JP6562630B2 - 経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤および無オルガズム症または性的欲求低下障害を治療するためのその使用 - Google Patents
経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤および無オルガズム症または性的欲求低下障害を治療するためのその使用 Download PDFInfo
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Description
(5)経皮投与からの刺激作用の回避、特に接触部への非曝露、局所ゲル剤からの非転移、および局所貼付製品からの非局部易刺激性、ならびに
(6)注射、バッカル剤または舌下錠剤と比較して、より好ましい投与方法を提供する。
例えば、本発明は、(1)血漿テストステロンレベルの急増(例えば、本発明のテストステロンゲル製剤の鼻腔内投与直後、約15分以内に、血漿テストステロンを少なくとも約0.4ng/mlのレベルまでに増加)、(2)血漿テストステロンレベルの増加の持続(例えば、本発明のテストステロンゲル製剤の鼻腔内投与後、少なくとも約6時間、被験者内に維持される血漿テストステロンレベルの増加)、および(3)Intrinsa(登録商標)の投与後、投与直後約100分以内の血漿テストステロンの最高レベルと比較して、血漿テストステロンの最高レベルがより高い(例えば、Intrinsa(登録商標)の約0.1ng/mlと比較して、血漿テストステロンレベルが少なくとも約0.7ng/mlまで増加)を提供する。
(a)投与後1時間未満内に少なくとも約0.4ng/mlの血漿テストステロン濃度、
(b)投与後約100分未満内に少なくとも約0.7ng/mlの血漿テストステロン濃度、
(c)被験者への鼻腔内投与後少なくとも約10分内に血漿テストステロン濃度の増加、
(d)少なくとも約0.4ng/mlの血漿テストステロン濃度であり、この増加は、被験者への鼻腔内投与直後に達成されて、少なくとも約6時間維持される、
(e)少なくとも約0.3ng/mlの血漿テストステロン濃度が、被験者への鼻腔内投与直後に達成されて、少なくとも約13時間維持される、および/または
(f)少なくとも約0.7ng/mlの血漿テストステロン濃度が、被験者への鼻腔内投与直後に達成されて、少なくとも約100分間維持される(図1を参照されたい)
の血漿テストステロン濃度の1つまたは複数を提供し得る。
(a)テストステロン0.15%、ヒマシ油91.85%、オレオイルポリオキシルグリセリド4.0%、およびコロイド状二酸化ケイ素4%、
(b)テストステロン0.24%、ヒマシ油91.76%、オレオイルポリオキシルグリセリド4.0%、およびコロイド状二酸化ケイ素4%、
(c)テストステロン0.45%、ヒマシ油91.55%、オレオイルポリオキシルグリセリド4.0%、およびコロイド状二酸化ケイ素4%、
(d)テストステロン0.48%、ヒマシ油91.52%、オレオイルポリオキシルグリセリド4.0%、およびコロイド状二酸化ケイ素4%、
(e)テストステロン0.6%、ヒマシ油91.4%、オレオイルポリオキシルグリセリド4.0%、およびコロイド状二酸化ケイ素4%、および
(f)テストステロン0.72%、ヒマシ油91.28%、オレオイルポリオキシルグリセリド4.0%、およびコロイド状二酸化ケイ素4%、が含まれる。
I.定義
本発明の方法によって治療され、または獣医学もしくは医薬品開発の目的で選別され得る。本発明の一部の実施形態による被験者には、無オルガズム症および/またはHSDDについての治療法を必要とする患者、ヒトまたはそうでないものが含まれる。
で
II.疾患
無オルガズム症
・基準A:臨床医は、女性のオルガズムの能力が、患者の年齢、性経験および患者が受ける性的刺激の適性に対して妥当であるものに満たないかを判断する必要がある。
・基準B:この障害は、著しい苦悩または人間関係の問題の原因となる可能性が高い。
・基準C:別の第1軸の障害(別の性機能不全を除く)は、女性オルガズム障害よりもオルガズム機能不全を十分に説明していなく、オルガズム機能不全は、物質(例えば、薬物乱用)または全身状態の直接的な生理的作用のみに起因するのではない。
・先天性または後天性
・全般的または状況的
・心理的要因による、または複合要因による
言い換えると、オルガズムの欠如が、性的行為への欲求の低下の時期に続いて起こる場合、たとえ無オルガズム症が一般的な最終結果であるとしても、性器接触への嫌悪または潤滑−膨潤反応の減退、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、または女性の性的興奮障害等の診断は、それぞれより適切であり得る。
・性的虐待または強姦の既往歴
・性的行為での倦怠感および単調感
・フルオキセチン(Prozac)、パロキセチン(Paxil)およびセルトラリン(Zolott)を含む特定の処方薬
・閉経に起因するホルモン障害、ホルモンの変化、および全体的な健康と性的関心に影響を及ぼす慢性疾患
・骨盤への神経供給に影響を及ぼす医学的状態(多発性硬化症、糖尿病神経障害および脊髄損傷等)
・性への消極的な態度(通常、小児期または青年期に覚える)
・どのタイプの刺激が最もよく作用するかを求めることに対するためらいまたは困惑
・関係間での衝突または感情的親近感の欠如
身体的原因
・内科疾患。糖尿病および神経疾患(例えば多発性硬化症)を含むどのような疾患でも、個人の性的関心のこの部分に影響を及ぼし得る。オルガズムは、子宮摘出または癌手術等の婦人科の手術に影響を受けることもある。加えて、オルガズムの欠如は、性交時痛等の他の性問題と関連して起こることが多い。
・医薬。多くの処方薬および店頭薬は、オルガズムに影響を及ぼし得る。これは、血圧の薬、抗ヒスタミン剤および抗うつ剤、特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)を含む。男性において、SSRIは、実際に、無オルガズム症と、満足な性的行為のための十分な勃起を得ることができないこと(勃起不全)との両方を引き起こし得る。
・アルコールと薬物。1杯のワインが恋心を抱かせることもあり得るが、アルコールの過剰摂取により、絶頂への能力を発揮できないこともあり得る。同じことがストリートドラッグでも当てはまる。
・老化過程。歳をとるにつれて、解剖学的形態、ホルモン類、神経系および循環系での通常の変化は、性的関心に影響を及ぼし得る。閉経期への過渡期に起こるエストロゲンの低下は、特に、オルガズムの重要な障害になり得る。この女性ホルモンのレベルが低下すると、陰核、乳首および皮膚の感覚が低下し、膣および陰核への血流を妨害し得る。これによってオルガズムが遅延または完全に停止することもあり得る。さらに、無オルガズム症は高齢の女性に限られてない。多くの女性は、年齢と共に性がより満足感を与えるようになると言う。
心理的原因
・不安またはうつ病等のメンタルヘルスの諸問題
・実行の不安
・ストレスおよび経済的なプレッシャー
・文化的信条および宗教的信条
・妊娠または性感染症の恐れ
・困惑
・性経験を楽しむことへの罪悪感
関係の問題
・パートナーとの関係の欠如
・未解決の争いまたはけんか
・性的なニーズおよび好みについてのコミュニケーション不足
・不貞または背信
原発性無オルガズム症
続発性無オルガズム症
状況的無オルガズム症
全般的無オルガズム症
ランダムなオルガズム症
予防
症状
兆候および試験
治療
HSDD
Sexual Inadequacy"を発表した。しかし、この著書には、男性の場合の早漏と不能、および女性の場合の無オルガズム症と膣痙等の性器の機能に関する機能不全だけが含まれていた。MastersとJohnsonの研究の前は、女性のオルガズムは、陰核、刺激よりはむしろ、主に膣から生じると想定されていた。従って、フェミニストは、「不感症」が「女性が膣のオルガズムを得られなかったので男性によって定義された」と主張した。
原因
先天性/全般的:
後天性/状況的:
後天性/全般的:
III.テストステロン
製剤
INTRINSA(登録商標)
LIBIGEL(登録商標)
IV.投与量および投与様式
V.用途
実施例1 説明と組成物
[本発明のテストステロンゲル製剤]
剤形の説明
低投薬濃度鼻腔内テストステロン組成物
実施例2 鼻腔内テストステロンゲル製剤
・肺内投与よりも粒子を大きくする必要がある(すなわち、10μmを超える粒子のみが、気道への進入を避けるのに十分重い)、
・投与できる量が少ないため、濃度を上げる必要がある、
・沈着部位からの治療剤の急速なクリアランスにより、吸収に利用可能な時間が短くなる、
・局所的な組織炎症の可能性、および
・薬物送達プロファイルを変更するために制限される製剤の取扱の可能性。
実施例3 過剰分
[本発明のテストステロンゲル製剤]
実施例5 バッチ処方
[本発明のテストステロンゲル製剤]
充填および包装−臨床補給品
実施例7 無オルガズム症の女性における本発明のテストステロンゲル製剤の評価
患者母集団
投薬
治療期間
エンドポイント
一次エンドポイント:
総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの血漿濃度を、バリデート済みのLC/MS/MSを用いて測定する。全被験者について下記の薬物動態パラメータを決定する。
・各投与期間のCmin、Cmax、tmax、PTFおよびPTSを決定する。
・各投与期間のAUC0−τおよびCavgを算出する。
・血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンの生理的基準範囲の範囲内、範囲未満、および範囲を超える時間のパーセンテージ。
二次エンドポイント:
・一連のコンピュータおよび精神生理学的試験によって有効性を判定する。
・下記のパラメータに従って安全性をモニタリングする。
・ベースラインおよび完了来院時の全血球数。
・ベースライン時および完了時の臨床検査および尿検査で、選択された内分泌パラメータ、腎機能、肝機能、骨格筋/心筋損傷、脂質異常、およびカルシウムホメオスタシスの変化を評価する。
・ベースライン時、試験日および完了時の血漿テストステロン、ジヒドロテストステロンおよび種々のホルモンの測定。
・有害事象。
無作為化
本分析は、治療コホートに応じて、二重盲検試験と非盲検試験の両方とする。ANOR群の被験者については、試験はプラセボ対象の二重盲検とする。
全ての被験者に、試験中5回、本発明のテストステロンゲル製剤(0.15%、0.45%または0.6%)または本発明のテストステロンゲル製剤のプラセボを投与する:1日目の20時、2日目の8時と20時、および3日目の8時と20時。鼻腔内ゲルを両鼻孔に投与する(1鼻孔当たりシリンジ1本(100μl容量))。
治験薬は本発明のテストステロンゲル製剤およびプラセボゲルからなり、100μlのゲルを放出するように設計された単回使用シリンジに充填する。2本のシリンジを1つのホイルポーチに包装する。
4日(3泊)の入院処置期間に投与を行い、計画割り付けに従って本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤(3用量レベル)またはプラセボ(ANOR)のいずれかを投与される投与計画に対して被験者を無作為化する。
本試験の被験者は、ANORを有する女性である。被験者は医療集団または一般集団から、地方紙での告知(ウェブサイトで付加的な情報が得られる)を通じて募集する。スクリーニング来院を計画する前に、被験者に被験者がその試験に適しているといえるかどうかを評価するために電話で一連の標準的な質問を行う。
・18〜65歳の女性。
・DSM−IV判定基準に従って女性オルガズム障害(無オルガズム症)と診断。現在のエピソードがスクリーニング来院までに少なくとも24週間の期間でなければならない。サブタイプが全身性であり、治療奏功を妨げるような病因因子(例えば、鬱病、アルコール依存症、手術、損傷)によるものでないこと。合併障害としてのHSDDは、それが無オルガズム症の後に始まった場合のみ許容する。
・BMI<35。
・女性がスクリーン来院時に11を超えるFSDS−Rスコアとともに26.55を超えるFSFIスコアを有していること。
・少なくとも12か月安定な関係にある女性またはオルガズムの達成を試みる基本的方法としてマスターベーションを用いる独身女性。
・閉経前および閉経後女性(生理的および外科的閉経後女性)のエストロゲン/プロゲスターゲン補充(ET/Pの低用量併用)は試験登録までに少なくとも3ヶ月あること、またはET/P補充が未経験の閉経後女性。
・閉経前異性愛女性は信頼できる避妊法を採る必要がある(すなわち、OCPまたはパートナーはコンドームを使用しなければならない)。
・甲状腺機能、生理的プロラクチン濃度が正常。
・耳鼻咽喉科検査が正常。
・書面によるインフォームド・コンセントを提出。
・性機能に影響を及ぼし得るか、患者の安全にリスクがあるか、またはコンプライアンスに影響を及ぼし得る、臨床上関連のある他の精神医学的障害の病歴が評価される。これには双極性障、精神障害、重度の不安、摂食障害、反社会性人格障害などが含まれる。
・スクリーニング来院前5か月以内に大鬱障害の病歴があるか、またはベック鬱病調査表IIでスコアが14以上。
・性嫌悪障害、物質誘発性性機能障害、性交疼痛症(不十分な前戯刺激によって生じるものや潤滑剤によって緩和されるものではない)、膣痙、性同一性障害、性欲倒錯、健康状態による性機能障害に関してDSM−IV基準(APA)を満たす被験者。
・MMQにて20以上のスコアで示されるような関係の不一致を感じている被験者。
・既知の活動性骨盤炎症性疾患、尿路または膣感染/膣炎、子宮頸炎、間質性膀胱炎、外陰痛、または顕著な膣萎縮を有する被験者。
・授乳中、またはベースライン来院の直近6か月以内に授乳していた被験者。
・妊娠中(スクリーン来院時の血清妊娠検査による)、またはベースライン来院の直近12か月以内に妊娠していた被験者。
・グルココルチコイドの全身投与による処置。
・アンドロゲン、低用量併用ET/P以外のエストロゲン、ゲスタゲン(例えば、アナボリックステロイド、DHEA、プレマリン(Premarin)(登録商標)(結合型ウマエストロゲン))などの性ステロイドホルモンによる処置。
・甲状腺ホルモンによる処置(安定補充療法の場合のみ)。
・任意のタイプの重大な介入疾患、特に、肝疾患、腎疾患、または心疾患、任意の形態の真性糖尿病(制酸薬を使用している、または高脂血症処置もしくは甲状腺機能低下処置を受けた被験者は、少なくとも6か月間それらの薬剤用量で安定していた場合には除外対象とならない)。
・鼻障害(例えば、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、ポリープ症、鼻粘膜充血除去薬の濫用、臨床上重要な鼻中隔わん曲、再発性鼻出血)または睡眠時無呼吸症の病歴。
・痴呆または他の神経変性疾患、器質性脳疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳手術、重大な脳外傷、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、および癲癇を有する被験者(小児に限定される熱性痙攣は除外被験者でない)。
・基底細胞癌以外の癌の病歴。
・重度または多重のアレルギー、重度の有害薬物反応または白血球減少の病歴。
・静脈穿刺または静脈内挿管に無関係の異常な出血傾向または血栓性静脈炎の病歴。
・DVTの病歴。
・B型肝炎の病歴、B型肝炎表面抗原陽性判定、C型肝炎の病歴、C型肝炎抗体陽性判定、HIV感染の病歴またはHIV抗体の証明。
・重大な睡眠障害の最近の病歴。交替制労働者は、試験登録前の3週間は適切な昼夜周期を持つ必要がある。
・1日のアルコールが3単位を超える常習的飲酒者(1単位=ビール300ml、ワイングラス1杯、蒸留酒1メジャー)。
・アルコールもしくは任意の薬物(合法または違法薬物)の濫用の病歴、または現証拠、あるいは濫用薬物およびアルコールに関する尿の薬物およびアルコールスクリーンが陽性。
・試験期間中、OTC薬(臨時のパラセタモール/アスピリンを除く)の中断が難しい場合。
・コンプライアンスが不十分な被験者または試験来院できそうにない被験者。
・本試験の初回用量投与の30日以内に研究試験の一環として何らかの薬剤を受容。
・初回試験投与前12週間以内に献血(通常550ml)。
試験来院
来院1(15日前)−選択基準および除外基準に関する被験者のスクリーニング:
試験前スクリーニングは処置開始前2週間以内に行う。被験者は、インフォームド・コンセント書式に自主的にサインした後、登録前に、治験責任医師またはその指名医師による面接を受け、医師は医学的、性的および身体的履歴をとり、人口統計的データを記録し、バイタルサイン(血圧、安静時心拍数、体重、および身長)を含む通常の身体検査を行う。
・FSFIおよびFSDS−R、ならびにMMQ、BDI−II、ISS、SIDI−II、SESII−Wを実施する。
・耳鼻咽喉検査はENT医師が行う。
・一晩絶食後に、CBC(ヘモグロビン、ヘモグロビンA1c、ヘマトクリット、MCV、MCHC、RBC、WBCおよび分類)、臨床化学プロファイル(Na/K、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、LDL、HDL、トリグリセリド、AST、ALT、ALP、GGTおよびCK)用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン(パーセント)、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸用として静脈血サンプルを採取する。
・TSH、総および遊離トリヨードチロニン、総および遊離チロキシン用として血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、pH、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・被験者はB型肝炎、C型肝炎およびHIV検査(血漿中のB型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、HIV抗体)を受ける。
・尿薬物スクリーンは、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート、MDMAに関して行う。陽性判定の被験者は登録しない。
・エタノールは呼気アルコール分析器でスクリーニングする。
・被験者を午後に3泊で診療施設に収容する。
・禁止薬剤(OTCおよび処方薬)、薬物、アルコールまたは煙草に関して確認するため、入院時検査を行う。被験者には、入院前48時間、アルコールを控えるように依頼する。アルコールの摂取は、施設宿泊中は何時でも厳格に禁じる。PKプロファイル用の採血中の食物摂取については特に制限はない。
・スクリーニング時と同じ薬物濫用に関する尿検査を繰り返す。
・妊娠者は、尿検査を用いて(適用可能であれば)除外する。
・バイタルサイン(血圧、安静時心拍数、および体重)を確認する。
・CBC、化学プロファイル、ホルモンプロファイル、および妊娠検査用として血液を採取する。
・酒気検査を行うとともに、検尿および尿薬物スクリーン用の尿を採取する。
・投与および採血の前に、被験者に精神生理学的熟知化検査を行う。この検査では、ニュートラルなフィルムとエロティックなフィルムを見せ、試験手順およびあからさまなエロティック刺激に曝されることを熟知してもらうためにVPAが記録される。得られたデータは分析には使用しない。
・前腕静脈に静脈カニューレを留置し、治験薬の晩投与の1時間前に採血を始める。
・被験者は20時〜21時の間に投与を受ける。。
