CN109528626A - 鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的应用。本发明涉及用于鼻内施用的较低剂量强度经鼻睾酮凝胶制剂和利用该较低剂量强度经鼻睾酮凝胶制剂治疗患有性快感缺失病和/或性欲减退疾患的雌性对象的治疗方法。

Description

鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病 或性欲减退疾患的应用
本申请是申请号为201280034554.2，申请日为2012年5月14日，发明名称 为“鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患 的应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及较低剂量强度鼻内睾酮凝胶，用于提供鼻内递送睾酮给雌性，和 涉及鼻内治疗方法，用于治疗患有性快感缺失病和/或性欲减退疾患(HSDD)的 雌性。具体地，本发明涉及改进的方法和较低剂量强度鼻内睾酮凝胶制剂，用于 治疗雌性性快感缺失病和/或HSDD。本发明还涉及系统，用于在雌性每个鼻孔内 的最佳解剖位置经鼻内分配精确剂量的这样的凝胶，以便有效量的睾酮在最佳解 剖位置沉积于每个鼻孔内，从而有效治疗雌性性快感缺失病和/或HSDD。
背景技术
人内源类固醇激素水平的降低常常导致各种不期望的临床症状。例如，男性 低睾酮水平(性腺功能减退症)可导致这样的临床症状，包括性无能、缺少性冲 动、肌无力和骨质疏松。类似地，在女性中，睾酮和/或雌激素水平的降低可导致 女性性疾病，其包括这样的临床症状，诸如缺少性冲动、缺少唤醒或快感、能量 水平降低或随着运动迟钝而疲劳、心情平淡或抑郁症、幸福感降低、失眠症、感 应性、阴道润滑部分降低和骨质疏松。而且，女性雌激素和/或黄体酮水平的降低 ——如在绝经期间观察到的——常常导致这样的临床症状，包括潮热、盗汗、阴 道萎缩、欲力下降和骨质疏松。
睾酮曾经被认为是雄性激素，但其也在女性体中被少量合成，主要由卵巢和 肾上腺合成。睾酮在女性中的生理功能包括——除了其他的之外——阴毛和腋毛 的发展、性欲力；影响骨密度和肌张力、性欲力和总体活力和心理幸福感。闭经 前女性中睾酮血浆浓度通常在月经周期期间波动，其中总睾酮血浆浓度一般在约 15ng/dL和约65ng/dL之间。然而，在步入绝经的几年中，循环睾酮的水平开始 下降，这通常被认为是由于年龄相关的卵巢和肾上腺分泌物减少所致。一般，睾 酮缺乏的女性总睾酮水平小于约20-25ng/dL，而卵巢切除女性的睾酮水平小于约 10ng/dL。
在针对18-59岁的1,700个女性的国家健康和社会生活调查中，43％承认某种 类型的女性性功能障碍(FSD)。例如，见Laumann等:Sexual dysfunction in the UnitedStates:prevalence and predictors；JAMA,281:537-544(1999)。
性欲减退疾患(HSDD)——最常见的女性性问题——是以缺乏或没有性幻想 和性活动欲望为表征的状况，其导致显著的苦恼或人际关系困难。性功能障碍既 不归因于另外的精神疾患也不是由对物质的直接生理效应(即，药物滥用)或一 般的医学状况造成的。
性快感缺失病——第二最常报道的女性性问题——被认为是正常性冲动期之 后性欲高潮持续或重现延迟或不存在，导致显著的苦恼或人际关系困难。当女性 的性活动不是伴随着优质性欲高潮释放时，性活动会变成麻烦事或任务而不是相 互满足、亲密的体验。这也会导致间接减少性趣和/或人际关系困难。
性欲减退疾患疾病和性快感缺失病影响美国数百万女性。
性反应是一个复杂而精细调节的过程，其可在育龄周期(产前和产后，围绝 经期和闭经后)中的各个时间点被扰乱，这可能是造成所报道的一般健康女性群 体中性功能障碍的高普遍性的原因。例如，见Laumann等，同上。
据假说，睾酮对性功能具有核心和次要作用。手术诱发的绝经后雄激素水平 的下降已经支持了这样的假说：即，睾酮水平的减少与性欲降低有关。睾酮—— 女性体内的初级循环雄激素——是天然产生的类固醇。在女性中，雄激素源于三 个来源：肾上腺、卵巢和外围转换。雄激素由卵巢和肾上腺分泌。与绝经期间雌 激素的突然下降相反，血清雄激素水平随着女性变老而逐渐降低，这主要是由于 肾上腺雄激素前体的产生减少。例如，见Goldstat等:Transdermal testosterone therapy improves well-being,mood,andsexual function in pre-menopausal women； Menopause,10(5):390-398(2003)。如上所述，这可能是由于卵巢和肾上腺功能随 着年龄而下降。
最近在18-75岁女性中的横向研究表明，从育龄早期开始，总的和游离睾酮水 平随着年龄明显下降。与自然发生的绝经不同，进行两侧卵巢切除术的女性经历 明显的睾酮产量下降，其水平下降多达50％。
据报道，睾酮在心情、身体组成和骨矿物质密度中发挥作用，并且对性功能 具有核心和次要作用。例如，见Davis等:Androgen replacement in women:a commentary；Menopause,J Clin Endocrinol Metab,84(6):1886-1891(1999)；和 Goldstat等，同上。在周边中，一氧化氮需要睾酮来刺激血管充血，以在性唤醒期 间使阴蒂组织充血和阴道润滑。
最近的研究已经显示，睾酮有效增加遭受HSDD的两侧卵巢切除和子宫切除 的女性的性满足事件的数目、提高性欲和减少个人苦恼。
睾酮的核心作用没有被很好地表征。睾酮刺激涉及刺激和奖赏系统，包括性 欲的各种脑结构中多巴胺释放。在大鼠中，发现睾酮在基础状况和性刺激下刺激 多巴胺在前下脑丘的中前视区释放。例如，见Halaris A.:Neurochemical aspects of the sexualresponse cycle；CNS Spectrums,9:211-216(2003)。在不同年龄的健康女性 中进行的fMRI研究显示扁桃体活性的睾酮水平依赖性调节，表明雄激素水平的年 龄相关性下降促进扁桃体反应性的下降。另外，据报道，通过鼻内外源睾酮，在 较老女性中下降的扁桃体反应性可恢复至年轻女性的水平。例如，见van Wingen 等:Testosterone increasesamygdala reactivity in middle-aged women to a young adulthood level；Neuropsychopharmacology,Feb:34(3)539-547(2009)。
Loeser在1940年报道了应用雄激素来增强女性的性欲力。Salmon(1942)观察 到之前认为自己“僵硬的”一些年轻的已婚女性在睾酮丙酸盐注射后能够经历“性 交满意的显著提高，最终以性欲高潮结束”。在停止注射后几周内作用逐渐消失。 例如，见Traish等:Testosterone therapy in women with gynecological and sexual disorders:atriumph of clinical endocrinology from 1938to 2008；J Sex Med 4:609-619(2009)。在20世纪80年代，在卵巢切除女性中研究了雄激素在维持性功能方面的 作用。例如，见Sherwin等:The role of androgen in the maintenance of sexual functioningin oophorectomized women；Psychosomatic Medicine,49:397-409(1987)。 在Sherwin等的研究——对44个女性的进行的三(3)个月前瞻开放性研究——中， 报道每月注射雌激素和睾酮提高性欲、性唤醒的比率和幻想数目。在Sherwin等的 研究中还报道与对照相比，以雄激素和雌激素治疗的女性的性交和性欲高潮的比 率更高。
在过去20年中，在进行同步雌激素治疗或不进行同步雌激素治疗的情况下， 已经通过口服、经皮、舌下或肠胃外(parental)给药途径利用外源睾酮对患有HSDD 的闭经后女性进行了80多个研究，这些研究声称观察到性欲、唤醒、满意性活动 频率、快感和反应性在一定程度上有所提高。见，Traish等，同上，2009。
鲜有对低欲力的闭经前女性进行研究。Goldstat等，同上，显然研究了经皮睾 酮治疗对出现低欲力的性腺功能正常(eugonadal)、闭经前女性的幸福、心情和性功 能的作用。与安慰剂相比时，睾酮治疗导致综合心理健康指数、Sabbatsberg性自 评量表和贝克抑郁问卷的综合得分在统计学上显著提高。当平均总睾酮水平在治 疗前处于正常范围的低端而在治疗期间处于正常范围的高端时发现这些作用。然 而，在Sabbatsberg性欲量表的不同分量上，睾酮治疗对性欲高潮具有明显的作用。 该研究表明，尽管大部分之前以睾酮进行的研究已经解决了闭经后女性的性欲下 降，但对闭经前女性的总体性幸福和性欲高潮还特别有重要的作用。
阴翠沙是一种睾酮缓释经皮贴剂。被指示用于治疗接受同步雌激素治疗的两侧卵巢切除的和子宫切除的(手术诱发的绝经)女性的性欲减退 疾患(HSDD)。在患有HSDD的闭经后女性中，利用进行的临床研究已 经显示性欲和满意性事件的增加，以轻微雄激素皮肤作用作为主要的安全顾虑。 例如，见Shifren等：Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual functionafter oophorectomy；N Eng N Med,343(10):682-688(2000)；Braunstein等: Safety andefficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoacytive sexualdesire disorder in surgically menopausal women:a randomized placebo-controlled trial； Arch Intern Med,165(14):1582-1589(2005)；Buster等:Testosterone Patch for low sexual desire in surgically menopausal women:arandomized trial；Obstet Gynecol, 105(5Pt 1):944-952(2005)；Simon等:Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgicallymenopausal women with hyposactive sexual desire disorder；J Clin EndocrinolMetab,90(9)5226-5233(2005)；Davis等:Efficacy and safety of a testosteronepatch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgicallymenopausal women:a randomized,placebo-controlled trial；Menopause,13(3):387-396 (2006)；和Shifren等:Testosterone patch for the treatment of hypoactivesexual desire disorder in naturally menopausal women:results from theINTIMATE1study； Menopause,143:770-779(2006)。
LibiGel是睾酮的凝胶制剂，其应用于女性上臂。据报道，对比基线和安慰剂 治疗的个体，用LibiGel进行治疗增加满意性事件的数目。还报道对于闭经前女性， 有效剂量的LibiGel产生的睾酮血液水平在正常范围内。例如，见www.libigel.org。
是植物油和提取物的掺和物，其包括：琉璃苣种子油、月见草油、 当归提取物、毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)提取物、可可碱、抗氧化剂{抗坏血 酸棕榈酸盐(维生素C)、生育酚(维生素E)}；和香料(U.S.6,737,084)， 其可有益于一些患有性快感缺失病的女性。在女性性欲、唤醒和性满足的度量中， 已经显示明显的改进。例如，见www.zestra.com。
ArginMaxTM是L-精氨酸、人参、银杏、特纳草、钙和铁的混合物。用于女 性的ArginMaxTM是特别针对女性配制的。它含有钙和铁以帮助缓解女性特有的 疲劳问题。男性产品中的西洋参已经被特纳草取代，特纳草是一种芳香草本植物， 其有助于镇定焦虑和引起轻松的心态。用于女性的ArginMaxTM提供100％的维生 素A、C、E和B复合维生素的RDA。ArginMaxTM通过改善循环而安全地增强女 性性体验。充足的血流量对于女性唤醒、充血和润滑至关重要。例如，见 www.arginimax.com。
鉴于美国以及全世界数百万女性遭受HSDD和性快感缺失病的实事，对于可 治疗这些疾病的有效医学治疗存在实际而迫切的需要，以便可以提高这些个体的 生活质量。解决该迫切需要的这样的治疗的一个治疗目标可能将女性体内的睾酮 水平恢复至年轻的成年水平或至少恢复至自然的闭经前状态，以期减轻通常与可 能由于睾酮缺乏造成的HSDD和/或性快感缺失病有关的症状。
发明内容
通过新的较低剂量强度经鼻睾酮凝胶和治疗HSDD和/或性快感缺失病的使用 方法的发现，本发明克服了与利用可用的疗法治疗性快感缺失病和/或HDDD有关 的限制和缺点。具体地，通过新的和改进的较低剂量强度睾酮凝胶制剂——特别 针对鼻内施用而设计，以递送治疗有效量的睾酮从而治疗遭受和/或已被诊断患有 HSDD和/或性快感缺失病的女性——的发现，本发明克服了用于施用睾酮的当前 可用选项的限制和缺点。
术语“治疗有效量”意为对于用于睾酮替代或补充治疗以治疗女性中的女性 性功能障碍(“FSD”)，即，性欲减退疾患(“HSDD”)和/或女性性高潮疾患 (“性快感缺失病”)，睾酮的量足以引起治疗或预防作用。
因此，一般而言，本发明提供新的和改进的、实质上较少刺激的较低剂量强 度睾酮凝胶制剂，其用按重量计约0.10％至约1.5％范围之间的睾酮配制，用于鼻 腔施用，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病和/或HSDD。
本发明还涉及用于经鼻施用鼻睾酮凝胶的新方法。一般而言，该新方法涉及 在剂量有效期(dose life)内使鼻内睾酮凝胶局部沉积于每个鼻孔的鼻腔中，以递送 治疗有效量的睾酮，例如，每次应用约150mcg/鼻孔至约600mcg/鼻孔，用于提 供持续的有效的睾酮脑和/或血液水平，以用于睾酮替代或补充治疗，尤其用于有 效地治疗需要睾酮治疗性快感缺失病和/或HSDD的女性。
根据本发明的新方法，鼻内睾酮凝胶被局部沉积于每个鼻孔的鼻腔内的外侧 外壁(与鼻中隔相对)，优选位于外侧外壁的约中间至约上部分(与鼻中隔相对)， 恰好在每个鼻孔的鼻腔内的外侧外壁的软骨部分下面。一旦在鼻子的每个鼻孔内 完成凝胶沉积，则由对象轻轻而小心地挤压和/或摩擦鼻子外部，以便沉积的凝胶 保持与鼻腔内的粘膜接触，以使睾酮在剂量有效期内持续释放。经鼻应用而沉积 的典型睾酮凝胶给药量在约50至约150微升/鼻孔之间，优选约100微升/鼻孔。
在实施本发明方法期间，大约50微升和约150微升之间的本发明较低剂量强 度睾酮凝胶被应用于对象的每个鼻孔，一天一次或两次，例如，达一、二、三、 四或更多个连续周，或者达二、三、四、五或六个连续周或更多，或者间歇地应 用诸如每隔一天一次或每周一次、两次或三次，或者根据需要在同一天中一次或 两次，以治疗HSDD和/或性快感缺失病。
虽然本发明已经确定了据信是鼻内睾酮凝胶制剂的优选浓度、每日应用次数、 治疗持续时间、经鼻方法和预充多剂量施药器系统，但本领域技术人员应该理解， 本发明考虑鼻内凝胶制剂中递送有效量的睾酮的任何有效的低剂量睾酮浓度，即， 按重量计约0.10％和约1.5％之间和可有效治疗性快感缺失病和/或HSDD而不引起 不期望的睾酮治疗限制反应或相关不良事件的任何应用次数/日、周、月或年，如 本文所述。
因此，本发明提供针对性快感缺失病和/或HSDD的新的和改进的治疗，其中 鼻腔施用本发明低剂量强度睾酮凝胶制剂提供：(1)由于高度可渗透的鼻组织经系 统性地和跨血脑屏障进入大脑，快速递送睾酮；(2)起效快；(3)避免肝首过代谢； (4)易于施用，以提高性体验；(5)避免来自经皮施用的刺激，尤其地，不暴露于 接触、不从局部凝胶迁移和没有来自局部贴剂产品的局部感应性；和(6)与注射和 口腔或舌下片剂相比，更愉快的施用模式。
换言之，本发明提供新的和改进的性快感缺失病和/或HSDD治疗，其(a)根 据指定的治疗方案或根据需要容易和方便应用，(b)快速递送治疗有效量的睾酮， 从而适时提高女性性功能，(c)提供简单应用，(d)减少与现有的外源全身睾酮疗法 相关的副作用，(e)避免与现有的局部凝胶和局部贴剂有关的局部感应性，和(f)消 除对侵入性和痛苦睾酮注射的需要。
在一个实施方式中，本发明提供相对于性快感缺失病和HSDD的当前可用疗 法的许多令人惊讶的优势。例如，本发明提供(1)血浆睾酮血浆水平的快速提高(例 如，在紧接鼻腔施用本发明睾酮凝胶制剂后约15分钟内血浆睾酮提高至至少约0.4 ng/ml的水平)；(2)血浆睾酮血浆水平的持续提高(例如，在鼻腔施用本发明睾 酮凝胶制剂后，血浆睾酮水平的提高在对象中维持至少约6小时)；和(3)与施用 后约100分钟内立即施用之后血浆睾酮的最大水平相比，血浆睾酮的最大 水平更高(例如，与的约0.1ng/ml相比，血浆睾酮水平提高至至少约0.7 ng/ml)。
如图1所示，本发明改进的睾酮凝胶制剂提供相对于治疗性快感缺失病和 HSDD的当前可用疗法的优势。例如，本发明睾酮凝胶制剂——包含按凝胶制剂 的重量计约0.6％睾酮——经鼻内施用给对象。相比之下，用贴剂治疗的 对照对象接受的睾酮剂量为约2100-2800mcg/天，高达用本发明较低剂量强度睾酮 凝胶治疗的女性接受的睾酮(即，对于0.15％、0.45％和0.6％的本发明睾酮凝胶， 分别为约600、1800或2400mcg/天，或对于0.24％、0.48％或0.72％的本发明睾酮 凝胶，分别为约600、1200或1800mcg/天)的大约3.5-4.5倍。重要的是，与 贴剂不同，在用本发明较低剂量强度睾酮凝胶治疗后约12小时后，睾酮水平 返回到基线(至少对于0.15％和0.45％的本发明凝胶制剂)。
一个与相比的独特的药物代谢分布图示于图1。本发明改进的、用于 鼻腔施用的0.6％睾酮凝胶制剂在鼻腔施用之后提供血浆睾酮浓度，其中(a)实现 至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平；(b)实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮水平；(c) 在鼻腔施用给对象之后至少约10分钟内实现血浆睾酮水平提高；(d)在紧接鼻腔 施用给对象之后，实现至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平和维持至少约6小时；(e) 在紧接鼻腔施用给对象之后实现至少约0.3ng/ml的血浆睾酮水平和维持至少约13 小时；和(f)在紧接鼻腔施用给对象之后约100分钟内实现至少约0.7ng/ml的血浆 睾酮水平(见图1)。
相反，在用治疗后，如图1所示，直到施用后至少约3小时 血浆睾酮水平才提高。即使在那个时候，直到施用后至少约6.5小时才在治疗的对象中观察到至少约0.4ng/ml的血浆睾酮浓度。直到施用后约12 小时，才观察到用治疗的对象的最大血浆睾酮水平(仅约0.68ng/ml)。
因此，在鼻腔施用之后，本发明用于鼻腔施用的一种改进的睾酮(0.6％)凝 胶制剂提供一个或多个如下血浆睾酮浓度：
(a)在施用后不到小时，血浆睾酮浓度为至少约0.4ng/ml；
(b)在施用后不到约100分钟，血浆睾酮浓度为至少约0.7ng/ml；
(c)在鼻腔施用给对象之后至少约10分钟内，血浆睾酮浓度提高；
(d)在紧接鼻腔施用给对象之后，血浆睾酮浓度为至少约0.4ng/ml，其中实现 所述提高并维持至少约6小时；
(e)在紧接鼻腔施用给对象之后，实现至少约0.3ng/ml的血浆睾酮水平并维 持至少约13小时；和/或
(f)在紧接鼻腔施用给对象之后约100分钟内，实现至少约0.7ng/ml的血浆睾 酮浓度(见图1)。
因此，如图1所示，本发明克服与利用当前可用的疗法，例如治疗性 快感缺失病和/或HSDD有关的某些限制，并解决了当前的下列医疗需求(1)药物 制剂，其施用方便、容易和谨慎；(2)快速起效制剂，其适时改进女性性功能障碍； (3)应用部位反应的发生率降低；(4)制剂，其副作用小；和(5)制剂，其可根据 指定的治疗方案或根据需要而应用；治疗性快感缺失病和/或HSDD。
根据本发明还进行了安全性研究，如实施例11中所报道，其中用本发明0.72％ 睾酮凝胶(约1200mcg/剂量施用)经鼻内治疗女性，t.i.d.(一日三次)，连续两 天，和在连续的第三天，qd，结果，睾酮的总日剂量在前两天为约3600mcg/天和 在连续的第三天为约1200mcg。如实施例11所示，据信本发明的鼻内睾酮凝胶安 全且耐受良好。
根据本发明的新鼻内睾酮凝胶的重要元素包括：(a)治疗有效量的睾酮、(b)溶剂、(c)润湿剂和(d)增粘剂。本发明改进的较低剂量强度睾酮凝胶制剂可用如下 量的睾酮进行配制：按重量计约0.10％至约1.5％之间，例如约0.15％、0.24％、0.45％、 0.48％、0.6％和0.72％，和更优选地，约0.24％和0.72％之间。本发明考虑的示例 性经鼻施用的睾酮凝胶制剂包括：
(a)0.15％睾酮、91.85％蓖麻油、4.0％油酰聚氧甘油酯和4％胶体二氧化硅；
(b)0.24％睾酮、91.76％蓖麻油、4.0％油酰聚氧甘油酯和4％胶体二氧化硅；
(c)0.45％睾酮、91.55％蓖麻油、4.0％油酰聚氧甘油酯和4％胶体二氧化硅；
(d)0.48％睾酮、91.52％蓖麻油、4.0％油酰聚氧甘油酯和4％胶体二氧化硅；
(e)0.6％睾酮、91.4％蓖麻油、4.0％油酰聚氧甘油酯和4％胶体二氧化硅；和
(f)0.72％睾酮、91.28％蓖麻油、4.0％油酰聚氧甘油酯和4％胶体二氧化硅。
因此，本发明改进的用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂还可包括任意药学上可接 受的载体，赋形剂和/或其他活性成分。
另外，本发明考虑这样的用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂：不考虑选择来显示 当量或生物等效性方法，诸如本文所述药物代谢方法、微量透析、体外和体内方 法和/或临床终点，其是药学等效的、治疗等效的、生物等效的和/或可互换的。
因此，本发明考虑用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其是生物等效的、药学等 效的和/或治疗等效的，当根据本发明疗法通过鼻内施用治疗性快感缺失病和/或 HSDD时，尤其是用于鼻腔施用的这样的睾酮凝胶制剂，其是按凝胶制剂的重量 计0.15％睾酮、按凝胶制剂的重量计0.24％睾酮、按凝胶制剂的重量计0.45％睾酮、 按凝胶制剂的重量计0.48％睾酮、按凝胶制剂的重量计0.6％睾酮和按凝胶制剂的 重量计0.72％睾酮。因此，本发明考虑：(a)用于鼻腔施用的药学等效的睾酮凝胶制 剂，其在相同剂型中含有相同量的睾酮；(b)用于鼻腔施用的生物等效的睾酮凝胶制 剂，其是化学等效的，并且，其在以相同剂量方案施用给相同个体时导致类似的生物 利用率；(c)用于鼻腔施用的治疗等效的睾酮凝胶制剂，其在以相同剂量方案施用给 相同个体时提供基本上相同的功效和/或毒性；和(d)本发明用于鼻腔施用的可互换的 睾酮凝胶制剂，其是药学等效的、生物等效的和治疗等效的。
虽然在实施本发明的新方法时本发明的鼻内睾酮凝胶是优选的药物制剂，但应该理解，本发明的新局部鼻内凝胶制剂和方法还考虑以任意合适的药物制剂，诸如液体、 霜、软膏、药膏或凝胶经鼻施用任意合适的活性成分——单独地或与睾酮或其他活性 成分组合，诸如神经类固醇或性激素(例如，雄激素和孕酮，如睾酮、雌二醇、雌激 素、雌酮、黄体酮等)、神经递质(例如，乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多 巴胺、5-羟色胺、褪黑素、组胺、谷氨酸盐、γ-氨基丁酸、天冬氨酸盐、甘氨酸、腺 苷、ATP、GTP、催产素、加压素、内啡肽、一氧化氮、孕烯醇酮等)、前列腺素、 苯二氮杂，如类地西泮(diazepam)、咪达唑仑、劳拉西泮等和PDEF抑制剂，如西地 那非(sildenafil)、他达那非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)等。用于实施根据本发明的 新方法的另外的局部制剂的实例包括下列文献中公开的局部经鼻制剂：例如，美国专 利号5,578,588、5,756,071和5,756,071和美国专利公布号2005/0100564、2007/0149454 和2009/0227550，其均通过引用以其整体被并入本文。
本发明还涉及包装药物，其包括本发明用于鼻腔施用的、新的和改进的睾酮凝胶制剂。例如，本发明考虑预充单剂量或多剂量施药器系统，用于经鼻施用，以从策略 上并且独特地将鼻睾酮凝胶沉积于鼻腔内的优选位置，从而实施本发明的新方法和教 导。一般而言，本发明的施药器系统是，例如，无气流体、浸管(dip-tube)流体分配系 统、泵、注射器或适于实施本发明方法的任意其他系统。施药器系统或泵包括，例如， 预充有单剂量或多剂量本发明鼻内睾酮凝胶的室，其由致动器(actuator)喷嘴或盖关 闭。致动器喷嘴可包括出口通道和顶端，其中所述致动器喷嘴被塑形，以适应使用者 鼻孔的内表面，从而(a)在经鼻应用期间在鼻腔内连续递送均一剂量量的本发明鼻内 睾酮凝胶，和(b)沉积于患者每个鼻孔内的指示位置，如由本发明的新方法和教导所 考虑的。预充多剂量施药器系统的实例包括，例如，(a)COMOD系统，可获自Ursatec, Verpackung-GmbH,Schillerstr.4,66606St.Wendel,德国，(b)Albion或数字无气施药 器系统，可获自Airlessystems,RD 14927380Charleval,法国或250North Route 303 Congers,NY 10950(见，例如，图39)，(c)鼻施药器，来自Neopac,The Tube,Hoffmann Neopac AG,Burgdorfstrasse 22,Postfach,3672Oberdiessbach,瑞士，或(d)本文下面实 施例所述注射器。
本领域技术人员应该理解，在特定情况下治疗有效的本发明较低剂量强度鼻内睾酮凝胶中的睾酮的量将取决于如下事物：给药方案、应用部位、具体的凝胶制剂、剂 量存活力和被治疗的状况。因此，在本文中确定特定的施用量一般是不现实的；然而， 据信，基于本文所提供的指导、睾酮替代治疗所属领域可得的信息和常规测试，本领 域技术人员将能够确定适当的治疗有效量。
还应该理解，本发明的以上概述并不意图描述本发明每一个公开的实施方式或每一个实施。说明书进一步示例了说明性的实施方式。在说明书的若干地方通过实例提 供指导，这些实例可以各种组合应用。在每一例子中，实例仅用作代表性的类群 (group)，而不应该被解释为排他性的实例。
附图说明
专利或申请文件包含至少一幅以彩色完成的附图。附有彩色附图的该专利或 专利申请公开物将通过请求并支付必要的费用由官方提供。
通过考虑本发明的以下详细描述结合说明实施方式的附图与实施例，本发明 的上述和其他目标、优势和特征以及其完成的方式将变得更显而易见，其中：
图1显示与相比，本发明单剂量睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量 计0.6％睾酮)对被诊断患有HSDD的对象中血浆睾酮水平的影响(三角形-每个鼻 孔中100微升本发明0.6％睾酮鼻凝胶制剂；方形-)；
图2显示与相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.6％ 睾酮)在第五个每12小时一次的剂量后对被诊断患有性快感缺失病的对象中血浆 睾酮水平的影响(TBS-2线-本发明0.6％睾酮鼻凝胶制剂(100mcl*2)；实线- )；
图3显示与阴翠沙R单剂量相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量 计0.15、0.45和0.6％睾酮)在第一个和第五个每12小时一次的剂量后对被诊断患有 HSDD的对象中血浆睾酮水平的影响；
图4显示与相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂在第零天(空心三角形)和 第三天(按凝胶制剂的重量计0.6％睾酮的剂量5-实心方形)对被诊断患有HSDD的 对象中血浆睾酮水平的影响(0.6％方形-的空心方形第零天-第三天线)；
图5是图1的复制品，但带有第一天和第三天0.6％睾酮凝胶和的比较数据；
图6是第一天和第三天0.6％睾酮凝胶和针对HSDD的治疗研究的比较 数据；
图7显示与单剂量相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量 计0.15、0.45和0.6％睾酮)在第一个和第五个每12小时一次的剂量后对被诊断患有 性快感缺失病的对象中血浆睾酮水平的影响；
图8显示在第一个和第五个每12小时一次的剂量后，本发明睾酮鼻凝胶制剂的 影响(第三天，按凝胶制剂的重量计0.45％睾酮(Med Day 1)和第零天和第三天按凝 胶制剂的重量计0.6％睾酮(ANOR))；
图9显示在每个两日一次剂量的睾酮凝胶之前，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝 胶制剂的重量计0.15、0.45和0.6％睾酮)在时间(0)对被诊断患有HSDD或性快感缺 失病的对象中血浆睾酮水平的积累作用；
图10(与12相同，只是对AUC Cavg和Cmax做表)对比(注意-由于 未被批准用于性快感缺失病，在该研究中未对其进行评价)；
图11示出被诊断患有性快感缺失病或HSDD和以本发明睾酮鼻凝胶制剂(按 凝胶制剂的重量计0.15％、0.45％或0.6％睾酮)或安慰剂(性快感缺失病)或 (HSDD)治疗的对象的谷数据；
图12示出第一(AUC_0-12)和最后剂量(AUC_48-60)的TBS-2治疗的睾 酮平均浓度分布。箱形图显示中位数(粗实线)、四分位数间距(盒)和极值(线 条(whisker))。水平灰色实线表示用阴翠沙治疗期间从48到60hrs的中位数C_ 均值，和水平虚线表示用阴翠沙治疗期间48-60hrs的最小和最大C_均值；
图13示出给药后30分钟(左)和4.5小时(右)的AFSDQ得分。白色柱＝ 时间开始；实心柱＝时间结束。从左到右的组：ANOR安慰剂、ANOR低、ANOR 中、ANOR高、HSDD阴翠沙贴剂(仅在30min时)、HSDD低、HSDD中、HSDD 高；
图14涉及在TBS-2高、TBS-2中和TBS-2低剂量施用或安慰剂施用(0-12 小时)后患有性快感缺失病的女性中的平均睾酮水平。在该药物代谢研究中，如 实施例9中所述，本发明三种不同剂量强度的TBS-2睾酮生物粘合凝胶制剂经鼻 内施用给12位健康和性快感缺失女性的混合组。如图14所示，在单一应用每一 种TBS-2制剂或安慰剂给12位女性中的每一位后2小时期间，比较本发明三种不 同睾酮生物粘合凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15％、0.45％和0.6％睾酮，如实 施例1-5中所报道)的睾酮血清水平。施用的总睾酮剂量强度为1.2mg(0.6％-0.6 mg/100μl/鼻孔)、0.9mg(0.45％-0.45mg/100μl/鼻孔)或0.3mg(0.15％-0.15 mg/100μl/鼻孔)。施用后，测量并比较睾酮血清水平。如图14所示，在单一剂量施用后，三种剂量强度各自的睾酮的Cmax和Cavg并不超过女性中的正常睾酮血 清水平(3–80ng/dL)；
图15描述研究设计(实施例10)，其中，56位性快感缺失女性参与震动刺 激研究(VTS)，该研究涉及本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂，即，按凝胶 制剂的重量计0.15％、0.45％和0.6％睾酮，如实施例1-5中所报道；
