WO2009115634A1 - Combinaciones sinérgicas de 5'-metiltioadenosina - Google Patents

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WO2009115634A1
WO2009115634A1 PCT/ES2009/070067 ES2009070067W WO2009115634A1 WO 2009115634 A1 WO2009115634 A1 WO 2009115634A1 ES 2009070067 W ES2009070067 W ES 2009070067W WO 2009115634 A1 WO2009115634 A1 WO 2009115634A1
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mta
multiple sclerosis
treatment
pharmaceutically acceptable
combination
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PCT/ES2009/070067
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Matías Antonio ÁVILA ZARAGOZÁ
Fernando José CORRALES IZQUIERDO
Begoña FERNÁNDEZ DÍEZ
Beatriz Moreno Bruna
Pablo VILLOSLADA DÍAZ
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Proyecto De Biomedicina Cima, S.L.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to combinations of 5'-me t i 11 ioadenos ina and glatiramer acetate, and their use in the prevention and / or treatment of multiple sclerosis.
  • the present invention relates to a product comprising 5'-methylthioadenosine and glatiramer acetate as a combined preparation for simultaneous use, separately or sequentially, for the prevention and / or treatment of multiple sclerosis.
  • MS Multiple sclerosis
  • Be t aser ón® / Be t afer ón® (interferon beta-Ib)
  • Interferon beta-la (Serono, Geneva, Switzerland)]; glatiramer acetate (GA) (Copaxone®; Teva, Nordani, Israel); mitoxantrone (Novantrone®; Serono, Geneva, Switzerland); and natalizumab (Tysabri®; Biogen poufon®; Interferon beta-Ib is effective in relapsing remitting multiple sclerosis.
  • G glatiramer acetate
  • mitoxantrone Novantrone®; Serono, Geneva, Switzerland
  • natalizumab (Tysabri®; Biogen personal) [Jacobs et al. Ann Neurol (1996), 39: 285-294; IFN ⁇ Multiple Sclerosis Study Group.
  • Interferon beta-Ib is effective in relapsing remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology (1993), 43: 655-661
  • Interferons-beta and GA act as first-line agents and have been used routinely for about a decade. These approved anti-MS drugs have the disadvantage that they need to be administered subcutaneously (interferon-beta or GA), intramuscularly (interferon beta-la) or intravenously
  • combination therapies of class 1 include two (or more drugs) that are considered independent of each other and address different aspects of the underlying mechanisms of the disease [ Toews et al. Proc Am Thorac Soc (2005), 2: 282-289].
  • Glatiramer acetate also known as Copolymer 1, Cop 1, copaxone or GA, is a synthetic non-pathogenic random copolymer composed of the four amino acids: L-GIu, L-Lys, L-AIa and L-Tyr.
  • GA may represent the ideal candidate to accompany other agents to achieve complementary and potentially synergistic therapeutic effects [Costello et al. Curr Op Neurology (2007), 20: 281-285].
  • Boggild [Boggild. J Neurol (2006), 253 (Suppl 6): VI / 45-VI / 51] and Ramtahal et al [Ramtahal et al. J Neurol (2006), 253: 1160-1164] used mitoxantrone as induction therapy followed by maintenance therapy with GA in a series of non-randomized uncontrolled observational cases, and observed a 90% reduction in relapse rate among patients.
  • WO2005 / 009333 discloses that heteropolymers or peptides related to Copolymer 1 (GA) in combination with other immunosuppressive drugs induce an unexpected synergistic effect and, thus, improve the efficacy of current immunosuppressive patterns.
  • GA therapy has some drawbacks that derive from its required fixed dose and the fact that the response is very sensitive to a specific administration schedule, requiring daily doses to achieve its effectiveness.
  • individual immune responses after immunization with GA differ between individuals depending on the genetic basis or other immunological factors, leading to a range of different degrees of responders.
  • the current effectiveness of GA in preventing new recurrences in MS is not more than 25%. This limited efficacy prevents its widespread use in several countries and is often prescribed to patients with a mild illness; Often, patients with a more serious illness are not treated with GA.
