CZ20012184A3

CZ20012184A3 - Třífázová perorální antikoncepce

Info

Publication number: CZ20012184A3
Application number: CZ20012184A
Authority: CZ
Inventors: Gary Shangold; Arkady Rubin; David Upmalis
Original assignee: Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-08
Publication date: 2003-01-15
Also published as: WO2000038691A1; KR100669165B1; NO20013144L; CY1105276T1; MXPA01006533A; US20010044429A1; HUP0104680A3; ZA200106006B; US6214815B1; AR028809A1; RU2225207C2; DE69930157D1; CA2356747A1; TR200101826T2; BR9916579A; CN1334734A; KR20010081087A; DK1140109T3; ES2259481T3; CZ302568B6

Description

Třífázová perorálni antikoncepce

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká třífázových perorálni antikoncepčních režimů steroidů. Přesněji se předkládaný vynález týká třífázových perorálni antikoncepčních režimů obsahujících progestin a nízké dávky ethinylestradiolu (EE).

Dosavadní stav techniky (a) Režimy s nízkými dávkami estrogenů

V posledních letech bylo zjištěno, že existují některé výhody spojené s perorálními antikoncepčními činidly na bázi steroidů, tj. OC, která obsahují nízké dávky progestinu a zejména - nízké dávky estrogenů. Mezi takové výhody nízkých dávek estrogenů patří snížená incidence nepříjemných vedlejších účinků, jako je nevolnost, zvracení a žaludečné obtíže, stejně jako snížená incidence závažných nežádoucích účinků, jako je tromboembolie, mrtvice a infarkt myokardu. Ačkoliv jsou výhody steroidních kontraceptiv v oboru dobře známé, je žádoucí podávat nejnižší účinné dávky steroidů, individuálně pro jednotlivé pacienty, za účelem minimalizace těchto, vedlejších účinků.

Zásadním problémem nižších dávek estrogenů v OC režimu je špatná kontrola cyklu a problémy se spoluprácí pacienta související se špatnou kontrolpu cyklu. Při dávkách estrogenů pod 30 gg za den bylo pozorováno, že incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění se zvyšuje až do té míry, že ženy mohou očekávat další dyskómfort z důvodu nepravidelného krvácení. Toto selhání kontroly cyklu vede k tomu, že pro

·· ···· ··· ··· ·· ··· mnoho žen je nezbytné vrátit se k vyšším dávkám estrogenů, ukončení antikoncepce nebo zhoršení spolupráce v rámci předepsaného protokolu léčby. Je dobře známo, že příznaky špatné kontroly cyklu ovlivňují výskyt nechtěných těhotenství tím, že ženy, které nechtějí být těhotné, přestanou užívat OC.

Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception

1997; 55: 131-137 srovnávají 20 gg a 30 gg dávku ethinylestradiolu (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 gg EE a 75 gg gestodenu nebo 30 gg EE a 75 gg gestodenu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 gg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu A.

Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gvnecol. Scand. 1994; 144: 7-12 srovnávají 20 gg a 30 gg ethinylestradiolu (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 gg EE a 150 gg desogestrelu nebo 30 gg EE a 150 gg desogestrelu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 gg EE režim. Výsledky nepravidelného krvácení a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu B.

Akerlund. M.; A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet.

Gynecol. September 1993; 100: 832-838 srovnávali 20 gg a 30 gg • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · ·

9 9 · · 99

9999 999 999 99 ethinylestradiol (EE) v jednofázovém režimu z hlediska kontroly cyklu. V tomto režimu se ženám podávají tablety obsahující buď 20 μρ EE a 150 μρ desogestrelu nebo 30 μg EE a 150 gg desogestrelu. Režim je jednofázový s užíváním aktivních tablet 21 dnů a potom 7 dnů bez užívání tablet. Vyšší incidence nepravidelného krvácení a/nebo špinění byla pozorována pro 20 μg EE režim. Výsledky nepravidelného krváceni a/nebo špinění popsané v tomto článku jsou podrobněji shrnuty ve Srovnávacím příkladu C.

Darney, P.; a C. Klaisle; Dialogues in Contraception; svazek 5, č. 5, Univ. of Southern California School of Medicine, studovali různé literární zdroje a uzavřeli, že OC obsahující 20 μg estrogenu, jako je jednofázový režim obsahující 20 μg EE a 100 μg levonorgestrelu, mají vyšší stupeň nepravidelného krvácení a špinění než přípravky obsahující 30 nebo 35 μg estrogenu.

Task Force on oral Contraceptives WHO Speciál Program of Research, Development, and Research Training in Human Reproduction; Contraception 1982; svazek 25, č. 3, prokázal, že kombinace 1 mg norethindronacetatu a 50 pg EE je lepší v kontrole cyklu než kombinace 1 mg norethindronacetatu a 20 μg EE.

Tak existuje potřeba OC obsahující estrogen v dávce nižší než 30 μg na den mající stejnou kontrolu cyklu jako OC s vyšším obsahem estrogenu.

(b) Třífázové režimy

Třífázové nebo troj stupňové kombinované perorální

antikoncepční režimy jsou známé. Třífázové režimy různých typů jsou popsány v U.S. Patentech č. 4,390,531; 4,066,757; 3,957,982; 3,795,734; a 2,431,704.

Nedávno Pasquale S·, U.S. Patenty č. 4,530,839; 4,544,554;

4,616,006; a 4,628,051 popsal třífázový antikoncepční režim, při kterém se ženám v reprodukčním věku podává po dobu následujících 21 dnů kombinace estrogenu a progestinu v nízkých, ale antikoncepčně účinných denních dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 20-50 gg 17aethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,065-0,75 mg norethindron po dobu 5-8 dnů; po dobu dalších 7-11 dnů denní dávka estrogenu odpovídající 20-50 μg 17a-ethinylestradiolu progestsgenní aktivitě 0,250-1,0 mg norethindronu; a po dobu dalších 3-7 dnů denní dávka estrogenu odpovídající 20-50 gg 17a-ethinylestradiolu progestagenní aktivitě 0,35-2,0 mg norethindronu; dalších 6-8 dnů se nepodává estrogen a progestin, s podmínkou, že denní dávka estrogenu je stejná pro každou periodu. Cílem tohoto režimu je snížení měsíční dávky steroidů v orálním antikoncepčním činidle za dosažení stejného charakteru krvácení a ochrany před početím jako při použití běžné orální antikoncepce.