・投与60分前、投与時0分、投与15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後、180分後、240分後、300分後、360分後、および480分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・この来院時に処置スキームに対する無作為化を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、8時〜9時と20時〜21時とに治験薬を投与する(イントリンサ(Intrinsa)(登録商標)群でない場合)。投与0時点と投与60分後に血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・3つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の30分後と4.5時間後に精神生理学的検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、8時〜9時と20時〜21時とに治験薬を投与する。朝投与の0時点と投与60分後、ならびに晩投与の0時点、投与15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後、180分後、240分後、300分後、360分後、および480分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・3つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の30分後にコンピュータ検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・バイタルサインを含む身体検査。
・一晩絶食後に、CBC(ヘモグロビン、ヘモグロビンA1c、ヘマトクリット、MCV、MCHC、RBC、WBCおよび分類)、臨床化学プロファイル(Na/K、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、LDL、HDL、トリグリセリド、AST、ALT、ALP、GGTおよびCK)用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン(パーセント)、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸に適当な血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、pH、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・安全性評価の記録を行う。
スクリーニングおよび共変動質問紙を臨床評価に用いる。
鬱症状の現レベルを指数化するために、21項目のBDI−II(Beck,Steer,& Brown. 1996)、オランダ版(Van der Does,2002)を実施する。BDI総スコアの範囲は0〜63であり、スコアが高いほど鬱症状が大きいことを示す。
モーズレイ結婚質問紙(Maudsley Marital Questionnaire)(MMQ; Crowe,1978)は、全般的関係、性的関係、および生活全般の不満を評価する20項目の自記式質問紙である。MMQは、良好な信頼性と妥当性を示した。MMQのオランダ版の精神測定品質も満足できるものであることが判明した(Arrindell,Boelens,& Lambert. 1983)。スコアが高いほど、不満が大きいことを表す。
女性の性機能のレベルが、女性性機能指数(Female Sexual Function Index)(FSFI; Rosen,Brown,Heimanら,2000)によって評価される。このFSFI(登録商標)は、19の設問からなる自記式質問紙である。この尺度には6つの領域:欲求、興奮、潤滑、オルガズム、満足、および疼痛が含まれる。総スコアの範囲は2〜36であり、スコアが低いほど性機能の悪化を示す。FSFIの精神測定品質は満足できるものである(Wiegel,Meston,& Rosen. 2005)。性的不満を持つ、また持たないおよそ350人の女性からなるオランダサンプルに基づけば、FSFIの内的整合性および安定性は、満足から良好までであることが判明した。性機能のある女性と性機能障害の女性の間のFSFIの識別能は、性的不満の有無の推定能と同様に優れたものであった(ter Kuile,Brauer,& Laan,2006)。
性機能障害による女性の個人的苦痛のレベルは、改訂版女性性的苦痛尺度(Female Sexual Distress Scale−Revised)(FSDS−R(登録商標);Derogatis,Clayton,Lewis−D’Agostinoら,2008)によって評価される。
性的満足指数(ISS)
女性の性的満足のレベルが性的満足指数(Index of Sexual Satisfaction)により評価される(ISS; Hudson,Harrison,& Crosscup. 1981)。この25項目の質問紙は、被験者に自分の性的関係の様々な側面を評価してもらうものであり、0〜100の範囲となる合計スコアが導き出される。高いスコアほど大きな性的満足に相当する。この尺度は、様々なサンプルで良い面、すなわち、収束的および識別的妥当性を有することが示されている。項目例としては、「自分のパートナーは自分達の性生活を楽しんでいると感じる」、「セックスはすばらしいものだと思う」、および「自分のパートナーは大変性的活力に満ちている」などである。本試験のため、このISSをオランダ語に翻訳する。
女性の性的欲求のレベルが性的欲求尺度(Sexual Desire Inventory−II)(SDI−II; Spector,Carey,& Steinberg. 1996)によって評価される。このSDI−IIは、2本の7項目自記式尺度、すなわち、パートナーとの性行為に対する個人の欲求を評価する二者性的欲求尺度(Dyadic Sexual Desire scale)と、自己性愛的性行為に対する個人の欲求を評価する個人性的欲求尺度(Solitary Sexual Desire scale)からなる。この2本の各尺度は内部一致していた(クロンバックのα:二者尺度=0.86;個人尺度=0.96)。
女性用性的抑制/興奮尺度(Sexual Desire Inventory for women)(SESII−W; Graham,Sanders,& Milhausen. 2006)を用い、性的興奮と性的抑制に関する個人の傾向を評価する。これは、性的抑制および性的興奮に影響を及ぼし得る刺激状態、または興奮性および抑制についての一般陳述に触れた36項目からなる。これらの指示は、その時の最も典型的な反応であると思われるもの、またはその項目が自分に当てはまらない場合には、自分が反応することをどう思うかを報告してもらうというものである。項目は「全く同意できない」から「非常に同意できる」までの4点リッカート評定尺度で評価する。SESII−Wは8つの低次因子を含み、それらは2つの高次因子、すなわち、性的興奮および性的抑制に負荷をかける。この質問紙は良好な再検査信頼性と収束的および識別的妥当性を示し、性的興奮および性的抑制は比較的独立した因子であると思われる。この一覧は既にオランダで使用されているが、精神測定的特性はまだ検討されていない。
コンピュータ検査
単一標的潜在的連合課題(Single target Implicit Association Task)(StIAT):
Wigboldusら(2005)に従い、本試験に用いるstIATは、被験者の、性的刺激との感情的連合を評価するように設計されている(Brauer,van Leeuwen,Janssenら,投稿中)。被験者に、性行為を描写する画像(すなわち、標的刺激)および「ポジティブ」または「ネガティブ」な意味を表す言葉(すなわち、属性刺激)を、キーボード上の左または右応答キーだけを押すことにより、できるだけ速やかに適当な上位カテゴリー(すなわち、「セックス」、「ポジティブ」、「ネガティブ」)に分類するように指示する。これらのカテゴリーに用いるこれらのラベル(セックス、ポジティブ、ネガティブ)は、常にコンピュータスクリーンに表示されている。stIATは、練習ブロックと試験ブロックの組合せからなる(詳細な方法論は、Greenwald,McGhee & Schwartz. 1998を参照)。試験ブロックは、試験の「不一致」ブロック1つと「一致」ブロック1つからなる。不一致ブロックでは、「セックス」と「ネガティブ」が1つのキーに、そして、「ポジティブ」が他方のキーに配置されるが、一致ブロックでは、「セックス」と「ポジティブ」が同じキーに、そして、「ネガティブ」が他方のキーに配置される。これら2つの試験ブロック間の反応時間の違いは、セックスがポジティブまたはネガティブのいずれとより強く結びついているかを表すと予想される。一致ブロックの応答が速ければ(他方のブロックに比べて)、ポジティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表し、不一致ブロックの応答が速ければ、ネガティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表す。応答キーを共有する標的−属性の組合せ(すなわち、ブロック順序)、および左または右キーの応答要件は釣り合いが取れるようにする。各批判ブロックは40の設問からなり、その応答は2つの応答キーに等分した。標的カテゴリーは、International Affective Picture System (IAPS; Center for the Study of Emotion and Attention,1995)から得た、下記の番号:4800、4652、4658、4659、および4672の5例の性的画像刺激からなる。属性カテゴリーは、一般にポジティブな言葉20語と一般にネガティブな言葉20語からなり(Dotsch & Wigboldus,2008; Dotsch,Wigboldus,Langnerら,2008)、従って、セックスとのより包括的な感情的連合を表す。これらの言葉は長さおよび頻度を管理した。妥当性に関して、stIATの強度は二律背反カテゴリーによる効果量の高さにあり、多くの場合、反応時間が遅くなる(考慮すべきいくつかの可能性があるので、カテゴリー化の判断には努力を要する)。
van Leeuwen and Macrae (2004)により開発されたこの課題は、感情的プライミング課題(例えば、Bargh,Chaiken,Govenderら,1992; Fazio,Sanbonmatsu,Powellら,1986; Hermans,De Houwer,& Eelen,1994)に基づくものであり、この感情プライミング課題では、ターゲットワードの前に、そのターゲットワードのカテゴリー化速度に影響を及ぼす別の言葉または画像がくる。しかしながら、PATでは、ターゲットワードと画像が同時に現れる。本試験に用いるPATでは、被験者に、性的な画像またはニュートラルな画像と重ね合わせてポジティブな単語またはネガティブな単語を示す(Brauer,van Leeuwen,Janssenら,投稿中)。被験者には、2つのコンピュータキーのうち1つを押すことによって、それらの言葉をポジティブまたはネガティブとしてできるだけ速くカテゴリー化するように指示する。さらに被験者に、背景画像はこの課題には重要でなく、画像刺激が属するカテゴリー(性的、ニュートラル)は問題にしないので背景画像に注意を払うことなく、スクリーンに現れた言葉に集中するように指示する。従って、このPATでは、作業性能に対する画像背景刺激の感情価の無意識な影響を捉える。それらの言葉(ポジティブまたはネガティブ)に対して適正な応答を選択する時間は、その言葉の価数と背景画像(性的またはニュートラル)の価数との間の合致に左右され、それにより、被験者にとっての画像の価数が間接的に明らかとなる。言葉のカテゴリーはポジティブな言葉10語とネガティブな言葉10語からなる。stIATの場合、一般的なポジティブな単語およびネガティブな単語(例えば、平和、尊敬、戦争、敵意)が選択されるが、PATは、言葉の内容と性的画像によって誘発される内容との概念的重なりを作り出すために、性的状況に適用できるがもっぱら性体験に言及しないポジティブな単語およびネガティブな単語(例えば、楽しい、すばらしい、不潔、嫌悪)からなる。これらの言葉はオランダでのパイロット試験から採用し、その試験では、女性被験者(N=20)に各ポジティブな単語およびネガティブな単語について7点リッカート尺度で、それがそれぞれポジティブまたはネガティブな性的状況をどれだけ描写したかを示してもらった(Brauer & Laan,2008)。予測による応答を回避し被験者に確実に画像に目を移動させるようにするために、これらの言葉は画像上の無作為化された4箇所のうち1箇所に現れる。性的画像は、性交疼痛症の女性における性的刺激との潜在的連合に関する別の試験から採用した(Brauer,de Jong,Huijdingら,2009)。これらの画像は様々な性行為を示す(例えば、キス、クニリングス、フェラチオ、性交)。各性的画像を基に、性的画像をスクランブルさせてニュートラルな刺激を残すことによって対照画像を作成した。画像は全て600×480ピクセルに標準化し、明るさとコントラストを合わせる。各刺激は、被験者が判断を下すまでまたは3,000msが経過するまでスクリーンに留まる。10回の練習設問の後、80回の設問を提示する。各言葉は性的画像およびニュートラルな画像と無作為に対を作るので、ポジティブな単語と性的画像、ネガティブな単語と性的画像、ポジティブな単語とニュートラルな画像、ネガティブな単語とニュートラルな画像という4つの異なる組合せができ、それぞれ20回提示する。設問の提示順序は被験者内で釣り合いが取れるようにし、応答キーの配置(すなわち、ポジティブ/ネガティブまたはネガティブ/ポジティブ)は被験者間で釣り合いが取れるようにする。コンピュータが各応答の精度と待ち時間を記録する。妥当性については、PATの強度は、stIATの場合と同様に、同時に異なる刺激カテゴリーに注意を払う必要があるために、あり得る解釈の偏りに対する感度が低いということである。
ドット探査課題(DOT)は、性的およびニュートラルな視覚刺激に対する注目選択を評価する。この課題では、被験者は、コンピュータスクリーン上で横に並んだ2つの画像を500ms間見せられる。これら2つの画像が消える際に、それらの画像のうち一方の代わりに、小さいなドットで表された標的刺激が現れる。被験者には、そのドットの場所(側)を示してもらう。1)ニュートラルとニュートラル、2)ニュートラルとセックス、ニュートラルの下にドット、3)ニュートラルとセックス、セックスの下にドット、の3つのカテゴリーに関して平均RTを算出する。ある種の刺激の代わりにドットが現れる場合に反応時間が速ければ、これは注意の偏りを示す。
性器応答(VPA)
精神生理学的検査は、性器応答(膣脈振幅)の評価と、自己誘発性エロティック空想(3分)、低強度エロティックフィルムクリップ(5分)、および高強度エロティックフィルムクリップ(5分)に対する性的過程の主観的な性的興奮の評価からなる(Laanら,準備中)。これらのエロティック状態は、被験者をベースラインに戻らせるための集中的課題(簡単な計算問題)を完了する間の、刺激間の様々な間隔によって分断される。エロティック刺激検査には、ベースラインレベルを確立するために8分のニュートラルなフィルムが先行する。VPAは、Sintchak and Geer (1975)が最初に開発した器具を基にBert Molenkamp (Technical Support,Department of Psychology,University of Amsterdam)が開発した膣フォトプレチスモグラフィーを用いて測定される。光源(3mm LED、λ=620nm)および光センサー(Texas Instruments TSL250)は100バッチで生産し、これにより、本明細書で使用される全てのフォトプレチスモグラフィーはほぼ等しい電子工学的特徴を有することになる。信号調整増幅器は、12dB/オクターブ、0.7Hzフィルターを用いて、直流成分からVPAを分離する。VPAのさらなる濾波は、24dB/オクターブ、0.4Hzハイパスである。VPA信号は、Windows(登録商標) 2000 PCシステム上で実行されるKeithley KPCI3107 A/Dコンバーターを用いて100Hzでデジタル化される。探針の深さおよび光源の向きは、光センサーの5cm以内でケーブルに取り付けられた装置(9×2cmのFDA承認パースペクスプレート)により制御される。被験者に、この探針をプレートが陰唇に触れるまで挿入するように指示する。探針およびプレートは、標準的な部門プロトコルに従って滅菌する。
エロティック刺激の前と直後に被験者は、性的興奮(クロンバックのα=0.87);性器感覚(クロンバックのα=0.96);官能性(クロンバックのα=0.73);ポジティブな情動(クロンバックのα=0.93);およびネガティブな情動(クロンバックのα=0.65)の5つの尺度からなる、性的刺激中の性的感情および情動を評価する質問紙に書き込む。各設問は、「フィルムの間、私は次のように感じた」という文が前にあり、その後、例えば、快感;困惑;性器脈動または拍動;性的に興奮したなどのポジティブ、ネガティブ、肉体的または性的な体験が記載される。これらの項目は、1(全くない)から7(強い)の尺度で評価される。
精神生理学的検査の前後に被験者は急性女性性的欲求質問紙(Laan,Heiman、未発表)に書き込む。この質問紙はエロティック刺激への性的関心を評価し、後天的HSDDを有する女性と性機能のある対照を識別するために示されたものである(Laanら,準備中)。
薬物動態パラメータの算出
・実測値からCmin、Cmax、およびtmaxを採取する。これらの値を、治療対象のテストステロン投与時間に対して求める。
・濃度曲線下の面積(AUC)を、台形公式を用いて0〜24時間の時間間隔ならびにBID投与間隔で推定する。
・本発明のテストステロンゲル製剤およびプラセボの1日目の晩投与後と、本発明のテストステロンゲル製剤、プラセボおよびイントリンサ(登録商標)パッチ(1日目に適用された)の3日目の晩投与後のPK評価−AUC、総および遊離テストステロン、DHT、エストラジオール、SHBGの濃度。Cavg、Cmin、Cmax、tmax、AUC0−t、PTF、およびPTSの分析。Cavgは12時間ならびに適当であればτで算出する。イントリンサ(登録商標)に対する被験者では、24時間算出を行う。
・投与間の平均濃度(Cavg)はAUCから、下式:Cavg=AUC0-τ/τ(ここで、τ=投与間時間)を用いて算出する。
・ピーク値トラフ値変動(Peak Trough Fluctuation)(PTF)およびピーク値トラフ値振幅(Peak Trough Swing)(PTS)は次のように算出する。
PTF=(Cmax−Cmin)/Cavg
PTS=(Cmax−Cmin)/Cmin
・血漿テストステロン濃度が70ng/dlの基準範囲を上回るパーセント時間、その範囲内あるパーセント時間、および下回るパーセント時間を算出する。
stIAT:
不適当応答を分析から除外する。さらに、300msより短いまたは3000msより長いRTも分析から除外する。stIATデータに関しては、Wigboldus、Holland & van Knippenberg (2005)の後に、各被験者について、一致ブロックおよび不一致ブロックの属性項目に対する適正な応答の潜時応答中央値が用いられる。この後、これら2つの試験ブロックの反応時間中央値が相互に差し引かれて、stIAT効果が得られる(すなわち、stIAT効果=中央値(セックス/ネガティブ)−中央値(セックス/ポジティブ))。ネガティブなstIAT効果は、性的刺激との比較的強いネガティブな結びつきを示す。
