 5-Diol اليوم كب + الى اا + 1 + فى دا + الى ٠ 0 ٠ Ag ١ اليوم vet + 1 eo + ١ + FY, + ١ 7 ل sey] sow] طمن x.ovvr| اليرم DHEA-S
LI 9 ع v, ١ ٠ ١ 5 7 vv, ١ ٠ Y ١ + فالا + قدي + 7 + «YA اليوم ARAN AR SY Yeo 7 SO = I Oh ef + YY + YY, Y عد VA اليوم 4-dione ٠ 0 ٠ Ag ١
NO + حجلتيىء الى + of 4 + الى اذا £ + V1 اليوم ٠ 0 ٠ Ag 7 Testo اليوم oe, eee + ٠ + ا = NA د + كا ٠ 0 ٠ ١ ١ اليوم ER I SO Be CR على + eV ١ NES ٠ 0 ٠ ١ 7 ورد لل
-١؟- أ ل ل ل أ + ve AY + AY + Vo + 0 YY اليوم لماي NA 4 ا 7 لمأاخا ١ كارا لكف + ١١ + YY,AY + YY,4A اليوم El درا ا ١ ما + ١ ألألار ال١ + ١,٠ + \Y,oV + ١١/1 اليوم 211 اا 7
GAY + حل ارا ا ٠ + اليوم + لل اا ا ١ ٠٠١+ Tee ١ر1 + 0,4A + اقح «,YA£ اليوم دارا +0 7 + 64 + .,١١الا + AI BE ETA AR اليوم E1-S oe YY 0 NT +, + Y4 A 4 ١ + 104 + YY + ,V0) + VEY] اليوم 17 4 ve رو 0 فى" الا 7 را + 94,82] ٠١+ 48 + ٠ اليوم 7 را افا ADT-G
Y,V) ١ را للنابحك١ + تحبا ١+ ١4 + اليوم ابا + أحخلابا نبا اكد 7 اقب + فى YEE اليوم )+ + الأ - diol - 0 و ١ 36
١ «= اليوم +,Vo + تي + Yo ,+ تي + Yo ل 1 diol -0 - اليوم «AL + على + YY ا ع ا AT ١ 1765 اليوم ا + لذ 2 لذ لذ ل عد ار ER 7 8: كانت مستويات steroid أدنى من حد تحديد الكمية لكل الحالات (حد تحديد الكمية- 1,0 نانو جرام/ مل). بعد أسبوع فقط من الإعطاء اليومي لتحاميل suppositories DHEA زاد معامل النضج ov) >P) 1 2 maturation index 6 ودلا >P) ب 6 و >P) ALN )0 ْ( في 0 #,ء+2ءو 0, 7Y,A 5 ZV للمجموعات التي تلقت (DHEA على التوالي (الشكل رقم (1M ١( لم تتم ملاحظة أية تغيرات لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي بين اليوم Vs) ومن جهة أخرى تناقص الرقم الهيدروجيني المهبلي Vaginal pH من 1,75 + ١7,؛ إلى دار + ات ١ + 1,8V «(v,10>P) إلى (ve ١ >P) YY + o,¥1 ومن 7,0V + فى إلى >P) «YA + 7 00+( على التوالي لدى المجموعات التي تتلقى DHEA بتركيز 6,5 7 As J , Yo 7 (الشكل رقم ٠ ١اب). لم تكن هناك تغيرات في الرقم الهيدروجيني المهبلي Vaginal pH لدى المجموعة التي تتلقى العلاج الإرضائي. المثال رقم (): الإتاحة الحيوية وأيض Dehydroepiandrosterone واعطائه عبر الجلد لدى النساء بعد انقطاع الدورة. -١ Yo مقدمة SY AY
“vy الذي adrenals أنواع حيوانية متفردة من حيث تواجد (AY) يمثل البشرء والكائنات الرئيسية يتم Ally (DHEA-S وبخاصة DHEA يفرز كميات كبيرة من ستيرويدات المنتجة غير الفعالة peripheral tissues أو 101 فعالة في الأنسجة المحيطية [sandrogen تحويلها إلى (Labrie, 1991; Labrie, Belanger et al., 1995; Labrie, Luu-The etal., 1997;
Labrie, Simard et al., 1996; Labrie, Luu-The et al., 2005; Labrie, Poulin ١٠ et al., 2006 and Simpson 2000). في 38 لدى البالغين من الرجال والنساء أعلى بعدد DHEA=S في الواقع؛ تكون مستويات ٠٠٠١ وأعلى بعدد أضعاف من testosterone مقارنة بمستويات 5٠٠0 إلى ٠٠١ أضعاف من بالتالي يؤدي إلى وجود مختزن كبير للمادة الأساسية التي cestradiol إلى ١٠٠٠٠من مستويات peripheral و أو 5 في الأنسجة الإفرازية المحيطية androgens تتحول إلى ٠ إلى DHEA والتي تشتمل على الآليات الإنزيمية الضرورية لتحويل intracrine tissues
Labrie 1991, and Labrie, Luu-The ) active sex steroids سترويدات جنسية نشطة
VAAA في الواقع؛ تمت لأول مرة صياغة مصطلح علم الإفراز الداخلي في عام (et all, 2005 الفعالة المُعدة في نفس الخلايا steroids لوصف تخليق (Labrie, Belanger ©] al., 1988) extracellular space حيث توضح تأثيرها مع عدم وجود إطلاق في حيز الخلايا الخارجية 5 أو وجود إطلاق قليل وذلك قبل أن تصبح غير general circulation والدورة الدموية الكبرى .(Labrie, 1991) فعالة بواسطة الأدرينالينات أثناء التقدم في العمر DEHA-S يؤدى الانخفاض الملحوظ في تكوين
Belangeretal., 1994; Vermeulen and Verdonck, 1976; and Migeon et ( في الأنسجة المحيطية estrogens androgens إلى انخفاض كبير في تكوين (al, 1957 | ٠ وهى حالة من الممكن أن ترتبط بالأمراض ذات الصلة peripheral target tissues المستهدفة Schriock et al. 1988 and ( insulin resistance مقاومة الإنسولين Jia بالعمر Nestler et al. 1988; MacEwen and ) obesity والسمنة (Coleman etal. 1982 علاوة على ذلك؛ يجب أن تحظى فوائد (Kurman, 1991, and Tchernof et al. 1995 الذي يُعطى للنساء بعد انقطاع الدورة بمزيد من الاهتمام» وبخاصة تلك المتعلقة بالعظام؛ DHEA Yo oY AY
«insulin 00618501157 والمهبل 789178 و جليكوز ©911005؛ وأيض الإنسولين cskin والجلد : oral administration والتي تكون بعد الإعطاء عن طريق الفم fat mass والكتل الدهنية
Villareal and Holloszy, 2004; Baulieu et al., 2000; Morales, et al. 1994; and Kawano et al. 2003. ويصبح (Diamond et al., 1996 and Labrie Diamond et al. 1997) البشرة ey © ذلك ذي أهمية محددة للحصول على معرفة أكثر تحديداً حول الإتاحة الحيوية «bioavailability والحركيات الدوائية pharmacokinetics وأيض metabolism DHEA بعد اتباع هذه المسارين للإعطاء. نظراً لأنه تم بالفعل توضيح استخدام الجرعة الدوائية من DHEA الذي يتم إعطائه عبر البشرة measurements of serum فإن تلك القياسات للتستوستيرون المصلي ٠ الأسبوعين ٠ لا تقدم تقييماً يمكن الاعتماد عليه للتجمع الفعلي لا (E2) estradiol stestosterone (testo) : داخل الخلايا estrogens و androgens
Labrie, Belanger et al., 1997; Labrie, Belanger et al., 2006 and Labrie,
Belanger, et al, 2007b. ١ وقمنا بمقارنة مستويات المصل DHEA serum levels و 510105 معروف أنها ترتبط عن قرب ب 80017098605 و estrogens الفعالة ونواتج أيضها. أجرى تحليل مُفصل للتغيرات في Vi ساعة لمستويات steroid المصلي في اليوم الأول وبعد أسبوعين للإعطاء اليومي ل DHEA من خلال الفم وكذلك عبر الجلد باستخدام كريم أو جل DEAH "- الحالات والطرق: شاركت shal TU بصحة جيدة تتراوح أعمارهن من 60 إلى Vo عاماً في ٠ الدراسة بعد موافقة IRB وكذلك رضاهن المعلوم كتابة. كان وزن الجسم + 77٠80 من الوزن الطبيعي للجسم وفقاً لجداول Metropolitan Life لم تعاني أية حالة من اضطراب ملحوظ في الايض metabolism أو الغدد الصماء endocrine «disorder أو مرض في الشريان التاجي coronarian disease أو ارتفاع ضغط all بد anabolic أو ستيرويدات ابْتنائيّة androgens ب sh لم تتعالج أية hypertension andy كان لكل المشاركين تاريخ مرضي؛ . anil) Jal في 1 أشهر قبل الكشف من steroids تشتمل على serum biochemistry profile جسدي شامل؛ وسمات كيميائية حيوية مصلية وتحليل بول؛ وتحديد الهرمونات المصلية المفصلة أثناء طور الفحص (ald الدهون؛ وفحص دم للبروتوكول. تصميم الدراسة؛ والعلاج والقياسات -Y لكل مجموعة. بعد الحصول AW ١١ كانت هذه الدراسة عبارة عن تجربة مفتوحة عشوائية بها على الموافقة المكتوبة بالعلم واتضحت مناسبة النساء للتجربة؛ تم تقسيم كل حالة عشوائياً لتلقي as) قبل الإفطار لمدة Lag الحالات cals . بواسطة كريم أو جل أو عن طريق الفم DHEA
DHEA أو ؛ جرام كريم من DHEA 79١ بتركيز DHEA جل من aha العيادة البحثية إما ؛ ٠ عن DHEA مجم من 5 ٠ سم للفخذ أو كبسولات Wo 7 سم Vo على المساحة الكلية 7٠١ بتركيز طريق الفم قبل الإفطار. في «DHEA وقبل استخدام andl) إلى 6+ 9« عند Ase ثم أخذ عينات الدم في الساعة اليوم الأول والرابع (AVE 5 ٠١و Ves oY اليوم الأول لأخذ الجرعات؛ وكذلك في اليوم ونصف وساعتين delay 3 وساعةٌ dele عشر ثم الحصول على عينات الدم عند نصف Yo ١ ١و cle la وم cle le ولا cle la و1 cle la وخمس cle la ¢ cle le وثلاث DHEA ساعة بعد إعطاء YE 5 ساعة؛ ؛- تحليل ستيرويد المصلي: : تم قياس
DHEA, DHEA-S, androst-5-ene-3.beta.,17.beta.-diol (5-diol), ٠ testosterone, androstenedione (4-dione), 17.beta.-estradiol (E.sub.2), estrone (E.sub. 1), estrone sulfate (E.sub. 1 =S), androsterone glucuronide (ADT-G), and androstane-3*,17.beta.-diol glucuronide (3.alpha.-diol-G)
SNAY
١ — وذلك بواسطة كروماتوجراف الغاز [gas chromatography ومقياس طيف الكتلة mass (DHEA, 5-101, 4-dione, testosterone, E.sub.l and : spectrometry E.sub.2) باستخدام الاصطدام بالإلكترونات felectronimpact التأين الكيميائي chemical ionization توجراف السائل a [liquid chromatography ف الك iONizati وبواسطة كروماتوجراف السائل liquid ch t hy مقياس طيف الكتلة ٠ه الترادفي <DHEA-S) mass spectrometry turboionspray رو1-5ع «ADT-G و07 (G - diol - كما هو موصوف : Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b and Swanson et al. 2007. —o الحسابات والتحليل الإحصائي في اليوم )5 VE تم قياس المساحة تحت المنحنى لتركيز المصل serum concentration لكل steroid)» بين الساعة صفر 5 Yi ساعة AUC) من صفر - YE ساعة). تم حساب المساحات تحت المنحنيات بواسطة طريقة شبة المنحرف الخطية linear trapezoidal method (نموذج مستقل). قامت الإتاحة الحيوية النسبية relative bioavailability لجل «DHEA وكريم (DHEA وكبسولات DHEA على متوسط الفرق في لوغاريتم قيم AUC المتحولة. تمت كل الحسابات باستخدام برمجيات -(SAS Institute, Cary, NC, USA) SAS -١ Ye النتائج أدى الإعطاء عن طريق الفم لكبسولتين ٠ 5 مجم من DHEA إلى زيادة ل DHEA المصلي من YY + 7 نانو faba مل إلى أقصى قيمة 15,1 + Y,0 نانو جرام/ مل عند ساعة مع الانخفاض المستمر بعد ذلك إلى 5,١7 + نانو faba مل عند الساعة ١ ويليه Als استقرار نسبي حتى YE ساعة (الشكل رقم ١١أ). عندما استخدام ؛ جرام من جل DHEA بركيز 7٠١ أو كريم ٠ على منطقة تبلغ ٠١ سم FX من ala الفخذ؛ بدأت مستويات DHEA المصلي فقط في الزيادة عند VY ساعة لتصل إلى قيم 7,٠ + AY و ٠,7 2A نانو مول/ لترء على التوالي عند Yi ساعة (الشكل رقم ١١أ). ولم يكن هناك أية اختلاف ملحوظ بين الكريم dally من حيث مستويات المصل 1 ae DHEA أي من الفترات البينية للزمن التي تمت دراستها حتى dele VE بعد الاستخدام الأول ل ستيرويد المادة المنتجة على الجلد. بد
_vo- عن 5-Diol عن طريق الفم؛ زاد تركيز DHEA في المصل بعد إعطاء 5-Diol عندما تم قياس نانو جرام/ ٠,1 + 1,١9 نانو جرام/ مل إلى أقصى قيمة ٠,07 + 0,7١ تركيز ما قبل العلاج مع وجود انخفاض بطيء ومستمر بعد ذلك ليصل إلى 0,749 + 05 نانو جرام/ dele مل عند 5- ساعة (الشكل رقم ١١ب). ويمكن ملاحظة أنه في نفس الشكل زادت مستويات YE مل عند عبر البشرةٍ بواسطة الكريم أو أو الجل للوصول DHEA في المصل ببطء أكبر بعد إعطاء Diol © + تانو جرام/ مل للكريم و9لا,؛ »,14 + ٠.060 إلى قيم مختلفة بصورة ملحوظة إحصائياً من ساعة. YE نانو جرام/ مل للجل عند oe في المصل من 0,7 + )564 جرام/ مل 4-dione عن طريق الفم؛ زاد DHEA بعد إعطاء نانو جرام/ مل عند ساعة وتلاها انخفاض سريع إلى القيم التي بقيت YY + 9,5 إلى أقصى قيمة و74 ساعة (الشكل A مل بين الساعة faba نانو ١,7 في حالة الاستقرار النسبي لحوالي baie ٠ من جهة أخرى بواسطة كريم أو ا©9؛ تمت ملاحظة الزيادة DHEA إعطاء anys أ)). VY) رقم نانو جرام/ مل 0) + CAs 0ر١ + 0,9 ساعة بقيم YE الأولى لمصل ؛ - دايون فقط عند للكريم والجل؛ على التوالي. في الواقع؛ بعد serum testosterone تمت ملاحظة نموذج مقارن لتيستوستيرون المصلي من ات حك testosterone زاد cadll مجم عن طريق ٠٠ DHEA إعطاء كبسولات من ٠ مل عند ساعة. تلت هذه الزيادة faba نانو VE + 79 نانو جرام/ مل إلى أقصى قيمة ساعات وتلاها استقرار نسبي بعد ذلك T نانو جرام/ مل عند AE GT انخفاض سريع إلى تمت gel ككريم أو جيل DHEA ساعة (الشكل رقم (١١ب)). عندما تم استخدام YE إلى نانو جرام/ مل. كما تمت ملاحظته في ١,40 ساعة وبقيمة حوالي YE ملاحظة الزيادة الأولى عند بواسطة المسار الفمي أو عبر DHEA أ) و(١ ب)؛ لم يكن للإعطاء الأول ل ١١( الشكل رقم ٠ ساعة. YE البشرة أية تأثير إحصائي على مستويات المصل .ل 51 أو 52 أثناء أول المصلى نمط مشابه؛ على الرغم من أنه تأخر بصورة طفيفة DHEA-S تبع (gal dea من مجم من 5٠8 بعد الإعطاء عن طريق الفم بواسطة كبسولتين 5-Diol و DHEA مقارنة ب مل faba ميكرو ١ + 4 (الشكل رقم (؟١ أ)). بالتالي زاد 0115-5 المصلي من DHEA ميكرو جرام/ مل عند ١,1 + AE ميكرو جرام/ مل عند ساعة إلى أقصى قيمة ٠.١ + إلى ,لا Yo
OV AY
-١1- ساعة. لم تتم ملاحظة YE ميكرو جرام/ مل عند ١7 + ساعتين مع انخفاض مستمر إلى 7,؟ في صورة كريم أو جيل DHEA أثناء أول 4 7 ساعة بعد إعطاء Lad) DHEA-S أية تغير ل
Ve ساعة بعد أول YE المصلي لا يتغير بصورة ملحوظة أثناء أول 51-5 (oil من جهة ٠ ساعة. ؟ نانو جرام/ + VE وهو عبارة عن ناتج أيض اندروجين الرئيسية ؛ من (lad) ADT-G زاد © مل عند ساعتين وبعد faba نانو ٠١460 + نانو جرام/ مل عند ساعة و7496 ١٠560 + 768 مل إلى جرام/ so + ساعة و76 ١١ نانو جرام/ مل عند © + AY ذلك انخفض بصورة مستمرة إلى مل إلى faba زاد من 7,7 + 0 نانو egal ساعة (الشكل رقم ١١أ). من جهة YE مل عند مل عند ساعتين (الشكل رقم ١١ب). بالتالي على الرغم من ذلك كان faba نانو 7,٠ + ٠05
Tg وتمت ملاحظة انخفاض فقط ¢ADT-G أبطأ من G - diol -» ¥ الانخفاض الملحوظ ل ٠