Třífázové režimy podle Pasquala emly význaný komerční úspěch. Jeden komerční režim s norgestimatem prodává OrthoMcNeil Pharmaceutical lne. v ve Spoejných Státech Amerických pod obchodním názvem ORTHO TRI-CYCLEN. V tomto režimu se užívá 7 dnů tableta obsahující 35 gg 17a-ethinylestradiolu a 0,180 mg norgestimatu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 gg 17aethinylestradiolu a 0,215 mg norgestimatu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 gg 17a-ethinylestradiolu a 0,250 mg norgestimatu a potom 7 dnů placebo. Jiný komerční režim s noreethindronem

prodává OrthoMcNeil Pharmaceutical lne. v ve Spojených Státech Amerických pod obchodním názvem ORTHO NOVUM 7/7/7. V tomto režimu se užívá 7 dnů tableta obsahující 35 gg 17aethinylestradiolu a 0,5 mg norethindronu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 gg 17a-ethinylestradiolu a 0,75 mg norethindronu, potom 7 dnů tableta obsahující 35 gg 17aethinylestradiolu a 1,0 mg norethindronu a potom 7 dnů placebo. Bylo prokázáno, že tyto režimy jsou úspěšné v kontrole cyklu u žen a že chrání před těhotenstvím při relativně nízkých měsíčních dávkách steroidů.

Nicméně, existuje potřeba kombinované antikoncepce, která obsahuje ještě nižší měsíční dávky steroidů, konkrétně estrogenu, a která je stále ještě účinná v prevenci těhotenství a udržování vysoké úrovně kontroly cyklu.

Zůstává potřeba třífázového režimu antikoncepce s významně nižšími dávkami estrogenů, při kterém by nedocházelo k významnější ztrátě kontroly cyklu.

Podstata vynálezu

Podle předkládaného vynálezu je spolehlivé antikoncepce dosaženo při použití nízkých dávek estrogenu podávaných po dobu celkem 20-24 následujících dnů ženě v reprodukčním věku, kde toto podávání spočívá v podávání estrogenu v kombinaci s progestinem v účinné antikoncepční denní dávce, kde v první fázi 5-8 dnů kombinace obsahuje progestin ekvivalentní v účinku přibližně 0,065-0,75 mg norethindronu a estrogen ekvivalentní v účinku přibližně 23-28 gg ethinylestradiolu;

v druhé fázi 7-11 dnů kombinace obsahuje progestin ekvivalentní v účinku přibližně 0,25-1,0 mg norethindronu a estrogen ekvivalentní v účinku přibližně 23-28 gg • · · · · · ·· • · · · ·· · · ··· • · · · · · · ethinylestradiolu; v třetí fázi 3-7 dnů kombinace obsahuje progestin ekvivalentní v účinku přibližně 0,35-2,0 mg norethindronu a estrogen ekvivalentní v účinku přibližně 23-28 gg ethinylestradiolu; a ve čtvrté fázi 4-8 dnů se nepodávají hormony; s podmínkou, že dávka progestinu se zvyšuje od první do třetí fáze a dávka estrogenu je v každé fázi stejná. Skutečné hmotni dávek v každém prostředku závisí na estrogenní a progestagenní aktivitě, v příslušném pořadí, složek použitých pro prostředek.

Vynálezci pro tento třífázový režim překvapivě zjistili jak je prokázáno dále - že nižší podané dávky estrogenů nevedou ke zhoršení kontroly cyklu.

Podrobný popis vynálezu

Celkový počet dnů, ve kterých se denně podává kombinace estrogenů a progestinu, je výhodně 21. Potom následuje 4- dnů, během kterých se nepodávají hormony, do celkového 28 denní menstruačního cyklu u žen. Den jedna cyklu je definován jako první den menstruace a dny se číslují postupně do doby, než nastane opět menstruace. Cyklus obvykle trvá 28 dnů, ale může být o něco delší nebo o něco kratší. V praxi může jakákoliv tableta obsahující hormony obsahovat nutriční doplňky, jako je například železo, kyselina listová, vápník atd. Ve výhodném režimu bude fáze jedna začínat mezi dnem 1 a dnem 7 menstruačního cyklu a bude trvat 5-8, výhodně 7 dnů, fáze dvě bude trvat 7-11, výhodně 7 dnů, a fáze tři bude trvat 3 až 7 dnů, výhodně 7 dnů.

Antikoncepční prostředky podle předkládaného vynálezu obsahuji samostatné denní dávkové jednotky, které jsou připraveny pro postupné denní perorální podání. Prostředek • · · · · · ·· • · · φ · ·· · φ φ • · · · · φ · ·· Φ··· ··· ··· ·· · obsahuje pro první fázi 5-8 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenu s progestinem ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro druhou fázi 7-11 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenu s progestinem a pro třetí fázi 3-7 dávkových jednotek obsahujících kombinaci estrogenu s progestinem, a případně 4-8 dávkových jednotek bez estrogenu nebo progestinu. Denní dávka estrogenu je konstantní pro všechny tři fáze.

jakýkoliv běžný estrogen může být použit jako vhodná složka pro antikoncepční režim podle předkládaného vynálezu. Denní dávka v konkrétním použitém režimu by měla být v každé fázi rovná antikoncepční aktivitě denní dávky přibližně 23-28 μ9 17a-ethinylestradiolu. Výhodná denní dávka je rovná denní dávce přibližně 25 μg 17a-ethinylestradiolu.

Kromě 17a-ethinylestradiolu mohou být použity jako estrogenní složka estery a ethery 17a-ethinylestradiolu, jako je například 17a-ethinylestradiol-3-dimethylaminopropionat, 17a-ethinylestradiol-3-cyklopentylether (quinestrol) a 17aethinylestradiolu-3-methylester (mestranol). Také mohou být použity přirozené estrogeny jako je estron, estronsulfat, piparazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol a jejich estery, stejně jako syntetické estrogeny. Výhodným estrogenem je 17a-ethinylestradiol nebo 17a-ethinylestradiol-3methylether.

Jako progestinová složka může být použita jakákoliv progestagenně aktivní sloučenina. Progestin je výhodně podán v denní dávce v první fázi odpovídající progestagenové aktivitě 0,065-0,75 mg norethindronu na den, v druhé fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,25-1,0 mg norethindronu ···· · · ·· ···· · · · · · * • · · · · · · • · ·· · ·♦·· • · · · · · · ·· ···· ·· · ··· ·· na den a ve třetí fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,35-2,0 mg norethindronu na den. Aspektem předkládaného vynálezu je to, že dávka progestinu by se měla postupně zvyšovat do první fáze přes druhou fázi do třetí fáze. Progestin je výhodně podán v denní dávce v první fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,25-0,65 mg norethindronu na den a nejlépe 0,40-0,60 norethindronu na den, v druhé fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,35-0,9 mg norethindronu na den a nejlépe 0,65-0,85 norethindronu na den a ve třetí fázi odpovídající progestagenní aktivitě 0,50-1,50 mg norethindronu na den a nejlépe 0,9-1,1 norethindronu na den. Příkladem dávky norethindronu je v první fázi dávka 0,50 mg, ve druhé fázi dávka 0,75 mg a ve třetí fázi dávka 1,0 mg.