適正な応答の潜時応答中央値は、van Leeuwen and Macrae (2004)に従って算出する。ポジティブな単語およびネガティブな単語に対するベースライン反応に関して補正を行うために、性的画像に重ね合わせたポジティブな単語に対するRTから性的画像に重ね合わせたニュートラルな語に対するRTを差し引くことによって差のスコアを算出する。同じことを性的画像とニュートラルな画像に重ね合わせたネガティブな単語についても行う(すなわち、セックス/+=RT(セックス/ポジティブな単語)−RT(ニュートラル/ポジティブな単語)およびセックス/−=RT(セックス/ネガティブな単語)−RT(ニュートラル/ネガティブな単語。セックス/+<セックス/−=セックスとの無意識下のポジティブな結びつき)。
各被験者について、セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均RTとニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均RTの間の差を算出してDOT効果を得る(すなわち、DOT効果=ニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均−セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均)。DOTスコアが高いほど、性的刺激に対して相対的に強い注意を示す。
Bert Molenkamp(Technical Support、Department of Psychology、University of Amsterdam)により開発されたコンピュータプログラムで行ったVPAの人工的削除後に、各残留脈動に関してパルスピーク/トラフ振幅を算出する。いくつかの条件:ニュートラルフィルム(8分)、自己誘発性エロティック空想(3分)、低強度エロティックフィルムクリップ(5分)および高強度エロティックフィルムクリップ(5分)の間、30秒ごとにVPAの平均を求める。全ての条件を、鼻腔ゲル適用の0.5時間後に1回と鼻腔ゲル適用の4.5時間後に1回の、2回申し入れる。
5つのSAQ尺度のそれぞれについて、ある条件およびある瞬間の平均応答を、因子として処置、群(ANOR)および群×処置を用い、共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。
ある瞬間の、エロティック刺激後のASFDQスコアを、因子として処置、群(ANOR)、および群×処置、ならびに共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。
鼻の耐用性:鼻の耐用性データを要約表に示す。統計分析は行わない。
全ての臨床検査値とベースラインからの変化をまとめた表を各処置群について示す。パラメータが基準範囲の±20%である場合、これらの所見の臨床的有意性が評価される。
HSDDを有する女性における本発明のテストステロン鼻腔ゲル製剤の評価
本発明のテストステロンゲル製剤の薬物動態および薬力学的有効性を、HSDDを有する女性の試験において評価する。HSDDを有する女性における性的刺激に対する本発明のテストステロンゲル製剤の効果も判定する。
3種の用量の本発明のテストステロンゲル製剤を検討する:鼻孔当たり150μg、450μgおよび600μ。合計5用量の本発明のテストステロンゲル製剤をBIDで女性の鼻腔内に投与する。このHSDDコホートにおいて、対照としてイントリンサ(登録商標)パッチ(300μgテストステロン)を投与する。
HSDDを呈する、それ以外の点では健康な18〜65歳の女性を評価する。各適応症に対して16人の被験者を動員する。
被験者は、5用量の本発明のテストステロンゲル製剤を3日間投与される。
一次エンドポイント:
総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの血漿濃度を、バリデート済みのLC/MS/MSを用いて測定する。全被験者について下記の薬物動態パラメータを決定する。
・各投与期間のCmin、Cmax、tmax、PTFおよびPTSを決定する。
・各投与期間のAUC0−τおよびCavgを算出する。
・血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンの生理的基準範囲の範囲内、範囲未満、および範囲を超える時間のパーセンテージ。
・一連のコンピュータおよび精神生理学的試験によって有効性を判定する。
・下記のパラメータに従って安全性をモニタリングする。
・ベースラインおよび完了来院時の全血球数。
・ベースライン時および完了時の臨床検査および尿検査で、選択された内分泌パラメータ、腎機能、肝機能、骨格筋/心筋損傷、脂質異常、およびカルシウムホメオスタシスの変化を評価する。
・ベースライン時、試験日および完了時の血漿テストステロン、ジヒドロテストステロンおよび種々のホルモンの測定。
・有害事象。
HSDDコホートの被験者を、本発明のテストステロンゲル製剤(3用量レベル)またはイントリンサ(登録商標)パッチのいずれかを投与されるように無作為化する。無作為化は以下の計画割り付けに従う。
本試験は、処置コホートに応じて、二重盲検試験と非盲検試験の両方とする。HSDDコホートについては、鼻腔内投与とパッチ投与の盲検化が実施できないので、部分的非盲検試験とする。HSDDコホートにおける本発明のテストステロンゲル製剤の用量を盲検とする。
HSDDコホートの被験者の4分の3(75%)に、試験中5回、本発明のテストステロンゲル製剤(0.15%、0.45%または0.6%)を投与する:1日目の20時、2日目の8時と20時、および3日目の8時と20時。鼻腔内ゲルを両鼻孔に投与する(1鼻孔当たりシリンジ1本(100μl容量))。残りの4分の1(25%)の被験者には、1日目の20時にイントリンサ(登録商標)パッチを投与し、試験期間の間、被験者の下腹部に付けたままにする。4日目に被験者が診療施設を退院前に剥がす。
治験薬は本発明のテストステロンゲル製剤および本発明のテストステロンゲル製剤のプラセボゲルからなり、100μlのゲルを放出するように設計された単回使用シリンジに充填する。2本のシリンジを1つのホイルポーチに包装する。HSDDコホートの実薬対照イントリンサ(登録商標)は、製造者から得たその原包装のままとする。
4日(3泊)の入院処置期間に投与を行い、計画割り付けに従って本発明の鼻腔内テストステロンゲル製剤(3用量レベル)またはイントリンサ(登録商標)パッチ(HSDD)のいずれかを投与される投与計画に対して被験者を無作為化する。
本試験の被験者は、HSDDを有する女性である。被験者は医療集団または一般集団から、地方紙での告知(ウェブサイトで付加的な情報が得られる)を通じて募集する。スクリーニング来院を計画する前に、被験者に被験者がその試験に適しているといえるかどうかを評価するために電話で一連の標準的な質問を行う。
・65歳までの女性。
・スクリーニング来院時にDSM−IV判定基準に従って全身性後天型のHSDDの一次診断を有する閉経後の女性。現在のエピソードがスクリーニング来院までに少なくとも24週間の期間でなければならない。合併する場合の、二次的な女性性的興奮障害および/または女性オルガズム障害は許容される。この選択基準は、HSDDが女性性的興奮障害および/または女性オルガズム障害の前に始まり、かつ、治験責任医師の判断でHSDDがその被験者により重要である場合にのみ満たされる。
・BMI≦35。
・女性がスクリーン来院時に11を超えるFSDS−Rスコアとともに26.55を超えるFSFIスコアを有していること。
・少なくとも12か月安定な関係にある女性。
・生理的および外科的閉経後女性−エストロゲン/プロゲスターゲン補充(ET/Pの低用量併用)は試験登録までに少なくとも3ヶ月あること、またはET/P補充が未経験の閉経後女性。
・甲状腺機能、生理的プロラクチン濃度が正常。
・耳鼻咽喉科検査が正常。
・書面によるインフォームド・コンセントを提出。
・MINIにより評価されるような、性機能に影響を及ぼし得るか、患者の安全にリスクがあるか、またはコンプライアンスに影響を及ぼし得る、臨床上関連のある他の精神医学的障害の病歴。これには双極性障、精神障害、重度の不安、摂食障害、反社会性人格障害などが含まれる。
・スクリーニング来院前5か月以内に大鬱障害の病歴があるか、またはベック鬱病調査表IIでスコアが14以上。
・性嫌悪障害、物質誘発性性機能障害、性交疼痛症(不十分な前戯刺激によって生じるものや潤滑剤によって緩和されるものではない)、膣痙、性同一性障害、性欲倒錯、健康状態による性機能障害に関してDSM−IV基準(APA)を満たす被験者。
・既知の活動性骨盤炎症性疾患、尿路または膣感染/膣炎、子宮頸炎、間質性膀胱炎、外陰痛、または顕著な膣萎縮を有する被験者。
・MMQにて20以上のスコアで示されるような関係の不一致を持つ女性。
・グルココルチコイドの全身投与による処置。
・アンドロゲン、低用量併用ET/P以外のエストロゲン、ゲスタゲン(例えば、アナボリックステロイド、DHEA、プレマリン(Premarin)(登録商標)(結合型ウマエストロゲン))などの性ステロイドホルモンによる処置。
・甲状腺ホルモンによる処置(安定補充療法の場合のみ)。
・任意のタイプの重大な介入疾患、特に、肝疾患、腎疾患、もしくは心疾患、または任意の形態の真性糖尿病(制酸薬を使用している、または高脂血症処置もしくは甲状腺機能低下処置を受けた被験者は、少なくとも6か月間それらの薬剤用量で安定していた場合には除外対象とならない)。
・鼻障害(例えば、季節性または通年性アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、ポリープ症、鼻粘膜充血除去薬の濫用、臨床上重要な鼻中隔わん曲、再発性鼻出血)または睡眠時無呼吸症の病歴。
・痴呆または他の神経変性疾患、器質性脳疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳手術、重大な脳外傷、多発性硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、および癲癇を有する被験者(小児に限定される熱性痙攣は除外被験者でない)。
・基底細胞癌以外の癌の病歴。
・重度または多重のアレルギー、重度の有害薬物反応または白血球減少の病歴。
・静脈穿刺または静脈内挿管に無関係の異常な出血傾向または血栓性静脈炎の病歴。
・DVTの病歴。
・B型肝炎の病歴、B型肝炎表面抗原陽性判定、C型肝炎の病歴、C型肝炎抗体陽性判定、HIV感染の病歴またはHIV抗体の証明。
・重大な睡眠障害の最近の病歴。交替制労働者は、試験登録前の3週間は適切な昼夜周期を持つ必要がある。
・1日のアルコールが3単位を超える常習的飲酒者(1単位=ビール300ml、ワイングラス1杯、蒸留酒1メジャー)。
・アルコールもしくは任意の薬物(合法または違法薬物)の濫用の病歴、または現証拠、あるいは濫用薬物およびアルコールに関する尿の薬物およびアルコールスクリーンが陽性。
・試験期間中、OTC薬(臨時のパラセタモール/アスピリンを除く)の中断が難しい場合。
・コンプライアンスが不十分な被験者または試験来院を履行できそうにない被験者。
・本試験の初回用量投与の30日以内に研究試験の一環として何らかの薬剤を受容。
・初回試験投与前12週間以内に献血(通常550ml)。
試験来院
来院1(15日前)−選択基準および除外基準に関する被験者のスクリーニング:
試験前スクリーニングは処置開始前2週間以内に行う。被験者は、インフォームド・コンセント書式に自主的にサインした後、登録前に、治験責任医師またはその指名医師による面接を受け、医師は医学的、性的および身体的履歴をとり、人口統計的データを記録し、バイタルサイン(血圧、安静時心拍数、体重、および身長)を含む通常の身体検査を行う。
・FSFIおよびFSDS−R、ならびにMMQ、BDI−II、ISS、SIDI−II、SESII−Wを実施する。
・耳鼻咽喉検査はENT医師が行う。
・一晩絶食後に、CBC(ヘモグロビン、ヘモグロビンA1c、ヘマトクリット、MCV、MCHC、RBC、WBCおよび分類)、臨床化学プロファイル(Na/K、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、LDL、HDL、トリグリセリド、AST、ALT、ALP、GGTおよびCK)用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン(パーセント)、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸用として静脈血サンプルを採取する。
・TSH、総および遊離トリヨードチロニン、総および遊離チロキシン用として血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、pH、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・被験者はまたB型肝炎、C型肝炎およびHIV検査(血漿中のB型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、HIV抗体)も受ける。
・尿薬物スクリーンは、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート、MDMAに関して行う。陽性判定の被験者は登録しない。
・エタノールは呼気アルコール分析器でスクリーニングする。
・被験者を午後に3泊で診療施設に収容する。
・禁止薬剤(OTCおよび処方薬)、薬物、アルコールまたは煙草に関して確認するため、入院時検査を行う。被験者には、入院前48時間、アルコールを控えるように依頼する。アルコールの摂取は、施設宿泊中は何時でも厳格に禁じる。PKプロファイル用の採血中の食物摂取については特に制限はない。
・スクリーニング時と同じ薬物濫用に関する尿検査を繰り返す。
・妊娠者は、尿検査を用いて(適用可能であれば)除外する。
・バイタルサイン(血圧、安静時心拍数、および体重)を確認する。
・CBC、化学プロファイル、ホルモンプロファイル、および妊娠検査用として血液を採取する。
・酒気検査を行うとともに、検尿および尿薬物スクリーン用の尿を採取する。
・投与および採血の前に、被験者に精神生理学的熟知化検査を行う。この検査では、ニュートラルなフィルムとエロティックなフィルムを見せ、試験手順およびあからさまなエロティック刺激に曝されることを熟知してもらうためにVPAが記録される。得られたデータは分析には使用しない。
・前腕静脈に静脈カニューレを留置し、治験薬の晩投与の1時間前に採血を始める。
・被験者は20時〜21時の間に投与を受ける。
・投与60分前、投与時0分、投与15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後、180分後、240分後、300分後、360分後、および480分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。
・この来院時に処置スキームに対する無作為化を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、8時〜9時の間と20時〜21時の間に治験薬を投与する(イントリンサ(登録商標)群でない場合)。投与0時点と投与60分後に血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。イントリンサ(登録商標)群の被験者では、8時〜9時の間と20時〜21時の間に0時点採血を行う。
・3つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の30分後と4.5時間後に精神生理学的検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・被験者は一晩、診療施設に留まる。
・バイタルサインを採取する。
・ホルモンプロファイルを採取する。
・被験者に、8時〜9時の間と20時〜21時の間に治験薬を投与する(イントリンサ(登録商標)群でない場合)。朝投与の0時点と投与60分後、ならびに晩投与の0時点、投与15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、120分後、180分後、240分後、300分後、360分後、および480分後に、血漿テストステロンおよびジヒドロテストステロンレベルを調べるための採血を行う。イントリンサ(登録商標)を受けている被験者には、新たな用量を受容した場合と同様に朝投与の0時点および晩投与の全ての時点で採血を行う。
・3つの本発明のテストステロンゲル製剤群またはプラセボゲルに割り付けた被験者に関して、朝投与の30分後にコンピュータ検査を行う。イントリンサ(登録商標)パッチに無作為化された女性については、精神生理学的検査を3日目の8時〜9時の間に行い、その後、3日目の午後16時〜17時の間にコンピュータ検査を行う。
・安全性評価の記録を行う。
・バイタルサインを含む身体検査。
・一晩絶食後に、CBC(ヘモグロビン、ヘモグロビンA1c、ヘマトクリット、MCV、MCHC、RBC、WBCおよび分類)、臨床化学プロファイル(Na/K、ブドウ糖、尿素、クレアチニン、総ビリルビン、アルブミン、カルシウム、リン酸塩、尿酸、LDL、HDL、トリグリセリド、AST、ALT、ALP、GGTおよびCK)用として静脈血を採取する。
・エストラジオール、遊離テストステロン、遊離テストステロン(パーセント)、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、プロラクチン、プロゲステロン、性ホルモン結合グロブリン、総テストステロン、およびデヒドロエピアンドロステロン硫酸に適当な血液サンプルを採取する。
・比重、ブドウ糖、ケトン、ビリルビン、pH、ウロビリノーゲン、白血球、亜硝酸塩を測定するために尿を採取する。
・イントリンサ(登録商標)パッチを剥がす(適当であれば)。
・安全性評価の記録を行う。
スクリーニングおよび共変動質問紙を臨床評価に用いる。
鬱症状の現レベルを指数化するために、21項目のBDI−II(Beck,Steer,& Brown. 1996)、オランダ版(Van der Does,2002)を実施する。BDI総スコアの範囲は0〜63であり、スコアが高いほど鬱症状が大きいことを示す。
モーズレイ結婚質問紙(Maudsley Marital Questionnaire)(MMQ; Crowe,1978)は、全般的関係、性的関係、および生活全般の不満を評価する20項目の自記式質問紙である。MMQは、良好な信頼性と妥当性を示した。MMQのオランダ版の精神測定品質も満足できるものであることが判明した(Arrindell,Boelens,& Lambert. 1983)。スコアが高いほど、不満が大きいことを表す。
女性の性機能のレベルが、女性性機能指数(Female Sexual Function Index)(FSFI; Rosen,Brown,Heimanら,2000)によって評価される。このFSFI(登録商標)は、19の設問からなる自記式質問紙である。この尺度には6つの領域:欲求、興奮、潤滑、オルガズム、満足、および疼痛が含まれる。総スコアの範囲は2〜36であり、スコアが低いほど性機能の悪化を示す。FSFIの精神測定品質は満足できるものである(Wiegel,Meston,& Rosen. 2005)。性的不満を持つ、また持たないおよそ350人の女性からなるオランダサンプルに基づけば、FSFIの内的整合性および安定性は、満足から良好までであることが判明した。性機能のある女性と性機能障害の女性の間のFSFIの識別能は、性的不満の有無の推定能と同様に優れたものであった(ter Kuile,Brauer,& Laan,2006)。
性機能障害による女性の個人的苦痛のレベルは、改訂版女性性的苦痛尺度(Female Sexual Distress Scale−Revised)(FSDS−R(登録商標);Derogatis,Clayton,Lewis−D’Agostinoら,2008)によって評価される。