图16描述实施例10VTS研究的性欲高潮结果，其中比较了在治疗阶段和治 疗后阶段实现的性欲高潮数目；
图17描述与安慰剂相比，针对本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂，即， 按凝胶制剂的重量计0.15％、0.45％和0.6％睾酮，实施例10VTS研究的性反应结 果，如实施例1-5中所报道；
图18描述与安慰剂相比，针对本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂，即， 按凝胶制剂的重量计0.15％、0.45％和0.6％睾酮，实施例10VTS研究的VTS升值 评分，如实施例1-5中所报道；
图19描述平均校正(Mean Corrected)游离睾酮浓度(单剂量群)；
图20描述平均校正总睾酮浓度(单剂量群)；
图21描述平均校正二氢睾酮浓度(单剂量群)；
图22描述平均校正雌二醇浓度(单剂量群)；
图23描述平均校正SHBG浓度(单剂量群)；
图24描述平均观测游离睾酮浓度(单剂量群)；
图25描述平均观测总睾酮浓度(单剂量群)；
图26描述平均观测二氢睾酮浓度(单剂量群)；
图27描述平均观测雌二醇浓度(单剂量群)；
图28描述平均观测SHBG浓度(单剂量群)；
图29描述平均游离睾酮血浆浓度(多剂量群)；
图30描述平均总睾酮血浆浓度(多剂量群)；
图31描述平均二氢睾酮血浆浓度(多剂量群)；
图32描述平均雌二醇血浆浓度(多剂量群)；
图33描述平均SHBG血浆浓度(多剂量群)；
图34用游离睾酮血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
图35用总睾酮血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
图36用二氢睾酮血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
图37用雌二醇血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
图38用SHBG血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；和
图39描述本发明考虑和根据本发明应用的鼻内施药器。
图40描述制备过程的流程图。
具体实施方式
通过说明和提供对本发明及其产生的许多优势更全面的理解，给出以下详细 描述和实施例，其涉及本发明新的较低剂量强度鼻内睾酮凝胶、应用装置和方法。
I.定义
如本发明说明书和所附权利要求书中所述，单数形式“一、一个”(“a”、 “an”)和“该”(“the”)可互换使用，并且意图还包括复数形式，而且落入每 一种意思的范围内，除非上下文另有清楚的说明。而且，如本文中所使用，“和 /或”是指并且包括一个或多个所列项目的任意和所有可能的组合，以及组合 的缺少——当以可选项(“或”)解释时。
如本文中所使用，“至少一个”意图意为“一个或多个”所列元素。
单数词形式意图包括复数词形式，并且，在适当的时候在本文中同样可互换 使用，而且落入每一种意思的范围内，除非另外明确说明。
除非另有说明，所有术语的大写和非大写形式均落入每一种意思的范围内。
除非另有说明，应该理解，表达在说明书和权利要求书中应用的成分、反应 条件等的量、比率和数字性质的所有数字均考虑能够在所有例子中通过术语“约” 来修饰。
本文中所有份、百分比、比率等均按重量计，除非另有说明。
如本文中所使用，“生物等效性”或“生物等效的”是指经鼻施用的睾酮凝胶 制剂或药物产品，其是药学等效的，并且在以相同摩尔剂量或量施用后其生物利 用率(吸收的速率和程度)的相似性达到这样的程度：即，其关于安全性和功效 的治疗效果是基本上相同的。换言之，“生物等效性”或“生物等效的”意为当在 相似条件下以相同摩尔剂量施用时，在睾酮起效部位可从这样的制剂利用睾酮的 速率和程度不存在明显的差异，例如，睾酮可离开这样的制剂的速率和睾酮在影 响性快感缺失病和/或HSDD的起效部位可被吸收或利用的速率。换言之，用于鼻 腔施用(属于相同的盖仑派医学形式)的相同摩尔剂量的两种睾酮凝胶制剂药物 产品的生物利用率存在高度相似性，相同摩尔剂量在治疗效果或不良反应或两者 方面不太可能产生临床相关的差异。如由(a)FDA、(b)美国联邦法规(“C.F.R.”) (联邦规章典集)，第21篇、(c)Health Canada(加拿大健康署)、(d)EuropeanMedicines Agency(EMEA)(欧洲药物管理局)和/或(e)Japanese Ministry of Health andWelfare(日本健康和福利部)所限定和/或应用地，术语“生物等效性”以及 “药学等效性”和“治疗等效性”也在本文中被应用。因此，应该理解，本发明 考虑用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其与本发明其他用于鼻腔施用的 睾酮凝胶制剂或药物产品是生物等效的。借助于举例，根据本发明，与本发明用 于鼻腔施用的第二睾酮凝胶制剂或药物产品的相同药物代谢参数的测量结果相 比，用于鼻腔施用的第一睾酮凝胶制剂或药物产品的至少一个药物代谢参数(一 个或多个)，诸如Cmax、Tmax、AUC等的测量结果变化不超过约±25％时，则用 于鼻腔施用的第一睾酮凝胶制剂或药物产品与用于鼻腔施用的第二睾酮凝胶制剂 或药物产品是生物等效的。
如本文中所使用，“生物利用率”或“生物有效的”一般意为睾酮吸收到系统 循环中的速率和程度，更具体而言，意为意图反映睾酮在起效部位可被利用或从 药物产品吸收和在起效部位可被利用的速率和程度的速率或测量结果。换言之并 且借助于举例，如系统循环中睾酮的时间-浓度曲线所反映的，从本发明用于鼻腔 施用的较低剂量强度凝胶制剂进行睾酮吸收的程度和速率。
如本文中所使用，术语“药学等效性”或“药学等效的”是指本发明用于鼻 腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其在相同剂型中含有相同量的睾酮，但对于 相同施用途径不一定含有相同无活性成分，并且满足相同或相当的药典 (compendial)或同一性、强度、质量和纯度的其他适用标准，包括效价，并且，在 适用的情况下包括含量均一性和/或稳定性。因此，应该理解，本发明考虑用于鼻 腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其可以与根据本发明使用的其他用于鼻腔施 用的睾酮凝胶制剂或药物产品是药学等效的。
如本文中所使用，“治疗等效性”或“治疗等效的”意为那些用于鼻腔施用的 睾酮凝胶制剂或药物产品，其(a)在利用睾酮药物产品根据本发明治疗性快感缺失 病或HSDD时将产生相同临床作用和安全性，和(b)是药学等效的，例如，它们以 相同剂型含有睾酮、它们具有相同施用途径；和它们具有相同睾酮强度。换言之， 治疗等效性意为化学等效的本发明较低剂量强度睾酮制剂(即，在以相同剂量方 案施用给相同个体时，在相同剂型中含有相同量的睾酮)将提供基本上相同的功 效和毒性。
如本文中所使用，“用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂”意为包括与溶剂、润湿 剂和增粘剂组合的睾酮的制剂。
如本文中所使用，在指代血浆睾酮水平时，“提高”还意为与治疗前对象中的 血浆睾酮水平相比，用本发明用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗的对象中血浆睾 酮水平为1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、500、1000 或10,000倍或更高。
如本文中所使用，“血浆睾酮水平”意为对象血浆中睾酮的水平。血浆睾酮水 平由本领域已知的方法确定。
如本文中所使用，“诊断”或“预后”是指基于用多个个体共有症状、征兆、 家族史行的比较，或者与患者健康状况的考虑有关的其他数据，或者对对象的病 痛，例如患有性快感缺失病和/或HSDD的确认，利用信息(例如，来自生物样品、 征兆、征兆和症状、身体检查结果、心理检查结果等的生物或化学信息)来预测 给定疾病、病症或状况的特定治疗的最可能的结果、时间表和/或反应。
根据一些实施方式，“对象”是这样的个体，其征兆和症状、身体检查结果和 /或心理检查结果有待结合个体的状况(即，疾病或病症状态)和/或对候选药物或 治疗的反应而确定和记录。
如本文中所使用，“对象”优选、但不必限于人对象。对象可以是雄性或雌性， 并且优选为雌性，而且可以属于任意人种或种族，包括但不限于高加索人、非裔 美国人、非洲人、亚洲人、西班牙后裔(Hispanic)、印第安人等。如本文中所使用， 对象还可包括动物，尤其是哺乳动物，诸如犬科动物、猫科动物、牛、山羊(caprine)、 马、绵羊(ovine)、猪、啮齿动物(例如，大鼠和小鼠)、兔类动物、灵长类动物(包 括非人灵长类动物)等，其可根据本发明方法被治疗或筛选用于兽药或制药药物 开发目的。根据本发明一些实施方式，对象包括需要性快感缺失病和/或HSDD治 疗的患者、人或其他。
如本文中所使用，“治疗”包括任意药物、药物产品、方法、程序、生活 方式改变或试图影响对象健康具体方面的变化(即，涉及具体的疾病、病症 或状况)而引入的其他调整。
如本文中所使用，“药物”或“药物物质”是指活性成分，诸如化学个体或生 物个体或化学个体和/或生物个体的组合，其适于施用给对象，以(a)治疗性快感 缺失病和/或(b)治疗HSDD。根据本发明，药物或药物物质是睾酮或其药学上可 接受的盐或酯。
如本文中所使用，术语“药物产品”与术语“药品”、“药剂”、“治疗干预” 或“制药产品”是同义词。更优选地，药物产品由政府机构批准，以根据本 发明方法应用。根据本发明，药物产品是以药物物质，即，睾酮配制的鼻内凝胶。
“疾病”、“病症”和“状况”在本领域中通常被认为并且表明一般被确认 为异常和/或不良的个体或患者中征兆和/或症状的存在。疾病或状况可基于病理 变化被诊断和分类。疾病或状况可选自标准教科书，诸如Harrison's Principles of Internal Medicine(哈里森内科学)，1997，或Robbins Pathologic Basis of Disease(罗 宾病理学基础)，1998中所列的疾病类型。
如本文中所使用，“诊断”或“鉴别患有性快感缺失病或HSDD的患者或对象” 是指确定个体是否患有性快感缺失病或HSDD的过程。
如本文中所使用，“对照对象”意为未被诊断患有性快感缺失病和/或HSDD 和/或不显示与这些疾病有关的任何可检测症状的对象。“对照对象”还意为不处 于发展性快感缺失病和/或HSDD——如本文所述——的对象。
II.疾病
性快感缺失病
性快感缺失病是一种类型的性功能障碍，其中人不能有规律地达到性欲高潮， 即使在具有充分刺激的情况下。在男性中，该状况常常涉及射精延迟。性快感缺 失病常常可导致性挫折。性快感缺失病在女性中远比在男性中普遍，在年轻男性 中尤其罕见。性快感缺失病在女性中是非常常见的事情，影响全世界五分之一的 女性。
该状况有时被归类为精神病。然而，它还可由医学问题引起，所述医学问题 诸如糖尿病性神经病、多发性硬化症、生殖残缺、生殖器手术引起的并发症、盆 腔创伤(诸如由从攀登架、自行车或体操平衡木的杆上坠落导致的骑跨伤造成)、 激素失衡、全部子宫切除术、脊髓损伤、马尾综合征、子宫栓塞、分娩创伤(通 过使用钳子或吸或大的或未闭合的外阴切开术导致的阴道撕裂)、外阴痛和心血 管病。
如Meston等提议的，对女性性欲高潮的综合定义如下：
“[A]对强烈快感的可变、瞬间峰值感觉，产生的改变意识状态，通常伴有盆 腔阴道周围横纹肌不自主、有节奏地收缩，往往同时发生子宫和肛门收缩以及解 决性引起的血管充血(有时仅是部分地)的肌强直，通常伴随着幸福和满足的产 生。”
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神疾病诊断与统计手 册)，第4版，文本修订版(DSM-IV-TR)定义女性性高潮疾患(FOD，之前压 抑的女性性欲高潮)为正常的性冲动期之后性欲高潮持续或重现延迟或不存在。
触发女性性欲高潮的刺激的类型或强度在女性中差别很大。因此，根据 DSM-IV-TR诊断女性性高潮疾患是基于以下3个标准：
·标准A：临床医生必须判断性高潮能力小于对于其年龄合理的性高潮能力， 她接受性体验和充分的性刺激。
·标准B：困扰必须导致显著的苦恼或人际关系困难。
·标准C：另外的枢椎I病症(除了另外的性功能障碍之外)并不比女性性 高潮疾患更能引起性欲高潮障碍，并且，性欲高潮障碍并不唯一地归因于对物质 的直接生理效应(例如，药物滥用、药疗法)或一般医学状况。
在DSM-IV-TR中，女性性高潮疾患区分符包括如下：
·终生性或获得性
·泛发性或境遇性
·由于心理因素或组合的因素
正常性冲动期的存在是女性性高潮疾患的必要条件。换言之，如果在性活动 欲望降低的一段时间后不存在性欲高潮，则生殖器性接触厌恶或润滑膨胀反应降 低分别诊断诸如性欲减退疾患、性厌恶疾患(sexual aversion disorder)或女性性唤醒 疾患，可能更恰当，即使性快感缺失病是常见的最终结果。
已经鉴别了性快感缺失病的许多身体和心理因素。
它们包括如下：
·性虐待(sexual abuse)或性攻击型强奸(sexual rape)历史
·性活动中无趣和无聊
·某些处方药，包括氟西汀(百忧解)、帕罗西汀(paroxetine,Paxil)和舍曲 林(sertraline,Zoloft)
·激素疾患，由于绝经和影响总体健康和性趣的慢性疾病导致的激素变化
·影响对盆腔的神经供应的医学状况(诸如多发性硬化症、糖尿病性神经病 和脊髓损伤)
·对性的消极态度(通常在童年或青春期得知)
·羞于或窘迫于要求什么类型的刺激最好
·冲突或在关系中缺少感情亲密
身体因素
许多疾病、身体变化和和药疗法可干预性欲高潮：
·医学疾病。任何疾病均可影响该部分的个体性欲，包括糖尿病和神经病， 诸如多发性硬化症。性欲高潮还可受妇科手术，诸如子宫切除术或癌症手术的影 响。另外，缺少性欲高潮常常伴随其他性问题，诸如性交疼痛。
·药疗法。许多处方和非处方药疗法均可干预性欲高潮。这包括血压药疗法、 抗组胺药和抗抑郁药—尤其是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。在男性中， SSRI实际可同时导致性快感缺失病和不能得到充分的勃起以进行满意的性活动 (勃起机能障碍)。
·酒精和药物。一杯酒可使你感到多情，但太多的酒精则会限制你达到高潮 的能力；对于街头毒品同样如此。
·老龄化过程。随着变老，解剖学、激素、神经系统和循环系统的正常变化 均可影响性欲。在绝经过渡期发生的雌激素下降可以是性欲高潮的特别值得注意 的敌人。较低水平的这种女性激素可降低阴蒂、乳头和皮肤的感觉，并阻碍血流 量到达阴道和阴蒂，这会延迟或彻底中断性欲高潮。然而，性快感缺失病并不限 于年长的女性。而且，许多女性表明随着年龄增长性活动变得更令人满意。
心理因素
许多心理因素在实现性欲高潮的能力中发挥作用，所述因素包括：
·精神健康问题，诸如焦虑或抑郁症
·操作焦虑(Performance anxiety)
·压力和经济压力
·文化和宗教信仰
·对怀孕或性传播疾病的畏惧
·窘迫
·对于享受性体验而自责
关系问题
经历两性关系之外的问题的许多夫妇也将经历两性关系的问题。这些突出的 问题包括：
·与配偶缺少联系
·未解决的冲突或吵架
·对性需要和性偏好的沟通贫乏
·不忠或背信
男性和女性中境遇性性快感缺失病的共同原因是抗抑郁药，尤其是选择性5- 羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的应用。SSRI后性功能障碍(PSSD)是给予所报道 的由于之前应用SSRI抗抑郁药而引起的医源性性功能障碍的名称。尽管将性快感 缺失病报道为SSRI的副作用不精确，但据估计，15-50％这种药疗法的使用者受该 状况影响。已经显示化学制品三环葵胺在一些人而非所有人中减缓SSRI引发的性 快感缺失病。
性快感缺失病的另一个原因是阿片剂成瘾，尤其是对海洛因。
约15％的女性报道性欲高潮困难，并且，美国多达10％的女性从未达到性高 潮。许多性欲高潮规律的女性仅在约50-70％的时间达到性高潮。
性快感缺失病的主要症状是不能体验性欲高潮或在达到性欲高潮过程中延迟 时间长。已经鉴别了不同类型的性快感缺失病。
原发性性快感缺失病
原发性性快感缺失病是个体从未体验过性欲高潮的状况。这在女性中明显更 常见，尽管其可发生在缺乏gladipudendal(球海绵体肌)反射的男性中。
具有该状况的女性有时可实现相对低水平的性冲动。由于血管充血可发生挫 折、心神不定和盆腔疼痛或盆腔沉重感。
有时，为什么难以获得性欲高潮可能没有明显的原因。在这样的情况下，女 性报道她们不能实现性欲高潮，即使她们具有体贴、富有技巧的伙伴、充足的时 间和隐私以及不存在会影响性满足的医学问题。应该注意，个体的伙伴的关心和 技巧并非与女性体内隐含的舒适水平紧密相关。因此，其伙伴足够温存和富有技 巧的女性中性快感缺失病不应该被视为临床上的谜。
一些社会理论家相信，不能实现性欲高潮可能与残留的社会心理认识——女 性性欲是‘错误的’——有关，而且，这源于维多利亚年代的压抑。认为该观点 可阻碍一些女性——或许在更压抑的环境中成长的那些女性——体验自然和健康 的性感。虽然这些提议在学术社会理论中具有一定地位，但它们尚未被科学地确 定。因此，诸如此类的想法作为许多考虑之一可以是治疗的要素，但是负责人的 临床实践不应该基于其被引导或由其告知。
原发性男性性快感缺失病在环切的男性中比完整男性更普遍。随着许多男人 变老，它们失去达到性欲高潮的能力，即使它们仍射精。性欲高潮快感在年长男 性中会减少。
继发性性快感缺失病
继发性性快感缺失病是失去具有性欲高潮的能力。具体而言，个体曾经具有 性欲高潮，但现在在达到性高潮方面遇到困难。原因可以是酒精中毒、抑郁症、 悲伤、盆腔手术(诸如全部子宫切除术)或受伤、某些药疗法、疾病、与绝经有 关的雌激素丧失或违反患者的性价值体系的事件。
继发性性快感缺失病在经历前列腺切除术的男性中接近50％；在根治性前列 腺切除术的男性中接近80％。这是严重的不良结果，因为根治性前列腺切除术通 常是给予预期生存超过10年的年轻男性。在越年长的年龄，前列腺在其余生越不 可能生长。这通常是由对服务于阴茎区域的初级神经的损害引起的，初级神经经 过前列腺附近。去除前列腺频频损害或者甚至完全去除这些神经，使得性反应变 得不合理地困难。
由于在前列腺中存在这些神经，对男性转换为女性的患者进行性别重置手术 的外科医生避免去除前列腺。这留下了然后会导致新形成阴蒂的神经，并且降低 患者在手术后不响应阴蒂刺激的概率。另外，通过在患者中留下前列腺，外科医 生使其处于接近新形成阴道壁的位置，这可在手术后在阴道性交期间潜在地增加 刺激。
境遇性性快感缺失病
在一些境遇中性欲高潮的人在其他境遇中不一定性欲高潮。这意为个体仅在 某些环境，诸如在口交或手淫中能够达到性欲高潮。这在女性中很常见。实际上， 约80％的女性通过刺激阴蒂体验性欲高潮。
人可通过一种类型的刺激而不是另一种而具有性欲高潮，人可与一个伙伴而 不是另一个达到性欲高潮，或者仅在某些状况下或仅在某一类型或量的前戏的情 况下具有性欲高潮。这些常见的差异在正常性表达的范围内，并且不应该被认为 是有问题的。
可影响个体是否性欲高潮的因素包括疲劳、感情顾虑、当他或她不感兴趣时 对于进行性活动感到压力，或伙伴的性功能障碍。在阴茎-阴道性交期间女性境遇 性性快感缺失病的相对常见的例子中，一些性治疗学家推荐夫妇在性交期间结合 手动或振动器刺激，或者利用女上体位，因其可允许通过阴茎或耻骨联合或两者 更大地刺激阴蒂，并且，其使得女性更好地控制运动。
一般性性快感缺失病
这意为个体在任何境遇中与任何伙伴都不能性欲高潮。
随机性性快感缺失病
一些人性欲高潮，但是在不多的情况下满足其恰当的或期望的感觉。
预防
对性的健康态度，和关于性刺激和反应的教育将使问题最小化。
明确沟通其性需要和期望的夫妇——通过语言或不通过语言——将较少经历 性欲高潮障碍。
对于以下的认识也是重要的：性反应是思想和身体的复杂协调，并且，两者 都需要很好地发挥作用才能使性欲高潮发生。
症状
性欲高潮障碍的症状是不能达到性欲高潮，花费比期望更长的时间来达到性 欲高潮，或仅具有不令人满意的性欲高潮。
征兆和测验
完整的病史和身体检查需要完成，但结果几乎总是正常的。如果问题始于开 始进行药疗法以后，则应该与开该药物的医生就此进行讨论。在性治疗方面合格 的专家可以是有帮助的。
治疗
治疗可涉及教育、认知行为治疗、通过致力于愉悦的刺激和有指导的手淫教 导性欲高潮。
大部分女性要求阴蒂刺激来达到性欲高潮。将这结合到性活动中可能是必要 的。如果这不解决问题，则教导女性进行手淫可帮助其理解她在性上变得兴奋需 要什么。
实践沟通、更有效的刺激和快乐的一系列活动会有帮助。如果关系困难产生 影响，则治疗可包括沟通训练和关系改善工作。
医学问题、新药疗法或未治疗的抑郁症可需要评估和治疗，以改善性欲高潮 障碍。
如果同时发生其他性功能障碍(诸如在性交方面缺少兴趣和疼痛)，这些需 要作为治疗计划的部分被解决。
HSDD
性欲减退疾患(HSDD)被认为是性功能障碍，并被列在DSM-IV的性和性别 鉴别疾患之下。它首先以抑制性性欲疾患的名称被包括在DSM-III中，但在 DSM-III-R中被改名。
HSDD表征为在一段时间性幻想和对性活动的期望缺乏或不存在。它必须导 致显著的苦恼或人际关系困难并且不是主要由另外的精神病症(即，抑郁症)、 药物(合法或非法的)或一些其他医学状况引起，才能被认为是病症。
存在各种亚型。HSDD可以是一般性的(通常缺少性欲)或境遇性的(仍具 有性欲，但对当前的伙伴缺少性欲)，并且，其可以是获得性的(在正常性功能 阶段后开始的HSDD)或终生的(个体总是没有/具有低的性欲)。
在DSM的早期版本中，仅列出两种性功能障碍：冷淡(针对女性)和性无能 (针对男性)。
在1970，Masters和Johnson出版了它们的描述性功能障碍的书Human SexualInadequacy(人类性功能障碍)，尽管这些仅包括涉及生殖器功能的功能障碍，诸 如男性射精过早和性无能以及女性性快感缺失病和阴道痉挛。在Masters和Johnson 的研究之前，女性性欲高潮被假定主要源于阴道而不是阴蒂刺激。因此，女权主 义者主张“冷淡”是“由男性定义为女性不能实现阴道性高潮”。
在该书之后，性治疗在20世纪70年代增加。性治疗专家关于人性欲低的报 道至少报道于1972，但直到1977年才将其列为特定疾患。在那一年，性治疗专家 Helen SingerKaplan和Harold Lief彼此独立地提议针对具有低性欲或没有性欲的 人建立特定的类别。Lief将其命名为“抑制性性欲”而Kaplan将其命名为“性欲 减退(Hypoactive SexualDesire)”。其主要诱因是性治疗的之前模型假定对个体伙 伴的某一性趣水平，和问题仅由生殖器异常功能或没有功能或操作焦虑造成的， 但是基于这些问题的治疗对于对其伙伴没有性欲的人是无效的。次年，即1978年， Lief和Kaplan一起向APA专门工作组提议性疾病为DSM III，Kaplan和Lief均是 APA专门工作组的成员。对于抑制性性欲(ISD)的诊断结论在1980年出版第三 版时被加入到DSM。
为理解该诊断结论，认识其产生的社会背景是重要的。在一些文化中，低性 欲可被认为是正常的，而高性欲是有问题的。在其他文化中，这可能相反。一些 文化努力压抑性欲。其他文化则试图激发它。“正常”性欲水平的概念是文化依 赖性的，并且很少是价值中立的。在20世纪70年代，存在强烈的文化思想，即 性对你有好处，并且“越多越好”。在该背景下，素来对性不感兴趣的人、之前 可能没有将此视为问题的人更可能认为这是需要加以固定的情况。它们可能已经 感觉到被关于性欲的主流思想疏远，并且越来越多的人向性治疗专家诉苦性欲低。 ISD的诊断结果正是在该背景中产生的。
在1987出版的DSM-III修订版(DSM-III-R)中，ISD被细分成两类：性欲减 退疾患和性厌恶疾患(SAD)。前者是缺少性趣和后者是对性的恐惧厌恶。除了 该细分之外，变化的一个原因是涉及修订DMS-III-R性心理疾病的委员会认为术 语“抑制性”表明心理动力病因学(即，性欲的状况存在，但个体由于一些原因 压抑其自身的性趣)。术语“性欲减退”更难处理，但关于原因更中立。DSM-III-R 估计约20％的群体患有HSDD。在DSM-IV(1994)中，加入了诊断结论要求“显著 的苦恼或人际关系困难”的标准。
原因
低性欲不等于HSDD，这是因为低性欲导致显著的苦恼和人际关系困难的必 要条件和因为低性欲不主要由DSM中另外的病症或由一般性医学问题引起的必要 条件，所以难以明确地说明什么引起了HSDD。相反，更容易描述什么引起了低 性欲。
在男性中，理论上存在更多类型的HSDD/低性欲，通常男性仅被诊断患有三 个亚型中的一种。
终生性/泛发性：
男性对性刺激(通过伙伴或独自)具有很少或没有欲望和从来没有。
获得性/境遇性：
男性以前对其现在的伙伴具有性趣，但现在对她们缺乏性趣，但对性刺激(即， 独自或通过其现在伙伴之外的某人)具有欲望。
获得性/泛发性：
男性以前对其现在的伙伴具有性趣，但对性活动——在有伙伴或独自的情况下——缺少性趣。
尽管有时难以区分这些类型，但它们不一定具有相同病因。终生性/泛发性 HSDD的原因是未知的。在获得性/泛发性低性欲的情况下，可能的原因包括各种 医学/健康问题、精神问题、低水平的睾酮或高水平的促乳素。一种理论认为性欲 由抑制因子和兴奋因子之间的平衡控制。这被认为通过选择性脑区域中的神经递 质表达。因此，性欲降低可能是由于具有兴奋活性的神经递质，如多巴胺和去甲 肾上腺素，和具有抑制活性的神经递质，如5-羟色胺，之间的不平衡。低性欲还 可以是各种药疗法的副作用。在获得性/境遇性HSDD的情况下，可能的原因包括 亲近困难、关系问题、性瘾和男性伙伴的慢性疾病。这些的证据还在议论之中。 一些声称的低性欲原因是基于经验证据。然而，一些仅基于临床观察。在许多情 况下，HSDD的原因仅仅是未知的。
有一些因素据信是女性中HSDD的可能原因。与男性一样，各种医学问题、 精神问题(诸如心情疾患症)或促乳素的量增加均可导致HSDD。其他激素据信 也被牵涉在内。另外，诸如关系问题或压力的因素据认为是女性性欲降低的可能 原因。
III.睾酮
类固醇激素睾酮是本发明睾酮凝胶制剂中的活性成分。药物物质的生产没有 给人带来潜在的风险；合成途径被很好地表征。
表1：睾酮命名
结构式
分子式
C19H28O2
相对分子质量
288.4
睾酮的理化性质列于表2。
表2：睾酮的一般性质
用于本发明睾酮凝胶制剂的睾酮呈现为白色或微乳白色晶体或晶状粉末。其 易溶于甲醇和乙醇，溶于丙酮和异丙醇，并且不溶于正-庚烷。其也被认为不溶于 水(S20℃＝2.41×10-2g/L±0.04×10-2g/L)；其正-辛醇/水分配系数(通过HPLC测定 的log POW)为2.84。睾酮在油中的溶解度在肉豆蔻酸异丙酯中测定为0.8％，在花 生油中为0.5％，在大豆油中为0.6％，在玉米油中为0.5％，在棉籽油中为0.7％和 在蓖麻油中高达4％。
由于睾酮在本发明制剂中充分溶解，药物物质的物理特点并不影响药物产品——本发明睾酮凝胶制剂的性能。然而，本发明睾酮凝胶制剂的可制造性受睾酮 粒度的影响。当利用粒度为50％≤25微米、90％≤50微米，药物物质在基质中的 溶解度尤其有利。
根据本发明，在配制成本发明鼻内睾酮凝胶时，睾酮药物的形式可以为，例 如晶状、无定形、微粒化、非微粒化、粉末、小颗粒或大颗粒形式。睾酮粒度的 示例性范围包括从约0.5微米至约200微米。优选地，睾酮粒度的范围为约5微米 至约100微米和睾酮的形式为晶状或无定形或非微粒化或微粒化形式。优选地， 睾酮的形式为晶状或无定形微粒化形式。
睾酮的分子结构不含有在生理学pH-范围内可被质子化或去质子化的官能团。 因此，睾酮被认为是中性分子，其在1-14范围内没有pKa值。由于其是中性的， 睾酮与赋形剂是相溶的。
药物产品
本发明睾酮凝胶制剂是粘性触变油基制剂，含有计划用于鼻内应用的睾酮溶 液。非刺激制剂被设计来粘附于鼻内部。另外，其充当控制基质，因此允许通过 鼻粘膜保持药物递送。
睾酮鼻内凝胶中其他药学无活性成分是蓖麻油USP、油酰聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)EP和胶体二氧化硅NF。这些赋形剂均不是来源于人或动物。 所有赋形剂均是众所周知的和列于FDA发行的批准药物产品“无活性成分”清单 中。
根据“Handbook of Pharmaceutical Additives(药物添加剂手册)”，油酰聚氧甘油 酯被用作局部制剂、可注射制剂和鼻制剂的亲水油。在FDA批准的医药产品中， 其被用作局部乳剂/洗剂/霜和阴道乳剂/霜中的共乳化剂。在法国，该赋形剂被批准 用于鼻制剂，诸如“Rhino-Sulforgan”(Laboratoire Jolly-Jatel，法国；含有10％油 酰聚氧甘油酯)和“Huile Gomenolee 2％”(Laboratoire Goménol，法国；含有10％ 油酰聚氧甘油酯)。因此，像蓖麻油一样，可推断油酰聚氧甘油酯适于安全性和耐 受性最重要高的应用途径(例如，可注射制剂和鼻或阴道制剂)。
油酰聚乙二醇甘油酯也被称为Labrafil M 1944CS、杏仁油PEG-6酯、Peglicol-5-油酸酯、甘油酯和聚乙烯酯的混合物。蓖麻油被用作本发明睾酮凝胶制剂的溶剂， 其是固定油。这样的油具有不挥发或扩散的优势(与精油或液体石蜡相比)，但具 有疏水性的缺点。鼻粘膜含95-97％水。在没有油酰聚乙二醇甘油酯的情况下，含 有活性成分的蓖麻油会在粘膜上形成非相互作用层。为了实现蓖麻油层和粘膜之 间的充分接触，亲水性油酰聚乙二醇甘油酯油被加入到制剂，以在蓖麻油和粘膜 液之间形成乳剂。
油酰聚乙二醇甘油酯被用于半固体中，浓度范围为约3至20％，这取决于应用。 油酰聚乙二醇甘油酯在本发明睾酮凝胶制剂中的量足够高，以允许载体油与粘膜 更好地接触，和足够低，以对可结合到载体油中的睾酮的量影响最小。发现油酰 聚乙二醇甘油酯在本发明睾酮凝胶制剂中的有利浓度为制剂的4％。
根据“Handbook of Pharmaceutical Additives”，胶体二氧化硅被用作油吸附剂、 热稳定剂和胶凝剂。在FDA-批准的医药产品中，其被用于牙凝胶、舌下片剂、子 宫颈内凝胶、栓剂、阴道乳剂/霜/片剂/棉塞和胶囊，用于吸入。而且，其被用作“具 有粘合剂的透皮睾酮(Testoderm)”(Alza Corporation,1996年批准)睾酮经皮贴剂中 的赋形剂。因此，可推断，胶体二氧化硅适于安全性和耐受性最重要的应用途径 (例如，吸入剂、子宫颈内、阴道或直肠制剂)。
对于临床试验供应，睾酮鼻内凝胶以单位剂量注射器被提供，其由如下组成： 由聚丙烯制成的注射器主体、由聚乙烯模塑的柱塞和由高密度聚乙烯制成的注射 器盖。注射器以铝箔包裹，作为二次包装。注射器容量(125mg)共计0.10至1.5 mg的睾酮。
本发明睾酮凝胶制剂中的油用胶体二氧化硅稠化，胶体二氧化硅充当凝胶形 成剂。该化合物被普遍用于增稠油凝胶。
本发明睾酮凝胶制剂计划的剂型是半固体，而不是液体。制剂用胶体二氧化 硅稠化。据信，胶体二氧化硅有助于凝胶的触变性质，使药物向鼻孔的递送容易。
胶体二氧化硅通常是惰性物质，其作为赋形剂在粘膜应用诸如栓剂中耐受良 好。胶体二氧化硅通常以浓度范围约0.5至10％被应用于这些制剂中。胶体二氧化 硅在本发明睾酮凝胶制剂中的浓度足够高，以实现凝胶形成，但其处于对睾酮向 载体油中的掺入影响最小的水平。
优选地，本发明鼻内睾酮凝胶的粘度一般在约3,000cps和约27,000cps之间 的范围内。然而，本领域技术人员应该理解，虽然上述粘度范围据信是优选的粘 度范围，但不使本发明目标失败的任何合适的的粘度或粘度范围均被考虑。
对于一些本发明睾酮凝胶制剂的详细描述显示于表3。
表3：本发明睾酮凝胶制剂的组成
本发明睾酮凝胶制剂存储于室温(20-25℃或68至77℉)。还参见实施例11。 15至30℃或59至86℉的温度偏差对于本发明睾酮凝胶制剂是允许的。迄今可获 得的稳定性数据对于支持24-月保质期是令人信服的。单位剂量注射器被选择用于 该临床试验临床物质的初级包装，以使投药容易、通过改变填充量能够产生多剂 量和递送剂量的连贯性。注射器由注射器主体、柱塞和注射器盖组成。注射器主 体由聚丙烯模塑而成，柱塞由聚乙烯模塑而成和盖是HDPE。这些注射器被设计和 制造，从而以低的量递送无菌和非无菌溶液、液体和凝胶。为另外保护与环境(即， 暴露于污垢、光、潮湿和氧)隔离，注射器被包装在箔层压外包装袋中。
