JP6197292B2 - 閉経を処置するためのdhea組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、全身性のエストロゲン様作用を望ましくなく引き起こさずに、正のアンドロゲン作用(例えば、膣の固有層(vaginal layers lamina propia)および/または筋層における作用)を利用するために、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)を投与および投薬する新規方法を提供する。DHEAに加えて、他の性ステロイド前駆体が、使用され得る(例えば、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオン)。
多くのホルモン関連治療が知られている。例えば、その多くは、全身的に、および/または標的組織に、性ステロイドであるエストロゲンまたはアンドロゲンを提供するものである。アンドロゲンおよび/またはエストロゲンの直接投与に加えて、所与の組織においてエストロゲンおよび/またはアンドロゲンに変換されうる性ステロイド前駆体もまた、多くの状態に対して使用されている。アンドロゲンとエストロゲンの両方が、いくつかの状況では有益であることもあるし、その他においては有害であることもある。それは、とりわけ、標的化される組織、患者が示す特定のニーズ、および非標的化組織が影響を受けうる程度に左右される。いくつかの治療は、標的化されているにもかかわらず、体内の他の場所で望ましくない活性をなおも有しうる(例えば、その医薬品を局所投与したとしても、その医薬またはその代謝産物のうちの1つのいずれかが全身内に多く存在する)。また、作用機序、特に、アンドロゲンおよびエストロゲンの相対的な寄与は、必ずしも完全に理解されているわけではない。
ゆえに、性ステロイドの有益な作用をよりよく達成し、それらの望ましくない副作用をよりよく回避するために特定の投薬量、製剤および投与様式を利用することが、本発明の目的である。
本発明は、閉経後の女性において、閉経に起因する症状もしくは疾患を獲得する可能性を処置または減少するための薬剤の製造(ただし、13mg/日以下の治療量で膣内投与されるように調製される場合を除く)におけるデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオンからなる群から選択される性ステロイド前駆体の使用であって、前記薬剤は、閉経後の女性に通常存在する乳癌および子宮癌のリスクを低下させるため、ならびに骨減少、脂肪蓄積および2型糖尿病を予防するために、活性成分として循環アンドロゲン代謝産物のレベルを上昇させるのに有効な量の性ステロイド前駆体、併用療法の一部として治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータを含む、使用について提供する。
本発明における前記閉経に起因する症状もしくは疾患は、粗鬆症、膣萎縮、陰門膣の乾燥、性腺機能低下症、性欲減退、皮膚萎縮、結合組織疾患、尿失禁、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌および子宮癌、のぼせ、筋肉量の減少、インスリン抵抗性、疲労、エネルギーの損失、加齢、または閉経の身体的な症状および徴候であることが好ましい。
本発明における膣の疾患は、膣の乾燥、陰門膣の乾燥、膣そう痒症、膣萎縮、萎縮性膣炎、性交疼痛症、性行為時における膣の出血、性機能障害、性欲減弱、膣壁のコラーゲン線維の稠密度の低下および膣壁の厚さが薄い筋層からなる疾患の群から選択されることが好ましい。
略式の引用でここで議論された文献のリストは以下のとおりである。
et al.2003)が、アロマターゼ阻害剤による処置の目的が、E2生合成の最大阻害を的確に達成することであるとき、乳癌治療中に血清E2レベルを上昇させることは、妥当または許容可能でないとみられる。
膣萎縮を有する閉経後の女性における膣坐剤投与後のDHEAバイオアベイラビリティ、第I相無作為化プラセボ対照
1週間にわたるDHEA坐剤の毎日投与の薬物動態および局所作用
本研究の主な目的は、異なる4つのDHEA濃度において坐剤を毎日、膣内適用した後のDHEAおよびその代謝産物の全身バイオアベイラビリティの評価であった。本研究は、1治療群あたり10人の被験体の無作為化プラセボ対照二重盲検治験であった。したがって、40人の閉経後の女性を無作為化して、以下のDHEA濃度の1日量の1つの坐剤を投与した:0.0%、0.5%(6.5mgのDHEA/坐剤)、1.0%(13mgのDHEA/坐剤)または1.8%(23.4mgのDHEA/坐剤)。
しかしながら、表3に示されるように、プラセボ群では、多くのステロイドの処置前値のほうが低いという傾向が強かったことを言及するべきである。これは、プラセボ群における、DHEA、DHEA−S、4−ジオン、Testo、DHT、E2、ADT−Gおよび3α−ジオール−17Gに対する特に低い値に関係する。0.5%および1.0%の用量のDHEAを投与した後に観察された平均血清ステロイド値のすべてが、正常な閉経前の女性に見られる値の範囲内のままであるか、またはその値よりも十分に低いままであるので、この明らかな偏りを補正する試みがなされていなかった。0.5%DHEA坐剤を毎日投与した第7日目に測定されたすべてのステロイドの平均24h血清レベルが、正常な55〜65歳の女性において測定された値にほぼ正確に対応するが、1.0%DHEA坐剤が、55〜65歳の正常な女性において観察される範囲内の値をもたらすと言及することは興味深い(Labrie,Belanger et al.2006)。
1.緒言
ヒトは、他の霊長類とともに、不活性な前駆体ステロイドであるDHEAおよび特にDHEA−Sを大量に分泌する副腎を有する点において動物種の中でも独特であり、DHEAおよびDHEA−Sは、末梢組織において、活性なアンドロゲンおよび/またはエストロゲンに変換される(Labrie,1991;Labrie,Belanger et al.,1995;Labrie,Luu−The et al.,1997;Labrie,Simard et al.,1996;Labrie,Luu−The et al.,2005;Labrie,Poulin et al.,2006およびSimpson 2000)。実際に、成人男性および成人女性における血漿DHEA−Sレベルは、テストステロンのレベルよりも100〜500倍高く、エストラジオールのレベルよりも1000〜10,000倍高いことから、アンドロゲンおよび/またはエストロゲンへの変換のための基質の大きな貯蔵所が、DHEAを活性な性ステロイドに変換するのに必要な酵素機構を有する末梢の細胞内分泌組織内に提供される(Labrie 1991およびLabrie,Luu−The et al.,2005)。実際のところ、細胞内分泌学なる用語は、1988年に初めて造り出され(Labrie,Belanger et al.,1988)、その用語は、活性なステロイドが、不活性になる前に細胞外空間内および全身循環中に全く放出されずに、または最小の放出を伴ってその作用を発揮する同じ細胞内で生成される活性なステロイドの合成を説明するための用語である(Labrie,1991)。