女性の性的満足のレベルが性的満足指数(Index of Sexual Satisfaction)により評価される(ISS; Hudson,Harrison,& Crosscup. 1981)。この25項目の質問紙は、被験者に自分の性的関係の様々な側面を評価してもらうものであり、0〜100の範囲となる合計スコアが導き出される。高いスコアほど大きな性的満足に相当する。この尺度は、様々なサンプルで良い面、すなわち、収束的および識別的妥当性を有することが示されている。項目例としては、「自分のパートナーは自分達の性生活を楽しんでいると感じる」、「セックスはすばらしいものだと思う」、および「自分のパートナーは大変性的活力に満ちている」などである。本試験のため、このISSをオランダ語に翻訳する。
女性の性的欲求のレベルが性的欲求尺度(Sexual Desire Inventory−II)(SDI−II; Spector,Carey,& Steinberg. 1996)によって評価される。このSDI−IIは、2本の7項目自記式尺度、すなわち、パートナーとの性行為に対する個人の欲求を評価する二者性的欲求尺度(Dyadic Sexual Desire scale)と、自己性愛的性行為に対する個人の欲求を評価する個人性的欲求尺度(Solitary Sexual Desire scale)からなる。この2本の各尺度は内部一致していた(クロンバックのα:二者尺度=0.86;個人尺度=0.96)。
女性用性的抑制/興奮尺度(Sexual Desire Inventory for women)(SESII−W; Graham,Sanders,& Milhausen. 2006)を用い、性的興奮と性的抑制に関する個人の傾向を評価する。これは、性的抑制および性的興奮に影響を及ぼし得る刺激状態、または興奮性および抑制についての一般陳述に触れた36項目からなる。これらの指示は、その時の最も典型的な反応であると思われるもの、またはその項目が自分に当てはまらない場合には、自分が反応することをどう思うかを報告してもらうというものである。項目は「全く同意できない」から「非常に同意できる」までの4点リッカート評定尺度で評価する。SESII−Wは8つの低次因子を含み、それらは2つの高次因子、すなわち、性的興奮および性的抑制に負荷をかける。この質問紙は良好な再検査信頼性と収束的および識別的妥当性を示し、性的興奮および性的抑制は比較的独立した因子であると思われる。この一覧は既にオランダで使用されているが、精神測定的特性はまだ検討されていない。
コンピュータ検査
単一標的潜在的連合課題(Single target Implicit Association Task)(StIAT):
Wigboldusら(2005)に従い、本試験に用いるstIATは、被験者の、性的刺激との感情的連合を評価するように設計されている(Brauer,van Leeuwen,Janssenら,投稿中)。被験者に、性行為を描写する画像(すなわち、標的刺激)および「ポジティブ」または「ネガティブ」な意味を表す言葉(すなわち、属性刺激)を、キーボード上の左または右応答キーだけを押すことにより、できるだけ速やかに適当な上位カテゴリー(すなわち、「セックス」、「ポジティブ」、「ネガティブ」)に分類するように指示する。これらのカテゴリーに用いるこれらのラベル(セックス、ポジティブ、ネガティブ)は、常にコンピュータスクリーンに表示されている。stIATは、練習ブロックと試験ブロックの組合せからなる(詳細な方法論は、Greenwald,McGhee & Schwartz. 1998を参照)。試験ブロックは、試験の「不一致」ブロック1つと「一致」ブロック1つからなる。不一致ブロックでは、「セックス」と「ネガティブ」が1つのキーに、そして、「ポジティブ」が他方のキーに配置されるが、一致ブロックでは、「セックス」と「ポジティブ」が同じキーに、そして、「ネガティブ」が他方のキーに配置される。これら2つの試験ブロック間の反応時間の違いは、セックスがポジティブまたはネガティブのいずれとより強く結びついているかを表すと予想される。一致ブロックの応答が速ければ(他方のブロックに比べて)、ポジティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表し、不一致ブロックの応答が速ければ、ネガティブとセックスの間の結びつきがより強いことを表す。応答キーを共有する標的−属性の組合せ(すなわち、ブロック順序)、および左または右キーの応答要件は釣り合いが取れるようにする。各批判ブロックは40の設問からなり、その応答は2つの応答キーに等分した。標的カテゴリーは、International Affective Picture System (IAPS; Center for the Study of Emotion and Attention,1995)から得た、下記の番号:4800、4652、4658、4659、および4672の5例の性的画像刺激からなる。属性カテゴリーは、一般にポジティブな言葉20語と一般にネガティブな言葉20語からなり(Dotsch & Wigboldus,2008; Dotsch,Wigboldus,Langnerら,2008)、従って、セックスとのより包括的な感情的連合を表す。これらの言葉は長さおよび頻度を管理した。妥当性に関して、stIATの強度は二律背反カテゴリーによる効果量の高さにあり、多くの場合、反応時間が遅くなる(考慮すべきいくつかの可能性があるので、カテゴリー化の判断には努力を要する)。
van Leeuwen and Macrae (2004)により開発されたこの課題は、感情的プライミング課題(例えば、Bargh,Chaiken,Govenderら,1992; Fazio,Sanbonmatsu,Powellら,1986; Hermans,De Houwer,& Eelen,1994)に基づくものであり、この感情プライミング課題では、ターゲットワードの前に、そのターゲットワードのカテゴリー化速度に影響を及ぼす別の言葉または画像がくる。しかしながら、PATでは、ターゲットワードと画像が同時に現れる。本試験に用いるPATでは、被験者に、性的な画像またはニュートラルな画像と重ね合わせてポジティブな単語またはネガティブな単語を示す(Brauer,van Leeuwen,Janssenら,投稿中)。被験者には、2つのコンピュータキーのうち1つを押すことによって、それらの言葉をポジティブまたはネガティブとしてできるだけ速くカテゴリー化するように指示する。さらに被験者に、背景画像はこの課題には重要でなく、画像刺激が属するカテゴリー(性的、ニュートラル)は問題にしないので背景画像に注意を払うことなく、スクリーンに現れた言葉に集中するように指示する。従って、このPATでは、作業性能に対する画像背景刺激の感情価の無意識な影響を捉える。それらの言葉(ポジティブまたはネガティブ)に対して適正な応答を選択する時間は、その言葉の価数と背景画像(性的またはニュートラル)の価数との間の合致に左右され、それにより、被験者にとっての画像の価数が間接的に明らかとなる。言葉のカテゴリーはポジティブな言葉10語とネガティブな言葉10語からなる。stIATの場合、一般的なポジティブな単語およびネガティブな単語(例えば、平和、尊敬、戦争、敵意)が選択されるが、PATは、言葉の内容と性的画像によって誘発される内容との概念的重なりを作り出すために、性的状況に適用できるがもっぱら性体験に言及しないポジティブな単語およびネガティブな単語(例えば、楽しい、すばらしい、不潔、嫌悪)からなる。これらの言葉はオランダでのパイロット試験から採用し、その試験では、女性被験者(N=20)に各ポジティブな単語およびネガティブな単語について7点リッカート尺度で、それがそれぞれポジティブまたはネガティブな性的状況をどれだけ描写したかを示してもらった(Brauer & Laan,2008)。予測による応答を回避し被験者に確実に画像に目を移動させるようにするために、これらの言葉は画像上の無作為化された4箇所のうち1箇所に現れる。性的画像は、性交疼痛症の女性における性的刺激との潜在的連合に関する別の試験から採用した(Brauer,de Jong,Huijdingら,2009)。これらの画像は様々な性行為を示す(例えば、キス、クニリングス、フェラチオ、性交)。各性的画像を基に、性的画像をスクランブルさせてニュートラルな刺激を残すことによって対照画像を作成した。画像は全て600×480ピクセルに標準化し、明るさとコントラストを合わせる。各刺激は、被験者が判断を下すまでまたは3,000msが経過するまでスクリーンに留まる。10回の練習設問の後、80回の設問を提示する。各言葉は性的画像およびニュートラルな画像と無作為に対を作るので、ポジティブな単語と性的画像、ネガティブな単語と性的画像、ポジティブな単語とニュートラルな画像、ネガティブな単語とニュートラルな画像という4つの異なる組合せができ、それぞれ20回提示する。設問の提示順序は被験者内で釣り合いが取れるようにし、応答キーの配置(すなわち、ポジティブ/ネガティブまたはネガティブ/ポジティブ)は被験者間で釣り合いが取れるようにする。コンピュータが各応答の精度と待ち時間を記録する。妥当性については、PATの強度は、stIATの場合と同様に、同時に異なる刺激カテゴリーに注意を払う必要があるために、あり得る解釈の偏りに対する感度が低いということである。
ドット探査課題(DOT)は、性的およびニュートラルな視覚刺激に対する注目選択を評価する。この課題では、被験者は、コンピュータスクリーン上で横に並んだ2つの画像を500ms間見せられる。これら2つの画像が消える際に、それらの画像のうち一方の代わりに、小さいなドットで表された標的刺激が現れる。被験者には、そのドットの場所(側)を示してもらう。1)ニュートラルとニュートラル、2)ニュートラルとセックス、ニュートラルの下にドット、3)ニュートラルとセックス、セックスの下にドット、3つのカテゴリーに関して平均RTを算出する。ある種の刺激の代わりにドットが現れる場合に反応時間が速ければ、これは注意の偏りを示す。
性器応答(VPA)
精神生理学的検査は、性器応答(膣脈振幅)の評価と、自己誘発性エロティック空想(3分)、低強度エロティックフィルムクリップ(5分)、および高強度エロティックフィルムクリップ(5分)に対する性的過程の主観的な性的興奮の評価からなる(Laanら,準備中)。これらのエロティック状態は、被験者をベースラインに戻らせるための集中的課題(簡単な計算問題)を完了する間の、刺激間の様々な間隔によって分断される。エロティック刺激検査には、ベースラインレベルを確立するために8分のニュートラルなフィルムが先行する。VPAは、Sintchak and Geer (1975)が最初に開発した器具を基にBert Molenkamp (Technical Support,Department of Psychology,University of Amsterdam)が開発した膣フォトプレチスモグラフィーを用いて測定される。光源(3mm LED、λ=620nm)および光センサー(Texas Instruments TSL250)は100バッチで生産し、これにより、本明細書で使用される全てのフォトプレチスモグラフィーはほぼ等しい電子工学的特徴を有することになる。信号調整増幅器は、12dB/オクターブ、0.7Hzフィルターを用いて、直流成分からVPAを分離する。VPAのさらなる濾波は、24dB/オクターブ、0.4Hzハイパスである。VPA信号は、Windows(登録商標) 2000 PCシステム上で実行されるKeithley KPCI3107 A/Dコンバーターを用いて100Hzでデジタル化される。探針の深さおよび光源の向きは、光センサーの5cm以内でケーブルに取り付けられた装置(9×2cmのFDA承認パースペクスプレート)により制御される。被験者に、この探針をプレートが陰唇に触れるまで挿入するように指示する。探針およびプレートは、標準的な部門プロトコルに従って滅菌する。
エロティック刺激の前と直後に被験者は、性的興奮(クロンバックのα=0.87);性器感覚(クロンバックのα=0.96);官能性(クロンバックのα=0.73);ポジティブな情動(クロンバックのα=0.93);およびネガティブな情動(クロンバックのα=0.65)の5つの尺度からなる、性的刺激中の性的感情および情動を評価する質問紙に書き込む。各設問は、「フィルムの間、私は次のように感じた」という文が前にあり、その後、例えば、快感;困惑;性器脈動または拍動;性的に興奮したなどのポジティブ、ネガティブ、肉体的または性的な体験が記載される。これらの項目は、1(全くない)から7(強い)の尺度で評価される。
精神生理学的検査の前後に被験者は急性女性性的欲求質問紙(Laan,Heiman、未発表)に書き込む。この質問紙はエロティック刺激への性的関心を評価し、後天的HSDDを有する女性と性機能のある対照を識別するために示されたものである(Laanら,準備中)。
薬物動態パラメータの算出
・実測値からCmin、Cmax、およびtmaxを採取する。これらの値を、治療対象のテストステロン投与時間に対して求める。
・濃度曲線下の面積(AUC)を、台形公式を用いて0〜24時間の時間間隔ならびにBID投与間隔で推定する。
・本発明のテストステロンゲル製剤およびプラセボの1日目の晩投与後と、本発明のテストステロンゲル製剤、プラセボおよびイントリンサ(登録商標)パッチ(1日目に適用された)の3日目の晩投与後のPK評価−AUC、総および遊離テストステロン、DHT、エストラジオール、SHBGの濃度。Cavg、Cmin、Cmax、tmax、AUC0−t、PTF、およびPTSの分析。Cavgは12時間ならびに適当であればτで算出する。イントリンサ(登録商標)に対する被験者では、24時間算出を行う。
・投与間の平均濃度(Cavg)はAUCから、下式:Cavg=AUC0-τ/τ(ここで、τ=投与間時間)を用いて算出する。
・ピーク値トラフ値変動(Peak Trough Fluctuation)(PTF)およびピーク値トラフ値振幅(Peak Trough Swing)(PTS)は次のように算出する。
PTF=(Cmax−Cmin)/Cavg
PTS=(Cmax−Cmin)/Cmin
・血漿テストステロン濃度が70ng/dlの基準範囲を上回るパーセント時間、その範囲内あるパーセント時間、および下回るパーセント時間を算出する。
stIAT:
不適当応答を分析から除外する。さらに、300msより短いまたは3000msより長いRTも分析から除外する。stIATデータに関しては、Wigboldus、Holland & van Knippenberg (2005)の後に、各被験者について、一致ブロックおよび不一致ブロックの属性項目に対する適正な応答の潜時応答中央値が用いられる。この後、これら2つの試験ブロックの反応時間中央値が相互に差し引かれて、stIAT効果が得られる(すなわち、stIAT効果=中央値(セックス/ネガティブ)−中央値(セックス/ポジティブ))。ネガティブなstIAT効果は、性的刺激との比較的強いネガティブな結びつきを示す。
適正な応答の潜時応答中央値は、van Leeuwen and Macrae (2004)に従って算出する。ポジティブな単語およびネガティブな単語に対するベースライン反応に関して補正を行うために、性的画像に重ね合わせたポジティブな単語に対するRTから性的画像に重ね合わせたニュートラルな語に対するRTを差し引くことによって差のスコアを算出する。同じことを性的画像とニュートラルな画像に重ね合わせたネガティブな単語についても行う(すなわち、セックス/+=RT(セックス/ポジティブな単語)−RT(ニュートラル/ポジティブな単語)およびセックス/−=RT(セックス/ネガティブな単語)−RT(ニュートラル/ネガティブな単語。セックス/+<セックス/−=セックスとの無意識下のポジティブな結びつき)。
各被験者について、セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均RTとニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスカテゴリーに対する平均RTの間の差を算出してDOT効果を得る(すなわち、DOT効果=ニュートラルの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均−セックスの下にドットを付したニュートラル・セックスの平均)。DOTスコアが高いほど、性的刺激に対して相対的に強い注意を示す。
Bert Molenkamp(Technical Support、Department of Psychology、University of Amsterdam)により開発されたコンピュータプログラムで行ったVPAの人工的削除後に、各残留脈動に関してパルスピーク/トラフ振幅を算出する。いくつかの条件:ニュートラルフィルム(8分)、自己誘発性エロティック空想(3分)、低強度エロティックフィルムクリップ(5分)および高強度エロティックフィルムクリップ(5分)の間、30秒ごとにVPAの平均を求める。全ての条件を、鼻腔ゲル適用の0.5時間後に1回と鼻腔ゲル適用の4.5時間後に1回の、2回申し入れる。
5つのSAQ尺度のそれぞれについて、ある条件およびある瞬間の平均応答を、因子として処置、群(ANOR)および群×処置を用い、共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。
ある瞬間の、エロティック刺激後のASFDQスコアを、因子として処置、群(ANOR)、および群×処置、ならびに共変量として性的刺激前のスコアを用いた分散分析によって分析する。対比はそのモデル内で算出する。
鼻の耐用性:鼻の耐用性データを要約表に示す。統計分析は行わない。
全ての臨床検査値とベースラインからの変化をまとめた表を各処置群について示す。パラメータが基準範囲の±20%である場合、これらの所見の臨床的有意性が評価される。
53人の無オルガズム症女性および本発明の3種の異なるテストステロン生体接着性ゲル製剤(実施例1〜5で報告されるように、ゲル製剤の0.15重量%、0.45重量%および0.6重量%のテストステロン)に関する薬物動態(「PK」)および薬力学的(「PD」)試験
目的:
図14に示されるように、このPKおよびPD試験は、無オルガズム症を有する女性において、プラセボとの比較により、本発明の各テストステロン生体接着性ゲル製剤(実施例1〜5で報告されるように、ゲル製剤の0.15重量%、0.45重量%および0.6重量%のテストステロン)の単回投与後の、血清テストステロン薬物動態プロファイルと、膣脈振幅(「VPA」)の尺度となる薬力学的応答を評価することである。
このプラセボおよび実薬対照PKおよびPD試験には、合計12人の無オルガズム症を有する女性(n=12)が含まれる。各女性は、異なる4日に、単位用量シリンジによって各鼻孔に100μlの4種の異なる単回鼻腔内用量を投与される(すなわち、この試験の12人の女性は各々、TBS−2高用量(1.2mg−0.6重量%テストステロン−0.6mg/100μl/鼻孔)、TBS−2中用量(0.9mg−0.45重量%テストステロン−0.45mg/100μl/鼻孔)またはTBS−2低用量(0.3mg−0.15重量%テストステロン−0.15mg/100μl/鼻孔)およびプラセボTBS−2(無オルガズム症コホート)を投与される。鼻腔内投与後、最初の12時間の間に各女性からPK血清アンプルを頻繁に採取する。初期の薬力学的有効性は、膣脈振幅(VPA)を用いて調査する。VPAは、膣への血流(充血)の指標である。安全性は、PKおよびPD試験期間を通してモニタリングする。
