ES2888104T3 - Composiciones de DHEA para el tratamiento de la menopausia - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para administración intravaginal una vez al día a mujeres postmenopáusicas que comprende deshidroepiandrosterona (DHEA), formulada para proporcionar una dosificación de DHEA de 3 a 13 mg por día.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de DHEA para el tratamiento de la menopausia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la administración y dosificación de deshidroepiandrosterona (DHEA) con objeto de tomar ventaja de efectos androgénicos positivo (por ejemplo en la lámina propia de capas vaginales y/o la capa muscular), sin causar indeseablemente efectos estrogénicos sistémicos.
Antecedentes de la técnica relacionada
Se conocen muchas terapias relacionadas con las hormonas. Por ejemplo, muchas proporcionan sistémicamente y/o a tejido objetivo el andrógeno o estrógeno de esteroides sexuales. Además de la administración directa de andrógenos y/o estrógenos, precursores de esteroides sexuales que se pueden convertir a estrógeno y/o andrógeno en un determinado tejido se han usado también para muchas condiciones. Tanto los andrógenos como los estrógenos pueden ser benéficos en algunos contextos y perjudiciales en otros. Eso depende entre otras cosas del tejido al que se dirige, las necesidades específicas presentadas por un paciente, y en la medida en que el tejido no dirigido se puede afectar. Algunas terapias, aunque dirigidas, pueden tener todavía actividad indeseable en otras partes del cuerpo (por ejemplo, donde la administración local del agente farmacéutico sin embargo resulta en un incremento de la presencia sistémica de ya sea el producto farmacéutico o uno de sus metabolitos. También, el mecanismo de acción no siempre se ha comprendido completamente, especialmente las contribuciones relativas de andrógenos y estrógenos.
El documento WO 2006042409 describe la administración de estrógenos o moduladores selectivos del receptor de estrógenos para el tratamiento médico y/o inhibición del desarrollo de sequedad vaginal y dispareunia.
El documento EP 1623712 describe la administración de un modulador selectivo del receptor de estrógeno y una cantidad de un precursor de esteroides sexuales para el tratamiento y/o inhibición del desarrollo de cáncer de mama, hipercolesterolemia, hiperlipidemia o aterosclerosis.
Labrie F. en ""Dehydroepiandrosterone (DHEA) as potential hormone replacement therapy" (Références en Gynécologie Obstétrique, 2001, 8, 317-322) describe el uso de DHEA en terapia de reemplazo hormonal potencial. El documento US 20050181057 describe un lubricante vaginal que comprende (i) agua, (ii) una sal de DHEA, (iii) un poliéter y (iv) un lubricante.
El documento US 5834451 describe un remedio para la distrofia miotónica, que contiene sulfato de deshidroepiandrosterona o una sal del mismo, para la miotonía, adinamia y amiotrofia,
El documento CA 1320132 describe la deshidroepiandrosterona y sus sales para terapia de disfunción sexual.
El documento CA 2154161 describe precursores de esteroides sexuales para el tratamiento y/o prevención de atrofia vaginal, hipogonadismo, disminución de la libido, osteoporosis, incontinencia urinaria, cáncer de ovario, cáncer de útero, atrofia de la piel, como anticoncepción y, en combinación con un estrógeno y/o progestina, para el tratamiento de la menopausia.
El documento CA 2334577 describe la administración de un modulador selectivo del receptor de estrógeno y un precursor de esteroides sexuales para el tratamiento y/o inhibición del desarrollo de osteoporosis, cáncer de mama, hipercolesterolemia, hiperlipidemia o aterosclerosis.
El documento CA 2515426 describe formulaciones para la administración transdérmica o transmucosa de agentes activos para tratar síntomas de trastornos hormonales que incluyen hipogonadismo, trastorno del deseo sexual femenino, trastorno menopáusico femenino e insuficiencia adrenal.
El documento CA 2584524 describe la administración de un precursor de esteroides sexuales para tratar o reducir la probabilidad de adquirir disfunciones vaginales, más particularmente sequedad vaginal y dispareunia, que conducen a disfunción sexual y bajo deseo y rendimiento sexuales.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona
(1) una composición farmacéutica para administración intravaginal una vez al día a mujeres postmenopáusicas que comprende deshidroepiandrosterona (DHEA), formulada para proporcionar una dosificación de DHEA de 3 a 13 mg por día;
(2) la composición farmacéutica de acuerdo con (1), formulada para proporcionar una dosis de DHEA de 6,5 mg por día o menos;
(3) un óvulo vaginal que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con (1), que comprende 3,25 mg de DHEA a una concentración de DHEA al 0,25 %;
(4) un óvulo vaginal que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con (1), que comprende 6,5 mg de DHEA a una concentración de DHEA al 0,5 %;
(5) un supositorio vaginal que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con (1) o (2);
(6) el supositorio vaginal de acuerdo con (5), que comprende 0,5 % en peso de DHEA y que comprende además ésteres de ácidos grasos saturados; y
(7) composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o reducción de la probabilidad de contraer enfermedades o problemas vaginales en mujeres postmenopáusicas mediante la administración intravaginal una vez al día a mujeres postmenopáusicas de deshidroepiandrosterona (DHEA) en una dosificación de DHEA de entre 3 y 13 mg por día.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra niveles en suero de DHEA y 5-Diol en el Día 1 o Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40­ 75 Años de Edad después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=9 o 10).
La Figura 2 muestra Niveles en suero de Testo y DHT en el Día 1 o Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40­ 75 Años de Edad después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 % (n=8). Los datos se expresan como medias ± SEM (n=8 hasta 9). Los niveles de Testo de un paciente en el grupo placebo se excluyeron debido a que los altos niveles inexplicables de Testo no se reflejan en ningún otro esteroide.
La Figura 3 muestra Niveles en suero de E1 y E2 en el Día 1 o Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=9 o 10).
La Figura 4 muestra Niveles en suero de E1-S y DHEA-S en el Día 1 o Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± s Em (n=9 o 10).
La Figura 5 muestra Niveles en suero de 4-Diona y ADT-G en el Día 1 o Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± s Em (n=9 o 10).
La Figura 6 muestra Niveles en suero de 3a-Diol-3G y 3a-Diol-17G en el Día 1 o Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad Después de una Administración de Una vez al Día de Supositorios Vaginales Que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=9 o 10).
La Figura 7 muestra Concentración en suero de 24 Horas Promedio (AUC0-24h/24) de DHEA, 5-Diol, DHEA-S, 4-Diona, Testo y DHT Medida en el Día 1 o Día 7 Después de una Administración de Una Vez al Día de Supositorios Vaginales Que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=8 hasta 10). Los niveles de Testo de un paciente en el grupo placebo se excluyeron (n=8 en ese grupo). Las concentraciones de esteroide en suero medidas en mujeres premenopáusicas de 30-35 años de edad se agregan como referencia. Los datos se expresan como media (n = 47) mientras que los 5tos y 95os percentiles se indican (líneas discontinuas). *, p < 0,05, **, p < 0,01, experimental (Día 7) contra placebo (Día 7). La Figura 8 muestra Concentración en suero de 24 Horas Promedio (AUC0-24h/24) de ADT-G, 3a-Diol-3G, 3a-Diol-17G, E1, E2 y E1-S Medida en el Día 1 o Día 7 después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen d HeA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=9 o 10). Las concentraciones de esteroide en suero medidas en mujeres premenopáusicas de 30-35 años de edad se agregan como referencia. Los datos se expresan como media (n = 47) mientras que los 5tos y 95os percentiles se indican (líneas discontinuas). *, p < 0,05, **, p < 0,01, experimental (Día 7) contra placebo (Día 7).
La Figura 9 muestra Cambios de los Niveles en suero de la Suma de los Metabolitos de Andrógeno ADT-G, 3a-Diol-17G en Mujeres Postmenopáusicas con Atrofia Vaginal Después de Administración Intravaginal de Incremento de Dosis de DHEA. Los datos se expresan como porcentaje de los niveles en suero de los mismos metabolitos de esteroide observados en mujeres premenopáusicas de ciclo adultos jóvenes (30-35 años de edad). El nivel de transformación se obtiene al dividir la suma de los niveles en suero de ADT-G, 3a-diol-3G y 3adiol-17G en mujeres que recibieron la dosis de DHEA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 % por los valores encontrados en mujeres premenopáusicas (datos de Labrie et al., 2006). Los cambios de DHEA en suero comparados con mujeres premenopáusicas normales se indican también como comparación para indicar la eficiencia de la transformación (0 — 0)........... ; y _____ niveles basales de metabolitos de andrógeno y DHEA, respectivamente. La Figura 10 muestra el Índice de Maduración (A) y el pH Vaginal (B), Medidos en el Día 1 y Día 7 en Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad después de la administración diaria de supositorios vaginales que contienen DHEA al 0 %, 0,5 %, 1,0 % o 1,8 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=9 o 10). *, p < 0,05, **, p < 0,01, los Datos en el Día 7 contra Datos en el Día 1.
La Figura 11 muestra un curso de tiempo de deshidroepiandrosterona en suero (DHEA) (A) y androst-5-eno-3p,17p-diol (5-diol) (B) después de la administración oral sencilla de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA 10 % a mujeres postmenopáusicas.
La Figura 12 muestra un curso de tiempo de androstenodiona en suero (4-diona) (A) y testosterona (B) después de la administración oral sencilla de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA 10 % a mujeres postmenopáusicas.
La Figura 13 muestra un curso de tiempo de estrona en suero (E1) (A) y 17p -estradiol (E2) (B) después de la administración oral sencilla de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA 10 % a mujeres postmenopáusicas.
La Figura 14 muestra un curso de tiempo de sulfato de deshidroepiandrosterona en suero (DHEA-S) (A) y sulfato de estrona (E1-S) (B) después de la administración oral sencilla de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA al 10 % a mujeres postmenopáusicas.
La Figura 15 muestra un curso de tiempo de glucorónido de androesterona en suero (ADT-G) (A) y 3a,17p-diolglucorónido de androstona (3a-diol-G) (B) después de la administración oral diaria de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA al 10 % a mujeres postmenopáusicas.
La Figura 16 muestra un curso de tiempo de deshidroepiandrosterona en suero (DHEA) (A) y andros-5-eno-3p,17p-diol (5-diol) (B) después de la administración oral diaria de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA al 10 % a mujeres postmenopáusicas. Las mediciones se hicieron en el día 14 de dosificación.
La Figura 17 muestra un curso de tiempo de androstenodiona en suero (4-diona) (A) y testosterona (B) después de la administración oral diaria de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEa al 10 % a mujeres postmenopáusicas. Las mediciones se hicieron en el día 14 de dosificación.
La Figura 18 muestra un curso de tiempo de estrona en suero (E1) (A) y estradiol (E2) (B) después de la administración oral diaria de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA al 10 % a mujeres postmenopáusicas. Las mediciones se hicieron en el día 14 de dosificación.
La Figura 19 muestra un curso de tiempo de sulfato de deshidroepiandrosterona en suero (DHEA-S) (A) y sulfato de estrona (E1-S) (B) después de la administración oral diaria de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA al 10 % a mujeres postmenopáusicas. Las mediciones se hicieron en el día 14 de dosificación.
La Figura 20 muestra un curso de tiempo de glucorónido de androesterona en suero (ADT-G) (A) y androsteno-3a,17p-diol-G (3a-diol-G) (B) después de la administración oral diaria de dos cápsulas 50-mg de DHEA o la aplicación de 4 g de crema o gel DHEA al 10 % a mujeres postmenopáusicas. Las mediciones se hicieron en el día 14 de dosificación.
La Figura 21 muestra las relaciones de los valores AUC0-24 h de DHEA y sus metabolitos en el día 14 de la dosificación comparados con los valores basales de pretratamiento. Los valores numéricos correspondientes se pueden encontrar en la Tabla 5.
La Figura 22 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el porcentaje de células parabasales vaginales en mujeres postmenopáusicas. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 23 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el porcentaje de células superficiales vaginales en mujeres postmenopáusicas. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 24 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en pH vaginal en mujeres postmenopáusicas. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 25 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el cambio en la severidad del síntoma de atrofia vaginal juzgado por las propias mujeres como los más molestos. Los valores se comparan con el día 1 y se expresan como medias ± SEM.
La Figura 26 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el cambio en secreciones vaginales evaluadas en examen vaginal. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 27 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el cambio en color vaginal evaluado en examen vaginal. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 28 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el cambio en integridad epitelial vaginal evaluada en examen vaginal. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 29 muestra el efecto de aplicación intravaginal diaria de DHEA al 0,0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % (Prasterona) durante 2, 4, 8 y 12 semanas en el cambio en espesor epitelial vaginal evaluado en examen vaginal. Los datos se expresan como medias ± SEM.
La Figura 30 muestra las concentraciones en suero de 24 horas promedio (AUC0-24/2 4 ); de DHEA, 5-Diol, DHEA-S, E1, E2 y E1-S medidas en días 1 y 7 después de una administración de una vez al día de óvulo vaginal que contiene DHEA al 0,5 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=10). Las concentraciones de esteroide en suero medidas en premenopáusicas de 30-35 años de edad (n=47) así como en mujeres premenopáusicas de 55-65 años de edad (n=369) se agregan como datos de referencia que se expresan como medias y percentiles 5 y 95 (líneas discontinuas). *, p < 0,05, **, p < 0,01, experimental contra línea de base. (Los datos son de Labrie, Cusan et al. 2008).
La Figura 31 muestra las concentraciones en suero de 24 horas promedio (AUC0-24h/24), de 4-Diona, testosterona, DHT, ADT-G, 3a-Diol-3G y 3a-Diol-17G medidas en los días 1 y 7 después de una administración de una vez al día de óvulo vaginal que contiene DHEA al 0,5 %. Los datos se expresan como medias ± SEM (n=10). Las concentraciones de esteroide en suero medidas en mujeres premenopáusicas de 30-35 años de edad (n=47) y premenopáusicas de 55-65 años de edad (n=369) se agregan como datos de referencia que se expresan como medias y percentiles 5 y 95 (líneas discontinuas). *, p < 0,05, experimental contra línea base. (Los datos son de Labrie, Cusan et al. 2008).
Descripción detallada de la invención
Se expone a continuación una lista de artículos discutidos en la presente en citas de forma corta:
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La resequedad vaginal se encuentra en 75 % de las mujeres postmenopáusicas (Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007). Por varias razones, especialmente el miedo de complicaciones por estrógenos, solamente 20 hasta 25 % de mujeres sintomáticas con atrofia vaginal buscan tratamiento médico (Pandit and Ouslander 1997; N.A.M.S.
2007). Hay así una clara necesidad médica y una gran oportunidad para mejorar la calidad de vida de una población grande de mujeres que dejan de padecer de atrofia vaginal para una gran parte de su vida útil. Se puede mencionar que mientras que los sofocos se reducen espontáneamente con el tiempo, los síntomas de atrofia vaginal, es decir resequedad vaginal, irritación/comezón vulvovaginal y dispareunia usualmente aumenta en severidad con el tiempo en la ausencia del tratamiento.
Con base en el hecho bien conocido de que la secreción de estrógeno por los ovarios cesa en la menopausia, los estrógenos sistémicos y locales tienen lo que ahora ha sido el enfoque exclusivo para el tratamiento de atrofia vaginal. Sin embargo, los estrógenos sistémicos progestina (HRT) y los estrógenos solos (ERT) se han mostrado para incrementar el riesgo de cáncer de mama (Steinberg, Thacker et al. 1991; Sillero-Arenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992; Colditz, Egn et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breas Cancer 1997; Hulley 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg and Anderson 2004; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008; Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008), ovarian cancer (Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al.
2002; Rodriguez, Patel et al. 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Lyytinen, Pukkala et al. 2006) así como cáncer endometrial (estrógenos solos) (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Voigt, Weiss et al. 1991; Jick, Walker et al. 1993; Grady, Gebretsadik et al. 1995; Beral, Bull et al. 2005). La publicidad que siguió el Estudio Preliminar de la Salud de las Mujeres (Rossouw, Anderson et al. 2002) tuvo el mayor impacto, poniendo así en duda la seguridad de los tratamientos disponibles de síntomas de menopausia (Archer 2007).