IRBが承認し、書面によるインフォームドコンセントを行った後に、36人の健常な60〜70歳の閉経後の女性が、本研究に参加した。体重は、Metropolitan Life Tablesによる正常な体重の±20%以内であった。
本研究は、1治療群あたり12人の被験体の無作為化非盲検治験であった。書面によるインフォームドコンセントを得て、女性が適格であると見出した後、各被験体を無作為化して、DHEAをクリーム、ゲルによって、または経口的に投与した。14日間にわたって毎日朝食前に、研究クリニックにおいて、4gの10%DHEAゲルまたは4gの10%DHEAクリームのいずれかを大腿の合計30cm×30cmの範囲に適用して被験体に投与するか、またはDHEAの50mgカプセル剤を2つ、朝食前に経口的に適用した。
電子衝撃または化学イオン化を用いるガスクロマトグラフィ/質量分析(DHEA、5−ジオール、4−ジオン、テストステロン、E1およびE2)によって、および報告されているように(Labrie,Belanger et al.,2006;Labrie,Belanger,et al,2007bおよびSwanson et al.2007)ターボイオンスプレーを用いる液体クロマトグラフィ/タンデム質量分析(DHEA−S、E1−S、ADT−Gおよび3α−ジオール−G)によって、DHEA、DHEA−S、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール(5−ジオール)、テストステロン、アンドロステンジオン(4−ジオン)、17β−エストラジオール(E2)、エストロン(E1)、エストロンスルフェート(E1−S)、アンドロステロングルクロニド(ADT−G)およびアンドロスタン−3α,17β−ジオールグルクロニド(3α−ジオール−G)を測定した。
第1日目および第14日目において、各ステロイドの血清濃度の曲線下面積を0h〜24hに測定した(AUC0−24h)。線形台形法(モデル非依存性)によって、その曲線下面積を計算した。DHEAゲル、DHEAクリームおよびDHEAカプセル剤の相対的なバイオアベイラビリティは、対数変換されたAUC値の平均値の差に基づいた。すべての計算は、SASソフトウェア(SAS Institute,Cary,NC、 USA)を用いて行われた。
50mgのDHEAのカプセル剤2個を経口投与することによって、血清DHEAが、2.3±0.3ng/mlから、1hで最大値の15.6±2.5ng/mlに増加し、その後、6hで5.7±0.5ng/mlまで段階的に減少した後、24hまでプラトーであった(図11A)。大腿の皮膚の30cm×30cmの範囲に4gの10%DHEAゲルまたはクリームを適用したとき、血清DHEAレベルは、12hで増加し始め、24hでそれぞれ8.2±2.0および8.0±1.2nmol/1という値に達しただけだった(図11A)。最初に前駆体ステロイドを皮膚上に適用した後、24hまで調べた時点のいずれにおいてもDHEAの血清レベルについてクリームとゲルとの間に有意差はなかった。
本データは、クリームまたはゲルによるDHEAでの長期間の処置の間、すべてのステロイドの濃度が急速にプラトーに達し、皮膚上にDHEAを毎日適用している間中に測定されたいずれのステロイドの血清濃度も検出可能な変化を示さないことを明らかに示している。したがって、最初にDHEAを経皮的に投与した後の24hから、すべてのステロイドの濃度は、同じレベルのままであり、ゆえにDHEAを皮膚上に毎日適用することによって、DHEAおよびそのすべての代謝産物の血清レベルが一定に維持されることが示される。閉経後の女性において、血清DHEAの日内変動が、正常な閉経前の周期女性における状況と比べて比較的小さいことがすでに知られている(Lui and Laughlin,1990)。
膣萎縮の生理学的処置法である膣内DHEA
被験体および方法
本研究は、1治療群あたり50人の被験体(合計200人の被験体)の第III相、前向き、多施設、無作為化、プラセボ対照二重盲検治験である。したがって、200人の閉経後の女性を無作為化し、以下のDHEA濃度:0.0%、0.25%(3.25mgのDHEA)、0.5%(6.5mgのDHEA)または1.0%(13mgのDHEA)のオビュール剤を、アプリケーターを用いて膣内に適用して毎日投与した。本研究を、2つのフェーズ、すなわち、スクリーニングと、その後の12週間にわたる処置期間に分けた。
−aまたはbまたはcのいずれかを満たす閉経後の女性:
a.少なくとも1年間月経が無い、または;
b.6ヶ月以上12ヶ月未満にわたって月経が無い女性または子宮摘出術時に閉経前だった、子宮摘出術を受けた女性における40mlU/mL以上のFSHレベル(第1日目より前の60日以内)、または;
c.両側卵巣摘出術後、6週間以上経過していること(スクリーニングのための来院時)。
−以下の症状のうち少なくとも1つの中程度から重度の症状を自ら特定している女性:
・膣の乾燥(症状なし、軽度、中程度または重度)。
・膣および/または外陰部の過敏/かゆみ(症状なし、軽度、中程度または重度)。
・性行為に関連する膣の疼痛(症状なし、軽度、中程度または重度)。
−40〜75歳の女性。
−本研究に参加する意志があり、インフォームドコンセントに署名していること。
−低い成熟指標を有する(膣スミアにおいてガイダンスの部分(part of guidance)が表層細胞の5%より大きくない)女性。
−5より高い膣のpHを有する女性
−研究開始の9ヶ月以内の正常なマンモグラフィ。
−正常な乳房検査。
−(第1日目の)最近の12ヶ月以内の正常なPAPスミア(炎症性の変化を含む)。子宮摘出術を受けた女性の場合、PAPスミアは、少なくとも1枚のスライドからなる。
−以前または現在、麻薬中毒またはアルコール中毒でないこと。
−ボディマス指数(BMI)(WHO)によるところの18.5〜35という理想体重の範囲内の体重。
−肝臓もしくは腎臓の障害または薬物もしくはステロイドの代謝に影響を及ぼすと知られている状態を有していないこと。
−正常なベースラインの血液学、臨床化学および尿検査。
−HIV1/HIV2ならびにB型肝炎およびC型肝炎についての血清学が陰性であること。
−診断未確定の異常な生殖器の出血。
−皮膚癌(非メラノーマ)以外の癌と以前に診断されていること。
−スクリーニング時において行われた生検における子宮内膜の過形成または子宮体癌。
−活性な血栓塞栓性の疾患またはその履歴。
−重大な代謝または内分泌の疾患。
−臨床的に重大な胃腸、肝臓または胆嚢の疾患。
−従来の治療によって制御されない反復性の片頭痛。
−従来の治療によって制御されない真性糖尿病。
−以前のホルモン療法における重大な合併症。
−研究登録(スクリーニングのための来院)前の3ヶ月以内のエストロゲンのみの注射薬治療またはプロゲスチン植込錠の使用。