PK結果は、用量レベルの上昇に伴って血漿テストステロンレベルの上昇が起こることを示す。図14参照。投与から0〜12時間後の血漿テストステロンの平均濃度は:(a)TBS−2高用量(1.2mg−0.6重量%テストステロン−0.6mg/100μl/鼻孔)−投与から最初の約100分後で約70ng/dL、投与から最初の約250分後で約50ng/dL、投与から約350分以降で約40ng/dL;(b)TBS−2中用量(0.9mg−0.45重量%テストステロン−0.45mg/100μl/鼻孔)−投与から最初の約25分後で約55ng/dL、投与から最初の約250分後で約35ng/dL、投与から約350分以降で約35〜30ng/dL;および(c)TBS−2低用量(0.3mg−0.15重量%テストステロン−0.15mg/100μl/鼻孔)−投与から最初の約100分後で約28ng/dL、投与から最初の約250分後で約23ng/dL、投与から約350分以降で約20ng/dLである。
現在のところ考えられるのは、本発明のTBS−2経鼻用テストステロン生体接着性ゲルは、(i)prn方式で、すなわち、必要に応じて、特有の方法で摂取することができ、(ii)理想的な安全性プロファイルを有し、すなわち、アンドロゲン関連の副作用がないものと思われ、テストステロン薬物負荷が低く、(iii)テストステロン移行のリスクを与えないということである。
56人の無オルガズム症を有する女性の振動触覚刺激試験(「VTS」)
目的:
56人の無オルガズム症を有する女性において、高用量TBS−2(実施例1〜5で報告されるように、1.2mg−0.6重量%テストステロン−0.6mg/100μl/鼻孔)の単回投与が及ぼす、投与後0.5時間、2.0時間、4.0時間および8.0時間の時点でのオルガズムへの影響を検討すること。この試験のもう1つの目的は、TBS−2鼻腔内投与後のオルガズムまでの時間およびオルガズムの質を評価することである。さらに、このVTS試験の目的は、高用量TBS−2が興奮、官能性および性器刺激に及ぼす影響を判定すること、ならびに安全性を評価することである。図15参照。
このVTS試験は、視覚による性的刺激と組み合わせた振動触覚刺激を用いた、単一施設、無作為化、単盲検、プラセボ対照、5群並行群間試験である(n=56)。図15参照。
・59人の女性を無作為化し、56人が試験を完了した
・3人は全てプロトコル違反のために脱落
・平均年齢27.8歳
・87.5%が原発性無オルガズム症、12.5%が続発性無オルガズム症
・無作為化された被験者全員が結婚生活の質と抑鬱(Martial Quality and Depression)の参加基準を満たした
・3%の患者(97人中3人)は来院2の際にオルガズムのために除外した
図16に示されるように、プラセボと比べて、高用量TBS−2による治療を受けた女性にオルガズムの報告が多い。実際には、治療期後4週間の間に、プラセボを受けた女性ではオルガズムがなかったのに対し、高用量TBS−2による治療を受けた女性8人は合計8回のオルガズムを報告している。治療期については、プラセボを受けた女性では2回のオルガズムであったのに対し、高用量TBS−2による治療を受けた女性8人は合計4回のオルガズムを報告している。図16参照。
・オルガズムまでの時間は、高用量TBS−2の投与後12.17分から18.22分までの範囲である。
・TBS−2の投与を受けた女性によるオルガズムは、プラセボの投与を受けた女性によるオルガズムと比べて、心地よく強いことが報告されている。
・プラセボと比べて、TBS−2女性に興奮が大きいという報告が多い(16.7%に対して83.3%)。図17および図18参照。
・TBS−2女性は性欲の高まりを報告している(AFSDQスコア)。これについても図17および図18を参照。
・TBS−2では刺激に対する陽性応答がより顕著である。図18参照。
・実施例9で報告したように、TBS−2高用量、中用量および低用量とプラセボとの間ではVPAに統計的有意差がある(ベースラインからの平均変化)。
・総テストステロンレベルは正常値の上限まで上昇する(平均約66.7ng/dL)。
・平均遊離テストステロンレベルは約6.35pg/mLである(長期治療では約3.1〜4.0pg/mLに達する)。
・他の所見−患者のフィードバック
(a)女性は在宅設定を好む
(i)病院設定、試験者について考え、集中できない
(ii)その設定のため、まだ少し緊張がある
(iii)在宅がよりよい設定である
(iv)在宅では、よりリラックスする
(v)姿勢による運動制限が少ない
(b)一部の女性にとって重要なパートナーの関与
(i)実生活のパートナーを伴うほうがよいと思われる
(ii)彼が(パートナー)でありその場にいないことに罪の意識を感じた
(iii)男性を伴うほうがよい
・重篤な有害事象なし
・合計18例の有害事象が報告された
(i)軽度で、試験終了により消散
(ii)5例は治験薬との関連なし
(iii)3例は原因不明(関連の可能性あり)
(iv)進行中の治療と有害事象との関連なし
(v)プラセボでは、有害事象を報告した女性は50%であったのに対し、TBS−2では19.1%であった
・内分泌学的結果(SHBG、アルブミン、ヘモグロビン(Hemogolobin))に差はない
・適切な陰核刺激だけでは無オルガズム症を治療するには十分でない
・実施例10および実施例11のデータは、効果的な刺激に加えてのTBS−2薬剤介入の奏功を示している
・TBS−2データは、投与後2時間〜8時間の間の陽性応答を示す
・TBS−2は、prnを投与した場合、女性の性的応答を誘発、増強すると考えられる
・TBS−2は、総テストステロンレベルおよび遊離テストステロンレベルを正常範囲に維持すると考えられる
・TBS−2は安全であると考えられ、長期テストステロン治療で一般的に見られる有害事象は認められない
・快適な環境(在宅設定)とパートナーの相互作用がオルガズム達成の一端を果たし得る
1.表題
健康な閉経前女性被験者における3つの用量レベルでの鼻腔内テストステロンゲル(TBS−2)の非盲検単回および多回投与
2.概要
主要目的は、600μg、1200μgおよび1800μgの用量でのTBS−2の鼻腔内アプリケーションの単回投与後、ならびに1日3回(t.i.d.)で3日間与える1200μgのTBS−2の多回投与後に得られる薬物動態(PK)プロファイルによって、総テストステロンのバイオアベイラビリティを評価することである。TBS−2は生体接着性鼻腔内テストステロンゲルである。
これは健康な正常月経周期の成人女性におけるTBS−2の安全性、忍容性およびPKを評価するために設計された、単一施設、無作為化、非盲検並行群間第I相試験であった。被験者は、1期の間に3つの治療群(コホート1、コホート2またはコホート3)の1つに1:1:1で無作為に割り付け、600μg、1200μgまたは1800μg用量でのTBS−2の鼻腔内アプリケーションの単回投与(鼻孔当たり300μg、600μgおよび900μgの単回投与)を行った。1期の終わりに、これら3つのコホートから抽出した、本試験の多回投与部分を続ける意思がありかつそれが可能である、合計8人の被験者を選んで2期に参加させた。2期では、被験者に1200μg TBS−2(鼻孔当たり600μg)のt.i.d.2日間と3日目の朝に1回の投与を行った。被験者は、1期での投与の3週間前まで適格性についてのスクリーニングを受け(来院1)、投与前日の7時に臨床研究施設(CRU)へ収容された(来院2、1日目)。2日目に、被験者はTBS−2の単回投与を受け、安全性モニタリングとPK評価のために投与後72時間CRUに残った(4日目)。2期では、被験者は投与当日の7時にCRUへ収容された(来院3、1日目)。1日目と2日目に、被験者に8時(±30分)、16時(±30分)および24時(±30分)にTBS−2を投与した。3日目に、被験者に8時(±30分)にTBS−2を投与した。
計画時:合計24人の被験者を登録するように計画した。
登録時:合計24人の被験者を登録し、1期での治療に、コホート1に8人、コホート2に8人、コホート3に8人と、無作為に割り付けた。これら3つのコホートからサンプリングした、本試験の多回投与部分を続ける意思がありかつそれが可能である、合計8人の被験者を選んで2期に参加させた。
分析時:24人の被験者全員を安全性分析に含め、24人の被験者をPK分析に含めた。
閉経前の、18歳〜40歳(両端を含む)の健康な正常月経周期を持ち、体格指数(BMI)が18.5〜35kg/m2(両端を含む)であり、選択基準の全てを満たし、除外基準に該当せず、インフォームド・コンセントが得られた女性を試験に含めた。
この試験に使用したTBS−2は、各鼻孔にテストステロン300μgの単回鼻腔内用量を送達するための0.24%テストステロンゲル(コホート1)、各鼻孔にテストステロン600μgの単回鼻腔内用量を送達するための0.48%テストステロンゲル(コホート2[単回投与]および多回投与群)、および各鼻孔にテストステロン900μgの単回鼻腔内用量を送達するための0.72%テストステロンゲル(コホート3)を予め充填したディスペンサーで供給される鼻腔内テストステロンゲルであった。この試験に使用したTBS−2原薬のロット番号はIMP11008、IMP11009およびIMP11010であった。
本試験は、コホート1、コホート2およびコホート3に対して1期間を必要とし、スクリーニング開始から試験後の来院までの各被験者の参加期間はおよそ25日であった。この試験は、多回投与群に対しては合計30〜36日となる2期間を必要とした。
安全性:安全性は、本試験期間を通して評価し、AEのモニタリング、臨床検査値の評価(化学[ホルモンプロファイルを含む]、血液学および尿検査)、バイタルサイン、ならびに12誘導ECGを含めた。身体検査および耳鼻咽喉科学的検査を行い、病歴および併用の使用を記録した。
この試験によりPK特性ならびにTBS−2の安全性および耐用性を評価した。検出力の算出は行わなかった。この試験の症例数は統計的仮説検定に基づいて決定したものではなかった。典型的な初期PK試験に基づいて、各コホート当たり8人の被験者から、試験の目的を満足するのに十分な臨床情報が得られた。治療群および全体で、各安全性変数についての記述統計量(症例数、平均、中央値、標準偏差[SD]、最小および最大)を用いることによりデータをまとめた。本試験中の全来院から得られたデータをデータ一覧に示した。
・比較1:600μg(0.24%)TBS−2対1200μg 0.48%TBS−2;
・比較2:600μg(0.24%)TBS−2対1800μg 0.72%TBS−2;
・比較3:1200μg(0.48%)TBS−2対1800μg 0.72%TBS−2。
表9 1:試験スケジュール
表9 2:薬物動態試料収集のスケジュール
表11 1:病歴(単回投与集団)
図19:補正遊離テストステロン濃度の平均値(単回投与集団)
図20:補正総テストステロン濃度の平均値(単回投与集団)
図21:補正ジヒドロテストステロン濃度の平均値(単回投与集団)
図22:補正エストラジオール濃度の平均値(単回投与集団)
図23:補正SHBG濃度の平均値(単回投与集団)
図24:観測される遊離テストステロン濃度の平均値(単回投与集団)
図25:観測される総テストステロン濃度の平均値(単回投与集団)
図26:観測されるジヒドロテストステロン濃度の平均値(単回投与集団)
図27:観測されるエストラジオール濃度の平均値(単回投与集団)
図28:観測されるSHBG濃度の平均値(単回投与集団)
図29:遊離テストステロン血漿濃度の平均値(複数回投与集団)
図30:総テストステロン血漿濃度の平均値(複数回投与集団)
図31:ジヒドロテストステロン血漿濃度の平均値(複数回投与集団)
図32:エストラジオール血漿濃度の平均値(複数回投与集団)
図33:SHBG血漿濃度の平均値(複数回投与集団)
図34:遊離テストステロン血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット(複数回投与集団)
図35:総テストステロン血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット(複数回投与集団)
図36:ジヒドロテストステロン血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット(複数回投与集団)
図37:エストラジオール血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット(複数回投与集団)
図38:SHBG血漿濃度の平均値とのスパゲッティ濃度のプロット(複数回投与集団)
表11 22:遊離テストステロンの概要(単回投与集団)
表11 23:総テストステロンの概要(単回投与集団)
表11 24:ジヒドロテストステロンの概要(単回投与集団)
表11 25:エストラジオールの概要(単回投与集団)
表11 26:SHBGの概要(単回投与集団)
表11 27:複数回投与プロファイルの遊離テストステロンの概要(複数回投与集団)
表11 28:ベースラインの遊離テストステロン濃度(単回投与集団)
表11 29:複数回投与プロファイルの総テストステロンの概要(複数回投与集団)
表11 30:ベースラインの総テストステロン濃度(単回投与集団)
表11 31:複数回投与プロファイルのジヒドロテストステロンの概要(複数回投与集団)
表11 32:ベースラインのジヒドロテストステロン濃度(単回投与集団)
表11 33:複数回投与プロファイルのエストラジオールの概要(複数回投与集団)
表11 34:ベースラインのエストラジオール濃度(単回投与集団)
表11 35:複数回投与プロファイルのSHBGの概要(複数回投与集団)
表11 36:ベースラインのSHBG濃度(単回投与集団)
表11 37:用量比例性の分析(単回投与集団)
表11 38:いくつかの薬物動態パラメータの分散分析(単回投与集団)
表11 39:期間1および期間2にTBS−2を1200μg有した被験者の薬物動態パラメータAUC0−8およびAUC0−24の対応のあるt検定結果
表12 1:器官別大分類および基本語による治療中に発生した有害事象の発生率(単回投与集団)
表12 2:器官別大分類および基本語による治療中に発生した有害事象の発生率(複数回投与集団)
表12 3:有害反応を有する被験者(単回投与集団および複数回投与集団)
表12 4:血液研究室による投与後に新たに異常な評価結果を示した被験者(単回投与集団および複数回投与集団)
表12 5:化学研究室による投与後に新たに異常な評価結果を示した被験者(単回投与集団および複数回投与集団)
表12 6:尿検査研究室による投与後に新たに異常な評価結果を示した被験者(単回投与集団および複数回投与集団)
表12 7:耳、鼻、および喉の基本検査の異常な結果を有する被験者(単回投与集団および複数回投与集団)
AE 有害事象
ALT アラニントランスアミナーゼ
ANOVA 分散分析
AST アスパラギン酸トランスアミナーゼ
AUC 血漿中濃度時間曲線下面積
AUC0−∞ 0時間から∞までのAUC
AUC0−t 0時間から最後の測定可能濃度の時点までのAUC
AUC0−τ 複数回投与期間中の0時間から投与間隔(ここでは、τ=8時間)までのAUC
AUC0−8 単回投与期間中の0時間から8時間までのAUC
BMI 肥満度指数
BP 血圧
BUN 血中尿素窒素
Cagv 平均定常状態濃度
CFR 連邦規則コード
CI 信頼区間
CK クレアチンキナーゼ
CL クリアランス
Cmax 投与後に観測される最大濃度
Cmin 複数回投与中の投与間隔にわたる最低濃度
ConcBase ベースライン濃度
ConcBC 補正したベースライン濃度
ConcBLQ BLQについて補正した活性投与濃度
Cpd 定常状態での投与直前に決定される投与前濃度
CRF 症例報告書
CRU 臨床研究ユニット
CS 臨床的に有意な
CV 変動係数
DHT ジヒドロテストステロン
ECG 心電図
eCRF 電子症例報告書
FDA (米国)食品医薬品局
FSD 女性の性的機能不全
GCP 医薬品の臨床試験の実施の基準
GGT γ−グルタミルトランスフェラーゼ
GLM 一般化線形モデル
HbsAg B型肝炎表面抗原
HCV C型肝炎ウイルス
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HR 心拍数
ICF インフォームド・コンセント・フォーム
IRB 治験審査委員会
In 対数
MedDRA 医薬品規制用語集
NCS 臨床的に有意ではない
OTC 店頭販売
PD 薬力学
PI 治験責任医師
PK 薬物動態
PTF 最高最低間の変動率(%)
PTS 最高最低間のスイングの割合(%)
RR 呼吸数
SAP 統計解析計画書
SD 標準偏差
SHBG 性ホルモン結合グロブリン
t1/2 排出半減期
tmax 投与時間に対する観測されるCmaxの時間
VPA 膣パルス振幅
λz 終末消失速度定数
A.治験審査委員会(IRB)
本試験および全ての改正は、各センターの治験審査委員会(IRB)によって審査された。その後の全てのプロトコル改正またはインフォームド・コンセントの改訂は、全ての変更が開始される前に、IRBによって承認された。
本試験を、ヘルシンキ宣言および現在の医薬品の臨床試験の実施の基準(GCP)に由来する倫理原則に従い、かつ地域の規制要件および21 CFR 312に準拠して行った。
被験者の情報シートおよびインフォームド・コンセント・フォーム(ICF)の形式ならびに内容は、治験責任医師(PI)、IRB、およびTrimel Pharmaceuticals
Corp.(以下Trimelと呼ぶ)によって合意された。本試験に参加するための、各被験者の書面のインフォームド・コンセントを、試験の全ての具体的な手順が行われる前に入手した。本試験チームのPIまたは医学的に資格のあるメンバーは、治験薬および治療割当の方法、可能性のあるリスクおよび利点、ならびに試験関連の傷害が発生した場合に利用可能な補償もしくは治療の十分な説明を被験者に提供した。
この試験は、米国内の1つの治験実施場所で行われた。この治験実施場所のPIは、症例報告書(CRF)に提供されるデータの妥当性および精度に対して責任があった。CRFの完成のための権限委任は許されるが、PIはその正確な完成に対して責任があり、CRFは本試験における被験者の参加が本当にかつ正確に反映されたものであったということを完成したCRFに署名する必要があった。
TBS−2は、無オルガズム症の治療のために開発された。
無オルガズム症は、性的欲求低下障害に次いで最も頻繁に報告される女性の性的な問題である。性的な態度および行動の世界的調査は、29ヶ国の40〜80歳(40歳および80歳を含む)の9000人の女性における性的な問題を評価した。オルガズムに達することができない有病率は、17.7%(北欧)から41.2%(東南アジア)の範囲であった。31,000人を超える女性のPRESIDE調査において、約10%が苦痛による欲求の低下を報告し、約5%が苦痛によりオルガズムに達することの困難さを報告している。無オルガズム症は、正常な性的な興奮段階後のオルガズムの持続性遅延もしくは反復性遅延、またはオルガズムの欠如であると考えられ、著しい苦痛または人間関係の問題を引き起こす。女性が、良質のオルガズムリリースを伴わない性行為を持つ場合、性行為は、相互に満足する親密な経験よりも面倒な作業または義務になり得る。これは、性的関心および/または人間関係の問題の二次損失にもつながり得る。
A.主な目的
本試験の主な目的は、600μg、1200μg、1800μgの用量でのTBS−2の鼻内投与の単回投与、ならびに最初の2日間は1日3回(t.i.d)および3日目の朝に1回与えられるTBS−2 1200μgの複数回投与後に得たPKプロファイルにより総テストステロンの生物学的利用能を評価することであった。
本試験の第2の目的は以下のとおりであった。
・600μg、1200μg、1800μgの用量でのTBS−2の鼻内投与の単回投与、ならびに3日間(最初の2日間はt.i.dおよび3日目の朝に1回)与えられるTBS−2 1200μgの複数回投与後に得たPKプロファイルにより、遊離テストステロン、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)、ジヒドロテストステロン(DHT)、およびエストラジオールの生物学的利用能を評価すること。