Aunque las formulaciones intravaginales se desarrollaron para evitar exposición sistémica a estrógenos, una larga serie de estudios han demostrado unánimemente que todas las formulaciones de estrógeno intravaginales llevan a niveles de estrógeno en suero relativamente altos medidos directamente o a través de sus efectos sistémicos (Englund and Johansson 1978; Rigg/ Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al.
2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al.
2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008). Estos datos muestran un incremento significativo en niveles de estrógeno en suero, claramente indican que el uso de formulaciones de estrógeno intravaginales se asocia también potencialmente con un riesgo incrementado de cáncer de mama y uterino (Kvorning and Jensen 1986; Mattson, Culberg et al. 1989; Rosenberg, Magnusson et al. 2006; N.A.M.S. 2007). Las preocupaciones han sido, de hecho oficialmente planteadas alrededor de los efectos estimulantes de formulaciones de estrógeno vaginales en el endometrio ((N.A.M.S. 2007).
La mayoría de las mediciones anteriores de los niveles de estradiol en suero (E2) después de la administración intravaginal de estrógenos usa radioinmunoanálisis, una tecnología carece de especificidad, exactitud, confiabilidad y sensibilidad (Rinaldi, Dechaud et al. 2001). Se ha medido los estrógenos en suero usando ensayos de espectrometría de masa validados GLP (Good Laboratory Practice) después de administración intravaginal de las dos más comúnmente usadas formulaciones de estrógeno (Labrie, Cusan et al. 2008). Este estudio podría definitivamente mostrar que tanto la píldora E2 (25 pg E2/día) y crema de estrógenos conjugados (1 g de 0,625 mg estrógenos conjugados/día), después de una semana de tratamiento diario, causa un incremento de aproximadamente 5 veces en E2 en suero en mujeres postmenopáusicas. Tales datos indican que los efectos de estrógenos aplicados localmente en la vagina es poco probable que se limiten a la vagina y que la acción sistémica se espera como previamente se sugirió (Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al.
1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al. 2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al. 2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008).
Además de las preocupaciones de seguridad indicadas anteriormente de estrógenos administrados tanto sistémicamente como localmente, los datos recientes han demostrado claramente que las mujeres no solo son deficientes en estrógenos en tiempo de la menopausia sino que también han sido progresivamente privadas, a partir de los años treinta, de los andrógenos hechos en tejidos objetivos periféricos específicos por la transformación de intracrina de deshidroepiandrosterona (DHEA) en andrógenos y/o estrógenos (Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005). De hecho, la DHEA en suero y DHEA-sulfato disminuyen progresivamente desde el pico observado en la edad de 30 años (Orentreich, Brind et al. 1984; Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2003) a un valor 60 % menor en tiempo de la menopausia (Labrie, Belanger et al. 2006).
En cuanto al papel de los andrógenos en las mujeres, es importante mencionar que las mujeres secretan el 50 % tanto andrógenos como lo observado en hombres (Labrie, Belanger et al. 1997; Labrie, Luu-The et al. 2005). Ya que la DHEA en suero es la fuente predominante de andrógenos que juegan una serie de funciones fisiológicas en las mujeres (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie 2007), la disminución del 60 % en la DHEA circulante encontrada ya en tiempo de la menopausia lleva a una disminución de 60 % similar en la mezcla de andrógeno total (Labrie, Belanger et al. 2006) con los signos potenciales resultantes y los síntomas de hipoandrogenicidad en el hueso, músculo, piel, glándula mamaria, vagina, cerebro así como en glucosa, insulina y metabolismo del lípido (Labrie, Luu-The et al.
2003; Labrie 2007). Entre los tejidos objetivos de andrógeno, los datos recientes han mostrado que la vagina es sensible a los andrógenos después de la administración de DHEA en la rata con efectos benéficos, no solamente en la capa epitelial superficial de la vagina sino también en fibras de colágeno en la lamina propia y en la capa muscular (Berger, El-Alfy et al. 2005).
Con base en los datos de nuestros estudios preclínicos (Sourla, Flamand et al. 1998; Berger, El-Alfy et al. 2005) y clínicos (Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie, Cusan et al. 2008) que muestran efectos benéficos de la vagina de DHEA administrada percutáneamente o localmente, el presente ensayo clínico es un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo del efecto de las tres dosis de la DHEa intravaginal administrada diariamente durante 12 semanas en los cambios en las células superficiales y parabasales, el pH vaginal y el síntoma más molesto de la atrofia vaginal como objetivos primordiales. Los datos claramente muestran que la DHEA administrada localmente es muy eficiente y rápida en corregir todos los signos y síntomas de la atrofia vaginal, un efecto máximo cerca de alcanzarse en 2 semanas en una dosis de DHEA que no provoca un cambio significativo en los estrógenos en suero o andrógenos mientras que todos los otros esteroides permanecen sin cambios o bien dentro del intervalo encontrado en mujeres postmenopáusicas normales.
Cuando la DHEA se administra localmente en la vagina, los efectos benéficos de estrógenos y andrógenos hechos localmente en la vagina se alcanzan sin ninguna liberación significativa de estradiol o testosterona en la sangre (Labrie, Cusan et al. J. Ster. Biochem. Mol. Biol. In press). En la formación de andrógenos y/o estrógenos de DHEA por el proceso de intracrinología, cualquier tejido es impredecible ya que la respuesta depende sobre la actividad de la maquinaria enzimática específicamente presente en cada célula de cada tejido. Así, no es posible predecir, a partir de los andrógenos y estrógenos que se producen de DHEA en un tejido, en la medida en que los andrógenos y estrógenos similares se puedan producir en otro tejido.
Los resultados del ensayo clínico ERC-210 (Ejemplo 3) demuestran claramente para la primera vez que la administración local de DHEA como terapia de reemplazo precursora de la hormona (HPRT) es altamente eficiente y rápida en corregir todos los síntomas y signos de atrofia vaginal en mujeres postmenopáusicas. Más importante, esto se alcanza en una dosis (0,5 %) de DHEA que no incrementa los niveles en suero de estrógenos o andrógenos activos y sin o mínimos cambios en la DHEA en suero y cualquiera de sus metabolitos los cuales todos siguen permaneciendo dentro del intervalo de valores encontrados en mujeres postmenopáusicas normales (Labrie, Cusan et al. 2008).
Mientras el 75 % de las mujeres postmenopáusicas padecen de atrofia vaginal (Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S.
2007) , afectando así su calidad de vida durante una mayor parte de su vida útil, solamente el 20 % buscan tratamiento (Pandit and Ouslander 1997). El temor de cáncer de mama relacionado con el incremento de los niveles en la sangre de estrógenos es la razón principal implicada. Ya que la secreción de estrógeno en la circulación sistémica es exclusivamente de origen de ovario y cesa en la menopausia, la administración de estrógenos a mujeres postmenopáusicas no parece ser fisiológica. En las consecuencias de WHI, el reto científico es explorar los tipos de terapia hormonal alternativa y las formulaciones que proporcionarían todas las ventajas de la menopausia de los estrógenos mientras mejora la calidad de vida de las mujeres, minimizando los riesgos y maximizando los beneficios (Archer 2007). Ya que los tratamientos basados sin estrógeno no han mostrado eficacia convincente (Nelson, Vesco et al. 2006; Suckling, Lethaby et al. 2006), las mujeres y sus médicos se quedan sin tratamiento seguro para atrofia vaginal.
Diversas formas de estrógenos son un tratamiento eficiente para atrofia vulvovaginal (Pandit and Ouslander 1997; Utian, Shoupe et al. 2001). De hecho, el comprimido E2 vaginal ha mostrado una eficacia similar a la del anillo E2 (Weisberg, Ayton et al. 2005) así como a la crema de estrógeno conjugado (Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001).
Este HPRT novedoso está en marcado contraste con el incremento de 5 veces en E2 en suero medido por espectrometría de masa después del tratamiento con E2 intravaginal o estrógenos conjugados (Labrie, Cusan et al.
2008) . Estos datos recientes en los cambios en estrógenos en suero confirman una larga serie de estudios que muestran que todas las formulaciones de estrógeno intravaginales llevan a elevadas concentraciones de estrógeno en suero medidas directamente por radioinmunoanálisis o a través de sus efectos sistémicos (Englund and Johansson 1978; Rigg, Hermann et al. 1978; Martin, Yen et al. 1979; Furuhjelm, Karlgren et al. 1980; Deutsch, Ossowski et al. 1981; Mandel, Geola et al. 1983; Nilsson and Heimer 1992; Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al.
1996; Dugal, Hesla et al. 2000; Rioux, Devlin et al. 2000; Manonai, Theppisai et al. 2001; Notelovitz, Funk et al.
2002; Ponzone, Biglia et al. 2005; Weisberg, Ayton et al. 2005; Galhardo, Soares et al. 2006; Kendall, Dowsett et al.
2006; Long, Liu et al. 2006; Bachmann, Lobo et al. 2008).
Los eventos adversos más comunes reportados con estrógenos vaginales son sangrado vaginal y dolor en las mamas, ambos secundarios a incremento de estrógenos en suero (Suckling, Lethaby et al. 2006). Estos efectos secundarios se han reportado para el anillo E2 , crema de estrógenos conjugados así como comprimido E2 (Ayton, Darling et al. 1996; Weisberg, Ayton et al. 2005). Como se menciona arriba, también existen preocupaciones alrededor de los efectos estimulantes de estrógenos vaginales en el endometrio (N.A.M.S. 2007). El sangrado uterino, dolor en las mamas y dolor perineal se reportaron en 9 % de las mujeres que tomó el comprimido vaginal durante 24 semanas mientras que el 34 % se quejó de los mismos síntomas en el grupo de crema de estrógeno conjugado vaginal (Rioux, Devlin et al. 2000). (Suckling, Lethaby et al. 2006) que no reportó diferencia entre las diferentes preparaciones de estrógeno vaginal.
Es bien conocido que la vaginitis atrófica en mujeres postmenopáusicas se puede empeorar o inducir por el uso de inhibidores de aromatasa para el tratamiento de cáncer de mama. De hecho, estos fármacos ejercen sus beneficios en cáncer de mama al disminuir biosíntesis E2 en todos los tejidos, incrementando así la frecuencia y severidad de síntomas de menopausia (Fallowfield, Cella et al. 2004; Morales, Neven et al. 2004). En un estudio reciente donde siete paciente con cáncer de mama tratados con inhibidores de aromatasa recibieron Vagifem en una dosis diaria de 25 pg durante 2 semanas y luego, después de eso, dos veces por semana, el E2 en suero aumentó de un promedio de 3 pmol/l hasta 72 pmol/l, en 2 semanas (intervalo de 3 hasta 232) (Kendall, Dowsett et al. 2006). Los niveles de E2 en suero generalmente disminuyen después de eso a valores de 40 pmol/l o menos aunque los valores de 137 y 219 pmol/l se encontraron en las semanas 7-10. Un paciente que recibió crema de Premarin tuvo niveles E2 en suero de 83 pmol/l en 2 semanas. Se debe mencionar que la muestra de sangre para medir E2 se realizó en el momento de la visita del paciente, una medición de tiempo probablemente no corresponde a los niveles de E2 en suero más altos después de la administración de Vagifem. Por lo tanto es más que probable que los valores reportados en (Kendall, Dowsett et al. 2006) la infravaloración, hasta un grado desconocido, la elevación verdadera de E2 en suero después de la administración de píldora de Vagifem intravaginal o crema de Premarin. Los autores concluyeron que el uso de Vagifem con inhibidores de aromatasa está contraindicado. Estos resultados obtenidos en mujeres con cáncer de mama tratadas con inhibidores de aromatasa plantean una cuestión seria alrededor del uso de cualquier preparación de estrógeno vaginal así como cualquiera oral o transdérmica en mujeres postmenopáusicas.
La elevación relativamente alta de E2 en suero después del tratamiento con diversas preparaciones de estrógeno vaginal que lleva a un mayor riesgo de cáncer de mama es una cuestión bien conocida (Rosenberg, Magnusson et al. 2006). Aunque un estudio que tiene un pequeño número de eventos y un seguimiento corto (un subgrupo 4,7 % entre 1472 mujeres) no encontró una diferencia estadísticamente significativa en sobrevivencia libre de enfermedad en el subgrupo de mujeres que usaron estrógeno vaginal (Dew, Wren et al. 2003), no parece razonable o aceptable incrementar los niveles de E2 en suero durante terapia de cáncer de mama cuando el objetivo de tratamiento con inhibidores de aromatasa es precisamente alcanzar la inhibición máxima de biosíntesis de E2.
En un estudio inicial con Vagifem, un comprimido de E2 , cuando se administra en la dosis 25 pg, lleva a niveles E2 en suero de 80 pmol/l con valores por debajo de 50 pmol/l en 14h y más tarde (Kvorning and Jensen 1986). En en un estudio más reciente con Vagifem, se midieron concentraciones de E2 en suero máxima y media durante 24 h en 180 ± 99 pmol/l y 84 pmol/l para la dosis 25 pg mientras que los valores de 81 ± 62 pmol/l y 40 pmol/l, respectivamente, se encontraron para la dosis 10 pg (Notelovitz, Funk et al. 2002). Otros comprimidos de estrógeno vaginal y cremas han llevado a aún niveles de estrógeno en suero más altos (Schiff, Tulchinsky et al. 1977; Rioux, Devlin et al. 2000).
Con los comprimidos vaginales de E210 pg y 25 pg, el E2 en suero se encontró para incrementar a valores máximos de aproximadamente 90 y 160 pmol/l, respectivamente, de los valores basales de aproximadamente 35 pmol/l (Nilsson and Heimer 1992). El E2 en suero con Vagifem se ha reportado en un Cmax de 51 ± 34 pg/ml en el día 1, este valor está prácticamente sin cambios en los días 14 (47 ± 21 pg/ml) y 84 (49 ± 27 pg/ml) (Vagifem, Physician Package Insert 1999).
En otro estudio, después de 52 semanas de tratamiento con Vagifem 25 pg, los niveles en suero de E2 se reportaron que han permanecido sin cambios desde 10,3 ± 21,5 pg/ml hasta 9,9 pg/ml (Bachmann, Lobo et al. 2008). Tales datos se pueden explicar por el hecho de que la muestra de sangre se realizó más probablemente 3 o 4 días después de la aplicación de Vagifem. También es importante mencionar que los niveles E2 en suero elevados del pretratamiento en tal estudio más probablemente se refieren a la falta de especificidad de los ensayos inmunobasados usados ya que los niveles en suero E2 normales medidos por espectrometría de masa en mujeres postmenopáusicas son dos hasta tres veces menor (Labrie, Belanger et al. 2006).
En un estudio temprano, la administración oral y vaginal de 1,25 mg Premarin lleva a niveles en suero de E2 y estrona hasta al menos 100 pg/ml y 1000 pg/ml respectivamente, durante las 24h después de la administración, los niveles que son algo más elevados después de la aplicación vaginal. Los niveles de gonadotropina en suero se disminuyeron en la mayoría de los sujetos (Englund and Johansson 1978). Los datos similares se reportaron por (Rigg, Hermann et al. 1978). En un estudio reciente, después de 3 meses de administración oral o intravaginal diaria de Premarin 0,625 mg, los niveles E2 en suero incrementaron a 83,1 y 58,6 pg/ml respectivamente (Long, Liu et al.
2006), ilustrando así la muy importante exposición sistémica después de tanto la administración de estrógeno intravaginal y oral ya que E2 en suero fue solamente 36 % menor después de administración intravaginal comparado con administración oral de estrógenos conjugados. En un estudio de 12 semanas con crema vaginal Premarin en la dosis diaria de 2 g, tres veces por semana, 21 % de las mujeres experimentaron sangrado después de una prueba de progestógeno (Nachtigall 1995). Por otra parte, de estas mujeres, el 12 % mostró un incremento en grosor endometrial en la ecografía.