DHEA عن طريق الفم. وبعد استخدام ؛ جرام من DHEA بين ساعتين و؛7 ساعة بعد إعطاء 6 - diol - 0 أو ؟ ADT-G لم يكن هناك تغير ملحوظ ل eskin على الجلد 7 ٠١ بتركيز .)ب١١ ساعة (الشكل رقم YE حتى Lad للجرعات التي تُعطى يومياً؛ فإنه يمكن VE عندما تكررت قياسات نفس المتغيرات الحركية في اليوم + أدت إلى قيمة ما قبل إعطاء الجرعات 7,؛ DHEA مجم من 5٠ ملاحظة أن إعطاء كبسولتين Vo مل عند ساعة وتلاه [DHEA نانو جرام 4,4 + ١4,8 إلى أقصى تركيز cde نانو جرام/ +f انخفاض مستمر بعد ذلك إلى 4,8 + 4,» نانو جرام/ مل عند الساعة ؛ 7 (الشكل رقم 6١أ). من لم تتم ملاحظة أية تغيرات مميزة (gel بواسطة كريم أو DHEA تم إعطاء Laie أخرى؛ dea مل و5١ نانو جرام/ مل بعد faba نانو ٠١ المصلي بين DHEA أثناء فترة 74 ساعة وبقى نانو جرام/ مل بعد وضع الجل. ١١ وضع الكريم؛ وبين 7 نانو جرام/ مل و Yo من steroid المصلي في اليوم 4٠؛ زاد التركيز المصلي لذ 5-Diol تم قياس Lae بالمثل؛ نانو جرام/ مل عند ساعة مع انخفاض بطيء YY + ٠,7١7 مل إلى faba glee + 17 (الشكل رقم ١١ب). كما هو YE مل عند الساعة / aba نانو 056 + TE بعد ذلك ليصل إلى - ١,58 ساعة عند حوالي VE تقريباً أثناء فترة WE Lad) Diol بقى (DHEA ملاحظ بالنسبة ل ‘gel نانو جرام/ مل بعد وضع جل ٠,7 = ٠.١ نانو جرام/ مل ويليه وضع الكريم و ٠,١ Yo
OV AY
—vy-— steroid من أخذ الجرعات؛ زاد التركيز المصلي لهذا VE المصلي في اليوم 4-dione عند قياس نانو جرام/ مل وتلاه انخفاض سريع ٠,7 + 4,8 نانو جرام/ مل إلى أقصى قيمة »,7 + ١,7 من ساعة YE نانو جرام/ مل عند GY EY ساعات بقيمة T نانو جرام/ مل عند ٠,١ + ١,8 إلى على الجلد ككريم أو جل؛ لم تكن هناك زيادة ملحوظة ل DHEA (الشكل رقم 7١١أ). بعد وضع مل عند ساعتين بقيم ظلت بعد ذلك عند استقرار faba المصلي إلى حوالي 7,5 نانو 4-01006 © testosterone زاد .))١ V) ساعة (الشكل رقم YE مل حتى faba نانو ٠,1 - ٠,١ نسبي عند
VY) من DHEA مجم من ٠٠١ مصلي في اليوم ؛١ للجرعات بعد الإعطاء عن طريق الفم ل نانو جرام/ مل عند ساعة وتلاه »,١١ + AY مل إلى أقصى قيمة fala نانو 04 + (VY) ساعة (الشكل رقم YE نانو جرام/ مل عند ٠,04 + 0 TY الانخفاض المستمر لقيمة غير متغيرة أثناء فترة testosterone ككريم أو جل بقيت مستويات المصل لذ DHEA بعد وضع ٠ الإحصائية ANA ساعة عند حوالي 7 نانو جرام/ مل؛ وهذه القيمة لم تكن مختلفة من حيث YE عن قيمة ما قبل العلاج. على النحو الملحوظ؛ في اليوم الأول؛ لم يكن هناك تغير ملحوظ في ساعة حيث تلاه Ye أثناء (AVA أو 2 (الشكل رقم (WA (الشكل رقم El مستويات المصل ل بواسطة الإعطاء عن طريق الفم أو عبر الجلد. زاد DHEA ل ١4 الإعطاء اليومي للمرة مل إلى faba ميكرو ١,15 + ١,45 المصلي من مستوى ما قبل إعطاء الجرعات DHEA-S ١٠ ميكرو جرام/ مل ١7 + 7,6 ميكرو جرام/ مل عند ساعة لينخفض باستمرار إلى ١,4 + AY المصلي DHEA-S ساعة (الشكل رقم (9١أ)). لم تتم ملاحظة أية تغيرات ملحوظة ل YE عند ساعة بعد YE أثناء Lad 1-5 لم يتغير (gal على الجلد. من جهة DHEA بعد وضع بواسطة الإعطاء عن طريق الفم أو عبر الجلد (الشكل رقم DHEA ل ١64 $l الإعطاء اليومي ald) عند مستوى أعلى من اليوم VE المصلي بدأ في اليوم ADT-G أن cpa في .))ب١١( ٠ نانو جرام/ مل عند ساعة لينخفض ٠١5 + 9945 نانو جرام/ مل إلى ١ + TT زاد بسرعة من
YE نانو جرام/ مل عند ١٠5 + 9١و ساعة VY تانو جرام/ مل عند ١١7١6 باستمرار بعد ذلك إلى المصلية بعد وضع ADT-G ساعة (الشكل رقم (١٠أ)). لم يحدث أية تغير ملحوظ في مستويات نانو جرام/ Y,0 + ١١ المصلي من 6 - diol - af J) على الجلد. من جهة أخرى DHEA + ١١ إلى 19,4 + 8,5 نانو جرام/ مل عند ساعتين لينخفض ببطء بعد ذلك ويصل إلى Je Yo مجم ٠٠١ من الإعطاء اليومي عن طريق الفم ل VE Ball ساعة بعد YE جرام/ مل عند SUT
OV AY
“VA المصلي بعد إعطاء © — diol - 07 لم تتم ملاحظة أية تغيرات كبيرة على DHEA من ونواتج DHEA للحصول على معيار أكثر دقة لتراكم (RY) عبر البشرة (الشكل رقم DHEA من صفر إلى AUC أيضه؛ قمنا بمقارنة المساحات تحت المنحنى لتركيزات ستيرويد المصلي (قيم وتم قياسها في اليوم الأول واليوم الرابع عشر من إعطاء الجرعات. على النحو المتوقع من (VE (19) والشكل رقم )17( والشكل رقم )16( والشكل رقم (OY) الشكل رقم )01( والشكل رقم ٠ ؛)٠١( والشكل رقم (9١)؛ والشكل رقم (VA) والشكل رقم (VV) والشكل رقم (7١)؛ والشكل رقم estrogen فيما عدا أن نواتج أيض steroids ساعة لكل YE من صفر إلى AUC تشابهت قيم «steroids ©)؛ نتيجة لبعض تراكم تلك - diol — و30 ADT-G) androgen 4 (E1-S) عن طريق الفم (الجدول رقم (؛)). ومن الناحية DHEA لإعطاء VE وذلك في اليوم الأول واليوم بصورة أبطأ عقب DHEA ونظرا لامتصاص calall عن طريق DHEA الأخرىء عقب إعطاء ٠ الأعلى 8060-24 h إعطائه في صورة كريم أو جيل ؛ تمت ملاحظة 7100 أو 787 من قيم من إعطاء الجرعة بالترتيب. ١ مقارنةً باليوم VE في اليوم DHEA testosterone و2 و E1 باستثناء os AY steroids أيضا لكل من ef وقد لوحظت قيم التي لم تظهر ذلك. : الجدول ؛ Yo dll من إعطاء الجرعة بالإضافة إلى VE واليوم ١ المقاسة في اليوم 2000-24 h قيم الخاصة بها. -30| ADT|E1-S| DHE| E2| El]|testoste 4-١ - لطا ان اك 0 - 010١١ -G A-S rone | dione| diol (نانو (بيكو ا(بيكو (بيكو
SU) © (نانو aba إجرام/ (ميكرو [aba جرام SU) SY SL) جرام ساعةا/م pba إجرام إساعة/مل) إساعة/ إساعة/ pba [Rely dat إجرام slic [ie (Md اساعة/ (HH (de ساعة إساعة/م (J (Jd مل) (J (J (Hf
SY AY
-4 ا أخذ ver لت لد gv] ده ves| ند VeAl لنت £0 أل العينات )0% اولك ابم اج اجنم امم اب EO (YO الأول أخذ vey. sg] ves لايح البح Viol المج لتر جه ام العينات (YO) (T1)] |( اض) اد (FO) ابحم ابحم EVN (A الرابع عشر ذلك لدب VY مد لد GAA LYNN YY] يه VY د عشر / الأ Js 4 جم من ٠ 961 كريم أخذ Vey الدادد ادر ou, tag EAT] Yo] vey] TA Axe] العينات (AT) COW) CH] Eo) CO EM] OY] (EW) (TY) (TF) الأول أخذ AVY] YY A[Yay| yyy الاك إدلاد أخرح va] الالال ١١6 العينات ا(5) ارت) اوى) ابحم اد اوم ا اب) احم ا الرابع عشر الرابع 0 PVC] CRY I SEE أل كارا لقارل اتخرا أقترل أ اما عشر / الأ
رد ل
- «=
أخذ va لد Ye] ANIL YY ل كد لذ اذ لقب اديكة YAY] العينات ])£3( ا(فم) )£2( ابد ادب اصع (Ag] (ol ارب) AD الأول أخذ اخ ارا | را Avg] ادهلا لاد any VAT] امف اي العينات أ(20) EV (FY) ادم (YO) ED] ا (AN (NO) الرابع عشر الت TY TE VAT كد لشده شد val Tel VIL لضن عشر / الأ ول القيم الموجودة بين قوسين تمثل النسبة المئوية لمعامل التباين. تم إعطاء DHEA عن طريق الفم XY) 50 مجم كبسول) أو عقب الوضع على الجلد ل ؛ جم من 7٠١0 كريم JDHEA ؛ جم من ٠ جل. LS; يمكن ملاحظته بوضوح في الجدول 0 والشكل رقم YY لم يكن هناك تغير كبير في قيم
h © 8060-24 لهرمون 1؛ أو (E2 أو تستوستيرون المصلي serum testosterone التي تم قياسها في اليوم VE من إعطاء الجرعة مقارنةً بمستويات ما قبل الجرعة. ولكن تمت ملاحظة زيادات كبيرة في كل من steroids الآخرين. وبالتالي» عقب إعطاء ٠٠١ مجم من DHEA عن طريق الفم يوميا لمدة أسبوعين؛ فإن المساحة تحت منحنى تركيز DHEA التي تم قياسها أثناء الأربع وعشرين ساعة عقب إعطاء 510010 قد زادت بنسبة 7131 عن قيمة العلاج الأولي بينما
- أ _ و ألفا- ADT-G (E1-S (DHEA-S (4-Dione (5—diol تمت ملاحظة زيادة في كل من و7287 بالترتيب. 187 ZU قرها مت كال الأغال 6 - diol الخاصة metabolite ونواتج التأيض DHEA ل 8060-24 h ads الجدول © العلاج الأولي
NE به في اليوم -30( ADT| E1-| DHE E2| El|testos 4-١ اول —o| DHE| steroid —diol| -G S| A-S terone| dione A (نانو (بيكو ا(بيكو
SUS) ((ميكر faba feb SY SG) dal (نانو SHG] إساعة/م و جرام إجرام إجرام field abal abalddfiely abs dal del field لساعة/ (J (U4 ساعة/ |( ساعة/م أساعة/م field dof) (Hq (ds Jd )ل (J (J لحلامبة اكت لخت ارت ١١ VAY AVY] Yl Alera القاعدي (العلاج الأولي) مجم كبسول ٠١ XY (أ) gov| ادح Vv gl qo, | Vue لبنح avy] اليوم 4 أكى٠ لح v الرابع عشر ارق أكلارة NT YY] NYY] NYY] NY أخ ارا احا YY الرابع | عشر OV AY
—-AY— (ب) ؛ جم من 70٠١ كريم
YYE avy] v, a7 ١٠4 Yo ALY] AVY] YY, Al لد لذ YVY اليوم الرابع عشر الرابع 0,7 الي األابة YN اغابل VY of الى ,ا كار انار اما عشر (ج) ؛ جم من 96٠0 جل اليوم YAA ااا VYAe[ Avg] ١ لاما YAR للارة امم لبن الرابع عشر
LY YoY, aT] اللكثرا YY OY, ed الرابع 4 اغالا دآارا لكك عشر تم إعطاء DHEA عن طريق الفم أو عن طريق الجلد في صورة كريم أو جل . تم حساب قيم h 8060-24 القاعدية عن طريق مضاعفة مستويات ستيرويد المصلي القاعدي للعلاج الأولي Ly في ذلك الفحص خلال YE ساعة. باستثناء DHEA وا5-010؛ تمت ملاحظة زيادات أقل عقب إعطاء كريم أو جل DHEA © الواقع؛ عقب وضع كريم (DHEA زادت قيمة h 8060-24 ل DHEA-S بنسبة 177٠04 فقط بينما زادت قيم h 8060-24 ل 4-01008؛ (E1-S 01-6 و ؟ ألفا - diol - 6 بنسبة OV AY
اسم VY و VY و2774 5 AVEO عن العينة العيارية بالترتيب. ومن الناحية الأخرى زادت قيم AUC ل DHEA وا0ا0ا-5 بنسبة 7405 و2717 بالترتيب (الجدول co الشكل رقم (YY) وقد تمت ملاحظة زيادات مشابهة ولكنها أقل بالنسبة لجل DHEA حيث زادت h a 8060-24 ل (ADT-G (E1-S (DHEA-S 4-0108 و3 «J Tod 6 - diol - Wi و١5 e075 37, © و7270 عن العينة العيارية بينما زادت AUC0-24 h ad ل 5-Diol DHEA بنسبة 7749 5 ZY YA بالترتيب. وقد أثبتت نتائجنا الحديثة (Labrie, Belanger et al., 2007b) أن التغيرات ل DHEA Lad التي لوحظت عقب إعطاء DHEA الخارجي بلغت تقديرا مبالغ فيه قدره 79٠٠ تقريبا للتغيرات الحقيقة في تكوين ستيرويد الجنسي. ودعماً لهذه البيانات؛ يبين الشكل رقم YY أنه عقب ٠ إعطاء DHEA في صورة كريم أو جل ؛ فقد تم تمييز التغيرات ل Lad) DHEA كتقدير مبالغ للتغيرات في المستويات المصلية لكل steroids التي تم قياسها باستثناء ا5-010, ناتج التأيض الفوري ل (immediate metabolite of DHEA وبالنسبة لكريم (DHEA فإن التغيرات في قيم h 00-24 لم لهرمرنات (DHEA-S (4-Dione 1-5 1-6 لفل 3.alpha.-diol y المصلية هي AVY و4٠77 و2777 و2774 و2745 فقط A jie بزيادة قدرها 74071 عن Vo مستويات العلاج الأولي ل DHEA المصلي. بالنسبة لهرمونات 800:09©61516,؛ من الراسخ 287 uridine glucuronosyl transferase (UGT 2815 (UGT 2B7) 2817 61لا هي الثلاث إنزيمات المسثولة عن تكوين glucuronidation لكل هرمونات androgens ونواتج تأيضه ١ metabolite في جسم SE البشري )2003 (Belanger et al. وهذا الإدراك الحديث للتعرف على كل إنزيمات UDT - glucuronosyltransferases | ٠ البشرية يجعل من الممكن استخدام مشتقات glucuronide لهرمونات androgens كواسمات ذات نشاط 800009860 كامل في كل من المرأة والرجل : Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b and ) .(Swanson et al. 2007 وبناء على ذلك» نظرا لتأيض كل هرمونات androgens ADT-G و؟ ألفا diol- -6؛ يتم تقدير النسبة المثوية لكفاءة DHEA عن طريق الجلد للتحول Yo إلى هرمونات androgens نشطة عند 757 عند إضافة التغيرات في 1-6رام, اللمشش»ة3 oY AY
“AE (DHEA قدرها 4070 7). وبالمثل» عقب إعطاء جل DHEA مقارنة بتغيرات 7277١ (قيمة مرجحة
JOT 5 المصلي تتحول إلى زيادات بنسبة 705 و91 و97 DHEA فإن زيادة 89 77 ل ناخل 1-6 (E1-S1 (DHEA-S (4-Dione لهرمونات AUCO-24 h فقط في قيم 27٠0و و ألفا-ا010 - 6 المصلية بالترتيب. في الأمعاء والكبد يوضح المستوى glucuronidation هه نظرا لأن المستوى المرتفع من تكون Lad المرتفع ل ADT-G و ألفا-ا0ه (Belanger et al. 2003) G- عقب إعطاء DHEA عن طريق الفم؛ فإن الزيادة الصغيرة نسبيا في هرمون 1-5 المصلي )4710( مقارنة بالزيادة 79709 ل DHEA المصلي بعد إعطاء DHEA عن طريق الفم تدل على فعالية نسبية بمقدار 777 من التحول إلى هرمونات estrogens وكما هو مبين مسبقا : Labrie, Belanger et al., 1997; Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, ) ٠١ الذي تم إعطاؤه للنساء DHEA تدل البيانات الحالية على أن «(Belanger, et al, 2007b بدلا من هرمونات androgens انقطعت عنهن الدورة غالبا ما يتم تحويله إلى هرمونات SU) .estrogens مناقشة «gel في صورة كريم أو DHEA تبين البيانات الحالية بوضوح أنه أثناء العلاج المزمن باستخدام Vo يصل بسرعة إلى مستوى لا يشتمل على تغير قابل للكشف في تركيز Steroids فإن تركيز كل يوميا على DHEA أثناء وضع steroids measured المصل لأي من ستيرويدات المقاسة عن طريق الجلد؛ فإن DHEA ساعة عقب الإعطاء الأول ل YE الجلد. وبناء على ذلك؛ بدءا من على bes DHEA يبقى عند نفس المستوى» وهو ما يبين بالتالي أن وضع steroids تركيز كل ٠ الجلد يحافظ على مستويات مصلية ثابتة constant serum levels من DHEA وكل نواتج التأيض الخاصة به. وفي النساء اللاتي انقطعت عنهن الدورة؛ من المعروف بالفعل أن التباين في الإيقاع اليومي للعمليات الحيوية DHEA المصلي يكون صغيرا نسبيا مقارنةً بالوضع في النساء اللاتي لم ينقطع عنهن الطمث وتأتيهن الدورة بصورة عادية )1990 .(Lui and Laughlin, oY AY
