JP2002533398A - 三期経口避妊薬 - Google Patents
三期経口避妊薬Info
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Abstract
(57)【要約】
エストロゲンおよびプロゲストゲンが２１日間にわたる三期順序で毎日投与される避妊方法が開示される。第一期ではエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせがエストロゲン活性において２３−２８μｇの１７α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性において０.０６５−０.７５mgのノルエチンドロンに相当する低量であるが避妊有効１日投薬量で５−８日間にわたり投与され、その後に同一投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲン活性において０.２５−１.０ｍｇのノルエチンドロンに相当するプロゲストゲンが７−１１日間にわたり投与され、その後に同一投薬量のエストロゲンおよびプロゲストゲン活性において０.３５−２.０ｍｇのノルエチンドロンに相当するプロゲストゲンが３−７日間にわたり投与され、その後の４−８日間にはエストロゲンまたはプロゲストゲンのいずれも投与されない。
Description
【０００１】 本発明はステロイド類の三期経口避妊療法（triphasic oral contraceptive r
egimens）に関する。より詳しくは、本発明はプロゲスチンおよび低投薬量のエ
チニルエストラジオール（ＥＥ）を含有する三期避妊療法に関する。
egimens）に関する。より詳しくは、本発明はプロゲスチンおよび低投薬量のエ
チニルエストラジオール（ＥＥ）を含有する三期避妊療法に関する。
【０００２】 発明の背景 ａ）低投薬量エストロゲン療法 過去数年間に、比較的低投薬量のプロゲスチンを有しそして特に比較的低投薬
量のエストロゲンを有するステロイドをベースとした経口避妊薬、すなわちＯＣ
類、がある種の利点を有することが認識された。比較的低いエストロゲン投薬量
のそのような利点は、例えば、悪心、嘔吐、および胃の不調の発生減少の如き不
愉快な副作用、並びに例えば、血栓塞栓、発作、および心筋梗塞の発生減少の如
き重い副作用を包含する。それ故、ステロイドをベースとした避妊薬の利点は医
学会で良く確立しているが、これらのタイプの副作用を最少にするために患者毎
の基準で最低有効投薬量のステロイド類を投与することが望ましい。
量のエストロゲンを有するステロイドをベースとした経口避妊薬、すなわちＯＣ
類、がある種の利点を有することが認識された。比較的低いエストロゲン投薬量
のそのような利点は、例えば、悪心、嘔吐、および胃の不調の発生減少の如き不
愉快な副作用、並びに例えば、血栓塞栓、発作、および心筋梗塞の発生減少の如
き重い副作用を包含する。それ故、ステロイドをベースとした避妊薬の利点は医
学会で良く確立しているが、これらのタイプの副作用を最少にするために患者毎
の基準で最低有効投薬量のステロイド類を投与することが望ましい。
【０００３】 ＯＣ療法における比較的低い投薬量のエストロゲンに伴う主な問題は劣悪な周
期調節および劣悪な周期調節に伴う患者のコンプライアンス問題である。１日当
たり３０μｇ以下のエストロゲン投薬量では、大量出血および／または点状出血
(spotting)の発生率は多くの女性が不規則的出血によるさらなる不快さを経験す
ることが予測できる点まで増加したことが観察された。この周期調節の失敗は多
くの女性を不必要に比較的高いエストロゲン投薬量に戻すか、避妊薬の使用を中
止させるかまたは指示された療法でコンプライアンスを失わせる。妊娠すること
を望まない女性によるＯＣ使用の中止を助長することにより、劣悪な周期調節の
症状が意図せぬ妊娠の発生に影響を与える。
期調節および劣悪な周期調節に伴う患者のコンプライアンス問題である。１日当
たり３０μｇ以下のエストロゲン投薬量では、大量出血および／または点状出血
(spotting)の発生率は多くの女性が不規則的出血によるさらなる不快さを経験す
ることが予測できる点まで増加したことが観察された。この周期調節の失敗は多
くの女性を不必要に比較的高いエストロゲン投薬量に戻すか、避妊薬の使用を中
止させるかまたは指示された療法でコンプライアンスを失わせる。妊娠すること
を望まない女性によるＯＣ使用の中止を助長することにより、劣悪な周期調節の
症状が意図せぬ妊娠の発生に影響を与える。
【０００４】 Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg: Contraception 1997; 55: 13
1-137 は周期調節に関して２０μｇおよび３０μｇのエチニルエストラジオール
（ＥＥ）一期療法を比較した。この療法では、女性は２０μｇのＥＥおよび７５
ｇのゲストデンまたは３０μｇのＥＥおよび７５μｇのゲストデンを含有するい
ずれかの錠剤を受容した。療法は一期の２１日間の活性錠剤およびその後の７日
間の錠剤なしの期間であった。大量出血および／または点状出血の比較的高い発
生率が２０μｇのＥＥ療法で見られた。この論文により開示された大量出血およ
び／または点状出血の結果は以下の比較例Ａにより完全にまとめられている。
1-137 は周期調節に関して２０μｇおよび３０μｇのエチニルエストラジオール
（ＥＥ）一期療法を比較した。この療法では、女性は２０μｇのＥＥおよび７５
ｇのゲストデンまたは３０μｇのＥＥおよび７５μｇのゲストデンを含有するい
ずれかの錠剤を受容した。療法は一期の２１日間の活性錠剤およびその後の７日
間の錠剤なしの期間であった。大量出血および／または点状出血の比較的高い発
生率が２０μｇのＥＥ療法で見られた。この論文により開示された大量出血およ
び／または点状出血の結果は以下の比較例Ａにより完全にまとめられている。
【０００５】 Tuimala, R.; M. Saranen; and U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1
994; 144: 7-12 は周期調節に関して２０μｇおよび３０μｇのエチニルエスト
ラジオール（ＥＥ）の一期療法を比較した。この療法では、女性は２０μｇのＥ
Ｅおよび１５０μｇのデソゲストレルまたは３０μｇのＥＥおよび１５０μｇの
デソゲストレルを含有するいずれかの錠剤を受容した。療法は一期の２１日間の
活性錠剤およびその後の７日間の錠剤なしの期間であった。大量出血および／ま
たは点状出血の比較的高い発生率が２０μｇのＥＥ療法で見られた。この論文に
より開示された大量出血および／または点状出血の結果は以下の比較例Ｂにより
完全にまとめられている。
994; 144: 7-12 は周期調節に関して２０μｇおよび３０μｇのエチニルエスト
ラジオール（ＥＥ）の一期療法を比較した。この療法では、女性は２０μｇのＥ
Ｅおよび１５０μｇのデソゲストレルまたは３０μｇのＥＥおよび１５０μｇの
デソゲストレルを含有するいずれかの錠剤を受容した。療法は一期の２１日間の
活性錠剤およびその後の７日間の錠剤なしの期間であった。大量出血および／ま
たは点状出血の比較的高い発生率が２０μｇのＥＥ療法で見られた。この論文に
より開示された大量出血および／または点状出血の結果は以下の比較例Ｂにより
完全にまとめられている。
【０００６】 Akerlund, M.; A. Rode; and J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol Septe
mber 1993; 100: 832-838 は周期調節に関して２０μｇおよび３０μｇのエチニ
ルエストラジオール（ＥＥ）の一期療法を比較した。この療法では、女性は２０
μｇのＥＥおよび１５０μｇのデソゲストレルまたは３０μｇのＥＥおよび１５
０μｇのデソゲストレルを含有するいずれかの錠剤を受容した。療法は一期の２
１日間の活性錠剤およびその後の７日間の錠剤なしの期間であった。大量出血お
よび／または点状出血の比較的高い発生率が２０μｇのＥＥ療法で見られた。こ
の論文により開示された大量出血および／または点状出血の結果は以下の比較例
Ｃにより完全にまとめられている。
mber 1993; 100: 832-838 は周期調節に関して２０μｇおよび３０μｇのエチニ
ルエストラジオール（ＥＥ）の一期療法を比較した。この療法では、女性は２０
μｇのＥＥおよび１５０μｇのデソゲストレルまたは３０μｇのＥＥおよび１５
０μｇのデソゲストレルを含有するいずれかの錠剤を受容した。療法は一期の２
１日間の活性錠剤およびその後の７日間の錠剤なしの期間であった。大量出血お
よび／または点状出血の比較的高い発生率が２０μｇのＥＥ療法で見られた。こ
の論文により開示された大量出血および／または点状出血の結果は以下の比較例
Ｃにより完全にまとめられている。
【０００７】 Darney, P.; and C. Klaisle; Dialogues in Contraception; Vol. 5, Number
5, Univ. of Southern California School of Medicine は種々の文献元を調査
しそして２０μｇのエストロゲンを含有するＯＣ類、例えば２０μｇのＥＥおよ
び１００μｇのレボノルゲストレルを含有する一期療法、は３０または３５μｇ
のエストロゲンを含有する調合物より高い割合の大量出血および点状出血がある
と結論づけた。
5, Univ. of Southern California School of Medicine は種々の文献元を調査
しそして２０μｇのエストロゲンを含有するＯＣ類、例えば２０μｇのＥＥおよ
び１００μｇのレボノルゲストレルを含有する一期療法、は３０または３５μｇ
のエストロゲンを含有する調合物より高い割合の大量出血および点状出血がある
と結論づけた。
【０００８】 Task Force on Oral Contraceptives -WHO Special Program of Research, De
velopment, and Research Training in Human Reproduction; Contraception 19
82; Vol. 25, Number 3 は１ｍｇのノルエチンドロンアセテートおよび５０μｇ
のＥＥの組み合わせが１ｍｇのノルエチンドロンアセテートおよび２０μｇのＥ
Ｅの組み合わせより良好な周期調節を有することを示している。
velopment, and Research Training in Human Reproduction; Contraception 19
82; Vol. 25, Number 3 は１ｍｇのノルエチンドロンアセテートおよび５０μｇ
のＥＥの組み合わせが１ｍｇのノルエチンドロンアセテートおよび２０μｇのＥ
Ｅの組み合わせより良好な周期調節を有することを示している。
【０００９】 それ故、１日当たり３０μｇより少ないエストロゲン投薬量を含有するがより
高いエストロゲン含有量のＯＣに匹敵する周期調節を有するＯＣに関する要望が
ある。
高いエストロゲン含有量のＯＣに匹敵する周期調節を有するＯＣに関する要望が
ある。
【００１０】 ｂ）三期療法 三段階または三期の組み合わせタイプ経口避妊薬療法は既知である。種々のタ
イプの三期療法は米国特許第４,３９０,５３１号、第４,０６６,７５７号、第３
,９５７,９８２号、第３,７９５,７３４号、および第２,４３１,７０４号に記載
されている。
イプの三期療法は米国特許第４,３９０,５３１号、第４,０６６,７５７号、第３
,９５７,９８２号、第３,７９５,７３４号、および第２,４３１,７０４号に記載
されている。
【００１１】 より最近では、Pasquale S. の米国特許第４,５３０,８３９号、第４,５４４,
５５４号、第４,６１６,００６号、および第４,６２８,０５１号は、２１連続日
にわたり分娩年令の女性にエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせを５
−８日間にわたり低量であるがエストロゲン活性において２０−５０μｇの１７
α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性において０.０６５
−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する避妊有効１日投薬量で、次の７−
１１日間にわたり２０−５０μｇの１７α−エチニルエストラジオールに相当す
るエストロゲン１日投薬量およびプロゲストゲン活性において０.２５０−１.０
ｍｇのノルエチンドロンに相当する投薬量で、そして次の３−７日間にわたり２
０−５０μｇの１７α−エチニルエストラジオールに相当するエストロゲン１日
投薬量およびプロゲストゲン活性において０.３５−２.０ｍｇのノルエチンドロ
ンに相当する投薬量で投与することを含んでなり、次の６−８日間にわたりエス
トロゲンおよびプロゲストゲンを投与せず、但し条件としてエストロゲンの１日
投薬量は各期間に関して同じであるような避妊の三期療法を記載している。この
療法の目的は従来の経口避妊薬で見られたような匹敵する出血パターンおよび妊
娠防止を得ながら経口避妊薬の合計１カ月間ステロイド投薬量を低下させること
である。
５５４号、第４,６１６,００６号、および第４,６２８,０５１号は、２１連続日
にわたり分娩年令の女性にエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせを５
−８日間にわたり低量であるがエストロゲン活性において２０−５０μｇの１７
α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性において０.０６５
−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する避妊有効１日投薬量で、次の７−
１１日間にわたり２０−５０μｇの１７α−エチニルエストラジオールに相当す
るエストロゲン１日投薬量およびプロゲストゲン活性において０.２５０−１.０
ｍｇのノルエチンドロンに相当する投薬量で、そして次の３−７日間にわたり２
０−５０μｇの１７α−エチニルエストラジオールに相当するエストロゲン１日
投薬量およびプロゲストゲン活性において０.３５−２.０ｍｇのノルエチンドロ