Ningún incremento en los niveles en suero Ei , E2 o E1S se ha reportado con el uso del anillo vaginal (Nachtigall 1995; Gupta, Ozel et al. 2008) aunque se han observado incrementos importantes en E1S y E2 en mujeres mayores de 60 años (Naessen, Rodriguez-Macias et al. 2001). En el grupo ESTring de un estudio reciente, el E2 en suero incrementó desde 16 ± 22 pmol/l hasta 49 ± 64 pmol/l en la semana 24 (Weisberg, Ayton et al. 2005). En el grupo Vagifem, por otra parte, el E2 en suero incrementa desde 15 ± 33 pmol/l hasta 36 ± 51 pmol/l. Estos autores, sin embargo, reportan que el E2 en suero permanece dentro o cerca de los valores encontrados en las mujeres postmenopáusicas normales. En 48 semanas de tratamiento con ESTring o Vagifem, 30-32 % de las mujeres tuvieron quejas de frecuencia urinaria, 36-39 % de urgencia urinaria y 18-33 % se quejó de dispareunia (Weisberg, Ayton et al. 2005).
Tres estudios han documentado que el anillo vaginal E2 permite bajo E2 en suero durante el periodo de 90 días excepto por la ruptura en estrógeno en suero que alcanza la región inferior de aquellos vistos en mujeres de ciclo normal o 100 hasta 200 pmoles/l durante las primeras 0,5 - 8h después de la inserción del anillo (Holmgren, Lindskog et al. 1989; Schmidt, Andersson et al. 1994) (Baker and Jaffe 1996). El suministro diario de 7,5 pg de E2 por la vía intravaginal tiene efectos sistémicos, se muestra por la observación de un incremento importante en densidad mineral ósea de cadera tital y la columna lumbar después de 2 años de tratamiento con tal dosis intravaginal de E2 (Salminen, Saaf et al. 2007).
Como se menciona arriba, existe la preocupación alrededor de los efectos estimulantes de estrógenos vaginales en el endometrio (N.A.M.S. 2007). Después de 12 semanas de tratamiento de 32 mujeres con 25 pg de E2 intravaginal (Vagifem), un paciente tenía hiperplasia simple sin atipia (Bachmann, Lobo et al. 2008). En un estudio de 24 semanas que participan 80 mujeres, se encontró un caso de endometrio proliferativo (Rioux, Devlin et al. 2000) y en otro estudio de 52 semanas de 31 mujeres, dos tuvieron un endometrio proliferativo (Mettler and Olsen 1991).
En un estudio de 12 semanas con crema vaginal Premarin en la dosis de 2 g, tres veces por semana, 21 % de mujeres experimentaron sangrado después de una prueba de progestógeno (Nachtigall 1995). De estos, 12 % mostraron un incremento en grosor endometrial por ecografía. El uso de una dosis de 0,3 mg de estrógenos conjugados administrados intravaginalmente, tres veces por semana, puede inducir proliferación endometrial, aunque raramente, ya que la proliferación endometrial se observó en solamente uno de veinte casos (Nachtigall 1995).
El anillo de estradiol de liberación sostenida (ESTring) induce la proliferación endometrial similar a la crema de Premarin 0,625 mg (Ayton, Darling et al. 1996) pero menor que la crema de Premarin 1,25 mg (Nachtigall 1995). De hecho, tanto el anillo vaginal (ESTring) y la crema de estrógeno conjugado (crema Premarin) se han mostrado para inducir proliferación endometrial (Nachtigall 1995; Ayton, Darling et al. 1996). Dos casos de proliferación endometrial moderada o hiperplasia en un pólipo endometrial se encontraron con el anillo E2 (Nachtigall 1995), mientras que dos casos de hiperplasia (uno simple y uno complejo, sin atipia) se encontraron con la crema de estrógeno conjugado en un ensayo de crema de estrógeno conjugado contra comprimido E2 (Rioux, Devlin et al. 2000). El comprimido vaginal E2 se ha asociado con hiperplasia endometrial similar al comprimido vaginal de estriol (Dugal, Hesla et al.
2000; Manonai, Theppisai et al. 2001) pero menos que la crema de estrógenos conjugados (Manonai, Theppisai et al. 2001).
Aunque los niveles de estrógeno en suero se incrementan a un grado menor después de la aplicación intravaginal local comparado con HRT o ERT oral o percutáneo, el riesgo de cáncer de mama sigue siendo un problema y la seguridad de los estrógenos intravaginales está en duda (Suckling, Lethaby et al. 2006; N.A.M.S. 2007). De hecho, aunque el incremento en estrógenos en suero es menor después de la vía de administración intravaginal comparada con la oral o percutánea, es significativamente elevado por encima de los niveles de premenopáusicas normales para todas las formulaciones de estrógeno intravaginales (Ponzone, Biglia et al. 2005).
Además del riesgo de cáncer de mama incrementado asociado con la administración de estrógenos, es importante recordar que la verdadera diferencia hormonal entre las mujeres postmenopáusicas que no padecen de atrofia vaginal (estimado en 25 % de la población de premenopáusicas) y el 75 % restante de mujeres postmenopáusicas que padecen de atrofia vaginal (Wines and Willsteed 2001; N.A.M.S. 2007), no se relaciona con la secreción de estrógenos en la circulación sistémica ya que la secreción de estrógeno de ovario ha cesado en todas las mujeres en el momento de la menopausia. Consecuentemente, un déficit en la secreción de estrógeno no es una explicación válida para la presencia de síntomas de atrofia vaginal en la mayoría de mujeres postmenopáusicas.
La formación de esteroide sexual, sin embargo, no termina con el cese de la función del ovario en la menopausia. El progreso reciente en nuestra comprensión de la fisiología endocrina en las mujeres mostró que después de la menopausia, el DHEA secretado por los suprarrenales es la única fuente de esteroides sexuales hechos exclusivamente en tejidos objetivo (Labrie 1991). Contrario a los estrógenos de origen de ovario que se secretan en la circulación general donde se pueden medir, DHEA es un precursor inactivo que se transforma en los tejidos periféricos en diferentes relaciones de acuerdo en el nivel de expresión de las enzimas esteroidogénicas en cada tejido. El proceso de intracrinología permite la formación intratejido local de esteroides sexuales activos sin liberación importante de los esteroides activos en la circulación (Labrie, Dupont et al. 1985; Labrie, Belanger et al. 1988; Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005).
La secreción de DHEA, sin embargo, disminuye con la edad, una disminución de 60 % que ya se ha observado en tiempo de la menopausia (Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Belanger et al. 2005; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2006; Labrie, Luu-The et al. 2006; Labrie 2007). La única diferencia entre las mujeres postmenopáusicas sintomáticas y las asintomáticas es la cantidad de DHEA secretado por los suprarrenales o la sensibilidad del tejido vaginal a DHEA. La diferencia de sensibilidad de diferentes mujeres es probable que se relacione arriba, en un grado desconocido, al nivel de actividad de la maquinaria enzimática específica para cada tipo de célula en cada tejido (Labrie 1991; Labrie, Belanger et al. 2005). Con este conocimiento, DHEA y sin estrógenos es una terapia de reemplazo hormonal fisiológica para mujeres postmenopáusicas.
Como bien se demostró en nuestros estudios previos (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2003; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2007), la complementación con cantidades fisiológicas de DHEA exógeno permite la biosíntesis de andrógenos y/o estrógenos únicamente en los tejidos objetivo apropiados que contienen las enzimas esteroidogénicas requeridas de intracrinología (Labrie, Luu-The et al. 2005). Los andrógenos y estrógenos activos sintetizados localmente a partir de DHEA en tejidos objetivo periféricos ejercen su acción en las mismas células donde su formación toma lugar. Más importantemente, muy poca fuga de los esteroides sexuales activos en la circulación se lleva a cabo, explicando así los marcados efectos benéficos observados en la vagina sin ningún cambio importante en la circulación de estrógenos o andrógenos (Labrie, Cusan et al. 2008). Esta biosíntesis local, acción e inactivación de los estrógenos y andrógenos en los tejidos objetivos elimina la exposición de otros tejidos a exceso de esteroides sexuales y así elimina el riesgo incrementado de efectos secundarios indeseables de elevada exposición a estrógeno, incluyendo cáncer de mama, ovario y uterino (Gambrell, Massey et al. 1980; Persson, Adami et al. 1989; Steinberg, Thacker et al. 1991; Voigt, Weiss et al. 1991; Sillero-Arenas, Delgado-Rodriguez et al. 1992; Colditz, Egn et al. 1993; Jick, Walker et al. 1993; Colditz, Hankinson et al. 1995; Grady, Gebretsadik et al. 1995; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 1997; Garg, Kerlikowske et al. 1998; Coughlin, Giustozzi et al. 2000; Hulley 2002; Lacey, Mink et al. 2002; Riman, Dickman et al. 2002; Rodriguez, Patel et al. 2002; Rossouw, Anderson et al. 2002; Beral 2003; Chlebowski, Hendrix et al. 2003; Holmberg and Anderson 2004; Beral, Bull et al. 2005; Lyytinen, Pukkala et al. 2006; Corrao, Zambon et al. 2008; Holmberg, Iversen et al. 2008; Li, Plummer et al. 2008).
El cambio en el pH se reconoce ahora como un parámetro válido que refleja el efecto benéfico de la terapia de atrofia vaginal. Después de 12 semanas de tratamiento intravaginal con E225 pg, el porcentaje de pacientes que tienen un pH menor que 5,0 fue 51 % comparado a 21 % en el grupo placebo (Bachmann, Lobo et al. 2008). En la línea base, sin embargo, 11,2 % y 13 % de las mujeres tuvieron un pH por debajo de 5,0 en los dos grupos correspondientes. En el ensayo clínico ERC-210 (Ejemplo 3), ningún paciente tuvo un pH por debajo de 5,0 al inicio de la terapia y 12 %, 36 %, 46 % y 48 % tuvo valores de pH por debajo de 5,0 en las 12 semanas en los grupos de DHEA al 0 %, 0,25 %, 0,5 % y 1,0 %, respectivamente.
En el ensayo clínico ERC-210 (Ejemplo 3), el efecto de DHEA en la maduración de las células epiteliales vaginales es particularmente rápido: con el ovulo DHEA al 0,5 %, 79 % del efecto máximo en células parabasales ya se observó en 2 semanas mientras que el 48 % del efecto estimulador máximo ejercido en células superficiales se observó en el mismo intervalo de tiempo. Por otro lado, el 85 % del efecto máximo de DHEA al 0,5 % en el porcentaje de células superficiales se alcanzó en 4 semanas. Similarmente, 63 % del efecto máximo de DHEA al 0,5 % en el síntoma más molesto se observó en 2 semanas y 87 % se alcanzó en 4 semanas. Por otra parte, solamente 17,8 % de las mujeres no reportó cambio en su síntoma más molesto en 12 semanas en el grupo de DHEA al 0,5 % comparado con 48,8 % en el grupo de placebo.
El efecto de DHEA en células parabasales es rápido ya que el % de las células parabasales se disminuyó a menos de 20 % en un mes con las tres dosis de DHEA usadas. El efecto en el % de células superficiales también es muy rápido con 100 % del efecto que se observa a las 2 semanas con la dosis de DHEA alta (1 %). En un estudio con crema o comprimido de estrógeno vaginal, aproximadamente 50 % del efecto medido en 12 semanas se observó en 2 semanas (Rioux, Devlin et al. 2000). Tales datos indican que la rapidez del efecto de DHEA no es inferior y posiblemente superior al efecto del E2 vaginal y formulaciones de estrógeno conjugado.
En un estudio del efecto de estrógenos orales en 71 mujeres postmenopáusicas, la administración diaria de estrógenos conjugados sintéticos orales 0,3 mg disminuyó las células parabasales desde 23 % hasta 2,3 % mientras que las células superficiales incrementaron desde 2,1 % hasta 15,9 % (Marx, Schade et al. 2004). En un estudio que compara las dosis de 0,3 mg y 0,625 mg de los estrógenos de equino conjugados (Utian, Shoupe et al. 2001), la dosis de 0,625 mg ha mostrado un efecto mayor en el % de las células superficiales.
En un estudio reciente, el valor de maduración vaginal (VMV) incrementó desde 27,45 en línea base hasta 56,85 (p<0,0001) en el grupo tratado con estrógeno (Simon, Reape et al. 2007). El porcentaje de células superficiales incrementó por 17,15 de línea base mientras que el porcentaje de células parabasales disminuyó por 41,66 % en el grupo tratado con estrógeno. En el mismo estudio, el pH vaginal disminuyó desde 6,74 en la línea base hasta 5,05 (disminución de 1,69 o 24 %) en el grupo de estrógeno). La severidad de los síntomas más molestos disminuyó desde 2,58 hasta 1,04 (-1,54) en el grupo de estrógeno comparado con una disminución desde 2,59 hasta 1,84 (­ 0,75) en el grupo de placebo. Tales datos observados con estrógenos son comparables con la diminución de 1,56 en severidad de los síntomas más molestos en 12 semanas en el grupo de DHEA al 0,5 % y el 0,67 disminuyó en el grupo placebo observado en el ensayo clínico ERC-210 (Ejemplo 3).
En la semana 12, 11 % de sujetos ESTring y 24 % de sujetos Vagifem tuvieron epitelio atrófico persistente. En la semana 48, los valores respectivos fueron 8 % y 14 % (Weisberg, Ayton et al. 2005). En 48 semanas de tratamiento con Vagifem o ESTring, la resequedad vaginal todavía estaba presente en 33 % de las mujeres (Weisberg, Ayton et al. 2005). El prurito vulvar, por otra parte, permanece presente en 15 % y 20 % de las mujeres después del tratamiento con ESTring y Vagifem, respectivamente mientras que 33 % y 28 % de las mujeres todavía tuvieron dispareunia después del tratamiento con ESTring y Vagifem, respectivamente. El sangrado después de la prueba de progestógeno fue 7 % en el grupo de Vagifem y 0 % en el grupo ESTring.
Después de 3 meses de administración diaria de Premarin 0,625 mg oralmente o intravaginalmente (crema), se observaron el respectivo 70,6 % y 75 % de mejoras de dispareunia (Long, Liu et al. 2006). Se concluyó en este estudio que 1 g de Premarin 0,625 mg fue la dosis mínima para el tratamiento de la disfunción sexual.
En las mujeres que recibieron 25 pg de E2 intravaginalmente, la dispareunia persiste en 12,4 % de los casos después de 12 meses de tratamiento (Simunic, Banovic et al. 2003). La proporción de éxito de la terapia de comprimidos E2 local fue 84,5 % como se juzga por los pacientes y 86,1 % como se juzga por los doctores (Simunic, Banovic et al. 2003). Bachman et al, 1992 (Bachmann, Notelovitz et al. 1992) ha reportado que el 40-50 % de las mujeres en terapia de reemplazo de estrógeno oral tuvieron quejas persistentes de resequedad vaginal.
Como se reportó previamente después de 12 meses de tratamiento con DHEA (Labrie, Diamond et al. 1997), el ensayo clínico ERC-210 (Ejemplo 3) no muestra ningún efecto en histología endometrial después de 3 meses de administración intravaginal del precursor de hormona DHEA como se muestra por el examen histopatológico de la biopsia endometrial obtenido antes y después de 12 semanas de tratamiento. Estos resultados están de acuerdo con la ausencia de actividad de aromatasa en el endometrio humano (Baxendale, Reed et al. 1981; Bulun, Lin et al.
2005). Estos resultados también se apoyan firmemente por la observación clínica bien reconocida que la atrofia endometrial es característica de la postmenopausia a pesar de la secreción continua de DHEA por toda la vida (Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2006). La ausencia en el endometrio humano de las enzimas esteroidogénicas necesarias para transformar DHEA en estrógenos es de acuerdo con el papel fisiológico del endometrio que está exclusivamente activo durante los años reproductivos cuando su función es esencialmente controlada por hormonas de origen de ovario y placenta. No hay papel fisiológico del endometrio después de la menopausia que justificaría cualquier acción continua de los estrógenos después de la suspensión de la secreción de estrógeno por los ovarios. En consecuencia, las enzimas requeridas para la síntesis de estrógenos de DHEA no se expresan en el endometrio el cual un tejido depende completamente de estrógenos de origen de ovario.