・TBS−2の安全性を評価すること。
A.全体的な設計および計画の説明
これは、健全な正常周期の成人女性における第1相、単一施設、無作為化、非盲検、並行群間試験であった。約24人の健常成人女性が登録された。被験者を、期間1の間に1〜3の治療群(コホート1、コホート2、またはコホート3)に対して1:1:1に無作為に割り当て、600μg、1200μg、または1800μgの用量でのTBS−2の鼻内投与の単回投与(鼻孔あたり300μg、600μg、および900μgの単回投与)を行った。期間1の終わりに、本試験の複数回投与部分を継続することをいとわず、かつ継続することができるこれらの3つのコホートからサンプリングした全部で8人の被験者を、期間2に参加するように選択した。期間2の間に、被験者に、2日間はt.i.dおよび3日目の朝に1回、TBS−2 1200μg(鼻孔あたり600μg)を投与した。
これは、期間1(単回投与)の被験者の3つのコホート(コホート1、コホート2、およびコホート3)ならびに期間2の複数回投与のコホートにおけるTBS−2の第I相、単一施設、無作為化、非盲検の並行群試験であった。約24人の健常女性は、TBS−2の安全性、耐容性、およびPKを評価するために、600μg、1200μg、または1800μgのTBS−2の単回経鼻投与を受けた。被験者は、期間1では4日間および期間2では5日間CRUに留まった。
試験対象患者基準
被験者は、以下の試験対象患者基準の全てを満たす場合に、本試験の試験対象患者の資格があった:
1.18歳から40歳の間の女性
2.26日から32日の間に規則的な月経周期を有する対象
3.妊娠可能な女性は、試験前、試験中、および試験の終了後1ヶ月までに、以下の信頼性の高い避妊法のうちの1つを使用することに同意しなければならない。
a.外科的不妊(卵管結紮)
b.試験の開始前の少なくとも3ヶ月間、定位置に置く子宮内装置
c.バリア法(パートナーが使用する殺精子剤入りのコンドーム)
d.禁欲
4.乱用薬物、B型肝炎表面抗原(HbsAg)、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、および妊娠(血清β−HCG)に対して陰性である対象
5.肥満度指数(BMI)が18.5kg/m2から35kg/m2の間(18.5kg/m2および35kg/m2を含む)である対象
6.正常な耳、鼻、喉(ENT)試験結果を有する対象
7.正常な甲状腺刺激ホルモン(TSH)の値を有する対象
8.身体検査、12誘導ECG、およびバイタルサインで臨床的に重要な所見がない対象
9.正常な甲状腺機能、生理学的なプロラクチン濃度を有する対象
10.PIが検査値は臨床的に有意でないと判断した場合を除き、許容範囲外の臨床検査値をもたない対象
11.書面によるインフォームド・コンセントを理解し、提供することができた対象
12.全試験期間が参加可能であり、署名のあるICFによって証明されるように、プロトコルの要件を忠実に守る意思があった対象
以下の除外基準のいずれかに該当する場合、被験者は試験への参加から除外された。
1.テストステロン(例えば、イントリンサ(Intrinsa)パッチ)および/または関連薬に対する過敏症の既往歴
2.多嚢胞性卵巣症候群の既往歴
3.PIまたは医療指名者により臨床的に有意ではないと判断されない限り、心臓、肺、消化管、内分泌、筋骨格系、神経疾患、精神疾患、血液疾患、生殖疾患、肝疾患、または腎疾患の既往歴または存在
4.乳癌などのエストロゲン応答性腫瘍の存在もしくは既往歴および/または基底細胞癌を除く全ての癌の病歴
5.たびたび起こる臨床的に有意なにきびの既往歴
6.多毛症の既往歴
7.鼻の手術、特に、鼻甲介手術(turbinoplasty)、鼻中隔形成、鼻形成術、(「鼻の美容整形」)、または副鼻腔手術の経歴
8.以前の鼻骨折
9.鼻炎、鼻漏、または鼻詰まりなどの活発なアレルギー
10.粘膜の炎症性疾患、特に、天疱瘡またはシェーグレン症候群
11.副鼻腔疾患、特に、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、またはアレルギー性真菌性副鼻腔炎
12.鼻疾患(例えば、ポリープ症、反復性鼻出血(1月あたり1回を上回る鼻出血)、鼻充血除去薬の乱用)または睡眠時無呼吸の病歴
13.薬剤、特に、鼻スプレーを含む鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリン(例えば、ドリスタン(Dristan)12時間用鼻スプレー)の鼻腔内送達の任意の形態の使用
14.B型肝炎の病歴、HbsAg試験が陽性、C型肝炎の病歴、C型肝炎抗体試験が陽性、HIV感染の病歴、またはHIV抗体の実証
15.薬、食べ物、虫刺され、環境アレルゲンを含む重度のアレルギー反応の全ての病歴、または吸収、分布、代謝、もしくは薬物の排泄を妨害することが知られている全ての病状
16.治験薬投与の6ヶ月以内の、精神障害の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders)(第4版)の基準による薬物乱用またはアルコール乱用の全ての病歴
17.過去12ヶ月以内の任意のホルモン療法での現在の治療、治験薬の投与および/または任意の他の処方薬投与の30日以内にテストステロンの代謝を阻害する薬物による治療。試験期間中の店頭販売(OTC)の薬の使用を控えることが困難であること
18.治験薬投与前30日以内の経口、経皮、およびインプラントの避妊薬の使用または治験薬投与前1年以内の徐放性製剤の避妊薬注射の使用
19.妊娠または授乳の証拠
20.スクリーニング来院前6ヶ月以内に授乳していたすなわち母乳で育てていた対象
21.治験薬投与前30日以内の別の治験薬の投与
22.治験薬投与前56日以内の献血
23.本試験前7日以内の血漿交換療法プログラムの血漿ドナーとしての任意の参加
24.静脈穿刺に対して不耐性
25.静脈穿刺もしくは静脈カニュレーションと無関係の異常な出血傾向または血栓静脈炎の病歴
26.深部静脈血栓症または凝固障害の病歴
治験薬を受け取った後に本試験を離脱した被験者については、離脱した理由に関わらず、交代しなかった。
・試験のプロトコルおよび手順に対する重大な違反
・試験の進展を妨害した併発病
・PIの意見において被験者の安全を妨害した可能性がある、臨床的に有意で、異常な検査所見を含む過度のAE
・本試験からの離脱が被験者にとって得策であったという主任治験医師の決定
実施される治療
被験者を、期間1の間に3つの治療群(コホート1、コホート2、またはコホート3)のうちの1つに1:1:1ベースで無作為に割り当て、600μg、1200μg、または1800μgの用量でのTBS−2の鼻内投与の単回投与(鼻孔あたり300μg、600μg、および900μgの単回投与)を行った。期間1の終わりに、本試験の複数回投与部分を継続することをいとわず、かつ継続することができるこれらの3つのコホートからサンプリングした全部で8人の被験者を、期間2に参加するように選択した。期間2の間に、被験者に、2日間はt.i.dおよび3日目の朝に1回、TBS−2 1200μg(鼻孔あたり600μg)を投与した。
活性治験薬を、0.24%、0.48%、または0.72%のTBS−2を含有するプレフィルディスペンサーで供給した。
無作為化スケジュールをプレミア研究(Premier Research)が用意し、本試験開始前にCRUでPIに提供した。
臨床薬理データに基づいて、本試験のために、600μg、1200μg、および1800μgの用量を選択し、これらは第1相試験に適する。現在までに完了した動物の毒性試験は、TBS−2曝露に関連する異常なまたは予期せぬ毒性を示唆するものではない。被験者が、TBS−2により副作用を経験することは予想されなかった。
治験薬を、期間1(単回投与)の2日目に投与した。期間2(複数回投与)の間に、治験薬を、1日目および2日目にt.i.dで投与し、かつ3日目の朝に投与した。被験者は、期間1の4日間および期間2の5日間、CRUに留まった。
これは非盲検試験であり、被験者は治療割当を知らされていなかった。
テストステロンの代謝を妨げる薬物での任意の処方薬もしくは市販薬の使用、またはその薬物による治療は、治験薬投与の30日以内および最終試験来院まで禁止された。鼻腔内薬剤送達、特に、鼻用コルチコステロイドおよびオキシメタゾリン含有鼻スプレー(例えば、ドリスタン12時間用鼻スプレー)の任意の形態の使用は、最終試験来院まで禁止された。任意のホルモン療法での現在の治療は、治験薬投与前12ヶ月間および最終試験来院まで禁止された。治験薬投与前30日以内の経口、経皮、またはインプラントの避妊薬の使用または治験薬投与前1年以内の徐放性避妊薬注射の使用も禁止された。さらに、別の治験薬の投与は、本治験薬投与前30日以内は禁止された。被験者がこの試験に登録している間、違法薬物の使用は許可されなかった。
治験薬の投与を受けた被験者は、TBS−2指示への適合を保証するために、投与後1時間試験担当者が監視した。被験者は、期間1の4日間および期間2の5日間、CRUに留まり、しっかり監視された。薬物調剤の記録を行い続けた。薬物動態の結果は、コンプライアンスを確認するために使用可能であった。
薬物動態および安全性の測定評価ならびにフローチャート
試験スケジュールを表9−1に示す。
a.本試験の複数回投与部分を継続することをいとわず、かつ継続することができる8人の被験者の全員は、コホート1、コホート2、およびコホート3から選択され、複数回投与群を含んでいた。
b.バイタルサイン(心拍数、血圧、体温、および呼吸数)
c.現場の医師が、追跡調査時に被験者を調べ、任意の臨床的に有意な鼻粘膜への変化を同定した。
d.化学的検査、血液学的検査、尿検査
e.ホルモンプロファイル:TSH、総トリヨードチロシンおよび遊離トリヨードチロシン、総チロキシンおよび遊離チロキシン、FSH、プロラクチン、およびプロゲステロン
f.8時(±30分)に投与した治験薬
g.8時(±30分)、16時(±30分)、および24時(±30分)に投与した治験薬
h.8時(±30分)に投与した治験薬
i.24時間のベースラインプロファイルのための血液試料(総テストステロンおよび遊離テストステロン、SHBG、DHT、ならびにエストラジオール)を、7時45分、次いで、8時の時刻を基準に15分、30分、45分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、20時間、および23.5時間に採取した。
j.48時間のPKプロファイルのための血液試料(総テストステロンおよび遊離テストステロン、SHBG、DHT、ならびにエストラジオール)を、15分、30分、45分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、20時間、24時間、32時間、40時間、および48時間に採取した。
k.ベースライン血清テストステロンのための血液試料を、7時45分(すなわち、投与15分前)に採取した。
l.トラフレベル測定のためのPKサンプリングを、8時、16時、および24時の投与前に行った。
m.48時間のPKプロファイルのための血液試料を、投与前の7時45分、ならびに15分、30分、45分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、16時間、20時間、24時間、32時間、40時間、および48時間に採取した。
本試験に含まれる測定値は、第I相の単回投与試験および複数回投与試験に典型的であった。
テストステロン(遊離および総)、SHBG、ジヒドロテストステロン、ならびにエストラジオールの濃度決定のための全血試料を、表9−2に示す各時点で採取した。採取の日付および時刻を、最も近い分までCRFに記録した。全血試料を、直接静脈穿刺を介して取得した。ヘパリンロックまたはIV留置カテーテルの使用は、初期の時点のPK試料収集を可能にした。各被験者のPK解析のために採取した血漿試料の量は、期間1では約120mLおよび期間2では92mLであった。
5検体(テストステロン(総および遊離)、SHBG、ジヒドロテストステロンならびにエストラジオール)についての濃度−時間データを決定し、PKパラメータをそれらから算出した。実際のサンプリング時点を記録し、PK算出のための投与からサンプリングまでの実際の経過時間の算出に使用した。各投与を鼻孔のそれぞれに行ったので、投与の時間は最初の鼻孔投与の時間であった。濃度の最終単位が、濃度について報告された生化学分析実験室のデータを反映していたので、5つの異なる検体のそれぞれの濃度の単位は異なっていた可能性がある。PKパラメータのユニットは、検体の濃度単位に由来した。24時間の投与前プロファイルのベースライン検体濃度を、PKパラメータの算出の前に、報告された検体濃度から差し引いた。
安全測定には、AEの監視、臨床検査室の評価((ホルモンプロファイルを含む)化学的検査、血液検査、および尿検査)、バイタルサイン、ならびに12誘導ECGが含まれていた。さらに、物理的検査および耳鼻咽喉科検査を行い、病歴および併用薬の使用を記録した。安全測定は、表9−1に明記された時間に行った。PIは、治験薬治療後、分解またはベースラインに戻るまで、全ての臨床的に有意な異常所見を追った。
AEは、因果関係にかかわらず、Trimel製品を用いる臨床試験に参加するヒトに生じる徴候、症状、疾患、または実験的もしくは生理学的な所見の形態の、任意の厄介かつ望ましくない、予定外の臨床事象である。既存の病状は、治験薬投与前に存在し、被験者の病歴の一部として報告されるものである。既存の病状を、既存の病状の頻度、強度、または特徴が、研究の過程で悪化した場合にのみ、AEとして報告した。
全てのAEまたはSAEを、以下の評価尺度を用いて、その重症度を評価した。
軽度→被験者が簡単に耐容性を示す事象;一過的または軽度の不快感(通常、<48時間);必要とされる医療介入/治療はなし。
中程度→普通の、日々の活動を妨げる可能性のある事情;多少の支援が必要な場合がある;必要とされる医療介入/治療はないかまたは最小限である。
重症→被験者が、普通の、日々の活動を行うことを阻む事象;通常、多少の支援が必要とされる;医療介入/治療は必要とされ、入院もあり得る。
それぞれ報告される有害反応については、PIが、以下の尺度を用いることによって、その事象と治験薬との関係性の評価を行った。
明確な関係→薬物投与および退薬との真実味のある一時的な関係があり、薬物の再スタート後に再び現れる。
ほぼ確実な関係→薬物投与との真実味のある一時的な関係がある。
可能性がある関係→薬物投与との真実味のある一時的な関係があるが、適度に他の要因と関連し得る。
有りそうもない関係→薬物投与との真実味のある一時的な関係はない。
未知の関係→薬物摂取と相関を確立するのに十分な要素はない。
関係なし→治験薬投与と相関し得ない。
PIは、深刻かまたは深刻でないかのいずれかで、それぞれのAEを分類した。重篤な有害事象(SAE)は、任意の用量で発生し、以下の結果のいずれかを引き起こした全てのAEとして定義した。
・死亡a
・生命に危険を及ぼすb
・必要とされる入院患者の入院または既存入院の延長
・永続的または重大な障害/無能cを引き起こした
・先天異常/先天性欠損を引き起こした
・さらに、死亡には至らなかったものの、生命に危険を及ぼすか、または入院が必要とされ得る重大な医療事象は、適切な医学的判断に基づき、それらが被験者を危険にさらし、上記の結果のうちの1つを防ぐために医療介入または外科的介入を必要とし得る場合に、SAEとみなされ得る。例えば、緊急治療室または家庭での集中治療を必要とするアレルギー性気管支痙攣などである。
注:
a.死亡は、AEではなく、結果であった。死亡した場合には、死の原因はAEとして記録した。その原因が不明であった場合は、唯一の例外は、「突然死」であった。
b.生命に危険を及ぼすAEには、PIの観点から、それが発生した時の反応から、被験者を差し迫った死のリスクにさらす任意の有害な薬物経験が含まれた。より深刻な形で発生し、死を引き起こす可能性のあった反応は含まれなかった。
c.能力障害は、普通の生活機能を遂行するための人の能力における実質的な破壊として定義された。
臨床検査を、表9−1に提供するスケジュールに従って行った。
バイタルサイン測定には、収縮期および拡張期のBPならびに収縮期および拡張期のHR、体温、ならびにRRが含まれた。バイタルサイン評価を、表9−1に示す時間に行った。
標準12誘導ECGを、スクリーニング時(来院1)にのみ評価した。
身体検査を、表9−1に示した時間に行った。
この試験を、GCPに従って訓練を受けた経験者が監視した。臨床試験監視員が、プロトコルの順守、正確性、完全性、およびデータの整合性、ならびに臨床試験の実施における地方条例の順守を確認するために試験記録を再調査した。臨床試験監視員は、現場との定期的な接触を維持し、CRFへのエントリーを確認するのに必要な被験者の医療記録および他の研究関連記録を入手する機会を得た。
統計的計画および解析計画
治験実施計画書に示す統計学的方法は、統計解析計画(SAP)に記載の方法が取って代わった。本研究は、PK特性ならびにTBS−2の安全性および耐容性を評価した。電力の算出は行わなかった。データを、治療群および全体により安全変数のそれぞれについて記述統計学(標本サイズ、平均値、中央値、標準偏差(SD)、最小値、および最大値)を用いてまとめた。試験中の全ての来院で得たデータを、データ・リストに示した。
・比較1:0.24%のTBS−2 600μg対0.48%のTBS−2 1200μg;
・比較2:0.24%のTBS−2 600μg対0.72%のTBS−2 1800μg;
・比較3:0.48%のTBS−2 1200μg対0.72%のTBS−2 1800μg。
この試験の標本サイズを、統計的仮説試験に基づいて決定しなかった。典型的な、初期段階のPK研究に基づき、コホートあたり8人の被験者群は、研究の目的を満たすために適切な臨床情報を提供するのに十分であった。
正式な中間解析は、この試験では行わなかった。しかし、濃度データを、期間1後、さらに期間2後に生化学分析実験室から受け取った時、全てのPK TLFを、実際の予定したサンプリング時間よりも予定したサンプリング時間を使用して利用可能なデータの限界まで提供した。複数回投与データは、期間2後に利用可能になった。予備的なPK解析または予備的な表、リスト、および図の品質管理試験は中間解析については完了せず、中間PKパラメータの試験は、中間解析については完了しなかった。
最初のドラフト分析を行った後のデータの計画PK解析を詳述するSAPに変更があった。これらは、SAPに提供するとおり、PKパラメータの追加の探索的解析のカテゴリーの分類に入った。
1.両期間に1200μgの用量を受け取った3人の被験者のそれぞれの数字。データには、遊離ジヒドロテストステロンおよび総ジヒドロテストステロンについての、BioanalystのBLQ−補正生データのプロットが含まれる。3検体のそれぞれについて3個ずつ、合計9個の数字。
2.Bioanalyst(ConcBLQ)のBLQ補正データのAUC0−8およびAUC0−24を再算出する。新しい表中の期間1と期間2との間で、これらのパラメータをANOVAにより比較した。期間1(単回投与)と期間2(複数回投与)における1200μgの用量を受け取った被験者はわずか3人であった。1200μgの用量を受け取った3人の被験者および8人の被験者の全員のデータについてもANOVAに要求した。
1.複数回投与について補正したベースラインではなく、単回投与について補正したベースラインを用いて、AUC0−8またはAUC0−24のいずれかのAUCを要求した。共に、提供された。
2.単回投与について補正したベースラインであるAUC0−∞を、24時間までに限定して要求した。
3.C24の濃度は、単回投与のPKパラメータとして報告されることになっていた。