ンに相当する投薬量で投与することを含んでなり、次の６−８日間にわたりエス
トロゲンおよびプロゲストゲンを投与せず、但し条件としてエストロゲンの１日
投薬量は各期間に関して同じであるような避妊の三期療法を記載している。この
療法の目的は従来の経口避妊薬で見られたような匹敵する出血パターンおよび妊
娠防止を得ながら経口避妊薬の合計１カ月間ステロイド投薬量を低下させること
である。
【００１２】 Pasquale の特別な三期療法はかなりの商業的成功を得た。ノルゲスチメート
を用いる１つの商業的療法はオルト−マックネイル・ファーマシューティカル・
インコーポレーテッド(Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.)により米国で商標オ
ルト・トリ−シクレン(ORTHO TRI-CYCLEN)として販売されている。この療法によ
ると、３５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよび０.１８０ｍｇのノ
ルゲスチメートを含有する錠剤を７日間、その後に３５μｇの１７α−エチニル
エストラジオールおよび０.２１５ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤を７
日間、その後に３５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよび０.２５０
ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤を７日間、その後に偽薬を７日間投与す
る。ノルエチンドロンを用いる別の商業的な療法はオルト−マックネイル・ファ
ーマシューティカル・インコーポレーテッドにより米国で商標オルト・ノバム(O
RTHO NOVUM)７／７／７として販売されている。この療法によると、３５μｇの
１７α−エチニルエストラジオールおよび０.５ｍｇのノルエチンドロンを含有
する錠剤を７日間、その後に３５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよ
び０.７５ｍｇのノルエチンドロンを含有する錠剤を７日間、その後に３５μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールおよび１.０ｍｇのノルエチンドロンを含
有する錠剤を７日間、その後に偽薬を７日間投与する。これらの療法は女性の周
期調節および比較的低い合計１カ月間ステロイド投薬量で妊娠防止において特に
成功を収めることが証明された。
を用いる１つの商業的療法はオルト−マックネイル・ファーマシューティカル・
インコーポレーテッド(Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.)により米国で商標オ
ルト・トリ−シクレン(ORTHO TRI-CYCLEN)として販売されている。この療法によ
ると、３５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよび０.１８０ｍｇのノ
ルゲスチメートを含有する錠剤を７日間、その後に３５μｇの１７α−エチニル
エストラジオールおよび０.２１５ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤を７
日間、その後に３５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよび０.２５０
ｍｇのノルゲスチメートを含有する錠剤を７日間、その後に偽薬を７日間投与す
る。ノルエチンドロンを用いる別の商業的な療法はオルト−マックネイル・ファ
ーマシューティカル・インコーポレーテッドにより米国で商標オルト・ノバム(O
RTHO NOVUM)７／７／７として販売されている。この療法によると、３５μｇの
１７α−エチニルエストラジオールおよび０.５ｍｇのノルエチンドロンを含有
する錠剤を７日間、その後に３５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよ
び０.７５ｍｇのノルエチンドロンを含有する錠剤を７日間、その後に３５μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールおよび１.０ｍｇのノルエチンドロンを含
有する錠剤を７日間、その後に偽薬を７日間投与する。これらの療法は女性の周
期調節および比較的低い合計１カ月間ステロイド投薬量で妊娠防止において特に
成功を収めることが証明された。
【００１３】 しかしながら、比較的低い投薬量の合計１カ月間ステロイド、特にエストロゲ
ン、を含有するが妊娠防止に関して依然として有効であり且つ高水準の周期調節
を維持する組み合わせタイプの避妊薬に関する要望がある。
ン、を含有するが妊娠防止に関して依然として有効であり且つ高水準の周期調節
を維持する組み合わせタイプの避妊薬に関する要望がある。
【００１４】 実質的に比較的低い投薬量のエストロゲンを有するが周期調節の実質的な低下
を示さない避妊の三期療法に関する要望がある。
を示さない避妊の三期療法に関する要望がある。
【００１５】 発明の要旨 本発明によれば、分娩年令の女性にエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み
合わせを避妊有効１日投薬量で合計２０〜２４連続日にわたり投与することによ
り低い投薬量のエストロゲンで信頼性のある避妊方法が得られ、ここで５−８日
間の第一期では、組み合わせは約０.０６５−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに
効果において相当するプロゲストゲンおよび約２３−２８μｇのエチニルエスト
ラジオールに効果において相当するエストロゲンを含んでなり、その後の７−１
１日間の第二期では、組み合わせは約０.２５−１.０ｍｇのノルエチンドロンに
効果において相当するプロゲストゲンおよび約２３−２８μｇのエチニルエスト
ラジオールに効果において相当するエストロゲンを含んでなり、その後の３−７
日間の第三期では、組み合わせは約０.３５−２.０ｍｇのノルエチンドロンに効
果において相当するプロゲストゲンを約２３−２８μｇのエチニルエストラジオ
ールに効果において相当するエストロゲンと組み合わせて含んでなり、そしてそ
の後の４−８日間ではホルモン投与がなく、但しプロゲスチン投薬量は第一期か
ら第二期、第三期に増加すべきであり且つエストロゲンの投薬量は各期とも一定
に保たれる。各投薬量水準における投薬量の実際の重量は投薬量単位に関して選
択される成分のそれぞれのエストロゲンおよびプロゲストゲン活性に依存するで
あろう。
合わせを避妊有効１日投薬量で合計２０〜２４連続日にわたり投与することによ
り低い投薬量のエストロゲンで信頼性のある避妊方法が得られ、ここで５−８日
間の第一期では、組み合わせは約０.０６５−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに
効果において相当するプロゲストゲンおよび約２３−２８μｇのエチニルエスト
ラジオールに効果において相当するエストロゲンを含んでなり、その後の７−１
１日間の第二期では、組み合わせは約０.２５−１.０ｍｇのノルエチンドロンに
効果において相当するプロゲストゲンおよび約２３−２８μｇのエチニルエスト
ラジオールに効果において相当するエストロゲンを含んでなり、その後の３−７
日間の第三期では、組み合わせは約０.３５−２.０ｍｇのノルエチンドロンに効
果において相当するプロゲストゲンを約２３−２８μｇのエチニルエストラジオ
ールに効果において相当するエストロゲンと組み合わせて含んでなり、そしてそ
の後の４−８日間ではホルモン投与がなく、但しプロゲスチン投薬量は第一期か
ら第二期、第三期に増加すべきであり且つエストロゲンの投薬量は各期とも一定
に保たれる。各投薬量水準における投薬量の実際の重量は投薬量単位に関して選
択される成分のそれぞれのエストロゲンおよびプロゲストゲン活性に依存するで
あろう。
【００１６】 出願人は、この三期療法に関してそして以下に示されているように、減じられ
たエストロゲン投与水準が周期調節（cycle control）における相応する減少を
生じないことを驚くべきことに発見した。
たエストロゲン投与水準が周期調節（cycle control）における相応する減少を
生じないことを驚くべきことに発見した。
【００１７】 発明の詳細な記述 プロゲストゲンおよびエストロゲンの組み合わせを毎日投与する合計日数は好
ましくは２１日間である。この後に、女性の普通２８日間の月経周期までのホル
モン投与のない４−８日間が続く。周期の１日目は月経初日であると定義されそ
して月経が再び起きるまではその後の日数に順次番号が付けられる。周期は普通
は２８日間続くが、それはわずかにそれより長くてもまたは短くてもよい。実際
の実施法では、偽薬またはいずれかのホルモン含有錠剤は栄養補充剤、例えば、
鉄補充剤、葉酸、カルシウムなどを含有してもよい。それ故、好ましい療法では
、一期は時には月経周期の１日目〜７日目の間で始まり且つ５−８日間、好まし
くは７日間続き、二期は７−１１日間、好ましくは７日間続き、三期は３−７日
間、好ましくは７日間続く。
ましくは２１日間である。この後に、女性の普通２８日間の月経周期までのホル
モン投与のない４−８日間が続く。周期の１日目は月経初日であると定義されそ
して月経が再び起きるまではその後の日数に順次番号が付けられる。周期は普通
は２８日間続くが、それはわずかにそれより長くてもまたは短くてもよい。実際
の実施法では、偽薬またはいずれかのホルモン含有錠剤は栄養補充剤、例えば、
鉄補充剤、葉酸、カルシウムなどを含有してもよい。それ故、好ましい療法では
、一期は時には月経周期の１日目〜７日目の間で始まり且つ５−８日間、好まし
くは７日間続き、二期は７−１１日間、好ましくは７日間続き、三期は３−７日
間、好ましくは７日間続く。
【００１８】 本発明で使用される避妊薬組成物は連続的な毎日の経口摂取に適する別個の１
日投薬量単位を含んでなる。組成物は本質的には、第一期としての薬剤学的に許
容可能な担体と混合したエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせを含有
する５−８投薬量単位、その後の第二期としてのエストロゲンおよびプロゲスト
ゲンの組み合わせを含有する７−１１投薬量単位、その後の第三期としてのエス
トロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせを含有する３−７投薬量単位、およ
び場合によりエストロゲンおよびプロゲストゲンを含まない４−８投薬量単位よ
りなる。エストロゲンの１日投薬量は全三期とも一定に保たれる。
日投薬量単位を含んでなる。組成物は本質的には、第一期としての薬剤学的に許
容可能な担体と混合したエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせを含有
する５−８投薬量単位、その後の第二期としてのエストロゲンおよびプロゲスト
ゲンの組み合わせを含有する７−１１投薬量単位、その後の第三期としてのエス
トロゲンおよびプロゲストゲンの組み合わせを含有する３−７投薬量単位、およ
び場合によりエストロゲンおよびプロゲストゲンを含まない４−８投薬量単位よ
りなる。エストロゲンの１日投薬量は全三期とも一定に保たれる。
【００１９】 いずれの従来のエストロゲンでも本発明の避妊薬療法中の適当な成分として使
用することができる。１日投薬量中で使用される特別な療法は各期とも避妊活性
において約２３−２８μｇの１７α−エチニルエストラジオールの１日投薬量に
相当すべきである。好ましい投薬量は約２５μｇの１７α−エチニルエストラジ
オールの１日投薬量に相当するものである。
用することができる。１日投薬量中で使用される特別な療法は各期とも避妊活性
において約２３−２８μｇの１７α−エチニルエストラジオールの１日投薬量に
相当すべきである。好ましい投薬量は約２５μｇの１７α−エチニルエストラジ
オールの１日投薬量に相当するものである。
【００２０】 １７α−エチニルエストラジオールの他に、１７α−エチニルエストラジオー
ルのエステル類およびエーテル類、例えば、１７α−エチニルエストラジオール
３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジオール３−シ
クロペンチルエーテル（キエネストロール）および１７α−エチニルエストラジ
オール３−メチルエーテル（メストラノール）をエストロゲン成分として使用す
ることもできる。天然エストロゲン類、例えばエストロン、エストロンサルフェ
ート、エストロンサルフェートピペラジン塩、エストラジオールおよびエストリ
オール、並びにそれらのエステル類、並びに合成エストロゲン類を使用すること
もできる。好ましいエストロゲンは１７α−エチニルエストラジオールまたは１
７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテルである。
ルのエステル類およびエーテル類、例えば、１７α−エチニルエストラジオール
３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジオール３−シ
クロペンチルエーテル（キエネストロール）および１７α−エチニルエストラジ
オール３−メチルエーテル（メストラノール）をエストロゲン成分として使用す
ることもできる。天然エストロゲン類、例えばエストロン、エストロンサルフェ
ート、エストロンサルフェートピペラジン塩、エストラジオールおよびエストリ
オール、並びにそれらのエステル類、並びに合成エストロゲン類を使用すること
もできる。好ましいエストロゲンは１７α−エチニルエストラジオールまたは１
７α−エチニルエストラジオール３−メチルエーテルである。
【００２１】 プロゲストゲン成分としては、いずれの月経前期活性化合物でも使用すること
ができる。プロゲストゲンは好ましくは第一期では１日当たりプロゲストゲン活
性で０.０６５−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で、第二
期では１日当たりプロゲストゲン活性で０.２５−１.０ｍｇのノルエチンドロン
に相当する１日投薬量でそして第三期では１日当たりプロゲストゲン活性で０.