Los estrógenos administrados solos se conocen desde hace mucho para estimular la proliferación endometrial (Smith, Prentice et al. 1975) mientras que las progestinas administradas en combinación con los estrógenos inhiben el efecto estimulador de estrógenos (Feeley and Wells 2001). Ya que los receptores de andrógeno se expresan en el endometrio humano y el estroma (Mertens, Heineman et al. 1996), es de interés mencionar que un estudio clínico el cual investiga el efecto de andrógenos no mostró ningún efecto en el endometrio de una dosis relativamente alta de testosterona en mujeres postmenopáusicas (undecanoato de testosterona, 40 mg cada segundo día) (Zang, Sahlin et al. 2007). En mujeres que recibieron valerato de estradiol (2 mg/día), el etiquetado Ki incrementó por 50 % en 3 meses de tratamiento mientras que la administración simultánea de testosterona disminuyó la proliferación de 28 %. El etiquetado Ki67 se incrementó únicamente en los dos grupos que recibieron estrógeno pero esto se disminuyó por la adición de testosterona en el estroma. Aunque no tiene efecto estimulante en la proliferación endometrial en las mujeres, la testosterona parece ejercer algún efecto antiestrogénico en el endometrio.
Mientras que la orientación de FDA alienta a promotores a desarrollar las dosis más bajas y las exposiciones tanto para los estrógenos y las progestinas, debemos reconocer que aunque los estrógenos son eficaces en corregir los síntomas de atrofia vaginal y síntomas vasomotores, los estrógenos sistémicos no son las hormonas fisiológicas que permiten al 25 % de las mujeres postmenopáusicas evitar los síntomas de moderado a grave de atrofia vaginal. Estas mujeres permanecen relativamente asintomáticas a través de todos sus años premenopáusicos. Ya que la única fuente de esteroides sexuales en las mujeres postmenopáusicas, tanto sintomáticas como asintomáticas, es la biosíntesis de estrógeno y andrógeno local de la DHEA suprarrenal, por los mecanismos de intracrinología. El reemplazo con DHEA es el único enfoque fisiológico que permite proporcionar a las mujeres que padecen de síntomas premenopáusicos la cantidad faltante de DHEA responsables de sus síntomas. Con el enfoque llamado terapia de reemplazo de precursor de hormona (HPRT), la atrofia vaginal y los síntomas vasomotores se deben corregir sin más riesgo que la de los compañeros de mujeres postmenopáusicas que no tienen síntomas de atrofia vaginal debido a una mayor exposición a DHEA y los esteroides sexuales hechos intracelularmente por el proceso de intracrinología.
En una composición farmacéutica para administración vaginal, la DHEA está preferiblemente presente en una concentración entre 0,1 y 10 % por peso en relación con peso total de la composición más preferiblemente entre 0,2 y 3,0 por ciento, especialmente entre 0,25 y 2,0 por ciento. Por ejemplo, un supositorio vaginal de 1,3 mililitro (mL) que tiene un DHEA al 0,5 % (por el peso de la composición total), administrado una vez al día, deseablemente proporciona 6,5 mg/día de DHEA. Los supositorios mayores o menores se pueden usar, como pueden concentraciones diferentes, mientras que se mantienen dosificaciones en el intervalo deseado.
Ejemplo de eficacia de la invención
Ejemplo 1
Ensayo Clínico ERC-213
Biodisponibildad de DHEA después de la administración de Supositorios Vaginales en Mujeres Post Menopáusicas con atrofia vaginal de Fase I aleatorizada, controlada con Placebo
Farmacocinética y acción local de la administración diaria de supositorios de DHEA durante una semana El objetivo primario de este estudio fue la evaluación de la biodisponibilidad sistémica de DHEA y sus metabolitos después de la aplicación intravaginal diaria de supositorios en cuatro diferentes concentraciones de DHEA. Este estudio fue un ensayo aleatorizado, controlado por placebo y de doble ciego de 10 sujetos por ramificación. Cuarenta mujeres postmenopáusicas se aleatorizaron así para recibir una dosis diaria de un supositorio de las siguientes concentraciones de DHEA: 0,0 %, 0,5 % (6,5 mg de DHEA/supositorio), 1,0 % (13 mg de DHEA/supositorio) o 1,8 % (23,4 mg de DHEA/supositorio).
El índice de maduración así como el pH vaginal se midieron en pretratamiento así como después de 7 días de tratamiento con objeto de obtener una indicación del efecto local de DHEA durante ese periodo de corto tiempo. Como se ilustra en la Figura 1B, Tabla 1 y Tabla 2, la aplicación intravaginal diaria de un supositorio de 1,3 ml que contiene DHEA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 % lleva a un incremento progresivo de DHEA en suero con valores AUC0-24 de 24,8 ± 4,8 ng.h/ml, 56,2 ± 8,9 ng.h/ml (p < 0,05), 76,2 ± 10,3 ng.h/ml (p < 0,01) y 114,3 ± 9,97 ng.h/ml (p < 0,01), respectivamente. Había así 127 %, 207 % y 361 % incremento sobre el control en las dosis 0,5 %, 1,0 % y 1,8 % de la DHEA, respectivamente. Como se observa para todos los otros esteroides, los valores similares del AUC0-24 h se observaron en los días 1 y 7.
De hecho, el valor en suero promedio de 4,76 ± 0,42 ng/ml de DHEA después del tratamiento con la dosis más alta (Tabla 2) es similar al valor de 4,47 ± 2,19 ng/ml encontrado en cuarenta y siete (47) mujeres premenopáusicas normales de 30-35 años de edad (Labrie, Belanger et al. 2006). Tal DHEA en suero después de cualquiera de las dosis de DHEA usadas permanece dentro de los límites de mujeres premenopáusicas normales está bien ilustrado en la Figura 7A.
Como se observó previamente después de la administración oral o percutánea de DHEA (Labrie, Belanger et al.
2007), 5-diol en suero sigue un patrón casi superpuesto al de la DHEa , aunque se ven contracciones mucho más bajas. De hecho, el valor AUC0-24 h va desde 5,60 ± 0,60 ng.h/ml en el grupo placebo en el Día 7 hasta 9,83 ± 1,14 (p < 0,05), 13,8 ± 1,87 (p < 0,01) y 21,0 ± 1,66 (p < 0,01) en las dosis de DHEA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 %, respectivamente (1D, Tabla 1). Tales cambios corresponden a 75 %, 147 % y 276 % de incremento sobre el control. Solamente la dosis de DHEA al 1,8 % causa incremento en 5-diol en suero que excede los valores encontrados en mujeres premenopáusicas normales (Figura 7B) durante las 24 h posteriores a la administración intravaginal diaria de DHEA en el Día 7.
El valor AUC0-24 h de Testo en suero no mostró cambio significativo en la dosis 0,5 % (2,79 ± 0,30 ng.h/ml contra 2,58 ± 0,33 ng.h/ml en el grupo de placebo) (Figura 2B). En las dosis 1,0 % y 1,8 %, los valores AUC 0-24h de 4,54 ± 0,91 ng.h/ml (p < 0,05) y 5,97 ± 0,69 ng.h/ml (p < 0,01) se encontraron (Tabla 1). Estos valores se traducen en niveles de Testo en suero promedio de 0,11 ± 0,01 (N.S.), 0,12 ± 0,01 (N.S.), 0,19 ± 0,04 (p < 0,05) y 0,25 ± 0,03 (p < 0,01) ng/ml, respectivamente. Aún en la dosis de DHEA al 1,8 % más alta usada, Los niveles de Testo en suero permanecen dentro del intervalo normal de mujeres premenopáusicas medidos en 0,18 ± 0,07 ng/ml (0,06 - 0,31, 5th - 95th percentiles) (Labrie, Belanger et al. 2006) (Figura 7E). La dosis al 1,0 % (0,18 ± 0,07 ng/ml), por otra parte, corresponde exactamente a los valores encontrados en mujeres premenopáusicas normales, particularmente 0,19 ± 0,4 (Figura 7E).
La Figura 2C y D, el DHT en suero incrementa desde un valor AUC0-24 h de 0,58 ± 0,07 ng.h/ml en el grupo placebo en el Día 7 hasta 0,93 ± 0,11 (N.S.), 1,31 ± 0,26 (p < 0,05) y 1,93 ± 0,23 (p < 0,01) ng.h/ml en los grupos de Dh EA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 %, respectivamente (Tabla 2 ). Estos valores corresponden a niveles de DHT en suero promedio de 0,02 ± 0,01, 0,04 ± 0,01, 0,05 ± 0,01 y 0,08 ± 0,01 ng/ml (Tabla 2), alcanzando así, en la dosis de DHEA máxima, los niveles de DHT en suero normales de 0,07 ± 0,03 ng/ml observados en mujeres premenopáusicas (Labrie, Belanger et al. 2006) (Figura 7F).
Los niveles de E1 en suero promedio se midieron en 12,6 ± 1,41 ng/ml en el grupo placebo en el Día 7 (Tabla 2) mientras que no hubo cambios significativos en la dosis de DHEA al 0,5 % (15,4 ± 2,04 ng/ml). Un incremento hasta 24,1 ± 3,54 ng/ml (p < 0,01) y 25,0 ± 2,85 ng/ml (p < 0,01) se observó en las dosis de DHEA al 1,0 % y 1,5 %, respectivamente. Los valores AUC 0-24 h correspondientes se ilustran en la Figura 3B y se indican en la Tabla 1.
Los niveles de E2 en suero promedio se midieron en 2,77 ± 0,29 pg/ml y 4,04 ± 0,69 pg/ml (N.S.) en los grupos de DHEA al 0,5 % y placebo, respectivamente (Tabla 2). Concentraciones E2 en suero promedio de 6,01 ± 1,31 pg/ml (p < 0,05) y 5,68 ± 0,84 pg/ml (p < 0,05) se encontraron en el Día 7 en mujeres que recibieron las dosis de DHEA al 1,0 % y 1,8 % para incrementos absolutos de 3,18 y 2,85 pg/ml sobre placebo, respectivamente. Se observaron resultados comparables para suero E1-S con niveles en suero promedio de 0,12 ± 0,02 ng/ml y 0,13 ng/ml (N.S.) en los grupos de DHEA al 0,5 % y placebo, respectivamente (Tabla 2). Los valores de 0,18 ± 0,03 ng/ml y 0,25 0,25 ng/ml se midieron en los grupos DHEA al 1,0 % y 1,8 %, respectivamente. Solamente el grupo de DHEA al 1,8 % muestra una diferencia estadística (p < 0,01) con el grupo de placebo.
Como se ve en la 4B y D, un patrón comparable se ve para tanto E1-S como DHEA-S. El valor AUC 0-24 de DHEA-S en suero se midió en 8,35 ± 2,22 ng.h/ml en el grupo placebo y 13,3 ± 3,16 ng.h/ml en el grupo de DHEA al 0,5 % (N.S.). Don las dos dosis DHEA más altas, los valores AUC0-24 h se midieron en 16,5 ± 2,71 ng.h/ml (N.S.) y 19,3 ± 3,59 ng.h/ml (p < 0,05), respectivamente (Figura 4D, Tabla 1). Estos valores de DHEA-S en todas las dosis de DHEA permanecen por debajo de los niveles de DHEA-S en suero observados en las mujeres premenopáusicas que muestran un promedio de 1,27 ± 0,62 ng/ml (7C).
Como se ilustra en la Figura 5B, los valores AUC 0-24 h de 4-diona en suero después de la administración de DHEA en el Día 7 se midieron en 6,34 ± 0,80 y 8,71 ± 0,84 ng.h/ml (N.S.) en los grupos de DHEA al 0,5 % y placebo, respectivamente. En las dos dosis DHEA más altas, los valores AUC0-24 h de 4-diona incrementaron ligeramente a 11,1 ± 1,51 (p < 0,01) y 11,9 ± 0,81 (p < 0,01) ng.h/ml, respectivamente. Como se puede ver en 7D y la Tabla 2, todos estos valores de 4-diona en suero permanecen bien por debajo de las concentraciones de 4-diona en suero promedio observadas en mujeres premenopáusicas normales. De hecho, la dosis de DHEA máxima lleva a concentraciones de 4-diona en suero promedio de 0,50 ± 0,03 ng/ml mientras que el valor promedio en mujeres de ciclo de 30-35 años de edad es 0,96 ± 0,35 ng/ml (Labrie, Belanger et al. 2006) (Apéndice 2), alcanzando así solamente 50 % de los niveles de 4-diona en suero observados en mujeres premenopáusicas.
Considerando el papel crucial de las mediciones de los niveles en suero de ADT-G, 3a-diol-3G y 3a-diol-17G (Labrie, Belanger et al. 2006) es de interés ver en 5D y la Tabla 2 que niveles en suero de ADT-G incrementan desde un valor promedio de 6,97 ± 1,20 ng/ml en el grupo placebo hasta 19,2 ± 3,99 ng.h/ml en el grupo de DHEA al 0,5 % (p < 0,01). Los valores de 19,7 ± 2,48 y 25,7 ± 2,88 ng.h/ml se midieron en los grupos de DHEA al 1,0 % y 1,8 %, respectivamente (p < 0,01 vs placebo para ambos grupos tratados con DHEA). Se pueden ver cambios similares para los metabolitos de andrógeno menores 3a-diol-3G y 3a-diol-17G (6B, 6D, 8B y 8C, Tabla 1 y Tabla 2). Es importante indicar, como se ilustra en la Figura 8, que aún en la dosis más alta de DHEa usada, los niveles en suero de promedio ADT-G 3a-diol-3G y 3a-diol-17G permanecen 36 %, 11 % y 6 % por debajo de los niveles en suero promedio encontrados en mujeres premenopáusicas.
Como se muestra en la Tabla 2, la suma de los glucorónidos de metabolito de andrógeno medidos durante un periodo de 24 h en el Día 7 de la administración de un supositorio de 1,3 ml que contiene DHEA al 1,8 % (23,4 mg DHEA) es solamente 28,2 ng/ml mientras que la concentración en suero media del mismo metabolito en mujeres premenopáusicas 30-35 años de edad es 42,8 ng/ml (Labrie, Belanger et al. 2006) (Apéndice 2). En consecuencia, la dosis de DHEA máxima usada lleva a solamente 65,7 % del valor correspondiente a los metabolitos de andrógeno totales encontrados en normal mujeres jóvenes de ciclo. Las dosis de DHEA al 0,5 % y 1,0 %, por otra parte, llevan a la suma de metabolitos de andrógeno de 21,02 ng y 21,53 ng/ml, respectivamente, que corresponde así a solamente 49,0 % y 50,2 % de los valores observados en mujeres premenopáusicas (Figura 9). Hemos encontrado previamente que la administración oral diaria de 100 mg de DHEA lleva a 74 % de los niveles encontrados en mujeres premenopáusicas (Labrie, Belanger et al. 2007).
Se ha observado previamente que después de la administración oral o percutánea de DHEA, los cambios en suero de DHEA son aproximadamente un 100 % de sobre estimación de los cambios en formación de esteroide reflejada por los cambios en ADT-G en suero, 3a-diol-3G y 3a-diol-17G (Labrie, Belanger et al. 2007). Como se puede ver en la Figura 9, los niveles de DHEA en suero promedio van desde 23 % del valor observado en mujeres premenopáusicas del grupo placebo hasta 52 %, 71 % y 106 % en mujeres que recibieron las dosis de DHEA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 %, respectivamente. Los datos de la Figura 9 indican que los cambios en DHEA en suero después de administración de DHEA intravaginal son también una sobre estimación de los cambios en formación de andrógeno y probablemente aún más en formación de estrógeno como se ilustra por las cambios aún más pequeños en E1-S en suero (Tabla 1). De hecho, en la dosis 1,0 %, los metabolitos de andrógeno en suero incrementaron por 31,6 % del valor encontrado en mujeres premenopáusicas mientras que el DHEA en suero incrementado por 49,1 % (55 % sobre estimación). En la dosis de DHEA máxima, los metabolitos de andrógeno en suero incrementaron por 47,1 % mientras que DHEA en suero incrementó por 83,5 % (77 % sobre estimación).
Tabla 1: Valores de Áreas Bajo la Curva (AUCo-24h) de DHEA y Once de sus Metabolitos en los Días 1 y 7 de Administración Diaria de Supositorios Intravaginales de DHEA a Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad con Atrofia Vaginal. *
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* Se excluyeron los datos de un paciente.