—Ao— لا يوجد تراكم كبير ل DHEA وتبين البيانات الحالية أيضا أنه عقب الإعطاء الفمي اليومي ل عقب إعطاءه عن طريق الفم أو DHEA أو نواتج تأيضه. وعلاوة على ذلك»؛ فإن تأيض DHEA الجلد مشابه بصورة كمّية؛ ويتم توضيح الفروق الكمية من خلال التأيض المعوي- الكبد عقب الإعطاء الفمي. المصلي 5- 01-6 5 ¥ ألفا-اونك -6 جنبا إلى DHEA المرتفعة ل 8000-24 h إن قيم © عقب الإعطاء الفمي بالنسبة 5-Diol 3 DHEA المنخفضة ل 8000-24 h ad جنب مع للإعطاء عن طريق الجلد يدل على أن التأيض خلال القناة الهضمية و/أو المسار الأول خلال خلال نشاط DHEA-S إلى DHEA يؤدي إلى مستوى مرتفع من تحويل hepatic الكبد 106-نانا)_بالإضافة إلى زيادة et al., 1995) DHEA-SULFOTRANSFERASE وعدم تنشيطها خلال نشاط إنزيمات androgens هرمونات. J DHEA تأيض ٠ : بالكبد glucuronosyltransferases (Belanger et al. 2003; Turgeon et al., 2001 and Hum et al., 1999) نانو جرام ساعة/مل ١44 بمقدار DHEA الواقع؛ كما هو مبين في الجدول رقم )0 فإن التعرض ل
DHEA مجم من ٠٠١ في اليوم الرابع عشر من الإعطاء عن طريق الفم ل (AUCO-24 h) تبلغ 01097 نانو جرام ساعة / مل و 407 نانو جرام ساعة / مل AUCO-24 h يؤدي إلى قيم VO بعد الإعطاء عن طريق (AY و؟ ألفا-اهه -6 بالترتيب. ومن الناحية ADT-G لكل من هي ©- diol- و ألفا ADT-G و DHEA لكل من AUC ad فإن (DHEA كريم 79٠0 الجلد ل نانو جرام ساعة / مل بالترتيب. ١١4 نانو جرام ساعة / مل؛ 47/7 نانو جرام ساعة / مل؛ و 7 قدرها AUC يناظر قيمة DHEA ساعة / مل من aia نانو ١ ولذاء بعد الإعطاء الفمي» فإن ؟ + ADT-G) androgens ناتجي الايضين لهرمونات med نانو جرام ساعة / مل 57,١ 0 ٠ نانو جرام ساعة / مل من ١ فإن التعرض ل (DHEA بينما عقب وضع كريم )6- diol- lf ومثتل .androgensic ساعة / مل لمجموع ناتجي تأيض هرمونات dha يناظر 4 نانو DHEA عن طريق الفم يؤدي إلى مستوى مرتفع لتحويل DHEA على أن إعطاء Js تلك البيانات و2 ألفا-اونكه -6 يزيد بمقدار عشرة أضعاف تقريبا عن الإعطاء عن ADT-G إلى DHEA إجراء نفس الحسابات للبيانات dey طريق الجلاد؛ على الأقل عند الجرعات التي تم استخدامها. Yo بد
-01- التي تم الحصول عليها بعد إعطاء DHEA في صورة ا©0؛ فإن التعرض ل DHEA بمقدار ١ نانو aha ساعة / مل يصاحبه قيمة AUCO-24 بمقدار 7,١ نانو aha ساعة / مل ل ADT-G + © ألفا-ا00 -6؛ وهو ما يدل بالتالي على نسبة أعلى بين إعطاء DHEA عن طريق الفم والجلد. © وكما هو مبين في الجدول رقم ؛؛ بينما قيمة h 810060-24 ل DHEA بمقدار ١ نانو aha ساعة / مل تؤدي إلى قيمة نانو جرام ساعة / مل بمقدار 160 نانو aha ساعة / مل 1 DHEA-S عقب الإعطاء الفمي ل (DHEA تمت ملاحظة قيم مناظرة بمقدار YY نانو جرام ساعة / مل 5 19 نانو جرام ساعة / مل بعد استخدام ستيرويد sald) المنتجة في صورة كريم أو .gel ولذا هناك مقدار مضاعف يتراوح من 9-7,7 من DHEA=S في الدورة الدموية عقب نفس التعرض إلى DHEA ٠ في الدورة الدموية (قيمة h 8060-24 للمصل) بعد إعطاء DHEA عن طريق الفم بالنسبة إلى طريق الجلد في ظل ظروف الاختبار. وتبين البيانات الحالية تأثيرا مشابها لمرور DHEA خلال stall الهضمية والكبد liver على هرمونات DHEA-S و01-6م ر ¥ diol- all -© المصلية. وبرغم ملاحظة فرق أقل؛ تمت ملاحظة مستويات مرتفعة نسبيا من هرمون 4-Dione المصلي ١ بعد الإعطاء الفمي ل DHEA مقارنة بالإعطاء عن طريق الجلد ل ستيرويد المادة المنتجة. ولذاء فإن الإعطاء الفمي ل (DHEA قيمة ١ نانو جرام ساعة / مل من (DHEA 1 AUC0O-24 h تؤدي إلى قيمة h 8000-24 ل 4-Dione بمقدار ١,7 نانو جرام ساعة / مل بينما تمت ملاحظة القيم 0A ,+ نانو aha ساعة / مل و ٠,١١ نانو aha ساعة / مل بعد إعطاء DHEA صورة كريم وجل بالترتيب. وطبقا للقياس في الدورة الدموية ceirculation فإن تحويل DHEA إلى lef 4-Dione ٠ بمقدار 7,71-7,7٠0 مرةٍ من إعطاء DHEA عن طريق الفم بالنسبة لطريق الجلد. تبين البيانات الواردة في الجدول ؛ أن قيمة h 8060-24 ل DHEA زادت بنسبة 7131 عن العينة العيارية عقب الإعطاء الفمي اليومي ل ٠٠١ مجم من DHEA مقارنة بالمستويات القاعدية للعلاج الأولي بينما أدى الإعطاء اليومي عن طريق الجلد ل ؛ جم من 7٠١ كريم DHEA إلى Yo زيادة مستويات DHEA المصلي بنسبة 74607 و7749 بالترتيب. نظرا لوضع 500 مجم من OV AY
—AV- مجم عن طريق الفم؛ وافتراض الخطية؛ تدل البيانات ٠٠١ على الجلد مقارنة باستخدام DHEA الحالية أن المسار الفمي أكثر فعالية بنسبة مضاعفة تتراوح من 7,9 إلى 8,؛ من الصياغة على الترتيب. DHEA المستخدمة لكريم وجل
Vou في دراسة تم إجراؤها أيضا على النساء اللاتي انقطعت عنهن الدورة؛ فإن الإعطاء الفمي من المصغّْر في أقصى قدر من الهرمونات المصلية 0145-5 و DHEA مجم من Yoo إلى 5
Je / و#لا,؟ نانو جرام Je / جرام gle (Je / مجم V,00 بمقدار testosterone بو DHEA / ميكرو جرام / مل 560,75 جام ١١ بعد جرعة بمقدار 306 مجم و١٠ ميكرو جرام / ملء وأظهر فحص (Buster et al. 1992) مجم؛ بالترتيب ٠5١0 بمقدار DHEA مل بعد جرعة 1,9 قد أدت إلى زيادة Lad) 0145-5 الضعف في هرمون Yo هذه النتائج المبكرة أن زيادة الضعف. علاوة على ١١,١ المصلي إلى DHEA زاد Lay testosterone الضعف فقط في ٠ المقاسة إلى الثلث serum testosterone تستوستيرون المصلي af تم ضبط Lae ذلك؛ لمراعاة ثلثي الربط غير النوعي في الاختبار المناعي الإشعاعي؛ بقيت مستويات تستوستيرون المصلي في نطاق المستويات الفسيولوجية خلال الإثني عشرة ساعة التي تلت إعطاء جرعة .(Buster et al. 1992) مجم Vo. بمقدار DHEA المصلي عن طريق الفم وعن طريق DHEA إن الفروق المتشابهة التي تمت ملاحظتها بين إعطاء ٠ 17.5618.- بواسطة DHEA الذي تم تحويله مباشرةٌ من 5-Diol الجلد قد لوحظت ل في الواقع؛ .hydroxysteroid dehydrogenase (Labrie, Luu-The, et al. 2000) بنسبة 718 تقريبا عن العينة العيارية بعد الإعطاء 5-Diol JAUCO-24 h dad بينما زادت تم قياس زيادات بنسبة 77717 و8١77 بعد وضع 5060 مجم (DHEA مجم من ٠٠١ الفمي ل تقريبا. DHEA وجل mS من Yo من حيث AY) ووفقا لما تم ذكره؛ يتسم الإنسان بالتفرد؛ بالإضافة إلى بعض فصيلة الرئيسيات
DHEA المنتجة steroids التي تفرز كميات كبيرة من adrenals اشتماله على الغدد الكظرية و/أو هرمونات androgens ثم إلى هرمونات «4-Dione التي يتم تحويلها إلى «DHEA-S : المحيطية بين الخلايا intracrine tissues فعالة في أنسجة انتراكرين 5 oY AY
—AA—
Labrie, 1991; Labrie, Belanger, et al, 1995; Labrie et al. 1996; Labrie,
Luu-The, et al, 1997; Simpson, 2000; Labrie, Luu-the, et al. 2005;
Labrie, Poulin, et al., 2006 and Labrie, Belanger, et al., 1998. endocrine disorder ولذا من الملاحظ» أن الإنسان» بالإضافة إلى امتلاك الغدد الصماء المجاورة المعقدة جداء منوط به إلى حد كبير تكوين ستيرويد الجنسي في الأنسجة DAY, 5 في الواقع؛ بينما تعد المبايض (Belanger, et al., و(1998 (Labrie, 1991( « المحيطية sandrogens هما المصادر الحصرية لإفراز هرمونات هرمونات testes والخصيتين 5 حيث olla) الأقل؛ فالأمر يختلف لدى البشر والرئيسيات mammals في التدييات 05 بصورة عامة LE أو Lia active sex steroids يتم تخليق ستيرويدات الجنسية النشطة موضعياً في الأنسجة المحيطية ؛ ولذا تتوفر أنسجة مستهدفة ذات عناصر تحكم تقوم بضبط ٠ حسب المتطلبات الموضعية. metabolism sex steroids تكوين وتأيض ستيرويدات الجنسية أثناء العنفوان الكظري DHEA-S, DHEA ل Adrenal secretion يزيد الإفراز الكظري سنوات؛ ويتم بلوغ القيم القصوى لتدوير A إلى ١ في الأطفال في سن يتراوح من adrenarche
DHEA- 5s DHEA سنة. ولذاء فإن مستويات الهرمونين Yo 5 Yo في الدم بين سن DHEA-S في الواقع؛ عند سن السبعين؛ .)881809©١+ et al. 1994( في المصل تقل بصورة ملحوظة 5 VO من قيم القمم الخاصة بها بينما 77٠0 في المصل إلى حوالي DHEA-S تقل مستويات الهرمون
Migeon et ر( (Belanger et al. 1994) و10 سنة AS يمكن أن تقل بنسبة 795 بين سن و5-/011] بواسطة الغدد الكظرية DHEA ويؤدي النقص 795-170 في تكوين .)21.. 7 androgens أثناء التقدم في السن إلى نقص كبير في تكوين هرمونات adrenals ,85116ا). ومثل Belanger et al., 2006) و651:096175 في الأنسجة المحيطية المستهدفة ٠ هذا النقص الملحوظ في تكوين ستيرويدات الجنسية في الأنسجة المحيطية يمكن تضمينه أيضا في سبب نشأة سلسلة من الأمراض المرتبطة بالتقدم في السن. و/أو هرمونات androgens إلى هرمونات DHEA-S 3 DHEA فإن تحول oS) وكما سبق في الأنسجة المحيطية المستهدفة يتوقف على مستوى active estrogens استروجين النشطة المتنوعة في كل نوع خلية metabolite النشأة والتأايض steroid التعبير الوراثي للإنزيمات Yo بد
)1991 ,18506). وقد أدى شرح بنية معظم الجينات الخاصة بنسيج معين التي تشفر الإنزيمات النشأة المسثولة عن تحويل DHEA-S ; DHEA إلى هرمونات androgens و/أو هرمونات estrogens إلى تقدم سريح في هذا المجال :
Labrie, Belanger et al., 1995; Labrie, Luu-The et al., 1997; Labrie,
Simard et al., 1996; Labrie, Luu-The et al., 2005; Labrie, Poulin et al., ©
Labrie, Luu-The, et al. 2000, Labrie, Sugimoto, et al. 1992, Labrie,
Simard et al, 1992; Luu-The, et al. 1995; and Labrie, Durocher et al. 1995). وبقوة تؤكد البيانات التي تبين وجود مستويات مرتفعة نسبيا من نواتج تأيض metabolite androgen ٠ في النساء العاديات :
Labrie, Belanger, et al. 1997; Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, and
Belanger, et al, 2007b. أن هرمونات androgens تلعب دوراً فسيولوجيا كبيراً في النساء لكن لا يتم تقدير هذا الدور بصورة ملائمة. إن الانخفاض بمقدار 74,5 الذي يحدث ل DHEA المصلي في الفترة العمرية Vo بين Tos Yo إلى ما بين 4٠ و50 سنة لدى النساء )2006 (Belanger et al., يمكن أن تشرح بقوة نقص العظم الذي يسبق سن انقطاع الدورة. وفي الواقع؛ لقد ذُكر أن نقص العظم المرتبط بالسن يبدأ في العقد الرابع من العمر وقد تم اكتشاف دورة تجديد العظم قبل انقطاع الدورة : تماما premenopausal women .(Mazess 1982; Riggs, et al. 1981, and Johnston et al. 1985) ووفقا لهذه Ye النتائج؛ كانت كثافة العظم منخفضة في كل المواضع التي تم فحصها لدى النساء التي تم تصنيفهن على أنهن النساء اللاتي في سن يقترب من انقطاع الدورة مقارنة بالنساء اللاتي في سن قبل انقطاع الدورة )1989 et al., ,516005609). ووفقا لهذه النتائج؛ فإن التغيرات في إفراز 0007 مادة منتجة بواسطة الغدد الكظرية adrenals تسبق بنحو 70-٠١ سنة الانخفاض بد
في إفراز estrogen المبيض الذي يتوقف las عند سن انقطاع الدورة ( Labrie, Belanger, al. 2006 ). من المهم إدراك أنه لم تتم ملاحظة انخفاض DHEA-S 3 Ladi DHEA بنحو 75١ بين الأعوام 7١ 00 ولكن أيضا تمت ملاحظة انخفاض مشابه بالنسبة للتيستوستيرون المصلي (Says .)200101 et al. 1995) serum testosterone ٠ أن تؤكد مثل تلك البيانات أيضا أن العلاج بالهرمونات البديلة باستخدام هرمونات androgens أو (مادة) مواد منتجة لها يجب أن يبدأ مبكرا عند سن انقطاع الدورة من أجل التعويض عن ذلك الانخفاض مبكراً في إفراز المواد المنتجة لهرمونات androgens بواسطة الغدد الكظرية adrenals والنقص الموازي parallel 6 في تستوستيرون المصلي .(Labrie, 2006) serum testosterone ٠ وتبذل هرمونات androgens واستروجين النشطة active estrogens التي تم تخليقها في الأنسجة المحيطية المستهدفة peripheral target tissues نشاطها في الخلايا ذات المنشأً ويحدث القليل جدا من انتشار ستيرويدات الجنسية النشطة ؛ وهو ما يؤدي إلى مستويات منخفضة جدا في الدورة الدموية 6100181100. وفي الواقع؛ طبقا لما تمت ملاحظته مسبقا ( Labrie, (Belanger et al., 1997 وتم التأكد منه في الدراسة الحالية؛ تمت ملاحظة معظم الآثار ١ المذهلة لإعطاء DHEA على مستويات مشتقات glucuronidation لنواتج تأيض metabolite DHT في الدورة الدموية؛ بمعنى أكثر تحديداً ADT-G و؟ ألفا diol- -6 بينما لم ad تغيرات كبيرة أو لوحظت تغيرات طفيفة جداً في المستويات المصلية لل «testosterone أو El أو E2 وتم إنتاج هذه ستيرويدات النشطة موضعياً في أنسجة intracrine المحيطية التي تمتلك الإنزيمات 00 النشأة الملائمة لتخليق DHT من المواد الكظرية المنتجة DHEA و5-م01142 فضلا Ye عن الإنزيمات التي تحول DHT إلى نواتج التأيض غير النشطة ADT inactive metabolites و؟ diol-1af التي يتم تعديلها أيضا بواسطة تكون Belanger et al. ( glucuronidation 2003(- في دراسة حديثة؛ الإعطاء الفمي اليومي ل 00 مجم من DHEA لا يؤثر Des hab على testosterone أو DHT المصلي بينما زاد ADT-G 5 DHEA إلى مدى مشابه Av) = 796) (Arlt et al. 2001( veo في دراسة og al زادت المستويات المصلية قبل جرعات DHEA-S لدى oY AY
النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة من 0,00 ميكرو جرام / مل إلى حوالي ٠,4 ميكرو جرام
/ مل )1998 (Casson et al. بعد الإعطاء الفمي اليومي ل Yo مجم من DHEA لمدة 7
أشهر. ولكن لم تتغير مستويات DHEA وتستوستيرون المصلية ؛ التي تم قياسها بعد YY ساعة
من AT إعطاء ل (DHEA تغيراً كبيراً. وقد اشارت دراسة أخرى أن deja فمية يومية قدرها ov
مجم من DHEA أدت إلى مستويات هرمون اندروجين في المصل serum androgen levels
في نطاق ما قبل سن انقطاع الدورة )1992 .(Buster et al.