３５−２.０ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で投与される。プロ
ゲストゲンを第一期から第二期、第三期に実質的に増加すべきであることが本発
明の一面である。プロゲストゲンはより好ましくは第一期では１日当たりプロゲ
ストゲン活性で０.２５−０.６５ｍｇのノルエチンドロンにそして最も好ましく
は１日当たり０.４０−０.６０ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で
、第二期では１日当たりプロゲストゲン活性で０.３５−０.９ｍｇのノルエチン
ドロンにそして最も好ましくは１日当たり０.６５−０.８５ｍｇのノルエチンド
ロンに相当する１日投薬量でそして第三期では１日当たりプロゲストゲン活性で
０.５０−１.５０ｍｇのノルエチンドロンにそして最も好ましくは１日当たり０
.９−１.１ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で投与される。ノルエ
チンドロンの投薬量の一例は第一期では０.５０ｍｇであり、第二期では０.７５
ｍｇでありそして第三期では１.０ｍｇである。
ができる。プロゲストゲンは好ましくは第一期では１日当たりプロゲストゲン活
性で０.０６５−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で、第二
期では１日当たりプロゲストゲン活性で０.２５−１.０ｍｇのノルエチンドロン
に相当する１日投薬量でそして第三期では１日当たりプロゲストゲン活性で０.
３５−２.０ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で投与される。プロ
ゲストゲンを第一期から第二期、第三期に実質的に増加すべきであることが本発
明の一面である。プロゲストゲンはより好ましくは第一期では１日当たりプロゲ
ストゲン活性で０.２５−０.６５ｍｇのノルエチンドロンにそして最も好ましく
は１日当たり０.４０−０.６０ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で
、第二期では１日当たりプロゲストゲン活性で０.３５−０.９ｍｇのノルエチン
ドロンにそして最も好ましくは１日当たり０.６５−０.８５ｍｇのノルエチンド
ロンに相当する１日投薬量でそして第三期では１日当たりプロゲストゲン活性で
０.５０−１.５０ｍｇのノルエチンドロンにそして最も好ましくは１日当たり０
.９−１.１ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で投与される。ノルエ
チンドロンの投薬量の一例は第一期では０.５０ｍｇであり、第二期では０.７５
ｍｇでありそして第三期では１.０ｍｇである。
【００２２】 本発明で成分として使用できるプロゲストゲン類はプロゲステロンおよびその
誘導体、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル類および１９−ノル−１７−
ヒドロキシプロゲステロンエステル類、１７α−エチニルテストステロン、１７
α−エチニル−１９−ノルテストステロンおよびその誘導体、ノルエチンドロン
、Ｄ−ノルゲストレル、△15レボノルゲストレル、△15レボノルゲストレルアセ
テート、△15レボノルゲストレルアセテートオキシム、Ｄ−１７β−アセトキシ
−β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム（ノルゲ
スチメート）、デソゲストレル、エチノジオールジアセテート、ジドロゲステロ
ン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、アリルエストレ
ノール、リノエストレノール、キンゲストラノールアセテート、メドロゲストン
、ノルゲストリエノン、ジメトヒステロン、エトヒステロン、シプロテロンアセ
テート、クロルマジノンアセテート、およびマゲストロールアセテートを包含す
る。好ましいプロゲストゲン類はノルエチンドロンおよびノルゲスチメートであ
る。
誘導体、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル類および１９−ノル−１７−
ヒドロキシプロゲステロンエステル類、１７α−エチニルテストステロン、１７
α−エチニル−１９−ノルテストステロンおよびその誘導体、ノルエチンドロン
、Ｄ−ノルゲストレル、△15レボノルゲストレル、△15レボノルゲストレルアセ
テート、△15レボノルゲストレルアセテートオキシム、Ｄ−１７β−アセトキシ
−β−エチル−１７α−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム（ノルゲ
スチメート）、デソゲストレル、エチノジオールジアセテート、ジドロゲステロ
ン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、アリルエストレ
ノール、リノエストレノール、キンゲストラノールアセテート、メドロゲストン
、ノルゲストリエノン、ジメトヒステロン、エトヒステロン、シプロテロンアセ
テート、クロルマジノンアセテート、およびマゲストロールアセテートを包含す
る。好ましいプロゲストゲン類はノルエチンドロンおよびノルゲスチメートであ
る。
【００２３】 一般的にはプロゲストゲン類および特定的にはノルエチンドロンの間の対応す
るプロゲストゲン活性は文献に良く報告されている。以下の表１は文献から採用
されそしてここでは便宜上報告される。 表１プロゲストゲン 好ましい投薬量 投薬量範囲 （ｍｇ／日） （ｍｇ／日） ノルエチンドロン ０.７５ ０.０６５−２.０ ノルゲスチメート ０.２２ ０.０３−０.９０ Ｄ−ノルゲストレル ０.１ ０.０５−０.１５ △15レボノルゲストレル ０.０５ ０.０２５−０.０７５ デソゲストレル ０.１５ ０.０５−１.０ エチノジオールジアセテート ０.３０ ０.１−１.０ ジドロゲステロン １０ ５−３０ メドロキシプロゲステロン ２.５ １−１５ アセテート ノルエチノドレル １ ０.２−５.０ アリルエストレノール ２ １−１０ リノエストレノール ０.２ ０.１−２.０ キンゲストラノールアセテート ０.２ ０.０５−１.０ メドロゲストン ２ １−１０ ノルゲストリエノン ０.０５ ０.０２−０.２ ジメトヒステロン １ ０.５−１５ エトヒステロン ２.５ １−２５ シプロテロンアセテート ０.５ ０.１−１０ クロルマジノンアセテート ０.３ ０.１−１.０ マゲストロールアセテート １.０ ０.１−１０ プロゲストゲンがノルゲスチメートである場合には、それは好ましくは第一期
では１日当たり０.０３−０.２５ｍｇの１日投薬量で、第二期では１日当たり０
.１−０.３５ｍｇの１日投薬量でそして第三期では１日当たり０.１５−０.５０
ｍｇの１日投薬量で投与される。ノルゲスチメートはより好ましくは第一期では
１日当たり０.１−０.２２ｍｇのそして最も好ましくは１日当たり０.１５−０.
２０ｍｇの１日投薬量で、第二期では１日当たり０.１５−０.３０ｇの好ましい
１日投薬量でそして最も好ましくは１日当たり０.２−０.２３ｍｇで、そして第
三期では１日当たり０.２０−０.４０ｍｇの１日投薬量でそして最も好ましくは
１日当たり０.２３−０.３ｍｇで投与される。第一期のノルゲスチメートの投薬
量の一例は０.１８０ｍｇであり、第二期では０.２１５ｍｇでありそして第三期
では０.２５０ｍｇである。
るプロゲストゲン活性は文献に良く報告されている。以下の表１は文献から採用
されそしてここでは便宜上報告される。 表１プロゲストゲン 好ましい投薬量 投薬量範囲 （ｍｇ／日） （ｍｇ／日） ノルエチンドロン ０.７５ ０.０６５−２.０ ノルゲスチメート ０.２２ ０.０３−０.９０ Ｄ−ノルゲストレル ０.１ ０.０５−０.１５ △15レボノルゲストレル ０.０５ ０.０２５−０.０７５ デソゲストレル ０.１５ ０.０５−１.０ エチノジオールジアセテート ０.３０ ０.１−１.０ ジドロゲステロン １０ ５−３０ メドロキシプロゲステロン ２.５ １−１５ アセテート ノルエチノドレル １ ０.２−５.０ アリルエストレノール ２ １−１０ リノエストレノール ０.２ ０.１−２.０ キンゲストラノールアセテート ０.２ ０.０５−１.０ メドロゲストン ２ １−１０ ノルゲストリエノン ０.０５ ０.０２−０.２ ジメトヒステロン １ ０.５−１５ エトヒステロン ２.５ １−２５ シプロテロンアセテート ０.５ ０.１−１０ クロルマジノンアセテート ０.３ ０.１−１.０ マゲストロールアセテート １.０ ０.１−１０ プロゲストゲンがノルゲスチメートである場合には、それは好ましくは第一期
では１日当たり０.０３−０.２５ｍｇの１日投薬量で、第二期では１日当たり０
.１−０.３５ｍｇの１日投薬量でそして第三期では１日当たり０.１５−０.５０
ｍｇの１日投薬量で投与される。ノルゲスチメートはより好ましくは第一期では
１日当たり０.１−０.２２ｍｇのそして最も好ましくは１日当たり０.１５−０.