Tabla 2: Niveles de Esteroide de Suero Promedio de DHEA y Once de sus Metabolitos en el Día 1 y 7 de Administración Diaria de Supositorios Intravaginales de DHEA a Mujeres Postmenopáusicas de 40-75 Años de Edad con Atrofia Vaginal.
Los valores se obtuvieron al dividir los valores AUC0-24 h medidos en los días 1 y 7 por 24 proporcionando así la concentración de suero promedio de cada esteroide durante un periodo de 24 h. Las concentraciones de esteroide de suero medidas en mujeres premenopáusicas de 30-35 años de edad se agregan como referencia. *
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,
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* Un paciente excluido del grupo
(Labrie, Belanger et al. 2006)
Se debe mencionar, sin embargo, como se muestra en la Tabla 3, que había una fuerte tendencia para valores de pre-tratamiento inferiores de muchos esteroides en el grupo de placebo. Esto se relaciona a valores particularmente bajos en el grupo placebo por DHEA, DHEA-S, 4-diona, Testo, DHT, E2 , ADT-G y 3a-diol-17G. Ya que todos los valores de esteroide en suero promedio observados después de la administración de las dosis 0,5 % y 1,0 % de DHEA permanecen dentro o bien por debajo de los valores encontrados en mujeres premenopáusicas normales, no se ha tratado de corregir este error aparente. Es de interés mencionar que los niveles en suero 24 h promedio de todos los esteroides medidos en el Día 7 de administración diaria de un supositorio de DHEA al 0,5 %, corresponde al menos exactamente a los valores medidos en mujeres de 55 hasta 65 años de edad normales mientras que el supositorio de DHEA al 1,0 % lleva a valores dentro del intervalo observado en mujeres de 55 hasta 65 años de edad (Labrie, Belanger et al. 2006).
Ya que los metabolitos de andrógeno son la medida más fiable de transformación de DHEA exógeno en andrógenos activos, los datos presentes indican que aún la dosis más alta de DHEA usadas en el presente estudio cumple los requisitos de FDA de niveles de esteroide en suero que permanecen dentro del intervalo normal encontrado en mujeres premenopáusicas normales.
Tabla 3: Niveles de Esteroide en suero Basales en los Días 1 y 7 de Administración Diaria de Incremento de Dosis Intravaginal de Datos DHEA se Expresan en ng/ml Excepto para E1 y E2 (pg/ml) y DHEA-S (pg/ml).
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continuación
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Después de solamente una semana de administración diaria de los Supositorios de DHEA, el índice de maduración incrementado por 107 % (p < 0,01), 75 % (p < 0,05) y 150 % (p < 0,01) en los grupos de DHEA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 %, respectivamente (Figura 10A). No se observó cambio en el grupo placebo entre el día 1 y el día 7. El pH vaginal, por otra parte, disminuyó desde 6,29 ± 0,21 hasta 5,75 ± 0,27 (p < 0,05), 6,47 ± 0,23 hasta 5,76 ± 0,22 (p < 0,01) y 6,53 ± 0,25 hasta 5,86 ± 0,28 (p < 0,05), respectivamente en los grupos de DHEA al 0,5 %, 1,0 % y 1,8 % (Figura 10B). No se observó cambio de pH vaginal en el grupo de placebo.
Ejemplo de referencia 2
Biodisponibilidad y metabolismo de deshidroepiandrosterona oral y percutánea en mujeres postmenopáusicas
1. Introducción
Los seres humanos, junto con los otros primates, son únicos entre especies animales en que tienen suprarrenales que secretan grandes cantidades de los esteroides precursores inactivos DHEA y especialmente DHEA-S, que se convierten en andrógenos y/o estrógenos activos en tejidos periféricos (Labrie, 1991; Labrie, Belanger et al., 1995; Labrie, Luu-The et al., 1997; Labrie, Simard et al., 1996; Labrie, Luu-The et al., 2005; Labrie, Poulin et al., 2006 and Simpson 2000). De hecho, los niveles de DHEA-S de plasma en hombres y mujeres adultos son 100-500 veces mayor que aquellos de testosterona y 1000-10,000 veces mayor que aquellos de estradiol, proporcionando así una gran reserva de substrato para conversión en andrógenos y/o estrógenos en los tejidos de intracrina periféricos que posee la maquinaria enzimática necesaria para transformar DHEA en esteroides sexuales activos (Labrie 1991, and Labrie, Luu-The et al., 2005). De hecho, el término intracrinología se forjó primero en 1988 (Labrie, Belanger et al., 1988) para describir la síntesis de los esteroides activos hechos en las mismas células donde ejercen su acción sin o mínima liberación en el espacio extracelular y circulación general antes de que se inactiven (Labrie, 1991).
La reducción marcada en la formación de DHEA-S por las suprarrenales durante el envejecimiento (Belanger et al., 1994; Vermeulen and Verdonck, 1976; and Migeon et al., 1957) resulta en una caída dramática en la formación de andrógenos y estrógenos en tejidos objetivo periféricos, una situación potencialmente asociada con enfermedades relacionadas con la edad tal como resistencia a la insulina (Schriock et al. 1988 and Coleman et al. 1982) y obesidad (Nestler et al. 1988; MacEwen and Kurman, 1991, and Tchernof et al. 1995). Por otra parte, se ha dado mucha atención a los beneficios de DHEA administrado a mujeres postmenopáusicas, especialmente en el hueso, piel, vagina, glucosa y metabolismo de insulina, masa grasa, así como bienestar después de administración oral (Villareal and Holloszy, 2004; Baulieu et al., 2000; Morales, et al. 1994; y Kawano et al. 2003) y percutánea (Diamond et al., 1996 y Labrie Diamond et al. 1997). Por lo tanto se convierte de particular importancia obtener conocimiento más preciso acerca de la biodisponibilidad, farmacocinética y metabolismo de DHEA después de estas dos vías de administración.
Como ya hemos mostrado, usando una dosis farmacológica de DHEA administrada percutáneamente durante 2 semanas, medidas de niveles de testosterona (testo) y estradiol (E2) en suero no proporcionan una evaluación confiable de la verdadera combinación intracelular de andrógenos y estrógenos (Labrie, Belanger et al., 1997; Labrie, Belanger et al., 2006 y Labrie, Belanger, et al, 2007b) hemos comparado los niveles en suero de DHEA y nueve esteroides conocidos para ser más cercanamente asociados con andrógenos y estrógenos activos y sus metabolitos. Se realizó un análisis detallado de los cambios de 24 h de niveles de esteroide en suero en el primer día y después de 2 semanas de administración diaria de DHEA por la vía oral así como percutáneamente usando una crema o gel de DHEA.
2. Sujetos y procedimientos
Treinta y seis mujeres postmenopáusicas de 60-70 años de edad saludables participaron en el estudio después de la aprobación de la IRB y dando su consentimiento informado por escrito. El peso corporal fue de ±20 % de peso corporal normal de acuerdo con Tablas de Vida Metropolitana.
Ningún sujeto padeció de un trastorno metabólico o endocrino significativo, enfermedad coronaria o hipertensión. Ninguna de las mujeres tenía tratamiento con andrógenos o esteroides anabólicos dentro de 6 meses antes de la visita de separación por exclusión. Todos los participantes tenían un historial médico, examen físico completo y perfil bioquímico en suero que incluye lípidos, recuento sanguíneo completo, análisis de orina y determinaciones de hormona en suero detalladas durante la fase de separación por exclusión del protocolo.
3. Diseño de estudio, tratamiento y mediciones
Este estudio fue un ensayo de etiqueta abierta aleatorizada de 12 sujetos por ramificación. Después de que se obtuvo el consentimiento informado por escrito y las mujeres se encontraron elegibles, cada sujeto se seleccionó al azar para recibir DHEA por crema, gel u oralmente. Diariamente, antes del desayuno, durante 14 días, los sujetos recibieron, en la clínica de investigación, ya sea 4 g de gel de DHEA al 10 % o 4 g de crema de DHEA al 10 % aplicado en un área total de 30 cm x 30 cm de los muslos o dos cápsulas 50 mg de DHEA oralmente antes del desayuno.
La toma de muestras de sangre se realizó en 08:00-09:00 h en separación por exclusión y antes de la aplicación de DHEA, en el primer día de dosificación, así como en los días 2, 4, 7, 10 y 14. En los 1ros y 14tos días, las muestras de sangre se obtuvieron en 0,5 h, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 12 h y 24 h después de la administración de DHEA.
4. Análisis de esteroides en suero
DHEA, DHEA-S, androst-5-eno-3p,17p-diol (5-diol), testosterona, androstenodiona (4-diona), 17p-estradiol (E2), estrona (E1), sulfato de estrona (E1-S), androsterona glucorónido (ADT-G), y androstano-3*,17p-diol glucorónido (3 a-diol-G) se midieron por cromatografía de gas/espectrometría de masa (DHEA, 5-diol, 4-diona, testosterona, E1 y E2) usando impacto de electrones o ionización química y por cromatografía líquida/espectrometría de masa tándem usando rocío turbo de iones (DHEA-S, E1-S, ADT-G y 3 a-diol-G) como describe (Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b and Swanson et al. 2007).
5. Cálculos y análisis estadístico
En los días 1 y 14, el área bajo la curva de la concentración en suero de cada esteroide se midió entre 0 h y 24 h (AUC 0-24 h). Las áreas bajo las curvas se calcularon por un procedimiento trapezoidal lineal (modelo independiente). La biodisponibilidad relativa del gel DHEA, crema DHEA y cápsulas DHEA se basó en la diferencia media en los valores AUC transformados de logaritmo. Todos los cálculos se realizaron con el software SAS (SAS Institute, Cary, NQ USA).
6. Resultados
La administración oral de dos cápsulas de 50 mg de DHEA lleva a un incrementó de DHEA en suero desde 2,3 ± 0,3 ng/ml hasta un valor máximo de 15,6 ± 2,5 ng/ml en 1 h con una disminución progresiva después de eso hasta 5,7 ± 0,5 ng/ml en 6 h seguido por una meseta hasta 24 h (Fig. 11A). Cuando 4 g de un gel o crema de DHEA al 10 % se aplicaron en un área 30 cm x 30 cm de la piel de los muslos, los niveles de DHEA en suero solamente comienzan a incrementar en 12 h para alcanzar valores de 8,2 ± 2,0 y 8,0 ± 1,2 nmol/l, respectivamente, en 24 h (Fig. 11A). No había diferencia significativa entre la crema o gel en los niveles en suero de DHEA en ninguno de los intervalos de tiempo estudiados hasta 24 h después de la primera aplicación del esteroide precursor en la piel.
Cuando se midió 5-diol en suero después de la primera administración oral de DHEA, la concentración de 5-diol incrementó desde una concentración de pre-tratamiento de 0,31 ± 0,03 ng/ml a un valor máximo de 1,19 ± 0,13 ng/ml en 1 h con una disminución lenta y progresiva después de eso para alcanzar 0,79 ± 0,05 ng/ml en 24 h (Fig. HB). Se puede ver en la misma figura que los niveles en suero de 5-diol incrementaron mucho más lentamente después de la administración de DHEA percutáneamente por crema o gel para alcanzar los primeros valores diferentes estadísticamente significativos de 1,00 ± 0,14 ng/ml para la crema y 0,72 ± 0,14 ng/ml para el gel en 24 h. Después de DHEA oral, 4-diona en suero incrementó desde 0,6 ± 0,1 ng/ml hasta un valor máximo de 9,5 ± 2,2 ng/ml en 1 h seguido por una disminución rápida después de eso a valores que permanecieron en una meseta de alrededor de 1,2 ng/ml entre 8 h y 24 h (Fig. 12A). Después de la administración de DHEA por crema o gel, por otra parte, el primer incremento significativo de 4-diona en suero se observó solamente en 24 h en valores de 0,9 ± 0,1 y 0,8 ± 0,1 ng/ml para la crema y gel, respectivamente.
Se observó un patrón comparable para testosterona en suero. De hecho, después de la administración oral de dos cápsulas 50 mg de DHEA, la testosterona en suero se incrementa desde 0,38 ± 0,03 ng/ml hasta un valor máximo de 0,79 ± 0,14 ng/ml en 1 h. Esta elevación fue seguida por una disminución rápida a 0,30 ± 0,08 ng/ml en 6 h seguido por una meseta después de eso hasta 24 h (Fig. 12B). Cuando DHEA se aplicó como crema o gel, el primer incrementó se observó en 24 h en un valor de aproximadamente 0,45 ng/ml. Como se puede ver en la Fig. 13A y B, la primera administración de DHEA por la vía oral o percutánea no tuvo efecto estadísticamente significativo en los niveles en suero de E1 o E2 durante las primeras 24 h.
El DHEA-S en suero por otro lado siguió un patrón similar, aunque ligeramente retrasado, comparado con DHEA y 5-diol después de la administración oral de dos cápsulas de DHEA 50 mg (Fig. 14A). Así, el DHEA-S en suero incrementó desde 0,4 ± 0,1 pg/ml hasta 7,7 ± 1,0 pg/ml en 1 h hasta un valor máximo de 8,4 ± 0,6 pg/ml en 2 h con una disminución progresiva hasta 2,7 ± 0,3 pg/ml en 24 h. No se observó cambio significativo de DHEA-S en suero durante las primeras 24 h después de la administración de DHEA en una crema o gel. El E1-S en suero, por otra parte, no cambió significativamente durante las primeras 24 h después de los primeros.
El ADT-G en suero, el principal metabolito de andrógenos, incrementó desde 14 ± 3 ng/ml hasta 760 ± 150 ng/ml en 1 h y 790 ± 140 ng/ml en 2 h para luego disminuir progresivamente hasta 92 ± 5 ng/ml en 12 h y 70 ± 5 ng/ml en 24 h (Fig. 15A). El 3 a-diol-G en suero, por otra parte, incrementó desde 2,2 ± 0,5 ng/ml hasta 14,5 ± 2,0 ng/ml en 2 h (Fig. 15B). La disminución observada después de eso por 3 a-diol-G fue sin embargo mucho más lenta que la de ADT-G, una disminución de solamente alrededor de 40 % que se observa entre 2 h y 24 h después de la administración oral de DHEA. Después de la aplicación de 4 g de DHEA al 10 % en la piel, no había cambio significativo de ADT-G o 3 a-diol-G en suero hasta 24 h (Fig. 15B).
Cuando las mediciones de los mismos parámetros cinéticos se repitieron en el día 14 de dosificación diaria, se podía ver que la administración de dos cápsulas de 50 mg de DHEA lleva, desde un valor de predosificación de 4,2 ± 0,4 ng/ml, hasta una concentración máxima de 14,8 ± 4,4 ng DHEA/ml en 1 h seguido por una disminución progresiva después de eso hasta 4,5 ± 0,4 ng/ml en 24 h (Fig. 16A). Por otro lado, cuando DHEA se administró por crema o gel, no se observó cambio significativo durante el periodo de 24 h y DHEA en suero permanece entre 10 ng/ml y 15 ng/ml después de la aplicación de la crema y entre 7 ng/ml y 11 ng/ml después de la aplicación del gel.
Similarmente, cuando 5-diol en suero se midió en el día 14 de tratamiento, la concentración en suero de este esteroide se incrementó desde 0,46 ± 0,04 ng/ml hasta 1,37 ± 0,21 ng/ml en 1 h con un disminución lenta después de eso para alcanzar 0,64 0,06 ng/ml en 24 h (Fig. 16B). Como se observó para DHEA, 5-diol en suero permanece aproximadamente constante durante el periodo de 24 h en alrededor de 1,5-1,9 ng/ml después de la aplicación de la crema y 1,0-1,3 ng/ml después de la aplicación del gel.
Cuando 4-diona en suero se midió en el día 14 de dosificación, la concentración en suero de este esteroide incrementó desde 1,3 ± 0,2 ng/ml hasta un valor máximo de 9,8 ± 1,7 ng/ml en 1 h seguido por una disminución rápida hasta 1,5 ± 0,1 ng/ml en 6 h con un valor de 1,2 ± 0,1 ng/ml medido en 24 h (Fig. 17A). Después de la aplicación de DHEA en la piel como una crema o gel, hubo un aumento no significativo de 4-diona en suero hasta aproximadamente 2,5 ng/ml en 2 h con valores, después de eso, permanece en una meseta en 1,0-1,6 ng/ml hasta 24 h (Fig. 17A).