توضح البيانات الحالية بوضوح أنه تم تحويل DHEA-S ; DHEA في أنسجة إنتراكرين محيطية
peripheral intracrine tissues محددة إلى هرمونات androgens و/أو هرمونات استروجين
نشطة active estrogens يمكن أن Jas تأثيراتها الحيوية في موقع تخليقها مع عدم إطلاق؛ أو ٠ فقط إطلاق القليل cope ستيرويدات النشطة active steroids في الدورة الدموية .circulation
وبناء على ذلك؛ لا يمكن استخدام المستويات المصلية serum levels لل testosterone أو
El أو E2 في صورة متغيرات لتحويل DHEA إلى هرمونات androgens أو هرمونات
(Labrie, Belanger et al., 2006) estrogens في الواقع؛ تم تأيض ستيرويدات النشطة
active steroids metabolized في نفس الخلايا التي تم فيها تخليقها وبذلت تأثيرها في نواتج Yo التأيض غير النشطة التي تم إدخال مجموعة glucuronidated وكبريت sulfated إليها التي
تنتشر في النهاية في الحيز خارج الخلايا ويمكن قياسها في الدورة الدموية :
Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger et al., 1997 and Labrie,
Belanger et al. 2007.
ويعد قياس نواتج التأيض المقترنة لهرمونات androgens هو الطريقة الوحيدة التي تسمح بتقييم Yo دقيق لإجمالي مجموعة هرمونات androgens في النساء. ومن المرجح أن يكون لهرمونات
5 وضعاً مشابهاً لذلك برغم الحاجة إلى تحديد تقييم دقيق للخواص الحركية الدوائية
لتأيض هرمونات estrogens والتعرف على نواتج تأيض ها.
المثال رقم ؟
oY AY
التجربة الإكلينيكية : 01158 داخل المهبل vagina العلاج الفسيولوجي لضمور المهبل physiological treatment of vaginal atrophy موضوعات وطرق هذه الدراسة عبارة عن تجربة ذات ADE أطوار» تنبؤية ؛ متعددة Shall ؛ عشوائية ؛ يُتحكم فيها dail gs 5 عقار إرضائي مجهولة للطرفين تضم ٠ مريض لكل فئة الإجمالي Yoo مريض) ٠ لذا تم توزيع مائتين من النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة عشوائيا لاستقبال Aah من تركيزات DHEA التالية Y,Y0) 70,75 (jin ley مجم من (DHEA 70,5 )1,0 مجم من (DHEA أو ١١( مجم من (DHEA حيث تم وضعها داخل المهبل. تم تقسيم الدراسة إلى طورين ¢ بمعنى أكثر تحديدا ثم aad) وأعقبه فترة علاج مدتها VY أسبوع. ٠ كانت معايير الاختيار كالتالي: - النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ممن يتوافقن مع 0 أو (ب) أو (ج): أ. عدم وجود طمث لمدة سنة على الأقل؛ أو؛ ب. مستويات 511 أكبر من أو تساوي mIU/mL 5٠0 (خلال ٠١ يوم قبل اليوم )١ لدى النساء الذين ليس لديهم طمث في 3d أكبر من أو تساوي 1 أشهر ولكن أقل من AR شهر 4 أو النسا ع ٠ مستأصتلَة الرحم اللاتي كن في سن قبل انقطاع الدورة في وقت استئصال الرحم hysterectomy أو ؛ ج. بعد ستة أسابيع أو أكثر (من زيارة الفحص) من استئصال المبيض ثنائي الجانب bilateral .oophorectomy - النساء اللاتي تعرفن بأنفسهن على واحد على الأقل من الأعراض المعتدلة إلى الشديدة التالية: cilia ٠ المهبل Vaginal dryness (غير موجود؛ بسيط» معتدل؛ أو شديد). تهيج/حكة بالمهبل vulvar irritation و/أو الفرج Vaginal (غير موجود؛ بسيط؛ معتدل؛ أو شديد). oY AY
q Ad —_ _ ألم المهبل المرتبط بنشاط جنسي Vaginal pain associated sexual activity (غير موجود ؛ Jaren معتدلء أو شديد). يجب أن تتعرف النساء على العرض الأكثر إزعاجا لهن عند بداية العلاج. سيأتي هذا العرض بعد ذلك وسيعمل على تقييم أثر العلاج. 2 - النساء اللاتي أعمارهن بين 5٠ و Yo سنة. - النساء الراغبات في المشاركة في الدراسة واللاتي يوافقن على التوقيع على موافقة مكتوبة. - النساء اللاتي لهن معامل نضج صغير (لا يزيد جزء التوجيه عن 75 من WAY السطحية على العينة المهبلية). - النساء اللاتي لهن رقم هيدروجيني pH للمهبل vaginal pH أعلى من 0 Ve - تصوير الثذي بالأشعة طبيعي normal mammography في خلال 4 أشهر من بدء الدراسة. - فحص gd طبيعي. - عينة PAP طبيعية (تشتمل على تغيرات التهابية) في خلال ال ١١ عشر الأخيرة (من اليوم .)١ بالنسبة للنساء التي تم استئصال الرحم coed ستتكون PAP die من شريحة واحدة على الأقل. ١ - عدم وجود إدمان سابق أو حالي للمخدرات أو الكحوليات. - وزن جسم في مدى يتراوح من ١8,5 إلى YO من وزن الجسم النموذجي وفقا لمؤشر وزن الجسم .body mass index (BMI) (WHO) _ عدم وجود خلل أو da كبدية أو كلوية معروفة بتأثيرها على تأيض العقار أو .steroid - خواص دم وكيمياء إكلينيكية وتحليل بول طبيعي عند خط القاعدة. Yo - خواص مصلية سلبية لكل Negative serology من HIVI/HIV2 والتهاب الكبد الوبائي 5 و. ا
q ¢ — — وكانت معايير الإقصاء من الدراسة كالتالي: - نزيف تناسلي غير مشخَّص غير طبيعي. - تشخيص مسبق لإصابة بالسرطان cancer باستثناء سرطان الجلد skin cancer (غير الميلانومي .(non melanoma © - فرط تنسج بطانة الرحم endometrial hyperplasia endometrium بعينة حية عند الفحص أو الإصابة بسرطان بطانة الرحم .endometrial cancer - مرض تجلطي انسدادي Lis thromboembolic disease أو تاريخ للإصابة به. - مرض تأيض metabolic أو صماوي endocrine ملحوظ. - مرض مَعدي معوي أو بالكبد أو بالمرارة إكلينيكي ملحوظ. ٠ - صداع نصفي migraine headache متكرر لا RE فيه بالعلاج التقليدي. - مرض السكر diabetes الذي لا يُتَحكَّم فيه بالعلاج التقليدي. — مضاعفات ملحوظة عند تلقي علاج هرموني (Ga . - استخدام علاج عقاري قابل للحقن ب estrogen injectable drug فقط أو زراعة progestin خلال 9 أشهر قبل الدخول في الدراسة (زيارة فحص). ١ - استخدام عقار قابل للحقن progestin estrogen pellet injectable drug LK خلال ستة أشهر قبل الدخول في الدراسة. - تناول estrogen أو progestin أو DHEA عن طريق الفم أو العلاج ب 000965100 داخل الرحم في الأسابيع الستة قبل التقييم عند خط القاعدة. - منتجات هرمونية مهبلية (الحلقات؛ أنواع الكريم؛ أو أنواع (gels أو estrogen عبر الجلد ٠٠ بمفرده أو منتجات progestin / estrogen في الأسابيع الأربع قبل التقييم عند خط القاعدة. oY AY
اج q — يمكن أن يغتسل المرضى كما يلي؛ ولكن يجب الإجابة على استبيان ضمور المهبل بعد فترة الاغتسال المطلوبة: فترة اغتسال A أسابيع على الأقل للعلاج المسبق ب (DHEA «estrogen و/أو ceprogestin طريق الفم. فترةٍ اغتسال ؛ أسابيع على الأقل للعلاج المسبق بالهرمونات عبر الجلد عن طريق الفم. فترة اغتسال ؛ أسابيع على الأقل للعلاج بالهرمونات البديلة التي add موضعيا لعلاج جفاف المهبل. ستة أشهر على الأقل للعلاج بكرية estrogen أو علاج عقاري قابل للحقن ب progestin ثمانية أسابيع أو فترة أطول للعلاج المسبق ب Jala progestin الرحم. ٠ ستة أشهر أو فترة أطول لعمليات زراعة progestin المسبقة أو علاج عقاري قابل للحقن ب 6511017 بمفرده. - العلاج المسبق باستخدام هرمونات androgens و steroids البنائية خلال ¥ أشهر قبل زيارة الفحص. - العلاج القشري الاستيرودي corticosteroid عن طريق الفم خلال ستة أشهر من بدء ٠ الدراسة. - عدم الاستخدام المتواصل للعلاج القشري الاستيرودي المسموح به (السماح بالرش الأنفي nasal spray المتقطع أو الموضعي على الجلد skin أو في العيون eyes أو في الأذن (ears - هبوط القلب Cardiac failure أو مرض قلبي تاجي coronary heart واضح . - ارتفاع ضغط الدم hypertension الذي يزيد عن أو يساوي 95/1768 مم زئبقي أو الذي لا ٠ يتم التحكم فيه بواسطة العلاج القياسي therapy 51800810.
_ أ q _ - الاكتئاب depression الملحوظ إكلينيكيا depression أو التاريخ المؤكد باضطراب نفسي .severe psychiatric disturbance yas - تناول عقار تحت التجربة خلال ٠١ يوم من زيارة الفحص . - خواص كيميائية حيوية أو دموية إكلينيكية غير طبيعية وثيقة الصلة. - خواص خلوية للعنق الرحم عند خط القاعدة تبين وجود مرض صدفي محدود داخل الظهارة low-grade squamous intraepithelial lesion (LGISIL) أو أسوأ. - التدخين زيادة عن ٠١ سجائر في اليوم. - تناول عقاقير تتعارض مع تأيض هرمونات (على سبيل ketoconazole (Jil مثبطات التكون action inhibitors أو مفعول (steroid steroid يتفاعل مع مستقبلات Jie أو SERMs - ٠ أو ظهوره في الفحص المتعلق uterine fibroma الوجود المعروف للورم الليمفاوي الرحمي - بأمراض النساء. أو عند العلاج العقاري المضاد للتجلط coagulation disorders اضطرابات التجلط - .anticoagulant drug therapy ١٠ اختبارات معملية تم إجراء الاختبارات المعملية alia) بمعنى اختبارات الدم (بما في ذلك a) الكلي لمكونات الدم والتجلط)؛ وكيمياء الدم cblood chemistry وتحليل البول urinalysis في كل الزيارات. كان يجب قياس FSH في المصل serum فقط لدى النساء اللاتي اتقطعت عنهن الدورة لما يزيد عن 7 أشهر ولكن أقل من VY شهر أو اللاتي في سن قبل انقطاع الدورة في وقت استئصال الرحم. تم : قياس مستويات ٠
DHEA-S, androst-5-ene-3.beta., 17 .beta.—diol (5-diol), dihydrotestosterone (DHT), testosterone (testo), androstenedione )4- ا
— q 7 — dione), estrone (E.sub. 1), estradiol (E.sub.2), E.sub.1-S, androsterone glucuronide (ADT-G), androstane-3.alpha.,17.beta.-diol-3G (3.alpha.- diol-3G) and 3.alpha.—diol-17G. في المصل serum في مختير Laboratory of Molecular Endocrinology, CHUL Research 06016 © باستخدام قياس الطيف الكتلي mass spectrometry طبقا لما تم وصفه
Labrie, Belanger et al. 2006; Labrie, Belanger et al. 2007; Labrie, Cusan et al. 2008. الرقم الهيدروجيني للمهبل Vaginal pH والخواص الخلوية cytology ٠ بالنسبة لمعامل النضج maturation index وعينة بابا نيكولاو (PAP) تم فحص كل العينات بواسطة نفس أخصائي الأمراض الخلوية (د. aud (Robert Dube أمراض (WAN مستشفى (Quebec City, Canada 0130]1-5 الذي كان محجوبا عن أنظمة العلاج. ثم x ٠ خلية لتصنيف LIAN في صورة WIA سطحية «(S) classify cells as superficial squamous وصدفية (P) parabasal sx Bll ومجاورة ¢(I) intermediate ووسيطة .(Meisels 1967; Wied 1993) ١٠ عن طريق تقشير الثلث الأوسط للجدار vaginal smears تم الحصول على العينات المهبلية الجانبي للمهبل باستخدام الطرف المستدير لسكين ذات طرف مفلطح من طراز 76/ا/. تم بعد ذلك وتثبيتها على الفور باستخدام الرش الخلوي glass slide dala) وضع هذه المادة على شريحة بعد ذلك إرسال العينات إلى المعمل المركزي لتحديد معامل النضج. 5. Spray-Cyte ٠ تتم قياس الرقم الهيدروجيني للمهبل Vaginal pHVaginal pH عن طريق وضع شريط مبين الرقم الهيدروجيني مباشرةً على الجدار الجانبي للمهبل باستخدام forceps COIS بالنسبة لعينة (Papanicolaou إذا لم يتم إجراؤها في الأشهر ١١ الأخيرة؛ يتم الحصول على عينات من باطن عنق الرحم endocervix ؛ وخارج عنق الرحم cexocervix وقبو المهبل vaginal vault ويتم تثبيتها باستخدام الرش الخلوي. تم جمع العينات باستخدام سكين Ayre oY AY
q A — — خزعة بطانة الرحم تم إجراء خزعة لبطانة الرحم عند الفحص وعند ؟ أشهر في نهاية الدراسة. تم فحص كل الخزعات بواسطة نفس أخصائي الأمراض بالمعمل المركزي Dr.
Robert Dube) قسم الأمراض الخلوية؛ مستشفنى .(Quebec City, Canada Enfant-Jesus 0 فحص المهبل في نفس الفترات الزمنية ل VY 5A LEY أسبوع؛ قام أخصائي أمراض النساء أو الطبيب المشرف على الدراسة في كل موقع بإجراء فحص مهبلي لتقييم درجة الخطورة (لا شيء ¢ بسيطة؛ معتدلة؛ أو شديدة باستخدام قيم هي الصفر و ١ و Y وآ بالترتيب) : للعلامات الرئيسية لضمور المهبل vaginal atrophy بمعنى أكثر تحديداً الإفرازات المهبلية (Vaginal secretions | ٠ لون المهبل colorl color [7180108» سلامة ظهارة المهبل vaginal cepithelial integrity وسمك سطح ظهارة المهيل vaginal epithelial surface thickness وكما يُلاحَظ في الأشكال من YT إلى (YA تمت ملاحظة تحسن متوقف على الوقت ومرتبط بالجرعة وله دلالة إحصائية لكل العلامات الأربع لضمور المهبل. وفي الواقع؛ فإن التأثيرات المفيدة التي لاحظها طبيب أمراض النساء و/أو الطبيب المشرف يمكن مطابقتها تقريبا vo لتلك التي أخبرت بها النساء بأنفسهن حول أكثر الأعراض المزعجة لهن. تم إجراء الفحص المهبلي عند الفحص ثم عند اليوم ١ والأسبوع ١ و؛ As و7١. تم تقييم الإفرازات المهبلية؛ ولون المهبل؛ وسلامة الظهارة المهبلية» وسمك سطح الظهارة المهبلية وفقا لدرجات الخطورة التالية: لا شيء؛ بسيطة معتدلة؛ أو شديدة. وكانت تعريفات الخطورة كما يلي: أ) الإفرازات المهبلية ١ عدم وجود ضمور : إفرازات واضحة طبيعية تمت ملاحظتها على جدران المهبل vaginal walls بسيطة Mild طبقة سطحية superficial coating من الإفرازات؛ وصعوبة في إدخال المنظار. oY AY
معتدلة :Moderate إفرازات بسيطة جداً تغطي قبو المهبل vaginal vault بالكامل ويمكن أن تحتاج إلى التزليق lubrication باستخدام المنظار لمنع حدوث ألم. شديدة الإفرازات غير موجودة؛ ملتهبة؛ ملاحظة قرحة؛ في حاجة إلى التزليق lubrication باستخدام المنظار لمنع حدوث ألم. © ب) سلامة ظهارة المهبل
عدم وجود ضمور: وضع طبيعي. بسيطة: وجود دماء على سطح المهبل مع كشط. معتدلة: وجود دماء على سطح المهبل مع التلامس الخفيف.
Vo شديدة: يشتمل سطح المهبل على بقع نزفية قبل التلامس ودماء مع التلامس الخفيف. ج) سمك سطح ظهارة المهبل عدم وجود ضمور: تجعد ومرونة القبو. بسيطة: ملاحظة تجعد ضعيف Poor rogation وبعض المرونة لقبو المهبل. معتدلة: أملس 5010017؛ مع بعض المرونة لقبو المهبل.
١ شديدة: أملس؛ عدم وجود مرونة elasticity انقباضات للجزء العلوي Y/Y للمهبل أو فقدان التوتر المهبلي loss of vaginal tone (فتاق مثاني cystocele ومستقيمي .(rectocele د) لون المهبل عدم وجود ضمور: قرنفلي. بسيطة: لون أفتح.
٠ معتدلة: شاحب اللون.
oY AY
_ \ a=
شديدة: شفاف اللون؛ إما عديم اللون أو متأجج.
الإحصائيات
سيتم إعداد جداول تلخيص تعرض عدداً من الملاحظات؛ المتوسط أو المتوسط الهندسي حسب
اللازم» الانحراف العياري cstandard deviation الخطأ المعياري للمتوسط ¢ £90 من فترة الثقة (Cl) 0 ثنائية الجانب؛ المتوسطة والدنيا والقصوى للمتغيرات المستمرة؛ والرقم والنسبة المثوية لكل فئة
للبيانات الفثوية. سيتم إجراء التحليلات الإحصائية عند مستوى الدلالة ثنائي الجانب ٠059 ما لم
al خلاف ذلك. وسوف تتكون فئات التلخيص بصفة عامة من مستويات الجرعة لعلاجات
DHEA (علاج إرضائي) 75ر30 در و 71 من 7 ia (DHEA
وسوف تتكون نقاط النهاية الرئيسية للتحليل مما يلي:
٠ التحسن الذي له دلالة إحصائية في العرض المعتدل إلى الشديد الذي حددته المريضة بأنه الأكثر إزعاجاً لها. ترتكز خطورة العرض على أعراض للخطورة المتزايدة: لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة؛ أو شديدة. سيتم تحليل هذه التقديرات باستخدام القيم صفر و١ و7 و؟ بالترتيب؛ ويجب أن يكون بكل المرضى عرض واحد على الأقل عند القاعدة يتم تقديره على أنه ١ أو oF والأعراض محل الاهتمام هي جفاف المهبل ؛ تهيج/حكة المهبل و/أو الفرج ؛ ally المهبل المرتبط بالنشاط الجنسي.