Mezi progestiny, které mohou být použity jako složky v předkládaném vynálezu, patří progesteron a jeho deriváty, jako jsou, například, estery 17-hydroxyprogesteronu a estery 19-nor-17-hydroxyprogesteronu, 17a-ethinyltestosteron, 17aethinyl-19-nortestosteron a jeho deriváty, norethindron, Dnorgestrel, Δ¹⁵ levonorgestrel, Δ¹⁵ levonorgestrelacetat, Δ¹⁵levonorgestrelacetat-oxim, D-17P-acetoxy-p-ethyl-17a-ethinylgon-4-en-3-on oxim (norgestimat), desogestrel, ethinodioldiacetat, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetat, norethinodrel, allylesrenol, lynoestrenol, quingestranolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethisteron, ethisteron, cyproteronacetat a megestrolacetat. Výhodnými progestiny jsou norethindron a norgestimat.

Příslušná progestagenní aktivita progestinů a norethindronu je známá z literatury. Tabulka 1 je převzata z literatury a je uvedena pro ilustraci.

Tabulka 1

Progestin Výhodná dávka (mg/den)	Rozmezí dávek (mg/den)
Norethindron	0,75	0,065-2,0
Norgestimat	0,22	0,03-0,90
D-norgestrel	0,1	0,05-0,15
Δ¹⁵ levonorgestrel	0,05	0,25-0,075
Desogestrel	0,15	0,05-1,0
Ethinodioldiacetat	0,30	0,1-1,0
Dydrogesteron	10	5-30
Medroxyprogesteronacetat	2,5	1-15
Norethinodrel	1	0,2-5,0
Allylestrenol	2	1-10
Lynoestrenol	0,2	0,1-2,0
Quingestranolacetat	0,2	0,05-1,0
Medrogeston	2	1-10
Norgestrienon	0,05	0,02-0,2
Dimethisteron	1	0,5-15
Ethinsteron	2,5	1-25
Cyproteronacetat	0,5	0,1-10
Chlormadinonacetat	0,3	0,1-1,0
Megestrolacetat	1,0	0,1-10

Když je progestinem norgestimat, tak je výhodně podán v denní dávce v první fázi 0,03-0,25 mg na den, v druhé fázi v dávce 0,1-0,35 mg na den a ve třetí fázi v dávce 0,15-0,50 mg/den. Výhodněji je norgestimat podán v denní dávce v první fázi 0,1-0,22 mg na den a nejlépe 0,15-0,22 mg/den, v druhé fázi v dávce 0,15-0,30 mg na den a nejlépe v dávce 0,2-0,23 mg/den a ve třetí fázi v denní dávce 0,20-0,40 mg/den, nejlépe 0,23-0,3 mg/den. Příkladem dávky norgestimatu v první fázi je dávka 0,180 mg, ve druhé fázi dávka 0,215 mg a ve třetí fázi *· ·♦ 9 9 ·· f * · · · ·· · · · * · · · · · · ·· ···· ·· · ··· · · dávka 0,250 mg.

Estrogenní a progestagenní složky jsou výhodně podány společně orálně ve farmaceuticky přijatelném netoxickém nosiči, ale mohou být také podány samostatně nebo parenterálně. Obecně, účinné složky jsou zpracovány, společně s obvyklými přísadami, vehikuly a/nebi chuťovými korigens obvykle používanými ve farmacii, podle obecně přijímané farmaceutické praxe. Pro orální podání jsou vhodné tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky; pro parenterální podání jsou vhodné olejové roztoky, jako je například roztok sezamového oleje nebo ricinového oleje, které volitelně obsahují dále ředidla, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.

V případě výhodné orální aplikace jsou třífázová antikoncepční činidla výhodně balena ve formě farmaceutického kitu nebo balení, ve kterém jsou denní dávky uspořádány pro správné sekvenční podání. Vynález se tedy také týká farmaceutické jednotky, která obsahuje kombinované kontraceptivum v dávkových jednotkách v synchronizované, fixní sekvenci, kde sekvence nebo uspořádání dávkových jednotek odpovídá stadiím denního podávání.

Farmaceutická jednotka může být, například, ve formě jasného balení majícího dávkové jednotky uspořádané sekvenčně a skládající se z tablet pro první fázi, po kterých následují tablety pro druhou fázi, potom tablety pro třetí fázi a nakonec volitelně placebové tablety. Jedna tableta se užívá každý den cyklu.

Předpokládá se, že odborník v oboru je podle uvedeného popisu schopen plně využít předkládaný vynález. Následující • · * · ·φ·· • · · · · 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

9999 999 999 99999 specifická provedeni jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad A

Tato dvojitě zaslepená, randomizovaná, srovnávací studie byla provedena v 10 centrech v Německu během 12 cyklů, jak je podrobně popsáno v Endrikat, J.; U. Muller; a B. Dustenberg; Contraception 1997; 55: 131-137. Uvedený popis je uveden pro ilustraci a je neúplný ve srovnání s úplným textem článku.

Celkem 649 zdravých, sexuálně aktivních žen ve veku 18 až let, které vyžadovaly antikoncepci po dobu alespoň 12 měsíců, bylo zařazeno do studie. Mezi dobrovolnice patřily jak ženy snově nasazenou antikoncepcí, tak ženy, které přešly z jiné antikoncepce. Ženy byly vyloučeny ze studie, pokud užívaly parenterální depotní antikoncepci během posledních 56 měsíců, měly onemocnění jater, cévní nebo metabolické onemocnění, nádory, byly těhotné, měly diagnosticky neklasifikovatelné krvácení z genitálu a nebo v případě jakýchkoliv jiných známých kontraindikací pro aplikaci OC. Požadavek na antikoncepci po dobu 12 měsíců byl zásadní. Ženy dostávaly plata pilulek obsahující buď 21 cukrem potažených tablet testovaného prostředku, který obsahoval 20 pg EE a 75 μg GSD (SH D 543 A, Schering AG), nebo referenční přípravek, který obsahoval 21 tablet obsahujících 30 μς EE a 75 μ9 GSD (FEMODENE, SH D 356 C, Schering AG). Ženy začaly užívat testované přípravky první den následujícího menstruačního cyklu.