  • GA is only approved today for the treatment of MS sender-recurring
  • MTA 5'methylthioadenosine
  • SAM S-adenosylmethionine
  • MTA is capable of preventing acute Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) and improves Chronic Recidivism EAE (RR-EAE), two different models of MS, by modulating T cell activation, decreasing inflammation and demyelination in the central nervous system [Moreno et al. Ann Neurol (2006) Sep, 60 (3): 323-334].
  • EAE Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
  • RR-EAE Chronic Recidivism EAE
  • MTA is a suitable drug for oral formulations due to its small size and hydrophilic character.
  • EP 352609 describes the use of adenosine derivatives, in particular MTA, in the preparation of pharmaceutical compositions that possess immunostimulatory activity.
  • WO2006 / 097547 describes the use of MTA in the prevention and / or treatment of autoimmune diseases, such as MS and in the prevention and / or treatment of transplant rejection.
  • the MTA specifically modulates immune responses dependent on the activation of CD4 + cells through the chemical modulation of signaling mechanisms.
  • GA has demonstrated a competitive activity for the binding of the specific T-cell receptor for Myelin Basic Protein (PBM).
  • PBM Myelin Basic Protein
  • GA can be considered as a vaccine for inducing immune tolerance against brain auto-antigens. It has been observed that GA therapy induces a shift towards Th2 responses and activation of regulatory T cells that suppress the immune response. Due to its vaccine-like mechanism of action, in order to be effective, GA needs to induce an immune response against CD4 +-mediated GA. Since MTA suppresses the activation of CD4 +, which is necessary for the generation of GA-specific T cell responses, one could expect that the combination of MTA and GA could be neutral or even harmful.
  • PBM Myelin Basic Protein
  • the combination of MTA and GA has several advantages as it can overcome the individual and limited effectiveness of GA.
  • the combination of MTA and GA also allows a flexible dosage schedule, which will increase the opportunities to have a good control of the disease and the expansion of its indication for a wider group of patients, allowing an individualized therapy through adjustment. of dosage guidelines to the specific needs of a particular patient.
  • the combination therapy of MTA and GA is clearly beneficial in terms of improving the patient's quality of life by decreasing the amount of injections to be administered.
  • the present invention is refers to a combination comprising (A) MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) GA.
  • the invention relates to a product comprising (A) MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) GA, as a combined preparation.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising said combination comprising (A) MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) GA.
  • the present invention relates to a product comprising, separately, (A) MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) GA, as a combined preparation for simultaneous use, separately , or sequential, in the prevention and / or treatment of multiple sclerosis.
  • the combination, pharmaceutical composition or product referred to above are particularly useful in the prevention and / or treatment of MS, in particular, in a recurrent form of MS, more particularly, in a remitting-r ecurring form of MS, even more particularly , in a remitting-recurring form of MS with the presence of one or more outbreaks after being treated only with GA for at least 6 months.
  • Figure 1 is a graph showing the chronological score of the disease severity of
  • EAE developed by C57 / bl6 mice treated daily with placebo, MTA, GA or MTA + GA.
  • MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs refers to MTA alone, as well as a pharmaceutically acceptable salt of MTA alone, as a prodrug of MTA alone, or combinations thereof.
  • terapéuticaally effective amount means an amount of a compound or combination of compounds that treats a disease; improves, attenuates or eliminates one or more symptoms of a specific disease; or prevents or delays the appearance of one or more symptoms of a disease.
  • pharmaceutically acceptable means that a compound or combination of compounds is compatible with the other ingredients of a formulation and not harmful to the patient.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to any MTA salt that can be used in the manufacture of a medicament.
  • the nature of salt is not critical as long as it is not toxic and pharmaceutically acceptable.
  • pharmaceutically acceptable salts of MTA are acid addition salts, which can be obtained from acids, organic or inorganic, by conventional methods well known to those skilled in the art by reacting the appropriate acid with the MTA in the Amount is adequate tequiomét rica.
  • MTA hydrochloride can be used in injectable formulations; In oral formulations, MTA hydrochloride, MTA sulfate, MTA citrate, MTA ascorbate, MTA 1,4-butanedisulfonate (gastro-resistant tablets), MTA p-toluenesulfonate, etc. can be used.