Vo نقص له دلالة إحصائية في الخلايا المجاورة للقاعدة وزيادة لها دلالة إحصائية في الخلايا السطحية. يتم قياس البيانات بالنسبة المثوية. سيتم أيضا حساب قيمة النضج. انخفاض له دلالة إحصائية للرقم الهيدروجيني للمهبل vaginal pH سوف تتكون مجموعة "الرغبة في العلاج” Intent-to-Treat (ITT) من الحالات المعالجّة
٠ باستخدام تقييم فعالية عند خط القاعدة وتقييم فعالية واحد على الأقل بعد خط القاعدة. سيتم تحليل المريضات اللاتي قد تلقين العلاج الخطأً عشوائياً. ويجب النظر إلى مجموعة التحليل هذه على أنها مجموعة التحليل الرئيسية. وبالنسبة للمريضات الموجودات في هذه المجموعة ممن لن
OV AY yy قيمة لهن إلى الأمام من أجل تحليلات AT يتعرضن إلى ملاحظات بعد خط القاعدة؛ سيتم دفع الفعالية. dalled من المجموعة الفرعية للمجموعة 08+ Protocol (PP) وتتكون مجموعة لكل بروتوكول إليها lat أسبوع بدون انتهاكات كبيرة للبروتوكول ١١ التي تكمل الدراسة خلال النقطة الزمنية ل بأنها تضحي ببيانات الفعالية. وسيتم تحديد انتهاكات البروتوكول الرئيسية قبل كشف تعمية الدراسة 0 استناداً إلى مراجعة قوائم البيانات ومراقبة تقارير الانحرافات عن البروتوكول. يجب للمريضات أن يتلقين 7950 على الأقل من العدد المطلوب لطلبات علاج الدراسة PP الموجودات في مجموعة في المدة المحددة بواسطة البروتوكول لهذه المريضة؛ استنادا إلى البيانات اليومية للمريضة. ويجب أيام للأسابيع Va 5 ٠6 إلى جدول الزيارة: + ؟ أيام لليوم PP أن تذعن المريضات في مجموعة وبالنسبة للمريضات اللاتي تلقين العلاج الخطأً؛ واللاتي يمكن التأكد بوضوح من NYS AE ٠ حسب علاجهن؛ بشرط عدم وجود PP العلاج اللاتي تلقينه؛ فسيتم إجراء تحليل لهن في المجموعة بمثابة مجموعة دعم لتحليل PP انتهاكات أخرى تفسد البيانات الخاصة بهن. وستكون مجموعة بيانات الفعالية. من منتج الاختبار Gl سيتم تحديد مجموعة السلامة بأنها كل المريضات اللاتي يتم إعطاؤهن بأي جرعة أو علاج إرضائي)؛ واللاتي لديهن أي معلومات سلامة متاحة. سترتكز كل DHEA) ١ تحليلات بيانات السلامة على هذه المجموعة. وسيرتكز التحليل على العلاج الذي تم تلقيه بالفعل. تقييم الفعالية تحليلات PP وستوفر مجموعة TT سيتم إجراء تحليلات الفعالية بصورة أساسية على مجموعة فعالية داعمة. والهدف الرئيسي للدراسة هو تقييم الاستجابة للجرعة للمعاملات المهبلية المخاطية في النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ممن يعانين من ضمور DHEA لللمفعول الموضعي ل ٠٠ تنتج أقصى تأثير على مخاط المهبل DHEA المهبل وبشكل محدد بإعطائهن أدنى جرعة من الرئيسية المشتركة التي تلبي هذا الهدف في Antal) ل7”80108. وتقل نقاط الفعالية 038 وتزيد في الخلايا Vaginal pH الخلايا المجاورة للقاعدة ؛ وتقل في الرقم الهيدروجيني للمهبل على أنها معاملات فسيولوجية) ويشتمل lee السطحية (وستتم الإشارة إلى هذه النقاط النهائية ا
-١
العرض الأكثر إزعاجا للمريضة التي ستخبر به بنفسها على جفاف المهبل Vaginal dryness
حكة itching /تهيج المهبل vulval irritation و/أو ally cvaginal zal المهبل المرتبط
بالنشاط الجنسي vaginal pain at sexual activity (وستتم الإشارة إلى هذه النقاط النهائية
معاً على أنها معاملات درجات العَرض). وبالإضافة إلى هذه النقاط النهائية الرئيسية؛ سيتم أيضا
© حساب قيمة النضج. وتأخذ درجات العرض التي تخبر بها النساء بأنفسهن القيم التالية: لا شيء؛
بسيطة؛ معتدلة أو شديدة لتحليلها باستخدام قيم الصفر و١ و7 و؟ بالترتيب. ويجب أن توضح كل
النقاط النهائية آثار دالة إحصائياً بالنسبة للدواء الإرضائي ؛ ولذا لا تكون هناك حاجة إلى تعديل
إحصائي للنقاط النهائية المتعددة.
ستكون النقطة الزمنية الرئيسية للتحليل هي تقييم الأسبوع ١٠١ مع مزيد من تقديم البيانات للأسابيع ٠ 7؟ و؟؛ AS وسيتم استخدام التغيير من تقييم خط القاعدة إلى تقييم ما بعد خط القاعدة من أجل
التحليل فضلا عن الفرق باستخدام العلاج الإرضائي.
النتائج
نظرا لأن الخلايا المجاورة للقاعدة Bale ما تمثل الفئة السائدة في العينة المهبلية للنساء اللاتي في
سن بعد انقطاع الدورة ممن يعانين من عرض معتدل إلى شديد واحد على الأقل لضمور المهبل ؛ (Say VO ملاحظتها في الشكل رقم YY والجدول 6 حيث أنه عند أسبوعين من العلاج؛ أدت أقل جرعة
من DHEA (0,75 2) إلى انخفاض النسبة المئوية للخلايا المجاورة للقاعدة بنسبة 51+749,5,؛
من 257 إلى 771,5 بينما لوحظت نسب انخفاض قدرها 0,471+717,/8 7 ced AL ZV,
باستخدام 70,5 و71 من جرعات DHEA في نفس الفترة الزمنية.
وفي spall القياسية ل VY أسبوع من العلاج؛ لوحظت نسب انخفاض بمقدار 4,5 70,5747 Pp) < Yo التتننر) رقف 7( )> )وار + اف (م < ان ...)
باستخدام 70,75 و 70,5 و7291 من جرعات DHEA بالترتيب بينما لم تتم ملاحظة أثر كبير في
مجموعة العلاج الإرضائي عند أي فترة زمنية.
Lay لم تتم ملاحظة أثر كبير في ١١ أسبوع في مجموعة العلاج الإرضائي على النسبة المئوية
للتغير في الخلايا السطحية (الجدول oT تم قياس نسب زيادة بمقدار P=) 202٠0 + TAT
OV AY
ا ١ TYY (en Y كار (خم لننن) وككرة + كار (حم 5١ .) في , ,7 و 721,١ من مجموعات DHEA بالترتيب. ويمكن أيضا ملاحظة أنه عند 2,5 7 من جرعة (DHEA قد تم الوصول إلى 7448 من أقصى أثر في أسبوعين بينما في الأسبوعين ؛ (A تم تحقيق 774,8 و799,0 من أقصى أثر. وعند الجرعة 7١1 من (DHEA تم بلوغ أقصى 0 أثر بالفعل في أسبوعين. ويبين الشكل رقم YY القيم المطلقة للنسبة المثوية للخلايا السطحية عند جرعات DHEA المختلفة والفترات الزمنية. وقد قل الرقم الهيدروجيني المهبلي Vaginal pH في الأسابيع VY بنسبة 0,1١ + ٠,49 من VT + 7 ,+ وحدة في مجموعة العلاج الإرضائي (الجدول oT الشكل رقم (YE بينما تمت ملاحظة نسب انخفاض قدرها١"١ + p=) ١١ 005 ,)من 1,495 + ١7 وحدة, 7*9 + ٠ 0 ,+ من 1,271 + «IY وحدات الرقم الهيدروجيني VY + ٠,7٠0 , pH units ,2 من 1,97 + ٠ وحدات الرقم الهيدروجيني pH units و795, + 4+ من 1,74 + ١,7 وحدات الرقم الهيدروجيني pH units في 20.,75, 720,50 و21,0 من المجموعات المعالجة ب DHEA بالترتيب (الجدول 7). ويمكن في نفس الجدول ملاحظة أنه عند 70,5 من جرعة (DHEA تم تحقيق 770,1 و7945,1 من أقصى أثر على الرقم الهيدروجيني 011(انخفاض بمقدار 1,776 من Vo وحدات الرقم الهيدروجيني (PH في أسبوعين و؛ أسابيع من العلاج؛ بالترتيب. ومن الناحية الأخرى» فإن DHEA deja منخفضة قدرها 70,75 حققت AY فقط من أقصى أثر ل 7,5 من DHEA في الأسابيع AY لم يُلاحَظ فرق كبير في تغيير الرقم الهيدروجيني PH بين الجرعتين + 70,8 و 791.0 من DHEA في الأسابيع Af و١ (الجدول 7). ويبين الشكل ad YE الرقم الهيدروجيني المطلقة عند ٠ جرعات DHEA وفترات زمنية مختلفة. احتاجت كل النساء أن يكون بها عند الدخول إلى الدراسة واحد أو أكثر من الأعراض التالية لضمور المهبل وتكون قد قيّمته بنفسها بدرجة تتراوح من الاعتدال إلى الشدة: جفاف؛ تهيج/حكة المهبل أو الفرج؛ أو ألم المهبل عند النشاط الجنسي. والأعراض التي يتعرف عليها النساء بأنفسهن على أنها لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة أو شديدة تم تحليلها باستخدام al صفرو١ و7 و؟ بالترتيب. YO وطبقا لما هو مبين في الجدول A في فترةٍ ال VY أسبوع؛ فقد قلت خطورة أكثر الأعراض إزعاجاً OV AY yg
بنسبة 0,197 + 4,00 في مجموعة العلاج الإرضائي, VT + 1,7١7 ,+ في مجموعة DHEA
بمقدار 70ر76 p) = 0.004 مقابل العلاج الإرضائي placebo )؛ 1,516 + 15 في
+ ١,77و (م > 0009 مقابل العلاج الإرضائي) DHEA التي تتلقى 70,5 من de send
4 في المجموعة التي تتلقى جرعة DHEA أعلى بمقدار p) 7١ > 0.0008 مقابل العلاج © الإرضائي). ويبين الشكل رقم Yo درجة تحسن أكثر الأعراض إزعاجا عند جرعات مختلفة من
DHEA والفترات الزمنية. تم تحديد جفاف المهبل ؛ والألم المرتبط بالنشاط الجنسي ؛ وتهيج/حكة
المهبل و/أو الفرج عند خط القاعدة على أنها أكثر الأعراض إزعاجا.
وفي مجموعة العلاج الإرضائي ؛ فإن جفاف المهبل أوضح النسبة المثوية للتحسينات التي تمت
ملاحظتها من قبل المشاركين في الدراسة.
٠ وكما هو مبين في الشكل رقم (YO كان التحسن في العرض الأكثر إزعاجا مختلفا اختلافا كبيرا بالفعل )٠.0 04 =p) عند 70,75 من جرعة DHEA وانتقلت النسبة المثوية للنساء اللاتي لم يحدث بهن تغيير أو زيادة سوء قيمة ١ في الأسابيع VY من 257,5 في مجموعة العلاج الإرضائي إلى 7797,5؛ و797/,8 و799,1 في المجموعات , 2,9 و 2٠,١ بالترتيب (الجدول 3(
١5 تمت ملاحظة التحسينات خلال فئتين أو ثلاث من الخطورة في 771,8 من النساء اللاتي تم علاجهن باستخدام العلاج الإرضائي Lay 755,8, 787,7 و747,5 من النساء اللاتي تلقين صياغات DHEA بنسبة 5,75 7, 70,5 و 71,0 قد أخبرن عن Jie هذا التحسّن الهام. وأشارت 7 فقط من النساء إلى وجود انخفاض من الشدة إلى لا شيء في مجموعة العلاج الإرضائي مقارنةً ب 717/,5, 77٠ 710,4 في نفس المجموعة المعالجّة ب DHEA في نفس الفترات الزمنية
٠ ل 7 و؟؛ و 5 VY أسبوع؛ قام طبيب أمراض النساء أو الطبيب المشرف على التجربة الإكلينيكية بكل موقع دراسة بإجراء فحص مهبلي لتقييم درجة الخطورة (لا شيء؛ بسيطة؛ معتدلة أو شديدة وتحليل ذلك باستخدام القيم صفر و١ و7 و؟ بالترتيب) من أجل العلامات الرئيسية لضمور المهبل أي الإفرازات المهبلية (Vaginal secretions لون المهبل vaginal color سلامة ظهارة
ا
مج \ _ المهبل vaginal epithelial integrity وسمك سطح ظهارة المهبل vaginal epithelial .surface thickness LS, يمكن ملاحظته في الأشكال YT إلى 79؛ تمت ملاحظة تحسن متوقف على الزمن ومرتبط بالجرعة ودال إحصائياً بصورة كبيرة لكل العلامات الأربع لضمور المهبل. © وفي الواقع؛ يمكن تقريبا مطابقة التأثيرات المفيدة التي لاحظها طبيب النساء أو الطبيب على تلك
التي أخبرت بها النساء حول الأعراض الأكثر إزعاجا فضلا عن التأثيرات على خلايا المهبل المجاورة للقاعدة والسطحية والرقم الهيدروجيني SPH تعد معاملات موضوعية لتأثير DHEA ويبين الشكلان ٠١ و١ متوسط مستويات steroid المصلي في VE ساعة (تم حسابها من af 8060-24 التي تم قياسها في اليوم ١ و7 من العلاج) ل DHEA و١١ من نواتج التأيض
٠ الخاصة بها مأخوذةً من دراسة حديثة )2008 Cusan et al. ,8506ا). ويمكن ملاحظة أن 5-Diol DHEA (و 4-Dione في اليوم ١ ( المصليين فقط يزيدان بصورة كبيرة ولكن في حدود القيم الموجودة لدى النساء اللاتي في سن بعد انقطاع الدورة ( Labrie, Belanger et al. 2006(- ولم تتأثر هرمونات estrogens المصل E2) serum ,1 و15) فضلا عن هرمونات
androgens ١٠ المصل testo) serum و (DHT بصورة كبيرة. الجدول + التغيير من اليوم ١ في النسبة المثوية للخلايا المجاورة للقاعدة والخلايا السطحية superficial cells أثناء العلاج الموضعي باستخدام جرعات متزايدة من *DHEA
oY AY
-١ ٠ - ١٠ر6 + Y,VY - أ حا ا أ+ الى + DHEA صفر / من ده أ YY: YY: vq,0 — A YAS —| «00+ Yq, 0— DHEA من 1. , +, OVE +, 00+ دام +801 ١ + يمرا $Y, ¢— + YV,A - DHEA 7,0 «00 £9 0 a + ¢0Y -١ + -,7؛ - 7ر6 + 6,1 - DHEA من ٠٠6 فم" دام فم" ا ض ٍّ ّ كا ا or + 0 IRS os CE 2 IN oc SI 174 IRR 1 SRS I DHEA صفر / من ve lo) oY ex 3 + 7 + اغا +, eV + 77 DHEA من 1. , 0 ا vv A
YEE االارة VE فى )0,14 + كب + 7" DHEA من 1 ٠6 ٠. q + ره «VTE LAA YEE TEL تابه TY DHEA من ٠٠6 ا SEM + متوسط * أثناء العلاج Vaginal pH في الرقم الهيدروجيني للمهبل ١ الجدول 7 : التغيير من اليوم *DHEA الموضعي باستخدام جرعات متزايدة من أسبوع VY) أسابيع A جرعة01158 ؟ أسابيع
الا -١ ja 7 من «,YY—|DHEA + الى لحك حامق + EY حلا ٠١ vv A من كلا الى Ved NYE AY -7 ارا + ١ل ARE: DHEA 6 من -41,. + حخغارا كال اأحتارا AYE) Yo ١+ Ye DHEA ٠ من ١١-١ DHEA + مار حال YEE), VA VEY ١+ YY * متوسط + SEM الجدول A التغيير من اليوم ١ في أكثر الأعراض إزعاجاً لضمور المهبل أثناء العلاج الموضعي باستخدام جرعات متزايدة من *DHEA DHEA ؛ أسابيع 4 أسابيع ١١١ أسبوع صفر 7 من ححكى حتلى EE حتلى احلتى - Yo + TY معدم ذأ 58 من لان لحان Eva TE, اسلاارا حتلى AR DHEA 6 من حكن Yok أحتارا طقل | LV YEN YY أحتمرا Yok معدم ٠ من Te DHEA كلب FAS] على TY حك ل هه * متوسط + SEM OV AY yA
LSP
للعلاج باستخدام صفر (العلاج Y في أكثر الأعراض إزعاجاً في الأسابيع ١ التغيير من اليوم >- تم التعامل مع التغيير في فئة (شديدة DHEA الإرضائي)؛ 0,75 70,50 و21 من إلخ... Y= بينما التغيير في فئتين على أنه ١- معتدلة -> بسيطة -> لا شيء) على أنه - تع أمثلة التركيبات الصيدلانية © منتج DHEA على سبيل المثال وليس الحصرء تقديم تركيبات صيدلانية متعددة تستخدم old يتم جنسي نشط. يمكن أن يتم تغيير تركيز المكون الفعال على نطاق واسع طبقا لما تمت steroid ل مناقشته هنا. والكميات والأنواع الخاصة بالمكونات الأخرى التي يمكن تضمينها معروفة جيداً في المجال. المثال رقم أ - قرص مهبلي أو فمي ٠ المكون النسبة المثوية للوزن >
I
SV AY
-١.4- المثال رقم ب - قرص مهبلي أو فمي المكون النسبة المئوية للوزن م I تبيعها All) Whitepsol 1-15 باستخدام قاعدة DHEA suppositories تم تحضير تحاميل lipophilic يمكن استخدام أي قاعدة أليفة للدهون .(Medisca, Montreal, Canada شركة «cocoa butter الكاكار 335 (butter وليس الحصر الزبدة JE على سبيل (base
Hexaride Base 95, Hydrokote, «(Fattibase (Dehydag قاعدة (Cotomar o
Suppocire, Wecobee, theobroma oil, Japocire, Ovucire, Massa Estarinum أو توليفات أخرى مما سبق.