２０ｍｇの１日投薬量で、第二期では１日当たり０.１５−０.３０ｇの好ましい
１日投薬量でそして最も好ましくは１日当たり０.２−０.２３ｍｇで、そして第
三期では１日当たり０.２０−０.４０ｍｇの１日投薬量でそして最も好ましくは
１日当たり０.２３−０.３ｍｇで投与される。第一期のノルゲスチメートの投薬
量の一例は０.１８０ｍｇであり、第二期では０.２１５ｍｇでありそして第三期
では０.２５０ｍｇである。
【００２４】 エストロゲンおよびプロゲストゲン成分は好ましくは一緒にして経口的に薬剤
学的に許容可能な無毒の担体中で投与されるが、それらは別個にまたは非経口的
に投与することもできる。一般的には、有効な試薬は、一般的にはガレヌス薬学
で通常使用される添加剤、賦形剤および／または香り改良剤と一緒に、一般的に
許容されている製剤法に従い加工される。好ましい経口投与用には、錠剤、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、懸濁剤または液剤が特に適し、非経口的用途用には、油
状液剤、例えば、場合により安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールの如き
希釈剤をさらに含有することもできるゴマ油またはヒマシ油液剤が適する。
学的に許容可能な無毒の担体中で投与されるが、それらは別個にまたは非経口的
に投与することもできる。一般的には、有効な試薬は、一般的にはガレヌス薬学
で通常使用される添加剤、賦形剤および／または香り改良剤と一緒に、一般的に
許容されている製剤法に従い加工される。好ましい経口投与用には、錠剤、糖衣
丸、カプセル剤、丸剤、懸濁剤または液剤が特に適し、非経口的用途用には、油
状液剤、例えば、場合により安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコールの如き
希釈剤をさらに含有することもできるゴマ油またはヒマシ油液剤が適する。
【００２５】 好ましい経口用途の場合には、三期の組み合わせタイプの避妊薬は好ましくは
１日投薬量が適切な順次投与用に配置されている薬剤キットまたはパッケージの
形態に包装される。本発明は、従って、同時に規定された順序での投薬量単位状
の組み合わせタイプの避妊薬を含有する薬剤単位にも関し、ここで投薬量単位の
順序または配列は毎日の投与の段階に相当する。
１日投薬量が適切な順次投与用に配置されている薬剤キットまたはパッケージの
形態に包装される。本発明は、従って、同時に規定された順序での投薬量単位状
の組み合わせタイプの避妊薬を含有する薬剤単位にも関し、ここで投薬量単位の
順序または配列は毎日の投与の段階に相当する。
【００２６】 薬剤単位は、例えば、順番に配置されている投薬量単位を有しそして第一期用
の錠剤、その後の第二期用の錠剤、その後の第三期用の錠剤、そして最後に場合
により偽薬よりなる透明パッケージの形態でありうる。１錠を同時期間にわたり
毎日摂取すべきである。
の錠剤、その後の第二期用の錠剤、その後の第三期用の錠剤、そして最後に場合
により偽薬よりなる透明パッケージの形態でありうる。１錠を同時期間にわたり
毎日摂取すべきである。
【００２７】 当業者は以上の記述を用いて本発明を完全に利用できることは難なく信じられ
る。下記の好ましい具体的態様は本発明の単なる説明でるとみなすべきでありそ
して本発明を何らかの方法で限定することを意味しない。
る。下記の好ましい具体的態様は本発明の単なる説明でるとみなすべきでありそ
して本発明を何らかの方法で限定することを意味しない。
【００２８】 比較例Ａ 被験者および方法 この二重盲検無作為比較試験はドイツの１０カ所のセンターで１２周期の期間
にわたり Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg; Contraception 1997;
55: 131-137 により完全に記載されている通りにして行われた。下記の事項が
ここでは便宜上報告されるが論文の全文と比べると不完全である。
にわたり Endrikat, J.; U. Muller; and B. Dusterberg; Contraception 1997;
55: 131-137 により完全に記載されている通りにして行われた。下記の事項が
ここでは便宜上報告されるが論文の全文と比べると不完全である。
【００２９】 少なくとも１２カ月間にわたり避妊を必要とした合計６４９人の年令が１８〜
３９才の間の性的に活性な女性を試験用に募集した。志願者は初めての使用者お
よび別の経口避妊薬からのりかえた女性の両者を包含した。女性が最近の６カ月
間に非経口的なデポ剤避妊薬を使用したり、肝臓疾病、血管または代謝疾病、腫
瘍、妊娠、診断上未分類の性器出血、およびＯＣ使用のための全ての他の既知の
禁忌を有する場合には、彼女らは試験から除外された。少なくとも１２カ月間に
わたる避妊希望が必須であった。女性は２０μｇのＥＥおよび７５μｇのＧＳＤ
（ＳＨＤ５４３Ａ、シェリング(Schering)ＡＧ）を含有する試験調合物の糖衣錠
剤２１錠を含有する丸剤のストリップまたは３０μｇのＥＥおよび７５μｇのＧ
ＳＤ（ＦＥＭＯＤＥＮＥ，ＳＨＤ３５６Ｃ、シェリングＡＧ）２１錠を含有する
対照調合物のいずれかを受容した。女性は彼女らの次に月経期間の第１日目に試
験調合物の摂取を開始した。
３９才の間の性的に活性な女性を試験用に募集した。志願者は初めての使用者お
よび別の経口避妊薬からのりかえた女性の両者を包含した。女性が最近の６カ月
間に非経口的なデポ剤避妊薬を使用したり、肝臓疾病、血管または代謝疾病、腫
瘍、妊娠、診断上未分類の性器出血、およびＯＣ使用のための全ての他の既知の
禁忌を有する場合には、彼女らは試験から除外された。少なくとも１２カ月間に
わたる避妊希望が必須であった。女性は２０μｇのＥＥおよび７５μｇのＧＳＤ
（ＳＨＤ５４３Ａ、シェリング(Schering)ＡＧ）を含有する試験調合物の糖衣錠
剤２１錠を含有する丸剤のストリップまたは３０μｇのＥＥおよび７５μｇのＧ
ＳＤ（ＦＥＭＯＤＥＮＥ，ＳＨＤ３５６Ｃ、シェリングＡＧ）２１錠を含有する
対照調合物のいずれかを受容した。女性は彼女らの次に月経期間の第１日目に試
験調合物の摂取を開始した。
【００３０】 周期調節および悪影響に関する意見は被験者により彼女らの月経チャートに記
録された。月経間の出血は生理用品を必要としない点状出血（わずかな出血）ま
たは生理用品を必要とする大出血（正常／過度の出血）のいずれかに分類された
。
録された。月経間の出血は生理用品を必要としない点状出血（わずかな出血）ま
たは生理用品を必要とする大出血（正常／過度の出血）のいずれかに分類された
。
【００３１】 結果 全部で、合計４４７０周期の処置をした４２８症例を２０μｇのＥＥおよび７
５μｇのＧＳＤ（ＳＨＤ５４３Ａ−試験調合物、２０μｇのＥＥ調合物）を含有
する経口避妊薬に関して評価しそして合計２３７７周期の２２１症例を３０μｇ
のＥＥおよび７５μｇのＧＳＤ（ＳＨＤ３５６Ｃ−対照、３０μｇのＥＥ調合物
）を含有する経口避妊薬に関して評価した。最大１２周期が全てのデータ分析に
含まれた。全部で被験者の７４.６％が２０μｇのＥＥ調合物で処置されそして
３０μｇのＥＥ調合物下の女性の７６.６％が１２周期の処置を完了した。志願
者の約９５％は試験中に丸剤を摂取し損なわなかった。全部で２０μｇのＥＥ調
合物を摂取した女性の５.１％および対照調合物（３０μｇのＥＥ）を摂取した
女性の４.９％が試験期間中に１個もしくはそれ以上の丸剤を摂取し損なった。
５μｇのＧＳＤ（ＳＨＤ５４３Ａ−試験調合物、２０μｇのＥＥ調合物）を含有
する経口避妊薬に関して評価しそして合計２３７７周期の２２１症例を３０μｇ
のＥＥおよび７５μｇのＧＳＤ（ＳＨＤ３５６Ｃ−対照、３０μｇのＥＥ調合物
）を含有する経口避妊薬に関して評価した。最大１２周期が全てのデータ分析に
含まれた。全部で被験者の７４.６％が２０μｇのＥＥ調合物で処置されそして
３０μｇのＥＥ調合物下の女性の７６.６％が１２周期の処置を完了した。志願
者の約９５％は試験中に丸剤を摂取し損なわなかった。全部で２０μｇのＥＥ調
合物を摂取した女性の５.１％および対照調合物（３０μｇのＥＥ）を摂取した
女性の４.９％が試験期間中に１個もしくはそれ以上の丸剤を摂取し損なった。
【００３２】 試験期間中に、１６１人の志願者は種々の理由で辞退した。全部で、２０μｇ
ＥＥ群の９３人の女性（２１.７％）および３０μｇＥＥ群の４０人（１８.０％
）は志願者または医師により中止させられた。１６人の女性（３.７％）（２０
μｇＥＥ）および１２人の女性（５.４％）（３０μｇＥＥ）はスポンサーによ
り除外された。これらの症例では、試験は処方契約違反のために止めさせられる
かまたは（一部の症例では）志願者が試験の予定された評価時に全ての処置周期
を完了していなかった。
ＥＥ群の９３人の女性（２１.７％）および３０μｇＥＥ群の４０人（１８.０％
）は志願者または医師により中止させられた。１６人の女性（３.７％）（２０
μｇＥＥ）および１２人の女性（５.４％）（３０μｇＥＥ）はスポンサーによ
り除外された。これらの症例では、試験は処方契約違反のために止めさせられる
かまたは（一部の症例では）志願者が試験の予定された評価時に全ての処置周期
を完了していなかった。
【００３３】 試験中のコンプライアンスは一般的に良好でありそして二つの群において同様
であった。丸剤摂取を周期毎に分析する場合には、２０μｇＥＥ群中の９２.９
％〜９６.９％の間の女性は丸剤を摂取し損なわなかった。３０μｇＥＥ群に関
する対応する数値はいずれかの指定周期でも９２.６％〜９７.７％の範囲であっ
た。
であった。丸剤摂取を周期毎に分析する場合には、２０μｇＥＥ群中の９２.９
％〜９６.９％の間の女性は丸剤を摂取し損なわなかった。３０μｇＥＥ群に関
する対応する数値はいずれかの指定周期でも９２.６％〜９７.７％の範囲であっ
た。
【００３４】 月経間出血（点状出血並びに正常または過度の大量出血）の頻度は一般的に最
初の３周期から周期１２では両方の調合物下で一般的に減じられた(表２）。点
状出血（点状出血だけ）の最高発生率は第一周期中に２０μｇ調合物（ＳＨＤ５
４３Ａ）下では被験者の２２.６％でそして３０μｇのＥＥ経口避妊薬（ＦＥＭ
ＯＮＤＥＮＥ）下では１３.８％で報告された（表２）。正常／過度の大量出血
（大量出血だけ）の最高発生率は第３の２０μｇＥＥ周期中で２.４％で報告さ
れた。その後、いずれかのタイプの月経間出血のある女性の数は連続的にそれぞ
れ７％および５％以下の低水準に低下した。女性の大多数は大量出血のあった２
回の処置周期より少なかった。表２に報告された値は最初の論文中のバーチャー
トからの値を読み取るかまたは推定することにより得られた。
初の３周期から周期１２では両方の調合物下で一般的に減じられた(表２）。点
状出血（点状出血だけ）の最高発生率は第一周期中に２０μｇ調合物（ＳＨＤ５
４３Ａ）下では被験者の２２.６％でそして３０μｇのＥＥ経口避妊薬（ＦＥＭ
ＯＮＤＥＮＥ）下では１３.８％で報告された（表２）。正常／過度の大量出血
（大量出血だけ）の最高発生率は第３の２０μｇＥＥ周期中で２.４％で報告さ
れた。その後、いずれかのタイプの月経間出血のある女性の数は連続的にそれぞ
れ７％および５％以下の低水準に低下した。女性の大多数は大量出血のあった２
回の処置周期より少なかった。表２に報告された値は最初の論文中のバーチャー
トからの値を読み取るかまたは推定することにより得られた。
【００３５】
【表１】
【００３６】 ２０μｇＥＥ調合物を摂取した全ての女性の合計４７.４％が処置中に少なく
とも１回の点状出血を報告したが、全ての周期ではなかった。３０μｇＥＥ調合
物に関する対応する数値は３５.５％であった。これらの割合はフィッシャー試
験により比較されそして有意のある差（ｐ＜０.０５）であることが見いだされ
た。女性の１４.５％および１１.８％の対応する大量出血は統計的に差はなかっ
た（ｐ＞０.０５）。
とも１回の点状出血を報告したが、全ての周期ではなかった。３０μｇＥＥ調合
物に関する対応する数値は３５.５％であった。これらの割合はフィッシャー試
験により比較されそして有意のある差（ｐ＜０.０５）であることが見いだされ
た。女性の１４.５％および１１.８％の対応する大量出血は統計的に差はなかっ
た（ｐ＞０.０５）。
【００３７】 比較例Ｂ 被験者および方法 この試験はフィンランドの異なる場所の２０カ所の外来医院で募集した合計２