−研究登録前の6ヶ月以内のエストロゲン小丸薬またはプロゲスチン注射薬の使用。
−ベースライン評価前の8週間における、経口エストロゲン、プロゲスチンもしくはDHEAの曝露または子宮内プロゲスチン治療。
−ベースライン評価前の4週間における膣のホルモン製品(リング、クリームまたはゲル)または経皮的エストロゲンのみまたはエストロゲン/プロゲスチン製品。
患者は、以下のとおり洗い流しを行うことができるが、膣萎縮についての質問票には、必要な洗い流し期間後に回答しなければならない:
・以前の経口エストロゲン、DHEAおよび/またはプロゲスチン治療に対して、少なくとも8週間の洗い流し期間。
・以前の経皮的ホルモン治療に対して、少なくとも4週間の洗い流し期間。
・膣の乾燥のために局所的に送達されたホルモン補充療法に対して、少なくとも4週間の洗い流し期間。
・以前のエストロゲン小丸薬治療またはプロゲスチン注射薬治療に対して、少なくとも6ヶ月。
・以前の子宮内プロゲスチン治療に対して、8週間以上。
・以前のプロゲスチン植込錠およびエストロゲンのみの注射薬治療に対して、6ヶ月以上。
−スクリーニングのための来院の前の3ヶ月以内にアンドロゲンまたはアナボリックステロイドで以前に処置されていること。
−研究開始の6週間以内の経口コルチコステロイドによる処置。
−コルチコステロイドを長期間使用することが許されていないこと(断続的な点鼻薬または皮膚、眼もしくは耳への外用剤は認められる)。
−心不全または著明な冠状動脈心疾患。
−160/95mmHg以上の高血圧症または標準的な治療によって制御されない高血圧症。
−臨床的に重大なうつが確認されていること、または重篤な精神医学的障害の履歴が確認されていること。
−スクリーニングのための来院の30日以内の任意の治験薬物の投与。
−臨床的に関連性のある異常な血清生化学または血液学。
−低悪性度扁平上皮内病変(LGISIL)またはそれより悪い病変を示すベースラインの子宮頸部細胞診。
−1日に10本を超えるタバコを吸うこと。
−エストロゲンの代謝を干渉する薬物(例えば、ケトコナゾール、ステロイド形成阻害剤またはステロイド作用阻害剤)。
−SERMまたはステロイド受容体と相互作用する薬物。
−子宮線維腫の存在が、既知であるか、または婦人科学の検査時に触知可能であること。
−凝固障害であるか、または抗凝固薬で治療中であること。
通常の臨床検査、すなわち血液学(全血球計算値および凝固を含む)、血液化学および尿検査をすべての来院時に行った。血清FSHは、6ヶ月以上12ヶ月未満にわたって月経が無いか、または子宮摘出術時に閉経前だった女性のみにおいて測定される必要があった。DHEA、DHEA−S、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオール(5−ジオール)、ジヒドロテストステロン(DHT)、テストステロン(testo)、アンドロステンジオン(4−ジオン)、エストロン(E1)、エストラジオール(E2)、E1−S、アンドロステロングルクロニド(ADT−G)、アンドロスタン−3α、17β−ジオール−3G(3α−ジオール−3G)および3α−ジオール−17Gの血清ステロイドレベルは、報告されているように(Labrie,Belanger et al.2006;Labrie,Belanger et al.2007;Labrie,Cusan et al.2008)、質量分析によってLaboratory of Molecular Endocrinology,CHUL Research Centerにおいて測定された。
成熟指標およびパパニコロウ(PAP)スミアについては、処置レジメンについて知らされていない同じ細胞病理学者(Dr.Robert Dube,Department of cytology−pathology,Enfant−Jesus Hospital,Quebec City,Canada)によってすべてのサンプルが検査された。表層型(S)、中層型(I)および傍基底型(P)の扁平上皮細胞型に細胞を分類するために100個の細胞について行った(Meisels 1967;Wied 1993)。
子宮内膜の生検は、スクリーニング時および研究の終わりの第3ヶ月目において行われた。すべての生検は、中央検査機関の同じ病理学者(Dr.Robert Dube,Department of cytology−pathology,Enfant−Jesus Hospital,Quebec City,Canada)によって検査された。
各部位における研究を担当する婦人科医または医師が、2、4、8および12週間という同じ時間間隔において、膣の検査を行うことにより、膣萎縮の主要な徴候、すなわち膣の分泌、膣の色、膣上皮の完全性および膣上皮の表面の厚さについての重症度(症状なし、軽度、中程度または重度(それぞれ0、1、2および3という値を用いて解析される))を評価した。図26〜29に見られるように、膣萎縮の4つすべての徴候に関して、時間依存的かつ用量関連かつ統計学的に有意な改善が見られた。実際に、婦人科医およびまたは医師によって観察された有益な作用は、最も厄介な症状について女性自身が報告した作用とほぼ重ね合わせられる。 スクリーニング時、次いで、第1日目ならびに2、4、8および12週間で、膣の検査を行った。以下の重症度:症状なし、軽度、中程度または重度に従って、膣の分泌、膣の色、膣上皮の完全性および膣上皮の表面の厚さを評価した。重症度の定義は、以下のとおりであった:
a)膣の分泌
萎縮なし:膣壁上の顕著な正常で明らかな分泌。
軽度:分泌によって表層が被覆されている、膣鏡の挿入が困難。
中程度:膣円蓋全体を覆うには不十分、膣鏡を挿入する際には疼痛を防ぐために潤滑が必要な場合がある。
重度:分泌なし、炎症性の顕著な潰瘍化、腟鏡を挿入する際には疼痛を防ぐために潤滑が必要。
b)膣上皮の完全性
萎縮なし:正常。
軽度:擦過すると膣の表面から出血する。
中程度:軽く接触すると膣の表面から出血する。
重度:接触する前から膣の表面に点状出血があり、軽く接触すると出血する。
c)膣上皮の表面の厚さ
萎縮なし:円蓋には、ひだがあり、弾性がある。
軽度:ひだは少ないが、膣円蓋の顕著な弾性はいくらかある。
中程度:平らで、膣円蓋の弾性がいくらかある。
重度:平らで弾性がなく、膣の上部1/3は収縮しているか、または膣の正常状態を喪失している(膀胱瘤および直腸瘤)。
d)膣の色
萎縮なし:ピンク色。
軽度:それよりも薄い色。
中程度:蒼白色。
重度:透明で、色がないか、または炎症を起こしているかのいずれか。
観察数、平均値または必要に応じて幾何平均、標準偏差、平均値の標準誤差、95%両側信頼区間(CI)、中央値、連続変数に対する最小値および最大値、ならびにカテゴリーデータについて1カテゴリーあたりの数およびパーセントを示す要約の表が作成される。別段記載されない限り、統計解析は、0.05という両側有意水準において行われる。要約のためのカテゴリーは、一般に、DHEA処置の用量レベル、すなわち、0%(プラセボ)、0.25%、0.5%および1.0%のDHEAからなる。