  • therapeutically acceptable salts of MTA are administered in pharmaceutically acceptable concentrations.
  • MTA addition salts can be converted by treatment with a suitable base in the form of free base.
  • prodrug includes any compound derived from MTA which, when administered to a subject is capable of providing, directly or indirectly, MTA in said subject.
  • MTA prodrugs include their acylated derivatives (eg, acetylated or other), their esters (eg, their pyridine-esters or others), etc. (WO98 / 16184).
  • said MTA derivative is a compound that increases the bioavailability of MTA when it is administered to a subject or that enhances the release of MTA in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to a subject and provides MTA in a biological compartment of that subject.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • prevention refers to preventing the occurrence or recurrence of a disease, disorder or condition to which the term is applied, or of one or more symptoms associated with a disease, disorder, from occurring, or, alternatively. or condition
  • prevention refers to the act of prevention, which has already been defined above.
  • treat refers to reversing, alleviating or inhibiting the progress of the disorder or condition to which said term applies, or one or more symptoms of said disorders or condition.
  • treatment refers to the act of treating, which has already been defined above.
  • subject means animals, particularly mammals, such as dogs, cats, cows, horses, sheep, geese and humans. Particularly preferred patients are mammals, including humans of both sexes.
  • a sclerosis is a progressive hardening, or hardening, and refers especially to the hardening of a tissue due to inflammation and the increased formation of connective tissue and in diseases of the interstitial substance.
  • the term "sclerosis” is mainly used for said hardening of the nervous system due to the deposition of fibrotic tissue, or for Point out the hardening of the blood vessels.
  • MS Multiple sclerosis
  • RRMS relapsing-remitting multiple sclerosis
  • SPMS progressive secondary multiple sclerosis
  • PPMS progressive primary multiple sclerosis
  • PRMS progressive-recurrent multiple sclerosis
  • Progressive chronic multiple sclerosis is a term used h ab i t u a 1 me n t e to refer collectively to SPMS, PPMS and PRMS.
  • the recurring forms of MS are SPMS with overlapping recurrences, RRMS and
  • MTA (5'-methylthioadenosine) [CAS Registry Number: 2457-80-9] has the following structural formula:
  • MTA is a commercial product that can be provided by the Sigma company. Alternatively, this compound can be obtained by known procedures, for example, from S-adenosyl methionine.
  • Copaxone® is the trade name of a formulation containing glatiramer acetate (GA) as the active substance. GA is approved to reduce the frequency of recurrences in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). GA is a synthetic copolymer composed of four natural amino acids, specifically, L-glutamic acid, L-alanine, L-tyrosine and L-lysine, with an average mole fraction in Copaxone® of 0.141, 0.427, 0.095 and 0.338, respectively. In Copaxone®, the average molecular weight of GA is 4,700-11,000 Daltons.
  • GA is designated as acetate (salt) of L-glutamic acid, polymer of L-alanine, L-lysine and L-tyrosine; Its CAS Registry number is 147245-92-9, and its structural formula is:
  • the present invention relates to a combination, hereinafter combination of the invention, comprising:
  • Said combination of the invention is particularly useful for preventing and / or treating multiple sclerosis (MS), in any of its forms.
  • the "combination of the invention” constitutes a combined composition in which its components can be arranged according to different alternative presentations.
  • the combination of the invention is presented as a product or kit comprising the components [(A) and (B)] of the combination in one, two or more packages, and, optionally, other components or elements ( eg, vials, syringes, etc.); said product or kit may be, among others, a single package composition ("one pack composition") or a composition in two packages ("two pack composition”).
  • the combination of the invention is suitable as a combined preparation for simultaneous use, separately and / or sequentially, in the prevention and / or treatment of multiple sclerosis.
  • the invention relates to a product comprising: (A) 5'-methylthioadenosine (MTA) and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) glatiramer acetate (GA) , as a combined preparation.
  • MTA 5'-methylthioadenosine
  • G glatiramer acetate
  • the combination of the invention may additionally comprise one or more additional compounds useful in the treatment of MS, such as an interferon-beta (eg, interferon beta-la, interferon beta-Ib, etc.), mitoxantrone , natalizumab, fingolimod, laquinimod, rituximab, daclizumab, frampidine, sativex, alentuzumab, fumaric acid, ter if lunomide, cladibrine, mycophenolate mofetil, ibudilast, atacicept, etc.