７０人の女性に対して一般的開業医または婦人科医により別個に行われた２回の
オープンマルチセンター試験を比較した。結果は Tuimala, R.; M. Saranen; an
d U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12 により完全に記
載されている。下記の事項がここでは便宜上報告されるが論文の全文と比べると
不完全である。
７０人の女性に対して一般的開業医または婦人科医により別個に行われた２回の
オープンマルチセンター試験を比較した。結果は Tuimala, R.; M. Saranen; an
d U. Alapiessa; Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 144: 7-12 により完全に記
載されている。下記の事項がここでは便宜上報告されるが論文の全文と比べると
不完全である。
【００３８】 正常な周期調節があり且つ通常は妊娠の危険性にさらされている受胎年令の女
性だけが試験に関して認められた。他の避妊薬をこれまでに使用した女性はそれ
らの以前の処置を試験開始の少なくとも２カ月前に停止すべきでありそして２回
の自然発生月経期間を経ていなければならなかった。経口避妊薬使用に関して一
般的に認容された禁忌のある女性は除外された。
性だけが試験に関して認められた。他の避妊薬をこれまでに使用した女性はそれ
らの以前の処置を試験開始の少なくとも２カ月前に停止すべきでありそして２回
の自然発生月経期間を経ていなければならなかった。経口避妊薬使用に関して一
般的に認容された禁忌のある女性は除外された。
【００３９】 ２つの試験に参加した２７０人の女性の中で、９１人は０.１５０ｍｇのデソ
ゲストレル＋３０μｇのエチニルエストラジオールの経口避妊薬組み合わせ（マ
ルベロン(Marvelon)R）を１回の試験で合計９６４（処置）周期に対して使用し
たが、他の１７９人の女性は０.１５０ｍｇのデソゲストレル＋２０μｇのエチ
ニルエストラジオールの組み合わせ（メルシロン(Mercilon)R）を他の試験で合
計２０９６周期に対して使用した。２つの試験は別個の試験として設定されたた
め、２つの処置群に対する女性の割り当てには無作為化はなかった。両方の処置
は一期性である。各処置周期は２１日間の毎日の錠剤摂取（１日当たり１錠）期
間およびその後の錠剤なしの７日間からなる。
ゲストレル＋３０μｇのエチニルエストラジオールの経口避妊薬組み合わせ（マ
ルベロン(Marvelon)R）を１回の試験で合計９６４（処置）周期に対して使用し
たが、他の１７９人の女性は０.１５０ｍｇのデソゲストレル＋２０μｇのエチ
ニルエストラジオールの組み合わせ（メルシロン(Mercilon)R）を他の試験で合
計２０９６周期に対して使用した。２つの試験は別個の試験として設定されたた
め、２つの処置群に対する女性の割り当てには無作為化はなかった。両方の処置
は一期性である。各処置周期は２１日間の毎日の錠剤摂取（１日当たり１錠）期
間およびその後の錠剤なしの７日間からなる。
【００４０】 結果 ０.１５０／０.０３０および０.１５０／０.０２０ｍｇのデソゲストレル／Ｅ
Ｅ組み合わせの両者の効果は良好であった。いずれの避妊薬組み合わせでも妊娠
はなかった。
Ｅ組み合わせの両者の効果は良好であった。いずれの避妊薬組み合わせでも妊娠
はなかった。
【００４１】 報告されたように、両者の調合物は不規則的出血の良好な抑制を示した（表３
）。両者の調合物で、不規則的出血の頻度または不存在は周期１の約８０％から
その後の処置周期中の約８５−９０％に増加した。一般的には、女性の５％以下
がいずれかの調合物で許容できないほどの不規則的出血を経験した。
）。両者の調合物で、不規則的出血の頻度または不存在は周期１の約８０％から
その後の処置周期中の約８５−９０％に増加した。一般的には、女性の５％以下
がいずれかの調合物で許容できないほどの不規則的出血を経験した。
【００４２】
【表２】
【００４３】 比較例Ｃ 被験者および方法 １錠当たり０.１５０ｍｇのデソゲストレルおよび２０または３０μｇのＥＥ
を含有する経口避妊薬（それぞれ、メルシロンRおよびマルベロンR／デソレット
(Desolett)R）を１０００人の女性に対して１年間の処置期間にわたり Akerlund
, M.; A. Rode; and J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September 1993;
100: 832-838 により完全に記載されている通りにして比較した。試験（２×５
００人の参加者）のサンプル寸法は不規則的出血の存在に関して最少の差がある
ことを示すことができるように決められた。下記の事項がここでは便宜上報告さ
れるが論文の全文と比べると不完全である。
を含有する経口避妊薬（それぞれ、メルシロンRおよびマルベロンR／デソレット
(Desolett)R）を１０００人の女性に対して１年間の処置期間にわたり Akerlund
, M.; A. Rode; and J. Westergaard; Brit J Obstet Gynecol September 1993;
100: 832-838 により完全に記載されている通りにして比較した。試験（２×５
００人の参加者）のサンプル寸法は不規則的出血の存在に関して最少の差がある
ことを示すことができるように決められた。下記の事項がここでは便宜上報告さ
れるが論文の全文と比べると不完全である。
【００４４】 経口避妊薬を要望する女性を試験用に募集した。ノルウェーでは３００人の女
性（６カ所のセンター、全て私立の婦人科医院）が、スウェーデンでは５００人
の女性（２カ所の大学病院、２カ所の中央病院、１カ所の私立医院）が、そして
デンマークでは２００人の女性（１カ所の大学病院）が試験に応募した。参加女
性は１８〜３５才（ノルウェー）または１８〜４０才（スウェーデン、デンマー
ク）であった。女性はオルガノン・インターナショナルｂｖ(Organon Internati
onal bv)（オッス、オランダ）により提出されたリストに従う試験薬を、１５０
／２０μｇの組み合わせに４８５人の女性をそして１５０／３０μｇの組み合わ
せに無作為に割り当てた。錠剤はオルガノン・インターナショナルｂｖにより標
準的な市販されていない２１日間用のプラスチックパックで供給された。女性は
別のＯＣ調合物から試験投薬にのりかえたか（転換者）または少なくとも２カ月
間にわたりホルモン避妊薬を使用していなかった（初心者）。
性（６カ所のセンター、全て私立の婦人科医院）が、スウェーデンでは５００人
の女性（２カ所の大学病院、２カ所の中央病院、１カ所の私立医院）が、そして
デンマークでは２００人の女性（１カ所の大学病院）が試験に応募した。参加女
性は１８〜３５才（ノルウェー）または１８〜４０才（スウェーデン、デンマー
ク）であった。女性はオルガノン・インターナショナルｂｖ(Organon Internati
onal bv)（オッス、オランダ）により提出されたリストに従う試験薬を、１５０
／２０μｇの組み合わせに４８５人の女性をそして１５０／３０μｇの組み合わ
せに無作為に割り当てた。錠剤はオルガノン・インターナショナルｂｖにより標
準的な市販されていない２１日間用のプラスチックパックで供給された。女性は
別のＯＣ調合物から試験投薬にのりかえたか（転換者）または少なくとも２カ月
間にわたりホルモン避妊薬を使用していなかった（初心者）。
【００４５】 女性は試験薬を月経または以前のＯＣ丸剤使用中止後の第１日目に摂取し始め
た。錠剤は２１連続日間にわたり摂取され、その後の７日間は錠剤なしの期間で
あった。ＯＣ−処置の３、６および１２カ月後に追加処置を血圧および体重記録
と共に行った。さらに、試験中ずっと女性は特別に設計されたダイアリーカード
に全ての腟出血を記録し、そこには各錠剤の摂取および全ての副作用も記録され
た。完成したダイアリーカードを集め、そして新しいカード並びに新しい試験薬
を追加処置時に配布した。最後の処置時に、婦人科試験を再び行いそしてヘモグ
ロビン濃度を測定した。
た。錠剤は２１連続日間にわたり摂取され、その後の７日間は錠剤なしの期間で
あった。ＯＣ−処置の３、６および１２カ月後に追加処置を血圧および体重記録
と共に行った。さらに、試験中ずっと女性は特別に設計されたダイアリーカード
に全ての腟出血を記録し、そこには各錠剤の摂取および全ての副作用も記録され
た。完成したダイアリーカードを集め、そして新しいカード並びに新しい試験薬
を追加処置時に配布した。最後の処置時に、婦人科試験を再び行いそしてヘモグ
ロビン濃度を測定した。
【００４６】 出血はそれが錠剤を摂取しない間隔内に始まり且つ８日間以内持続した場合に
は正常な中止による出血であると判定された。錠剤摂取期間中の他の出血は不規
則的出血であると判定された。出血は点状出血（１日に多くとも１つの衛生パッ
ドまたはタンポンを必要とする）または大量出血（１日に１つより多い衛生パッ
ドまたはタンポンを必要とする）にさらに分類された。これらの２つのタイプの
出血の不規則性の発生および期間を計算した。同じ出血事象内の大量出血および
点状出血の日数は全て大量出血として計数された。
は正常な中止による出血であると判定された。錠剤摂取期間中の他の出血は不規
則的出血であると判定された。出血は点状出血（１日に多くとも１つの衛生パッ
ドまたはタンポンを必要とする）または大量出血（１日に１つより多い衛生パッ
ドまたはタンポンを必要とする）にさらに分類された。これらの２つのタイプの
出血の不規則性の発生および期間を計算した。同じ出血事象内の大量出血および
点状出血の日数は全て大量出血として計数された。
【００４７】 １５０／２０μｇの組み合わせを用いる４５４３周期および１５０／３０μｇ
の組み合わせを用いる４６８８周期に関するデータが得られた。試験の開始から
周期１までの被験者数における減少は参加するために選ばれそして試験薬を受容
したがその後に投薬を始めなかった女性による。
の組み合わせを用いる４６８８周期に関するデータが得られた。試験の開始から
周期１までの被験者数における減少は参加するために選ばれそして試験薬を受容
したがその後に投薬を始めなかった女性による。
【００４８】 結果 試験が完了した後に、８９００周期がダイアリーカード上に記録されて入手で
きた。データの有効確認後に、８５７３周期を分析に含むことができた。不規則
的出血（大量出血または点状出血）の発生率が全ての試験周期に関して示される
（表４）。不規則的出血は比較的低いＥＥ投薬量の丸剤では比較的高いものより
頻度が多かった。この差は１年間にわたる試験に無作為に分配された周期の２／
３において統計的に有意であった。点状出血および大量出血の発生率は両者のＯ
Ｃの使用期間が長引くにつれて減少した。同様な傾向は試験を完了した女性の副
分析でも見られた。しかしながら、試験期間の最初の６カ月間は、試験から脱落
した女性による合計試験人口と比べてこの群における不規則的出血のより低い発
生率を示した。表４に報告された値は最初の論文中のバーチャートからの値を読
み取るかまたは推定することにより得られた。
きた。データの有効確認後に、８５７３周期を分析に含むことができた。不規則
的出血（大量出血または点状出血）の発生率が全ての試験周期に関して示される
（表４）。不規則的出血は比較的低いＥＥ投薬量の丸剤では比較的高いものより
頻度が多かった。この差は１年間にわたる試験に無作為に分配された周期の２／
３において統計的に有意であった。点状出血および大量出血の発生率は両者のＯ
Ｃの使用期間が長引くにつれて減少した。同様な傾向は試験を完了した女性の副
分析でも見られた。しかしながら、試験期間の最初の６カ月間は、試験から脱落
した女性による合計試験人口と比べてこの群における不規則的出血のより低い発
生率を示した。表４に報告された値は最初の論文中のバーチャートからの値を読
み取るかまたは推定することにより得られた。
【００４９】
【表３】
【００５０】 実施例１ 被験者および方法 ノルゲスチメートおよびエチニルエストラジオール（ＮＧＥ／ＥＥ）経口避妊
薬の三重盲検療法およびオープンラベル対照療法を評価するために無作為化され
たマルチセンター試験を行った。これらの盲検療法の１つは本発明を具体化する
三期療法である。この三期療法では、第一期で０.１８０ｍｇのノルゲスチメー
ト＋２５μｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり、第二期では０.