注射器和盖被设计用于临床环境，和满足1993年6月14日和所修订的欧盟 医疗器械指令93/42/EEC(EU Medical Devices Directive 93/42/EEC)的要求。因为 该容器闭合仅计划用于该部分的临床程序，所以没有对注射器和注射器成分进行 另外的研究。还参见实施例11和图39。
对于另外的保护元件，两个注射器包含在第二包装中，所述第二包装由铝箔 袋组成。两个注射器被包装在铝箔袋中，并且，每一个袋均被密封。
袋由a)聚酯，12微米、b)铝，12微米和c)聚乙烯，75微米，的柔性、3 层-箔-层压材料组成。其由Floeter Flexibles GmbH制造，并以名称“CLIMAPAC II 12-12-75”供应。
Procter&Gamble开发的经皮治疗系统含有睾酮作为活性物质，用于治疗 HSDD(SD)。进行4个临床对照研究(阶段II b 2个，阶段III 2个)。
在同步雌激素治疗的情况下，300μg睾酮经皮系统有效治疗经手术绝经的女 性中的HSDD。与接收安慰剂的女性相比，接收睾酮的女性经历频率提高的满意 性活动、性欲增加和苦恼减少。也在其他功效终点(即，唤醒、快感、性欲高潮、 反应性、自我印象、关注)看到改进。睾酮血清水平提高到闭经前女性的生理范 围，但没有超过该范围。
总的来说，最早在4周看到治疗益处，其中总满意事件和性欲的最大效果大 约在12周看到。有益效果在24周药效期的剩余时间得以维持。在第24周，试验 结果显示，与安慰剂相比，显著提高总满意事件的频率(p<0.05)，而且 还经历PSFS(女性性功能曲线)性欲域的明显更大的提高和服用安慰剂患者个人 苦恼的明显更大的减少(p<0.05)。在欧盟被批准用于治疗两侧卵巢切除 和子宫切除、接受同步雌激素治疗的女性的HSDD。
Biosante开发了睾酮凝胶，其被设计成在每日一次应用于上臂后通过皮肤被快速吸收，在治疗HSDD期间内均匀地递送睾酮到血流中。已经进行了一个阶段II 研究，并且正在进行两个阶段III研究。
阶段II试验结果显示，对比基线，LibiGel明显增加满意性事件的数目，达238％(p<0.0001)；对比安慰剂，该增加也是显著的(p<0.05)。在该研究中，有效剂 量的LibiGel产生的睾酮血液水平在闭经前女性的正常范围内，并具有类似于安慰 剂组中观察到的安全性概况。另外，没有严重不良事件，并且，没有由于发生在 接收LibiGel的任何对象中的不良事件而中止。
IV.剂量和施用方式
本发明提供经鼻内施用的睾酮凝胶制剂，其中制剂剂量为按所述凝胶制剂的 重量计约0.15％睾酮至按所述凝胶制剂的重量计约0.6％睾酮，例如，按凝胶制剂 的重量计0.15％睾酮、按所述凝胶制剂的重量计0.45％睾酮和按凝胶制剂的重量计 0.6％。
V.应用
本发明方法用于治疗诊断患有这些状况之一或两者的个体中性快感缺失病和/或HSDD。本发明还提供鼻内睾酮凝胶制剂，其可用于治疗诊断患有这些状况之 一或两者的个体中性快感缺失病或HSDD。
除非另外限定，本文所用所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技 术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等同于本文所述的方法和材料均可用于 本发明的实践或测试，但下面描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、 专利申请、专利和其他参考文献均通过引用以其整体被并入本文。在冲突的情况 下，以当前的说明书，包括定义为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的 而不意图是限制性的。
实施例
现在已经总体上描述了本发明，通过参考本发明下列实施例，本发明将更容 易被理解，这些实施例以说明的方式提供而不意图限制本发明，除非指出来。
提供以下实施例仅用于说明的目的，而不意图限制发明人关于其发明所考虑的范围。
实施例1
本发明睾酮凝胶制剂的描述和组成
在该临床试验中即将施用的三种不同浓度的药物产品的组成提供在下列表 中。
剂型描述
本发明睾酮凝胶制剂是粘性触变油基制剂，含有溶解的睾酮，意图用于鼻内 应用。药物产品用如下药典无活性成分配制：蓖麻油、油酰聚氧基-甘油酯和胶体 二氧化硅。
三种不同剂量的本发明睾酮凝胶制剂经鼻内施用：0.15％w/w、0.45％w/w和0.6％w/w。超量(overage)被加入至每一注射器，以形成给药后保留在注射器中的凝 胶。不考虑注射器中凝胶的量，该超量保持持续处于23μl。
较低剂量强度鼻内睾酮组成
表4：本发明0.15％睾酮凝胶制剂的成分、量、质量标准和功能
表5：本发明0.45％睾酮凝胶制剂的成分、量、质量标准和功能
表6：本发明0.6％睾酮凝胶制剂的成分、量、质量标准和功能
容器
本发明睾酮凝胶制剂提供在单位剂量聚丙烯注射器中。每一剂量的两个注射 器均包装在保护性铝箔袋中。
实施例2
鼻内睾酮凝胶制剂
本发明睾酮凝胶制剂，是鼻内凝胶中的睾酮制剂，其被提议用于评估三种不 同剂量的本发明睾酮凝胶制剂的药物代谢和药效，在患有性欲减退疾患(HSDD) 和继发性性快感缺失病(SA)的女性中比较和安慰剂与本发明睾酮凝胶制 剂。
活性成分睾酮源于Bayer Schering。
鼻递送的挑战包括：
·比肺部施用要求更大的颗粒(即，只有>10μm的颗粒才足够重，以避免进 入呼吸道)；
·由于可施用的量较少，浓度必须更高；
·从沉积部位快速清除治疗剂，导致可用于吸收的时间较短；
·局部组织刺激的潜力；和
·有限的、改变药物递送分布的制剂操作可能。
睾酮被指示用于治疗接收同步雌激素治疗的、两侧卵巢切除和子宫切除(手 术诱发的绝经)的女性的HSDD。其还被指示用于男性性腺功能减退症治疗中激素 替代治疗的治疗。当前可用于施用睾酮的选项是口服、口腔、注射、植入和经皮 施用。
鼻内睾酮(3.2％)凝胶——TBS-1凝胶被开发用于治疗男性性腺功能减退症， 并且，已在若干临床试验中被施用给性腺功能减退的男性(Mattern,C.等,2008The AgingMale 11(4):171-178(2008年12月)，其通过引用以其整体并入本文)。针对 女性的鼻内睾酮凝胶——本发明睾酮凝胶制剂被开发，其浓度范围为约0.15％至约 0.6％睾酮。
实施例3
超量
[本发明睾酮凝胶制剂]
没有超量被加入到制剂中。超量被加入至每一注射器，以形成给药后保留在 注射器中的凝胶。不考虑注射器中凝胶的量，该超量保持持续处于23μl。下文给 出本发明睾酮凝胶制剂的理论填充和分配量。
实施例4
物理化学和生物学性质
[本发明睾酮凝胶制剂]
本发明睾酮凝胶制剂的粘度范围为3,000至10,000mPa×sec。粘度很重要，因 为其有助于鼻腔中的凝胶与鼻粘膜保持接触。当粘度小于大约3,000mPa×sec(即， 3,000厘泊)时，凝胶趋于被重力吸到鼻腔外面。
实施例5
料方(Batch Formula)
[本发明睾酮凝胶制剂]
三种不同浓度的本发明睾酮凝胶制剂——0.15％、0.45％和0.6％——被制备用于提议的临床试验。这些批次的料方示于下面表5。
表5：本发明0.15％、0.45％和0.6％睾酮凝胶制剂的料方，批量为8kg
实施例6
制备过程和过程控制
[本发明睾酮凝胶制剂]
根据如图40描述的制备过程流程图制备材料。
混合成分–大量凝胶
用推进式混合器，通过混合足量睾酮与部分1的蓖麻油10分钟制备预混合物。
通过向剩余蓖麻油中加入预混合物并混合60分钟制备混合物I。在整个混合 过程中维持产物温度在50℃以下。
油酰聚氧甘油酯被预热至40-50℃和混合10分钟，然后加入至混合物I。这 被确定为混合物II。其被混合45分钟，同时维持产物温度在50℃以下。然后，通 过筛筛选混合物II，以去除任何未溶解的睾酮聚集物。
通过加入胶体二氧化硅至混合物II和混合15分钟同时维持产物温度在50℃以 下制备混合物III。在该步骤之后进行目测，以确保凝胶是透明的。
在完成混合时，搅动凝胶并冷却至产物温度低于30℃。然后将产物排到不锈 钢滚筒中，并采取大量凝胶样品用于分析测验。
填充和包装–临床供应
通过质量控制实验室释放最终的凝胶混合物之后，通过填充预定的量到注射 器中，然后应用注射器盖，完成填充和包装过程。两个注射器被包装到箔袋中。
利用移液管填充注射器，其中凝胶取自存储槽。移液管的管头在填充注射器 和应用注射器盖之后丢弃。每一注射器均被单独贴标签。
在应用标签之后，两个注射器被包装在预先形成的箔袋中，并密封袋。每一 袋均被贴标签。
实施例7
在患有性快感缺失病女性中评估本发明睾酮凝胶制剂
在对患有性快感缺失病女性的研究中，评估本发明睾酮凝胶制剂的药物代谢 和药效功效。本发明睾酮凝胶制剂对患有性快感缺失病女性中性刺激的作用也得 以确定。
患者群体
评估呈现性快感缺失病的其他方面健康的女性，其年龄为18至65岁。征募 了十六个(16)对象。
投药
研究了三种剂量的本发明睾酮凝胶制剂：150μg、450μg和600μg/鼻孔。总 计5种剂量的本发明睾酮凝胶制剂经BID鼻内施用给女性。本发明安慰剂睾酮凝 胶制剂作为对照被施用。
治疗持续时间
测试对象在三天的周期接收5种剂量的本发明睾酮凝胶制剂。
终点
初级终点：
利用确认的(validated)LC/MS/MS测量总睾酮和二氢睾酮的血浆浓度。针对所 有对象测定以下药物代谢参数：
·针对每一投药间隔，测定Cmin、Cmax、tmax、PTF和PTS
·针对每一投药间隔，计算AUC0-τ和Cavg。
·在血浆睾酮和二氢睾酮的生理学参考范围内、以下和以上的次数的百分 比
次级终点：
·通过一组计算机和精神生理测验来确定功效。
·根据以下参数监测安全性：
ο基线和中心关闭访视(Close Out Visit)时的全血计数。
ο在基线的临床化学和尿分析测验和中心关闭评估选择的内分泌参数、 肾功能、肝功能、骨骼/心肌肉损伤、脂质异常和钙稳态变化。
ο在基线、研究时期和中心关闭对血浆睾酮、二氢睾酮和各种激素的测 量。
ο不良事件。
随机化
ANOR群组中的对象被随机化来接收本发明睾酮凝胶制剂(3个剂量水平)或 安慰剂。随机化是根据以下设计分配。
LD(0.15％)–低剂量；MD(0.45％)–中剂量；HD(0.6％)–高剂量
盲法
该研究既是双盲又是开放性研究，这取决于治疗群组。对于ANOR组中的对 象，该研究是安慰剂对照和双盲的。
剂量和剂量方案
所有对象在研究过程中的五(5)个时机均被施用本发明睾酮凝胶制剂(0.15％、0.45％或0.6％)或本发明睾酮凝胶制剂安慰剂：第一天，在2000小时，第二天， 在800和2000小时和第三天，在800和2000小时。鼻内凝胶被施用至两个鼻孔 (每个鼻孔1个注射器(100μl量))。
包装和贴标签
研究药疗法由本发明睾酮凝胶制剂和安慰剂凝胶组成，并被包装在一次性注 射器中，该注射器被设计来排出100μl凝胶。两个注射器被包装在箔袋中。
治疗计划
对象被随机化到给药方案中，并且根据如下设计分配接收本发明鼻内睾酮凝 胶制剂(3个剂量水平)或安慰剂(ANOR)，所述给药方案在四天(三夜)的住 院病人治疗阶段中被施用：
针对每一研究中心产生随机化方案，其将由每群组四个治疗的模块组成。
研究是四天研究。研究始于在第一天(基线)的2000和2100小时之间研究 药物给药。针对血浆睾酮和二氢睾酮概况，在第一天和第三天晚间剂量后于-60、0、 15、30、45、60、90、120、180、240、300、360和480分钟和在第二天早间/晚 间剂量和第三天早间剂量后于在施用后0和60分钟抽取血液样品。
对于分配到本发明分支(arm)的三个睾酮凝胶制剂或安慰剂凝胶的对象，在第 二天早间剂量后30分钟和4.5小时(精神生理测试)和在第三天早间剂量后30分 钟进行PD测试(计算机测试)。对象在第一次投药之前经历实践精神生理期。
因为在第一个晚上反复的夜间抽血预期对象不能很好入睡，精神生理测试和 计算机测试的顺序未被平衡。预期计算机测试比精神生理测试更受到睡眠不足的 负面影响。因此，在第二天进行精神生理测试和在第三天进行计算机测试。
评估和报道不良事件。
患者选择和退出
该研究中的对象是患有ANOR的女性。通过在当地报纸上做广告和可从网上 获得的另外信息，从医学实践或一般性群体中征募对象。在安排筛选访视之前， 通过电话询问对象一系列标准化问题，以评估其是否可能适合于该研究。
入选标准
ο女性，年龄为18-65岁。
ο根据DSM-IV标准诊断为女性性高潮疾患(性快感缺失病)。当前的患病 期在筛选访视时必须持续至少24周。亚型应该是泛发性的，并且不是由于会阻止 治疗反应的病原学因素(例如，抑郁症、酒精中毒、手术、损伤)造成的。HSDD 作为共病态疾患仅在其始于性快感缺失病之后时才被允许。
οBMI<35。
ο女性在筛选访视时FSDS-R得分必须>11，同时，FSFI得分<26.55。
ο女性至少12个月处于稳定的关系，或者单身女性，其利用手淫作为试图达 到性欲高潮的主要方式。
ο闭经前和闭经后女性-对于生理和手术闭经后女性-雌激素/孕激素替代 (低剂量联合的ET/P)达至少三(3)个月才能进行研究登记(entry)或闭经后女性未 进行ET/P替代。
ο闭经前异性恋女性将需要借助于可靠的避孕方法(即，OCP或伙伴必须使 用避孕套)。
ο正常的甲状腺功能、生理促乳素浓度。
ο正常的耳鼻喉检查。
ο提供书面知情同意。
排除标准
会影响性功能、使患者冒安全性风险或可能影响依从性的任何其他临床相关 精神病历史均被评估。这包括双相性抑郁症、精神病性病症、严重焦虑、进食障 碍疾患、危害社会的人格障碍等。
ο在筛选访视之前严重抑郁症病史在六(6)个月以内或贝克抑郁问卷II得分 ≥14。
ο对象，其满足以下疾病的DSM-IV标准(APA)：性厌恶障碍、物质诱 发的性功能障碍、交媾困难(不是由不充分的前戏刺激导致或通过润滑剂缓和)、 阴道痉挛、性别鉴别病症、性欲倒错或由于一般性医学状况引起的性功能障碍。
ο对象，其经历关系不和谐，如由MMQ得分>20所指示的。
ο对象，其患有已知的急性盆腔炎症、尿道或阴道感染/阴道炎、宫颈炎、 间质性膀胱炎、外阴痛或明显的阴道萎缩。
ο对象，其正在进行哺乳，或在基线访视前的最后六(6)个月内曾经哺乳。
ο对象，其已经怀孕(在筛选访视时通过血清妊娠测试)，或在基线访视 前的最后12个月内已经怀孕。
ο用系统性糖皮质激素进行治疗。
ο用性类固醇激素，诸如雄激素、除了低剂量联合ET/P中以外的雌激素或 孕酮(例如，合成代谢类固醇、DHEA、(共轭马雌激素))进行治疗。
ο用甲状腺激素进行治疗(仅用于稳定的替代治疗)。
ο任何类型的严重间发病，尤其是肝、肾或心疾病、任何类型的糖尿病(利 用抗酸剂或具有治疗的高血脂或治疗的甲状腺功能减退的对象将不被排除——如 果她们在其药物剂量上稳定达至少六(6)个月)。
ο鼻疾患(例如，季节性或常年性过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、息肉病、鼻 粘膜充血消除药滥用、临床相关鼻中隔偏曲、复发性鼻出血)病史或睡眠性呼吸 暂停。
ο对象，其具有以下病史：痴呆或其他神经变性疾病、器质性脑疾病、中 风、短暂性缺血发作、脑手术、严重脑损伤、多发性硬化症、脊髓损伤、外周神 经病和癫痫(限于童年的热性癫痫发作不排除对象)。
ο癌症——不包括基底细胞癌——病史。
ο严重或多发性过敏症、严重不良药物反应或或白细胞减少症病史。
ο异常出血倾向或与静脉穿刺或静脉内套管插入术无关的血栓性静脉炎病 史。
οDVT病史。
ο乙型肝炎病史、乙型肝炎表面抗原检测阳性、丙型肝炎病史、丙型肝炎 抗体检测阳性、HIV感染病史或出现HIV抗体。
ο最近的严重睡眠问题病史。倒班工人，在研究登记之前需要具有足够的 日夜节律达三周。
ο有规律的饮酒者，每日超过三(3)单位的乙醇(1单位＝300ml啤酒、1玻 璃杯葡萄酒、1度量醑剂(measure spirit))。
ο酗酒或任何药物物质滥用——合法或非法——的历史或当前迹象；或针 对药物滥用和酒精的阳性尿药和酒精筛查。
ο在研究持续期间难以通过OTC药疗法(除了偶尔的扑热息痛/阿司匹林 之外)戒除。
ο差的依从者，或者对象不太可能参加研究访视。
ο在该研究中，在初始剂量施用的30天内接受任何药物作为调查研究的部 分。
ο在初始研究剂量之前在12周的阶段中献血(通常550ml)。
治疗对象
研究访视
访视1(第15天)-针对入选和排除标准筛选对象：
·在治疗开始前两(2)周内进行研究前筛选。主动签署知情同意书后和登记 之前，由临床调查者或他/她的指派医师面试对象，所述临床调查者或他/她的指派 医师将接受医学、性和身体病历、记录人口数据和进行常规身体检查，包括生命 体征(血压、静息心率速率、体重和身高)。
·管理FSFI和FSDS-R以及MMQ、BDI-II、IS、SIDI-II、SESII-W。
·由ENT专科医生进行耳鼻喉检查。
·在一整夜禁食后收集静脉血，用于CBC(血红蛋白、血红蛋白A1c、血 细胞比容、MCV、MCHC、RBC、WBC和差别)、临床化学分布(Na/K、葡萄糖、 尿素、肌酸酐、总胆红素、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、LDL、HDL、三甘油酯、 AST、ALT、ALP、GGT和CK)。
·收集静脉血液样品，用于雌二醇、游离睾酮、游离睾酮(百分比)、滤泡 刺激激素、促黄体生成激素、促乳素、黄体酮、性激素结合球蛋白、总睾酮和脱 氢表雄酮硫酸盐。
·获得血液样品，用于TSH、总的和游离三碘化甲状腺氨酸、总的和游离 甲状腺素。
·收集尿用于测量比重、葡萄糖、甲酮、胆红素、pH、尿胆素原、白细胞、 亚硝酸盐。
·对象，经历乙型肝炎、丙型肝炎和HIV测试(血浆中乙型肝炎表面抗原、 丙型肝炎抗体、HIV抗体)。
·针对苯异丙胺、苯二氮杂、大麻素、可卡因、阿片剂、MDMA，进行尿 药物筛查。具有阳性测试结果的对象不参加。
·将通过呼吸测醉器筛查乙醇。
访视2(第一天)-基线开始、随机化、PK血液取样和PD测试：
·允许对象在下午进入诊所停留三夜。
·进行入住检查，以查验不接受的药疗法(OTC和处方)、药物、酒精或 香烟。在允许进入诊所之前，要求对象戒酒48小时。在诊所过夜停留期间的任何 时间严格禁止饮酒。在血液收集用于PK分布期间，对于食物摄取没有限制。
·对在筛选时的相同药物滥用重复进行尿测验。
·利用尿测试排除妊娠(如果适应)。
·检查生命体征(血压、静息心率速率和体重)。
·抽取血液，用于CBC、化学概况、激素概况和妊娠测试。
·收集尿，用于尿分析和尿药物筛查，同时进行酒精呼气测试。
●在投药和血液取样之前，对象进行精神生理熟悉测试，其中显示中性和 性欲电影并记录VPA，以熟悉试验程序和暴露于露骨的性欲刺激。获得的数据不 用于分析。
·静脉插管将被置于前臂静脉中，并且，血液取样在研究药物夜间施用之 前的一个小时开始。
·对象在2000和2100小时被投药。
·在施用后-60、0、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360和 480分钟抽取血液样品，用于测量血浆睾酮和二氢睾酮水平。
·在该访视中对治疗方案进行随机化。
·记录安全性评估。
·对象留在诊所过夜。
访视3(第二天)-PK血液取样：
·获得生命体征。
·收集激素概况。
·对象在800和900之间和2000和2100小时之间被给予研究药物(除了 服用以外)。在施用后0和60分钟抽取血液样品，用于测量血浆睾酮和 二氢睾酮水平。
·对于分配到本发明分支的三种睾酮凝胶制剂或安慰剂凝胶的对象，在早 晨投药后30分钟和4.5小时进行精神生理测试。
·记录安全性评估。
·对象留在诊所过夜。
访视4(第三天)-PK血液取样和PD测试：
·获得生命体征。
·收集激素概况。
·在800和900和2000和2100小时之间，对象被给予研究药物。在施用早 间剂量后0和60分钟和在施用晚间剂量后0、15、30、45、60、90、120、180、 240、300、360和480分钟，抽取血液样品，用于血浆睾酮和二氢睾酮水平。
·对于分配到本发明分支的三种睾酮凝胶制剂或安慰剂凝胶的对象，在早晨 投药后30分钟进行计算机测试。
·记录安全性评估。
访视5(第四天)–离开-中心关闭：
·身体检查，包括生命体征。
·在整夜禁食后收集静脉血，用于CBC(血红蛋白、血红蛋白A1c、血细胞 比容、MCV、MCHC、RBC、WBC和差别)、临床化学概况(Na/K、葡萄糖、尿 素、肌酸酐、总胆红素、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、LDL、HDL、三甘油酯、 AST、ALT、ALP、GGT和CK)。
·收集适当的血液样品，用于雌二醇、游离睾酮、游离睾酮(百分比)、滤泡 刺激激素、促黄体生成激素、促乳素、黄体酮、性激素结合球蛋白、总睾酮和脱 氢表雄酮硫酸盐。
·收集尿，用于测量比重、葡萄糖、甲酮、胆红素、pH、尿胆素原、白细胞、 亚硝酸盐。
·记录安全性评估。
临床评估
筛查和协变量问卷被用于临床评估。
BDI
为将当前的抑郁症水平编入索引，管理21-项BDI-II(Beck,Steer,&Brown.1996)，荷兰适应(Van der Does,2002)。BDI总得分范围为0–63，其中较高的得分 表明更抑郁的病症。
MMQ
Maudsley Marital Questionnaire(Maudsley婚姻问卷调查)(MMQ；Crowe, 1978)是一种20-项自报告手段，其度量对一般关系、对性关系和对总体生活的不 满。MMQ已经显示良好的可靠性和正确性。还发现荷兰版MMQ的心理测量质量 令人满意(Arrindell,Boelens,&Lambert.1983)。较高得分代表较大的满意度。
FSFI
女性性功能水平通过女性性功能指数(FSFI；Rosen,Brown,Heiman,等,2000) 评估。是一种自我管理的调查问卷，其由19个问题组成。分量包含六个领域： 欲望、唤醒、润滑、性欲高潮、满足和疼痛。总得分范围为2-36，其中较低得分代 表差的性功能。FSFI心理测量质量是令人满意的(Wiegel,Meston,&Rosen.2005)。 基于由大约350个女性——有或没有性抱怨——组成的荷兰样本，发现FSFI的内在 一致性和稳定性是令人满意到良好。FSFI区分有性功能和性功能障碍女性的能力 是杰出的，其预测性抱怨的存在或不存在的能力同样杰出(ter Kuile,Brauer,&Laan, 2006)。
FSDS-R
由于性功能障碍而导致的女性个人苦恼水平通过修订的女性性困扰量表评估 (Derogatis,Clayton,Lewis-D’Agostino,等,2008)。
项目询问负面情绪和在过去30天令人困扰或引起苦恼的问题。(12-项 目版本)的可靠性和正确性已经在有性功能和性功能障碍女性的不同样本中得以 评价。对于结果表明一维因子结构，高度内在一致性和测试-再测试可靠 性。在其三个确认研究的每一个中，均显示在性功能障碍和有性功能女性之 间的高度辨别力。荷兰样本的研究结果支持FSDS的一维结构和其可靠性和心理测 量正确性(ter Kuile,Brauer,&Laan,2006)。另外的问题(问题13)已被加入到确 认的该问题关于苦恼，尤其是与性欲相关的苦恼。表明最大水平性困扰的 最大总得分为‘52’。总得分和单独的问题13得分均被分析。
协变量问卷
性满足指数(ISS)
女性性满足水平由性满足指数(ISS；Hudson,Harrison,&Crosscup.1981)评 估。该25-项调查问卷要求对象评价其性关系的各个方面，产生范围在0和100之间 的总得分。较高的得分对应于较大的性满足。该度量已经显示对各种样本具有良 好的面(face)、收敛(convergent)和辨别正确性。实例项目是“我感觉我的伙伴享受 我们的性生活”、“我认为性是美妙的”和“我的伙伴在性上非常令人兴奋”。为当 前研究目的，ISS被翻译成荷兰语。
SDI-II
女性性欲水平通过性欲目录-II评估(SDI-II；Spector,Carey,&Steinberg.1996)。 SDI-II由两个七-项自报告量表组成：二进性欲量表，其测量个体对与伙伴进行性 活动的欲望和独自性欲量表，其测量个体对自体性欲性活动的欲望。两个亚分量 本质上是一致的(Cronbach’sα：二进分量＝0.86；独自分量＝0.96)。
性兴奋/性抑制(SESII-W)
女性的性抑制/兴奋目录(SESII-W；Graham,Sanders,&Milhausen.2006)被 用于评估个体对性兴奋和性抑制的偏好。其由36个项目组成，涉及会影响性抑制 和性兴奋的刺激境遇或涉及关于唤醒能力和抑制的一般声明。指示要求女性报告 现在最典型的反应会是什么或者如果项目不适用于她们，她们认为她们会作何反 应。项目按照4-点李克氏等级量表——从“强烈不同意”到“强烈同意”——被分 级。SESII-W具有8个较低位的因子，其转而属于(load on)两个较高位因子——性兴 奋和性抑制。调查问卷显示良好的测试-再测试可靠性和收敛和辨别正确性，并且 性兴奋和性抑制似乎是相对独立的因子。列表已经在荷兰使用，但心理测量性质 尚未进行研究。
功效药效测试
计算机测试
单目标内隐联想任务(StIAT)：
Conform Wigboldus等(2005)，该研究中应用的stIAT被设计来评估对象对性刺激的情感联想(Brauer,van Leeuwen,Janssen,等提交)。对象被指示通过仅仅按下键 盘上左或右答复键尽可能快地将描绘性交动作(即，目标刺激)的图片和表示“积 极”或“消极”含义(即，属性刺激)的用词分类到适当的上级类别(即，“性”、 “积极”、“消极”)。用于这些类别(性、积极、消极)的这些标签在计算机屏幕 上持续可见。stIAT由实践和试验模块组成(对于详细方法，见Greenwald,McGhee &Schwartz.1998)。试验模块由试验的一个‘不一致’和一个‘一致’模块组成。在不 一致模块中，“性”和“消极”被映射到单一的键上，和“积极”被映射到其他键 上，而在一致模块中，“性”和“积极”被映射到相同键上，和“消极”被映射到 其他键上。两个试验模块之间反应时间的差异被假定反映性是否更强烈地与积极 或消极相关。在一致模块中的较快答复(与其他模块相比)反映积极和性之间较 强的联系，而在不一致模块的较快答复反映消极和性之间较强的联系。共用答复 键(即，模块命令)的目标-属性组合和左或右键回答要求相抗衡。每一关键模块 均由40个试验组成，其中，回答被均匀地划分到两个答复键上。目标类别由5个 性意象的范例刺激组成，所述性意象来自国际情感图片系统(International Affective Picture system)(IAPS；情感和注意力研究中心，1995)，具有以下编号：4800、 4652、4658、4659和4672。属性类别由20个一般积极和20个一般消极的用词组 成(Dotsch&Wigboldus,2008；Dotsch,Wigboldus,Langner等,2008)，从而反映更 对性更全面的情感联想。这些用词的长度和频率被控制。就正确性而言，stIAT的 力量在于高效尺寸(size)，这是由于双重相反类别常常导致较慢的反应时间(分类 决定要求精力，因为有若干可能性要考虑)。
图片联想任务(PAT)
该任务由van Leeuwen和Macrae(2004)开发，其基于情感启动任务(例如， Bargh,Chaiken,Govender,等,1992；Fazio,Sanbonmatsu,Powell,等,1986；Hermans, DeHouwer,&Eelen,1994)，其中目标用词在其他用词或影响目标用词分类的图 像之后出现。然而，在PAT中，目标用词和图像同时出现。在该研究中使用的PAT 中，向对象呈现附加在性图片或中性图片中的积极或消极用词(Brauer,van Leeuwen,Janssen,等提交)。指示她们通过按下两个计算机键之一尽可能快地将用 词分类为积极或消极。还指示对象注意出现在屏幕上的用词而不关注背景图像， 因为这些图像对于任务不重要，并且，图片刺激所属的类别(性感、中性)未做 说明。因此，PAT捕获对图片背景刺激的情感价值对任务履行的无意影响。选择 对用词(积极或消极)的正确回答的时间受用词效价和背景图像(性感或中性) 效价之间的匹配的影响，从而间接揭示对象图片效价。用词类别由10个积极用词 和10个消极用词组成。然而，针对stIAT选择一般性积极和消极用词(例如，和 平、尊重、战争、仇恨)，PAT由这样的积极和消极用词组成：其适用于性情况 但并不唯一地涉及性体验(例如，愉快的、美妙的、肮脏的、恶心的)，以在用 词满足和由性图片触发的满足之间产生概念重叠。这些用词取自荷兰的实验性研 究，其中雌性对象(N＝20)被要求根据7点李克氏分量表明每一积极和消极用词 描述积极或消极性情况分别有多么好(Brauer&Laan,2008)。用词出现在图片上 四个随机位置之一，以避免期望相关回答和确保对象会在图像上移动她们的眼 睛。性图片取自另外的研究，其关于患有交媾困难女性中对性刺激的内隐联想(Brauer,de Jong,Huijding等,2009)。这些图片展示各种性交动作(例如，接吻、 舔阴、口交、性交)。基于每一性图片，通过打乱顺序性意象(性图像)产生对 照图片，留下中性刺激物。所有图片均标准化成600×480像素并使其亮度和对比 度相同。每一刺激物均保留在屏幕上直到对象做出决定或直到3,000ms之后。在 10个实践试验之后，80个实验性试验被呈现。每一用词均随机与性图片和中性图 片配对，产生四种不同组合，每一种出现20次：积极用词和性意象、消极用词和 性意象、积极用词和中性意象、消极用词和中性意象。试验呈现的顺序在对象中 相抗衡，和答复键映射(即，积极/消极或消极/积极)在对象间抗衡。计算机记录 每一回答的准确性和等待时间。针对正确性，PAT的优点是其对可能的说明偏见 不敏感，这是因为需要在相同时间关注不同的刺激类别，在stIAT中也是如此。
点探测任务(DOT)
点探测任务(DOT)评估对性和中性视觉刺激物的注意偏好。在该任务中， 在计算机屏幕上给对象显示两个并排图像达500ms。当两个图像消失时，由小点 代表的目标刺激物在一个图像的位置出现。要求对象指出点的位置(边(side))。 针对三个类别计算平均RTs：1)中性中性2)中性性与中性下的点3)中性性与性 下的点。当点出现在某些类型刺激物的位置时反应时间较快，这表示对该类刺激 物的注意偏好。
精神生理测试
生殖器反应(VPA)
精神生理测试由以下组成：对性与自我引发的性欲幻想(3min)期间生殖器 反应(阴道脉冲幅度)和目标性唤醒的评估、低强度性欲电影剪辑(5min)和高 强度性欲电影剪辑(5min)(Laan等，准备中)。性欲状况由不同的刺激间间隔分 开，在刺激间间隔期间，对象完成关注任务(简单的算术问题)，以允许返回基线。 在性欲刺激测试之前是8min中性电影，以确立基线水平。利用由Bert Molenkamp (阿姆斯特丹大学心理学系技术支持)基于最初由Sintchak和Geer(1975)开发的 仪器而发展的阴道光体积描记器测量VPA。光源(3mmLED，λ＝620nm)和光学 传感器(Texas Instruments TSL250)以100的批量生产，导致该研究中应用的所有 光体积描记器具有几乎相等的电子特点。利用12dB/倍频程、0.7-Hz过滤器，信 号调理放大器将VPA与直流分量分开。针对VPA的另外过滤是24dB/倍频程、0.4 Hz高通。VPA信号在100Hz通过在Windows 2000PC系统上运行的Keithley KPCI3107A/D变换器被数字化。探针深度和光源方向由连接到光学传感器5cm内 的电缆的装置(9-x2-cm FDA-批准的有机玻璃板)控制。指示对象插入探针直到 板接触其阴唇。探针和板根据系标准方案消毒。
性感和感情(SAQ)。
在性欲刺激之前和紧接其之后，对象填写调查问卷，该调查问卷度量性刺激 期间的性感和感情，由5个分量组成：性唤醒(Cronbach’sα＝0.87)；生殖器感受 (Cronbach’sα＝0.96)；好色(Cronbach’sα＝0.73)；积极感情(Cronbach’sα＝0.93)； 和消极感情(Cronbach’sα＝0.65)。每一问题均出现在下句之后：“在电影期间，我 有感觉”，其后描述积极、消极、身体或性体验，例如，愉悦；担心；生殖器脉动 或搏动；性唤醒。根据1(根本不)至7(强烈地)分量度量项目。
急性女性性欲(AFSDQ)
在精神生理测试之前和之后，对象填写急性女性性欲调查问卷(Laan,Heiman, 未公布)。该调查问卷评估性欲刺激中的性趣，并且已经显示辨别患有获得性HSDD 的女性和有性功能的对照(Laan等，准备中)。
统计学方法
药物代谢参数的计算
·Cmin、Cmax和tmax取自实际测量值。相对于治疗的对象中睾酮施用时间 来测定值。