被験体にとって最も厄介であるとその被験体によって特定された中程度から重度の症状の統計学的に有意な改善。その症状の重症度は、症状の重症度の増加:症状なし、軽度、中程度または重度に基づく。これらの評定は、それぞれ0、1、2および3という値を用いて解析される;すべての被験体が、2または3と類別される少なくとも1つのベースライン症状を有していなければならない。対象の症状は、膣の乾燥、膣および/または外陰部の過敏/かゆみ、ならびに性行為に関連する膣の疼痛である。
解析集団
包括解析集団(Intent−to−Treat(ITT)Population)は、ベースライン時および少なくとも1回のベースライン後に有効性を評価された、処置を受けた被験体からなる。誤った処置を受けた可能性のある被験体は、無作為化されているので解析される。この解析集団は、主要な解析集団とみなされるべきである。ベースライン後の観察値が欠けているこの集団内の被験体については、有効性解析のために最後の値が引き延ばされる。
有効性の解析は、主にITT集団において行われ、プロトコルに従った集団は、補助的な有効性解析を提供する。主要な研究目的は、膣萎縮を罹患する閉経後の女性におけるDHEAの局所的な作用に対する膣粘膜のパラメータの用量反応を評価すること、詳細には、膣の粘膜に対して最大作用をもたらす最少用量のDHEAを決定することによって、その用量反応を評価することである。この目的を扱う相互に主要な(co−primary)有効性エンドポイントは、傍基底細胞の減少、膣のpHの低下、表層細胞の増加(これらのエンドポイントは、集合的に、生理学的パラメータと示される)および被験体自身が報告する最も厄介な症状(膣の乾燥、膣および/または外陰部のかゆみ/過敏、ならびに性行為に関連する膣の疼痛(これらのエンドポイントは、集合的に、症状スコアパラメータと示される)を含む)である。これらの主要エンドポイントに加えて、成熟値もまた計算される。自身が報告した症状のスコアは、以下の値:症状なし、軽度、中程度または重度(それぞれ0、1、2または3という値を用いて解析される)をとる。すべてのエンドポイントが、プラセボに対して統計学的に有意な作用を証明しなければならないので、複数のエンドポイントに対して統計上の調整は必要ない。
傍基底細胞は、通常、少なくとも1つの中程度から重度の膣萎縮の症状を罹患する閉経後の女性の膣スミアにおける主なカテゴリーであるので、処置の2週間ですでに、最も少ない用量のDHEA(0.25%)では、傍基底細胞の%が、56.0から26.5%に29.5±0.51%減少し、0.5%および1.0%のDHEA用量を用いたときは、それぞれ37.8±0.46%および36.6%の減少が同じ時間間隔で観察されたことが図22および表6に見られる。12週間という標準的な処置期間において、0.25%、0.5%および1.0%のDHEA用量を用いたとき、それぞれ39.5±0.57%(p<0.000001)、45.6±0.55%(p<0.000001)および45.2±0.53%(p<0.000001)の減少が観察されたが、プラセボ群ではいかなる時間間隔においても有意な作用は観察されなかった。
好ましい活性な性ステロイド前駆体であるDHEAを利用したいくつかの医薬組成物が、以下に例として示されるが、それらに限定されない。活性成分の濃度は、本明細書中に記述されるように広い範囲にわたって変化しうる。含められうる他の成分の量およびタイプは、当該分野で周知である。
上記の製剤において、DHEAの代わりに他の性ステロイド前駆体を用いてもよい。併せた重量パーセンテージが、好ましくは、上記の実施例において与えられた単一の前駆体に対する重量パーセンテージである場合は、2つ以上の前駆体を含めてもよい。
Claims (18)
- 閉経後の女性において、閉経に起因する症状もしくは疾患を獲得する可能性を処置または減少するための薬剤の製造(ただし、13mg/日以下の治療量で膣内投与されるように調製される場合を除く)におけるデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオンからなる群から選択される性ステロイド前駆体の使用であって、前記薬剤は、閉経後の女性に通常存在する乳癌および子宮癌のリスクを低下させるため、ならびに骨減少、脂肪蓄積および2型糖尿病を予防するために、活性成分として循環アンドロゲン代謝産物のレベルを上昇させるのに有効な量の性ステロイド前駆体、併用療法の一部として治療有効量の選択的エストロゲン受容体モジュレータを含み、
前記閉経に起因する症状もしくは疾患が、皮膚萎縮、結合組織疾患、のぼせ、疲労またはエネルギーの損失であり、
前記薬剤はエストロゲンを含まない、使用。 - 選択的エストロゲン受容体モジュレータが、以下の化学構造
- 前記性ステロイド前駆体は、皮膚に投与されるように調製される、請求項1または2に記載の使用。
- 前記性ステロイド前駆体は、膣内に投与されるように調製される、請求項1または2に記載の使用。
- 前記性ステロイド前駆体は、口内に投与されるように調製される、請求項1または2に記載の使用。
- 性ステロイド前駆体の治療量が200mg/日以下である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 性ステロイド前駆体の治療量が100mg/日以下である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 性ステロイド前駆体の治療量が50mg/日以下である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 性ステロイド前駆体の治療量が25mg/日以下である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 性ステロイド前駆体の治療量が100mg/日以下であり、13mg/日より多い、請求項4に記載の使用。
- 治療量の性ステロイド前駆体が、クリーム、ローション、ゲル、軟膏または徐放パッチである局所製剤を用いて投与されるように調製される、請求項3に記載の使用。
- 治療量の性ステロイド前駆体が、クリーム、ローション、ゲル、軟膏、オビュール剤、坐剤またはリングである膣内製剤を用いて投与されるように調製される、請求項4に記載の使用。
- 治療量の性ステロイド前駆体が、カプセル剤、プラグカプセル剤、丸剤、錠剤またはシロップ剤である経口製剤を用いて投与されるように調製される、請求項5に記載の使用。
- 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1または2に記載の使用のための医薬組成物(ただし、13mg/日以下の治療量で膣内投与されるように調製される場合を除く)であって、
a)医薬的に許容可能な賦形剤、希釈剤またはキャリアと、
b)デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオンからなる群から選択される少なくともいずれかである、治療有効量の性ステロイド前駆体と、