4.タウが8時間であった時に、誤って12時間として与えられたところでSAP中に誤りが認められた。
5.PKパラメータに加えられるべき複数回投与のC0およびC24を要求した。
6.注意すべきは、Cavgが8時間の投与間隔(τ)に基づいていることであった。
A.被験者の配置
24人の被験者の全員が期間1で登録され、8人の被験者のそれぞれが、コホート1、コホート2、およびコホート3に無作為化された。24人の被験者の全員は期間1を完了した。
試験中に報告されたプロトコル逸脱は小規模で、試験の結果に影響を及ぼすことは予想されなかった。24人中6人の被験者(25.0%)の全員は、見逃されたバイタルサイン評価のプロトコル逸脱または2もしくは3分の差で枠から出たPK血液を有した。
A.解析されるデータセット
・単回投与集団:試験中、無作為化され、少なくとも1用量のTBS−2を受け取った被験者の全員;24人の被験者(100%)はこの集団に含まれた(セクション14.1、表14.1.1a)。
・複数回投与集団:試験期間2に引き継がれるために選択された単回投与集団の被験者の全員:8人の被験者(100%)はこの集団に含まれた(セクション14.1、表14.1.1b)。
人口統計データ
期間1のほとんどの被験者は、白人(24人中19人の被験者(79.2%))であり、続いて多い割合は、アメリカインディアンの黒人(24人中4人(16.7%))であり、またはアラスカ先住民/白人(24人中1人(4.2%))であった。ヒスパニックすなわちラテンアメリカ系ではない被験者(24人中13人の被験者(54.2%))と、ヒスパニックすなわちラテンアメリカ系である被験者(24人中11人の被験者(45.8%))は、同じような数であった。年齢の平均値(SD)は、29.8(5.86)歳であった。身長の平均値(SD)は161.02(6.667)cmであり、体重の平均値(SD)は66.36(11.378)kgであり、BMIの平均値(SD)は25.61(4.079)kg/m2であった。ほとんどの被験者は正常なBMI(24人中13人の被験者(54.2%))を有し、続いて多い割合は、太りすぎの被験者(24人中7人(29.2%))および肥満の被験者(24人中4人(16.7%))であった。
病歴
スクリーニング時に報告される被験者の病歴を、表11.1に、身体系によってまとめる。
本試験中、併用薬は何も報告されなかった。
全ての被験者が、試験場所での投与中に観測され、治験薬管理に準拠した。
薬物動態の解析
本試験には薬物動態学的にプロファイリングした3つの用量が用いられた。単回投与期間について3つの用量をプロファイリングし、複数回投与期間について1つの用量をプロファイリングした。単回投与プロファイルには、別々のコホートで600、1200、および1800μgの用量のテストステロンが含まれたが、複数回投与期間には、1200μgの用量のテストステロンのみが含まれた。各用量を、遊離テストステロンおよび総テストステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール、およびSHBGについてプロファイリングした。各投与群には8人の被験者がいた。
期間1:単回投与プロファイル
平均濃度プロファイルを、ベースライン補正後の5検体のそれぞれについて、以下の図に示す。遊離テストステロン濃度および総テストステロン濃度の数値は、テストステロン用量の増加に対する濃度の最も明白な関係を示す(それぞれ、図19および図20)。ジヒドロテストステロン検体は、互いに明白に区別されない低用量と比較して、1800μg用量との明らかな区別が可能である(図21)。これと反することが、互いに明白に区別されない2つの高用量とは明らかに異なり、600μgの最低用量であるエストラジオール濃度に観測される(図22)。SHBG濃度は、投与したテストステロン用量間で明白に区別されない(図23)。
遊離テストステロンおよび総テストステロンの平均値は、投与時に最高濃度になり、約12時間〜16時間でプラトーまで減少する最も明確な用量効果を示す。これらの濃度は、投与後の10時間後に、ベースラインレベルに戻るように思われる。これら2つのプロットは、非常に密接して進むので、それらはスケールが調整されると、重ね合わせることができるように思われる(それぞれ、図19および図20)。ジヒドロテストステロン濃度も投与時にピークを示すが、遊離および総テストステロンほどは明確ではない(図21)。複数回投与プロファイルの観測期間にわたって、エストラジオールおよびSHBG濃度にはほとんど差が見られず、これは、投与が行われる時の濃度におけるスパイクの欠如に起因し得る(それぞれ、図32および図33)。
薬物動態パラメータを、Phoenix WinNonlinバージョン6.2を用いて推定した。
全てのPKパラメータの推定値は、ベースライン補正した濃度を用いて最初の24時間で行った。各個人の単回投与プロファイルから推定されるPKパラメータを、別表16.2のリスト16.2.5.1.2aに示し、セクション14.2の表14.4.2aにまとめる。以下の表(表11〜22)は、単回投与PKパラメータのデータを示すが、SDおよび中央値は省略した。
遊離テストステロンでは、平均Cmaxが投与量をしっかり追跡し、用量に対する比例を示唆した。平均AUC0−8は、600μgの用量〜1200μgの用量まで比例していた(2.00用量比に対する1.94比)が、1800μgの用量では、幾分かより低くかった(3.00用量比に対する3.55比)。AUCのその他の尺度は、あまり明確には用量と関連しておらず、AUC0−8と同じくらい強い用量との比例関係を示唆しなかった。これは、図にみられる通り、おそらく最初の8時間に最も顕著である投与による濃度の増加に起因した。λz値は、用量の全域で類似していた。
総テストステロンのCmaxパラメータは、AUC測定値の全てがそうであるように、用量が増加するにつれて増加した。λz測定値は、用量の全域で類似していた(表11−23)。
ジヒドロテストステロンのPKパラメータは、多くのパラメータ値を失っており、ベースライン補正後には、いくつかのプロファイル全体が失われた。24個のプロファイルのうちの18個のみが存在し、λzは、24個のプロファイルのうちの12個でのみ推定することができた。Cmax、AUC0−8、およびAUC0−∞の平均値は、600μgの用量から1200μgの用量まで減少したが、その後、1800μgの用量については増加した。他のAUC測定値は、用量が増加するにつれて暴露の増加を示した。λz値は、各用量についておおよそ類似していた(表11−24)。
CmaxおよびAUCの測定値のエストラジオールPKパラメータは、1200μgおよび1800μgの用量では類似していたが、600μgの用量の値よりも一貫して低かった。例えば、1200μgおよび1800μgの用量と比較した600μgの用量のCmaxの平均値は、それぞれ、0.61および0.64であった。AUC0−8については、それぞれ、0.31および0.47の類似の比であり、2.00および3.00の比が、比例を示す。600μgの用量は、N=8を有しているが、1200μgおよび1800μgの用量の両方は、N=7を有していたことにも留意されたい。λz値は類似していた(表11−25)。
SHBGのCmaxならびにAUC0−8、AUC0−24、およびACU0−tの値は、600μgおよび1200μgの用量では類似していた。λzは、これらの被験者の大多数について特徴づけられなかった(表11−26)。
各個人の複数回投与プロファイルから推定されるPKパラメータを、別表16.2のリスト16.2.5.1.2bに示し、セクション14.2、表14.4.2bにまとめる。以下の表は、複数回投与PKパラメータのセクション14.2、表14.4.2bにまとめたデータを示すが、SDおよび中央値は省略した。被験者の全員は、テストステロン1200μgを7回投与された。
1200μgのテストステロン用量は、本試験の単回投与期間および複数回投与期間の両方で使用したので、それらのPKパラメータを比較することが有用であると思われる。しかし、単回投与データはベースライン補正データに基づいているが、複数回投与データはそうではないので、これは有用ではない。しかし、単回投与期間のベースライン濃度データは、複数回投与データと比較して検討することができる。表11−28のデータはベースライン由来であるので、全濃度が投与前に決まるように、用量は関係ない。
複数回投与後の85.80〜242.00ng/dLの総テストステロンPK Cmax範囲を、ベースラインで観測される41.10〜58.00ng/dLの最大テストステロン濃度範囲と比較する。複数回投与後の25.20〜79.50ng/dLの総テストステロンCmin範囲を、ベースラインで観測される総テストステロンの8.00〜12.70ng/dLの範囲の最小値と比較する。CmaxとCminの両方は、テストステロン用量投与の効果(Cmaxに対しては2〜4倍の効果およびCminに対しては3倍の効果)を示すが、この蓄積は、最終投与後24時間以内に消える。
ジヒドロテストステロン観測は、ベースライン観測と大きな違いを示さない。複数回投与期間のジヒドロテストステロンの30.50ng/dLの最大値Cmaxは、ベースラインで観測される32.60のCmaxに匹敵する。複数回投与期間の6.32ng/dLの最小値Cminは、ベースラインで観測される5.02ng/dLに匹敵する。テストステロン投与の効果は、ベースラインとのジヒドロテストステロン濃度のこの比較では見られない(表11−31および表11−32)。
ベースライン観測期間の間に24時間にわたって観測されるエストラジオールCmin濃度は、17.00pg/mL(単回投与期間における24人の被験者の17.00〜20.90pg/mLの範囲)であり、これを、複数回投与期間における12.70pg/mL(8人の被験者の12.70〜95.20pg/mLの範囲)と比較する。エストラジオールCmax濃度は、ベースライン期間中は122.00であり、複数回投与期間中は145.00であった。これらの濃度にいくらかの違いがあるが、これらは類似している(表11−33および表11−34)。
ベースライン観測期間のSHBGのCminは、15.30nmol/Lであり、複数回投与期間のCminは、19.90nmol/Lであった。SHBGのCmaxは、137.00nmol/Lであったが、複数回投与期間のCmaxは、100.00nmol/Lであった。SHBG濃度に対するテストステロン投与の効果は明らかではない(表11−35および表11−36)。
単回用量における用量比例性の分析
セクション14.2の表14.4.3は、用量比例性の分析を示す。表11−37は、対数変換PKパラメータの線形回帰分析を示すためにこの表から抽出されたものである。
PK=勾配×用量+切片
表11−38は、用量の正規化後にANOVAを用いる単回用量PKパラメータのペアワイズ比較を示す。結果は、AUC0−24、AUC0−8、およびAUC0−tの遊離テストステロンAUC測定値を除いて、3つのペアワイズ比較のうちの少なくとも1つについて、用量で正規化した全検体の値に違いがあることを明らかにした。
用量1200μgでの単回投与期間および複数回投与期間の両期間に参加した被験者は3例であった。複数回投与プロファイルの未補正パラメータとの比較のため、遊離テストステロン、総テストステロンおよびジヒドロテストステロンの分析物の濃度からAUC0−8およびAUC0−24の未補正パラメータを算出した。表11−39は、遊離テストステロン、総テストステロンおよびジヒドロテストステロンについて、対t検定を用いてこの3例のAUC0−8およびAUC0−24を比較したものである。log変換後の比較の結果が示されている。
K.共変量の調整
該当なし。
全部または一部が欠落したAEおよび併用投薬の日付を処理する際には、以下のルールを適用した:
1.一部欠損したAEおよび併用投薬開始の日付について、年が不明である場合、欠損値を割り当てた。月が不明で、年が初回投与の日付の年と一致する場合、初回投与の日付の月日とするか、1月を割り当てた。日が不明で、年月が初回投与の日付のものと一致する場合、初回投与の日付の日とするか、「01」を割り当てた。
2.一部欠損したAEおよび同時投薬終了の日付について、年が不明である場合、欠損値を割り当てた。月が不明である場合、「12月」を割り当てた。日が不明である場合、その月の最終日を割り当てた。
1.開始の日付および終了の日付がともに欠落している場合、最も慎重な方法をとり、AE(または投薬)が治療中に(または治療と同時に)発現したものであるとした。
2.開始の日付は欠落しているが、終了の日付が欠落しておらず、試験投与の日の後である場合、最も慎重な方法をとり、AE(または投薬)が治療中に(または治療と同時に)発現したものであるとした。
3.開始の日付は欠落しているが、終了の日付が欠落しておらず、試験投与の当日またはその日の前で、インフォームド・コンセントに署名した日の後である場合、AE(または投薬)を治療前のものであるとした。
4.開始の日付は欠落していないが、終了の日付が欠落している場合、最も慎重な方法をとり、投薬を同時のものであるとし、AEを開始の日付により定めた。
中間解析については上の「中間解析」のセクションで述べられている。
該当なし。
対比較を数個実施したが、これらは予備分析であったため、第1種過誤率を調整しなかった。
PK分析の対象には全例を含めた。
該当なし。
該当なし。
該当なし。
該当なし。
該当なし。
該当なし。
1.単回投与のベースライン補正した遊離テストステロン濃度および総テストステロン濃度で濃度とテストステロン用量の増加との関連が最も明確に認められる。ジヒドロテストステロン分析物濃度には、1800μgの用量と、これと比較した互いに明確な差がみられない低い用量との間に明確な差が認められる。互いに明確な差がみられない高い2つの用量と明確に異なる最低用量600μgの場合、エストラジオール濃度にわずかな変化が観察される。投与したテストステロン量の間にSHBG濃度の明確な差は認められない。
3.薬物動態パラメータを個々に挙げて、単回投与および複数回投与のプロファイルをまとめた。単回投与のプロファイルについて、用量比例性の正式な統計的検定を実施した。
4.全3用量にわたる直線回帰を用いた単回投与のプロファイルの検定により、遊離テストステロンのPKパラメータAUC0−8、AUC0−24およびAUC0−tが、用量比例性が棄却されなかった唯一の分析物パラメータであることが示された。
5.単回投与のプロファイルの用量に関するANOVAを用いた対比較では直線回帰との一致がみられたが、ほかにも、遊離テストステロンのAUC0−8、AUC0−24およびAUC0−tパラメータが、少なくとも1つの用量比較について用量比例性が棄却されなかった唯一の分析物パラメータであることが示された。
6.同じ1200μgの用量レベルでの単回投与および複数回投与の両プロファイルに参加した3例を、AUC0−8およびAUC0−24の対t検定を用いて比較した。ジヒドロテストステロンの両パラメータおよび総テストステロンのAUC0−24については、未補正の単回投与プロファイルと未補正の複数回投与プロファイルとの間の同等性が棄却されたが、遊離テストステロンのパラメータについては、いずれもプロファイル間の同等性は棄却されなかった。
A.曝露の程度
臨床現場で職員監視の下、試験薬投与を実施した。
治療中に発生した有害事象のまとめ
試験期間中、中止に至る死亡例、SAEおよびAEはみられなかった。TEAEのほとんどが器官別大分類の一般障害(鼻関連の事象)および投与部位の状態、呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害に分類されるものであった。TEAEのほとんどが軽度のものであり、試験薬との関連性が低い、あるいは関連がみられないものであった。
期間1についてTEAEの発現率を表12−1および表12−2に示す。
期間1の有害事象
期間1では、全体で24例中11例(45.8%)にTEAEが少なくとも1件認められた。被験者のほとんどに一般障害および投与部位の状態(24例中7例[29.2%]に認められた)ならびに呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害(24例中5例[20.8%]に認められた)のTEAEが認められた。2例以上に認められたTEAEは、カテーテル部位の紅斑(24例中3例[12.5%]に認められた)ならびにカテーテル部位の出血、カテーテル部位の炎症、めまいおよび鼻閉(それぞれ24例中2[8.3%]に認められた)であった(表12−1)。
期間2では、全体で8例中4例(50.0%)にTEAEが少なくとも1件認められた。8例中2例(25.0%)に一般障害および投与部位の状態が認められた。8例中それぞれ1例(12.5%)に認められたTEAEは、カテーテル部位の疼痛、カテーテル部位の静脈炎、消化不良、頭痛および鼻痛であった(表12−2)。
期間1および期間2で認められた有害反応(試験薬との関連が否定できない、試験薬と関連がある可能性が高い、あるいは試験薬と明らかに関連があると考えられるTEAEと定義される)を表12−3に示す。
a.発現は、発現が期間1の間である場合、[発現日−期間1の治療日+1]、発現が期間2の間である場合、[発現日−期間2の治療日+1]として、それぞれ算出した。
b.重症度は、治験責任医師により軽度、中等度または重度の等級に分けられたものである。
別表16.2,リスト16.2.7.1には有害事象が被験者により列挙されている。別表16.2、リスト16.2.7.4には期間1および期間2の有害反応(試験薬との関連が否定できない、試験薬と関連がある可能性が高い、あるいは試験薬と明らかに関連があると考えられるTEAEと定義される)が被験者により列挙されている。
試験期間中、中止に至る死亡例、SAEおよびAEはみられなかった。
各検査パラメータの評価
経時的な検査値
検査値の経時的変化は算出しなかった。
スクリーニングを受けておらず、異常な検査値が認められた被験者を表12−4(血液学的検査)、表12−5(化学検査)および表12−26(尿検査)に示す。
異常な臨床検査結果がTEAEとして記録されることはなかった。
バイタルサイン
異常なバイタルサインがPIによって報告されることも、TEAEとして記録されることもなかった。
身体検査
PK血液検体採取による静脈穿刺部位に関連した異常な身体検査結果が3例に認められた。これらはいずれも臨床的に重要であるとは考えられなかった。
・被験者522−35(1200μg)−期間2、第5日:左側肘前部位のわずかな静脈炎
・被験者522−38(1200μg)−期間2、第5日:左側肘前領域の圧痛/ひりひりする痛み
・被験者522−51(1200μg)−期間1、第4日:左側AC IV部位のわずかな圧痛
スクリーニング時、ENT経鼻内視鏡検査所見は報告されなかった(別表16.2、リスト16.2.4.3.2)。
a.第2日に鼻漏(軽度で、試験薬との関連が否定できないもの)のTEAEが報告され、第5日に解消した。
b.第3日に鼻粘膜障害(軽度で、試験薬との関連が否定できないもの)のTEAEが報告され、試験終了時にも継続していた。
試験期間中、中止に至る死亡例、SAEおよびAEはみられなかった。EAEのほとんどが器官別大分類の一般障害および投与部位の状態、呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害に分類されるもの(鼻関連の事象)であった。TEAEのほとんどが軽度のものであり、試験薬との関連性が低い、あるいは関連がみられないものであった。
USP規格に従った志願者により、臨床バッチで使用するテストステロンのバッチ80402960を十分に試験した。
BRT−報告の必要な閾値未満
TAMC−好気性微生物の総数;TYMC−酵母/カビを合わせた総数;BRT−報告の必要な閾値未満
A.被験者の概要