·利用梯形定理，针对0至24小时时间间隔以及BID投药间隔来评估浓 度曲线下面积(AUC)。
·本发明睾酮凝胶制剂和安慰剂第一天晚间剂量之后和本发明睾酮凝胶 制剂、安慰剂和贴剂(其在第一天应用)第三天晚间剂量之后的PK评估- AUC、总的和游离睾酮、DHT、雌二醇、SHBG浓度。分析Cavg、Cmin、Cmax、tmax、 AUC0-t、PTF和PTS。在适当的时候计算12小时期间以及τ的Cavg。对于服用 的对象，进行24小时计算。
·利用下式由AUC计算投药间隔中的平均浓度(Cavg)：Cavg＝AUC0–τ/τ， 其中τ＝投药间隔时间。
·峰谷波动(PTF)和峰谷转向(Swing)(PTS)如下计算：
ο PTF＝(Cmax-Cmin)/Cavg
οPTS＝(Cmax-Cmin)/Cmin
·计算血浆睾酮浓度高于、属于和低于参考范围10至70ng/dl的时间百分 比。
药效数据的统计学分析
stIAT：
从分析中排除不正确的反应。另外，短于300ms或长于3000ms的RT从分 析中排除。对于stIAT数据，根据Wigboldus,Holland&van Knippenberg(2005)， 因为对于每一对象，对一致和不一致模块中属性项目的正确反应的中位数反应等 待时间被应用。在此之后，两个试验模块的中位数反应时间互相相减，以获得stIAT 效应(即，stIAT效应＝中位数(性/消极)–中位数(性/积极))。消极stIAT效应表明 对性刺激相对较强的消极联想。
通过固定因素处理、组(HSDD和SA)和通过组的相互作用处理，用方差分 析来分析stIAT效应。在模型内计算对照物。
PAT：
根据van Leeuwen和Macrae(2004)，计算正确反应的中位数反应等待时间。 为校正对积极和消极用词的基线反应，通过从附加在性图片上的积极用词减去附 加在性图片上的中性用词的RTs计算差别得分。附加在性图片和中性图片的消极 用词也同样如此(即，性/+＝RT(性/积极用词)–RT(中性/积极用词)和性/-＝RT(性 /消极用词)–RT(中性/消极用词。性/+<性/-＝对性的自动积极联想)。
通过固定因素处理、组(ANOR)和通过处理的组，用方差分析来分析两个 PAT变量(RT积极和RT消极)。在模型内计算对照物。
DOT：
针对每一对象，类别中性性——其中点在性之下——的平均RT和类别中性性——其中点在中性之下——的平均RT之间的差异被计算，以获得DOT效应(即， DOT效应＝点在中性之下的平均中性性–点在中性之下的平均中性性)。较高DOT 得分表示对性刺激相对较强的关注。
通过固定因素处理、组(ANOR)和通过组的相互作用处理，用方差分析来分 析DOT效应。在模型内计算对照物。
VPA：
在VPA人工删除——由Bert Molenkamp(阿姆斯特丹大学心理学系技术支持) 开发的计算机程序进行——之后，计算每一剩余脉冲的峰-到-谷振幅。在以下若干 状况中每30秒将VPA平均化一次：中性电影(8min)、自我引发的性欲幻想(3 min)、低强度性欲电影剪辑(5min)和高强度性欲电影剪辑(5min)。所有状况 均被提供两次：一次在施用鼻凝胶后0.5小时和一次在施用鼻凝胶后4.5小时。
性欲幻想、低强度电影和高强度电影期间的VPA被单独分析，并且，不同时 刻(投药后0.5小时和投药后4.5小时)也被单独分析，产生6个分析。通过固定 因素处理、组(ANOR)、时间、通过处理的组、通过时间的处理和随机因素对象， 并且以中性电影期间的平均VPA得分作为协变量，用混合方差分析模型来分析在 状况和时刻期间的VPA。在模型内计算对照物。
SAQ：
对于五个SAQ分量中的每一个，通过因素处理、组(ANOR)、通过处理的组， 以性刺激之前的得分作为协变量，用方差分析来分析在状况和时刻期间的平均反 应。在模型内计算对照物。
AFSDQ：
通过因素处理、组(ANOR)、通过处理的组，和以性刺激之前的得分作为协 变量，用方差分析来分析在时刻期间性欲刺激之后的ASFDQ得分。在模型内计算 对照物。
如果对于满足方差分析的要求有必要，数据被对数转换。结果被反向转换并 报告为变化％。
在处理时间内的最小二乘方均数评估的图表被呈现，其中误差条分别表示最 高和最低线的上限和下限95％的置信区间。对照物的最小二乘方均数被做表。
如果用给定的数据根据描述的模型进行分析不可行，则对分析进行调整。如 果认为有用，则进行另外的探索性分析。
安全性数据的统计学分析
鼻耐药量:在汇总表中呈现鼻耐药量数据。将不会进行统计学分析。
生命体征和临床实验室参数：
针对每一治疗组，呈现总结所有实验室测试值和与基线的变化表。在参数在 其参考范围的±20％的情况下，评价这些结果的临床重要性。
该分析结果呈现在图1和4-6。其后的图3和9-11比较本发明较低剂量强度睾 酮凝胶鼻制剂在被诊断患有性快感缺失病或HSDD的对象中的作用之间的结果。
实施例8
本发明睾酮鼻凝胶制剂在患有HSDD的女性中的评价
在对患有HSDD女性的研究中评估本发明睾酮凝胶制剂的药物代谢和药效功 效。本发明睾酮凝胶制剂对患有HSDD女性中性刺激的作用也得以确定。
投药
研究了三种剂量的本发明睾酮凝胶制剂：150μg、450μg和600μg/鼻孔。总 计5种剂量的本发明睾酮凝胶制剂经BID鼻内施用给女性。贴剂(300μg 睾酮)作为对照在HSDD群组中被施用。
患者群体
评估呈现HSDD的其他方面健康的女性，其年龄为18至65岁。每一指征征 募了十六个(16)对象。
治疗持续时间
测试对象在三天的周期接收5种剂量的本发明睾酮凝胶制剂。
终点
初级终点：
利用确认的(validated)LC/MS/MS测量总睾酮和二氢睾酮的血浆浓度。针对所 有对象测定以下药物代谢参数：
·针对每一投药间隔，测定Cmin、Cmax、tmax、PTF和PTS
·针对每一投药间隔，计算AUC0-τ和Cavg。
·在血浆睾酮和二氢睾酮的生理学参考范围内、以下和以上的次数的百分 比
次级终点：
·通过一组计算机和精神生理测验确定功效。
·根据以下参数监测安全性：
ο基线和中心关闭访视(Close Out Visit)时的全血计数。
ο在基线的临床化学和尿分析测验和中心关闭评估选择的内分泌参数、 肾功能、肝功能、骨骼/心肌肉损伤、脂质异常和钙稳态变化。
ο在基线、研究时期和中心关闭对血浆睾酮、二氢睾酮和各种激素的测 量。
ο不良事件
随机化
HSDD群组中的对象被随机化来接收本发明睾酮凝胶制剂(3个剂量水平)或贴剂。随机化是根据以下设计分配。
LD(0.15％)–低剂量；MD(0.45％)–中剂量；HD(0.6％)–高剂量
盲法
这既是双盲又是开放性研究，这取决于治疗群组。对于HSDD群组，这是部 分开放性研究，因为对鼻内投药对比贴剂投药设盲是不可行的。本发明睾酮凝胶 制剂剂量在HSDD群组中被设盲。
剂量和剂量方案
HSDD群组中对象的四分之三(75％)研究过程中的五(5)个时机被施用本 发明睾酮凝胶制剂(0.15％、0.45％或0.6％)：第一天，在2000小时，第二天，在 800和2000小时和第三天，在800和2000小时。鼻内凝胶被施用至两个鼻孔(每 个鼻孔1个注射器(100μl量))。第一天，在2000小时向剩余的四分之一(25％) 对象施用贴剂，其将在研究阶段保留在对象的小腹。贴剂在第四天被去除， 然后将对象从诊所放出。
包装和贴标签
研究药疗法由本发明睾酮凝胶制剂和本发明睾酮凝胶制剂安慰剂凝胶组成， 并被包装在一次性注射器中，该注射器被设计来排出100μl凝胶。两个注射器被 包装在箔袋中。HSDD群组的活性对照——保留在其来自制造商的原包装 中。
治疗计划
对象被随机化到给药方案中，并且根据如下设计分配接收鼻内本发明睾酮凝 胶制剂(3个剂量水平)或贴剂(HSDD)，所述给药方案在四天(三夜) 的住院病人治疗阶段中被施用：
针对每一研究中心产生随机化方案，其由每群组四个治疗的模块组成。
研究是四天研究。研究始于在第一天(基线)的2000和2100小时之间研究 药物给药。针对血浆睾酮和二氢睾酮概况，在第一天和第三天晚间剂量后于-60、0、 15、30、45、60、90、120、180、240、300、360和480分钟和在第二天早间/晚 间剂量和第三天早间剂量后于施用后0和60分钟(除了阴翠沙分支以外–在第二 天和第三天没有60分钟早晨抽取)抽取血液样品。
对于分配到本发明分支(arm)的三个睾酮凝胶制剂或安慰剂凝胶的对象，在第 二天早间剂量后30分钟和4.5小时(精神生理测试)和在第三天早间剂量后30分 钟将进行PD测试(计算机测试)。对象在第一次投药之前将经历实践精神生理期。
因为在第一个晚上反复的夜间抽血预期对象不能很好入睡，精神生理测试和 计算机测试的顺序未被平衡。预期计算机测试比精神生理测试更加受到睡眠不足 的负面影响。因此，在第二天进行精神生理测试和在第三天进行计算机测试。对 于被随机化到贴剂的对象，第三天800和900小时之间进行精神生理测试， 然后，在第三天下午1600和1700小时之间进行计算机测试。
评估和报道不良事件。
患者选择和退出
该研究中的对象是患有HSDD的女性。通过在当地报纸上做广告和可从网上 获得的另外信息，从医学实践或一般性群体中征募对象。在安排筛选访视之前， 通过电话询问对象一系列标准化问题，以评估其是否可能适合该研究。
入选标准
·女性，大至65岁。
·闭经后女性，其在筛选访视时最初诊断为HSDD，其根据DSM-IV标准 属于泛发性获得性类型。当前的患病期在筛选访视时必须持续至少24周。如果共 病态，允许继发性女性性唤醒疾患和/或女性性高潮疾患。只有HSDD始于女性性 唤醒疾患和/或女性性高潮疾患之前并且HSDD根据调查者的判断对对象更重要， 才满足该入选标准。
·BMI<35。
·女性在筛选访视时FSDS-R得分必须>11，同时，FSFI得分<26.55。
·女性至少12个月处于稳定的关系。
·生理和手术闭经后女性-雌激素/黄体酮替代(低剂量联合的ET/P)达至 少三(3)个月才能进行研究登记或闭经后女性未进行ET/P替代。
·正常的甲状腺功能、生理促乳素浓度。
·正常的耳鼻喉检查。
·提供书面知情同意。
排除标准–HSDD
·会影响性功能、使患者冒安全性风险或可能影响依从性的任何其他临床相 关精神病历史，如由MINI所评估。这包括双相性抑郁症、精神病性病症、严重焦 虑、进食障碍疾患、危害社会的人格障碍等。
·在筛选访视之前严重抑郁症病史在六(6)个月以内或贝克抑郁问卷II得分 ≥14。
·对象，其满足以下疾病的DSM-IV标准(APA)：性厌恶障碍、物质诱发 的性功能障碍、交媾困难(不是由不充分的前戏刺激导致或通过润滑剂缓和)、 阴道痉挛、性别鉴别病症、性欲倒错或由于一般性医学状况引起的性功能障碍。
·对象，其患有已知的急性盆腔炎症、尿道或阴道感染/阴道炎、宫颈炎、 间质性膀胱炎、外阴痛或明显的阴道萎缩。
·女性，具有关系不和谐，如由MMQ得分>20所指示的。
·用系统性糖皮质激素进行治疗。
·用性类固醇激素，诸如雄激素、除了低剂量联合ET/P中以外的雌激素或 孕酮(例如，合成代谢类固醇、DHEA、(共轭马雌激素))进行治疗。
·用甲状腺激素进行治疗(仅用于稳定的替代治疗)。
·任何类型的严重间发病，尤其是肝、肾或心疾病、或任何类型的糖尿病(利 用抗酸剂或具有治疗的高血脂或治疗的甲状腺功能减退的对象将不被排除——如 果她们在其药物剂量上稳定达至少六个月)。
·鼻病症(例如，季节性或常年性过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎、息肉病、鼻粘 膜充血消除药滥用、临床相关鼻中隔偏曲、复发性鼻出血)病史或睡眠性呼吸暂 停。
·对象，其具有以下病史：痴呆或其他神经变性疾病、器质性脑疾病、中风、 短暂性缺血发作、脑手术、严重脑损伤、多发性硬化症、脊髓损伤、外周神经病 和癫痫(限于童年的热性癫痫发作不排除对象)。
·癌症——不包括基底细胞癌——病史。
·严重或多发性过敏症、严重不良药物反应或或白细胞减少症病史。
·异常出血倾向或与静脉穿刺或静脉内套管插入术无关的血栓性静脉炎
·DVT病史。
·乙型肝炎病史、乙型肝炎表面抗原检测阳性、丙型肝炎病史、丙型肝炎抗 体检测阳性、HIV感染病史或出现HIV抗体。
·最近的严重睡眠问题病史。倒班工人，在研究登记之前需要具有足够的日 夜节律达三周。
·有规律的饮酒者，每日超过三(3)单位的乙醇(1单位＝300ml啤酒、1玻 璃杯葡萄酒、1度量醑剂)。
·酗酒或任何药物物质滥用——合法或非法——的历史或当前迹象；或针对 药物滥用和酒精的阳性尿药和酒精筛查。
·在研究持续期间难以通过OTC药疗法(除了偶尔的扑热息痛/阿司匹林之 外)戒除。
·差的依从者，或者对象不太可能参加研究访视。
·在该研究中，在初始剂量施用的30天内接受任何药物作为调查研究的部 分。
·在初始研究剂量之前在12周的阶段中献血(通常550ml)。
治疗对象
研究访视
访视1(第15天)-针对入选和排除标准筛选对象：
·在治疗开始前两(2)周内进行研究前筛选。主动签署知情同意书后和登记 之前，由临床调查者或他/她的指派医师面试对象，所述临床调查者或他/她的指派 医师接受医学、性和身体病历、记录人口数据和进行常规身体检查，包括生命体 征(血压、静息心率速率、体重和身高)。
·管理FSFI和FSDS-R以及MMQ、BDI-II、IS、SIDI-II、SESII-W。
·由ENT专科医生进行耳鼻喉检查。
·在一整夜禁食后收集静脉血，用于CBC(血红蛋白、血红蛋白A1c、血 细胞比容、MCV、MCHC、RBC、WBC和差别)、临床化学概况(Na/K、葡萄糖、 尿素、肌酸酐、总胆红素、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、LDL、HDL、三甘油酯、 AST、ALT、ALP、GGT和CK)。
·收集静脉血液样品，用于雌二醇、游离睾酮、游离睾酮(百分比)、滤泡 刺激激素、促黄体生成激素、促乳素、黄体酮、性激素结合球蛋白、总睾酮和脱 氢表雄酮硫酸盐。
·获得血液样品，用于TSH、总的和游离三碘化甲状腺氨酸、总的和游离 甲状腺素。
·收集尿用于测量比重、葡萄糖、甲酮、胆红素、pH、尿胆素原、白细胞、 亚硝酸盐。
·对象还经历乙型肝炎、丙型肝炎和HIV测试(血浆中乙型肝炎表面抗原、 丙型肝炎抗体、HIV抗体)。
·针对苯异丙胺、苯二氮杂、大麻素、可卡因、阿片剂、MDMA，进行尿 药物筛查。具有阳性测试结果的对象不参加。
·通过呼吸测醉器筛查乙醇。
访视2(第一天)-基线开始、随机化、PK血液取样和PD测试：
·允许对象在下午进入诊所停留三夜。
·进行入住检查，以查验不接受的药疗法(OTC和处方)、药物、酒精或 香烟。在允许进入诊所之前，要求对象戒酒48小时。在诊所过夜停留期间的任何 时间严格禁止饮酒。在血液收集用于PK概况期间，对于食物摄取没有限制。
·对在筛选时的相同药物滥用重复进行尿测验。
·利用尿测试排除妊娠(如果适应)。
·检查生命体征(血压、静息心率速率和体重)。
·抽取血液，用于CBC、化学概况、激素概况和妊娠测试。
·收集尿，用于尿分析和尿药物筛查，同时进行酒精呼气测试。
●在投药和血液取样之前，对象进行精神生理熟悉测试，其中显示中性和 性欲电影并记录VPA，以熟悉试验程序和暴露于露骨的性欲刺激。获得的数据不 用于分析。
·静脉插管被置于前臂静脉中，并且，血液取样在研究药物夜间施用之前 的一个小时开始。
·对象在2000和2100小时被投药。
·在施用后-60、0、15、30、45、60、90、120、180、240、300、360和 480分钟抽取血液样品，用于血浆睾酮和二氢睾酮水平。
·在该访视中对治疗方案进行随机化。
·记录安全性评估。
·对象留在诊所过夜。
访视3(第二天)-PK血液取样：
·获得生命体征。
·收集激素概况。
·对象在800和900之间和2000和2100小时之间被给予研究药物(除了 服用以外)。在施用后0和60分钟抽取血液样品，用于血浆睾酮和二氢 睾酮水平。对于服用的对象，在800-900和2000-2100小时之间的时间0 进行抽取。
·对于分配到本发明分支的三种睾酮凝胶制剂或安慰剂凝胶的对象，在早 晨投药后30分钟和4.5小时进行精神生理测试。
·记录安全性评估。
·对象留在诊所过夜。
访视4(第三天)-PK血液取样和PD测试：
·获得生命体征。
·收集激素概况。
·在800和900以及2000和2100小时之间，对象被给予研究药物(除非服 用)。在施用早间剂量后0和60分钟和在施用晚间剂量后0、15、30、45、 60、90、120、180、240、300、360和480分钟，抽取血液样品，用于血浆睾酮和 二氢睾酮水平。接受的对象在早间剂量时间0和晚上的所有时间进行抽取， 如同她们接受新的剂量。
·对于分配到本发明分支的三种睾酮凝胶制剂或安慰剂凝胶的对象，在早晨 投药后30分钟进行计算机测试。对于随机化到贴剂的女性，在第三天800 和900小时之间进行精神生理测试。然后，在第三天下午1600和1700小时之间 进行计算机测试。
·记录安全性评估。
访视5(第四天)–离开-中心关闭：
·身体检查，包括生命体征。
·在整夜禁食后收集静脉血，用于CBC(血红蛋白、血红蛋白A1c、血细胞 比容、MCV、MCHC、RBC、WBC&差别)、临床化学概况(Na/K、葡萄糖、尿 素、肌酸酐、总胆红素、白蛋白、钙、磷酸盐、尿酸、LDL、HDL、三甘油酯、 AST、ALT、ALP、GGT和CK)。
·收集适当的血液样品，用于雌二醇、游离睾酮、游离睾酮(百分比)、滤泡 刺激激素、促黄体生成激素、促乳素、黄体酮、性激素结合球蛋白、总睾酮和脱 氢表雄酮硫酸盐。
·收集尿，用于测量比重、葡萄糖、甲酮、胆红素、pH、尿胆素原、白细胞、 亚硝酸盐。
·贴剂被去除(在适当的时候)。
·记录安全性评估。
临床评估
筛查和协变量问卷被用于临床评估。
BDI
为将当前的抑郁症水平编入索引，管理21-项BDI-II(Beck,Steer,&Brown.1996)，荷兰适应(Van der Does,2002)。BDI总得分范围为0–63，其中较高的得分 表明更抑郁的病症。
MMQ
Maudsley Marital Questionnaire(Maudsley婚姻问卷调查)(MMQ；Crowe,1978)是一种20-项自报告手段，其度量对一般关系、对性关系和对总体生活的不满。MMQ 已经显示良好的可靠性和正确性。还发现荷兰版MMQ的心理测量质量令人满意 (Arrindell,Boelens,&Lambert.1983)。较高得分代表较大的满意度。
FSFI
女性性功能水平通过女性性功能指数(FSFI；Rosen,Brown,Heiman,等,2000) 评估。是一种自我管理的调查问卷，其由19个问题组成。分量包含六个领域： 欲望、唤醒、润滑、性欲高潮、满足和疼痛。总得分范围为2-36，其中较低得分代 表差的性功能。FSFI心理测量质量是令人满意的(Wiegel,Meston,&Rosen.2005)。 基于由大约350个女性——有或没有性抱怨——组成的荷兰样本，发现FSFI的内在 一致性和稳定性是令人满意到良好。FSFI区分有性功能和性功能障碍女性的能力 是杰出的，其预测性抱怨的存在或不存在的能力同样杰出(ter Kuile,Brauer,&Laan, 2006)。
FSDS-R
由于性功能障碍而导致的女性个人苦恼水平通过修订的女性性困扰量表来评 估(Derogatis,Clayton,Lewis-D’Agostino,等,2008)。
项目询问负面情绪和在过去30天令人困扰或引起苦恼的问题。(12-项 目版本)的可靠性和正确性已经在有性功能和性功能障碍女性的不同样本中得以 评价。对于结果表明一维因子结构，高度内在一致性和测试-再测试可靠 性。在其三个确认研究的每一个中，均显示在性功能障碍和有性功能女性之 间的高度辨别力。荷兰样本的研究结果支持FSDS的一维结构和其可靠性和心理测 量正确性(ter Kuile,Brauer,&Laan,2006)。另外的问题(问题13)已被加入到确 认的该问题关于苦恼，尤其是与性欲相关的苦恼。表明最大水平性困扰的 最大总得分为‘52’。总得分和单独的问题13得分均被分析。
性满足指数(ISS)
女性性满足水平由性满足指数(ISS；Hudson,Harrison,&Crosscup.1981)评 估。该25-项调查问卷要求对象评价其性关系的各个方面，产生范围在0和100之间 的总得分。较高的得分对应于较大的性满足。该度量已经显示对各种样本具有良 好的面(face)、收敛(convergent)和辨别正确性。实例项目是“我感觉我的伙伴享受 我们的性生活”、“我认为性是美妙的”和“我的伙伴在性上非常令人兴奋”。为了 当前研究目的，ISS被翻译成荷兰语。
SDI-II
女性性欲水平通过性欲目录-II评估(SDI-II；Spector,Carey,&Steinberg.1996)。 SDI-II由两个七-项自报告量表组成：二进性欲量表，其测量个体对于伙伴进行性 活动的欲望和独自性欲量表，其测量个体对自体性欲性活动的欲望。两个亚分量 本质上是一致的(Cronbach’sα：二进分量＝0.86；独自分量＝0.96)。
性兴奋/性抑制(SESII-W)
女性的性抑制/兴奋目录(SESII-W；Graham,Sanders,&Milhausen.2006)被 用于评估个体对性兴奋和性抑制的偏好。其由36个项目组成，涉及会影响性抑制 和性兴奋的刺激境遇或涉及关于唤醒能力和抑制的一般声明。指示要求女性报告 现在最典型的反应会是什么或者如果项目不适用于她们，她们认为她们会作何反 应。项目按照4-点李克氏等级量表——从“强烈不同意”到“强烈同意”——被分 级。SESII-W具有8个较低位的因子，其转而属于两个较高位因子——性兴奋和性 抑制。调查问卷显示良好的测试-再测试可靠性和收敛和辨别正确性，并且性兴奋 和性抑制似乎是相对独立的因子。列表已经在荷兰使用，但心理测量性质尚未进 行研究。
功效药物动力学测试
计算机测试
单目标内隐联想任务(StIAT)：
Conform Wigboldus等(2005)，该研究中应用的stIAT被设计来评估对象对性 刺激的情感联想(Brauer,van Leeuwen,Janssen,等提交)。对象被指示通过仅仅按下 键盘上左或右答复键尽可能快地将描绘性交动作(即，目标刺激)的图片和表示 “积极”或“消极”含义(即，属性刺激)的用词分类到适当的上级类别(即，“性”、 “积极”、“消极”)。用于这些类别(性、积极、消极)的这些标签在计算机屏幕 上持续可见。stIAT由实践和试验模块组成(对于详细方法，参见Greenwald,McGhee &Schwartz.1998)。试验模块由试验的一个‘不一致’和一个‘一致’模块组成。在不 一致模块中，“性”和“消极”被映射到单一的键上，和“积极”被映射到其他键 上，而在一致模块中，“性”和“积极”被映射到相同键上，和“消极”被映射到 其他键上。两个试验模块之间反应时间的差异被假定反映性是否更强烈地与积极 或消极相关。在一致模块中的较快答复(与其他模块相比)反映积极和性之间较 强的联系，而在不一致模块的较快答复反映消极和性之间较强的联系。共用答复 键(即，模块命令)的目标-属性组合和左或右键回答要求相抗衡。每一关键模块 均由40个试验组成，其中，回答被均匀地划分到两个答复键上。目标类别由5个 性意象的范例刺激组成，所述性意象来自国际情感图片系统(International Affective Picture system)(IAPS；情感和注意力研究中心，1995)，具有以下编号：4800、 4652、4658、4659和4672。属性类别由20个一般积极和20个一般消极的用词组 成(Dotsch&Wigboldus,2008；Dotsch,Wigboldus,Langner等,2008)，从而反映对 性更全面的情感联想。这些用词的长度和频率被控制。就正确性而言，stIAT的力 量在于高效尺寸(size)，这是由于双重相反类别常常导致较慢的反应时间(分类决 定要求精力，因为有若干可能性要考虑)。
图片联想任务(PAT)
该任务由van Leeuwen和Macrae(2004)开发，其基于情感启动任务(例如， Bargh,Chaiken,Govender,等,1992；Fazio,Sanbonmatsu,Powell,等,1986；Hermans, DeHouwer,&Eelen,1994)，其中目标用词在其他用词或影响目标用词分类的图 像之后出现。然而，在PAT中，目标用词和图像同时出现。在该研究中使用的PAT 中，向对象呈现附加在性图片或中性图片中的积极或消极用词(Brauer,van Leeuwen,Janssen,等提交)。指示她们通过按下两个计算机键之一尽可能快地将用 词分类为积极或消极。还指示对象注意出现在屏幕上的用词而不关注背景图像， 因为这些图像对于任务不重要，并且，图片刺激所属的类别(性、中性)未做说 明。因此，PAT捕获对图片背景刺激的情感价值对任务履行的无意影响。选择对 用词(积极或消极)的正确回答的时间受用词效价和背景图像(性或中性)效价 之间的匹配的影响，从而间接揭示对象图片效价。用词类别由10个积极用词和和 10个消极用词组成。然而，针对stIAT选择一般性积极和消极用词(例如，和平、 尊重、战争、仇恨)，PAT由这样的积极和消极用词组成：其适用于性情况但并 不唯一地涉及性体验(例如，愉快的、美妙的、肮脏的、恶心的)，以在用词满 足和由性图片触发的满足之间产生概念重叠。这些用词取自荷兰的实验性研究， 其中雌性对象(N＝20)被要求根据7点李克氏分量表明每一积极和消极用词描述 积极或消极性情况分别有多么好(Brauer&Laan,2008)。用词出现在图片上四个 随机位置之一，以避免期望相关回答和确保对象会在图像上移动她们的眼睛。性 图片取自另外的研究，其关于患有交媾困难女性中对性刺激的内隐联想(Brauer,de Jong,Huijding等,2009)。这些图片展示各种性交动作(例如，接吻、舔阴、口交、 性交)。基于每一性图片，通过打乱顺序性意象(性图像)产生对照图片，留下 中性刺激物。所有图片均标准化成600×480像素并使其亮度和对比度相同。每一 刺激物均保留在屏幕上直到对象做出决定或直到3,000ms之后。在10个实践试验 之后，80个实验性试验被呈现。每一用词均随机与性图片和中性图片配对，产生 四种不同组合，每一种出现20次：积极用词和性意象、消极用词和性意象、积极 用词和中性图像、消极用词和中性图像。试验呈现的顺序在对象中相抗衡，和答 复键映射(即，积极/消极或消极/积极)在对象间抗衡。计算机记录每一回答的准 确性和等待时间。针对正确性，PAT的优点是其对可能的说明偏见不敏感，这是 因为需要在相同时间关注不同的刺激类别，在stIAT中也是如此。
点探测任务(DOT)
点探测任务(DOT)评估对性和中性视觉刺激物的注意偏好。在该任务中， 在计算机屏幕上给对象显示两个并排图像达500ms。当两个图像消失时，由小点 代表的目标刺激物在一个图像的位置出现。要求对象指出点的位置(边(side))。 针对三个类别计算平均RTs：1)中性中性2)中性性与中性下的点3)中性性与性 下的点。当点出现在某些类型刺激物的位置时反应时间较快，这表示对该类刺激 物的注意偏好。
精神生理测试
生殖器反应(VPA)
精神生理测试由以下组成：对性与自我引发的性欲幻想(3min)期间生殖器 反应(阴道脉冲幅度)和目标性唤醒的评估、低强度性欲电影剪辑(5min)和高 强度性欲电影剪辑(5min)(Laan等,准备中)。性欲状况由不同的刺激间间隔分 开，在刺激间间隔期间，对象完成关注任务(简单的算术问题)，以允许返回基线。 在性欲刺激测试之前是8min中性电影，以确立基线水平。利用由Bert Molenkamp (阿姆斯特丹大学心理学系技术支持)基于最初由Sintchak和Geer(1975)开发的 仪器而发展的阴道光体积描记器来测量VPA。光源(3mmLED，λ＝620nm)和光 学传感器(Texas Instruments TSL250)以100的批量生产，导致该研究中应用的所 有光体积描记器具有几乎相等的电子特点。利用12dB/倍频程、0.7-Hz过滤器， 信号调理放大器将VPA与直流分量分开。针对VPA的另外过滤是24dB/倍频程、 0.4Hz高通。VPA信号在100Hz通过在Windows 2000PC系统上运行的Keithley KPCI3107A/D变换器被数字化。探针深度和光源方向由连接到光学传感器5cm内 的电缆的装置(9-x2-cm FDA-批准的有机玻璃板)控制。指示对象插入探针直到 板接触其阴唇。探针和板根据系标准方案消毒。
性感和感情(SAQ)。
在性欲刺激之前和紧接其之后，对象填写调查问卷，该调查问卷度量性刺激 期间的性感和感情，由5个分量组成：性唤醒(Cronbach’sα＝0.87)；生殖器感受 (Cronbach’sα＝0.96)；好色(Cronbach’sα＝0.73)；积极感情(Cronbach’sα＝0.93)； 和消极感情(Cronbach’sα＝0.65)。每一问题均出现在下句之后：“在电影期间，我 感觉到”，其后描述积极、消极、身体或性体验，例如，愉悦；担心；生殖器脉动 或搏动；性唤醒。根据1(根本不)至7(强烈地)分量度量项目。
急性女性性欲(AFSDQ)
在精神生理测试之前和之后，对象填写急性女性性欲调查问卷(Laan,Heiman, 未公布)。该调查问卷评估性欲刺激中的性趣，并且已经显示辨别患有获得性HSDD 的女性和有性功能的对照(Laan等,准备中)。
统计学方法
药物代谢参数的计算
·Cmin、Cmax和tmax取自实际测量值。相对于治疗的对象中睾酮施用时间 测定值。
·利用梯形定理，针对0至24小时时间间隔以及BID投药间隔评估浓度 曲线下面积(AUC)。
·本发明睾酮凝胶制剂和安慰剂第一天晚间剂量之后和本发明睾酮凝胶 制剂、安慰剂和贴剂(其在第一天应用)第三天晚间剂量之后的PK评估- AUC、总的和游离睾酮、DHT、雌二醇、SHBG浓度。分析Cavg、Cmin、Cmax、tmax、 AUC0-t、PTF和PTS。在适当的时候计算12小时期间以及τ的Cavg。对于服用 的对象，进行24小时计算。
·利用下式由AUC计算投药间隔中的平均浓度(Cavg)：Cavg＝AUC0–τ/τ， 其中τ＝投药间隔时间。
·峰谷波动(PTF)和峰谷转向(PTS)如下计算：
ο PTF＝(Cmax-Cmin)/Cavg
οPTS＝(Cmax-Cmin)/Cmin
·计算血浆睾酮浓度高于、属于和低于参考范围10至70ng/dl的时间百分 比。
药效数据的统计学分析
stIAT：
从分析中排除不正确的反应。另外，短于300ms或长于3000ms的RT从分 析中排除。对于stIAT数据，根据Wigboldus,Holland&van Knippenberg(2005)， 因为对于每一对象，对一致和不一致模块中属性项目的正确反应的中位数反应等 待时间被应用。在此之后，两个试验模块的中位数反应时间互相相减，以获得stIAT 效应(即，stIAT效应＝中位数(性/消极)–中位数(性/积极))。消极stIAT效应表明 对性刺激相对较强的消极联想。
通过固定因素处理、组(HSDD和SA)和通过组的相互作用处理，用方差分 析来分析stIAT效应。在模型内计算对照物。
PAT：
根据van Leeuwen和Macrae(2004)，计算正确反应的中位数反应等待时间。 为校正对积极和消极用词的基线反应，通过从附加在性图片上的积极用词减去附 加在性图片上的中性用词的RTs来计算差别得分。附加在性图片和中性图片的消 极用词也同样如此(即，性/+＝RT(性/积极用词)–RT(中性/积极用词)和性/-＝RT (性/消极用词)–RT(中性/消极用词。性/+<性/-＝对性的自动积极联想)。
通过固定因素处理、组(ANOR)和通过处理的组，用方差分析来分析两个 PAT变量(RT积极和RT消极)。在模型内计算对照物。
DOT：
针对每一对象，类别中性性——其中点在性之下——的平均RT和类别中性性——其中点在中性之下——的平均RT之间的差异被计算，以获得DOT效应(即， DOT效应＝点在中性之下的平均中性性–点在中性之下的平均中性性)。较高DOT 得分表示对性刺激相对较强的关注。
通过固定因素处理、组(ANOR)和通过组的相互作用处理，用方差分析来分 析DOT效应。在模型内计算对照物。
VPA：
在VPA人工删除——由Bert Molenkamp(阿姆斯特丹大学心理学系技术支持) 开发的计算机程序进行——之后，计算每一剩余脉冲的峰-到-谷振幅。在以下若干 状况中每30秒将VPA平均化一次：中性电影(8min)、自我引发的性欲幻想(3 min)、低强度性欲电影剪辑(5min)和高强度性欲电影剪辑(5min)。所有状况 均被提供两次：一次在施用鼻凝胶后0.5小时和一次在施用鼻凝胶后4.5小时。