Vaginal or topical cream المثال رقم ج : كريم مهبلي أو موضعي المكون النسبة المثوية للوزن أ ا
_ \ \ «=
النسبة المئوية ل USP % 40 Ethanol
0 من | 7 كبسولة جيلاتين مهبلية أو فمية يمكن أن تحل مواد منتجة (gal للاستيرويد الجنسي Sex steroid DHEA في الصياغات أعلاه. يمكن تضمين أكثر من مادة منتجة واحدة؛ وفي هذه الحالة يُفضل أن تكون النسبة المئوية للوزن المجمع هي النسبة المثوية لوزن المادة المنتجة المفردة المعطاة في الأمثلة أعلاه.
© لقد تم وصف الاختراع فيما يتعلق بالنماذج المفضلة والأمثلة ولكنه ليس مقيداً بها وسيدرك المتمرسون في المجال بصورة عملية التطبيق والمجال الأوسع للاختراع الذي يتم تقييده فقد بعناصر حماية البراءة هنا.
Claims (1)
- -١١١- عناصر الحماية-١ تركيبة صيدلانية للإعطاء بداخل المهبل؛ للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج أو الحد منLay) dla) بالحالات HEA Fund من مجموعة fe من سلس_البول0600106006 ضمور المهبل vaginal atrophy التهاب المهبل الضموري atrophiclia cvaginitis المهبل jue «vaginal dryness الجماع dyspareunia والعجز الجنسي«sexual dysfunction © وتتضمن:)1( سواغ excipient أو مخفف diluent حامل carrier مقبول صيدلانياً؛(ب) VY ملجم أو أقل بالجرعة من واحدة على الأقل من المواد المنتجة للسترويدات الجنسية sex0 والتي هي عبارة عن دي هيدرو إبي أندروستيرون «dehydroepiandrosterone أوandrost- J «dehydroepiandrosterone sulfate كبريتات دي هيدرو إبي أندروستيرون ¢«4-androstene-3,17-dione أو (5-ene- ادنك-36,176 ٠estrogen مقدار فعال علاجياً من واحد على الأقل من عوامل تعديل مستقبل إستروجين (z)receptor انتقائي."- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية )0 حيث أن المادة المنتجة للسترويدات الجنسيةعبارة عن دي هيدرو إبي أندروستيرون dehydroepiandrosterone وعامل تعديل مستقبل Yo الأستروجين estrogen receptor الانتقائي عبارة عن أكولبيفين .acolbifene—Y عبوة صيدلانية pharmaceutical package بها اثنتين من الحاويات على (JAY تحتويكل منها على عامل فعال صيدلاني؛ بحيث تكون Spl) المذكورة لعلاج أو الحد من احتماليةالإصابة بالحالات المرضية المختارة من مجموعة مكونة من سلس البول incontinence ضمورالمهبل cvaginal atrophy التهاب المهبل الضموري atrophic vaginitis جفاف المهبل <vaginaldryness | ٠ عسر الجماع dyspareunia والعجز الجنسي «sexual dysfunctionتتضمن:(أ) وعاء أول محتوي على VY ملجم أو أقل بالجرعة من واحد على الأقل من مادة منتجةللسترويدات الجنسية sex steroid التي هي عبارة عن دي هيدرو إبي أندروستيرونJ dehydroepiandrosterone كبريتات .دي هيدرو إبي أندروستيرونoY AY-١١"- 4- أو ١800051-5-8086-36,176-010؛ أو «dehydroepiandrosterone sulfate والتي تتم صياغتها لكي يتم إعطاؤها بداخل المهبل؛ و androstene—3,17-dione واحد على الأقل. estrogen receptor (ب) وعاء ثاني محتوي على مستقبل إستروجين انتقائي sex حيث أن المادة المنتجة للسترويدات الجنسية oF الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية sell ؛؟- وعامل تعديل مستقبل الاستيروجين dehydroepiandrosterone عبارة عن steroid © .acolbifene الانتقاني عبارة عن أكولبيفين 651096107 receptor oY AYجب ال ا 3 fda ox UE ' oa مية# اليو التسايع > تيرم AEE م 0 x را ا نا 8 6 ساج أرضاني يي RRR مر رست EC ٠ - FE Han EE YAN NE a 7 Bal LEY eS Chas وا 4 4 1 = اا ل أ 3 ف 8 bed] Ry tad g ا x Pog, Ey a ¥ Na A “a 3 * ا 4 ea ها i Ted 8 BN te 8 8 . ل CORE RL PZ امال و . اا ا اق ا ا ا ا ا ب 3 Te 5 الله 7 1 ay a ب 8 ساسلا , 3 اج 5 cor ERE iin.Risen : & pee Eg ny Semin: | ِ لمجت ددحت تح حححت حج تيد لمددد تح اجدد ديه مجك لتر » سين ١ لتحت دي د EE ل 4 رز جر ا ow Xd Rass A ار of & RY تسر ايا اجا لاا انا ال 4 1 Fed Ra i Sl بعد الكذ الجرعات {ota Ll ب اي 5 الم ال ي 8 8 ا جد ليوح SE اخ 3 ا ا ب ا ا ب Led 1.8 fos Lon ney 8 ا YN ا د : : ha 4# 0 8 المج 5 : § لاا SEE اك IRN ال Es Pd & $ EN Fil § ye ين fox Ed ب لل 1 حك <> Xai ا ااا I ا ل ME N H fa 3 8 = :1 ا Ty الل ور وا مقا 4 CN FR TR 0 JO J SE EN اللا ge ا اي ا 3 } | ERE Hy Fe + ni Wy + at ب امد اد ا ا NG ب Tg RS AS 3 : ا ومسا 8 mn, 3 fe SCE Rest > 2 hi Lo : 03 x A 1 RR 1 0 . اله BR ATTEND Ss: Te SRE EC سفن ا ا 0 مش 8د # كذ TET A اسن جلا TE CS ST حبش م لد ا الحا 1+ ل ES pe & ملي مقف are ال oie اانا عايب { wy Ral EE 6 شكل ١[ore w wa i SRF EE = ad ARR ag NEE ١ Ya cE 0 8 ie pe = iy Fe¥ 3 Res em Bow EMER 8 SEE LONER t ادس الا IR A 1 ! Cs Reames TR = ١ Yo tn A Sh REE EY HN HE a FN 3 33 : (I Sak NI 5 0 #1 3 1 Prd + x FATT { 1 3 i 4 3 “Ben, 1 #8 ¥ ام 1 + Resin & 3 H H Fs 3 | JN 2 3 5 HI 3 vin OER oF H 08 ا LIER oo !ل“ 0 Tod ا 1 ¥ 3 ب ¥ Prod d 3 Port سي heed i Tn a 5 by 3 1 ES 3 Ho 2 FR 1 1 SI a ha gy 1 ل 1001ل H TT Thais 0 + i 1 8 ار + حال مسا i 1 i * ان RC I TL CR i 4 LF Fe 3 3 0 PNR i ا الاج 3 5 ممه تق + my ‘ 4 ادا الس ل I TR $d TN 0 ال ل > LI YT : rms vad Na + 7 + 0 x 1 PER ا لم ا ل rasa asst assay BE A 7 SO SOT اخ #؟ UE & EO Ye ER TELE ha ال كاي NL SON ed TN, لبالا عاق ERS JERE NR Eft HT BRE 8 جا % i . ddd جد لوم : modal aad =3 ب 3 رم 4 . i i vod i yoy i id 3 FR 3 = EAR Lobo ENE ATEN 3 NE tA Et TE DCH i Poy i ؟: 1 Teg 1 الى HD SE I 8 1 EE EV I 5 AN ا 45 7 خا لجاب ¥ i HRN owed \ REI 1 i ey ا + الدج را ا إْ 3 Vd ١ id LA “4 4 1 yo a IW الا : الم - لحا ا bd ey NRCS RIF a BE 1 قي 3 7 4 RE oY REC: te 3 + RAC foo 1d ال الس > By ¥ iF We i ¥ ol 8 0 الج ال ا ام ال H i, 8 8 ا a سس 1. 3% 8 i wa ال 1 a 3 moe FAHEY + 24 Tg tS i Nd To wd Head ae BF & حا ا ام الح ا x Yorn. yl : 8 ا شق 5:73 ا “mv B) 8 دو | ا K EO ا £& RTE اس Foe 3 ا 1 - الي ا ا ا 5 WW RENT SE RE.Ee LS SUS.SURE. ape WRENN الا REET E) 5 0 كي ل" : i \ 8 we eo 3 J تتا د تا لا ا للم اا لت ات EE Ea SR عر F & حشر 3 ا 0 ؟ج CE ES و3 4 ؟؟ عام الا لين ا ا يلخا اماع الج تاي الجرعات (بالساغات) aE الزمتية بعد at با hy 5_ \ \ اج ا yo 3 CER Moan sda pdt ١ She gd نب Lr RETR Yay ارسي موف I Se Se Be pRER TRY ‘ الجن UR اج ب الس ا ب JY : Tas a hi a Be apg 1 << فطع ا efi ١ 4 ب ححقة ال 1 ا N RAR “3X Se i oe RIL + مسب هي ل aR ARR + & po SE PRE | AL سسحت ACER J, 5d hi * ee TE FS } 3 Fou : { i ا ١ Ee ال colon, 1 Ce omen] Lg : v Cy ES SE ats أن INE SL 3 0 منت اانا ا : اسه ٠ pe a a a تست وق REE a NE 8 5 er’ SE ARTY I SA: A ١ أت سات لي الاي كود SPS ات AER 7 Peed aE YY TTT eel] tes LI + at. et ل لابب i Cast fe ول EE BE ا TS ER 8 ا ا ا اشر PE ا LAY امات A رد Fine البو عاضا EE EE اليل pad ae atl edt م Tong Toy Yor Lid fd avr a FRR J & A “iN 3 TN اح HE ؟ i H 3 SE 1 PI Ii NY + hi od. <BR Sn Te , Seo 1 0 N id سس ا ا ti § 8 ا ECS re EN Er Yb FRE N iol d Po Ted ether 8 18 CIE N N isd 3 تيه i i ا Wad 100: N & Rid + * 0 8 i NES ARLE ا ¥ NDE اجا 4 8 § i Ty 3 mn RT ان N 0 ليصا 8 8 : اج ¥ ا em v i + 1 1 ااه 3 FER ان لت ين JRC, SINISE ؟ ل 1 a IRS #حتت : ل 5 1 NMA. دع TW 1 3 k FR IT x AS RE RSC A 0 #لمسسوه ب ساق اوراس 1 سيت قات تيس + الخ vd ¥ 4 3 3 33 . od AR ل 3 7: 1 k T لمم الم لمان مساك اماد اماما لا تسر ماكر ig 0ج لاج يي اشر 386 #2 لخة ججح 8ج |. £4 (بالستاجات) Cn pdt بعد لخد Rg 40 TE شكال ؟NE COR i a aN RINT CR بيت. x rs جرع 5 by nda 8 BE الوط ل cd SE EE ا i يج 0 N : دل اح 0 i B ’ N H eS H i Sd امعان بح ميا vd 1 : 7 بن 3 hi RR اله {RIS و ks Sn h #*- د حا RHES الك أ . ا iy oad اا حم RS pS : ب الغ Ea 3 اد اال fo i i, 7 | 0 هي لي 8 i on, HE ] i 0 اذا i i 4 كيه RCE A SUV SE FES ou a : Eo ie 1020 اج Fv : 8 ...ا WR ا ONE x NF REET 3 3 a 1 1 > A 8 ا م هال Be i Rl Ld 3 i gd x 5 0 لوج ا ب A H A iE 3 ال Rant, Ee EI of Es fas, SH 2 Ree مشي ااا i i by . الا امتح تا أل ا 1 فا د ا ا كيد xX. 8 Ais A a 0 ع 3 Ba 3 كم ل + الا الي J 3 م 3 | 6 8 ا Foe 1 1 5 i 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 ا للستت ا ااانا ااا ا ااا ااا اا ااا مقي ١. الممتتتت متا الم ال ل 1 المجوجيت؟ صش HT UE SUS .؟» 1 ؟؛ رد و افش غ؟ 2ج #8 Sedat ا ل ال ا ل el ا لع امد الم عات ااانا ا RNR Sl DHEAS EE لوا a int al i PERLE Sa BI جر Ry ا Vy : 4 } + id ¥ i i i i - 1 i : واس امس : od bg Tey en § ¥ lt “Ro, on Tuded ¥ EE EE Pn ER 3 3 4 34 nr اا الإسيسي ا “TH 1 1 + 3 a ال Te Bg ا a الل اا Te Sadler Tee TRE a SY Lede OW SR RLY goede gi F) nd 1 FS “من HE x fp JRE a 8 4 Tn odin i & = اش [١ : د 1 4 NER : 1 ;Raa. ل + اسملا سي + :10د ibd HN H al 8 Yoyo 3 a RE الا WK bi ks 5 0 ايسا سقس ل ألا ا 0 ; خا ايض 3 4 yey 1 : 1 he 3 LCE H 3 ps WR rd 1: a R x 4 4 ب 0 # | + EX : TT NE MAMAN et ES YEAS Yo 2 و 3 ؟ & اك Yi الج اا ا ل الى الما م جد أيه لارام iin bald dealt GAT الزمتية يعد 358) ب Te ع x * شل ol SV AY4-0105 نك اود اناه لك يوم الأول 1 EE 1 ما اليو السايع ig الاي أرضاتي 1 i alee 3 DEA A 3 الح 8 & . Ey sid £30 rpEs, oot i i 0 wR A مين : سبي H PP = A . i iN <a 3 aN tw F م F&O x 3 الخ د الا ال الال 5 i 3 يي ال اب 0 8 ا 0 با ليدع 1 ابابش أ 1 <>“ ةج زد OF ذا SE A Shir 5 EA ks 2 3 . ki NT مسه vn SIRE N 8: A 7 NRE eas T Tag pa HES 3 ao onl ¥ 3 FR ا الث 5 الها الما الا YT مس ل Rr 4 8 & a. | i الي . ان الس اا ا لا + ١ اا انا ا لع اللا 3 BS goat BT > * ay a 5 الخ . 5 و 8 الا ا اما لاا الما ااا ااا ل تست Ln بت_يتي تيس تال اصن 3% RE SS TE UE 8 sg ىج YT YOY. v8 [بلساعات) anda nd بعد لخ stayed AONE Ae 1 اع ا اي Jes PE “a د الدع السايع Tien Fay 3 لا A Fa I aN Ty be SE اا | ae TOUS +1 إل اليب TRH OB Lo Fao i Pog Ma i I I TE a | v 13 +103 Be by 1 اال ل ااا i 3 RE التلسا So 8 ال § Sig, A vad لين ا IN BER (FS SR ae Se = ا UE ST NN a. ال lk NO SE ER a ee ne a 7 ها نت + REE] 41 8 RR SRE * : : 1 3 2 1 SR 1 3 أ . a I ا 1 بست سس ب 3 اسمس اي ا ا 3 ّ امسق مق ف IE La " Pry ¥ as مستت اج ا لات ال اا ال ا ال ا gr = A pA التتتع تت Har g A EE SE ا $4 Say A 7 0:0 OT #*؟ finial) لهذ الجردات des الزمتية al 1 ٍِ ب ف Sa iF الغ * شكل350101-55 ا ا CONN SIFY dtd ESE URL JER, [I yg 43# id Cai RES ذاو Foil a Ve i agi SA 1 4 : t H Gem 8 a eek $id H LE sondern on تر THER YE H N oN BN - . 0" م Oh فقاوم N H pa ERE IR en ; 9 XFS Fa > Ei | i SERIE ST داج A 1 يا : +. اللاو + لط | 3 ” vy od FF Nop, 0 tae IN 8 > : ES yl $end gE 1 3 1 i AR TR ب اص 1 اموا اداع لد ل اك بل ا ك SE ا 8 اح الاي 8 i ا ERECT + AE ل 8 A 5 vey ¥ ا حا ااا مالسا SS SH iy 34 Eg 0 الت ل his + 4 * FRR ل ان ا اليد AR 1 ا ار + جح 3 pe ass i <٠... 1ه ع 41 + > i FELT Sa " 8 سوت وسور لمسسست يسيس مسمس هتوسق ذا CE SS CH ‘ fod Ee i { § wl دك CEG i 1 : { 2 IS 53 Fads الحلا SOOO SS اانا الل ال Aa ME SU الس A ؟؟ OE ET سك م 0 X LS TE SE يربخ *# faite ELE PROSE SRE REE Eu R SER.RARER اج 75 [Rt oe PRR + لبر الال we Boba poll د + جل H 0 ْ : : 3 3 Ny i ا 0 HI + اماس ا 3 3 3 EI a $e الي 37 Hy t i RR Se الت الح N by 3 م H A “3 8 gy = R HET J SSN i Edi oe A Te 3 1 ES C3 IE oP Nak [IS FER ا ا f ESE SE BC Cif هت Es ا a NI RN تايا A ارا a 8 ا 7 RE اال ا 0401 ا re eros ; ® ل 8 1 اجا 4 X ساي سح مهاري لدت I 3 ا 3 اا i 8 i Bid wd ل 1 3 Fi ا 1 i ; ل i i ال 1 ] i i Jo a Se SR ine 8 Hic ER a eats * SS ai Kita Sh CH الال كاتا ص الاو وي اص إٍْ : N 3 N 3 N 3 3 EK : od BE Rrra ERAT a pr aay ARs oy & ؟؟ 4 ا £3 يخ 35 ك1 ١#. 2 الجرحات [بللساحات] dab يدا Raa gl E ERE 185 SV AY-١١- TUE, ما DHEA beds mtn الى DHEA-S اجا * “8 ددا I 1 ْ . ENA ; NI i 0 A : I : | ْ SA ليو 0" ال 1 x | rE or 1 FEE. ml 4 0 #25 لل 0 اي OE RE 111 1am 11] 0 الا dae 1 1 ا 1 8 ¥ > i ل NA 0 ا N N 3 NN 8 : N\ Ni 0 ; Yoh \ NN a \ 1 N NN TN N\ \ N be NLL NEF 1 1 1 E ا \ NN \ 1 1 ا 1 AARNE .