  • an interferon-beta eg, interferon beta-la, interferon beta-Ib, etc.
  • mitoxantrone e.g, mitoxantrone
  • natalizumab fetal
  • fingolimod fetal
  • laquinimod rituximab
  • daclizumab daclizumab
  • frampidine
  • the combination of the invention is particularly suitable for the prevention and / or treatment of MS, in any of its forms, said combination of the invention can be used as a medicament.
  • the invention relates to the use of said combination of the invention, in the preparation of a medicament for preventing and / or treating MS in a subject.
  • the present invention provides a combination of the invention for use in the prevention and / or treatment of MS in a subject, that is, the present invention provides a product comprising, separately, (A) MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) GA, as a combined preparation for simultaneous, separate, or sequential use, in the prevention and / or treatment of multiple sclerosis.
  • the present invention provides a method for prevention and / or treatment of MS comprising administration to a subject in need of said prevention and / or treatment of a therapeutically effective amount of a combination of the invention.
  • the combination of the invention is used in the prevention and / or treatment of any form of MS, ie, benign multiple sclerosis, RRMS, SPMS, PPMS, and PRMS.
  • the combination of the invention is useful in the prevention and / or treatment of repeated forms of MS, that is, RRMS and PRMS.
  • the combination of the invention is useful in the prevention and / or treatment of relapsing-remitting forms of MS, in particular RRMS.
  • the combination of the invention is useful in the prevention and / or treatment of subjects with RRMS, with the presence of one or more outbreaks, after being treated only with GA for at least 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 7 months, 8 months, 9 months, 10 months, 11 months or 12 months.
  • the combination of the invention is useful in the prevention and / or treatment of subjects suffering from MS and who have completed a mitoxantrone therapy with GA.
  • the amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, when taken alone, as well as the amount of GA when taken alone, is usually effective in relieving symptoms of any form of MS (i.e., the treatments are partially effective).
  • the amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, when taken alone, or the amount of GA when taken alone may not be effective in relieving symptoms of any of the forms of MS (that is, individual treatments are not effective but combined if they are).
  • the dose to be administered of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and GA depends on the individual case and, as usual, must be adapted to the conditions of the individual case for optimum effect. Therefore, it depends naturally on the frequency of administration and the potency and duration of action of the compounds used in each case for therapy or prophylaxis, but also on the nature and severity of the disease and symptoms, and of sex, age, weight, joint medication (co-medication) and the individual sensitivity of the subject to be treated and whether the therapy is acute or prophylactic.
  • the therapeutically effective amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs may be in the range of 0.01 mg to 50 g per day; from 0.02 mg to 40 g per day; from 0.05 mg to 30 g per day; from 0.1 mg to 20 g per day; from 0.2 mg to 10 g per day; 0.5 mg to 5 g per day; from 1 mg to 3 g per day; from 2 mg to 2 g per day; from 5 mg to 1.5 g per day; from 10 mg to 1 g per day; or from 10 mg to 500 mg per day.
  • the therapeutically effective amount of GA may be in the range of 50 to 150 mg / day; 60 to 140 mg / day; from 70 to 130 mg / day; from 80 to 120 mg / day; from 90 to 110 mg / day; or is 100 mg / day. Also, in another particular embodiment, the amount of GA may be in the range of 10 to 80 mg / day; from 12 to 70 mg / day; from 14 to 60 mg / day; from 16 to 50 mg / day; from 18 to 40 mg / day; from 19 to 30 mg / day; or is about 20 mg / day.
  • the administration of GA is based on a daily schedule, alternately in a twice-daily schedule daily administering in each guideline half of the daily amount to administer.
  • the periodic administration of GA is performed once every 3 to 11 days; once every 5 to 9 days; once every 7 days; or once every 24 hours.
  • the MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs can be administered once every 6 to 24 hours; once every 7 to 22 hours; once every 8 to 20 hours; once every 9 to 18 hours; once every 10 to 16 hours; once every 11 to 14 hours; or once every 12 hours.
  • MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and GA can be administered together, either in separate pharmaceutical compositions or as part of the same unit dosage form.
  • the MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and the GA can be administered separately, but as part of the same therapeutic regimen.
  • the two components, if administered separately, do not necessarily have to be administered essentially at the same time, although it can be done if desired.
  • MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and GA can be administered as separate doses or dosage forms, but at the same time.
  • separate administration of the MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and of the GA can be performed at different times and in any order.
  • the administration of GA precedes its administration to the MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs.
  • the administration of the MTA and / or its Pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs substantially precedes the administration of GA.
  • GA and MTA and / or their pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs can be administered for a period of at least 4 days.
  • the period of time may be from 5 days to 5 years; from 10 days to 3 years; from 2 weeks to 1 year; from 1 month to 6 months; or from 3 months to 4 months.
  • the GA and the MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts can be administered and / or can be administered during the lifetime of the subject.
  • MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, as well as GA can be administered, independently of one another, by any appropriate route, for example, by oral, nasal, pulmonary, parenteral, intravenous, intraarticular, transdermal route , intradermal, subcutaneous, topical, intramuscular, rectal, intrathecal, intraocular, buccal or by tube.
  • the route of administration of the MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs is the oral or probe route.
  • the preferred route of administration for GA is the subcutaneous or oral route.
  • One skilled in the art will recognize the dose at the highest end of the range that may be necessary for oral administration.
  • GA can be administered subcutaneously, intr ape rit one to 1, intravenously, intramuscularly, intraocularly or orally, and the administration of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, may be oral.
  • the administration of the GA can be subcutaneous and the administration of the MTA and / or its salts Pharmaceutically acceptable and / or prodrugs, can be oral.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, hereinafter pharmaceutical composition of the invention, comprising a therapeutically effective amount of a combination of the invention, comprising (A) MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and (B) GA, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the amount of GA, when taken alone, as well as the amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, when taken alone, in the pharmaceutical composition of the invention is effective in relieving the symptoms of MS (that is, individual treatments are partially effective).
  • the amount of GA, when taken alone, or the amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, when taken alone may not be effective in relieving the symptoms of MS in any of its forms. (that is, individual treatments are not effective but combined if they are).
  • the amount of GA in the pharmaceutical composition of the invention may coincide with the therapeutically effective daily dose and be in the range of 10 to 80 mg, 12 to 70 mg, 14 to 60 mg, 16 to 50 mg, of 18 to 40 mg, 19 to 30 mg, or about 20 mg.
  • the amount of GA in the pharmaceutical composition of the invention may be in the range of 50 to 150 mg, 60 to 140 mg, 70 to 130 mg, 80 to 120 mg, 90 at 110 mg, or is about 100 mg.
  • the amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, in the pharmaceutical composition of the invention may be in the range of 0.01 mg to 50 g, 0.02 mg to 40 g, 0.05 mg to 30 g, 0 , 1 mg to 20 g, 0.2 mg to 10 g, ⁇ , 5 mg to 5 g, l mg to 3 g, 2 mg to 2 g, 5 mg to 1.5 g, 10 mg to 1 g, from 10 mg to 500 mg.
  • the pharmaceutical composition of the invention is intended for administration subcutaneously, intraperitoneally, intravenously, intramuscularly or intraocularly.
  • the invention relates to a product, hereinafter product of the invention, comprising MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and GA as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use, in the prevention and / or treatment of MS.
  • the present invention further relates to a kit, hereinafter kit of the invention, comprising a combination of separate pharmaceutical compositions, wherein at least one of said pharmaceutical compositions comprises MTA and / or its It is pharmaceutically acceptable and / or prodrugs, and at least one of said pharmaceutical compositions comprises GA.
  • the kit of the invention comprises two separate pharmaceutical compositions, one of them comprising MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and the other GA.
  • the kit also comprises a container for said separate pharmaceutical compositions, such as a compartmentalized bottle or a compartmentalized laminated package.
  • containers include syringes, boxes, bags and the like.
  • kits includes indications for the administration of the separate components.