性欲幻想、低强度电影和高强度电影期间的VPA被单独分析，并且，不同时 刻(投药后0.5小时和投药后4.5小时)也被单独分析，产生6个分析。通过固定 因素处理、组(ANOR)、时间、通过处理的组、通过时间的处理和随机因素对象， 并且以中性电影期间的平均VPA得分作为协变量，用混合方差分析模型来分析在 状况和时刻期间的VPA。在模型内计算对照物。
SAQ：
对于五个SAQ分量中的每一个，通过因素处理、组(ANOR)、通过处理的组， 以性刺激之前的得分作为协变量，用方差分析来分析在状况和时刻期间的平均反 应。在模型内计算对照物。
AFSDQ：
通过因素处理、组(ANOR)、通过处理的组，和以性刺激之前的得分作为协 变量，用方差分析来分析在时刻期间性欲刺激之后的ASFDQ得分。在模型内计算 对照物。
如果对于满足方差分析的要求有必要，数据被对数转换。结果被反向转换 (back-transformed)并报告为变化％。
在处理时间内的最小二乘方均数评估的图表被呈现，其中误差条分别表示最 高和最低线(profile)的上限和下限95％的置信区间。对照物的最小二乘方均数被做 表。
如果用给定的数据根据描述的模型进行分析不可行，则对分析进行调整。如 果认为有用，则进行另外的探索性分析。
安全性数据的统计学分析
鼻耐药量:在汇总表中呈现鼻耐药量数据。将不会进行统计学分析。
生命体征和临床实验室参数：
针对每一治疗组，呈现总结所有实验室测试值和与基线的变化表。在参数在 其参考范围的±20％的情况下，评价这些结果的临床重要性。
该分析结果呈现在图2、3和7-8中。图3和9-11显示或比较本发明睾酮凝胶鼻制 剂对被诊断患有性快感缺失病或HSDD的对象的作用之间的结果。
实施例9
关于53位性快感缺失病女性的药物代谢("PK")和药效("PD")研究 和本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计 0.15％-、0.45％和0.6％睾酮，如实施 例1-5中所报道)
目标：
如图14所示，该PK和PD研究评估血清睾酮药物代谢概况和药效反应，其 测量患有性快感缺失病的女性中，与安慰剂相比，在单一剂量施用本发明每一种 睾酮生物粘合凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15％-、0.45％和0.6％睾酮，如实 施例1-5中所报道)之后的阴道脉冲幅度(“VPA”)。
方法：
总计12位患有性快感缺失病的女性(n＝12)包括在该安慰剂和活性比较器PK 和PD研究中。每一女性在不同的四天均接收四种不同的单一鼻内剂量，每鼻孔 100μl，通过单位剂量注射器施用(即，该研究中12位女性中的每一种均接收TBS-2 高剂量(1.2mg-按重量计0.6％睾酮–0.6mg/100μl/鼻孔)、TBS-2中剂量(0.9mg- 按重量计0.45％睾酮–0.45mg/100μl/鼻孔)或TBS-2低剂量(0.3mg-按重量计 0.15％睾酮–0.15mg/100μl/鼻孔)和安慰剂TBS-2(性快感缺失病群组)。在鼻内 剂量施用后的最初12小时期间从每一女性收集频繁的PK血清样本。初始药效功 效利用阴道脉冲幅度(VPA)进行研究。VPA是阴道(充血)血流量的度量。在 整个PK和PD研究中监测安全性。
结果：
PK结果显示，随着剂量水平提高，血浆睾酮水平提高。见图14。投药后血浆 睾酮0-12小时的平均浓度是：(a)TBS-2高剂量(1.2mg-按重量计0.6％睾酮–0.6 mg/100μl/鼻孔)-在施用大约最初100分钟后约70ng/dL、在施用大约最初250分 钟后约50ng/dL和在施用约350分钟后以及其后约40ng/dL；(b)TBS-2中剂量(0.9 mg-按重量计0.45％睾酮–0.45mg/100μl/鼻孔)-在施用大约最初25分钟后约55 ng/dL、在施用大约最初250分钟后约35ng/dL和在施用约350分钟后以及其后约 35-30ng/dL；和(c)TBS-2低剂量(0.3mg-按重量计0.15％睾酮-0.15mg/100μl/鼻 孔)-在施用大约最初100分钟后约28ng/dL、在施用大约最初250分钟后约23ng/dL 和在施用约350分钟后以及其后约20ng/dL。
在单一剂量施用后，三种TBS-2剂量强度中每一种的睾酮的睾酮Cmax和Cavg均未超过女性中的正常睾酮血清水平(3–80ng/dL)。
对于所有TBS-2剂量强度，在单剂量施用后睾酮水平返回基线。
对于研究的PD方面，在投药后0.5小时和4.5小时，对于TBS-2剂量强度的 每一种对比安慰剂，在女性VPA反应中存在有利的统计学显著的差异。
结论：
目前认为本发明TBS-2经鼻应用的睾酮生物粘合凝胶(i)在需要时，即，根据 需要，可独立地服用，(ii)具有理想的安全性，即，表现出不存在雄激素相关的副 作用，存在低睾酮药物负载和(iii)不出现睾酮转移的风险。
实施例10
56位患性快感缺失病女性的震动刺激研究(“VTS”)
目标：
评价单剂量的高剂量TBS-2(1.2mg-按重量计0.6％睾酮–0.6mg/100μl/鼻 孔，如实施例1-5中所报道)对56位患有性快感缺失病的女性中剂量施用后0.5、 2.0、4.0和8.0小时的性欲高潮的作用。该研究的其他目标是评价TBS-2鼻内施用 后达到性欲高潮的时间和性欲高潮质量。此外，该VTS研究的目标是测定高剂量 TBS-2对唤醒、好色和生殖器刺激的作用和评估安全性。见图15。
方法:
该VTS研究是单中心、随机化、单盲、安慰剂对照的五分支平行组研究，其 利用震动刺激联合视觉性刺激(n＝56)。见图15。
根据该VTS研究方案，每一女性均被施用鼻内单一高剂量的TBS-2(1.2mg- 按重量计0.6％睾酮–0.6mg/100μl/鼻孔)。
该VTS研究的人口统计学特征如下，见图15：
·59位随机化的女性，56位完成研究
·所有3位中途退出者均是由于违反方案
·平均年龄27.8岁
·87.5％原发性性快感缺失病，12.5％继发性性快感缺失病
·所有随机化对象均满足婚姻质量和抑郁症的准入标准
·3％的患者(97中有3个)由于在访视2时的性欲高潮被排除
结果:
如图16所示，与安慰剂相比，更多的以高剂量TBS-2治疗的女性报道性欲高 潮。事实上，在4周治疗后阶段，与接收安慰剂的那些女性没有性欲高潮相比， 以高剂量TBS-2治疗的女性报道总计8次性欲高潮。关于治疗阶段，与接收安慰 剂的那些女性2次性欲高潮相比，以高剂量TBS-2治疗的女性报道总计4次性欲 高潮。见图16。
另外的VTS研究结果和发现包括：
·在高剂量TBS-2施用后，达到性欲高潮的时间范围为12.17分钟至 18.22分钟；
·与被给予安慰剂的那些女性达到的性欲高潮相比，被给予TBS-2的 女性达到的性欲高潮被报道更愉悦和更强烈；
·与安慰剂相比，更多TBS-2女性报道高唤醒(83.3％对比16.7％)。 见图17和18；
·TBS-2女性报道更多性欲(AFSDQ得分)。还参见图17和18；
·对于TBS-2，对刺激的积极反应更明显。见图18；
·如实施例9中所报道，在TBS-2高、中和低剂量和安慰剂之间，VPA 存在统计学上显著的差异(从基线的平均变化)；
·总体睾酮水平提高到正常的上限(平均约66.7ng/dL)；
·平均游离睾酮水平约6.35pg/mL(长期治疗达到约3.1-4.0pg/mL)；
·其他发现–患者反馈
(a)女性更喜欢家庭环境
(i)关于医院环境、实验者的想法使其分心
(ii)由于环境仍稍紧张
(iii)家是较好的环境
(iv)在家里更放松
(v)由于位置，在活动方面有点受限
(b)伙伴参与对于一些女性重要
(i)与现实生活伙伴一起会更好
(ii)为他(伙伴)不在这里而感到愧疚
(iii)在有男性的情况下更好
安全性：
·没有严重不良事件
·总计报道18个不良事件
(i)不严重并在研究结束时得以解决
(ii)5个与研究药疗法无关
(iii)3个由于未知的病因学(可能相关)
(iv)与积极治疗和不良事件无关
(v)对比TBS-2的19.1％，安慰剂使50％的女性报道不良事件
·在内分泌学结果(SHBG、白蛋白、血红蛋白)中没有差异
结论
·单独的充足阴蒂刺激不足以治疗性快感缺失病
·实施例10和11的数据指出TBS-2药物干预加上有效刺激的成功
·TBS-2数据指示投药后2和8小时之间的积极反应
·TBS-2在prn施用时被认为引起和增强女性的性反应
·TBS-2被认为维持总的和游离睾酮水平在正常范围内
·TBS-2被认为是安全的，并且，没有观察到通过长期睾酮治疗通常观 察到的不良事件
·舒适的环境(家庭环境)和伙伴相互作用可在实现性欲高潮中发挥 作用
实施例11
1.题目
鼻内睾酮凝胶(TBS-2)以三种剂量水平 在健康闭经前女性对象中的开放标签、单 一和多重应用
2.概要
主要目标是通过药物代谢(PK)概况评估总睾酮的生物利用率，所述药物代 谢(PK)概况在TBS-2以剂量600μg、1200μg和1800μg鼻内应用的单一施用和 TBS-2以1200μg的多重施用——一日三次(t.i.d.)，达3天——之后获得。TBS-2是 生物粘合鼻内睾酮凝胶。
第二目标是通过PK概况评估游离睾酮、二氢睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG) 和雌二醇的生物利用率，和评估TBS-2的安全性，所述PK概况在TBS-2以剂量600 μg(0.24％)、1200μg(0.48％)和1800μg(0.72％)鼻内应用的单一施用和TBS-2 以1200μg(0.72％)的多重施用——服用三天(最初两天t.i.d.，和在第三天早晨一 次)——之后获得。
A.方法
这是阶段1、单中心、随机化、开放标签平行组研究，其被设计来评价TBS-2 在健康周期正常女性中的安全性、耐受性和PK。对象在时期1以1:1:1基础被随 机分配至3个治疗组(群组1、群组2或群组3)之一，并以剂量600μg、1200μg 或1800μg(每鼻孔300μg、600μg和900μg的单剂量)被施用单剂量鼻内应用 的TBS-2。在时期1结束时，从这3个群组中选取总计8个对象作为样本，愿意并 能够继续进行研究的多剂量部分的对象被选来参加时期2。在时期2中，对象被施 用1200μg TBS-2(600μg/鼻孔)，t.i.d.达两天和第三天早晨一次。在时期1投药之 前多达3周筛选对象的参与资格(访视1)，并在投药前一天0700小时时允许对象进入临床研究单元(Clinical Research Unit)(CRU)(访视2，第一天)。在第二天， 向对象施用单剂量的TBS-2，其在投药后停留在CRU中72小时(第四天)以进 行安全性监测和PK评估。在时期2中，在投药当天0700小时时允许对象进入CRU (访视3，第一天)。在第1和2天，在0800小时(±30分钟)、1600小时(±30 分钟)和2400小时(±30分钟)，向对象施用TBS-2。在第三天，在0800小时(±30 分钟)，向对象施用TBS-2。
在时期1中，在第一天0745小时，然后在15、30和45分钟和在1、1.5、2、4、 6、8、12、16、20和23.5小时——相对于0800小时时钟时间，收集用于测定基线 睾酮(游离和总的)、SHBG、二氢睾酮(DHT)和雌二醇浓度的血液样品。在约 束(confinement)时期，在第二天(投药后15、30和45分钟和1、1.5、2、4、6、8、 12、16和20小时)和第三天(投药后24、32、40和48小时)，收集用于测定睾酮 (游离和总的)、SHBG、二氢睾酮和雌二醇血浆浓度的血液样品。
在时期2中，在0745小时(即，研究药物施用前15分钟)收集血液样品， 用于基线睾酮(游离和总的)、SHBG、DHT和雌二醇浓度。在约束时期，在第一 天(前剂量[投药前15分钟]和在1545和2345小时)、第二天(1545和2345小时)、 第三天(15、30和45分钟和1、1.5、2、4、6、8、12、16和20小时)和第四天(24、 32、40和48小时)，收集血液样品，用于测定睾酮(游离和总的)、SHBG、二氢 睾酮和雌二醇浓度。
在研究中进行的其他评估包括不良事件(AEs)的监测、临床实验室评价(化 学[包括激素概况]、血液学和尿分析)、生命体征评估(收缩期和舒张期血压[BP]、 心率[HR]、呼吸速率[RR]和体温)和身体检查。另外，记录耳鼻喉检查结果、12 导联心电图(ECG)读数、病史和同步药疗法应用。
B.对象数目(计划和分析的)
计划的：计划登记总计24位对象。
登记的：总计24位对象被登记和并随机分配到时期1中的治疗：8位对象在 群组1中、8位对象在群组2中、8位对象在群组3中。总计8位对象取自这3个 群组作为样本，愿意并且能够继续研究的多剂量部分的对象被选来参与时期2。
分析的：所有24位对象均包括在安全性分析中，并且24位对象包括在PK分 析中。
C.诊断和入选的主要标准
研究包括年龄在18和40岁(包括18和40岁)之间的健康、周期正常的闭 经前女性，体重指数(BMI)为18.5至35kg/m2(包括18.5和35kg/m2)、满足 所有入选标准和不满足任何排除标准并提供知情同意书。
D.测试产物、剂量和施用模式、批号
该研究中应用的TBS-2是提供在预充填的分配器中的鼻内睾酮凝胶，其具有0.24％睾酮凝胶，以每个鼻孔递送单一鼻内剂量的睾酮300μg(群组1)、0.48％睾 酮凝胶，以每个鼻孔递送单一鼻内剂量的睾酮600μg(群组2[单剂量]和多剂量组) 和0.72％睾酮凝胶，以每个鼻孔递送单一鼻内剂量的睾酮900μg(群组3)。该研 究中使用的TBS-2药物物质货号为IMP11008、IMP11009和IMP11010。
该临床试验中即将应用的三种不同浓度药物产品的组成提供在下面CMC部 分和表3.2.P.1-1–3中。
E.治疗持续时间
研究涉及群组1、2和3的1个时期，并且，个体对象从筛选开始直到研究后 访视参与的持续时间大约为25天。该研究包括两个时期，对于多剂量组总计30 至36天。
F.评价标准
安全性：在整个研究中评估安全性，其包括监测AEs，临床实验室评价(化 学[包括激素概况]、血液学和尿分析)、生命体征和12导联ECG。进行身体和耳鼻 喉检查，并且，记录病史和同步药疗法。
药物代谢：在指定的时间点收集全血样品，用于测定睾酮(游离和总的)、 SHBG、DHT和雌二醇的血浆浓度。实际取样时间点被记录和用于PK计算。在数 据允许时，通过标准非房室(standard non-compartmental)方法计算所有对象的睾酮(游 离和总的)、SHBG、DHT和雌二醇的药物代谢参数。在单剂量群组(群组1、2和 3)后针对睾酮(游离和总的)、SHBG、二氢睾酮和雌二醇的血浆浓度评估的PK 参数包括从时间零至最后可测量的浓度时间点的血浆浓度时间曲线下面积 (AUC0-t)、从时间零至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积(AUC0-∞)、投药后观察 到的最大浓度(Cmax)、相对于投药时间观察的Cmax的时间(tmax)、最终消除速率常 数(λz)和消除半衰期(t1/2)。在多剂量群组后针对血浆睾酮(游离和总的)、SHBG、 二氢睾酮和雌二醇浓度评估的PK参数包括从时间零至投药间隔的浓度-时间曲线下面积(AUC0—τ，其中τ＝8小时)、Cmax、tmax、在多重投药期间投药间隔中的最小浓 度(Cmin)、在剂量处于稳态前即刻测定的前剂量浓度(Cpd)、平均稳态浓度(Cavg)、％ 峰谷波动(PTF)和％峰谷转向(PTS)。
G.统计学方法
该研究评估PK性质以及TBS-2的安全性和耐受性。未进行动力计算。该研 究的样本大小没有基于统计学假设检验进行确定。基于典型的早期PK研究，每群 组8个对象的组提供充足的临床信息来达到研究目标。针对治疗组和整体的每一 个安全性变量，通过利用描述性统计分析(样本大小、平均数、中位数、标准差[SD]、 最小和最大)总结数据。在研究期间所有访视的数据均展示在数据列表中。
通过确认的分析方法确定5种分析物(睾酮[总的和游离的]、SHBG、二氢睾 酮和雌二醇)的浓度-时间数据，并计算PK参数。实际取样时间点被记录和用于 计算从剂量到取样实际消逝的时间，用于PK计算。因为每次施用是施用到每一鼻 孔，所以投药时间就是第一个鼻孔施用的时间。在计算PK参数前剂量施用后，从 时间匹配分析物浓度减去24小时前剂量分布的基线分析物浓度。
通过利用WinNonlin(Pharsight Corporation)针对在PK群中的每一对象概况 来评估单个PK参数，并显示在数据列表中。通过利用描述性统计分析(平均数、 SD、％变异系数[CV]、置信区间(CI)、中位数、最小和最大)总结数据并通过治 疗组显示。几何平均数被包括，用于AUC和Cmax评估，并且被包括用于一些其他 PK参数。通过利用中一般线性模型(GLM)程序，对自然对数(ln)转化 的参数AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-τ、Cavg和Cmax和对未转化参数t1/2和λz以显著性水 平0.05进行方差分析(ANOVA)。通过利用ANOVA残差计算AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-τ和Cmax的对象内CV。
单剂量施用后的剂量线性(时期1)在AUC0-t、AUC0-∞和Cmax自然对数转化 之后被评估。
对PK参数进行以下时期1比较：
·比较1：600μg(0.24％)TBS-2对比1200μg 0.48％TBS-2；
·比较2：600μg(0.24％)TBS-2对比1800μg 0.72％TBS-2；
·比较3：1200μg(0.48％)TBS-2对比1800μg 0.72％TBS-2。
3.图表清单
表9 1：研究计划
表9 2：药物代谢样品收集计划
表11 1：病史(单剂量群)
图19：平均校正游离睾酮浓度(单剂量群)
图20：平均校正总睾酮浓度(单剂量群)
图21：平均校正二氢睾酮浓度(单剂量群)
图22：平均校正雌二醇浓度(单剂量群)
图23：平均校正SHBG浓度(单剂量群)
图24：平均观测游离睾酮浓度(单剂量群)
图25：平均观测总睾酮浓度(单剂量群)
图26：平均观测二氢睾酮浓度(单剂量群)
图27：平均观测雌二醇浓度(单剂量群)
图28：平均观测SHBG浓度(单剂量群)
图29：平均游离睾酮血浆浓度(多剂量群)
图30：平均总睾酮血浆浓度(多剂量群)
图31：平均二氢睾酮血浆浓度(多剂量群)
图32：平均雌二醇血浆浓度(多剂量群)
图33：平均SHBG血浆浓度(多剂量群)
图34：用游离睾酮血浆浓度的平均值绘制Spaghetti浓度曲线(多剂量群)
图35：用总睾酮血浆浓度的平均值绘制Spaghetti浓度曲线(多剂量群)
图36：用二氢睾酮血浆浓度的平均值绘制Spaghetti浓度曲线(多剂量群)
图37：用雌二醇血浆浓度的平均值绘制Spaghetti浓度曲线(多剂量群)
图38：用SHBG血浆浓度的平均值绘制Spaghetti浓度曲线(多剂量群)
表11 22：游离睾酮总结(单剂量群)
表11 23：总睾酮总结(单剂量群)
表11 24：二氢睾酮总结(单剂量群)
表11 25：雌二醇总结(单剂量群)
表11 26：SHBG总结(单剂量群)
表11 27：多剂量概况的游离睾酮总结(多剂量群)
表11 28：基线处游离睾酮浓度(单剂量群)
表11 29：多剂量概况的总睾酮总结(多剂量群)
表11 30：基线处总睾酮浓度(单剂量群)
表11 31：多剂量概况的二氢睾酮总结(多剂量群)
表11 32：基线处二氢睾酮浓度(单剂量群)
表11 33：多剂量概况的雌二醇总结(多剂量群)
表11 34：基线处雌二醇浓度(单剂量群)
表11 35：多剂量概况的SHBG总结(多剂量群)
表11 36：基线处SHBG浓度(单剂量群)
表11 37：剂量比例性分析(单剂量群)
表11 38：一些药物代谢参数的方差分析(单剂量群)
表11 39：在时期1和时期2服用1200μg TBS-2的对象的药物代谢参数AUC0-8 和AUC0-24的成对t检验结果
表12 1：按照系统器官分类和优选术语的治疗紧急不良事件的发生率(单剂 量群)
表12 2：按照系统器官分类和优选术语的治疗紧急不良事件的发生率(多剂 量群)
表12 3：具有不良反应的对象(单和多剂量群)
表12 4：具有后剂量新异常血液学实验室评价结果的对象(单和多剂量群)
表12 5：具有后剂量新异常化学实验室评价结果的对象(单和多剂量群)
表12 6：具有后剂量新异常尿分析实验室评价结果的对象(单和多剂量群)
表12 7：具有异常基本耳、鼻和喉检查结果的对象(单和多剂量群)
4.缩写和术语词汇表
AE 不良事件
ALT 丙氨酸转氨酶
ANOVA 方差分析
AST 天冬氨酸盐转氨酶
AUC 血浆浓度时间曲线下面积
AUC0-∞ 从时间零至无穷大的AUC
AUC0-t 从时间零至最后可测量的浓度时间点的AUC
AUC0-τ 在多剂量时期，从时间零至投药间隔(其中τ＝8小时)的AUC
AUC0-8 在单剂量时期，从时间零至8小时的AUC
BMI 身体质量指数
BP 血压
BUN 血液尿素氮
Cavg 平均稳态浓度
CFR 美国联邦法规
CI 置信区间
CK 肌酸激酶
CL 清除
Cmax 投药后观测的最大浓度
Cmin 多重投药期间在投药间隔中的最小浓度
ConcBase 基线浓度
ConcBC 基线校正浓度
ConcBLQ 针对BLQ校正的活性剂量浓度
Cpd 在剂量处于稳态之前即刻测定的前剂量浓度
CRF 案例报告表
CRU 临床研究单元
CS 临床显著的
CV 变异系数
DHT 二氢睾酮
ECG 心电图
eCRF 电子案例报告表
FDA 食品和药物管理局
FSD 女性性功能障碍
GCP 良好的临床实践
GGT γ-谷氨酰基转移酶
GLM 一般线性模型
HbsAg 乙型肝炎表面抗原
HCV 丙型肝炎病毒
HIV 人免疫缺陷病毒
HR 心率
ICF 知情同意书
IRB 伦理审查委员会
ln 对数的
MedDRA 管理活动的医学词典
NCS 非临床显著的
OTC 非处方
PD 药效的(药效动力学的)
PI 主要研究者
PK 药物代谢的(药代动力学的)
PTF ％峰谷波动
PTS ％峰谷转向
RR 呼吸速率
SAP 统计分析计划
SD 标准差
SHBG 性激素-结合球蛋白
t1/2 消除半衰期
tmax 相对于投药时间观察的Cmax的时间
VPA 阴道脉冲幅度
λz 最终消除速率常数
5.伦理学
A.伦理审查委员会(IRB)
研究和任意修改均由伦理审查委员会(IRB)对每一中心进行审查。在任意变 化开始前，任意随后的方案修改或知情同意修订版均由IRB批准。
B.研究的伦理行为
该研究是根据源于赫尔辛基宣言和当前良好的临床实践(GCP)的伦理原则 进行的，并服从当地的监管要求和21CFR 312。
C.对象信息和统一
对象信息表和知情同意书(ICF)的格式和内容经主要研究者(PI)、IRB和 TrimelPharmaceuticals Corp(下文称为Trimel)同意。各对象参加该研究的书面知 情同意书在任何研究特定程序进行之前获得。研究团队的PI或具有行医资格的成 员向对象就以下提供充分的说明：研究药物和治疗分配方式、可能风险和益处以 及在研究相关损伤情况下的赔偿或可获得的治疗。
同意参加研究的对象签署ICF和注明日期。同时，指定的现场工作人员也签 署ICF和注明日期。原始和所有修改的签署和注明日期的ICF均保留在研究场所， 并且，这些文件的复印件被提供给对象。
6.研究者和研究管理结构
该研究在美国的一个研究场所进行。研究场所的PI对提供在案例报告表 (CRF)上的数据的正确性和精确性负责。允许委托权威人士完成CRF，但PI对 准确的完成负责并要求签署完成的CRF，其是对研究中对象的参与的真实和正确 的反映。
研究场所的PI签署协议签字页。通过在该页上署名，PI同意根据研究方案进 行研究，而且还同意遵守临床调查者责任有关的要求和适当监管机构的所有其他 有关要求。
7.介绍
TBS-2被开发用于治疗性快感缺失病。
A.背景
性快感缺失病是继性欲减退疾患之后第二最常报道的女性性问题。性态度和 行为全球调查评估29个国家中9000位年龄为40到80岁(包括40和80岁)女 性的性问题。不能达到性欲高潮的患病率范围为17.7％(在北欧)至41.2％(在东 南亚)。在对超过31,000位女性进行的PRESIDE调查中，大约10％报道低欲望和 苦恼，并且，将近5％报道达到性欲高潮困难和苦恼。性快感缺失病被认为是正常 性冲动期之后性欲高潮持续或重现延迟或不存在，导致显著的苦恼或人际关系困 难。当女性的性活动不是伴随着优质性欲高潮释放时，性活动会变成麻烦事或任 务而不是相互满足、亲密的体验。这也会导致间接减少性趣和/或人际关系困难。
睾酮——女性中的主要循环雄激素——是天然产生的类固醇，由卵巢和肾上 腺分泌。与绝经期间雌激素的突然降低相反，雄激素的血清水平随女性变老而逐 渐下降，这主要是由于肾上腺雄激素前体的生产减少。睾酮在心情调节、身体组 成和骨矿物质密度中发挥作用，并对性功能具有核心和次要作用。在周边中，一 氧化氮需要睾酮来刺激血管充血，以在性唤醒期间使阴蒂组织充血和阴道润滑。 睾酮刺激涉及刺激和奖赏系统，包括性欲的各种脑结构中多巴胺释放。在大鼠中， 发现睾酮在基础状况和性刺激下刺激下丘脑前部的内侧视前区中的多巴胺释放。
Loeser在1940年首次报道了应用雄激素来增强女性的性欲。Salmon观察到之 前认为自己“僵硬的”一些年轻的已婚女性在睾酮丙酸盐注射后能够经历“性交 满意的显著提高，最终以性欲高潮结束”，在停止注射后几周内作用逐渐消失。在 20世纪80年代，在卵巢切除女性中研究了雄激素在维持性功能方面的作用。在该 对44个女性的进行的3月前瞻开放性研究中，每月注射雌激素和睾酮提高性欲、 性唤醒的比率和幻想数目。而且，与对照相比，以雄激素和雌激素治疗的女性的 性交和性欲高潮的比率更高。在过去20年中，在进行同步雌激素治疗或不进行同 步雌激素治疗的情况下，已经通过口服、经皮、舌下或肠胃外给药途径利用外源 睾酮对患有性欲减退疾患的女性进行了80多个研究，导致性欲、性欲高潮、唤醒、 满意性活动频率、快感和反应性提高。
Trimel已经开发了鼻内睾酮凝胶，其含有0.24％至0.72％睾酮，以蓖麻油、油 酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅作为赋形剂。TBS-2作为剂量被平均地应用到每个鼻 孔。制剂具有许多有利特征，包括快速吸收到系统循环和快速清除、缺少首过代 谢、避免从一个人转移到另一个人和易于应用。在专门研究睾酮作用的研究项目 中，下一个合乎逻辑的步骤是研究TBS-2——在其他FSD不存在的情况下——是 否在总体上对性功能有直接作用和尤其对性快感缺失病有直接作用。
两项药物代谢(PK)/药效(PD)研究已经进行，以评价睾酮对扁桃体反应性和与 性刺激有关的PD终点的作用。第一PD研究(CMO-nr:2004/144)研究雄激素水 平的年龄相关性下降是否与扁桃体活性降低有关和外源睾酮是否可恢复扁桃体活 性。睾酮水平提高与个体中上皮质反应正相关和与眼眶前皮质反应负相关，这可 反映在扁桃体调节中睾酮引发的变化。这些结果支持睾酮对情感暗示的调节作用， 表明睾酮有助于增强触发性欲高潮必要的感觉。
第二研究(TBS-2-2010-01)评价了与睾酮贴剂和安慰剂相比，3种剂量水平 的TBS-2的PK和性功能PD。PK结果表明随着剂量水平提高，血浆睾酮水平线 性提高。在第一PK系列中，TBS-2高-剂量组中平均血浆睾酮浓度和血浆浓度-时 间曲线下面积(AUC)达到与稳态中睾酮贴剂的平均浓度和AUC的相同水平。在 第二PK系列期间，TBS-2高-剂量组中平均血浆睾酮浓度和AUC达到的水平高于 睾酮贴剂组中的平均血浆睾酮浓度和AUC，但仍在正常生理范围的上限之内。通 过评估睾酮对阴道脉冲幅度(VPA)的作用、主观唤醒调查问卷和确认的计算机任 务，探究性功能PD功效。在性快感缺失病群组中，睾酮施用后在女性中观察到的 VPA反应存在明显差异。与接收睾酮贴剂的女性相比，接收TBS-2(见上面实施例9和10)的女性在生殖器反应中具有较强的反应性和主观性测量。
在该研究中研究的产品——0.24％、0.48％和0.72％强度的TBS-2——是生物粘合鼻内睾酮凝胶。与经皮施用(阴翠沙，一种睾酮经皮贴剂，其在欧盟已被批准 用于治疗接收同步雌激素治疗的、两侧卵巢切除的和子宫切除的[手术诱发的绝经] 女性的性欲减退疾患(HSDD))相反，通过鼻粘膜施用生物粘合TBS-2允许快速 吸收到系统循环中。快速发作和较高的峰浓度被假定更有效地增强性欲和性欲高 潮，其中需要较低的总睾酮浓度，从而增强功效和降低副作用。另外，TBS-2可证 明以“按需”方式有效减轻性快感缺失病，从而避免长期暴露于睾酮。
8.研究目标
A.主要目标
该研究的主要目标是通过PK概况来评估总睾酮的生物利用率，所述PK概况在TBS-2以剂量600μg、1200μg和1800μg鼻内应用的单一施用和TBS-2以1200μg的 多重施用——前两天一日三次(t.i.d.)，第三天早晨一次——之后获得。
B.第二目标
该研究的的第二目标是：
·第二目标是通过PK概况评估游离睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)、二 氢睾酮(DHT)和雌二醇的生物利用率，所述PK概况在TBS-2以剂量600μg、 1200μg和1800μg鼻内应用的单一施用和TBS-2以1200μg的多重施用——给予 三天(前两天，t.i.d.，和第三天早晨一次)——之后获得。
·评估TBS-2的安全性。
9.研究计划
A.总体设计和计划描述
这是在健康周期正常的成年女性中进行的阶段1、单中心、随机化、开放标签 平行组研究。大约24位健康成年女性被登记。对象在时期1以1:1:1基础被随机 分配至3个治疗组(群组1、群组2或群组3)之一，并以剂量600μg、1200μg 或1800μg(每鼻孔300μg、600μg和900μg的单剂量)被施用单剂量鼻内应用 的TBS-2。在时期1结束时，从这3个群组种选取总计8个对象作为样本，愿意并 能够继续进行研究的多剂量部分的对象被选来参加时期2。在时期2中，对象被施 用1200μg TBS-2(600μg/鼻孔)，t.i.d.达两天和第三天早晨一次。
在时期1投药之前多达3周筛选对象的参与资格(访视1)，并在投药前一天 0700小时时允许对象进入临床研究单元(CRU)(访视2，第一天)，用于基线睾 酮测量。在第二天，向对象施用单剂量的TBS-2，其在投药后停留在CRU中72 小时(第四天)以进行安全性监测和PK评估。第四天，将对象从诊所放出，并且， 没有继续进入时期2的对象还进行中心关闭评估。根据其周期，被选择参与时期2 的对象在时期1结束后大约26至32天返回CRU，以进行访视3(时期2)。在时 期2中，在投药当天0700小时时允许对象进入CRU(访视3，第一天)。在第1和2天，在0800小时(±30分钟)、1600小时(±30分钟)和2400小时(±30分 钟)，向对象施用TBS-2。在第三天，在0800小时，向对象施用TBS-2。在第三天 投药后对象停留在CRU中48小时，以进行安全性监测和PK评估。第五天，将对 象从诊所放出。
在时期1中，在第一天0745小时，然后在15、30和45分钟和在1、1.5、2、4、 6、8、12、16、20和23.5小时——相对于0800小时时钟时间，收集用于测定基线 睾酮(游离和总的)、SHBG、二氢睾酮(DHT)和雌二醇浓度的血液样品。在约 束时期，在第二天(投药后15、30和45分钟和1、1.5、2、4、6、8、12、16和20 小时)和第三天(投药后24、32、40和48小时)收集血液样品，用于测定睾酮(游 离和总的)、SHBG、二氢睾酮和雌二醇浓度。在时期2中，在0745小时(即， 研究药物施用前15分钟)收集血液样品，用于基线血清睾酮浓度。在约束时期， 在第一天(前剂量[投药前15分钟]和在1545和2345小时)、第二天(1545和2345 小时)、第三天(15、30和45分钟和1、1.5、2、4、6、8、12、16和20小时)和 第四天(24、32、40和48小时)，收集血液样品，用于测定睾酮(游离和总的)、 SHBG、二氢睾酮和雌二醇血浆浓度。
在研究中进行的其他评估包括不良事件(AEs)的监测、临床实验室评价(化 学[包括激素概况]、血液学和尿分析)、生命体征评估(收缩期和舒张期血压[BP]、 心率[HR]、呼吸速率[RR]和体温)和身体检查。另外，记录耳鼻喉检查结果、12 导联心电图(ECG)读数、病史和同步药疗法应用。
B.针对研究设计和对照组选择的论述
这是在时期1(单剂量)3个群组的对象(群组1、2和3)和时期2多剂量 群组中进行的TBS-2的阶段1、单中心、随机化、开放标签平行组研究。大约24 位健康女性即将接收单一鼻内剂量的TBS-2——600μg、1200μg或1800μg—— 以评估TBS-2的安全性、耐受性和PK。在时期1中，对象在CRU被约束4天和 在时期在中被约束5天。
C.研究群体的选择
入选标准