La testosterona en suero incrementó en el día 14 de dosificación después de administración oral de 100 mg de DHEA desde 0,31 ± 0,04 ng/ml hasta un valor máximo de 0,83 ± 0,11 ng/ml en 1 h seguido por una disminución progresiva a un valor de 0,37 ± 0,04 ng/ml en 24 h (Fig. 17B). Después de la aplicación de DHEA como una crema o un gel, los niveles en suero de testosterona permanecen sin cambios durante el periodo de 24 h en aproximadamente 0,3 ng/ml, este valor que no difiere significativamente del pretratamiento. Como se observó en el primer día, no había cambio significativo en los niveles en suero de E1 (Fig. 18A) o E2 (Fig. 18B) durante las 24 h que siguió la 14ta administración diaria de DHEA por la vía oral o percutánea.
De un nivel de predosificación de 1,95 ± 0,15 pg/ml, DHEA-S en suero incrementó hasta 8,3 ± 0,4 pg/ml en 1 h hasta disminuir progresivamente hasta 2,6 ± 0,3 pg/ml en 24 h (Fig. 19A). No se observó cambio significativo en DHEA-S en suero después de la aplicación de DHEA en la piel. El E1-S en suero, por otra parte, no cambió durante las 24 h después de la administración diaria 14 de DHEA por la vía oral o percutánea (Fig. 19B).
Mientras que comienza en un nivel más alto en el Día 14 que en el Día 1, el ADT-G en suero incrementó rápidamente desde 66 ± 1 ng/ml hasta 996 ± 105 ng/ml en 1 h para disminuir progresivamente después de eso hasta 116 ng/ml en 12 h y 91 ± 15 ng/ml en 24 h (Fig. 20A). No ocurrió cambio significativo en niveles de ADT-G en suero después de la aplicación de DHEA en la piel. El 3 a-diol-G en suero, por otra parte, incrementó desde 12 ± 2,5 ng/ml hasta 29,4 ± 5,5 ng/ml en 2 h para disminuir lentamente después de eso para alcanzar 13 ± 3,0 ng/ml en 24 h después de la 14 administración oral diaria de 100 mg de DHEA. No se observó cambio significativo en 3 a-diol-G en suero después de la administración percutánea de DHEA (Fig. 20B).
Con objeto de obtener una medición más precisa de la acumulación de DHEA y sus metabolitos, comparamos después las áreas bajo las curvas de las concentraciones de esteroide en suero (valores AUC0-24 h) medidas en los días 1 y 14 de dosificación. Como se puede predecir a partir de la Fig. 11, Fiq. 12, Fig. 13, Fig. 14, Fig. 15, Fig. 16, Fig. 17, Fig. 18, Fig. 19 y Fig. 20, los valores AUC0-24 h de todos los esteroides, excepto los metabolitos de estrógenos (E1-S) y andrógenos (ADT-G y 3a-diol-G), debido a alguna acumulación de estos esteroides, son similares en los días de administración 1 y 14 de DHEA por la vía oral (Tabla 4). Después de la administración percutánea de DHEA, por otra parte, debido a la absorción más lenta de DHEA después de la administración en una crema o gel, se observaron 155 % y 86 % valores más altos de los valores AUCo-24h de DHEA en el día 14 comparado con el primer día de dosificación, respectivamente. Se observaron también valores más altos para todos los otros esteroides, excepto para E1, E2 y testosterona que no mostró
Tabla 4.
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Los valores dentro del paréntesis representan % de coeficiente de variación. La DHEA se administró por la vía oral (2 x 50 mg cápsulas) o después de aplicación en la piel de 4 g de crema DHEA al 10 % o 4 g de gel al 1o %.
Como puede verse claramente en la Tabla 5 y la Fig.21, no hubo cambio significativo en los valores AUCo-24h de Ei , E2 o testosterona en suero medidos en el día 14 de dosificación comparado con los niveles de predosificación. Los incrementos significativos, sin embargo, se observaron para todos los otros dos esteroides. Así, después de la dosificación oral diaria con 1oo mg de DHEA durante 2 semanas, el área bajo la curva de concentración de DHEA medida durante las 24 h después de la administración del esteroide incrementó 167 % sobre el valor de pretratamiento mientras que para el 5-diol, 4-diona, DHEA-S, E1-S, ADT-G y 3 a-diol-G, se observaron los incrementos respectivos de 138 %, 238 %, 873 %, 60 %, 1820 % y 874 %.
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DHEA se administró por la vía oral o percutáneamente por crema o gel. Los valores AUC0-24 h basales se calcularon al multiplicar los niveles de esteroide en suero basales de pretratamiento incluyendo separación por exclusión por 24 h.
Excepto para DHEA y 5-diol, se observaron menores incrementos después de la administración de crema o gel de DHEA. De hecho, después de la aplicación de la crema DHEA, el valor AUC0-24 h DHEA-S incrementó por solamente 104 % mientras que los valores AUC0-24 h de 4-diona, E1-S, ADT-G y 3 a-diol-G incrementaron por 77 %, 72 %, 234 % y 145 % sobre el control, respectivamente. Los valores AUC para DHEA y 5-diol, por otra parte, incrementaron por 406 % y 363 %, respectivamente (Tabla 5, Fig. 21). Se observaron los incrementos comparables pero algo menores con el gel DHEA donde los valores AUC0-24 h de 4-diona, DHEA-S, E1-S, ADT-G y 3 a-diol-G en suero incrementaron por 65 %, 91 %, 96 %, 56 % y 30 % sobre el control mientras que los valores AUC0-24h para DHEA y 5-diol incrementaron por 249 % y 238 %, respectivamente.
Nuestros resultados recientes (Labrie, Belanger et al., 2007b) han mostrado que los cambios de DHEA en suero observados después de la administración de DHEA exógeno son al menos un 100 % sobre estimación de los cambios verdaderos en la formación de esteroide sexual. En apoyo de estos datos, la Fig. 21 mostró que después de la administración de DHEA por crema o gel, los cambios en suero DHEA son una sobre estimación marcada de los cambios en niveles en suero de todos los esteroides medido excepto para 5-diol, el metabolito inmediato de DHEA. Para la crema DHEA, los cambios en los valores AUC0-24 h de 4-diona, DHEA-S, E1-S, ADT-G y 3 a-diol-G en suero son solamente 77 %, 104 %, 72 %, 234 % y 145 % comparado con el incremento de 406 % sobre los niveles de pretratamiento observados para DHEA en suero.
Para los andrógenos, está ahora bien establecido que uridina glucuronosilo transferasa 2B7 (UGT 2B7), UGT 2B15 y UGT 2B17 son las tres enzimas responsables para la glucuronidación de todos los andrógenos y sus metabolitos en el humano (Belanger et al. 2003). Esta reciente finalización de la identificación y caracterización de todas las transferasas de UDT-glucuronosilo humanas hace posible el uso de los derivados de glucorónido de andrógenos como marcadores de actividad androgénica total en tanto mujeres como hombres (Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b and Swanson et al. 2007). En consecuencia, ya que todos los andrógenos se metabolizan en ADT-G y 3 a-diol-G, la estimación del porcentaje de eficacia de DHEA percutánea para la transformación en andrógenos activos se estima así en 52 % cuando se agregan los cambios en ADT-G y 3 a-óioA-r (un valor 211 % pesado comparado con los cambios DHEA de 406 %). Similarmente, después de la administración de gel de DHEA, el incremento de 249 % en DHEA en suero se traduce en solamente incrementos de 65 %, 91 %, 96 %, 56 % y 30 % en los valores AUC0-24h de 4-diona, DHEA-S, E1-S1, ADT-G y 3 a -diol-G, en suero respectivamente.
Ya que el alto nivel de glucuronidación en el intestino y el hígado explica el alto nivel en suero de ADT-G y 3 a-diol-G (Belanger et al. 2003) después de la administración oral de DHEA, el incremento relativamente pequeño en E1-S en suero (60 %) comparado con el incremento de 167 % en DHEA en suero después DHEA oral indica un 36 % de relativa eficacia de transformación en estrógenos. Como se muestra anteriormente (Labrie, Belanger et al., 1997; Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger, et al, 2007b), los datos presentes indican que DHEA administrado a mujeres postmenopáusicas se transforma predominantemente en andrógenos en lugar de estrógenos.
Discusión
Los datos actuales muestran claramente que durante el tratamiento crónico con DHEA por crema o gel, la concentración de todos los esteroides alcanza rápidamente una meseta sin cambio detectable en la concentración en suero de cualquiera de los esteroides medidos durante la aplicación diaria de DHEA en la piel. En consecuencia, desde 24 h después de la primera administración de DHEA percutáneamente, la concentración de todos los esteroides permanece en el mismo nivel, mostrando así que la aplicación diaria de DHEA en la piel mantiene niveles en suero constantes de DHEA y todos sus metabolitos. En mujeres postmenopáusicas, ya se conoce que la variación circadiana de DHEA en suero es relativamente pequeña comparada con la situación en mujeres premenopáusicas de ciclo normal (Lui and Laughlin, 1990).
Los datos presentes también muestran que después de la administración oral diaria de DHEA, no hay una acumulación significativa de DHEA o de sus metabolitos. Por otra parte, el metabolismo de DHEA después de su administración por la vía oral o percutánea es similar cuantitativamente, las diferencias cuantitativas que se explican por el mecanismo entero-hepático después de administración oral.
Los valores AUC0-24 h más altos de DHEA-S, ADT-G y 3 a-diol-G en suero combinados con los valores AUC0-24 h más bajos de DHEA y 5-diol después de administración oral contra percutánea indican que el metabolismo a través del tracto gastrointestinal y/o primer paso a través del hígado no lleva solamente a un nivel mayor de transformación de DHEA en DHEA-S a través de la actividad de DHEA-sulfotransferasa (Luu-The et al., 1995) pero también a un incremento del metabolismo de DHEA en andrógenos y su inactivación a través de la actividad de glucuronosiltransferasas de hígado (Belanger et al. 2003; Turgeon et al., 2001 and Hum et al., 1999). De hecho, como se muestra en la Tabla 1, la exposición a DHEA de 144 ng h/ml (AUC0-24 h) en el día 14 de administración oral de 100 mg de DHEA lleva a valores AUC0-24 h de 5607 ng h/ml y 453 ng h/ml para ADT-G y 3a-diol-G, respectivamente. Por otro lado, después de administración percutánea con la crema DHEA al 10 %, los valores AUC para DHEA, ADT-G y 3 a-diol-G son 273 ng h/ml, 977 ng h/ml y 114 ng h/ml, respectivamente. Así, después de la administración oral, 1 ng h/ml de DHEA corresponde a un valor AUC de 42,1 ng h/ml para la combinación de los dos metabolitos de andrógenos (ADT-G 3a-diol-G) mientras que después de la aplicación de la crema de DHEA, 1 ng h/ml de exposición de DHEA corresponde a 4,0 ng h/ml para la suma de los dos metabolitos de andrógeno. Tales datos indican que la administración de DHEA por la vía oral lleva a un nivel aproximadamente 10 veces mayor de transformación de DHEA en ADT-G y 3 a-diol-G que después de la administración percutánea, al menos en las dosis usadas. Cuando los mismos cálculos se hicieron para los datos obtenidos después de la administración de DHEA por gel, una exposición a DHEA de 1 ng h/ml se acompaña por un valor AUC0-24 h de 2,7 ng h/ml para ADT-G 3 adiol-G, indicando así una relación aún mayor entre administración de DHEA oral y percutánea.
Como se muestra en la Tabla 4 mientras un valor AUC0-24 h de DHEA de 1 ng h/ml lleva a un valor AUC0-24 h de 660 ng h/ml para DHEA-S después de la administración oral de DHEA, se observaron valores correspondientes de 73 ng h/l y 99 ng h/l después de aplicación del esteroide precursor por crema o gel. Hay así una cantidad 6,7-9,0 veces mayor de DHEA-S en la circulación después de la misma exposición a DHEA circulante (valor AUC0-24 h en suero) después de administración de DHEA oral comparada con percutánea bajo las condiciones probadas. Los datos presentes muestran una influencia comparable del paso de DHEA a través del tracto gastrointestinal y el hígado en niveles de DHEA-S, ADT-G y 3 a-diol-G en suero.
Aunque se ve una diferencia menor, los niveles relativamente mayores de 4-diona en suero se observaron después de la administración oral de DHEA comparado con la administración percutánea del esteroide precursor. Así, después de la administración oral de DHEA, un valor 1 ng h/ml de los AUC0-24 h de DHEA lleva a un valor AUC0-24 h de 4-diona de 0,3 ng h/ml mientras que los valores de 0,08 ng h/ml y 0,11 ng h/ml se observaron después de administración de DHEA por crema y gel, respectivamente. Como se midió en la circulación, la transformación de DHEA en 4-diona es así 2,70-3,76 veces mayor después de la administración oral comparada con percutánea de DHEA.
Los datos de la Tabla 5 muestran que el valor AUC0-24h de DHEA se incrementa por 167 % sobre control después de la administración oral diaria de 100 mg de DHEA comparada con los niveles basales de pretratamiento mientras que la administración percutánea diaria de 4 g de crema y gel de DHEA al 10 % incrementa los niveles de DHEA en suero por 406 % y 249 %, respectivamente. Ya que 400 mg de DHEA se aplicaron en la piel comparado con 100 mg por la vía oral, y claridad asumida, los datos presentes indican que la vía oral es 2,9 y 4,8 veces más eficiente comparada con la formulación usada para la crema y gel de DHEA, respectivamente.
En un estudio también realizado en mujeres postmenopáusicas, la administración oral de 150 mg y 300 mg de DHEA micronizada resulta en DHEA-S en suero máximo, DHEA y testosterona de aproximadamente 1,5 mg/ml, 15 ng/ml y 2,75 ng/ ml después de la dosis 300 mg y 10 pg/ml, 12 pg/ml y 1,6 ng/ml después de la dosis de DHEA 150 mg, respectivamente (Buster et al. 1992). El examen de estos primeros resultados muestra que un incremento de 20 veces en DHEA-S en suero lleva a solamente un incremento de 6,9 veces en testosterona en suero mientras que DHEA en suero se incrementó hasta 11,6 veces. Por otra parte, cuando los valores de testosterona en suero medidos se ajustan a un tercio para tener en cuenta los dos tercios de enlace no específico en el radioinmunoensayo, los niveles de testosterona en suero permanecen dentro de los niveles fisiológicos durante las 12 h que siguen la administración de la dosis de DHEA 150 mg (Buster et al. 1992).
Las diferencias similares observadas entre las vías oral y percutánea para DHEA en suero se observan para 5-diol que se transforma directamente a partir de DHEA por deshidrogenasa de 17p-hidroxiesteroide (Labrie, Luu-The, et al. 2000). De hecho, mientras que el valor AUC0-2 h de 5-diol se incrementa por aproximadamente 138 % sobre control después de la administración oral de 100 mg de DHEA, los incrementos de 363 % y 218 % se miden después de la aplicación de 400 mg de crema y gel de DHEA, respectivamente.
Como se menciona arriba, el hombre es único, con algunos otros primates, que tiene suprarrenales que secretan grandes cantidades de los esteroides precursores DHEA y DHEA-S, que se convierten en 4-diona y luego en andrógenos y/o estrógenos potentes en tejidos intracrino periféricos (Labrie, 1991; Labrie, Belanger, et al, 1995; Labrie et al. 1996; Labrie, Luu-The, et al, 1997; Simpson, 2000; Labrie, Luu-the, et al. 2005; Labrie, Poulin, et al., 2006 and Labrie, Belanger, et al., 1998). Por lo tanto es remarcable que el hombre, además de poseer los sistemas endocrinos y paracrinos muy sofisticados, ha conferido en gran parte en la formación de esteroide sexual en tejidos periféricos (Labrie, 1991) y (Belanger, et al., 1998). De hecho, mientras que los ovarios y los testículos son las fuentes exclusivas de andrógenos y estrógenos en mamíferos inferiores, la situación es muy diferente en los hombres y primates superiores, donde los esteroides sexuales activos son en gran parte o totalmente sintetizados localmente en tejidos periféricos, proporcionando así tejidos objetivo con controles que ajustan la formación y metabolismo de esteroides sexuales a necesidades locales.