  • the way of kit is particularly advantageous when the separated components are preferably administered in different dosage forms (eg, oral and parenteral), when they are administered at different dosage intervals, or when the requesting physician wishes to adjust the dose of the individual components of the combination .
  • the product of the invention or the kit of the invention are particularly suitable for the prevention and / or treatment of multiple sclerosis.
  • the product of the invention or the kit of the invention is used in the prevention and / or treatment of any form of MS, e.g., benign multiple sclerosis, RRMS, SPMS, PPMS, or PRMS.
  • the product of the invention or the kit of the invention is useful in the prevention and / or treatment of repeated forms of MS, that is, RRMS and PRMS.
  • the product of the invention or the kit of the invention is useful in the prevention and / or treatment of relapsing-remitting forms of MS, in particular RRMS.
  • the product of the invention or the kit of the invention is useful in the prevention and / or treatment of subjects with RRMS with the presence of one or more recurrences after treatment with GA only for at least 1 month. , 2 months, 3 months, 4 months, 5 months, 6 months, 7 months, 8 months, 9 months, 10 months, 11 months or 12 months.
  • the combination of the invention, the product of the invention or the kit of the invention are useful in the prevention and / or treatment of subjects suffering from MS and who have completed a mitoxantrone therapy with GA.
  • kits of the invention An example of presenting a kit of the invention is a blister.
  • Blister packs are well known in the packaging industry and are widely used. for the packaging of pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, syringes, sterile powders and the like).
  • the blisters generally consist of a sheet of a relatively rigid material coated with a film of a preferably transparent plastic material. During the packaging process holes or cavities are formed in the plastic film. The voids have the size and shape of the tablets or capsules to be packaged. Alternatively, the blister holes or cavities are conveniently manufactured to contain the fluid injectable medicament or the sterile powder to be reconstituted.
  • a memory aid in the kit, for example, in the form of numbers next to the tablets, capsules, or injectable fluid, whereby the numbers correspond to the days of the specified tablet or capsule schedule that They must be ingested.
  • a calendar printed on the card for example, indicating "First week, Monday, Tuesday, etc., Second Week, Monday, Tuesday," etc.
  • a "daily dose” may be a single tablet, capsule or injectable fluid, or several injectable pills, capsules or fluids to be taken on a given day.
  • a daily dose of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs may consist of several tablets or capsules, while a daily dose of GA may consist of a single injectable fluid and vice versa.
  • the memory aid should reflect this and help in the proper administration of active agents.
  • the present invention relates to a dispenser designed to dispense the daily doses of each component (MTA and / or its salts pharmaceutically acceptable and / or prodrugs, and GA), one at a time, in the order of its intended use.
  • the dispenser is equipped with a memory aid to further facilitate compliance with the dosage schedule.
  • a memory aid is a mechanical counter that indicates the number of daily doses that have been dispensed.
  • a battery-powered memory microchip coupled with a liquid crystal reading device, or an audible reminder signal, for example, that reads the date of the last daily dose that has been taken and / or remember when the next dose should be taken.
  • the amount of GA may coincide with the therapeutically effective daily dose and be in the range of 10 to 80 mg, 12 to 70 mg, of 14 to 60 mg, 16 to 50 mg, 18 to 40 mg, 19 to 30 mg, or about 20 mg.
  • the amount of GA in the kit of the invention or in the product of the invention may be in the range of 50 to 150 mg, 60 to 140 mg, 70 to 130 mg, 80 at 120 mg, 90 to 110 mg, or about 100 mg.
  • the amount of MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, in the same kit or product may be from 0.01 mg to 50 g, from 0.02 mg to 40 g, from 0.05 mg to 30 g, from 0.1 mg to 20 g, from 0.2 mg to 10 g, from 5, 5 mg to 5 g, from l mg at 3 g, from 2 mg to 2 g, from 5 mg to 1.5 g, from 10 mg to 1 g, from 10 mg to 500 mg.
  • MTA and / or its pharmaceutically acceptable salts and / or prodrugs, and GA can be administered to a subject orally, rectally, parenterally (for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, etc.), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (for example, by means of powders, ointments, drops, etc.), or as a mouth or nasal spray.