２１５ｍｇのノルゲスチメート＋２５μｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日
間にわたり、そして第三期では０.２５０ｍｇのノルゲスチメート＋２５μｇの
ＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり、その後の７日間は偽薬錠剤を投
与した。約６３００人の被験者は全試験に参加した。三重盲検療法群の各々に割
り当てられる被験者対オープンラベル対照療法群の比は３：２であった。三重盲
検療法群の各々において最初の５００人の被験者は１３周期を完了することが期
待された。全ての他の被験者は６周期に参加した。被験者を試験で無作為化する
ためにはインターラクティブ・ボイス・ランドミゼーション・システム(Interac
tive Voice Randomization System)（ＩＶＲＳ）を使用した。
薬の三重盲検療法およびオープンラベル対照療法を評価するために無作為化され
たマルチセンター試験を行った。これらの盲検療法の１つは本発明を具体化する
三期療法である。この三期療法では、第一期で０.１８０ｍｇのノルゲスチメー
ト＋２５μｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり、第二期では０.
２１５ｍｇのノルゲスチメート＋２５μｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日
間にわたり、そして第三期では０.２５０ｍｇのノルゲスチメート＋２５μｇの
ＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり、その後の７日間は偽薬錠剤を投
与した。約６３００人の被験者は全試験に参加した。三重盲検療法群の各々に割
り当てられる被験者対オープンラベル対照療法群の比は３：２であった。三重盲
検療法群の各々において最初の５００人の被験者は１３周期を完了することが期
待された。全ての他の被験者は６周期に参加した。被験者を試験で無作為化する
ためにはインターラクティブ・ボイス・ランドミゼーション・システム(Interac
tive Voice Randomization System)（ＩＶＲＳ）を使用した。
【００５１】 下記の包含基準を満たし且つ除外基準のいずれにも合わない被験者が試験を許
可された。 包含基準： ・１８〜４５才の年令である。３５〜４５才の間の女性は非喫煙者でなければな
らない。 ・規則的な性交があり性的に活性である。 ・２５−３５日毎に発生する規則的な月経がある。 ・許容可能な身体質量指数内である。 ・彼女の最後の妊娠後に起きた少なくとも２回の正常な月経期間（被験者にとっ
て期間および流量が典型的である）を有する。 ・ＩＵＤまたはノルプラント(Norplant)の除去後に少なくとも２回の正常な月経
期間（被験者にとって期間および流量が典型的である）を有する。 ・試験許可より少なくとも４２日前に彼女らの最後の妊娠が終了した。 ・授乳期でない。 ・被験者の観察後に試験者により確認されて良好な健康である： ■医学歴 ■物理的検査（生命兆候を包含する） ■婦人科検査（胸部検査を包含する） ■研究室検査結果。 ・＜１４０ｍｍＨｇの着座収縮期血圧および＜９０ｍｍＨｇの膨張期血圧を有す
る。 ・薬品摂取前７日間以内の陰性の血清β−サブユニットＨＣＧＲＩＡにより示さ
れて妊娠していない。 ・子宮頸部形成異常の発生兆候がない。 ・バックアップ避妊またはＳＴＤ防護が必要な場合を除いて１３周期前の試験中
に避妊法として指定された試験薬だけを使用することに同意する。 ・試験の性質を完全に説明された後にインフォームドコンセント型式を読み且つ
署名する。 除外基準 ・下記のものを包含するがそれらに限定されない、組み合わせ経口避妊薬に対す
る禁忌として一般的に認められている障害歴またはその存在： ■重い血栓静脈炎または血栓塞栓障害 ■脳血管または冠動脈疾病、高血圧症または重い片頭痛 ■経口避妊薬または他のエストロゲン含有製品の使用中に拡大した良性または
悪性肝臓腫瘍 ■胸部または生殖器官を包含するいずれかの身体系の既知のまたは疑われる癌 ■インシュリン−依存性糖尿病 ■既知のまたは疑われるエストロゲン−依存性新形成 ■胆汁鬱滞性黄疸。 ・下記のものを包含するがそれらに限定されない、経口避妊薬に対する禁忌とし
て一般的に認められている障害歴またはその存在： ■診断されていない異常な腟出血 ■眼または重要な視覚障害の神経血管病変 ■肝臓機能の障害もしくは肝臓病、または腎臓病。 ・最近（予備試験処置前の１２カ月以内）にアルコールまたは他の物質の中毒者
である。 ・予備試験処置前の３０日以内に実験薬を受容しおよび／または実験装置を使用
した。 ・予備試験処置前の６カ月以内にデポプロベラ(DepoProvera)注入を受けた。 ・予備試験処置前の３０日以内にバルビツール酸系催眠薬、抗癲癇薬、リファン
ピン、グリセオフルビンまたは他の肝臓酵素−誘発薬を使用した。 ・抑制されていない甲状腺障害。 ・エトレチネート（テギソン(Tegison)）に呈されていなかった。 ・イソトレチノイン（アキュータン(Accutane)）、トレチノイン（レノバ(Renov
a)またはＲＥＴＩＮ−Ａ）の同時使用またはそれらをスクリーニング処置直前の
３０日間の期間内に摂取した。 ・試験者により彼女が処方に従い且つ正確な情報を提供する能力の信頼性に疑問
があると思われる。 予備試験処置時に、特に月経歴およびホルモン避妊薬の使用に関して完全な医学
歴が各被験者に関して得られた。さらに、生命兆候、胸部および骨盤試験を包含
する完全な身体的および婦人科検査が行われた。パパニコロニー（ＰＡＰ）スミ
アを行ったが、試験開始許容可能前に入手できる報告ではスミアは２カ月以内に
行われた。身体質量指数の評価も行われた。許可処置では、被験者は血液学的特
性、臨床化学、尿計量棒およびβ−サブユニットＨＣＧＲＩＡ妊娠試験のために
断食期に戻した。三重盲検療法群に無作為化された被験者は月経周期第１日目に
試験薬を摂取し始めた。被験者は周期１、３、６、９および１３の終了時に追加
処置のために観察された。各処置時に、生命兆候が得られそしてダイアリーカー
ドおよび試験薬パックが調査された。周期６および周期１３の処置時に、血液を
血液学的特性および臨床化学用に採取した。いずれの周期の偽薬錠剤摂取日中に
も月経の開始がなかった被験者は直ちに試験者と接触しそしてβ−サブユニット
ＨＣＧＲＩＡを行うべきである。下記の薬はそれらが試験薬の効果を混乱させる
であろうために試験中に許可されなかった：ステロイドホルモン療法、バルビツ
ール酸系催眠薬、抗癲癇薬、リファンピン、グリセオフルビンまたは他の肝臓酵
素−誘発薬。
可された。 包含基準： ・１８〜４５才の年令である。３５〜４５才の間の女性は非喫煙者でなければな
らない。 ・規則的な性交があり性的に活性である。 ・２５−３５日毎に発生する規則的な月経がある。 ・許容可能な身体質量指数内である。 ・彼女の最後の妊娠後に起きた少なくとも２回の正常な月経期間（被験者にとっ
て期間および流量が典型的である）を有する。 ・ＩＵＤまたはノルプラント(Norplant)の除去後に少なくとも２回の正常な月経
期間（被験者にとって期間および流量が典型的である）を有する。 ・試験許可より少なくとも４２日前に彼女らの最後の妊娠が終了した。 ・授乳期でない。 ・被験者の観察後に試験者により確認されて良好な健康である： ■医学歴 ■物理的検査（生命兆候を包含する） ■婦人科検査（胸部検査を包含する） ■研究室検査結果。 ・＜１４０ｍｍＨｇの着座収縮期血圧および＜９０ｍｍＨｇの膨張期血圧を有す
る。 ・薬品摂取前７日間以内の陰性の血清β−サブユニットＨＣＧＲＩＡにより示さ
れて妊娠していない。 ・子宮頸部形成異常の発生兆候がない。 ・バックアップ避妊またはＳＴＤ防護が必要な場合を除いて１３周期前の試験中
に避妊法として指定された試験薬だけを使用することに同意する。 ・試験の性質を完全に説明された後にインフォームドコンセント型式を読み且つ
署名する。 除外基準 ・下記のものを包含するがそれらに限定されない、組み合わせ経口避妊薬に対す
る禁忌として一般的に認められている障害歴またはその存在： ■重い血栓静脈炎または血栓塞栓障害 ■脳血管または冠動脈疾病、高血圧症または重い片頭痛 ■経口避妊薬または他のエストロゲン含有製品の使用中に拡大した良性または
悪性肝臓腫瘍 ■胸部または生殖器官を包含するいずれかの身体系の既知のまたは疑われる癌 ■インシュリン−依存性糖尿病 ■既知のまたは疑われるエストロゲン−依存性新形成 ■胆汁鬱滞性黄疸。 ・下記のものを包含するがそれらに限定されない、経口避妊薬に対する禁忌とし
て一般的に認められている障害歴またはその存在： ■診断されていない異常な腟出血 ■眼または重要な視覚障害の神経血管病変 ■肝臓機能の障害もしくは肝臓病、または腎臓病。 ・最近（予備試験処置前の１２カ月以内）にアルコールまたは他の物質の中毒者
である。 ・予備試験処置前の３０日以内に実験薬を受容しおよび／または実験装置を使用
した。 ・予備試験処置前の６カ月以内にデポプロベラ(DepoProvera)注入を受けた。 ・予備試験処置前の３０日以内にバルビツール酸系催眠薬、抗癲癇薬、リファン
ピン、グリセオフルビンまたは他の肝臓酵素−誘発薬を使用した。 ・抑制されていない甲状腺障害。 ・エトレチネート（テギソン(Tegison)）に呈されていなかった。 ・イソトレチノイン（アキュータン(Accutane)）、トレチノイン（レノバ(Renov
a)またはＲＥＴＩＮ−Ａ）の同時使用またはそれらをスクリーニング処置直前の
３０日間の期間内に摂取した。 ・試験者により彼女が処方に従い且つ正確な情報を提供する能力の信頼性に疑問
があると思われる。 予備試験処置時に、特に月経歴およびホルモン避妊薬の使用に関して完全な医学
歴が各被験者に関して得られた。さらに、生命兆候、胸部および骨盤試験を包含
する完全な身体的および婦人科検査が行われた。パパニコロニー（ＰＡＰ）スミ
アを行ったが、試験開始許容可能前に入手できる報告ではスミアは２カ月以内に
行われた。身体質量指数の評価も行われた。許可処置では、被験者は血液学的特
性、臨床化学、尿計量棒およびβ−サブユニットＨＣＧＲＩＡ妊娠試験のために
断食期に戻した。三重盲検療法群に無作為化された被験者は月経周期第１日目に
試験薬を摂取し始めた。被験者は周期１、３、６、９および１３の終了時に追加
処置のために観察された。各処置時に、生命兆候が得られそしてダイアリーカー
ドおよび試験薬パックが調査された。周期６および周期１３の処置時に、血液を
血液学的特性および臨床化学用に採取した。いずれの周期の偽薬錠剤摂取日中に
も月経の開始がなかった被験者は直ちに試験者と接触しそしてβ−サブユニット
ＨＣＧＲＩＡを行うべきである。下記の薬はそれらが試験薬の効果を混乱させる
であろうために試験中に許可されなかった：ステロイドホルモン療法、バルビツ