ل ا RRRRD ln Lr Dare Be لاا للا« ل لمتحت MRE MRE LOR) > و ديزن : $y 12570 يح 8 ل الي ه- DHT TF 0" 3 ra I a ل i i LE :a I. ANT : > : : WN \ 0 ا i 4 7 لاا 1mm vi A ; vod i NRE, La Ld To Wal B FS 0 اع ل شا 8 8 اج 1 0 ] § > iN ا Soro ل ال Lae 8 0 8د wl ا | HE oh EE اال ١ 1 1 8 1 1 1 اذ م NB i \ \ NEI \ LN N : \ \ \ Nl Has 1 8 سف ١ با مير ل م wa ie hs 1 لالش لقوق a بحاي مض Wh تتا ااا ا الا Pa ا الس ال شكل ؟ رد ل-١- ١ بلا 4 § Ii Pe : ys — Jagat VW ديول EY - CADT-G | io vo دايول =e = Foe G dsl £ ou] [lows 83 | ) 0 Ce rn ض 3 NR : ب 9 ا إٍْ م TY T o 4 | 5 / * + أو ا = 1 1 0 | I Cy 0 0 0 wel ل Yoo ¢ Fl = i « rN ; at : 1 4 27 mo all 11 NE ER lca NN ia NYY A ١ ا نا اح H NI N H N NN i Ni NE i "NRX N NY NN NR { 1 1 0 \ ] PRE UI 1a: ضفر LALA i we) SEE FE FE OW NON سماد ١ ١ Ere by EA Ar u ER AA | ل مل م عا قا د اع اباس ال ETT Co J CC اا رد ا ب 5 . 1 وبق ا IN TB 20a. ب oT oS — = Tuy .ا 4 حبق Bema ا ْ 3 ل \ Tens ْ ٍْ "-" ' ; 3 1 : 8 3 > = 3 : بلج 0 ] 3 N 3 3 H : Bd Ie \ 1 0 1 بن . oo B ْ ٍ i 0 ا w 8 = ES IEEE B |" ] 2 ِْ 8 0 + ا لهل 3 N ل ال A ال ه١ Been LIA Toa i NEN ads H N a i ل N \ Cad ل 8 pia NN \ . he \ \ 0 0 لمك 0 \ . 0 NAN £1 INN 1 ) | \ \ BER "iii a UNL NY NN 2. صف LD DN ey | صقر pe SE RIE تجا Jord Sen 05 ri قو صقر ih بم اساسا و 1 ار SU od SE i od BC : 05 A Jed SV AY-١١- 3 $a " i So \ ” 3 al ) eB ااا ra re 2 صصص a ب" صفر 1 rt 1 'ٍ او DHEA CONC. (%) 3 شكل SV AY-\YY- = 5 ات AR] * 7 Bey 2 . يوم H hi ل ؟ ا 3 > 0 ٠" HSE ات Een 1 0 ض ل Ea ai = ا Bi BE أ د 8 BE ا 0 إٍْ ابم كر I. | \ ; ; \ الا ب 7 RRB \ 2 ا In ران EE AE \ Lay HLT PULL - إٍْ ال 1 1 3 1 i 0 : : \ co IE 4 ina 4 ا ل \ ¥ i \ ; ; \ "7 ها 7 BE 2 0 inn Ven ٍ 0 iS IE EB BR i H N y 8 1 0 H i xX / \ IR ER EB BB د = 3 صفر 3 ~ H [وة ْ 0 صفر 1h, 1 4 قن hr [1A] A ; THES ONY سم ا To اس الك Va شكلSARA المصلي )$6 جرام/ مل) DHEA ١ 1 NL IB ki +f SFR البوم ٍِ DHEA 0 gen عدا © الى من Yn يدر كيز ا DHEA علد + احراد من كرم Tote So pHEA عل ل حرام من خل لق ٍ "4 5 : | H § H “تمي : ١ 9 GRID الم مجم يج ادي ا . ba ٍْ 3 ge 5 1 i io 8: ا ay Capes 8 7 الومن A الل اي ممسمسسمبسم سبأممس'سسوسب مسو سيردأ 6١ . 1 ¥ 7 وا نينا عات ٠ 1 17 8# £ . i 0 ا د ُ [ toy _ ce هل ie i al لي © — ذايون المصلى و م hed 8 i با i k Bo iY 0 5 Ja Lois Bas TS LEN تدج ل ل : إٍ 4 yy ya Tt 1١ شكل ود ل1 = دايوك المصلي (نانو faim هل) Vey SPRY wD ؟ اده محر من كولات DHEA : الأ ved ب 4 جرام من كرم DHEA بتركير Hote ne 4 من جل DHEA كير P01 1 را من Ad ا" YE لل و Al i 2 | . إل لاه اس اس نا ِ 1 : ا Hey ALTE > pn wr ١ 83 والساعانث I Mm res YA ¥ x 5 35 * لهاتستو ست ون المت لمعل زنائق جراعم هل) م H I لثم : 0 1 ".+ i Ne 1 a وا . 8 ol Rech § ني تجا اا مجاهت {RU Sanity ا ZEAE SA Array لمجم رج 3 ya y ERE anne yr 1 ’ سي 8 8 . 4 * 0 ¥ TE كب ب 35 * RR OV AY-١١؟ه- مأ {a wo Sn Hy well EB 2 بع مضني سح جرام(هل) CAL را 8 a + 2 * Sa 3 tefl @ fe 1 8 3 lil BS ef Yon i 310 ا I JERE حل ¥ SEER SER SELLA 8 RES EE RN “ap VIE 3 Re woo OF 7 DHEA كسيلات 0 of هم أ باد ys oe ye بهد ل جيرا $ سن قرم فعا ب م Hot بر كير DHEA حرام من جل wi بم ا + ا x . 7 i 0 i EL Seiad Ey a ال من : أي { Ls {ai بكم تي Lal £ . Rl EET SE UES ةييحن 3 د LES 8 ْ i LEN ¥ wy : RT ا IT I ون لاا I اس 8 ب ان از يرت اه خا سر ا اموا XE م Ao 1 ا ا ل ا ححا 0 PERRI § DHEA .يي تع ين كسولات SE 9 3616 S oo pHEA oF اله 4 جراد من لس nas ١ i Sods بد كر DHEA جراد عن جل bof vd ؟ ١١ 6# ++ * شكل-؟- DHEASS ١ المصلى S05 جر (a fal اا ان ا أب . البوم الأول Ae i ) > 0 اجا 8 1 بوم XY 80 ع بن كسولات A 0 BHEA i 5 ra Je : : 0 ذل 8 حراة من كر A] St 120 £4 DHEA اا ان ا ا ا FY dee 4-8 جرام من جل معام بم كبر 00001 vo ا RES 8 الله fod 8 lo = To 0 ا 5 8 5 و 00 Yo ; : mew ee I سس وكيس EER ا" ٍ إ: ل* ل مين نا To oad . 3 ) Yd a ما ١ 3 ٌ Soy ~~ 0 ذا م الل 1 NSE] .ل يأ “ا يبا قم 2 > a } بحو و 3 0 id { DHES Yad ted 20 8 Yea frog ee © deh ab اا 1 ok 4 را من DHEA SS بج Yok eR ; 1 i wy ل 4 جرم من جل DHEA بكر ole ! : 0 Tead [0 py i Tid fod >< wo EEE 1 FR PE N Hi 1 : ae Cn oN 3 ل vi ا 58 i 3 اا bis RE ERI SERRE NES i.EER Ll 1 1 يج ل EER ATE EAS 3 A 4 ماد § EER و ER RE ليد ا Wy § & 0 3 ERE 0 3 3 3 b) 3 3 3 3 3 4 * 0 #؟ FA 014 “0 ء شكل ٠+ واد OV-١؟/- جرام/ مل wy ©-07م المصلى ٠ et EE RI Fi j 1 1 i 1 rey 1 ا البوع الأول DHEA Vaud ى فن 30 XT Qn Foond . - Vole oS 0 DHEA 2p جراد من 1 Be 1 م1١ جل مك004 بوكر part ل حم 0 FE Be Tove إْ 1 hb) ISI 2] SE 21 = 1 § 1 اك 8 i ae i J NE +: ويح Acre د سي as 8 I ااا اتا ااا ie ا HO ٍ 1 iy 78 5 PE PURE TURE 6 SURE FR SPO { المصلى(نا نو مج أ ً 0 هل G- اتاب 3a fe? Voy 0088 جين كسولات 20 XY nO io CF Rass ل الس 1 Tele of ee DHER من ثرم em bo -+ y Mote of a جثم- 1 خرار من جل عاط ف ا اس 8 51 ا | Hh ) Iv 131i. $ ELLE at a 1d] : اللي د : i 14 31 Bias bat ا اه لد ايد ا . اح انا ] لني د "- ا ل ow tt FHI J J J Th J a هده a SiS بالجدوعة ‘ 34 17 1A 1 ve شكل OV AY—VYA- (Js المتصلى (نانو جراعم 01458 at ال ايه 2a حبر Cn] rt a Ye 5 DHEA كسهلات ot يجي Fe XY sels [Pete كرم معيو بكر pi © FD vol | Tolls بتركير DHEA عل 6 جراد من جل I i 0 مطل م١ . ie 8 ب بل S | ب eed STIR, حل HES + = ON SH Qing 2 ا , 7 77 ار Seed 2 ف PER § 4 i : ا مل ile ب © - دايول المتصلى (نانو hi vit] HET 1 1 11 | x a Pligg اشرق SR Sry LET CO ال 195 sn 3 نّّ ا ١ د 3 ; Te gy«© . " vy 1A 1 13 شكل SY AY-؟؟١- 4- دايوت المصلى (تانو جراء/ مل اليوم إل ايع عبتم الرايع شر wD ؟ oad 20 x كسولات DHEA 171 لج 4 رام من كر DHEA رك 1ف Ved ها + جرادم جل فقااهة حركر Pf 701١ ل E & 1 1 14 S $ $ HE id Qo . CR, 0rd ا يا een a 1 + الف والساعائق النسيسيسيسيت. a" Ti Badd 1 ا 3 . et ليشتو ped واب المصلي bc a | ¢ : مل { $e LIN 1 3 ٍ 3+ ا TR TH dy — ا : كالم الي T الل ا 1 | الي 8 2 د" + و عت vy YA YE " * شكل ١٠ oN AY١مDo . - pg io Fa مح ١ المج م 7 مل i i il a E, i AT 8 سر si اليوم Ts Sw of I ل 1 Fa, 1 8 TT د ا لا ieLIE. oS 1 AA TE] tg EE Ce JY. TOE 1 : ل ال لاا ا ل RAAT إ ا#تساااقي- Yeo 1س + 7 3 LEAL & LA DHEA Naud تخي من Te XT سم نوات ow DHEA لوم +4 جراد من شرم ا ب vp . 7515 ات كر DHEA جراعم من جل bond ج* + نكل ا" $A 1 td ا ليما انا oo ta isla Sey dal اع ow {J 8 ل FoF 1 bed عيبا Pn اق ha : 1 ا : ty LR Hoo ا ETT 8 + ااا محا ; PETTY الب مج عم عط + اج : AT i AIR A FRE ARERR mB اا نا لبا عدا برام els Ga 5 HN يوا ما H : 1 ب 8 H BHEA i pens Ld a Da x ¥ ware i I] 0 1701 رام من قرع فقون بد كر 6 CR H N - - ار : . + : 1 Tele 30 DHEA جراد من جل bo0" . من اك+. را بن ان Ys YA شكل SV AY-١؟- : : ل 1 do oo ال DHEA-S ١ المصلي 5a) جرام/ مل) a Jt 1 0 ب ا 30d! 2 الى aul ied : سق ل Jub a I كسولات ty be BHES E > % ب A ب 4 حرام من SS فقن Sa رتل ١ 1 أل" H fot 4 t ملا مل ل hai جل مكايو برك توق TUL I" ] ; Hy : 8 2 1 : of ] 0 8 & TR x 1 - ل ال i ¥ 1 i x TL 0 Vos to le + i 8 مضه اع معد EET ارات مسا ف L ا ب %E الح TAY م ل فين يا ad . ل ب 8-5 المصلى Sey حرام مل Los 0 ْ > He 7 1 H حا EEE I لات BOTA Leen المي الحم مي ا ا 8 goed أ 1 Jase. yoo SPRITE] op ل 8 03 1 يا ال dd اال 1 4 XK 3 vol bid اي a مين كسولات DHEA ا بط 1 جرادم من Fotis oF DHEA ad خم - i حرام بن جل مقاط يركز .م ® +؟ SE ET شكل ١4١- 2 0 1 لت جر I] > المصلى (نانو جرام, هل) ADTG بع عشر os البوع Ye DHEA Fe} يج من سيلا [LS KK Y anes § LINE 8 ٍّ p 1791 كير DHEA جراة من كر 8-9 موا J 1 و كن 51ج لم DHEA جم 4 جراد عن جل = Yn : + Coa 1a fos لقان 4 : L 18 Yao 2, : Be. جيم دلا مموعدة 8 : الزمن بالساعات جب سيب بج ا * 3 PY 4A 4 (fale $6) المصلى Grider 3a ب fed ; من كيلات فق as له ؟ ترج Fol او 201١ برك DHER جراد من قرم 4 <3 HE ; 5 جرام سن جل 0088 بركر 010 وك tc Tag 3 aye oy IEE SI Pov Gl ) ال Ha : : RECS a HN 3 Be “as اي ال مق 1 1 Tt, كا § aol & he Ve TY + 2 ل رجيات ERE ايع اب mn ma 3 الال ل ارت 2 % ا مساك سا سق م رقا * ١٠ كح I SR Yo شكل SY AYيحمHN ~ Ud 0 oan 1 2 5 1 1 8 td حبسون حلم احج خيلا i 1: 2 ’ HE Led ANTE ; Ud 0 ا 5 B Ye cand tl كريد i BY or 1 ]35 4 Tad Ey 0 HN | < ا 1 QF ذا نج 1 k id 3 جم LE i pos aa woe yon أذ © 1 4 M w yon 1 td ™ 3 ب H «5% Lad pa ب i A ES ب Xe = 3< ا : ar Bcd = Hl yo FY السو ا 9 FEE td Hl tl Hl 13 د Pl Hl 13 1 en 13 {i 0 8 i i i | 3 8 8 1 24 i = HI i Hl 8 Lk EI iT id id Pi H RE a 13 td HE HI ii Hl 8 4 4 = {IEEE of i3 Pl HE HN HE 7 7 83 4 << Pl Hl 13 ب 1 ; id id i 8 3 لج , FA 33 7 7 HE wi x $3 vod 1 1 HE er] 3 aN 3 oa yom ro HE NS i 0 ل :1 Vi 13 RE ا 4 J i HE i 5 ا : id LE 0 اج اال Toe yarn 7 13 bol Hl PoE HE 13 0 © الما ا A A IE SE 1 13 HE i HE 8-7 3 ال EERE 13 BH 1 13 0 1 ا HE PoE : متت ال" 1 Vii ol HE HERE Pom ال لا Cod ETRE : i3 Po PO Fo AE HS : : 8 1 aid 1d 13 Po Pode اح er FER SHEDS i {hs 5 i3 boli HEHE الاي تا Hs EEE HE: {iE Poa ل i FEN JPN 5 7 BE 1 Lees emp 1 LE HEE = ا ا bs 3a Ze ١ : لمات TOWNE ا ERLE J cE EEE ل wd SAR ORES : HIT oli = i د الما ١ لضا تا : ألا : fe, SAE EEE HERES مرا ١ لطا NS ا EE ال I تا ! 4ح HEE Dn SR oo 0 I PWN PERISH SE {iF RI ae: THORS : [SSE 00S BE tt FE {oH we Pore ١ Redes ين | SS I SEES REE : لتر م un Pion Ap NEE | خانم | NR : bt ب : Poibal aed AH SIA NS ال oa :ا للا الاح الح 0 S01 22%: SER! : الجا : BE ري Ml د DE زا از د din POSE OE Hh i 3% NRE Te NEM RH ١! لاا 1 7 A لات 127 Weds DIT: 3 م 550{ : st ot لت اد ١ الا Le أ : لي iain EE ب ا Rai as يا مط Ed REE 1 ري ١ ok اانا HEE [ae IR ati cy قوز لض ل لج لقي ليرت م.1454 لبي وق حا جد ان ا ا ل 1 اح ا BRR BE IR Rd Fresco 1 I ERS 8 RR RR A SR 2 0 EE ل HIE EERE TC - BERR ل ل ا iE wo أت 8 1 2:1 HRY wi { 0 ا TRE ERX) ا 3 i oe 1 موا ١ الا : ال : الا ة ا A | لاا EE EE SN I 5 ١ eS : EEE | لاا et 2 ١ الح a dar لخت 2 ER : a BR | الل :ا نا | لاا الما EE ا RRs ل أ ! IE : لات ERE | ا VEE LEA hed | HERR ١ GLEE LEE LEE LE ااا ١ TRE GEL ERR الح ا NT ل oR sa pit LL SE LAGER ات لأ جا : اا خا 4 لمان جلا ا ا 8 RITE 2 NR تن ل LEE الات اطاط : للج 1 ERE | ب 8 0 32 HE SURI ااا لق Se FA SE! : لماجا : َك Top aad 3 3 ب 0 3 3x ELS ARTA Ge اللي HGRA, Lt, LE LR PER بجي ٠ اجاج لبا ew | Bt OE الحدمينة A ل قر ا 8 © سكيع + < hE : ِ VBRES Jems Load LEA J+ A: JOE : [aR x) I rr EVEL I NE te & ; h { : ¥١» % A LIES £3 i اليم oy § pied ال وق 32 ٍ باو 0 hy MA aR == ES ne 1 i aan انيعي 3 EE Poo = ] Bay ٠ 4 SLT ey 5 - Sos تعلط ل © = = } =n NL = = = R= = = = = لماج ae RE ما DR ا ال A i, أ لها للد ا am 2 RES.No ع تت = 3 IEA Br oeeeveE = wa BES aN يما د تي + حت ا أ | اي Fa A ¥ mae 5 wn Yea الحم الا الحا - اللا ل لما OY * = EN EN a EE nm bod ا Le terres 1 SN RI oe SON wag 2 Ides RRA 7 BN NCL I 7 0 J eS NS | hey TRE ان 7s ONS :نت 77 ANS an CONNEC دا لا ¥ B= هم لت دك الت ته الت tA EEE خلج جنع WEE Poa {0 Era RN set Onn Cored EH SS aN AN peti 4 SURE: NN ل Es 3 ; LUNAR SPN Sv St SNC BRR HEE شتا SC RMN: ا ل تن لس : we Towers [mee | » إ DHEA wa TY شكل OV AY_ \ Ad اج ag Ye 1 FER 3 Y 0 BH 5 Guin} اي “جوع حك سد » : y FL + 1 A aa i ¥ Eo مهما * ا ler جد لدج : RE NEE § & ص T 1 ] ¥ i i NE د dd BA ° : Sey 3 لبج - 5 LEARY : دي 117 TR SF 5 مما A exes sR PENG 7 Co A 3 1 8 ال aE ec RA ا : و IER SAN ب ¥ ARTI [IRR 0% A Eee ال : بل اا FEE ل 3 ا ال rn Sa ne Sea I BNE ee ZN EE os Yah T ey LAND BR Eo Nn Sa H RR REIN ES | TR ER وكيا i a La i 0 . LIE.TE a nt Ae: | ا ny > الا ا i A 7 EEE aaa Po Sag HIE Sa CLE ا SEE FN HE Slo tl RI 2 IN nN 1 د ات 8 ا الا ا STAY JR SE Ne Lat Tia CO ES FE 20 Sa [RI hs NN Bete 3 PR HIE SEA ا FEE OR Er اليا لو TR ay اب ل xP ل ال ل ال ل RN 0 ا We FRI SN BR PR ls LE 3 0027 555 SN ERAN ER S20 اجا A 727 SRN RENEE Cr hie: Ea | PE SN 1 ¥ TER SoC NR FIRE C0 ron Sir | | i HE aN Ry 0003 St ROR) FREE St SN FO | 0 Po ho ARE ERENT eS ae TT ee Eo es RE EER A So اللا BS a pried NRE Lr NN الكدادة ERE 2 ال ow - Soo EO ECE LEIS 0 اا wn Ep 00 HEE Se SAN a HIE Sd SON Se | ١ RAED الجا bast 33000 WN i i SE SS NO SU WIR sess SIE 0S NN er FOI vue: J 20 سس سا UE SS A Sk 1 ا لخ امن دا ww a N م 0 Yo ود شر i Yh .