如果满足以下入选标准，则对象有资格研究入选：
1.女性对象，年龄在18和40岁之间。
2.对象，月经周期规律，在26和32天之间。
3.具有生育潜力的女性必须同意在研究前、研究中和直到研究结束后一个月 应用以下可靠的避孕方法之一：
a.手术避孕(输卵管结扎)。
b.在研究开始前放置子宫内装置至少三个月。
c.屏障避孕法(伙伴应用具有杀精剂的避孕套)。
d.禁欲。
4.对象，其药物滥用、乙型肝炎-表面抗原(HbsAg)、丙型肝炎、人免疫缺 陷病毒(HIV)和妊娠(血清β-HCG)为阴性。
5.对象，其身体质量指数(BMI)在18.5kg/m2和35kg/m2之间(包含18.5kg/m2和35kg/m2)。
6.对象，其耳、鼻、喉(ENT)检查正常。
7.对象，具有正常的甲状腺-刺激激素(TSH)值。
8.对象，在身体检查、12导联ECG和生命体征中没有临床显著的发现。
9.对象，具有正常的甲状腺功能、生理促乳素浓度。
10.对象，其临床检验值没有超出可接受的范围，除非PI确定它们不是临床显 著的。
11.对象，能够理解和提供书面知情同意。
12.对象，在整个研究周期都能参与并愿意遵守方案要求，如由签名的ICF所 表明的。
排除标准
如果它们满足任意以下排除标准，将对象从研究参与中排除：
1.对睾酮(例如，阴翠沙贴剂)和/或相关药物已知的超敏病史。
2.已知的多囊卵巢综合征病史。
3.已知的心、肺、胃肠、内分泌、肌与骨骼的、神经、精神病、血液学、生 殖疾病、肝或肾疾病病史或存在这些疾病，除非由PI或医学指示判断不是临床显 著的。
4.存在雌激素-敏感型肿瘤诸如乳癌或其已知的病史和/或任意癌症——不包 括基底细胞癌——病史。
5.已知的频繁发生的、临床显著的痤疮病史。
6.已知的多毛症病史。
7.鼻手术，尤其是鼻甲整形术、鼻中隔整形术、鼻整形术、“鼻子整形”或 窦道手术历史。
8.之前的鼻骨折。
9.活性变态反应，诸如鼻炎、鼻漏和鼻充血。
10.粘膜炎症性病症，尤其是天庖疮和斯耶格伦氏综合佂。
11.窦道疾病，尤其是急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎或变应性霉菌性鼻窦炎。
12.鼻病症(例如，息肉病、复发性鼻出血[每月>1鼻出血]、滥用鼻粘膜充血 消除药)或睡眠性呼吸暂停病史。
13.应用任意形式的鼻内药物递送，尤其是鼻皮质类固醇和含有羟甲唑啉的鼻 喷雾剂(例如，Dristan 12小时鼻喷雾剂)。
14.乙型肝炎病史、HbsAg检测阳性、丙型肝炎病史、丙型肝炎抗体检测阳性、 HIV感染病史或出现HIV抗体。
15.任何严重变应性反应病史，包括药物、食品、虫叮咬、环境变应原，或任 意已知干预药物吸收、分布、代谢或排泄的状况。
16.在研究药物施用6个月以内，按照Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(精神障碍诊断统计手册)(第四版)标准，任意药物滥用或酒 精滥用历史。
17.在前12个月中用任意激素疗法进行当前治疗、在研究药物施用30天内用 干预睾酮代谢的药物和/或任意其他处方药疗法进行治疗。在研究持续期间，难以 戒除非处方(OTC)药疗法应用。
18.在研究药物施用之前30天内，利用口服、经皮和植入避孕剂，或在研究 药物施用之前一年内利用长效避孕剂注射。
19.妊娠或泌乳迹象。
20.对象，正在进行哺乳或在筛选访视之前6个月内曾经进行哺乳。
21.在研究药物施用之前30天内，施用其他研究药物。
22.在研究药物施用之前56天内献血。
23.在该研究之前7天内作为血浆提供者参与任何血浆去除术项目。
24.对静脉穿刺耐受不良。
25.异常出血倾向或与静脉穿刺或静脉内套管插入术无关的血栓性静脉炎病 史。
26.深部静脉血栓形成或凝血病症病史。
从治疗或评估中去除对象
接收研究药物后从研究中退出的对象不被替换，无论什么原因退出。
对象可由于任意以下原因提前中止研究：
·明显不遵从研究方案和程序。
·中间发生的、干预研究进程的疾病。
·不耐受的AE，包括临床显著的异常检验结果，这在PI看来会干预对象的 安全性。
·主要研究者决定退出研究对对象最有利。
D.治疗
施用的治疗
对象在时期1以1:1:1基础被随机分配至3个治疗组(群组1、群组2或群组 3)之一，并以剂量600μg、1200μg或1800μg(每鼻孔300μg、600μg和900μg 的单剂量)被施用单剂量鼻内应用的TBS-2。在时期1结束时，从这3个群组种选 取总计8个对象作为样本，愿意并能够继续进行研究的多剂量部分的对象被选来 参加时期2。在时期2中，对象被施用1200μgTBS-2(600μg/鼻孔)，t.i.d.达两天 和第三天早晨一次。
治疗1：TBS-2分配器预充填以0.24％睾酮凝胶，以递送每鼻孔300μg单剂量 的睾酮，总计600μg的剂量——在群组1时期1的第二天0800小时(±30分钟) 时时给予。
治疗2：TBS-2分配器预充填以0.48％睾酮凝胶，以递送每鼻孔600μg单剂量 的睾酮，总计1200μg的剂量——在群组2时期1的第二天0800小时(±30分钟) 时时给予。
治疗3：TBS-2分配器预充填以0.72％睾酮凝胶，以递送每鼻孔900μg单剂量 的睾酮，总计1800μg的剂量——在群组3时期1的第二天0800小时(±30分钟) 时时给予。
治疗4：TBS-2分配器预充填以0.48％睾酮凝胶，以递送每鼻孔600μg单剂量 的睾酮，总计1200μg的剂量——在时期2的第1和2天0800小时(±30分钟)、 1600小时(±30分钟)和2400小时(±30分钟)时每日给予，t.i.d.，和时期2的 第三天早晨0800小时(±30分钟)时给予一次(多剂量组)。
指示对象通过利用预充填的分配器根据正确的程序鼻内应用TBS-2凝胶。研 究药物在时期1第二天和时期2第1、2和3天0800小时时自我给药。由研究人 员监控TBS-2的自我给药。指示对象不要在研究药物施用后即刻和第一个小时内 吹其鼻子或吸气。
研究产品的鉴别
活性研究药物供应在预充填的分配器中，其含有0.24％、0.48％或0.72％TBS-2。
TBS-2凝胶被包装在预充填的分配器中。多剂量分配器被用于将凝胶沉积在鼻 腔中。分配器是手指驱动的分配系统，其被设计来每一次驱动从非加压容器中分 配125μLTBS-2凝胶到鼻腔内。多剂量分配器的关键部件包括筒(barrel)、底座、 泵和致动器，其由聚丙烯和活塞构成，活塞由聚乙烯构成。见图39和下面CMC 部分。
所有研究药物盒和分配器均被贴标签和根据适当的管理要求供应。合格的持 证研究人员按照随机化方案制备用于研究的单位剂量。研究药物以合适的单位剂 量箔袋——清楚地标记所给予药物的量——提供给对象。
研究药物存储在安全的场所，其处于受控制的室温——15℃至25℃(59℉至 77℉)——下。存储场所是上锁的、访问受限的房间，仅允许合适的研究人员进 入。
PI或批准的代表(例如，合作研究者)确保所有研究药物均在推荐的存储条 件下和根据合适的管理要求存储在安全的区域。
在研究完成或结束时和在收到Trimel的书面授权时，所有未使用和/或部分使 用的研究药物均被送还或由Trimel提出在研究场所销毁。
分配对象到治疗组的方法
随机化方案由Premier Research(之前的研究)制备，并在研究开始之前在CRU 提供给PI。
满足登记标准的对象以1:1:1基础被随机分配至3个治疗组。
研究中剂量的选择
600μg、1200μg和1800μg的剂量基于临床药理数据被选择用于该研究，其 适于阶段1研究。迄今完成的动物毒理学研究没有表明与TBS-2暴露有关的任何 不常见或意料不到的毒性。不预期对象经历TBS-2的副作用。
针对每一对象选择和定时剂量
研究药物在时期1第二天(单剂量)被施用。在时期2(多剂量)，研究药物 在第1和2天被施用，t.i.d.，和在第三天早晨被施用。对象在时期1中被约束在 CRU中4天和在时期2中5天。
盲法
这是开放性研究；对于治疗分配，对象不被设盲。
之前的治疗和同步治疗
在研究药物施用30天之内和直到最后的研究访视，禁止利用任何处方或非处 方药疗法或用干预睾酮代谢的药物进行治疗。应用任意形式的鼻内药物递送，尤 其是鼻皮质类固醇和含有羟甲唑啉的鼻喷雾剂(例如，Dristan 12小时鼻喷雾剂) 均被禁止直到最后的研究访视。在研究药物施用前12个月和直到最后的研究访视， 禁止通过任何激素疗法进行当前的治疗。还禁止在研究药物施用之前30天内使用 口服、经皮和植入避孕剂，或在研究药物施用之前一年内使用长效避孕剂注射。 另外，在研究药物施用之前30天内禁止施用其他研究药物。当对象在该研究中登 记时不允许使用非法药物。
在整个研究中，PI可指示任何被认为对提供充足的支持性护理所必需的同步 治疗。PI要通知任何对象的保证人(sponsor)在第一天之前30天内利用药疗法或 在研究中是否要求同步药疗法。由保证人和PI共同作出允许对象登记到研究中或 在研究中采用药疗法的决定，而且，该决定是基于它们这样的观点：即，药疗法 的应用不太可能损害对象的安全，或基于研究数据的阐释。在投药之前30天内采 用的所有药疗法和所有同步治疗均被记录在CRF的适当部分上。
治疗依从性
接收研究药物剂量的对象在投药后1小时内由研究人员监控，以确保遵守 TBS-2用法说明。对象在时期1中被约束在CRU中4天和在时期2中5天，并且 被密切监控。药物分配日志被维持。药物代谢结果可用于确认依从性。
在时期1第二天施用研究药物(单剂量)。在时期2(多剂量)中，在第1和 2天施用研究药物，t.i.d.，和在第三天早晨施用研究药物。对象在时期1中被约束 在CRU中4天和在时期2中5天。
E.药物代谢和安全性变量
评估的药物代谢和安全性测量结果和流程图
研究计划示于表9-1。
测量结果的适当性
该研究中包括的测量结果对于阶段I单和多剂量研究是典型的。
药物代谢药物浓度测量结果
在表9-2中指示的各时间点收集全血样品，用于测定睾酮(游离和总的)、 SHBG、二氢睾酮和雌二醇浓度。收集的日期和时间被以最接近的分钟记录在CRF 上。通过直接静脉穿刺获得全血样品；对于早期时间点PK样品收集，允许使用肝 素固定或IV留置导管。用于针对每一对象进行PK分析的血浆样品的量在时期1 大约为120mL和时期292mL。
表9-2：药物代谢样品收集计划
缩写：DHT＝二氢睾酮；PK＝药物代谢；SHBG–性激素-结合球蛋白；t.i.d.＝一日三次
注意：在时期1，投药发生在第二天早晨。在时期2，投药发生在第1和2天，t.i.d.，和第三天早晨一次。
药物代谢参数评估
测定5种分析物[睾酮(总的和游离)、SHBG、二氢睾酮和雌二醇]的浓度-时 间数据，并且，从其计算PK参数。记录实际取样时间点并用于计算从剂量到样本 实际消逝的时间，用于PK计算。因为每次施用是施用到各鼻孔，所以投药时间就 是第一个鼻孔施用的时间。5种不同分析物各自的浓度单位可不同，所以最终的浓 度单位反映针对浓度报道的生物分析实验室数据。PK参数的单位源于分析物浓度 单位。在计算PK参数之前，从报道的分析物浓度减去24小时前剂量概况的基线 分析物浓度。
以下PK参数按照单剂量(群组1、2和3)被计算，用于PK表征。概况间隔 是从第一次投药开始和持续到在投药日收集的最后的样本。通过WinNonlin程序 利用的标准方法评估PK参数，并且在下面给出简短的描述。最终消除阶段的测定 在WinNonlin文件中被更充分地描述。注意，Cmin、Cmax和tmax取自实际测量的值 ——但在对Cmin和Cmax进行基线校正之后。
以下PK参数按照多剂量(多剂量组)被计算：
在必要时，也可对PK参数进行另外的探索性分析。
安全性测量
安全性测量包括AE的监测、临床实验室评价(化学[包括激素概况]、血液学 和尿分析)、生命体征和12导联ECG。另外，进行身体和耳鼻喉检查，并且，记 录病史和同步药疗法。在表9-1指定的时间进行安全性测量。在研究药物治疗后 PI跟踪所有临床显著的异常发现直到解决或返回到基线。
不良事件
AE是任何意外的、不期望的、计划外的临床事件，其以征兆、症状、疾病或 实验室或生理观察的形式发生在参与临床研究的服用Trimel产品的人中，无论因 果关系是什么。预存在的状况是这样的状况：其在研究药物施用之前就存在，并 且被报告为对象病史的部分。预存在的状况仅在该预存在状况的频率、强度或特 征在研究过程中恶化的情况下才被报道为AE。
实验室异常不被认为是AE，除非它们与临床征兆或症状有关或需要医疗干 预。然而，以下的实验室异常(例如，在临床化学[包括激素概况]、血液学、尿分 析中检测的临床显著的变化)则被认为是AE：不依赖于潜在的医学状况和需要医 疗或手术干预，或导致研究药物中断或中止。
被判断为临床显著的所有AE——包括临床显著的实验室异常——均被跟踪 直到解决或返回到基线。
F.严重性等级
通过利用以下等级分量评估所有AE或SAE的严重性：
轻微 容易为对象所忍受的事件；短暂或轻度不适(通常<48小时)；不需 要医疗干预/治疗。
中等 可干预正常日常活动的事件；可能需要一些帮助；不需要或需要最 小的医疗干预/治疗。
严重 阻碍对象进行其正常日常活动的事件；通常需要一些帮助；需要医 疗干预/治疗，可能住院治疗。
当AE的严重性变化频率大于一天一次时，那天所经历的最大严重性被记录。 如果严重性类别在数日内改变，则这些改变被分别被记录(用确切的发作日期)。 AE严重性被记录在CRF的AE页的适当部分中。严重性的评价不同于“严重”的 评价。严重事件可能不满足严重的标准，和严重事件可能被评价为轻微的。
G.因果关系定级
对于各个报道的不良反应，PI利用以下分量对该事件与研究药物的关系作出 评估：
肯定 与药物施用和退出似乎存在合理的时间关系，并且在药物 重新起效后又出现。
很可能 与药物施用似乎存在合理的时间关系。
可能 与药物施用似乎存在合理的时间关系，但可以与其他因素 有合理的关联。
不太可能 与药物施用不存在看似合理的时间关系。
未知 没有充分的基础来确定与药物摄入的关联。
不相关 与研究药物施用没有关联。
H.严重不良事件
PI将各个AE分类为严重或不严重。严重不良事件(SAE)被定义为以任意剂 量发生的、导致任何以下结果的任何AE：
·死亡a
·危及生命b
·要求住院病人住院治疗或延长住院时间
·导致持久或显著的能力丧失/机能不全c
·导致先天性异常/出生缺陷
·另外，在基于适当的医学判断它们可能危害对象和可能要求医疗或手术干 预以防止上面列出的一种结果时，可能没有导致死亡、危及生命或要求住院治疗 的重要医疗事件可被认为是SAE。例如：变应性支气管痉挛要求在急诊室或家中 加强治疗。
注意：
a.死亡时结果而不是AE。在死亡的情况下，死亡原因被记为AE。唯一的例 外是不知道原因情况下的“突然死亡”。
b.危及生命的AE包括任何不良药物经历，这在PI看来使对象处于直接的死 亡风险——由于发生的反应。它不包括这样的反应：如果它以更严重的形式发生， 可能会导致死亡。
c.能力丧失被限定为个人行使正常生活功能的能力的重大破坏。
在现场知道事件24小时内，导致死亡或危及生命的所有SAE——不考虑因果 关系——均被报告给Trimel(或指定人)。在一个工作日内收到初始SAE报告的复 制品。可报告给Trimel的所有其他SAE或其他事件均在一个工作日内被发送给 Trimel(或指定人)。如果对于信息是否构成SAE存在任何疑惑，则将该信息作为 SAE处理，用于该研究的目的。
临床实验室测验
根据表9-1提供的计划进行临床实验室测验。
血清化学评价包括钠、钾、氯、葡萄糖、尿素、肌酸酐、钙、磷酸盐、尿酸、 总胆红素、白蛋白、天冬氨酸盐转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸 酶、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、肌酸激酶(CK)和胆甾醇和激素概况。
激素概况包括TSH、总的和游离三碘化甲状腺氨酸、总的和游离甲状腺素、 FSH、促乳素和黄体酮。
血液学评价包括白细胞计数、血红蛋白和血细胞比容。
尿分析包括葡萄糖、胆红素、甲酮、比重、血液、pH、蛋白质、尿胆素原、 亚硝酸盐、白细胞以及必要时进行显微镜检查。
在筛选和允许进入CRU时，获得尿样本，以测试药物滥用(大麻、可卡因、 阿片剂、苯异丙胺、苯环利定、苯二氮杂类药物和巴比妥盐)，并且，通过使用酒 精呼气测试检测酒精。
仅在筛选(访视1)时进行HbsAg、抗HCV和HIV测试。
由MEDTOX Laboratories,Inc.对样品进行分析。
生命体征
生命体征测量包括收缩期和舒张期BP和HR、体温和RR。在表9-1中指定 的时间进行生命体征评估。
12-导联心电图
仅在筛选(访视1)时进行标准12导联ECG。
其他安全性测量
在表9-1中指定的时间进行身体检查。
在筛选时进行ENT(耳鼻喉)鼻镜检查。在表9-1中指定的时间进行基本ENT (耳鼻喉)检查；现场医生检查对象和在随访时鉴别鼻粘膜任何临床显著的变化。
在整个研究中监控同步药疗法。
I.数据质量保证
该研究由培训过的有经验的人员根据GCP监控。临床研究监查员复查研究记 录，以核实对方案的遵守、数据的精确性、完整性和一致性；和在进行临床研究 时对当地法规的遵守。临床监查员保持与场所有规律的接触，并已经获取对象医 疗记录和核实入选CRF所需的其他研究相关记录。
电子CRF(eCRF)被用于该研究，其仅包括对象的首字母(initial)、生日和 eCRF上分配的对象号作为标示符。PI确保源文件的可利用性和可靠性，并被要求 遵从方案中列出的文件保留程序，eCRF上的信息源自该源文件。复查案例报告表 的精确性，并由PI签字和注明日期。
J.统计学方法和样本大小的确定
统计和分析计划
研究方案中提出的统计学方法由统计学分析计划(SAP)中描述的那些方法取 代。该研究评估PK性质以及TBS-2的安全性和耐受性。未进行动力计算。针对 治疗组和整体的每一个安全性变量，通过描述性统计分析(样本大小、平均数、 中位数、标准差[SD]、最小和最大)总结数据。在研究期间所有访视的数据均展 示在数据列表中。
通过确认的分析方法确定5种分析物(睾酮[总的和游离的]、SHBG、二氢睾 酮和雌二醇)的浓度-时间数据，并计算PK参数。实际取样时间点被记录和用于 计算从剂量到取样实际消逝的时间，用于PK计算。因为每次施用是施用到每一鼻 孔，所以投药时间就是第一个鼻孔施用的时间。在计算PK参数前剂量施用后，从 时间匹配分析物浓度减去24小时前剂量概况的基线分析物浓度。
通过利用Phoenix WinNonlin(Pharsight Corporation)分析血浆TBS-2浓度-时间数据。在数据允许的情况下，所有对象的睾酮(游离和总的)、SHBG、DHT和 雌二醇的PK参数(指药物代谢参数评估)由标准非房室方法计算。针对每一对象 在PK群中的概况评估单个PK参数，并显示在数据列表中。通过利用描述性统计 分析(平均数、SD、％变异系数[CV]、置信区间(CI)、中位数、最小和最大)总 结数据并通过治疗组显示。
包括几何平均数，用于AUC和Cmax评估，并且被包括用于一些其他PK参数。 通过利用中一般线性模型(GLM)程序，对自然对数(ln)转化的参数AUC0-t、 AUC0-∞、AUC0-τ、Cavg和Cmax和对未转化参数t1/2和λz以显著性水平0.05进行方差 分析(ANOVA)。通过利用ANOVA残差计算AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-τ和Cmax的 对象内CV。
在将AUC0-t、AUC0-∞和Cmax归一化成施用的剂量后，评估单剂量施用后的剂 量线性(时期1)。
对PK参数进行以下时期1比较：
·比较1:600μg 0.24％TBS-2对比1200μg 0.48％TBS-2；
·比较2:600μg 0.24％TBS-2对比1800μg 0.72％TBS-2；
·比较3:1200μg 0.48％TBS-2对比1800μg 0.72％TBS-2。
确定样本大小
该研究的样本大小没有基于统计学假设检验进行确定。基于典型的早期PK研 究，每群组8个对象的组足以提供充足的临床信息来满足研究目标。
期中分析
在该研究中没有进行正规的期中分析。然而，当在时期1后从生物分析实验 室接收浓度数据并在时期2之后再次接收时，通过利用计划的取样时间而不是实 际计划的取样时间，提供所有PK TLF，达到可利用数据的极限。期中分析中没有 完成初级PK分析或初级表、列表和图的质量控制测试，并且，在期中分析中没有 完成期中PK参数的测试。
K.在进行研究或计划的分析中的变化
在进行第一次草案分析后，详细设计计划的PK数据分析的SAP存在变化。 这些属于SAP中提供的PK参数的另外探索性分析的类别。
第一次分析采用SAP(校正的τ＝8小时)，但是发现在整个48小时的收集阶 段中不能适当估计消除半衰期。
药物代谢顾问指导PK分析和对PK分析计划作出改动，以最好地呈现PK结 果。在最终分析中，一些另外的PK参数被加入到分析中，并且进行另外的测验。
第一轮顾问评论要求将这些加入PK分析：
1.在两个时期接收1200μg剂量的3个对象各自的图。数据包括针对游离的、 总的和二氢睾酮的、来自Bioanalyst的BLQ-校正的原始数据曲线。总计9个图， 其中3种分析物各3个图。
2.根据来自Bioanalyst的BLQ-校正的数据(ConcBLQ)重新计算AUC0-8和 AUC0-24。这些参数由ANOVA在新表格中在时期1和时期2之间进行比较。仅有 3个对象在时期1(单剂量)和时期2(多剂量)中接收1200μg剂量。要求的ANOVA 是针对接收1200μg剂量的对象以及针对所有8个对象的数据。
第二轮顾问评论要求如下。两次顾问均评论SAP的PK部分，并作出如下评 论。
1.AUC0-8或AUC0-24要求AUC，其利用针对单剂量校正的基线而不是针对多 剂量校正的基线。两者均被提供。
2.要求AUC0-∞限于24小时，其是针对单剂量校正的基线。
3.在C24的校正被报告为单剂量的PK参数。
4.注意SAP中的误差，其中τ在其为8小时时被错误地指定为12小时。
5.要求多剂量的C0和C24被加入到PK参数。
6.注意，Cavg待基于8小时投药间隔(τ)。
10.研究对象
A.对象安排
总计24个对象在时期1中被登记；8个对象各被随机化到群组1、群组2和 群组3中。所有24个对象均完成时期1。
在时期1之后，总计8个对象继续进行到时期2。所有8个对象均完成时期2。
B.方案偏离
在研究中报告的方案偏离较小，并且，预期不影响研究的结果。24个对象中 总计6个对象(25.0％)具有如下方案偏离：错过生命体征评估或PK血液抽取在 窗口之外2或3分钟。
11.药物代谢评价
A.分析的数据组
·单剂量群：所有对象，其被随机化和在研究中接收至少1剂量的TBS-2； 24个对象(100％)均被包括在该群中(部分14.1，表14.1.1a)。
·多剂量群：单剂量群中的所有对象，其被选来继续进行研究时期2；8个 对象(100％)均被包括在该群中(部分14.1，表14.1.1b)。
B.人口和其他基线特点
人口数据
时期1中的大部分对象是白人(24个对象中19个对象[79.2％])，其次——以 百分比计——是黑人对象(24个对象中4个对象[16.7％])和美洲印第安人或阿拉 斯加土著/白人(24个对象中1个对象[4.2％])。类似的对象数目不是西班牙后裔或 拉丁美洲人(24个对象中13个对象[54.2％])和西班牙后裔或拉丁美洲人(24个 对象中11个对象[45.8％])。平均(SD)年龄为29.8(5.86)岁。平均(SD)身高 为161.02(6.667)cm，体重为66.36(11.378)kg和BMI为25.61(4.079)kg/m2。 大部分对象具有正常BMI(24个对象中13个对象[54.2％])，其次——以百分比计 ——是超重的对象(24个对象中7个对象[29.2％])和肥胖对象(24个对象中4个 对象[16.7％])。
时期2中的大部分对象是白人(8个对象中5个对象[62.5％])，其次——以百 分比计——是黑人对象(8个对象中2个对象[25.0％])和美洲印第安人或阿拉斯 加土著/白人(8个对象中1个对象[12.5％])。类似的对象数目不是西班牙后裔或拉 丁美洲人(8个对象中5个对象[62.5％])和西班牙后裔或拉丁美洲人(8个对象中 3个对象[37.5％])。平均(SD)年龄为30.3(6.48)岁。平均(SD)身高为160.8 (3.99)cm，体重为61.13(9.815)kg和BMI为23.65(3.454)kg/m2。大部分 对象具有正常BMI(8个对象中6个对象[75.0％])，其次——以百分比计——是超 重的对象(8个对象中2个对象[25.0％]).
基线特点
病史
在筛选时报告的对象病史报道由身体系统总结于表11.1中。
在以下身体系统中，由总计至少10％的对象报告当前活跃的非排除病史状况： 神经系统(24个对象中15个对象[62.5％])、生殖泌尿系统(24个对象中7个对象 [29.2％])、皮肤系统(24个对象中4个对象[16.7％])和变应性状况(24个对象中 4个对象[16.7％])。
表11-3:病史(单剂量群)
HEENT＝头、眼、耳、鼻和喉。
D.之前的和同步药疗法
在研究中没有报告同步药疗法。
总体上，10个对象报告之前的药疗法。大部分报告的先前药疗法是非处方止 痛药或抗炎药疗法和多种维生素。
E.治疗依从性的测量
在投药过程中在研究场所观察所有对象，其均遵守研究药物施用。
F.单个对象数据做表
药物代谢分析
在该研究中，存在3种药物代谢概述的剂量：3种剂量针对单剂量时期被概述， 和1种剂量针对多剂量时期被概述。单剂量概况包括单独的群组中如下剂量的睾 酮：600、1200和1800μg，而多剂量时期仅包括1200μg睾酮剂量。每一剂量均 针对游离和总的睾酮、二氢睾酮、雌二醇和SHBG被概述。每一剂量组有8个对 象。
先示出浓度结果，然后是PK参数结果。
G.浓度结果
时期1：单剂量概况
在基线校正后，在如下图中示出5种分析物各自的平均浓度概况。游离睾酮 和总睾酮浓度图示出浓度与提高的睾酮剂量之间最清楚的关系(分别为图19和图 20)。与彼此没有明确差别的较低剂量相比，二氢睾酮分析物在1800μg剂量之间 提明确的区分(图21)。在雌二醇浓度中观察到该对立，其中，最低剂量为600μg， 明确区分于两个彼此没有明确差别的较高剂量(图22)。SHBG浓度在施用的睾酮 剂量之间没有明确区分(图23)。
游离和总的睾酮以及，在较小的程度上，二氢睾酮浓度基线和活性剂量之间 更明确地区别(分别为图24，图25和图26)。雌二醇和SHBG浓度的后剂量曲线 与相同剂量的基线浓度重叠(分别为图27和图28)。
时期2：多剂量概况
游离睾酮和总睾酮平均值图示出投药时在最高浓度下的最明确的剂量效应， 并在约12-16小时将至稳定水平。浓度似乎在10小时后剂量后返回至基线水平。 这两个图密切追踪，以至于分量一经调整它们就看起来不可重叠(分别为图19和 图20)。二氢睾酮浓度还指示投药时的峰，但不如在游离和总睾酮的情况下清楚(图 21)。雌二醇和SHBG浓度中小的差异可在多剂量概况的观察时期观察到，其可归 于在施用剂量时浓度没有剧增(分别为图32和图33)。
在最终剂量后12小时，与其他7个对象相比，对象522-03的游离睾酮浓度没 有显示类似的降低(图34)。对象522-03的游离睾酮浓度在12小时后也是最高的 浓度，但是不像游离睾酮浓度与其他7个对象差异那么大(图35)。对于二氢睾酮、 雌二醇和SHBG，越来越难以发现——按照此顺序——与剂量的关系，其中，SHBG 浓度针对每一对象基本很定，但处于不同的浓度(分别为图36、图37和图38)。
H.药物代谢参数评估
通过利用Phoenix WinNonlin 6.2版本评估药物代谢参数。
时期1：单剂量药物代谢参数评估
所有PK参数评估均在最初24小时以基线校正的浓度进行。从单剂量概况针 对每一个体评估的PK参数示于附录16.2、列表16.2.5.1.2a并总结在部分14.2中、 表14.4.2a。以下表(表11-22)示出单剂量PK参数的数据，但SD和中位数被省 略。
所有24个对象的概况均评估游离和总睾酮的dλz(最终消除速率)。仅12个 对象的概况评估二氢睾酮的dλz，11个评估雌二醇的dλz和9个评估SHBG的dλz。 在没有λz的情况下，不能计算消除半衰期、t1/2和AUC0-∞。
游离睾酮
对于游离睾酮，平均Cmax密切跟踪施用的剂量，表明与剂量的比例性。平均 AUC0-8从600μg剂量到1200μg剂量是成比例的(与2.00剂量比率相比为1.94 比率)，但对于1800μg剂量稍微低(与3.00剂量比率相比为3.55比率)。AUC的 其他度量与剂量较不明确相关，并且不像AUC0-8那样强烈地表明与剂量的比例关 系。这可能是由于最初8小时最显著剂量导致的浓度增加，如在图中所见。λz值 在剂量间类似。
表11-22：游离睾酮总结(单剂量群)
总睾酮
与所有AUC度量一样，总睾酮Cmax参数随剂量增加而提高。λz度量在剂量间 类似(表11-23)。
表11-23：总睾酮总结(单剂量群)
二氢睾酮
二氢睾酮PK参数丢失一些参数值，并且，一些总体概况在基线校正后丢失； 24个分布中仅存在18个，并且，λz仅可在24个概况中的12个中进行评估。平均 Cmax、AUC0-8和AUC0-∞值从600μg剂量至1200μg剂量下降，然后针对1800μg 剂量而提高。其他AUC度量显示随着剂量增加暴露增加。λz值针对每一剂量大体 上类似(表11-24)。
表11-24：二氢睾酮总结(单剂量群)
雌二醇
Cmax和AUC度量的雌二醇PK参数对于1200μg和1800μg剂量类似，但总 是小于600μg剂量的值。例如，分别与1200μg和1800μg剂量相比，平均Cmax比率对于600μg剂量为0.61和0.64。AUC0-8的类似比率分别为0.31和0.47，其 中比率为2.00和3.00可表示比例性。还注意，600μg剂量的N＝8，而1200μg和 1800μg剂量的N＝7。λz值是类似的(表11-25)。
表11-25：雌二醇总结(单剂量群)
SHBG
SHBG Cmax和AUC0-8、AUC0-24和AUC0-t值对于600μg和1200μg剂量是类 似的。λz对于这些对象中的多数不是典型的(表11-26)。
表11-26：SHBG总结(单剂量群)
I.时期2：多剂量药物代谢参数评估
从多剂量概况针对各个体评估的PK参数示于附录16.2、列表16.2.5.1.2b和总 结在部分14.2、表14.4.2b中。以下表格示出总结在部分14.2、表14.4.2b中的多 剂量PK参数的数据，但SD和中位数被省略。所有对象均接收7剂量的1200μg 睾酮。
游离睾酮
因为1200μg睾酮剂量被用于该研究的单和多剂量时期，所以比较其PK参数 看起来是有用的。然而，这可能没有用，因为单剂量数据是基于基线校正的数据 而多剂量数据不是。然而，单剂量时期的基线浓度数据可在与多剂量数据的比较 中被评论。因为表11-28中的数据来自基线，所以剂量不相关，因为所有浓度均在 剂量之前。
对于所有3剂量群组，多剂量时期中观察的最小和最大值大于基线时期中观 察的最小和最大值。这表明睾酮多重投药使最小和最大游离睾酮浓度增加超过基 线值和在多重投药后提供游离睾酮浓度的预期提高。(表11-27)和(表11-28表)。
AUC0-8和AUC0-τ在投药间隔为8小时时是一致的。AUC0-24小时跨越8小时的 最后剂量时期，但也包括在前的16小时。％PTF和％PTS表示分别被Cavg或Cmin相除时Cmax和Cmin之间的百分比差异。
表11-27：多剂量概况的游离睾酮总结(多剂量群)
表11-28：基线处的游离睾酮浓度(单剂量群)
总睾酮
与在基线处观察的最大睾酮浓度范围为41.10至58.00ng/dL相比，多重投药 后总睾酮PK Cmax范围为85.80至242.00ng/dL。与在基线处观察的总睾酮最小值 范围为8.00至12.70ng/dL相比，多重投药后Cmin范围为25.20至79.50ng/dL总睾 酮。Cmax和Cmin均指示睾酮剂量施用效应；对于Cmax 2-至4倍效应和对于Cmin 3 倍效应。(表11-29和表11-30)，然而，该积累在最后施用后24小时内消失。
表11-29：多剂量概况的总睾酮总结(多剂量群)
表11-30：基线处的总睾酮浓度(单剂量群)
二氢睾酮
二氢睾酮观察并不指示与基线观察的许多差异。多剂量时期最大二氢睾酮 Cmax为30.50ng/dL，可与基线处观察的32.60Cmax相比。多剂量时期的最小Cmin为6.32ng/dL，可与基线处观察的5.02ng/dL相比。在二氢睾酮浓度与基线的这种 比较中没有观察到睾酮施用效应(表11-31和表11-32)。
表11-31：多剂量分布的二氢睾酮总结(多剂量群)
表11-32：基线处的二氢睾酮浓度(单剂量群)
雌二醇