ール酸系催眠薬、抗癲癇薬、リファンピン、グリセオフルビンまたは他の肝臓酵
素−誘発薬。
【００５２】 周期調節は大量出血および／または点状出血の発生率として評価された。大量
出血および／または点状出血は、各周期時に、以前の周期の薬を摂取しない時期
の出血または点状出血と連続しないかまたは薬なしの間隔中の中断なしに連続し
ない投薬間隔中の出血および／または点状出血として定義される。
出血および／または点状出血は、各周期時に、以前の周期の薬を摂取しない時期
の出血または点状出血と連続しないかまたは薬なしの間隔中の中断なしに連続し
ない投薬間隔中の出血および／または点状出血として定義される。
【００５３】 結果 試験は２５μｇのＥＥ三段階療法の分析に関して使用できる合計１０,９９０
周期を得た。試験に含まれた女性の平均身体質量指数は２３.７でありそして彼
女らの平均年令は２８.１才であった。これらの試験周期に関して、不規則的出
血（大量出血および／または点状出血）の発生率は（表５に）示される。そこか
らわかるように、この２５μｇのＥＥ三段階療法に関する不規則的出血の発生率
は予期せぬことに比較例１に記載されている３５μｇのＥＥ三段階療法に関する
不規則的出血発生率に匹敵する。
周期を得た。試験に含まれた女性の平均身体質量指数は２３.７でありそして彼
女らの平均年令は２８.１才であった。これらの試験周期に関して、不規則的出
血（大量出血および／または点状出血）の発生率は（表５に）示される。そこか
らわかるように、この２５μｇのＥＥ三段階療法に関する不規則的出血の発生率
は予期せぬことに比較例１に記載されている３５μｇのＥＥ三段階療法に関する
不規則的出血発生率に匹敵する。
【００５４】 比較例１ 被験者および方法 実施例１で行われたものより以前のそして別の試験では、ノルゲスチメートお
よびエチニルエストラジオール（ＮＧＥ／ＥＥ）経口避妊薬の三重盲検療法を評
価するために無作為化されたマルチセンター化された単一細胞期III試験を行っ
た。この三期療法では、第一期では０.１８０ｍｇのノルゲスチメート＋３５μ
ｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり、第二期では０.２１５ｍｇ
のノルゲスチメート＋３５μｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり
、そして第三期では０.２５０ｍｇのノルゲスチメート＋３５μｇのＥＥを含有
する錠剤を１日１回７日間にわたり投与し、その後の７日間は偽薬錠剤を投与し
た。全ての試験者は共通の処方および症例記録型式を使用した。各試験者は５０
人の被験者の群で合計１８００人の被験者を記録した。試験者は家族計画におけ
る彼らの経験に基づき選ばれた。人口統計的な偏りを減ずるために、試験者の場
所は医院および開業医では米国中の区域を含むように選ばれた。各被験者は２４
連続周期の療法を期待されそして試験に最高２８カ月間（療後の追加を含む）に
わたり関わった。
よびエチニルエストラジオール（ＮＧＥ／ＥＥ）経口避妊薬の三重盲検療法を評
価するために無作為化されたマルチセンター化された単一細胞期III試験を行っ
た。この三期療法では、第一期では０.１８０ｍｇのノルゲスチメート＋３５μ
ｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり、第二期では０.２１５ｍｇ
のノルゲスチメート＋３５μｇのＥＥを含有する錠剤を１日１回７日間にわたり
、そして第三期では０.２５０ｍｇのノルゲスチメート＋３５μｇのＥＥを含有
する錠剤を１日１回７日間にわたり投与し、その後の７日間は偽薬錠剤を投与し
た。全ての試験者は共通の処方および症例記録型式を使用した。各試験者は５０
人の被験者の群で合計１８００人の被験者を記録した。試験者は家族計画におけ
る彼らの経験に基づき選ばれた。人口統計的な偏りを減ずるために、試験者の場
所は医院および開業医では米国中の区域を含むように選ばれた。各被験者は２４
連続周期の療法を期待されそして試験に最高２８カ月間（療後の追加を含む）に
わたり関わった。
【００５５】 試験を許可されるためには、各女性は包含基準に合致し且つ経口避妊薬使用に
関する禁忌を包含する除外特性のいずれも示してはならなかった。
関する禁忌を包含する除外特性のいずれも示してはならなかった。
【００５６】 適格であるためには、女性は下記の包含基準を満たすべきである： １.医学歴、身体的（生命兆候を包含する）および婦人科検査により確認されて
妊娠の兆候のない良好な健康状態である ２.１８〜３８才の年令である ３.妊娠していない：分娩後および流産後の被験者は妊娠の終了後の彼女らの最
初の自然発生月経時に試験を許可される ４.規則的な月経周期を有する ５.規則的な性交がある ６.形成異常の兆候のないパパニコロースメアを有する ７.療法周期中に全ての他の避妊手段の使用を中止することに同意する ８.子宮内装置の除去後に少なくとも１回の正常な月経周期を有する 除外基準はステロイドホルモン療法に対する一般的に認められた禁忌および下記
の通りの追加の試験関連事項を包含する： １.血栓または血栓塞栓障害 ２.重い血栓静脈炎または血栓塞栓障害の病歴 ３.脳血管または冠動脈疾病 ４.胸部の既知のまたは疑われる癌 ５.既知のまたは疑われるエストロゲン−依存性新形成 ６.診断されていない異常な腟出血 ７.経口避妊薬または他のエストロゲン−含有生成物の使用中に増加した良性ま
たは悪性の肝臓腫瘍 ８.予備療法試験時の眼または重要な視覚障害の神経血管病変 ノルゲスチメート以外のいずれかの試験対象薬を試験許可前の３０日以内に使
用した女性も除外された。
妊娠の兆候のない良好な健康状態である ２.１８〜３８才の年令である ３.妊娠していない：分娩後および流産後の被験者は妊娠の終了後の彼女らの最
初の自然発生月経時に試験を許可される ４.規則的な月経周期を有する ５.規則的な性交がある ６.形成異常の兆候のないパパニコロースメアを有する ７.療法周期中に全ての他の避妊手段の使用を中止することに同意する ８.子宮内装置の除去後に少なくとも１回の正常な月経周期を有する 除外基準はステロイドホルモン療法に対する一般的に認められた禁忌および下記
の通りの追加の試験関連事項を包含する： １.血栓または血栓塞栓障害 ２.重い血栓静脈炎または血栓塞栓障害の病歴 ３.脳血管または冠動脈疾病 ４.胸部の既知のまたは疑われる癌 ５.既知のまたは疑われるエストロゲン−依存性新形成 ６.診断されていない異常な腟出血 ７.経口避妊薬または他のエストロゲン−含有生成物の使用中に増加した良性ま
たは悪性の肝臓腫瘍 ８.予備療法試験時の眼または重要な視覚障害の神経血管病変 ノルゲスチメート以外のいずれかの試験対象薬を試験許可前の３０日以内に使
用した女性も除外された。
【００５７】 結果 試験は３５μｇのＥＥ三段階療法の分析に関して使用できる合計１６,７１８
周期を得た。試験に含まれた女性の平均体重は１３５.８ポンドでありそして彼
女らの平均年令は２４.８才であった。これらの試験周期に関して、不規則的出
血（大量出血および／または点状出血）の発生率は（表５に）示される。
周期を得た。試験に含まれた女性の平均体重は１３５.８ポンドでありそして彼
女らの平均年令は２４.８才であった。これらの試験周期に関して、不規則的出
血（大量出血および／または点状出血）の発生率は（表５に）示される。
【００５８】
【表４】
【００５９】 本発明を具体的に詳細に記載しそしてそれを実施できる方法で例示したが、当
業者には包含される基本的原理の多くの変更、応用、改変、および展開をその精
神または範囲から逸脱せずに行えることは自明であろう。前記の事項は単なる例
示であることを理解すべきでありそして本発明はここに記載され且つ示された部
分の具体的な形態または配置に限定されるべきでない。
業者には包含される基本的原理の多くの変更、応用、改変、および展開をその精
神または範囲から逸脱せずに行えることは自明であろう。前記の事項は単なる例
示であることを理解すべきでありそして本発明はここに記載され且つ示された部
分の具体的な形態または配置に限定されるべきでない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ルビン，アーカデイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州11230ブル ツクリン・アベニユーノース1820・アパー トメント６ビー (72)発明者 アツプマリス，デイビツド アメリカ合衆国ペンシルベニア州18940ニ ユートン・デクラレーシヨンドライブ51 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA09 DA10 MA02 MA04 MA52 NA10 NA14 ZA86
Claims (27)
- 【請求項１】 分娩年令の女性にエストロゲンおよびプロゲストゲンの組み
合わせを避妊有効１日投薬量で２１連続日にわたり投与することを含んでなる避
妊方法であって、５−８日間の第一期では、組み合わせは約０.０６５−０.７５
ｍｇのノルエチンドロンに効果において相当するプロゲストゲンおよび約２３−
２８μｇのエチニルエストラジオールに効果において相当するエストロゲンを含
んでなり、その後の７−１１日間の第二期では、組み合わせは約０.２５−１.０
ｍｇのノルエチンドロンに効果において相当するプロゲストゲンおよび約２３−
２８μｇのエチニルエストラジオールに効果において相当するエストロゲンを含
んでなり、その後の３−７日間の第三期では、組み合わせは約０.３５−２.０ｍ
ｇのノルエチンドロンに効果において相当するプロゲストゲンを約２３−２８μ
ｇのエチニルエストラジオールに効果において相当するエストロゲンと組み合わ
せて含んでなり、そしてその後の４−８日間ではホルモン投与がなく、但しプロ
ゲスチン投薬量は第一期から第二期、第三期に増加すべきであり且つエストロゲ
ンの投薬量は各期とも一定に保たれる避妊方法。 - 【請求項２】 エストロゲンおよびプロゲストゲンを経口的に投与しそして
各期で指定された期間が７日間である請求項１の方法。 - 【請求項３】 エストロゲンおよびプロゲストゲンが混合物状で投与される
請求項２の方法。 - 【請求項４】 プロゲストゲンがプロゲステロン、１７−ヒドロキシプロゲ
ステロンエステル類、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル類
、１７α−エチニルテストステロン、１７α−エチニル−１９−ノルテストステ
ロンおよびその誘導体、ノルエチンドロン、Ｄ−ノルゲストレル、△15レボノル
ゲストレル、△15レボノルゲストレルアセテート、△15レボノルゲストレルアセ
テートオキシム、Ｄ−１７β−アセトキシ−β−エチル−１７α−エチニル−ゴ
ン−４−エン−３−オンオキシム（ノルゲスチメート）、デソゲストレル、エチ