  • compositions of the invention suitable for parenteral injection, include sterile aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, physiologically acceptable, or may comprise sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable carriers, diluents, solvents or aqueous or non-aqueous vehicles include water, ethanol, polyols (polypropylene tongue 1, polyethylene glycol, glycerol and the like), suitable mixtures thereof, triglycerides, including vegetable oils, such as olive oil, or injectable organic esters, such as ethyl oleate.
  • compositions may also include pharmaceutically acceptable adjuvants or carriers known to those skilled in the art.
  • adjuvants include Freund's complete adjuvant and Freund's incomplete adjuvant.
  • the pharmaceutical compositions provided by this invention may also comprise wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavorings, colorants, perfuming agents and preservatives.
  • the prevention of contamination by microorganisms of the formulations can be accomplished by the addition of various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like.
  • isotonic agents for example, sugars, sodium chloride, and the like.
  • Prolonged absorption of injectable pharmaceutical formulations can be caused by using agents capable of delaying absorption, for example, aluminum monostearate and / or gelatin.
  • GA can be formulated in pharmaceutical compositions with pharmaceutically acceptable carriers, such as water, saline and can be formulated in eye drops. GA can also be formulated in release systems, such as matrix systems.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one usual inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate or
  • fillers or extenders such as, for example, starches, lactose, sucrose, mannitol or silicic acid;
  • binders such as, for example, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose or acacia;
  • disintegrating agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, algic acid, certain complex silicates, or sodium carbonate;
  • solution retarders such as paraffin;
  • absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds;
  • wetting agents such as, for example, cetyl alcohol or
  • Solid formulations of a similar type can also be used as refills. filled, soft or hard gelatin, using excipients such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols, and the like.
  • Solid dosage forms such as dragees, capsules and granules can be prepared with coatings or envelopes, such as enteric coatings and others known in the art. They may also contain opacifying agents and may be formulated so as to release the active principle or principles in a delayed manner. Examples of impregnation formulations (“embedding") that can be used are polymeric substances and waxes. The active substances may be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients mentioned above.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizing and emulsifying agents, such as, for example, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate , benzyl alcohol, benzyl benzoate, propyl tongue, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular, cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, oil of sesame seed, Miglyol®, glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, sorbitan fatty acid esters, or mixtures of these substances and the like.
  • the formulation may also include adjuvants, such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents and perfuming agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavoring agents and perfuming agents.
  • the suspensions in addition to the active principle or principles, may contain suspending agents, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol or sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar, or tragacanth, or mixtures thereof substances, and the like.
  • mice C57 / bl6 of Charles River, 6-8 were used weeks of life and 20 g of body weight, which were placed in plastic cages, and provided with granules of commercial food and water ad libitum.
  • EAE Induction and Score Mice were immunized at the base of both hind legs with 100 ⁇ l of an incomplete Freund's saline and adjuvant emulsion (IFA) containing 300 ⁇ g of mouse rMOG35-55 (Sigma), at equal volumes, and supplemented with 5 mg / ml of Mycobacterium tuberculosis (strain H37Ra) (Difco). Subsequently, at 24 h and at 72 h post-immunization, 500 mg of pertussis toxin (Sigma) were administered intra-peritonally (ip).
  • IFA incomplete Freund's saline and adjuvant emulsion
  • EAE clinical signs of disease
  • MTA 5'-Methylthioadenosine
  • Glatiramer acetate was obtained from Teva Pharmaceutical Industries (Petah Tiqva, Israel) and applied by an i.p. daily of 100 ⁇ l of 0.5 mg / ml (0.1 mg / mouse / day).
  • the animals were anesthetized and an intracardiac perfusion with 4% paraformaldehyde was carried out in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.6). Brains and segments of the cervical, thoracic and lumbar spinal cord were dissected and fixed overnight. After incubation in 5% sucrose overnight at 4 0 C, the tissue was inserted into paraffin to perform histopathology and immunohistochemical studies.
  • the animals were randomly assigned to daily treatment with placebo, MTA, GA or MTA + GA and were blindly evaluated.