- H 63 DHEA جرعهة Ye شكل رد ل-؟- + الرفم الهبذارو جينيYo. | vo HN 3 اتج 8 و 0 + 1 د © جح هيم ; ad ةا ل bry ¥ = Co a = ,آ ;3 Bo = 3 over = 4 = مح : ٍ 1 80178 NN = : 5 : = Ry 255 IANA a a = 7 0 5 = الأ اللا أ Se RS a i | 3 =B ST = = BR Ga AE Soo OR 5 | ERE a ¥ — % معي oo ] i EN A cad ; AFR 0 0 ض we LE ال CERN 1 RE = HN BEA = E ٍ: 01 = 0 27 بي ا ا ا | لاج Se 177 dey T Es 1 3 7 ا الحا ب 5s ا 3 oo BRS 7 A Ne vow J i en Rides Hy ض ض = aaa ERED Tk SE ] ER AR 1 i vey لت سم ZN NS ل bss aN = 2 = قي أ الج ااه 0 ؟* ار Ee NN ji Cy or لتنا i ّّ لوكي Ba IRE sep ا Fs oe EA: SEN a CA 3 0 الح a EOE 7 ANE a ١ 720% SAN i i Ban nN Do = 1 ا 2 i — 1.0] [0 No ١ 3 ا م = ب 8 = poe Na EE fos i po & الس > en REN ee TE or 3 Roy — 2 8 م . PER ie a pi 7 5 سس 3 ا : es N Na 3 1 : Ley ER 3.00 Rd #11 1 | ب SN | gs a rot ١ FE NO pe je j SER E30 FR SEE RAS EARN 0 اا Na 8 7 أ RERS للد ا 0 م a. a aN a So boss SHY ب تت hE oy = | 0 ل A اجا الام لحا 3 JR Pe Sk te | #5 | 8 % ِ ل ١ : رعة DHEA god " شكل Yi OV AY-١- 4 + RY : ِ 0 RX EEE 7 Pp oY fag ا اس ا Pp 4 8 ١ EL Coe re ; 04 1.1 & 5 سيار ! {esta 1 | (مغايل اندر ERS و 3 i BA ” * rE I 1 ef بيج FR 0 1 i 0 Pos 1 1 3 i I 7 bid re - LI NNR i ae + 1 a] i ا a an ا الى ا ات ® © 4 soe Deel NN نا لحا . ا > ل RY ا ل د LE كان Ba ايد الاح 7 ب 0 - عد د ل ى| 2 0 ا Sa og Eo i oe) ast : af 5 © 0 aN نا الا نا ل Nl اد اا د ال نبا نس الاي ا ١ انا الخ جد اخ نا > ملم م te % ES i foi 1 i oR الج ا اح بن ES 0 RAN مي H RN DE 44 1 لذ > | Ea SHE i = oo PR BR TLE بذ SN $50 ع TR oR الا الا ب A) on BN 2 د ال HENS ذا 8 يا Eo] 3 ni 3 Sd ng : RS H oo oa 4 2 ae نا Ne 0 اد ال اد اللا اح SR 0 Ged he: i H SR الو REE AORN كايا الخ الكياد ا 0 Ni El FING SEE Re Ne اننا كا 5 8# اد ie [| دجي [| ee [1 DHEA اجرعة 4 pul ¥& is 7-١ 3 حي] كشي “ B fot oo 4 : 1 dv] mor الأسبوغ : oT 3 عاض - TE aie ; fod d oo ab eg NR 4-0 3* | ا 088 + ب ارال IN 3 Boy | اال لطن 3 ; الا ا ا جا ا د ات : 1 تج ! on LG On «EAE : الما رايا جا ال DRA PES BLN 0 >> BERS - No F A aA NRE أ 8 ا NS ta > Ser Rr Ba Ne ARES sa - AREER a اتا BE EI SR شي 3 SN ا 8 ل 3 rover SS jd SO oy RNS et 0 ا اا ا الح » ا يسيع ب ابا | DIE Rs aN Ro FEN as oo A RARER ERR RCN EE ER ah > الم 8 0 SR vel EN RR Sr NOR : Pe الاح PS الا م ORE SOR ee Nob KE OE ايع thE MURS en Non ا مع Se 0 رع I S San aE | ا BA Eee : ل rh Sera Pra ee a 8 4 ¥ RNA So SA and a Re See DONT va ted ESE SEE Pee ARR SP SN Ra NE = L = =n ERM ce SE ل ا د ١ للا ِ | 0 0 rc 0# م75 CANIN ا bY H DHEA = a i ve شكل OV AY-١؟4- 3 “ A bods ih i i § 0 ََ الزيار 14 1.١ I = الإسبوع و yp 3 Yet d a § Tb ey k ir TER con he 3 EN : : Fe EN اللي N oN Fi Rt RS ; 4 vy d Sayre 1 N EN 1 : ال ا اللا ات ا ES 4 Si قل os تائم الا اليج coh ١ 8 =e اج ey اخ 5 الت ae lO Sr A ee Gk os 4 a] . TREN EEE REA 3 ; ¥ one NC RC ON 7 I REN gq oer. Jel BEN B= لال — = ال ل ل ا ا ا حا ل تاي = NL 4 ORCI ل ا م 434 | ا الاك a ا ا ا ات ا ذا و اه EN 0 0 ا , اا د بج للج الا لاتق مش EERE ال ESE = ال نب جود KEANE SE الس ال AOE: SNES SRE of هف : SHE SHINS on SOE Sa S s Ye * ¥ & § 9% te 2 ل § 6 A د oWeAM. TV شكل SV AY_ \ ¢ «= LI 9 اي 4 الزيارة TUNED اع و وا seed >< h نب 5 1 : T Et ض op +) 5g = I Ai io ا ام ل با ا م لخملق 0ج وي T الاح تع اش ا |( لوول ل ل 3 i 9 ear « EE TREE ٍ ER I SS A HR SRO HE I ال الا ال ل Je en I oR ER Ee Aa ا م اا اا اا خب الل Loa ESP) PI EA Re es FDR hee arth NE RO ASA SREY FN SO Sy aR Rg RR HA H RRR Hoa Ran ل Ee RR x 1 = = = ا ا 1 حت : SN So ERS Es 8 phy = Se eS RE i id it | EE PE ER SG Ti = Sa i adhe js RS SE ER] ele ON gq ot ا تح جا ل EE EE . Rnd Ne RRA even RE a ONE NT ov.AE CARR : Sn SAN ااا RES ray الم ا IN ot a and ain & ااا CEA Fos EEE ا م ححا REE rx 1 TN ie at] > Re Bo NS Re: Sh RRS SNR we U0 اللا = RS os Bn ON on BR mm OS . SEL Ean m= SR Shh ; elie ENE Cad EERE تسبشر : . MI SR war NT SSN : i H 8 “1 PE oka 4%. ¥s ١ Ye 1 HY DHEA « YA شكل OV AYARAL ER Feاناج 2] اللزفسارة# 1 : ا fi 1 RR وبع FTN Je ربو ب BE ال Te iq ٠ BA اع ال > ا ا 1 ا ال : 8 Sean 1 اولع 0 TEs Aa 1 3 $ : ER RR Po SH 1 No PAS 1 اتاج ا LL الى 5 4 ا DER | لاع 2 ا SYD BEN 5 " San] BER NV + ا 8 = ل : ا Shea = Ee Aq T 0 N = = oN ah 0 rR انوا SEE اللاي ححا 1 ا حرا ار ارج ee oo 5 53 da 1 0 RN = اا تبي 4 داق Ic SS ل ا ا Soon SRNR a I NN TH oh الا =e a m— EE 4 ل Sov RA SES SEL ا حا ا nd ake اا ا RS EAN waren تج SAC لماي IIR NS SEs لي | — RD) S60 ل BE REE AE . ا اا Ss LN Fst SR Sa = Shad aa 8 ل ا =r i esas + NER SAAN ا Cr EN ARN SNR? EON حا الح Fe Ne ل يي اي 0 اا ا بذ قرز nl es بع Vl Da a N م wo 1 a Fou ’ DHEA a2 x شكل 8؟ OV AYYo 1 01 لبي : : اند الما TE § ged الفطاخ at vie +3: galt << hub fad 8 يا © لي , الين م ا“ قبل انطع العو TN $e. & i لجيه يوا : 3 i 1 Lo { : HN : 0 اليد saad قل H 3 : 1 Sap قاع الوا عن الماح 1 8 الما ra 0 Co Ci يا 3 : NEAR pe (Redd قل القطاج H ; 1 اتويات أ ليت ةل م ٍْ : NEE 2 1 1 ان ؛ “I 3 : - ds H 3 8 0 hy } : YS gh القطاع a] i § 1 A 3 fi JERE i N H % i ten i RS : 4, م به تناع ليرد shel EEE B = EY WEIS 11 © | ل لام عل 1 000 + EE ا ا he : RE + H 3 M { TW PEON 1 الل Nos ا > ني 0 ب" N 0 7 ل 8 WN LR Pale XC ل ا يد > vi i 8 1 : ke H 1 5 : 8 مر H PE oN يخ * RIES 8 8] i 1 EB 2 RS ع : 1 8 »8 ب 8 1 8 م ان SURE iE 0 FSIS NN SN N SEINE Ny N ااال I Re EE هم RN ii iB 88 3 3 i SHES اا ال تمر الا را # ee X Cob HE N 0 13 5 لبط لع pe ABRs 5 : ا IRN LI بإ صف ل ا ALA po : 34 الحا MG as 3 ا 4 1 DHEA كينها DIN Tech M0 owt 4 04) re And oa 3 Lo) 3 ¥ i - 3 DHEA | nd I 50:01 با DHEAS ج 5 I i ts a . sgh ii hs 4 a الذيرة hit Fk EEE : . % ; NL aga ple بل 4Ta. + 8 A : ¥ اجاج لا م يتيخا ry PLE ad 1 ob Ga اليد Aig h ِ 2 onl أب افاج BE 1 . 8# EE ب Lay! أدب الفاح PG ااا الاج 8 الي الا | p oe ss Es i ERLE Ait aif = 1 8 0" ا ا الخ س0 0 A Ss TI 4 اع 8 Eo اع 8 k Ya a 1 it : = H fi agi ا 1 بع القطاع ٍ BG اله BS 1 . BB LE الي 1 : Eo Looe ال + + H ا BN 2 ا ات oo BB : ا 8 : الع 0 ا i 8 ا ا ا ٍ ا ا أن الج * اخ اا + : Aa RR fo اي Bn : 1 - EY x = BREE ال + سهد © 88 SOE EE ا fx ا ا Por BE ER Na Toe BE Eo HR Pe H 8: : " hosed i CERES BN af 1 0: ا . + ا IEEE BB ا BE شد 21 ل = EIRENE BN 88 EE I NEARER E BE 0 ا ا لا قر Pol OE ابا ior fox JR RE aah eR, . v : EEE i a ا I Ji DEER TR] plead > bape RR الب ior a الع the ign FRE يد Bn ad Loo db = ا Mg . 33 E H Lidl mea قت gay feted gs ال HEN KH Et a RENE I. NW 203 H Sigg oo + gm NRE | DHEA H Nk LA fx! HEE Ne Ed CCR RI TCL YR ل YL en. oe Bd 1 By 8 : H 0 Ey iE بج 3+. شكل OV AY4 تيل انفطاج الدورة* . قل اشاح الدير» 5 ) oh x oa + 5 es EA PRT. = © : 1 ب" HN ل RY H 1 8: i nga اال ا قبل gly Goda 2{ أ بعد اناج di ةا تابد [rag pdt T Fe ENON ST Ey SUIS SN SPR ¥ : ٍْ . ل ل NT 1 i § i i | i : : ; 4 00 1 يج § q ف : ا : 3h Ni vo ! : نتم No ; : i : ا 1 الخ 8 4 i B 8 i NE i : _ H H NN i } 2 ب" حلكةة بعد انقطات gad فك oF 11 . i 8 Cae با الح N oN ow NTE Te 3 له i Je NW \ 8 8 58 1 3 : 8 ل N i 58 1 Y i : شن i $= Y stn NE ! بي EON 775 ل[ 8 io TB ON OR se Jal 8 1 8 + ,5 A = 8 1 8 NMR TE id = 8 11 : N \ FEE 8 EEE i HERE TOR 3 vi PI م NS VED ل : 1:1 HE BS OBR 14 : ل ؛: ::: a :8:0 WIRE \ لاا ا JELLO, hea (ELLER صقي heb RL RGN, صق EE 131 8 PAP معو أذ ال ودجو الا iq SII Yom fgg] DHEA EN H $i DHEA wig el fa iho راطا مي وك شاد و ا Lil ال ile اوكا byte Pa) mee By عدي Wal ox - ام اليم Le id 047 & ليتق ١ كذايون Vik FY FIT َ يا + TTI TERE : i إْ i i H [En | وار قبل Midas الدورة] ص إٍْ 1 i ii. le N op dete Tl Lragdigladi a: 0 : : { 1 1 بس pli © adr 1 ناج اج ST ; ا 1 إٍْ ف Ho by N H H : i : 7 hoo BERET 0 ْ: | a انمطاج N Pod gah ل + سيو اط اس ا ل تال ها د H faz H § : H ER wad ا RN i 8 : أ GE H v EEE § FE H - 8] ايخ ا 8 ا Bed i H FR i : اخ H 0 pe B 1 + fess : H Tol By لي 2 I [33 3 N F232 i ب" =X #2 0d N EO + J: ال «لا: 0 + 17 2 J Vo Tak BRO iA VEE + + J A ا 1 ب tel TE BR نا 8 HEC I 3 000 ne HR pa Py H ا ا 10 HE ih VE Boa د اذ ISSIR EEE BE BETIS YE) Be ERE. BR 1 OER ّ ا 4 ا k HE ToL BE EY OER ا نا J EW ا ا WE EE Hil 8 EOE ب ا ا EE ن 9# 1 Loli نا EE HER اال ء LEH EN SEL oil LEE EY NE 1 11 لحر تا ةد هذا حشر Lh TE 1 1 1 8 ا 1 4S i VE] 8 ف ان يش ل we 0 HTH Fgh a ل زال ري الوا 8 pS. i we Bre قا UAL Wd BRE لم تك يم VAL ik Ch 4 ل دا 0 ويم 1 SMH kK ايول- 013 ها ؟اثقادد ADT 3 GY agai AE 8 7مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA112340084A SA112340084B1 (ar) | 2008-08-10 | 2008-08-10 | مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA112340084A SA112340084B1 (ar) | 2008-08-10 | 2008-08-10 | مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112340084B1 true SA112340084B1 (ar) | 2016-12-27 |
Family
ID=78498093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112340084A SA112340084B1 (ar) | 2008-08-10 | 2008-08-10 | مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA112340084B1 (ar) |
-
2008
- 2008-08-10 SA SA112340084A patent/SA112340084B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210069169A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| Caruso et al. | Effects of ultralow topical estriol dose on vaginal health and quality of life in postmenopausal women who underwent surgical treatment for pelvic organ prolapse | |
| Clarke et al. | P27KIP1 expression indicates that steroid receptor-positive cells are a non-proliferating, differentiated subpopulation of the normal human breast epithelium | |
| SA112340084B1 (ar) | مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف | |
| AU2012204083B2 (en) | DHEA compositions for treating menopause | |
| Fonseca et al. | Monophasic estrogen-progestogen therapy and sexuality in postmenopausal women | |
| EA041509B1 (ru) | Применение предшественников половых стероидных гормонов в комбинации с селективным модулятором эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний и состояний у постменопаузных женщин |