ノジオールジアセテート、ジドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテ
ート、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、キンゲ
ストラノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメトヒステ
ロン、エトヒステロン、シプロテロンアセテート、クロルマジノンアセテート、
およびマゲストロールアセテートよりなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項５】 プロゲストゲンがノルエチンドロンおよびノルゲスチメート
よりなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項６】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオール、メスト
ラノール、エストロン、エストロンサルフェートピペラジン塩、エストラジオー
ルおよびエストリオールよりなる群から選択される請求項１の方法。 - 【請求項７】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオールまたは１
７α−エストラジオール３−メチルエーテルよりなる群から選択される請求項１
の方法。 - 【請求項８】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオールでありそ
してプロゲストゲンがノルエチンドロンである請求項３の方法。 - 【請求項９】 エストロゲンが１７α−エストラジオール３−メチルエーテ
ルでありそしてプロゲストゲンがノルエチンドロンである請求項３の方法。 - 【請求項１０】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオールであり
そしてプロゲストゲンがノルゲスチメートである請求項１の方法。 - 【請求項１１】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオール３−メ
チルエーテルでありそしてプロゲストゲンがノルゲスチメートである請求項１の
方法。 - 【請求項１２】 プロゲストゲン１日投薬量が７日間の第一期に関して０.
５ｍｇであり、７日間の第二期に関して０.７５ｍｇでありそして７日間の第三
期に関して１.０ｍｇであり且つエストロゲン１日投薬量が各々７日間の期間に
関して２５μｇである請求項８の方法。 - 【請求項１３】 プロゲストゲン１日投薬量が７日間の第一期に関して０.
１８０ｍｇであり、７日間の第二期に関して０.２１５ｍｇでありそして７日間
の第三期に関して０.２５０ｍｇであり且つエストロゲン１日投薬量が各々７日
間の期間に関して２５μｇである請求項１０の方法。 - 【請求項１４】 分娩年令の女性に１７α−エストラジオールおよびノルゲ
スチメートの組み合わせを２１連続日にわたり、最初の７日間に関して２５μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールおよび０.１８０ｍｇのノルゲスチメート
に相当する１日投薬量で、次の７日間に関して２５μｇの１７α−エチニルエス
トラジオールおよび０.２１５ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日投薬量で
、次の７日間に関して２５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよび０.
２５０ｍｇのノルゲスチメートに相当する１日投薬量で投与することを含んでな
り、その後の７日間に関してエストロゲンおよびプロゲストゲン投与をしない請
求項１の方法。 - 【請求項１５】 分娩年令の女性に１７α−エストラジオールおよびノルエ
チンドロンの組み合わせを２１連続日にわたり、最初の７日間に関して２５μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールおよび０.５ｍｇのノルエチンドロンに相
当する１日投薬量で、次の７日間に関して２５μｇの１７α−エチニルエストラ
ジオールおよび０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で、そし
て次の７日間に関して２５μｇの１７α−エチニルエストラジオールおよび１.
０ｍｇのノルエチンドロンに相当する１日投薬量で投与することを含んでなり、
その後の７日間に関してエストロゲンおよびプロゲストゲン投与をしない請求項
１の方法。 - 【請求項１６】 薬剤学的に許容可能な担体と混合したエストロゲンおよび
プロゲストゲンの組み合わせを第一期としてエストロゲン活性で２３−２８μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性で０.０６５
−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する避妊有効投薬量で含有する５−８
投薬量単位、その後の薬剤学的に許容可能な担体と混合したエストロゲンおよび
プロゲストゲンの組み合わせを第二期としてエストロゲン活性で２３−２８μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性で０.２５−
１.０ｍｇのノルエチンドロンに相当する避妊有効投薬量で含有する７−１１投
薬量単位、その後の薬剤学的に許容可能な担体と混合したエストロゲンの組み合
わせを第三期としてエストロゲン活性で２３−２８μｇの１７α−エチニルエス
トラジオールにそしてプロゲストゲン活性で０.３５−２.０ｍｇのノルエチンド
ロンに相当する避妊有効投薬量で含有する３−７投薬量単位、および場合により
エストロゲンおよびプロゲストゲンを含まない４−８追加投薬量単位を含んでな
り、但し条件としてプロゲスチンの投薬量は第一期から第二期、第三期に増加す
べきであり且つエストロゲンの投薬量は各期とも一定に保たれる、連続的な毎日
の経口投与に適する２１個の別個の投薬量単位を有する三期（triphasic）経口
避妊薬単位。 - 【請求項１７】 投薬量単位が錠剤の形態である請求項１６に記載の避妊薬
単位。 - 【請求項１８】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオール、メス
トラノール、エストロン、エストロンサルフェート、エストロンサルフェートピ
ペラジン塩、エストラジオールおよびエストリオールよりなる群から選択される
請求項１６に記載の避妊薬単位。 - 【請求項１９】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオールである
請求項１６に記載の避妊薬単位。 - 【請求項２０】 プロゲストゲンがプロゲステロン、１７−ヒドロキシプロ
ゲステロンエステル類、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル
類、１７α−エチニルテストステロン、１７α−エチニル−１９−ノルテストス
テロンおよびその誘導体、ノルエチンドロン、Ｄ−ノルゲストレル、△15レボノ
ルゲストレル、△15レボノルゲストレルアセテート、△15レボノルゲストレルア
セテートオキシム、Ｄ−１７β−アセトキシ−β−エチル−１７α−エチニル−
ゴン−４−エン−３−オンオキシム（ノルゲスチメート）、デソゲストレル、エ
チノジオールジアセテート、ジドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセ
テート、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、キン
ゲストラノールアセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメトヒス
テロン、エトヒステロン、シプロテロンアセテート、クロルマジノンアセテート
、およびマゲストロールアセテートよりなる群から選択される請求項１６に記載
の避妊薬単位。 - 【請求項２１】 プロゲストゲンがノルエチンドロンである請求項２０に記
載の避妊薬単位。 - 【請求項２２】 プロゲストゲンがノルゲスチメートである請求項２０に記
載の避妊薬単位。 - 【請求項２３】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオールであり
そしてプロゲストゲンがノルエチンドロンである請求項１６に記載の避妊薬単位
。 - 【請求項２４】 エストロゲンが１７α−エチニルエストラジオールであり
そしてプロゲストゲンがノルゲスチメートである請求項１６に記載の避妊薬単位
。 - 【請求項２５】 全三期におけるエストロゲン１日投薬量が２５μｇの１７
α−エチニルエストラジオールに相当し、そしてプロゲストゲン１日投薬量が第
一期に関して０.５ｍｇのノルエチンドロンに、第二期に関して０.７５ｍｇのノ
ルエチンドロンにそして第三期に関して１.０ｍｇのノルエチンドロンに相当す
る請求項１６に記載の避妊薬単位。 - 【請求項２６】 全三期におけるエストロゲン１日投薬量が２５μｇの１７
α−エチニルエストラジオールに相当し、そしてプロゲストゲン１日投薬量が第
一期に関して０.１８０ｍｇのノルゲスチメートに、第二期に関して０.２１５ｍ
ｇのノルゲスチメートにそして第三期に関して０.２５０ｍｇのノルゲスチメー
トに相当する請求項１６の避妊薬単位。 - 【請求項２７】 薬剤学的に許容可能な担体と混合したエストロゲンおよび
プロゲストゲンの組み合わせを第一期としてエストロゲン活性で２３−２８μｇ
の１７α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性で０.０６５
−０.７５ｍｇのノルエチンドロンに相当する避妊有効投薬量で含有する７投薬
量単位、その後の薬剤学的に許容可能な担体と混合したエストロゲンおよびプロ
ゲストゲンの組み合わせを第二期としてエストロゲン活性で２３−２８μｇの１
７α−エチニルエストラジオールにそしてプロゲストゲン活性で０.２５−１.０
ｍｇのノルエチンドロンに相当する避妊有効投薬量で含有する７投薬量単位、そ
の後の薬剤学的に許容可能な担体と混合したエストロゲンの組み合わせを第三期
としてエストロゲン活性で２３−２８μｇの１７α−エチニルエストラジオール
にそしてプロゲストゲン活性で０.３５−２.０ｍｇのノルエチンドロンに相当す
る避妊有効投薬量で含有する７投薬量単位、および場合によりエストロゲンおよ
びプロゲストゲンを含まない７追加投薬量単位を含んでなり、但しプロゲスチン
投薬量は第一期から第二期、第三期に増加すべきであり且つエストロゲンの投薬
量は各期とも一定に保たれる、連続的な毎日の経口投与に適する２１個の別個の
投薬量単位を有する三期経口避妊薬単位。
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