c)治療有効量の少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレータとを含み、
エストロゲンを含まない、医薬組成物。 - 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンであり、前記選択的エストロゲン受容体モジュレータがアコルビフェンである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の使用のためのキットであって、
a)デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェート、アンドロスト−5−エン−3β,17β−ジオールおよび4−アンドロステン−3,17−ジオンからなる群から選択される少なくともいずれかである、治療有効量の性ステロイド前駆体(ただし、13mg/日以下の治療量で膣内投与されるように調製される場合を除く)を含む第1の容器と、
b)治療有効量の少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体モジュレータを含む第2の容器と、
c)その使用のための説明書とを含み、
エストロゲンを含まない、キット。 - 前記性ステロイド前駆体がデヒドロエピアンドロステロンであり、前記選択的エストロゲン受容体モジュレータがアコルビフェンである、請求項17に記載のキット。
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US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
BRPI0516243C1 (pt) | 2004-10-20 | 2021-05-25 | Endorecherche Inc | uso de um precursor de esteróide sexual selecionado do grupo que consiste em dehidroepiandrosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, androst-5-eno-3b,17b-diol e 4-androsten-3,17-diona, uso do referido precursor em 5 associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo para proteção uterina e da glândula mamária contra câncer, composição farmacêutica e kit |
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WO2010118384A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist compounds for estrogen-deficient mammals |
US20100317635A1 (en) * | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
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US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
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CA2860133C (en) * | 2011-12-29 | 2016-10-11 | Universidad De Chile | Vaginal ring comprising dhea or dhea sulphate and optionally a release-modulating agent of the active principle, useful to increase the ovarian reserve in women and to relieve symptoms associated with menopause |
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US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20140045806A1 (en) * | 2012-07-25 | 2014-02-13 | Fernand Labrie | Sexual arousal, sexual desire, orgasm and/or pleasure following intravaginal prasterone (dhea) administration in women not suffering or independently from dyspareunia or other symptoms of vulvo-vaginal atrophy |
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CN109350624A (zh) * | 2018-05-25 | 2019-02-19 | 泓博元生命科技(深圳)有限公司 | 含有nmn和dhea的女性保健组合物、制剂及其制备方法与应用 |
CN109364171A (zh) * | 2018-05-25 | 2019-02-22 | 泓博元生命科技(深圳)有限公司 | 含有nadh和dhea的卵巢保养组合物、制剂及其制备方法 |
US20210000641A1 (en) * | 2019-03-29 | 2021-01-07 | Bridget Martell | Eva segmented intravaginal rings containing progesterone |
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Family Cites Families (81)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63104924A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-05-10 | Kanebo Ltd | 膣坐剤 |
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US5407684A (en) * | 1988-12-30 | 1995-04-18 | Virginia Commonwealth University | Use of DHEA as a medicinal |