Poznámky týkající se kontroly cyklu a nežádoucích účinků ·· ·· · · ·· • · · · 9 9 · · · · · • · · · · 9 9 9

9999 999 999 99 999 byly dokumentovány v menstruačním kalendáři. Krváceni mezi menstruacemi bylo klasifikováno buď jako špinění (drobné krvácení), které nevyžadovalo hygienickou ochranu, nebo jako nepravidelné krvácení (normální/nadměrné krvácení), které vyžadovalo hygienickou ochranu.

Výsledky

Dohromady bylo hodnoceno 428 jedinců s 4470 cykly léčby pro orální antikoncepci obsahující 20 pg EE a 75 μg GSD (SH D 543 A - testovaný přípravek, 20 μg EE) a 221 jedinců s 2377 cykly léčby pro orální antikoncepci obsahující 30 μg EE a 75 μg GSD (SH D 356 C - referenční přípravek, 30 pg EE). Do analýzy dat bylo zahrnuto maximálně 12 cyklů. Celkem 74,6% žen léčených přípravkem obsahujícím 20 pg EE a 76,6% žen léčených přípravkem obsahujícím 30 pg EE dokončilo 12 cyklů léčby. Přibližně 95% dobrovolnic nevynechalo během studie žádnou tabletu. Celkem 5,1% žen užívajících přípravek obsahující 20 pg EE a 4,9% žen užívajících referenční přípravek obsahující 30 pg EE vynechalo jednu nebo více tablet během studie.

Během studie odstoupilo z různých důvodů ze studie 161 dobrovolnic. Celkem 93 žen (21,7%) ve skupině 20 μg EE a 40 žen (18,0%) ve skupině 30 pg EE odstoupilo ze studie dobrovolně nebo po doporučení lékaře. 16 žen (3,7%) (20 pg EE) a 12 žen (5,4%) (30 pg EE) bylo vyloučeno sponzorem. V těchto případech byla studie ukončena z důvodů chyb v protokolu nebo (v některých případech) proto, že dobrovolnice nedokončily všechny cykly léčby v době plánovaného hodnocení studie.

Spolupráce během studie byla celkově dobrá a byla podobná v obou skupinách. Když bylo užívání tablet analyzováno podle ·· ·· · · ·· • ♦ · · ·· ·· ♦ · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ··«« ··· ··· ·♦ * cyklů, bylo zjištěno, že 92,9% až 96,9% žen ve skupině 20 gg EE nevynechalo ani jednu tabletu. Odpovídající hodnoty pro skupinu 30 gg EE byly v rozmezí od 92,6% do 97,7% pro jakýkoliv cyklus.

Frekvence nepravidelného krvácení (špinění stejně jako normálního nebo nadměrného krvácení) se snižovala pro oba přípravky od prvních tří cyklů do cyklu 12 (tabulka 2). Vyšší incidence špinění (pouze špiněni) (22,6%) byla popsána pro jedince ve skupině 20 gg přípravků (SH D 543 A) a u 13,8% jedinců s 30 gg EE přípravkem (FEMODENE) v prvním cyklu (tabulka 2). Nejvyšší incidence normálního/nadměrného krvácení mimo cyklus (pouze nadměrné krvácení) byla popsána pro třetí cyklus ve skupině 20 gg EE (2,4%). Tak se počet žen s jakýmkoliv typem krvácení mimo cyklus kontinuálně snižoval na hodnoty nižší než 7% a 5%, v příslušném pořadí. Většina žen měla méně než dva cykly léčby s nepravidelným krvácením. Hodnoty uvedené v tabulce 2 byly získány vyhodnocením hodnot ze sloupcových grafů v původním článku.

Tabulka 2

Cyklus	Nepravidelné krvácení (% jedinců)	Pouze špinění (% jedinců)
20	μς EE	30 μς EE	20 μρ EE	30 μς EE
0	6	5	4	3
1	28	18	23	14
2	17	15	13	11
3	16	11	11	8
4	15	9	10	6
5	14	5	11	4
6	14	11	11	9
7	12	6	10	5
8	13	4	10	4
9	10	7	7	6
10	11	5	8	5
11	7	6	7	5
12	8	5	5	4

Celkem 47,4% všech žen užívajících 20 μς EE přípravek popisovalo špinění alespoň jednou během léčby, ale ne každý cyklus. Příslušná hodnota pro přípravek obsahující 30 μς EE byla 35,5%. Tyto hodnoty byly srovnávány Fisherovým testem a bylo zjištěno, že jsou statisticky významně odlišné (p < 0,05). Příslušné hodnoty pro nepravidelné krvácení 14,5% a 11,8% nebyly statisticky významně odlišné (p > 0,05).

Srovnávací příklad B

Jedinci a metody

Tato studie srovnávala výsledky dvou samostatně provedených otevřených multicentrických klinických studií na celkem 270 ·· ·· · · ·*

9 9 9 · · ·· 9··

9 · · · · ·

9·· · · ··· • 9 ·9·9 999 999 ·· 999 ženách, které byly zařazeny z celkem 20 ambulantních center v různých částech Finska buď praktickými lékaři, nebo gynekology. Výsledky jsou podrobně popsány v Tuimala, R.; M. Saranen; a U. Alapiessa; Acta Obstet. Gvnecol. Scand. 1994; 144: 7-12. Uvedený popis je uveden pro ilustraci a je neúplný ve srovnání s úplným textem článku.

Do studie byly zařazeny pouze ženy ve fertilním věku, s pravidelným cyklem a normálním rizikem těhotenství. Ženy, které před zařazením užívaly antikoncepci, musely ukončit léčbu alespoň 2 měsíce před zařazením do studie a musely mít alespoň dvě spontánní menstruace. Ženy s obecně přijímanými kontraindikacemi orální antikoncepce byly vyloučeny.

Z 270 žen zařazených do dvou studií užívalo 91 žen orální kombinovanou antikoncepci skládající se z 0,150 mg desogestrelu + 30 gg ethinylestradiolu (Marvelon®) po dobu celkem 964 (léčebných) cyklů v jedné studii, zatímco dalších 179 žen užívalo kombinaci 0,150 mg desogestrelu + 20 gg ethinylestradiolu (Mercilon®) po dobu celkem 2096 cyklů v jiné studii. Protože byly tyto dvě studie provedeny jako samostatné studie, nebyla žádná randomizace rozdělení žen do dvou léčebných skupin. Obě léčby jsou jednofázové. Každý léčebný cyklus se skládá z periody 21 dnů denního užíváni tablet (1 tableta na den) a 7 denní periody bez užívání tablet.

Výsledky

Účinnost 0,150/0,030 a 0,150/0,020 mg kombinace desogestrel/EE byla dobrá. Ani u jedné antikoncepční kombinace nedošlo k těhotenství.