在基线观察时期中24小时内观察的雌二醇Cmin浓度为17.00pg/mL(单剂量 时期中24个对象的范围为17.00至20.90pg/mL)，这与多剂量时期中的12.70pg/mL (8个对象的范围为12.70至95.20pg/mL)相匹敌。雌二醇Cmax浓度在基线时期为 122.00和在多剂量时期为145.00。虽然在这些浓度中存在一些差异，但它们是类 似的(表11-33和表11-34)。
表11-33：多剂量概况的雌二醇总结(多剂量群)
表11-34：基线处的雌二醇浓度(单剂量群)
SHBG
基线观察时期的SHBG Cmin为15.30nmol/L，而多剂量时期的Cmin为19.90 nmol/L。SHBG Cmax为137.00nmol/L，而多剂量时期的Cmax为100.00nmol/L。睾 酮投药对SHBG浓度的效应不明显(表11-35和表11-36)。
表11-35：多剂量分布的SHBG总结(多剂量群)
AUC0-8＝投药后从时间零至8小时的血浆浓度时间曲线下面积；AUC0-24＝投药后从时间零至24小时的血浆 浓度时间曲线下面积；AUC0-τ＝从时间零至投药间隔的浓度-时间曲线下面积；Cmax＝投药后观察的最大浓度； C0＝基线处的最大浓度；Cmin＝多重投药期间投药间隔中的最小浓度；Cavg＝平均稳态浓度；C24＝投药后24 小时时的最大浓度；CV＝％变异系数；Geo平均值＝几何平均值；％PTF＝峰谷波动百分比；％PTS＝峰谷转 向百分比；tmax＝相对于投药时间观察的最大浓度的时间。
表11-36：基线处的SHBG浓度(单剂量群)
ConcBase＝基线浓度
J.药物代谢参数统计学检验
对单剂量的剂量比例性分析
部分14.2、表14.4.3示出剂量比例性分析。表11-37概括自该表，以示出对数 转化的PK参数的线性回归分析。
当施用剂量的增加伴随着暴露(PK参数)度量的成比例增加时，产生剂量比例 性。通过利用剂量(600、1200和1800μg)作为预测变量，将线性回归模型拟合至 每一个感兴趣的PK参数：
PK＝斜率*剂量+截距。
如果截距的95％置信界限包括0，则不能拒绝剂量比例性假设。
仅针对游离睾酮的AUC0-24、AUC0-8和AUC0-t不能拒绝剂量比例性。
表11-37：剂量比例性分析(单剂量群)
AUC0-8＝投药后从时间零至8小时的血浆浓度时间曲线下面积；AUC0-24＝投药后从时间零至24小时的血浆浓 度时间曲线下面积；AUC0-t＝从时间零至最后可测量的浓度时间点的血浆浓度时间曲线下面积；AUC0-∞＝从时 间零至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积；Cmax＝投药后观察的最大浓度。
利用方差分析进行剂量成对检验
表11-38示出在剂量归一化后利用ANOVA进行的单剂量PK参数的成对比较。 结果发现除了游离睾酮AUC度量AUC0-24、AUC0-8和AUC0-t之外，3个成对比较 中的至少一个的所有分析物的剂量归一化值中存在差异。
表11-38：一些药物代谢参数的方差分析(单剂量群)
AUC0-8＝投药后从时间零至8小时的血浆浓度时间曲线下面积；AUC0-24＝投药后从时间零至24小 时的血浆浓度时间曲线下面积；AUC0-t＝从时间零至最后可测量的浓度时间点的血浆浓度时间曲线 下面积；AUC0-∞＝从时间零至无穷大的血浆浓度时间曲线下面积；Cmax＝投药后观察的最大浓度；λz＝最终消除速率常数；t1/2＝消除半衰期
a变异系数＝100×ANOVA残差(均方根误差)/PK参数平均值。成对比较来自ANOVA模型，其 中剂量作为类(类别)变量和PK参数评估值作为应变量。
注意：AUC0-8、AUC0-∞、AUC0-t和Cmax参数值均是自然对数转化的。
从单剂量至多剂量的AUC0-8和AUC0-24成对t检验比较
参加1200μg剂量单和多剂量时期的对象有3个。从游离睾酮、总睾酮和二氢 睾酮分析物浓度计算AUC0-8和AUC0-24未校正的参数，用于与多剂量概况的未校 正参数进行比较。表11-39通过利用成对t检验比较这3个对象的游离睾酮、总睾 酮和二氢睾酮的AUC0-8和AUC0-24。提供对数转化比较的结果。
表11-39：在时期1和时期2服用1200μg TBS-2的对象的药物代谢参数AUC0-8和AUC0-24的成对t检验结果
AUC0-8＝从时间零至8小时的血浆浓度时间曲线下面积；AUC0-24＝从时间零至24小时的血浆浓度时间曲 线下面积；PK＝药物代谢。
95％CI的游离睾酮两个AUC度量的比较均包括零差异，所以不能拒绝单和 多剂量AUC度量之间的相等性。总睾酮95％CI对于AUC0-8而不是对于AUC0-24包括零，所以对于AUC0-8而不是对于AUC0-24不能拒绝相等性。在分析物二氢睾 酮中，没有95％CI包括零，所以对于两个AUC均拒绝相等性。
统计学和分析问题
K.协变量的调整
不适用。
L.退出或缺失数据的处理
为处理缺失或部分AE和同步药疗法日期，应用以下规则：
1.对于部分AE和同步药疗法开始日期，如果年份未知，则给予缺失值。如 果月份未知和年份与第一次剂量日期的年份吻合，则归于第一次剂量日期的月和 日；否则指定为一月份。如果日未知，并且月和年与第一次剂量日期的月和年吻 合，则归于第一次剂量日期的日；否则给予“01”。
2.对于部分AE和同步药疗法结束日期，如果年份未知，则给予缺失值。如 果月份未知，则给予‘十二月’。如果日未知，然后给予该月最后一天。
在实施上述规则之后，为确定缺少开始或停止日期的AE(或药疗法)是否是预 治疗或治疗中/治疗后，应用以下策略：
1.如果开始日期和停止日期均缺失，则采用最保守的方法，并且AE(或药 疗法)被认为是治疗中发生的(或伴随的)。
2.如果开始日期缺失但停止日期没有缺失并且是在研究剂量施用日之后， 则，则采用最保守的方法，并且AE(或药疗法)被认为是治疗中发生的(或伴随的)。
3.如果开始日期缺失但停止日期没有缺失并且是在研究剂量施用日当天或 之前和签署知情同意书日期之后，则AE(或药疗法)被认为是预治疗(或之前的)。
4.如果开始日期没有缺失但停止日期缺失，则采用最保守的方法，并且药疗 法被认为是伴随的，而AE由开始日期限定。
缺失的AE严重性被归于最大严重性；缺失的研究药物与AE的因果关系被归 于“相关的”。
M.期中分析和数据监测
期中分析在上面期中分析部分中论述。
N.多中心研究
不适用
O.多重比较/多样性
进行少数成对比较，但是没有调整类型1误差比率，因为它们是探索性分析。
P.对象“药物代谢子集”的应用
所有对象均包括在PK分析中。
Q.意图显示等效性的活性-控制研究
不适用。
R.亚组的检查
不适用。
个体反应数据做表
不适用。
药物剂量、药物浓度和与反应的关系
不适用。
药物-药物和药物-疾病相互作用
不适用。
比较对象(By-Subject)展示
不适用。
药物代谢结论
1.单剂量基线校正的游离和总睾酮浓度具有最明确的浓度与增长的睾酮剂 量的关系。与彼此不明确区分的较低剂量相比，二氢睾酮分析物浓度在1800μg剂 量之间提供明确的区分。在雌二醇浓度中观察到轻微的变化，其中最低剂量为600 μg，其明显区分于两个彼此不明确区分的较高剂量。SHBG浓度在施用的睾酮剂 量之间没有明确区分。
2.多剂量浓度未进行基线校正，但具有类似的图表评价结果。游离和总睾酮 浓度最清楚地显示由于剂量而导致的浓度增加。在投药时观察到二氢睾酮浓度更 适度地增加，但在投药时观察到雌二醇和SHBG浓度的微小增加。当以这些剂量 给予BID时，睾酮积累2-4倍，但在12-15小时之后返回基线。
3.单剂量和多剂量概况的药物代谢参数被逐一列出和总结。对单剂量概况进 行正规的剂量比例性统计学检验。
4.在所有3个剂量中利用线性回归对单剂量概况进行检验表明，游离睾酮PK 参数AUC0-8、AUC0-24和AUC0-t仅是分析物参数，对其没有拒绝剂量比例性。
5.利用ANOVA对单剂量概况的剂量进行的成对检验与线性回归一致，而且 也表明游离睾酮AUC0-8、AUC0-24和AUC0-t参数仅是分析物参数，其表明对于其 针对少一个剂量比较的剂量比例性不能被拒绝。
6.利用成对t检验比较以相同1200μg剂量水平参与单和多剂量分布的3个 对象的AUC0-8和AUC0-24。对于二氢睾酮的两个参数和总睾酮的AUC0-24，未校正 的单和多剂量分布之间的等效性被拒绝，但概况之间的等效性对于任意一个游离 睾酮参数均不被拒绝。
12.安全性评价
A.暴露程度
在研究人员监督下在临床场所进行研究药物施用。
B.不良事件
治疗中发生的不良事件总结
在研究中没有导致中断的死亡、SAE或AE。大部分TEAE在以下的系统器官 分类中：一般性疾患(鼻相关事件)和施用部位状况和呼吸、胸和纵隔疾患。大部 分TEAE为轻微严重和不太可能与研究药疗法有关或与其无关。
治疗中发生的不良事件展示
时期1中TEAE的发生率显示于表12-1和表12-2中。
表12-1：按照系统器官分类和优选术语的治疗中发生的不良事件的发生率(单 剂量群)
MedDRA＝管理活动医学词典；TEAE＝治疗中发生的不良事件
注意：在每一水平报告多于1个TEAE(系统器官分类或优选术语)的对象仅被计数一次。
表12-2：按照系统器官分类和优选术语的治疗中发生的不良事件的发生率(多 剂量群)
MedDRA＝管理活动医学词典；TEAE＝治疗中发生的不良事件
注意：在每一水平报告多于1个TEAE(系统器官分类或优选术语)的对象仅被计数一次。
不良事件分析
时期1中的不良事件
总之，24个对象中11个对象(45.8％)在时期1中经历至少一个TEAE。大部 分对象经历以下的TEAE：一般性病症和施用部位疾患(由24个对象中的7个对 象[29.2％]经历)和呼吸、胸和纵隔疾患(由24个对象中的5个对象[20.8％]经历)。 由多于1个对象经历的TEAE是导管部位红斑(由24个对象中的3个对象[12.5％] 经历)和导管部位出血、导管部位炎症、头晕和鼻充血(各由24个对象中的2个对 象[8.3％]经历)。(表12-1)。
时期1中的大部分TEAE为轻微严重。24个对象中总计10个对象(41.7％) 经历轻度TEAE。24个对象中仅1个对象(4.2％)经历中度TEAE。对象522-53(群 组2)在第一天经历中度严重的头痛和头晕。两个TEAE均在没有治疗的情况下于 第二天消退，并且被看作不太可能与研究药物相关。
总之，24个对象中4个对象(16.7％)经历被认为可能与研究药疗法有关的 TEAE。24个对象中总计3个对象(12.5％)具有被认为与研究药疗法不太可能有关 的TEAE和24个对象中4个对象(16.7％)具有被认为与研究药疗法无关的TEAE。
时期2中的不良事件
总之，8个对象中4个对象(50.0％)在时期2经历至少一个TEAE。一般性疾 患和施用部位疾患发生在8个对象中的2个对象(25.0％)中。由8个对象中的1 个对象(12.5％)经历的TEAE分别是导管部位疼痛、导管部位静脉炎、消化不良、 头痛和鼻痛。(表12-2)。
时期2中大部分TEAE为轻度严重。总之，8个对象中3个对象(37.5％)经历 轻度TEAE。8个对象中仅1个对象(12.5％)经历中度TEAE。对象522-29在第二 天经历中度严重的头痛加剧。该TEAE在两天后没有治疗的情况下消退，并被看 作可能与研究药物有关。
总之，8个对象中2个对象(25.0％)经历被认为可能与研究药疗法有关的 TEAE，和8个对象中2个对象(25.0％)经历被认为与研究药疗法无关的TEAE。
时期1和时期2中的不良反应
时期1和时期2中的不良反应(定义为被认为可能、很可能或一定与研究药 疗法有关的TEAE)显示于表12-3中。
在研究中总计6个对象经历不良反应：时期1中，24个对象中4个对象 (16.7％)。和时期2中，8个对象中2个对象(25.0％)。所有不良反应均被认为可 能与研究药疗法有关。对象522-29(时期2)具有2次头痛不良反应，其分别被记 录为TEAE：轻度头痛，其严重性增强至中度。
表12-3：具有不良反应的对象(单和多剂量群)
MedDRA＝管理活动医学词典；TEAE＝治疗中发生的不良事件
a.发病分别被计算为[时期1的发病日期-治疗日期+1]——如果发病发生在时期1，或[时期2的 发病日期-治疗日期+1]——如果发病发生在时期2。
b.严重性由主要研究者按照轻度、中度或严重分级。
不良事件根据对象列表
不良事件根据对象列于附录16.2、列表16.2.7.1中。时期1和时期2中的不良 反应(定义为被认为可能、很可能或一定与研究药疗法有关的TEAE)按照对象列 于附录16.2、列表16.2.7.4中。
C.死亡、其他严重不良事件和其他明显不良事件
在研究中没有导致中断的死亡、SAE或AE。
D.临床实验室评价
评价每一实验室参数
随着时间的实验室值
实验室值随时间的变化未被计算。
单个对象变化
具有在筛选时不存在的异常检验值的对象显示于表12-4(血液学)、表12-5(化学)和表12-26(尿分析)中。
表12-24：投药后具有新的异常血液学实验室评价结果的对象(单和多剂量群)
表12-25：投药后具有新的异常化学实验室评价结果的对象(单和多剂量群)
CK＝肌酸激酶；TSH＝甲状腺-刺激激素
表12-26：投药后具有新异常尿分析实验室评价结果的对象(单和多剂量群)
个体临床显著异常
没有异常临床实验室结果被记录为TEAE。
E.生命体征、身体检查和与安全性有关的其他观察结果
生命体征
没有异常生命体征被PI报告或被记录为TEAE。
身体检查
三个对象具有与PK血液样品静脉穿刺部位有关的异常身体检查结果。这些结 果均不被认为是临床显著的。
·对象522-35(1200μg)–时期2，第5天：左肘前部位轻微静脉炎
·对象522-38(1200μg)–时期2，第5天：左肘前区域触痛/疼痛
·对象522-51(1200μg)–时期1，第4天：左AC IV部位轻微触痛
除了与HEENT或PK血液样品静脉穿刺部位有关的那些之外，没有报告其他 异常身体检查结果。
鼻镜检查
在筛选时没有报告ENT鼻镜检查发现(附录16.2、列表16.2.4.3.2)。
在时期1中，两个对象在第四天具有被PI解释为临床显著的ENT检查发现： 对象522-37(600μg)具有轻微鼻漏，和对象522-53(1200μg)左鼻孔粘膜具有轻 度红斑。
基本ENT检查中的所有异常发现均示于表12-27中。
表11-27：具有异常基本耳、鼻和喉检查结果的对象(单和多剂量群)
CS＝临床显著的；ENT＝耳、鼻和喉；NCS＝非临床显著的；TEAE＝治疗中发生的不良事件
a.在第二天报告鼻漏(轻度，可能与研究药疗法有关)的TEAE和在第5天消退。
b.在第三天报告鼻粘膜疾患(轻度,可能与研究药疗法有关)的TEAE和在研究完成时处于发展 中。
F.安全性结论
在研究中没有导致中断的死亡、SAE或AE。大部分TEAE在以下的系统器官 分类中：一般性疾患和施用部位疾患和呼吸、胸和纵隔疾患(鼻相关事件)。大部 分TEAE为轻度严重性，并且不太可能与研究药疗法相关或与其无关。
在时期1中，24个对象中总计11个对象(45.8％)经历至少一个TEAE。由多 于一个对象经历的那些是导管部位红斑(由24个对象中3个对象[12.5％]经历)和 导管部位出血、导管部位炎症、头晕和鼻充血(各由24个对象中2个对象[8.3％] 经历)。
时期1中大部分TEAE为轻度严重。24个对象中总计10个对象(41.7％)经历 轻度TEAE。24个对象中仅1个对象(4.2％)经历中度TEAE。对象522-53(1200μg) 在第一天经历中度严重的头痛和头晕。次日，两个TEAE均在没有治疗的情况下 消退，并被认为不太可能与研究药物相关。
在时期2中，8对象中总计4个对象(50.0％)经历至少一个TEAE。一般性疾 患和施用部位疾患发生在8个对象中的2个对象中(25.0％)。由8个对象中1个对 象(12.5％)经历的TEAE分别是导管部位疼痛、导管部位静脉炎、消化不良、头 痛和鼻痛。
时期2中大部分TEAE为轻度严重。总之，8个对象中3个对象(37.5％)经历 轻度TEAE。8个对象中仅1个对象(12.5％)经历中度TEAE。对象522-29在第二 天经历中度严重的头痛加剧。该TEAE在两天后在没有治疗的情况下消退，并且 被认为可能与研究药物相关。
总计6个对象在研究中经历不良反应(定义为被认为可能、很可能或一定与 研究药疗法有关的TEAE)；时期1中4个对象和时期2中2个对象。所有不良反 应均被认为可能与研究药疗法有关。对象522-29(时期2，600μg)具有2个头痛 不良反应，其分别被记录为TEAE：轻度头痛，其严重性增加至中度。
总计6个对象在研究中经历不良反应：时期1，24个对象中四个对象(16.7％)， 和时期2，8个对象中两个对象(25.0％)。所有不良反应均被认为可能与研究药疗 法有关。对象522-29(时期2)具有2个头痛不良反应，其分别被记录为TEAE： 轻度头痛，其严重性增加至中度。
不存在与临床实验室测验或生命体征有关的TEAE。在时期1第四天，两个对 象具有ENT检查发现，其被PI解释为临床显著的：对象522-37(600μg)具有轻 微鼻漏和对象522-53(1200μg)具有轻度左鼻孔粘膜红斑。
13.CMC部分
用于临床批量生产的睾酮批次80402960由申请人根据USP说明书充分检验。
药物产品TBS-2是粘性生物粘合性油基制剂，其含有溶解的睾酮，意图用 于鼻内应用，从而治疗女性性快感缺失病。
药物产品配制以以下药典无活性成分：蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧 化硅。TBS-2提供在白色、非气溶胶、多剂量、计量泵容器中。容器作为筒(Albion 15ml)和泵(VP39/140H)被分别提供，其中附有盖。容器套(closure)由药学应用 科接受的材料制成。见图39。
容器套依赖于气压和装置设计，以递送要求的剂量。当按下VP39/140泵的 致动器时，阀在泵机构中打开。这允许气压通过含有凝胶的Albion 15ml筒的底 座作用于活塞，迫使其向上。结果，凝胶被迫通过装置顶端向上。递送的凝胶 的精确而简洁的量是VP39/140泵的设计的函数。当致动停止时，泵机构中的弹 簧关闭阀，阻止气压对活塞的作用并使致动器返回其开始位置。
指示患者将其手指放置于致动器的泵上，并向前推致动器的顶端直到泵上 的手指够到鼻子的底部。致动器顶端的开口必须面向鼻粘膜。患者压下泵并将 凝胶排到鼻粘膜中。每一次投药均由两次致动组成，每个鼻孔一次致动。
三种不同浓度的、待用于该临床试验的药物产品的组成提供在表3.2.P.1-1–3中。
表3.2.P.1-1：成分、质量、质量标准和功能–0.24％TBS-2凝胶
表3.2.P.1-2：成分、质量、质量标准和功能–0.48％TBS-2凝胶
表3.2.P.1-3：成分、质量、质量标准和功能–0.72％TBS-2凝胶
根据USP<51>抗微生物效力测试完成研究，以确定在填充后和应用中在容器 封闭系统中不存在微生物生长。该研究用填充在多剂量分配器中的4.5％的睾酮凝 胶进行。
十六(16)个多剂量分配器在该研究中被测试。每一多剂量分配器均被通 过活塞顶端接种以0.05mL的一种标准化微生物悬浮剂(白色念珠菌(Candida albicans)、巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)、金黄色葡萄球菌(Sraphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))。选择这些微生物是因为它 们是USP<51>抗微生物效力测试推荐用于鼻产品的微生物。用于接种的生物体的 理论浓度在100,000和1,000,000微生物/mL之间。在此后21天，每日针对每一多 剂量分配器进行两次致动，以反映真实用途(2次致动相当于至1剂量)。
被接种的分配器在20-25℃下直立温育。在接种后，每一样本均在第1、7、 14和21天被检查。研究在二十一(21)天内进行。选择第一天时间点，以评估 最差例子情况。在每日致动后进行样本测试。对于所有时间点，检测筒中剩余 的凝胶。去除活塞，并利用10克样本使筒中剩余的凝胶进行进一步测试，以 测定存在的测试生物体的数目。在这些间隔中检查样本外观(即，颜色、粘度) 上任何可观察的变化。每一分配器在取样后均被丢弃。结果示于表3.2.P.2.5-1中。
表3.2.P.2.5-1：在测试时期存活的微生物数目
ND–没有检测到；在测试间隔中每一时间点没有观察到产品外观的变化
表3.2.P.2.5-2：测试微生物的标准(类别2)
总之，细菌金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌显示从在14天初始计数不小于 2.0的减少，和从14天计数在21天没有增加。酵母白色念珠菌和巴西曲霉显示 从14和21天初始计算的计数没有增加。包装在多剂量分配器中的睾酮鼻凝胶满 足抗微生物效力测试的标准。
制备三种不同浓度的TBS-2临床物质——0.24％、0.48％和0.72％，用于提议的临床试验。这些批次的料方示于表3.2.P.3.2-1中。
表3.2.P.3.2-1：100kg批量的0.24％、0.48％和0.72％TBS-2的料方
测试TBS-2大量凝胶的如下规格，用于成批释放。
表3.2.P.5.1-1：TBS-2大量凝胶的规格
TBS1RC4–17-羟基雄甾-4,6-二烯-3-酮(Δ-6-睾酮)；
EP杂质I TBS1RC5-17-羟基雄甾-4-烯-3酮
(表睾酮)；EP杂质C
测试包装在多剂量分配器中的TBS-2凝胶的如下规格，用于成批释放。
表3.2.P.5.1-2：包装在多剂量分配器中的TBS-2凝胶的规格
TBS1RC4–17-羟基雄甾-4,6-二烯-3-酮(Δ-6-睾酮)；
EP杂质I TBS1RC5-17-羟基雄甾-4-烯-3酮
(表睾酮)；EP杂质C
递送的剂量均一性/USP作为释放测试被加入，以验证分配器的性能。另 外，测试相关化合物的分析程序已经被修改。在释放时测试凝胶的粘度和含水 量，仅用于信息目的。这些分析程序描述在该部分中。
采用十个单独的筒，并根据表3.2.P.5.2.1.1-1中总结的方法测试递送的剂量 均一性。每一分配器通过致动泵10次被填充。测试第一剂量，即致动#11和#12， 和最后剂量(基于标签声明10次剂量，即，20次致动)，即，致动#29和#30， 的药物含量。报告10次剂量(20次致动)的平均数。
表3.2.P.5.2.1.1-1：递送的剂量均一性的色谱状况总结
完成的产品中相关化合物TBS1RC4(杂质I/Δ-6-睾酮)和TBS1RC5(杂质C/ 表睾酮)通过HPLC进行分析，以及未知杂质根据表3.2.P.5.2.1.2-1中总结的方法 进行分析。
表3.2.P.5.2.1.2-1：相关化合物方法的色谱疾患总结
利用旋转粘度计测量TBS-2的粘度。报告结果，仅用于信息目的。
按照USP方法1a，利用直接滴定测量测定凝胶含水量。报告含水量结果， 仅用于信息目的。
按照USP，已经加入检验和递送的剂量均一性，作为释放测试，以验证分配 器的性能。另外，测试相关化合物的分析程序已经被修改。这些分析程序的确认 描述在该部分中。
根据表3.2.P.5.3.1-1中所列参数，已经确认检验和递送的剂量方法。
表3.2.P.5.3.1-1：检验和递送的剂量确认
通过HPLC的相关化合物/降解产物。对于表3.2.P.5.3.2-1和3.2.P.5.3.2-2中示出的性能特点，已经确认方法。
表3.2.P.5.3.2-1：通过HPLC测定相关化合物的分析确认
表3.2.P.5.3.2-2：通过HPLC测定相关化合物的分析确认
可以推断，分析方法满足确认计划中描述的接受标准。
对于阶段I试验，已经制备TBS-2的三个大量凝胶批次，并总结于表 3.2.P.5.4-1中。大量凝胶批次IMP1 1005、IMP1 1006和IMP1 1007的批量分析数据 示于表3.2.P.5.4-2中，完成的药物产品批次IMP1 1008、IMP1 1009和IMP1 1010的 批量分析数据示于表3.2.P.5.4-3中。
表3.2.P.5.4-1：TBS-2批次的描述
*净填充重量10.g±1.0g
表3.2.P.5.4-2：批次分析–TBS-2大量凝胶，批次IMP1 1005、IMP1 1006和IMP11007
TBS1RC4–17-羟基雄甾-4,6-二烯-3-酮(Δ-6-睾酮)；
EP杂质I TBS1RC5–17-羟基雄甾-4-烯-3酮
(表睾酮)；EP杂质C
BRT–低于报告的阈值
表3.2.P.5.4-3：批量分析–填充在多剂量分配器中的TBS-2完成的产品，批次IMP1 1008、IMP1 1009和IMP1 1010
TBS1RC4–17-羟基雄甾-4,6-二烯-3-酮(Δ-6-睾酮)；
EP杂质I TBS1RC5-17-羟基雄甾-4-烯-3酮
(表睾酮)；EP杂质C
TAMC-总有氧微生物计数；TYMC-总联合酵母/霉菌计数；BRT–低于报告的阈值
对之前规格进行的唯一改变是按照USP的另外测试递送的剂量均一性，以验证 分配器的性能。以下是在说明书中对该测试的描述，其中就其对于计划的用途的 适应性进行论述和针对可接受的标准进行判断。
在单个多剂量分配器开始和结束时，从样本分析从鼻致动器排出的凝胶的递 送的剂量的活性含量。每一分配器通过致动泵10次而被启动。利用室内HPLC 方法检测第一剂量，即，致动#11和#12，和最后剂量(基于标签声明的10次剂 量，即，20次致动)，即，致动#29和#30，的药物含量，以测定从鼻致动器递送 的活性成分的量，其被表示为标签声明的百分比。
递送的剂量均一性测试表明从鼻致动器排出的、每一次致动的剂量和总剂量 (2次致动)的均一性，并与标签声明一致。
提议的接受标准是基于递送的剂量均一性的USP<601>和鼻喷雾剂和吸入溶 液、悬浮剂和喷雾药物产品指导–化学、制备和控制文件：
对于从10个容器中进行的20次测定中的2次以上测定，每次测定的活性成 分的量不超过LC的80至120％；没有测定超过LC的75至125％，并且，最初 测定和最后测定各自的平均值不超过LC的85至115％。
TBS-2被包装在Albion 15ml筒中，该筒由聚丙烯组成，并具有VP39/140H 泵和盖。筒利用真空系统实验室填充单元(Airlesssystems,RD 149Charleval 27380，法国)在真空下被填充凝胶，以有效排出125mg凝胶。
Albion 15ml筒的目标填充重量是10.0±1.0g。
对于包装成分，提议进行质量控制测量。具有VP 39/140H泵和盖的Albion 15ml筒上的材料信息提供在表3.2.P.7-1中。除了供应商发布CoA之外，在收 到时再检测容器封闭系统，以符合表3.2.P.7-2中总结的规格。Albion 15ml筒 Lot 10318UV12101的CoA提供在附录5中。15ml Albion瓶和PMP VP 39/140H 15Albion+数字致动器+盖15ml圆形Albion的图提供在图39中。
表3.2.P.7-1：具有VP 39/140H泵和盖的Albion 15ml筒–材料信息
表3.2.P.7-2：具有VP 39/140H泵和盖的Albion 15ml筒–规格
TBS-2的三个临床批次大批量(IMP1 1005、IMP1 1006和IMP1 1007)在GMP 设备中制备。然后，每一批次填充在多剂量分配器中，如表3.2.P.8.1所总结。
表3.2.P.8.1：大量凝胶和完成的产品批次
大量凝胶将存储在实时条件25±2℃，60±5％RH下，并将在表3.2.P.8.3.-2 所示时间间隔被测试。
表3.2.P.8.3-2：TBS-2批次IMP1 1005、IMP1 1006和IMP1 1007的稳定性 时间表
表3.2.P.8.1-3：TBS-2大量凝胶的稳定性研究测试参数和相应接受标准
TBS1RC4–17-羟基雄甾-4,6-二烯-3-酮(Δ-6-睾酮)；
EP杂质I TBS1RC5-17-羟基雄甾-4-烯-3酮
(表睾酮)；EP杂质C
多剂量分配器存储在实时存储(25±2℃，60±5％RH)、中间时间存储(30± 2℃，65±5％RH)和提早存储条件(40±2℃，75±5％RH)下，并针对表3.2.P.8.1-4 中所示时间表进行测试。十(10)个分配器将在各时间点被分析。
表3.2.P.8.1-4：填充在多剂量分配器中的COMPLEO完成的产品的稳定性时间表
用于确认TBS-2完成的产品的质量和相应接受标准的属性列于表3.2.P.8.1-5中。
表3.2.P.8.1-5：TBS-2完成的产品的稳定性研究测试参数和相应接受标准
在数据产生后，将评估稳定性研究结果的任何趋势和建议保存期限。室温、 中间和提早稳定性研究正在进行，并且更新的数据可通过请求而获得。
TBS-2批次和完成的产品将根据部分3.2.P.8.1中所述稳定性计划而放置。 提供稳定性更新材料，供利用。
根据本发明的4.5％睾酮凝胶倍包装在一致的容器封闭系统中，Albion 15ml 筒由聚丙烯组成，并具有VP39/140H泵和盖。对于4.5％凝胶，定性(qualitative) 制剂与0.24％、0.48％和0.72％凝胶的相同，仅蓖麻油和睾酮的比例不同。表 3.2.P.8.3-1和3.2.P.8.3-2提供包装在Albion 15ml筒中的睾酮凝胶的稳定性的支 持性数据，该筒由聚丙烯组成，具有VP39/140H泵和盖。该支持性数据表明， 包装在分配器中的凝胶为效力和纯度提供充足的保护，而且在接受标准之内。
表3.2.P.8.3-1：多剂量分配器中4.5％睾酮凝胶批次1969的稳定性数据(25 ±2℃，60±5％R.H.，直立)
BRT–低于报告的阈值
表3.2.P.8.3-2：多剂量分配器中4.5％睾酮凝胶批次1969的稳定性数据(40± 2℃，75±5％R.H.，直立)
BRT–低于报告的阈值
14.论述和总结论
A.对象总结
这是TBS-2在时期1(单剂量)中在3个群组对象(群组1、2和3)和时期2 中多剂量群组中的阶段1、单中心、随机化、开放标签平行组研究。总计24位健 康女性鼻内接收600μg、1200μg或1800μg TBS-2，以评估TBS-2的安全性、耐 受性和PK。
B.药物代谢结论
研究结果表明，游离睾酮浓度和AUC0-8、AUC0-24和AUC0-t参数是剂量比例 性的。虽然总睾酮浓度和参数清楚地体现剂量，但最强的剂量比例性关系是与游 离睾酮之间的关系。通过线性回归和通过成对剂量参数比较来测试剂量比例性， 而两种测试均是不明确的，因为游离睾酮浓度是剂量比例性的。其他分析物浓度 较少随剂量而变化，其顺序如下：二氢睾酮具有较小变化，到雌二醇具有更少变 化，最后SHBG具有最少变化。
另外，对于游离睾酮AUC0-8和AUC0-24参数任意之一，单和多剂量概况之间 的等效性均不被拒绝，表明在多次投药后，游离睾酮极少积累——如果有的话。 然而，该结果限于在每一概况上接收1200μg的3个对象。对游离睾酮、总睾酮和 二氢睾酮的未校正的浓度进行单剂量参数计算，以与多剂量参数进行比较。药物 代谢分析是基于已经报告正常范围以及基线范围的5种内源分析物。以下表格示 出正常范围、观察的基线范围和通过剂量群组打破基线范围。
正常范围与合并(pooled)基线范围的这些数据比较表明，对于游离睾酮(min 和max)、二氢睾酮(max)、雌二醇(min)和SHBG(min和max)，合并基线范围 在正常范围之外。
C.安全性结论
在研究中没有导致中断的死亡、SAE或AE。大部分TEAE在以下的系统器官 分类中：一般性疾患(鼻相关事件)和施用部位疾患和呼吸、胸和纵隔疾患。这在 进行静脉穿刺用于PK血液样品抽取和鼻内研究药物施用时是没有预料到的。大部 分TEAE为轻微严重和不太可能与研究药疗法有关或与其无关。
就AE和生命体征而言，TBS-2被认为是安全的，且耐受良好。
本文引用的专利、专利文件、文章、摘要及其他出版物的公开内容均通过参 考以其整体被并入本文，如同其各自分别被并入一样。在有冲突的情况下，以本 说明书——包括定义为准。对本发明进行各种修饰和改变而不背离本发明的范围 和精神，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。示例性实施方式和实施例仅 作为例子提供，而不意图限制本发明的范围。本发明的范围仅由下面示出的权利 要求书限定。

Claims (166)

1.用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.1％至约1.5％之间的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物。
2.权利要求2任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
3.权利要求2所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
4.权利要求2所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