La secreción suprarrenal de DHEA y DHEA-S incrementa durante la adrenarquia en niños en la edad de 6-8 años, y los valores máximos de DHEA-S circulante se alcanzan entre las edades de 20 y 30 años. Después de eso, los niveles de DHEA y DHEA-S en suero disminuyeron notablemente (Belanger et al. 1994). De hecho, en los 70 años de edad, los niveles de DHEA-S en suero disminuyen a aproximadamente 20 % de sus valores máximos, mientras que pueden disminuir en un 95 % por la edad de 85-90 años (Belanger et al. 1994) y (Migeon et al., 1957). El 70-95 % de reducción en la formación de DHEA y DHEA-S por los suprarrenales durante el envejecimiento resulta en una reducción dramática en la formación de andrógenos y estrógenos en los tejidos objetivo periféricos (Labrie, Belanger et al., 2006). Tal disminución marcada en la formación de esteroides sexuales en tejidos periféricos podría estar bien involucrada en la patogenia de una serie de enfermedades asociadas con envejecimiento.
Como se mencionó anteriormente, la transformación de DHEA y DHEA-S en andrógenos y/o estrógenos activos en tejidos objetivos periféricos depende sobre el nivel de expresión de las diversas enzimas esteroidogénicas y metabolizantes en cada tipo de célula (Labrie, 1991). La elucidación de la estructura de más de los genes de tejido específico que codifica las enzimas esteroidogénicas responsables de la transformación de DHEA y DHEA-S en andrógenos y/o estrógenos ha permitido un progreso rápido en esta área (Labrie, Belanger et al, 1995; Labrie, Luu-The et al., 1997; Labrie, Simard et al., 1996; Labrie, Luu-The et al., 2005; Labrie, Poulin et al., Labrie, Luu-The, et al.
2000, Labrie, Sugimoto, et al. 1992, Labrie, Simard et al, 1992; Luu-The, et al. 1995; and Labrie, Durocher et al.
1995).
Los datos que muestran la presencia de niveles relativamente altos de metabolitos de andrógeno en mujeres normales (Labrie, Belanger, et al. 1997; Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, and Belanger, et al, 2007b) sugieren fuertemente que los andrógenos juegan un principal papel fisiológico pero todavía subestimado en mujeres. La caída de 44,5 % que se presenta en la DHEA en suero de 20 hasta 30 años de edad a la edad de 40-50 años en mujeres (Belanger et al., 2006) podría explicar la pérdida ósea que precede a la menopausia. De hecho, la pérdida ósea relacionada con la edad se ha reportado que comenzará en la cuarta década y los cambios en renovación ósea se han encontrado bien antes de la menopausia (Mazess 1982; Riggs, et al. 1981, and Johnston et al. 1985). De acuerdo con estos resultados, la densidad ósea fue inferior en todos los sitios examinados en mujeres clasificadas como perimenopáusicas comparada con premenopáusicas (Steinberg, et al., 1989). De acuerdo con estos resultados, los cambios en secreción de andrógeno precursor por los suprarrenales precede por 10-20 años la disminución en la secreción de estrógeno de ovario que se detiene abruptamente en la menopausia (Labrie, Belanger, et al. 2006).
Es importante darse cuenta que no solamente la DHEA y DHEA-S en suero disminuye por 50 % entre la edad de 21 años y 50 años pero que una disminución similar se observa para testosterona en suero (Zumoff et al. 1995). Tales datos podrían sugerir que la terapia de reemplazo hormonal con andrógenos o sus precursores debe comenzar tempranamente en la menopausia con objeto de compensar esta caída temprana en la secreción de precursores de andrógeno por los suprarrenales y la disminución paralela en testosterona en suero (Labrie, 2006).
Los andrógenos y estrógenos activos sintetizados en tejidos objetivo periféricos ejercen su actividad en las células de origen y muy poca difusión de los esteroides sexuales activos se presenta, resultando así en muy bajos niveles en la circulación. De hecho, como se observó previamente (Labrie, Belanger et al., 1997) y confirma en el presente estudio, los efectos más notables de la administración de DHEA se ven en los niveles circulantes de los derivados de glucorónido de los metabolitos de DHT, es decir ADT-G y 3 a-diol-G mientras que no se observan cambios significativos o solamente de menor importancia en los niveles en suero de testosterona, E1 o E2. Estos esteroides activos se producen localmente en los tejidos de intracrina periféricos que poseen las enzimas esteroidogénicas adecuadas para sintetizar DHT de los precursores suprarrenales DHEA y DHEA-S así como las enzimas que transforman DHT en los metabolitos inactivos ADT y 3a-diol que se modifican además por glucuronidación (Belanger et al. 2003).
En un estudio reciente, la administración oral diaria de 50 mg de DHEA no tuvo efecto importante en la testosterona en suero o DHT mientras que DHEA y ADT-G se incrementaron a un grado similar (80-90 %) (Arlt et al. 2001). En otro estudio, los niveles en suero de predosificación de DHEA-S en mujeres postmenopáusicas se incrementaron desde 0,55 pg/ml hasta alrededor de 1,4 pg/ml (Casson et al. 1998), después de la administración oral diaria de 25 mg de DHEA durante 6 meses. Los niveles de DHEA y testosterona en suero, sin embargo, medidos 23 h después de la última administración de DHEA, no cambiaron significativamente. Otro estudio ha indicado que la dosis oral diaria de 50 mg de DHEA lleva a niveles de andrógeno en suero en el intervalo de premenopáusicas (Buster et al.
1992).
Los datos presentes demuestran claramente que DHEA y DHEA-S se convierten en tejidos de intracrina periféricos específicos en andrógenos y/o estrógenos actives que pueden ejercer sus efectos biológicos en su sitio de síntesis sin o solamente pequeña liberación de esteroides activos en la circulación. En consecuencia, los cambios en los niveles en suero de testosterona, E1 o E2 no se pueden usar como parámetros de la transformación de DHEA en andrógenos o estrógenos (Labrie, Belanger et al., 2006). De hecho, los esteroides activos se metabolizan en las mismas células donde se han sintetizado y ejercido su acción en metabolitos glucuronidados y sulfatados inactivos que finalmente propaga en el compartimiento extracelular y se puede medir en la circulación (Labrie, Belanger et al., 2006; Labrie, Belanger et al., 1997 and Labrie, Belanger et al. 2007). La medición de los metabolitos conjugados de andrógenos es el enfoque que solamente permite una estimación precisa de la mezcla de andrógeno total en las mujeres. Es más probable que una situación similar exista para estrógenos, aunque una evaluación precisa de la farmacocinética del metabolismo de estrógenos e identificación de sus metabolitos aún está por establecerse.
Ejemplo 3
Ensayo clínico ERC-210
DHEA Intravaginal, el tratamiento fisiológico de atrofia vaginal
Objetivos y Procedimientos
Este estudio es un ensayo de fase III, prospectivo, de centro múltiple, aleatorio, controlado con placebo, y de doble ciego de 50 sujetos por extremidad (para un total de 200 sujetos). Doscientas mujeres postmenopáusicas se aleatorizaron así para recibir un ovulo diariamente de las siguientes concentraciones de DHEA: 0,0 %, 0,25 % (3,25 mg DHEA), 0,5 % (6,5 mg DHEA) o 1,0 % (13 mg DHEA) aplicadas intravaginalmente con un aplicador. El estudio se dividió en dos fases, particularmente la detección seguida por un periodo de tratamiento de duración de 12 semanas. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:
- Mujeres postmenopáusicas quienes están satisfechas ya sea con a o b o c:
a. Sin menstruaciones durante al menos un año, o;
b. niveles FSH > 40 mlU/mL (dentro de 60 días antes del Día 1) en mujeres sin menstruaciones >6 meses pero <12 meses, o mujeres histerectomizadas quienes fueron premenopáusicas al momento de la histerectomía o; c. Seis semanas o más (de la consulta de detección) siguiendo la ovariectomía bilateral.
- Las mujeres quienes han auto-identificado al menos un síntoma moderado hasta severo de los siguientes síntomas:
• Resequedad vaginal (ninguna, suave, moderada o severa).
• Irritación/prurito vaginal y/o vulvar (ninguna, suave, moderada o severa).
• Dolor vaginal asociado con actividad sexual (ninguno, suave, moderado o severo).
Las mujeres deben identificar cual síntoma es el más molesto para ella al comienzo del tratamiento. El cambio de este síntoma se seguirá y servirá para evaluar el efecto del tratamiento.
- Mujeres entre 40 y 75 años de edad.
- Están dispuestas a participar en el estudio y firmar un consentimiento informado.
- Mujeres que tienen un índice de maduración bajo (ninguna parte mayor de la orientación que 5 % de células superficiales en citología vaginal).
- Mujeres que tienen un pH vaginal arriba de 5.
- Mamografía normal dentro de 9 meses del inicio del estudio.
- Examen de mama normal.
- Citología PAP normal (la cual incluye cambios inflamatorios) dentro de los últimos 12 meses (del Día 1). Para mujeres histerectomizadas, la citología PAP consistirá de al menos una muestra.
- Sin adicción a narcóticos o alcoholismo presente o anterior.
- Peso corporal dentro del intervalo de 18,5 hasta 35 de peso corporal ideal de acuerdo con el índice de masa corporal (BMI) (WHO).
- Sin deterioro o afección hepática o renal conocida para afectar el fármaco o metabolismo de esteroide.
- Hematología de línea basal, química clínica, y análisis de orina normal.
- Serología negativa para VIH1/VIH2 y hepatitis B y C.
Los criterios de exclusión fueron:
- Sangrado genital anormal no diagnosticado.
- Diagnóstico previo de cáncer, excepto cáncer de piel (sin melanoma).
- Hiperplasia endometrial en biopsia realizada en la detección o cáncer endometrial.
- Enfermedad tromboembólica activa o con antecedentes.
- Enfermedad metabólica o endocrina importante.
- Enfermedad gastrointestinal, del hígado o vesícula biliar clínicamente importante.
- Migraña recurrente no controlada por terapia convencional.
- Diabetes mellitus no controlada por terapia convencional.
- Complicación importante en la terapia hormonal previa.
- Uso de terapia de fármaco inyectable solo con estrógeno o progestina implantada dentro de 3 meses antes de la entrada al estudio (consulta de detección).
- Uso de gránulos de estrógeno o fármaco inyectable con progestina dentro de seis meses antes de la entrada al estudio.
- Exposición a estrógeno oral, progestina o DHEA o terapia de progestina intrauterina en las ocho semanas antes de las evaluaciones de la línea basal.
- Productos hormonales vaginales (anillos, cremas o geles) o estrógeno transdérmico solo o productos con estrógeno/progestina en las 4 semanas antes de las evaluaciones de la línea basal.
Las pacientes pueden lavarse como sigue, pero el cuestionario en atrofia vaginal debe contestarse después del periodo de lavado requerido:
- Al menos un periodo de lavado en la semana ocho para terapia de estrógeno oral, DHEA y/o progestina previa. - Al menos un periodo de lavado en la semana cuatro para terapia de hormona transdérmica previa.
- Al menos un periodo de lavado en la semana cuatro para terapia de reemplazo de hormona suministrada localmente para resequedad vaginal.
- Al menos 6 meses para terapia de gránulos de estrógeno previa o terapia de fármaco inyectable con progestina. • Ocho semanas o más tiempo para la terapia de progestina intrauterina previa.
• Seis meses o más tiempo para los implantes de progestina previos y terapia de fármaco inyectable solo con estrógeno.
- Tratamiento previo con andrógenos o esteroides anabólicos dentro de 3 meses antes de la consulta de detección. - Tratamiento con corticosteroide oral dentro de seis semanas del inicio del estudio.
- Uso no crónico de corticosteroide permitido (se permite rocío nasal intermitente o tópico en la piel, ojos u oídos). - Insuficiencia cardiaca o enfermedad cardiaca coronaria manifestada.
- Hipertensión igual a o arriba de 160/95 mm Hg o no controlada por terapia estándar.
- Depresión clínicamente importante confirmada o antecedentes confirmados de alteración psiquiátrica severa. - La administración de cualquier fármaco de investigación dentro de 30 días de la consulta de detección.
- Bioquímica o hematología en suero anormal clínicamente relevante.
- Citología cervical de la línea basal que muestra lesión intraepitelial escamosa de grado bajo (LGISIL) o peor.
- Fumar más de 10 cigarrillos al día.
- Fármacos que interfieren con el metabolismo de estrógenos (por ejemplo, quetoconazol, formación de esteroide o inhibidores de acción).
- SERMs o fármaco que interactúa con los receptores de esteroide.
- Presencia conocida de fibroma uterina o palpable en el examen ginecológico.
- Trastornos de coagulación o en terapia de fármaco anticoagulante.
Pruebas de laboratorio
Las pruebas de laboratorio usuales, particularmente hematología (incluyendo recuento sanguíneo completo y coagulación), química sanguínea y análisis de orina se realizaron en todas las consultas. El FSH en suero se ha medido únicamente en mujeres quienes no han menstruado durante > 6 meses pero < 12 meses o quienes fueron premenopáusicas al momento de la histerectomía. Los niveles de esteroide en el suero de DHEA, DHEA-S, androst-5-eno-3p, 17p-diol (5-diol), dihidrotestosterona (DHT), testosterona (testo), androstenodiona (4-diona), estrona (Ei), estradiol (E2), E1-S, glucorónido de androsterona (ADT-G), androstano-3a, 17p-diol-3G (3a-diol-3G) y 3a-diol-17G se midieron en el Laboratory of Molecular Endocrinology, CHUL Research Center por espectrometría de masa como se describe (Labrie, Belanger et al. 2006; Labrie, Belanger et al. 2007; Labrie, Cusan et al. 2008).
pH vaginal y citología
Para el índice de maduración y citología de Papanicolaou (PAP), todas las muestras se examinaron por el mismo citopatólogo (Dr. Robert Dube, Departamento de citología-patología, Enfant-Jésus Hospital, Ciudad de Quebec, Canadá) ciego a los regímenes de tratamiento. Un conteo de 100 células se realizó para clasificar células como tipos de célula escamosa superficial (S), intermedia (I) y parabasal (P) (Meisels 1967; Wied 1993).
Las citologías vaginales se obtuvieron al raspar el tercer medio de la pared lateral de la vagina con el extremo rodeado de una espátula Ayre. El material luego se aplicó a un portaobjetos de vidrio y se fijo inmediatamente con Spray-Cyte. Estas muestras se enviaron al laboratorio central para la determinación del índice de maduración. El pH vaginal se midió al aplicar una cinta indicadora de pH directamente a la pared lateral de la vagina con un fórceps. Para la citología de Papanicolaou - si no se hace en los últimos 12 meses, se obtuvieron especímenes del endocervical, exocervical y cavidad vaginal y se fija inmediatamente con citorocío. Los especímenes se recolectaron con una espátula Ayre.
Biopsia Endometrial
La biopsia endometrial se realizó en la detección y en el mes 3 al final del estudio. Todas las biopsias se examinaron por el mismo patólogo en el laboratorio central (Dr. Robert Dubé, Departamento de citología-patología, Enfant-Jésus Hospital, Quebec City, Canadá).
Examen vaginal
En los mismos intervalos de tiempo de 2, 4, 8 y 12 semanas, el ginecólogo o médico a cargo del estudio en cada sitio realizado en el examen vaginal para evaluar el grado de severidad (ninguno, suave, moderado o severo, analizado usando valores de 0, 1, 2 y 3, respectivamente) para los signos principales de atrofia vaginal, particularmente secreciones vaginales, color vaginal, integridad epitelial vaginal y grosor de la superficie epitelial vaginal. Como se puede ver en las Figs 26 hasta 29, se observó una mejora importante estadísticamente y relacionada con la dosis dependiente del tiempo de todos los cuatro signos de atrofia vaginal. De hecho, los efectos benéficos observados por el ginecólogo y/o medico son casi superpuestos para aquellos auto-reportados por mujeres en sus síntomas más molestos.