本試験は、期間1(単回投与)の3コホートの被験者(コホート1、2および3)および期間2の複数回投与コホートを対象にしたTBS−2の第I相単施設無作為化非盲検並行群間試験であった。計24例の健常女性にTBS−2を600μg、1200μgまたは1800μg鼻腔内に投与し、TBS−2の安全性、耐容性およびPKを評価した。
試験の結果は、遊離テストステロン濃度ならびにAUC0−8、AUC0−24およびAUC0−tパラメータが用量比例性であることを示している。総テストステロン濃度およびパラメータは用量を明確に反映するものであるが、最も強い用量比例関係は遊離テストステロンにみられる。用量比例性は直線回帰およびパラメータの対による用量比較の両方によって試験されるものであり、両試験は、遊離テストステロン濃度が用量比例性であるという点で多義的なものである。その他の分析物濃度については用量による変化はこれより小さく、ジヒドロテストステロン、エストラジオールの順に変化が小さくなり、最後にSHBGが最も変化が小さい。
試験期間中、中止に至る死亡例、SAEおよびAEはみられなかった。TEAEのほとんどが器官別大分類の一般障害(鼻関連の事象)および投与部位の状態、呼吸器障害、胸部障害および縦隔障害に分類されるものであった。このことは、PK血液検体採取時の静脈穿刺および試験薬の鼻腔内投与を考慮すれば予測できないことはない。TEAEのほとんどが軽度のものであり、試験薬との関連性が低い、あるいは関連がみられないものであった。
Claims (78)
- 女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤であって、
鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とし、
a.前記ゲル製剤の0.1重量%〜0.48重量%のテストステロンと、
b.薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含むテストステロンゲル製剤。 - 前記薬学的に許容可能な賦形剤が溶媒と、湿潤剤と、増粘剤である、請求項1に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記溶媒がヒマシ油である、請求項2に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリドである、請求項2に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項2に記載のテストステロンゲル製剤。
- ヒマシ油と、オレオイルポリオキシルグリセリドと、コロイド状二酸化ケイ素とをさらに含む、請求項1または2のいずれか1項に記載のテストステロンゲル製剤。
- 包装された医薬品であって、(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の無オルガズム症の治療のための経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤であって、0.1重量%〜0.48重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用の低投薬濃度テストステロンゲル製剤であって、0.1重量%〜0.48重量%のテストステロンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 前記テストステロンが、治療有効量のテストステロンと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として存在する、請求項7または8に記載の包装された医薬品。
- ゲル製剤の0.1重量%〜0.48重量%のテストステロンを含み、経鼻投与して、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を治療することを特徴とする、女性の無オルガズム症を治療するための低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲル製剤が1日2回鼻腔内投与される、請求項10に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- ゲル製剤の0.1重量%〜0.48重量%のテストステロンを含み、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療することを特徴とする、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するための低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項12に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%〜0.48重量%のテストステロンを含む、請求項12に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンを含む、請求項12に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンを含む、請求項17に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記ゲル製剤の0.24重量%〜0.48重量%のテストステロンを含む、請求項1に記載の低投薬濃度テストステロンゲル製剤。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンを含む、請求項1に記載のゲル製剤。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンを含む、請求項1に記載のゲル製剤。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%〜0.48重量%のテストステロンを含む、請求項7に記載の包装された医薬品。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンを含む、請求項7に記載の包装された医薬品。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンを含む、請求項7に記載の包装された医薬品。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%〜0.48重量%のテストステロンを含む、請求項8に記載の包装された医薬品。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンを含む、請求項8に記載の包装された医薬品。
- 前記低投薬濃度テストステロンゲル製剤が、前記ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンを含む、請求項8に記載の包装された医薬品。
- 経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤の対象への直接経鼻投与後少なくとも10分以内に、前記ゲル製剤の投与が遊離血漿テストステロンレベルを増加させる、請求項1〜6のいずれか1項に記載のテストステロンゲル製剤。
- 女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、
鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とし、
a.前記ゲル製剤の0.45重量%のテストステロンと、
b.薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含むテストステロンゲル製剤。 - 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、溶媒と、湿潤剤と、増粘剤である、請求項27に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記溶媒がヒマシ油である、請求項28に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリドである、請求項28に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項28に記載のテストステロンゲル製剤。
- ヒマシ油と、オレオイルポリオキシルグリセリドと、コロイド状二酸化ケイ素とをさらに含む、請求項27または28のいずれか1項に記載のテストステロンゲル製剤。
- 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の無オルガズム症の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.45重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.45重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 前記テストステロンが、治療有効量のテストステロンと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として存在する、請求項33または34に記載の包装された医薬品。
- ゲル製剤の0.45重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を治療することを特徴とする、女性の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項36に記載のテストステロンゲル製剤。
- ゲル製剤の0.45重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療することを特徴とする、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項38に記載のテストステロンゲル製剤。
- 女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、
鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とし、
a.前記ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンと、
b.薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含むテストステロンゲル製剤。 - 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、溶媒と、湿潤剤と、増粘剤である、請求項40に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記溶媒がヒマシ油である、請求項41に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリドである、請求項41に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項41に記載のテストステロンゲル製剤。
- ヒマシ油と、オレオイルポリオキシルグリセリドと、コロイド状二酸化ケイ素とをさらに含む、請求項40または41のいずれか1項に記載のテストステロンゲル製剤。
- 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の無オルガズム症の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.48重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 経鼻投与用のテスト包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.48重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するための付属の説明書と
を含む医薬品。 - 前記テストステロンが、治療有効量のテストステロンと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として存在する、請求項46または47に記載の包装された医薬品。
- ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を治療することを特徴とする、女性の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項49に記載のテストステロンゲル製剤。
- ゲル製剤の0.48重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療することを特徴とする、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項51に記載のテストステロンゲル製剤。
- 女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、
鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とし、
a.前記ゲル製剤の0.15重量%のテストステロンと、
b.薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含むテストステロンゲル製剤。 - 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、溶媒と、湿潤剤と、増粘剤である、請求項53に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記溶媒がヒマシ油である、請求項54に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリドである、請求項54に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項54に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記ゲル製剤がヒマシ油と、オレオイルポリオキシルグリセリドと、コロイド状二酸化ケイ素とをさらに含む、請求項53または54のいずれか1項に記載のテストステロンゲル製剤。
- 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の無オルガズム症の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.15重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.15重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 前記テストステロンが、治療有効量のテストステロンと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として存在する、請求項59または60に記載の包装された医薬品。
- ゲル製剤の0.15重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を治療することを特徴とする、女性の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項62に記載のテストステロンゲル製剤。
- ゲル製剤の0.15重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療することを特徴とする、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項64に記載のテストステロンゲル製剤。
- 女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、
鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症および女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とし、
a.前記ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンと、
b.薬学的に許容可能な賦形剤と、
を含むテストステロンゲル製剤。 - 前記薬学的に許容可能な賦形剤が、溶媒と、湿潤剤と、増粘剤である、請求項66に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記溶媒がヒマシ油である、請求項67に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記湿潤剤がオレオイルポリオキシルグリセリドである、請求項67に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記増粘剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項67に記載のテストステロンゲル製剤。
- 前記ゲル製剤がヒマシ油と、オレオイルポリオキシルグリセリドと、コロイド状二酸化ケイ素とをさらに含む、請求項66または67のいずれか1項に記載のテストステロンゲル製剤。
- 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の無オルガズム症の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.24重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の無オルガズム症を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 包装された医薬品であって、
(a)鼻腔内投与により治療有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を効果的に治療するためのものであることを特徴とする女性の性的欲求低下障害(HSDD)の治療のための経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、0.24重量%のテストステロンを含むゲル製剤と、
(b)前記テストステロンゲル製剤を用いて女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するための付属の説明書と、
を含む医薬品。 - 前記テストステロンが、治療有効量のテストステロンと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として存在する、請求項72または73に記載の包装された医薬品。
- ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の無オルガズム症を治療することを特徴とする、女性の無オルガズム症を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項75に記載のテストステロンゲル製剤。
- ゲル製剤の0.24重量%のテストステロンを含む経鼻投与用のテストステロンゲル製剤であって、前記テストステロンゲル製剤を少なくとも1日1回適用して有効量のテストステロンを送達し、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療することを特徴とする、女性の性的欲求低下障害(HSDD)を治療するためのテストステロンゲル製剤。
- 前記テストステロンゲルが1日2回鼻腔内投与される、請求項77に記載のテストステロンゲル製剤。
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