5.权利要求2所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
6.权利要求1或2任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
7.权利要求1-6任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
8.权利要求1-6任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
9.权利要求1-6任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
10.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约0.1％和1.5％之间的睾酮；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
11.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约0.1％和1.5％之间的睾酮；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
12.权利要求10或11所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
13.权利要求10或11所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
14.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
15.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
16.以用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.1％和1.5％之间的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
17.权利要求16所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
18.以用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.1％和1.5％之间的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
19.权利要求18所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
20.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％和0.72％之间的睾酮。
21.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮。
22.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮。
23.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮。
24.权利要求1的较低剂量强度睾酮凝胶制剂，其中所述，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％和0.72％之间的睾酮。
25.权利要求1所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮。
26.权利要求1所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮。
27.权利要求1所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮。
28.权利要求10的包装药物，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％和0.72％之间的睾酮。
29.权利要求10所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮。
30.权利要求10所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮。
31.权利要求10所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮。
32.权利要求11的包装药物，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％和0.72％之间的睾酮。
33.权利要求11所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮。
34.权利要求11所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮。
35.权利要求11所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮。
36.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约10分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml。
37.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约100分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.7ng/ml。
38.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后至少约10分钟内，所述凝胶制剂的施用提高血浆睾酮水平。
39.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中鼻腔施用所述制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.3ng/ml的水平，和其中在鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给所述对象之后，所述提高在对象中维持约6小时。
40.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml，和其中在鼻腔施用给对象之后，所述提高维持至少6小时。
41.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在紧接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象之后约60分钟内，鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少0.7ng/ml。
42.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.6％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物。
43.权利要求36-42任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括药学上可接受的赋形物。
44.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物
其中在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后，至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平在对象中维持约6小时。
45.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物；
其中，在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后约60分钟内，在对象中实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮水平。
46.权利要求36-45任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
47.权利要求46所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
48.权利要求46所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
49.权利要求46所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
50.权利要求36-45任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
51.权利要求36-50任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
52.权利要求36-50任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
53.权利要求36-50任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
54.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.6％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
55.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.6％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
56.权利要求54或55所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
57.权利要求54或55所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
58.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求36-57任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病。
59.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求36-57任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
60.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.6％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
61.权利要求60所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
62.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.6％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
63.权利要求62所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
64.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约10分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml。
65.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约100分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.7ng/ml。
66.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后至少约10分钟内，所述凝胶制剂的施用提高血浆睾酮水平。
67.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在紧接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给所述对象之后，鼻腔施用所述制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.3ng/ml的水平，和其中所述提高在对象中维持约6小时。
68.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在紧接鼻腔施用给对象之后，鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml，和其中所述提高维持至少6小时。
69.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在紧接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象之后约60分钟，鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少0.7ng/ml。
70.权利要求64-69任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括药学上可接受的赋形物。
71.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物，
其中在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后，至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平在对象中维持约6小时。
72.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.约0.72％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物；
其中，在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后约60分钟内，在对象中实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮水平。
73.权利要求63-72任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
74.权利要求73所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
75.权利要求73所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
76.权利要求73所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
77.权利要求64-72任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
78.权利要求64-77任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
79.权利要求64-77任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
80.权利要求64-77任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
81.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.72％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
82.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.72％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
83.权利要求81或82所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
84.权利要求82或83所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
85.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求64-84任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病。
86.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求29-49任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
87.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
88.权利要求87所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
89.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
90.权利要求89所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
91.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.45％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物。
92.权利要求91所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
93.权利要求92所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
94.权利要求93所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
95.权利要求93所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
96.权利要求91或92任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
97.权利要求91-96任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
98.权利要求91-96任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
99.权利要求91-96任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
100.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.45％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
101.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.45％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
102.权利要求100或101所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
103.权利要求100或101所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
104.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求91-99任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
105.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
106.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.45％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
107.权利要求106所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
108.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.45％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
109.权利要求108所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
110.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物。
111.权利要求110所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
112.权利要求111所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
113.权利要求112所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
114.权利要求112所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
115.权利要求100或111任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
116.权利要求110-115任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
117.权利要求110-115任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
118.权利要求110-115任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
119.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.48％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
120.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.48％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
121.权利要求119或120所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
122.权利要求119或1200所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
123.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求110-118任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
124.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求110-118任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
125.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
126.权利要求125所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
127.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
128.权利要求127所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
129.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.15％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物。
130.权利要求129所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
131.权利要求130所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
132.权利要求130所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
133.权利要求130所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
134.权利要求129或130任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
135.权利要求129或134任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
136.权利要求129或134任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
137.权利要求129或134任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
138.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.15％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
139.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.15％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
140.权利要求138或139所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
141.权利要求138或139所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
142.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求129-137任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病。
143.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
144.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.15％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
145.权利要求144所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
146.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.15％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
147.权利要求146所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
148.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括：
a.按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮；和
b.药学上可接受的赋形物。
149.权利要求148所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
150.权利要求149所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
151.权利要求150所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
152.权利要求150所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
153.权利要求148或149任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
154.权利要求148-153任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
155.权利要求148-153任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
156.权利要求148-153任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
157.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.24％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
158.包装药物，包括：
(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.24％；和
(b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
159.权利要求157或158所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
160.权利要求157或158所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
161.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求148-156任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
162.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求148-156任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
163.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
164.权利要求163所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
165.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24％的睾酮，所述方法包括：将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
166.权利要求165所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
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