Jak je uvedeno, oba přípravky vykazují dobrou kontrolu nepravidelného krvácení (tabulka 3). U obou přípravků se frekvence nebo absence nepravidelného krvácení zvyšuje z 80% v cyklu 1 na 85-90% v dalších léčebných cyklech. Obecně, méně než 5% žen má nepřijatelné nepravidelné krvácení při užívání jakéhokoliv přípravku.

Tabulka 3

Cyklus	Nepravidelné krvácení (% jedinců)	Pouze špinění (% jedinců)
20 pg EE	30 pg EE	20 pg EE	30 pg EE
1	9,5	7,7	13, 9	13,2
3	5,4	5,1	10,7	5,1
6	2,8	5,6	7,7	9,9
12	7,1	0,0	9,5	7,5

Srovnávací příklad C

Jedinci a metody

Orální kontraceptiva obsahující 0,15 mg desogestrelu a 20 nebo 30 pg EE na tabletu (Mercilon® a Marvelon®/Desolett®, v příslušném pořadí) byla srovnávána u 1000 žen během 1 roku léčby, jak je popsáno v Akerlund. M.; A. Rode; a J. Westergaard; Brit. J. Obstet. Gynecol. September 1993; 100: 832-838. Velikost vzorku jedinců (2x500 jedinců) byla vybrána tak, aby bylo možno určit to, zda existuje minimální rozdíl ve výskytu nepravidelného krvácení. Uvedený popis je uveden pro ilustraci a je neúplný ve srovnání s úplným textem článku.

Do studie byly zařazeny ženy vyžadující orální antikoncepci. V Norsku bylo do studie zařazeno 300 žen (6 center, všechna privátní gynekologické praxe), ve Švédsku 500 žen (dvě univerzitní kliniky, dvě centrální nemocnice, jedna » ·

9*♦· «· « * » ·4 •44»

4· H ·· *··· privátní praxe) a v Dánsku 200 žen (jedna univerzitní klinika). Zařazeny byly ženy ve věku 18 až 35 let )Norko) nebo 18 až 40 let (Švédsko, Dánsko). Ženy byly náhodně rozděleny do léčebných skupin podle seznamu dodaného Organon International bv (Oss, Netherlands): 485 žen pro kombinaci 150/20 gg a 497 žen pro kombinaci 150/30 gg. Tablety byly dodány Organon International bv ve standardním, neoznačeném 21 denním blistrovém balení. Ženy buď přešly z jiného OC přípravku an testovanou medikaci (změna OC) nebo neužívaly jakoukoliv antikoncepci alespoň po dobu posledních dvou měsíců (nové uživatelky).

Ženy začaly užívat testovanou medikaci první den menstruace nebo krvácení vyvolaném po ukončení užívání předešlých OC tablet. Tablety se užívaly po dobu 21 dnů a potom následovala 7-denní perioda bez užívání tablet. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po 3, 6 a 12 měsících OC léčby a provedlo se měření krevního tlaku a tělesné hmotnosti. Dále si ženy během studie zaznamenávaly každé vaginální krvácení do speciálně navrženého kalendáře, kam se také zaznamenávalo požití každé tablety a všechny nežádoucí účinky. Vyplněné kalendáře se převzaly a nové kalendáře, stejně jako nová testovaná medikace, se vydávaly při kontrolách. Při poslední kontrole se znovu provedlo gynekologické vyšetření a stanovila se koncentrace hemoglobinu.

Krvácení se definovalo jako normální krvácení po vysazení, pokud začalo v intervalu bez užívání tablet a netrvalo déle než 8 dnů. Jakékoliv jiné krvácení v období užívání tablet se považovalo za nepravidelné krvácení. Krvácení se dále dělilo na špinění (vyžadující maximálně jednu vložku nebo tampón za den) nebo na nepravidelné krvácení (vyžadující více než jednu vložku nebo tampón za den). Spočetl se výskyt a trvání těchto dvou typů krváceni. Dny nepravidelného krvácení a špinění během jedné epizody krvácení se všechny považovaly za nepravidelné krvácení.

Získala se data z 4543 cyklů ve skupině 150/20 gg a z 4688 cyklů ve skupině 150/30 gg. Snížení počtu jedinců od zahájení studie do cyklu 1 bylo způsobeno ženami/ které souhlasily se zařazením do studie, ale potom nesouhlasily s medikací.

Výsledky

Po dokončení studie bylo získáno 8900 cyklů na kalendářích. Po validaci dat mohlo být pro analýzu použito 8573 cyklů. Výskyt nepravidelného krvácení (nepravidelné krvácení nebo špinění) je uveden (v tabulce 4) pro všechny cykly studie. Nepravidelné krvácení bylo častější ve skupině s nižší dávkou EE než ve skupině s vyšší dávkou EE. Rozdíl byl statisticky významný ve 2/3 cyklů náhodně distribuovaných během 1 roku studie. Incidence špinění a krvácení se snižovala s delším užívání obou OC. Podobný trend byl pozorován při subanalýze těch žen, které dokončily studii. Nicméně, během prvních 6 měsíců studie byla pozorována nižší incidence nepravidelného krvácení v této skupině ve srovnání s celou studovanou populací díky ženám, které vypadly ze studie. Hodnoty uvedené v tabulce 4 byly získány vyhodnocením hodnot ze sloupcových grafů v původním článku.

Tabulka 4

Cyklus	Nepravidelné krvácení (% jedinců)	Pouze špinění (% jedinců)	Nepravidelné krvácení + špinění celkem (% jedinců)
20 gg EE	30 gg EE	20	gg EE	30 gg EE	20 gg EE	30 gg EE
1	11	10	25	18	36	28
2	12	4	13	12	25	16
3	13	7	12	11	25	18
4	10	8	11	7	21	15
5	8	7	13	6	21	13
6	10	6	8	6	18	12
7	9	6	10	5	19	11
8	7	5	13	6	20	11
9	7	5	10	6	17	11
10	5	4	12	6	17	10
11	6	4	9	7	15	11
12	4	3	10	4	14	7

Příklad 1

Jedinci a metody

Byla provedena randomizovaná, multicentrická studie pro hodnocení tří zaslepených režimů orální antikoncepce obsahující norgestimat a ethinylestradiol (NGE/EE) a otevřený kontrolní režim. Jedním z těchto slepých režimů byl třífázový režim podle předkládaného vynálezu. V třífázovém režimu byla podávána v první fázi tableta obsahující 0,18 mg norgestimatu + 25 gg EE jednou denně po dobu 7 dnů; v druhé fázi tableta obsahující 0,215 mg norgestimatu + 25 gg EE jednou denně po • · · · · · ·· ···· · · · ··· ·' dobu 7 dnů; a ve třetí fázi tableta obsahující 0,250 mg norgestimatu + 25 gg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a potom byla po dobu 7 dnů podávána tableta obsahující placebo. Poměr jedinců zařazených do každé ze slepých skupin ku otevřené kontrolní skupině byl 3:2. Předpokládalo se, že prvních 500 jedinců v každé slepé skupině dokončí 13 cyklů. Všichni ostatní jedinci byly zařazeni na 6 cyklů. Interactive Voice Randomization Systém (IVRS) byl použit pro randomizaci jedinců do studie 4

Do studie byly zařazeni jedinci splňující následující zařazovací kritéria: Zařazovací kritérie:

věk 18-45 let. Ženy ve věku 3 až 45 let musí být nekuřačky. sexuálně aktivní s regulérním koitem.