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JP3332377B2 (ja) | 1989-07-07 | 2002-10-07 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 良性前立腺過形成の予防および/または治療のための組合せ療法 |
HU222501B1 (hu) | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
US6060503A (en) | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
SK286051B6 (sk) * | 1993-01-19 | 2008-02-05 | Endorecherche Inc. | Použitie prekurzora pohlavného steroidu na prípravu liečiva na prevenciu alebo liečenie znížených alebo nevyrovnaných koncentrácií pohlavných steroidov |
JP2698865B2 (ja) * | 1994-08-08 | 1998-01-19 | 仲昭 大澤 | 筋緊張性ジストロフィー症治療剤 |
US5660835A (en) * | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
US20020032160A1 (en) * | 1995-02-24 | 2002-03-14 | Nyce Jonathan W. | Compositions & formulations with an epiandrosterone or a ubiquinone & kits & their use for treatment of asthma symptoms & for reducing adenosine/adenosine receptor levels |
US5883118A (en) | 1996-01-11 | 1999-03-16 | Nova Nordisk A/S | Prostatic carcinoma |
US5726202A (en) | 1996-01-11 | 1998-03-10 | Novo Nordisk A/S | Benign prostatic hypertrophy |
US5747059A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
HUP9902683A3 (en) | 1996-01-11 | 2001-08-28 | Novo Nordisk As | Use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of menopausal symptoms |
KR19990077157A (ko) | 1996-01-11 | 1999-10-25 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르 | 유방암의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한센트크로만의 l-거울상이성질체의 사용 |
TW397821B (en) | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
PT802183E (pt) | 1996-04-19 | 2002-03-28 | American Home Prod | Agentes estrogenicos |
JP2001520999A (ja) * | 1997-10-28 | 2001-11-06 | アシビ, エルエルシー | 女性の性的機能不全の処置 |
US20050070516A1 (en) * | 1997-10-28 | 2005-03-31 | Vivus Inc. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness |
US20020099003A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-07-25 | Wilson Leland F. | Treatment of female sexual dysfunction with vasoactive agents, particularly vasoactive intestinal polypeptide and agonists thereof |
US20040044080A1 (en) * | 1997-10-28 | 2004-03-04 | Place Virgil A. | Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations |
US20020013304A1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-01-31 | Wilson Leland F. | As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness |
US20040014761A1 (en) * | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
US6013665A (en) * | 1997-12-16 | 2000-01-11 | Abbott Laboratories | Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides |
US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US7005428B1 (en) * | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
EP1731157A3 (en) | 1998-06-11 | 2009-07-15 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions and uses for androst-5-ene-3 beta,17 beta-diol |
US6007824A (en) * | 1998-07-09 | 1999-12-28 | Duckett; Melvin J. | Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction |
US20030181353A1 (en) * | 1998-08-03 | 2003-09-25 | Nyce Jonathan W. | Composition & use as analgesic, anti-inflammatory, wound healing agent, for treatment of heart conditions, assessment of heart function & tissue & cell protection & healing & reperfusion, mood disorders & symptoms & sequelae of menopause & for inducing unconsciousness, sleep & anesthesia |
IT1304190B1 (it) * | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Euphar Group Srl | Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6087362A (en) * | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
US7045513B1 (en) * | 1999-03-18 | 2006-05-16 | Genelabs Technologies, Inc. | DHEA composition and method |
MXPA01012769A (es) * | 1999-06-11 | 2003-06-24 | Watson Pharmaceuticals Inc | Administracion de esteroides androgenicos no orales para mujeres. |
US6335023B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-01-01 | Ruey J. Yu | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
US7452545B2 (en) * | 2001-11-13 | 2008-11-18 | Yu Ruey J | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
US20050245494A1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-11-03 | 40 J's Llc | Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction |
US20020165429A1 (en) * | 1999-07-01 | 2002-11-07 | 40 J's Llc | Clitoral sensitizing arrangements |
US20070042060A1 (en) * | 1999-07-01 | 2007-02-22 | Thompson Ronald J | Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual Dysfunction |
AU5957500A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Endorecherche Inc. | Methods of treating and/or suppressing weight gain |
EP1251855A1 (en) | 2000-01-28 | 2002-10-30 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
US20020022052A1 (en) * | 2000-04-06 | 2002-02-21 | Dransfield Charles William | Transdermal delivery system |
US20040198706A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
IL145838A (en) * | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
US20020107230A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
AU2002219472A1 (en) * | 2001-01-02 | 2002-07-16 | Elisabeth Shanahan-Prendergast | Treatment for inhibiting neoplastic lesions using incensole and/or furanogermacrens |
WO2002085308A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense and anti-inflammatory based compositions to treat respiratory disorders |
AU2002303425A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
US20030216329A1 (en) * | 2001-04-24 | 2003-11-20 | Robinson Cynthia B. | Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s) |
AU2002303427A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-11-05 | East Carolina University | Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease |
WO2002092102A2 (en) | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Endeavor Pharmaceuticals | Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins |
US20030022875A1 (en) | 2001-07-27 | 2003-01-30 | Wilson Leland F. | As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness |
FR2828100B1 (fr) | 2001-08-02 | 2004-09-24 | Galderma Res & Dev | Composition de type emulsion inverse contenant de la dhea et/ou ses precurseurs ou derives, et ses utilisations en cosmetique et en dermatologie |