Se realizó el examen vaginal en la detección y luego en el día 1 y en 2, 4, 8 y 12 semanas. Las secreciones vaginales, color vaginal, integridad epitelial vaginal y grosor de la superficie epitelial vaginal se evaluaron de acuerdo con los siguientes grados de severidad: ninguna, suave, moderada o severa. Las definiciones de la severidad fueron como sigue:
a) Secreciones vaginales
Sin atrofia: Secreciones claras normales notadas en las paredes vaginales.
Suaves: Recubrimiento superficial de las secreciones, dificultad con la inserción del especulo.
Moderadas: Escasas que no cubren la cavidad vaginal completa, puede necesitar lubricación con inserción de especulo para prevenir el dolor.
Severas: Ninguna, inflamadas, se nota ulceración, lubricaciones necesarias con inserción de especulo para prevenir el dolor.
b) Integridad epitelial vaginal
Sin atrofia: Normal.
Suave: Sangrados en la superficie vaginal con raspado.
Moderada: Sangrados en la superficie vaginal con contacto ligero.
Severa: La superficie vaginal tiene petequia antes del contacto y sangrados con contacto ligero.
c) Grosor de la superficie epitelial vaginal
Sin atrofia: Formación alterada de bordes y elasticidad de la cavidad.
Suave: Formación alterada de bordes pobre con algo de elasticidad notada de la cavidad vaginal.
Moderada: Lisa, con algo de elasticidad de la cavidad vaginal.
Severa: Lisa, sin elasticidad, encogida de la parte superior 1/3 de la vagina o pérdida de tono vaginal (cistocele y rectocele).
d) Color Vaginal
Sin atrofia: Rosa.
Suave: Más claro en color.
Moderado: Pálido en color.
Severo: Transparente, ya sin color o inflamado.
Estadistica
El resumen de las tabulaciones se preparará que mostrará el número de observaciones, medias o medias geométricas como sean apropiadas, desviación estándar, erro estándar de la media, 95 % del intervalo de confidencia (CI) de dos lados, mediana, mínima, y máxima para variables continuas, y el número y por ciento por categoría para los datos categóricos. Los análisis estadísticos se realizarán en el nivel de importancia de dos lados de 0,05 a menos que se establezca de otra manera. Las categorías para el resumen en general consistirán de los niveles de dosis de los tratamientos DHEA, 0 % (placebo), 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % de DHEA.
Los puntos finales primarios para análisis consistirán de lo siguiente:
Mejora estadísticamente importante en el síntoma moderado hasta severo identificado por el sujeto como más molesto para ella. La severidad del síntoma es con base en los síntomas de la severidad incrementada: ninguna, suave, moderada o severa. Estos intervalos se analizarán usando los valores 0, 1, 2 y 3, respectivamente; todos los sujetos deben tener al menos un síntoma de la línea basal que está graduado como 2 o 3. Los síntomas de interés son resequedad vaginal, irritación/prurito vaginal y/o vulvar, y dolor vaginal asociado con la actividad sexual.
La disminución estadísticamente importante en células parabasales y un incremento estadísticamente importante en células superficiales. Los datos se miden en porcentaje. El valor de maduración también se calculará.
Disminución estadísticamente importante del pH vaginal.
Poblaciones del análisis
La Población con Intento para Tratarla (ITT) consistirá de los sujetos tratados con una línea basal y al menos una evaluación de eficacia post-línea basal. Los sujetos quienes pueden recibir el tratamiento equivocado se analizarán como aleatorizados. Esta población de análisis es para considerarse la población de análisis primaria. Los sujetos en esta población quienes se pierden de las observaciones post-línea basal tendrán el último valor portado hacia adelante para los análisis de eficacia.
La Población Por Protocolo (PP) consiste del subconjunto de la población tratada que completa el estudio a través del punto de tiempo de 12 semanas sin violaciones al protocolo principal consideradas para comprometer los datos de eficacia. Las violaciones del protocolo principal se determinarán antes de que estudio ciego se rompa, con base en la revisión de los datos enlistados y reportes monitoreados de las desviaciones del protocolo. Los sujetos en la población PP deben recibir al menos 90 % del número requerido de aplicaciones del tratamiento de estudio en la duración especificada en el protocolo para tal sujeto, con base en los datos diarios del sujeto. Los sujetos en la población PP deben ser obedientes con el programa de ventana de consulta: ± 3 días para el Día 14, y ± 7 días para las Semanas 4, 8 y 12. Los sujetos quienes reciben el tratamiento equivocado, pero para quienes recibieron el tratamiento pueden confirmarse inequívocamente, se analizarán en la población PP como tratados, proporcionados que no tienen otras violaciones que comprometan sus datos. La población PP será una población de apoyo para el análisis de los datos de eficacia.
La población de seguridad se definirá como todos los sujetos quienes reciben una administración de ya sea el artículo de prueba (DHEA en cualquier dosis o Placebo), y quienes tienen cualquier información de seguridad disponible. Los análisis de los datos de seguridad AU serán con base en esta población. El análisis será con base en el tratamiento actualmente recibido.
Evaluación de eficacia
Los análisis de eficacia se realizarán primariamente en la población ITT, y la población Por Protocolo proporcionará los análisis de eficacia de apoyo. El objetivo del estudio primario es evaluar la respuesta de dosis de los parámetros de la mucosa vaginal para la acción local de DHEA en mujeres postmenopáusicas que padecen de atrofia vaginal, específicamente por la determinación de la dosis mínima de DHEA que produce efecto máximo en la mucosa vaginal. Los puntos finales de eficacia co-primarios para dirigir este objetivo se disminuyen en las células parabasales, disminuyen en el pH vaginal, incrementan en las células superficiales (colectivamente, estos puntos finales se denotarán como parámetros fisiológicos) y se sometieron a auto-reporte del síntoma más molesto incluyendo resequedad vaginal, prurito/irritación vaginal y/o vulvar, y dolor vaginal asociado con la actividad sexual (colectivamente, estos puntos finales se denotarán como parámetros de registro del síntoma). Además para estos puntos finales primarios, el valor de madurez también se calculará. Los registros del síntoma auto-reportado toman los siguientes valores: ninguno, suave, moderado o severo para analizarse usando valores de 0, 1, 2 o 3, respectivamente. Todos los puntos finales deben demostrar efectos estadísticamente importantes relacionados con placebo, por ello no se requiere ajuste estadístico para los puntos finales múltiples.
El punto de tiempo primario para el análisis será la evaluación en la semana 12, con presentaciones adicionales de los datos para 2, 4 y 8 semanas. El cambio de la línea basal para la evaluación post-línea basal se usará para análisis así como la diferencia con placebo.
Resultados
Ya que las células parabasales son usualmente la categoría predominante en la citología vaginal de mujeres postmenopáusicas que padecen de al menos un síntoma moderado hasta severo de atrofia vaginal, puede apreciarse en la Fig. 22 y Tabla 6 que ya en 2 semanas de tratamiento, la dos más baja de DHEA (0,25 %) disminuye el % de células parabasales por 29,5 ± 0,51 % desde 56,0 hasta 26,5 % mientras que se observaron disminuciones de 37,8 ± 0,46 % y 36,6 %, respectivamente, con las dosis DHEA al 0,5 % y 1,0 % en el mismo intervalo de tiempo. En la duración estándar de 12 semanas de tratamiento, las disminuciones de 39,5 ± 0,57 % (p<0,000001), 45,6 ± 0,55 % (p<0,000001) y 45,2 ± 0,53 % (p<0,000001) se observaron con las dosis DHEA al 0,25 %, 0,5 % y 1,0 %, respectivamente, mientras que no se observó efecto importantes en el grupo placebo en ningún intervalo de tiempo.
Mientras que no se observó efecto importante en 12 semanas en el grupo placebo en el % de cambio en las células superficiales (Tabla 6), los incrementos de 3,96 0,10 % (p=0,0002), 6,71 0,14 % (p=0,00001) y 5,92 ± 0,12 % (p=0,00001) se midieron en los grupos DHEA al 0,25 %, 0,5 % y 1,0 %, respectivamente. También puede apreciarse que en la dosis de DHEA al 0,5 %, 48,0 % del efecto máximo se alcanzó en 2 semanas mientras que en 4 y 8 semanas, 84,8 % y 99,0 % del efecto máximo se alcanzaron. En la dosis DHEA al 1,0 %, el efecto máximo ya se alcanzó en 2 semanas. La Fig. 23 ilustra los valores absolutos del % de las células superficiales en las dosis DHEA diferentes e intervalos de tiempo.
Se disminuyó el pH vaginal en 12 semanas por 0,47 ± 0,11 desde 6,52 0,13 unidades en el grupo placebo (Tabla 6, Fig. 24) mientras que las disminuciones de 1,12 ± 0,11 (p=0,0005) desde 6,49 ± 0,12 unidades, 1,35 ± 0,3 desde 6,56 ± 0,13 pH unidades, 1,35 ± 0,13 desde 6,56 ± 0,13 unidades de pH y de 1,39 0,14 desde 6,34 ± 0,3 unidades de pH se observaron en los grupos tratados con DHEA 0,25 %, 0,50 % y 1,0 %, respectivamente (Tabla 7). Puede apreciarse en la misma tabla que en la dosis de DHEA al 0,5 %, 70,6 % y 94,1 % del efecto máximo en pH (reducción de 1,36 unidades de pH) se alcanzó en 2 y 4 semanas de tratamiento, respectivamente. La dosis DHEa al 0,25 % baja, por otra parte, alcanza solamente 83,0 % del efecto máximo de 0,5 % de DHEA en 12 semanas. No se observó diferencia importante en el cambio de pH entre las dosis de DHEA al 0,50 % y 1,0 % en 4, 8 y 12 semanas (Tabla 7). La Fig. 24 ilustra los valores del pH absoluto en las dosis DHEA diferentes e intervalos de tiempo.
Todas las mujeres necesitan tener de entrada uno o más de los siguientes síntomas de atrofia vaginal evaluados por ellas mismas como moderados hasta severos: resequedad, irritación/prurito vaginal o vulvar o dolor vaginal en la actividad sexual. Los síntomas auto-identificados reportados como ninguno, suave, moderado o severo se analizaron usando valores de 0, 1, 2 y 3, respectivamente. Como se ilustra en la Tabla 8, en el intervalo de la semana 12, la severidad de el síntoma más molesto se redujo por 0,67 ± 0,15 en el grupo de placebo, 1,27 ± 0,16 en el grupo DHEA al 0,25 % (p=0,004 contra placebo), 1,56 ± 0,15 en el grupo que recibe DHEA al 0,5 % (p<0,0001 contra placebo) y 1,37 ± 0,14 en el grupo que recibe la dosis DHEA 1,0 más alta (p=0,0008 contra placebo). La Fig. 25 ilustra el grado de mejora del síntoma más molesto en las dosis DHEA diferentes e intervalos de tiempo. La resequedad vaginal, dolor asociado con actividad sexual e irritación/prurito vaginal y/o vulvar se identificaron en la línea basal como el síntoma más molesto. En el grupo de placebo, la resequedad vaginal representada por el % de las mejoras anotadas por las participantes.
Como se ilustra en la Fig. 25, la mejora del síntoma más molesto ya fue diferentes de manera significativa altamente (p=0,004) en la dosis DHEA al 0,25 %. El porcentaje de mujeres sin cambio o un empeoramiento de un registro de 1 en 12 semanas fue desde 53,5 % en el grupo placebo hasta 27,5 %, 17,8 % y 19,6 % en los grupos 0,25 %, 0,5 % y 1,0 %, respectivamente (Tabla 9). Las mejoras por 2 o 3 categorías de severidad se observaron en 21,8 % de mujeres tratadas con placebo mientras que el 50,0 %, 53,3 % y 47,9 % de mujeres quienes reciben las formulaciones DHEA al 0,25 %, 0,5 % y 1,0 % reportan tal mejora importante. Solamente 4,6 % de mujeres indican una disminución de severa hasta ninguna en el grupo placebo comparadas con 7,5 %, 20 % y 10,9 % en los mismos grupos tratados con DHEA.
En los mismos intervalos de tiempo de 2, 4, 8 y 12 semanas, el ginecólogo o medico a cargo del ensayo clínico en cada sitio de estudio realiza un examen vaginal para evaluar el grado de severidad (ninguno, suave, moderado o severo analizado usando valores de 0, 1, 2, y 3, respectivamente) para los signos medios de atrofia vaginal, particularmente secreciones vaginales, color vaginal, integridad epitelial vaginal y grosor de la superficie epitelial vaginal. Como se puede apreciar en las Figs 26 hasta 29, se observó una mejora dependiente del tiempo y relacionada con la dosis así como altamente importantes estadísticamente de todos los cuatro signos de atrofia vaginal. De hecho, los efectos benéficos observados por el ginecólogo o medico son casi superpuestos para aquellos auto-reportados por mujeres en sus síntomas más molestos así como para los efectos en parabasal vaginal y células superficiales y pH los cuales son parámetros objetivos de la acción DHEA.
Las Figs 30 y 31 ilustran los niveles de esteroide en suero promedio 24h (calculados de los valores AUC0-24h medidos en los días 1 y 7 de tratamiento) de DHEA y once de sus metabolitos se toman de un estudio reciente (Labrie, Cusan et al. 2008). Puede apreciarse que solamente DHEA en el suero y 5-diol (y 4-diona en el día 1) se incrementan significativamente pero también dentro de los límites de los valores encontrados en mujeres postmenopáusicas (Labrie, Belanger et al. 2006). Los estrógenos en el suero (E1, E2 y E1S) así como andrógenos en el suero (testo y DHT) no se afectan significativamente.
Tabla 6
Figure imgf000037_0001
Tabla 7
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Tabla 8
Figure imgf000038_0003
Tabla 9
Figure imgf000039_0001
Ejemplos de composición farmacéutica
Se establecen a continuación, a manera de ejemplo y no de limitación, que existen diversas composiciones farmacéuticas preferidas que utilizan DHEA precursor de esteroide para activar el sexo. La concentración del ingrediente activo puede variarse sobre un intervalo amplio como se discute en la presente. Las cantidades y tipos de otros ingredientes que pueden incluirse son bien conocidos en la técnica.
Ejemplo A
Comprimidos vaginal u oral
Figure imgf000039_0003
Ejemplo B
1,3 ml de supositorio vaginal
Figure imgf000039_0002
Los supositorios de DHEA se prepararon usando base Whitepsol H-15 (disponible de Medisca, Montreal, Canadá). Cualquier otra base lipofílica tal como pero no limitada a manteca, manteca de cacao, Cotomar, Base Dehydag, Fattibase, Base Hexaride Base 95, Hidrokote, Suppocire, Wecobee, aceite de teobroma, Japocire, Ovucire, Massa Estarinum u otras combinaciones de los anteriores pueden usarse.
Ejemplo C
Crema vaginal o tópica
Figure imgf000040_0001
Cápsula de gelatina vaginal u oral
Otros precursores de esteroides sexuales pueden sustituirse para DHEA en las formulaciones anteriores. Más de un precursor puede incluirse en cuyo caso el porcentaje en peso combinado es preferiblemente que del porcentaje en peso para el precursor sencillo dado en los ejemplos anteriores.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración intravaginal una vez al día a mujeres postmenopáusicas que comprende deshidroepiandrosterona (DHEA), formulada para proporcionar una dosificación de DHEA de 3 a 13 mg por día.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, formulada para proporcionar una dosificación de DHEA de 6,5 mg al día o menos.
3. Un óvulo vaginal que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 3,25 mg de DHEA a una concentración de DHEA al 0,25 %.
4. Un óvulo vaginal que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 6,5 mg de DHEA a una concentración de DHEA al 0,5 %.
5. Un supositorio vaginal que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
6. El supositorio vaginal de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende 0,5 % en peso de DHEA y comprende además ésteres de ácidos grasos saturados.
7. Una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o reducción de la probabilidad de contraer enfermedades o problemas vaginales en mujeres postmenopáusicas mediante la administración intravaginal una vez al día a mujeres postmenopáusicas de deshidroepiandrosterona (DHEA) en una dosificación de DHEA de entre 3 y 13 mg por día.
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