- pravidelná menstruace mezi 25-35 lety.

- přijatelný body mass index.

alespoň dvě normální menstruační periody (typické trvání a intenzita pro jedince) po posledním těhotenství.

alespoň jedna normální menstruační perioda (typické trváni a intenzita pro jedince) po odstranění IUD nebo Norplant. ukončení posledního těhotenství alespoň 42 dnů před zařazením do studie.

- není laktace.

- dobrý zdravotní stav potvrzený výzkumníkem po provedení:

• anamnézy • fyzikálního vyšetření • gynekologického vyšetření • laboratorních testů systolický tlak v klidu < 140 mmHg a diastolický krevní tlak < 90 mmHg.

negativní na těhotenství podle negativního RIA testu na β21 ···· ·· ·· ♦ · • f · · · ·· • ι · · *···· • « · · · ·· ·· · · Λ · ··· ··· · · podjednotku HCG během 7 dnů před zahájením užívání léku.

- bez průkazu cervikální dysplasie.

souhlas s užíváním pouze testovaných léků jako antikoncepce během studie po dobu 13 cyklů s výjimkou nutnosti posílení antikoncepce nebo STD ochrany.

- přečtení a podepsání informovaného souhlasu po vysvětlení studie.

Vylučovací kritéria anamnésa nebo přítomnost onemocnění obecně považovaného za kontraindikaci pro kombinovaným orálním kontraceptivům, včetně, například:

• hluboké tromboflebitidy nebo tromboembolické nemoci • ischemická choroba srdeční nebo cerebrovaskulární onemocnění, hypertense nebo těžká migréna • benigní nebo maligní tumor jater, který vznikne během užívání orálních kontraceptiv nebo přípravků obsahujících estrogeny • jakýkoliv známý nebo předpokládaný karcinom, včetně karcinomu prsu a gynekologického karcinomu • diabetes mellitus závislý na insulinu • známá nebo předpokládaná neoplasie závislá na estrogenech • cholestatický ikterus přítomnost poruchy obecně považovaného za kontraindikaci pro kombinovaným orálním kontraceptivům, včetně, například:

• nediagnostikované abnormální vaginální krvácení • jakákoliv neurovaskulární oční léze nebo závažná porucha vizu • jakákoliv porucha funkce jater nebo onemocnění jater, nebo onemocnění ledvin abusus alkoholu nebo jiných substancí (během 12 měsíců před vyšetřením před studií)

- podávání jakýchkoliv pokusných léků a/nebo prostředků během 30 dnů před vyšetřením před studií

- podání injekce DepoProvera (nebo jakékoliv jiné hormonální injekce) během 6 měsíců před vyšetřením před studií

- užívání barbiturátů, antiepileptik, rifampinu, griseofulvinu nebo jiných léčiv indukujících jaterní enzymy během 30 dnů před vyšetřením před studií

- nekontrolované onemocnění štítné žlázy

- expozice etretinatu (Tegison)

- současné užívání isotretinoinu (Accutane), tretinoinu (Renova nebo RETIN-A) nebo jejich užívání během 30 dnů před vyšetřením před studií

- nejasná spolehlivost z hlediska splnění protokolu a poskytnutí přesných informací podle výzkumníka.

Při vyšetření před studií se odebrala od každého jedince úplná anamnéza se zaměřením na menstruační anamnézu a užívání hormonální antikoncepce. Dále se provedlo úplné fyzikální a gynekologické vyšetření, včetně vyšetření vitálních funkcí, vyšetření prsů a pánve. Provedl se Papanicolaouův stěr (PAP), ačkoliv přijatelné bylo také provedení stěru během 2 měsíců před zařazením do studie s dostupnou zprávou. Také se provedlo hodnocení body mass indexu. Při vstupním vyšetření se jedinci dostavili na lačno pro provedení hematologického profilu, biochemického vyšetření, vyšetření moči papírkem a provedení RIA testu na β-podjednotku HCG. Jedinci byly randomizováni do tří slepých skupin a začali užívat testované medikace první den menstruačního cyklu. Jedinci byly vyšetřeni na konci cyklů 1, 3, 6, 9 a 13. Při každé kontrole byly vyšetřeny základní funkce a byly prohlédnuty kalendáře a balení testovaných léků. Při kontrole v cyklu 6 a cyklu 13 byla odebrána krev na hematologický profil a biochemické vyšetření. Jedinci, kteří nedostaly menses během užívání placeba v jakémkoliv cyklu ihned kontaktovali lékaře a provedl se RIA test na βpodjednotku HCG. Následující medikace nebyly povoleny během studie, protože by mohly ovlivnit efekty studovaných léků: steroidní hormony, barbituráty, antiepileptika, rifampin, griseofulvin a jiná činidla indukující jaterní enzymy.

Kontrola cyklu byla hodnocena podle výskytu nepravidelného krvácení nebo špinění, nepravidelné krvácení a/nebo špinění je definováno, v každém cyklu, jako krvácení a/nebo špinění během podávání léků, které nenavazuje na krvácení nebo špinění z předchozího cyklu ani nesouvisí s intervalem bez léku.

Výsledky

Ve studii bylo dosaženo celkem 10990 cyklů, které mohly být použity pro analýzu třífázového režimu s 25 μς EE, Průměrný body mass index žen zařazených do studie byl 23,7 a jejich průměrný věk byl 28,1 roku. Pro tyto cykly je výskyt nepravidelného krvácení (krvácení a/nebo špinění) uveden v tabulce 5. Jak je vidět, výskyt nepravidelného krvácení pro tento třífázový režim s 25 μς EE je neočekávaně srovnatelný s výskytem nepravidelného krvácení pro třífázový režim s 35 μς EE, který je popsán ve srovnávacím příkladu 1.