US20030138434A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-07-24 | Campbell Robert L. | Agents for enhancing the immune response |
US7348352B2 (en) * | 2001-10-23 | 2008-03-25 | Bioresponse L.L.C. | Diindolylmethane for the treatment of HPV infection |
US20040259850A1 (en) * | 2001-10-31 | 2004-12-23 | Alves Stephen E. | Method for treating or preventing symptoms of hormonal variation including hot flashes |
US6824786B2 (en) * | 2001-11-27 | 2004-11-30 | Ruey J. Yu | Compositions comprising phenyl-glycine derivatives |
US20040214898A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-10-28 | Steiner Mitchell S. | Methods for treating hot flashes |
FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
WO2003086291A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Yu Ruey J | Urea compositions |
US20080206161A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-08-28 | Dov Tamarkin | Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof |
US20060018937A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-26 | Foamix Ltd. | Steroid kit and foamable composition and uses thereof |
US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
CN1930181A (zh) | 2004-01-07 | 2007-03-14 | 恩多研究公司 | 螺旋12定向的甾族药品 |
US20050181057A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Rosenberg Paul K. | Vaginal lubricant |
US20080119445A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-05-22 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20060252734A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-11-09 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
US20060276442A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-12-07 | Woodward John R | Methods of female sexual enhancement |
BRPI0516243C1 (pt) | 2004-10-20 | 2021-05-25 | Endorecherche Inc | uso de um precursor de esteróide sexual selecionado do grupo que consiste em dehidroepiandrosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, androst-5-eno-3b,17b-diol e 4-androsten-3,17-diona, uso do referido precursor em 5 associação com um modulador de receptor de estrogênio seletivo para proteção uterina e da glândula mamária contra câncer, composição farmacêutica e kit |
CA2585666A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Endorecherche, Inc. | Use of androgens to reduce the likelihood of acquiring or to treat skin aging |
US7709516B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
CA2578790A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-16 | Lyle Corporate Development, Inc. | Regeneration of vaginal tissue with non-systemic vaginal administration of estrogen |
US8021659B2 (en) * | 2006-04-28 | 2011-09-20 | Naidu Lp | Coenzyme Q10, lactoferrin and angiogenin compositions and uses thereof |
JP4179624B2 (ja) * | 2006-07-18 | 2008-11-12 | ヒロセ電機株式会社 | 平型導体用電気コネクタ |
US8268806B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-09-18 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US20100317635A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
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