Srovnávací příklad 1

Jedinci a metody

Před studií provedenou v příkladu 1 byla provedena jiná randomizovaná, multicentrická, single-cell studie fáze III pro hodnocení třífázového režimu orální antikoncepce s norgestimatem a ethinylestradiolem (NGE/EE). V tomto třífázovém režimu byly podávány v první fázi tablety • · obsahující 0,180 mg norgestimatu + 35 gg EE jednou denně po dobu 7 dnů; v druhé fázi tablety obsahující 0,215 mg norgestimatu + 35 gg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a ve třetí fázi tablety obsahující 0,250 mg norgestimatu + 35 gg EE jednou denně po dobu 7 dnů; a potom bylo 7 dnů podáváno placebo. Všichni výzkumníci používaly společný protokol a formuláře pro záznam případů. Každý výzkumník zařadil 50 jedinců a celkem bylo zařazeno 1800 jedinců. Výzkumníci byly vybráni podle jejich zkušeností v plánovaném rodičovství. Výzkumná místa byla vybrána tak, aby byly zahrnuty různé regiony ve Spojených Státech Amerických, aby se redukovaly demografické chyby.

Každý jedinec měl dokončit 24 následujících cyklů a byl zařazen do studie po maximálně 28 měsíců (včetně sledování po terapii).

Pro zařazení do studie musela každá žena splnit zařazovací kritéria a nesměla vykazovat splňovat vylučovací kritéria včetně kontraindikací k používání orání antikoncepce.

Pro zařazení do studie musela každá žena splnit následující zařazovací kritéria:

1. Dobrý celkový zdravotní stav bez známek neplodnosti, jak je potvrzeno anamnézou, fyzikálním (včetně vyšetření vitálních funkcí) a gynekologickým vyšetřením.

2. Věk 18 až 38 let,

3. Bez přítomnosti těhotenství; ženy po porodu a potratu mohou být zařazeny do studie při první spontánní menstruaci po ukončeni těhotenství.

4. Pravidelný menstruační cyklus.

5. Pravidelný koitus.

6. Papanicolaoův stěr bez známek dysplasie.

7. Souhlas s přerušením jakékoliv další antikoncepce během terapeutických cyklů.

8. Alespoň jeden normální menstruační cyklus po odstranění nitroděložního tělíska.

Vylučovacími kriterii byly běžně přijímané kontraindikace k terapii steroidními hormony a dále:

1. Tromboflebitida nebo tromboembolická onemocnění.

2. Anamnéza tromboflebitidy nebo tromboembolické nemoci.

3. Cerebrovaskulární onemocnění nebo ischemická choroba srdeční.

4. Známý nebo suspektní karcinom prsu.

5. Známá nebo suspektní estrogen-dependentní neoplasie.

6. Nediagnostikované abnormální genitální krvácení.

7. Benigní nebo maligní tumor jater, který vznikne během užívání orálních kontraceptiv nebo přípravků obsahujících estrogeny

8. jakákoliv neurovaskulární oční léze nebo závažná porucha vízu při vyšetření před terapií.

Vyloučeny byly také ty ženy, které užívaly jakýkoliv testovaný lék během 30 dnů před zařazením do studie, s výjimkou norgestimatu.

Výsledky

Ve studii bylo dosaženo celkem 16718 cyklů, které mohly být použity pro analýzu třífázového režimu s 35 gg EE. Průměrná hmotnost žen zařazených do studie byla 135,8 liber a jejich průměrný věk byl 24,8 roku. Pro tyto cykly je výskyt nepravidelného krvácení (krvácení a/nebo špinění) uveden v tabulce 5.

Tabulka 5

Cyklus	Krvácení a/nebo špinění celkem (% jedinců)
25 μς EE	35 μg EE
1	16, 8	16,9
2	15,7	131
3	12,5	12,6
4	13,1	10,1
5	11,1	7,6
6	11,5	9,4
7-12	8,8	7,3

Po podrobném opisu specifických detailů vynálezu a příkladů provedení vynálezu bude odborníkům v oboru jasné, že existuje nespočet variací, aplikací, modifikací a rozšíření základních principů předkládaného vynálezu, která spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Je třeba si uvědomit, že uvedený popis je pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předkládaného vynálezu.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob antikoncepce vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání ženě v reprodukčním věku po dobu 21 dnů kombinace estrogenů a progestinu v antikoncepčně účinné denní dávce, kde v první fázi délky 5-8 dnů kombinace obsahuje progestin rovnocenný v účinku přibližně 0,065-0,75 mg norethindronu a estrogen ekvivalentní v účinku přibližně 23-28 gg ethinylestradiolu; v druhé fázi délky 7-11 dnů kombinace obsahuje progestin rovnocenný v účinku přibližně 0,25-1,0 mg norethindronu a estrogen ekvivalentní v účinku přibližně 23-28 gg ethinylestradiolu; v třetí fázi délky 3-7 dnů kombinace obsahuje progestin rovnocenný v účinku přibližně 0,35-2,0 mg norethindronu a estrogen ekvivalentní v účinku přibližně 23-28 gg ethinylestradiolu; a potom následuje 4-8 denní fáze bez podávání hormonů; s podmínkou, že dávka progestinů by se měla zvyšovat od první fáze přes druhou fázi ke třetí fázi a dávka estrogenů by měla být v každé fázi konstantní.

2. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že estrogen a progestin jsou podávány orálně a perioda každé fáze j e 7 dnů.

3. Způsob podle nároku 2vyznačující se tím, že estrogen a progestin jsou podávány ve směsi.

4 · • « · 4 · • • · 4 4 • 4 4 44 4 4 • 4 4 4 4 · 4 • • 4 4444 • · 4 • 4 4 4 9 4 4

mg norethindronu; a dalších 7 dnů v denní dávce odpovídající 25 pg 17A-ethinylestradiolu a 1,0 mg norethindronu; a potom následuje 7 dnů bez podávání estrogenu nebo progestinu.

• · · · 4 · ··♦· « 4 * · · ·· • 4 · · · · · 4· «44 · · ♦· «· ««·· · · · · · · ·

4. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že progestin je vybrán ze skupiny zahrnující progesteron, estery 17-hydroxyprogesteronu, estery 19-nor-17-hydroxyprogesteronu, 17a-ethinyltestosteron, 17a-ethinyl-19-nortestosteron a jeho deriváty, norethindron, D-norgestrel, Δ¹⁵ levonorgestrel, Δ¹⁵levonorgestrelacetat, Δ¹⁵ levonorgestrelacetat-oxim, ϋ-17β- acetoxy-3-ethyl-17a-ethinyl-gon-4-en-3-on oxim (norgestimat), desogestrel, ethinodioldiacetat, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetat, norethinodrel, allylesrenol, lynoestrenol, quingestranol-acetat, medrogeston, norgestrienon, dimethisteron, ethisteron, cyproteronacetat, chlormadinonacetat a megestrolacetat.

5. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že progestin je vybrán ze skupiny zahrnující norethindron a norgestimat.

6. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že estrogen je vybrán ze skupiny zahrnující 17a-ethinylestradiol, mestranol, estron, estronsulfat, piparazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol.

7. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že estrogen je vybrán ze skupiny zahrnující 17a-ethinylestradiol nebo 17a-ethinylestradiol-3-methylether.

8. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že estrogenem je 17a-ethinylestradiol a progestínem je norethindron.

9. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že estrogenem je 17a-ethinylestradiol-3-methylether a progestínem je norethindron.

10. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že estrogenem je 17a-ethinylestradiol a progestínem je norgestimat.

11. Způsob podle nároku 3vyznačující se tím, že estrogenem je 17a-ethinylestradiol-3-methylether a progestinem je norgestimat.

12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že denní dávka progestinu je 0,5 mg pro první fázi délky 7 dnů, 0,75 mg pro druhou fázi délky 7 dnů a 1,0 mg pro třetí fázi délky 7 dnů a denní dávka estrogenu je 25 gg pro každé 7denní období.

13. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že denní dávka progestinu je 0,180 mg pro první fázi délky 7 dnů, 0,215 mg pro druhou fázi délky 7 dnů a 0,250 mg pro třetí fázi délky 7 dnů a denní dávka estrogenu je 25 gg pro každé 7denní období.

14. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že ženě v reprodukčním věku se po dobu 21 následujících dnů podává kombinace 17a-ethinylestradiolu a norgestimatu po dobu prvních 7 dnů v denní dávce odpovídající 25 gg 17Aethinylestradiolu a 0,180 mg norgestimatu; dalších 7 dnů v denní dávce odpovídající 25 gg 17A-ethinylestradiolu a 0,215 mg norgestimatu; a dalších 7 dnů v denní dávce odpovídající 25 gg 17A-ethinylestradiolu a 0,250 mg norgestimatu; a potom následuje 7 dnů bez podávání estrogenu nebo progestinu.

15. Způsob podle nároku lvyznačující se tím, že ženě v reprodukčním věku se po dobu 21 následujících dnů podává kombinace 17a-ethinylestradiolu a norethindronu po dobu prvních 7 dnů v denní dávce odpovídající 25 gg 17Aethinylestradiolu a 0,5 mg norethindronu; dalších 7 dnů v denní dávce odpovídající 25 gg 17A-ethinylestradiolu a 0,75

16. Třífázový orální antikoncepční prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 21 samostatných dávkových jednotek připravených pro postupné denní podávání tvořených: 5-8 dávkovými jednotkami obsahujícími, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kombinaci estrogenu a progestinu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 23-28 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,065-0,75 mg norethindronu pro první fázi; dále 7-11 dávkovými jednotkami obsahujícími, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kombinaci estrogenu a progestinu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 23-28 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,25-1,0 mg norethindronu pro druhou fázi; dále 3-7 dávkovými jednotkami obsahujícími, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kombinaci estrogenu a progestinu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 23-28 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,35-2,0 mg norethindronu pro třetí fázi; a volitelně 4-8 dalšími dávkovými jednotkami neobsahujícími estrogen ani progestin; s podmínkou, že dávka progestinů by se měla zvyšovat od první fáze přes druhou fázi ke třetí fázi a dávka estrogenů by měla být v každé fázi konstantní.

17. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že dávkové jednotky jsou ve formě tablet.

18. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 » · vyznačující se tím, že estrogen je vybrán ze skupiny zahrnující 17a-ethinylestradiol, mestranol, estron, estronsulfat, piparazinová sůl estronsulfátu, estradiol a estriol.

19. Antikoncepční prostředek podle nároku 18 vyznačující se tím, že estrogenem je 17a-ethinylestradiol.

20. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že progestin je vybrán ze skupiny zahrnující progesteron, estery 17-hydroxyprogesteronu, estery 19-nor-17-hydroxyprogesteronu, 17a-ethinyltestosteron, 17a-ethinyl-19-nortestosteron a jeho deriváty, norethindron, D-norgestrel, Δ¹⁵ levonorgestrel, Δ¹⁵ levonorgestrelacetat, Δ¹⁵levonorgestrelacetat-oxim, D-17P-acetoxy~P-ethyl-17a-ethinylgon-4-en-3-on oxim (norgestimat), desogestrel, ethinodioldiacetat, dydrogesteron, medroxyprogesteronacetat, norethinodrel, allylesrenol, lynoestrenol, quingestranolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethisteron, ethisteron, cyproteronacetat, chlormadinonacetat a megestrolacetat.

21. Antikoncepční prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že progestinem je norethindron.

22. Antikoncepční prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že progestinem je norgestimat.

23. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že estrogenem je 17aethinylestradiol a progestinem je norethindron.

24. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že estrogenem je 17aethinylestradiol a progestinem je norgestimat.

25. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že denní dávka estrogenu ve všech třech fázích je ekvivalentní 25 gg 17A-ethinylestradiolu; a denní dávka progestinu je ekvivalentní 0,5 mg norethindronu v první fázi, 0,75 mg norethindronu ve druhé fázi a 1,0 mg norethindronu ve třetí fázi.

26. Antikoncepční prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že denní dávka estrogenu ve všech třech fázích je ekvivalentní 25 gg 17A-ethinylestradiolu; a denní dávka progestinu je ekvivalentní 0,180 mg norgestimatu v první fázi, 0,215 mg norgestimatu ve druhé fázi a 0,250 mg norgestimatu ve třetí fázi.

27. Třífázový orální antikoncepční prostředek vyznačující se tím, že obsahuje 21 samostatných dávkových jednotek připravených pro postupné denní podávání tvořených: 7 dávkovými jednotkami obsahujícími, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kombinaci estrogenu a progestinu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 23-28 gg 17a-ethinylestradiolu a progestagenní aktivitě 0,065-0,75 mg norethindronu pro první fázi; dále 7 dávkovými jednotkami obsahujícími, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kombinaci estrogenu a progestinu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 23-28 gg 17a-ethinylestradiolu a progestagenni aktivitě 0,25-1,0 mg norethindronu pro druhou fázi; dále 7 dávkovými jednotkami obsahujícími, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kombinaci estrogenu a progestinu v antikoncepčně účinných dávkách odpovídajících estrogenní aktivitě 23-28 pg 17a-ethinylestradiolu a progestagenni aktivitě 0,35-2,0 mg norethindronu pro třetí fázi; a volitelně 7 dalšími dávkovými jednotkami neobsahujícími estrogen ani progestin; s podmínkou, že dávka progestinů by se měla zvyšovat od první fáze přes druhou fázi ke třetí fázi a dávka estrogenů by měla být v každé fázi konstantní.