  • results obtained indicate that the joint administration of MTA and GA has a synergistic effect in suppressing brain autoimmunity in the EAE model. These results show that the combination therapy of MTA and GA produces a greater benefit for patients suffering from MS compared to current therapies in which only GA is administered.

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Abstract

La presente invención se refiere a combinaciones de 5'- metiltioadenosina y acetato de glatirámer, y a su utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización particular, la presente invención se refiere a un producto que comprende 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial, para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Description

COMBINACIONES SINERGICAS DE 5'-METILTIOADENOSINA
Campo de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones de 5' -me t i 11 ioadenos ina y acetato de glatirámer, y a su utilización en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización particular, la presente invención se refiere a un producto que comprende 5' -metiltioadenosina y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial, para la prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple.
Antecedentes de la invención
La esclerosis múltiple (MS, del inglés "múltiple sclerosis") es una enfermedad autoinmune que actualmente afecta a unos dos millones de personas en todo el mundo, principalmente en paises muy desarrollados, con un importante componente inflamatorio.
Actualmente, se han aprobado seis medicamentos para el tratamiento de formas reincidentes de MS, incluyendo: tres preparaciones de interferón-β [Avonex (interferón beta-la) (Biogen Idee, Cambridge, Massachusetts, Estados
Unidos), Be t aser ón®/Be t afer ón® (interferón beta-Ib)
(Berlex, Montville, New Jersey, Estados Unidos) y Rebif®
(interferón beta-la) (Serono, Ginebra, Suiza) ] ; acetato de glatirámer (GA, del inglés "glatirámer acétate") (Copaxone®; Teva, Nordani, Israel); mitoxantrona (Novantrone®; Serono, Geneva, Suiza) ; y natalizumab (Tysabri®; Biogen Idee) [Jacobs et al. Ann Neurol (1996), 39:285-294; IFNβ Múltiple Sclerosis Study Group. Interferón beta-Ib is effective in relapsing remitting múltiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology (1993), 43:655-661; PRISMS (Prevention of
Relapses and Disability by Interferon beta la
Subcutaneously in Múltiple Sclerosis) Study Group. Lancet
(1998), 352:1498-1504; Johnson et al. Neurology (1995), 45:1268-1276; Hartung et al. Lancet (2002), 360:2018-2025;
Polman et al. N Engl J Med (2006), 354:899-910]. Los interferones-beta y el GA actúan como agentes de primera linea y se han utilizado de forma rutinaria durante aproximadamente una década. Estos fármacos anti-MS aprobados tienen la desventaja de que necesitan administrarse subcutáneamente ( interferón-beta o GA), intramuscularmente (interferon beta-la) o intravenosamente
(natalizumab) .
La patofisiologia de la MS tiene muchas facetas y puede ser necesario combinar diferentes fármacos con mecanismos de acción complementarios para obtener el máximo beneficio clinico en pacientes que no responden a monoterapias convencionales. El fundamento clinico principal para utilizar combinaciones de fármacos es la obtención de efectos terapéuticos aditivos o incluso sinérgicos [Reid. J. Hum Hypertens (1995), 9 (Suppl 4):S19- S23] . Existen dos bases farmacológicas para utilizar una combinación de dos o más fármacos: las terapias de combinación de la clase 1 incluyen dos (o más fármacos) que se consideran independientes entre si y se dirigen a diferentes aspectos de los mecanismos perjudiciales subyacentes a la enfermedad [Toews et al. Proc Am Thorac Soc (2005), 2:282-289]. En el caso de la MS, por ejemplo, un fármaco puede dirigirse al tráfico de células en el sistema nervioso central (SNC), mientras que otro fármaco puede afectar a la activación celular. Las combinaciones de fármacos de la clase 2 incluyen dos o más agentes farmacológicos que tienen diferentes dianas moleculares en un único tipo de célula o un único mecanismo de respuesta en ese tipo de célula [Toews et al. (2005) citado supra] . El acetato de glatirámer, también conocido como Copolimero 1, Cop 1, copaxona o GA, es un copolimero aleatorio sintético no patogénico compuesto de los cuatro aminoácidos: L-GIu, L-Lys, L-AIa y L-Tyr. Se ha descrito que, debido a sus diferentes mecanismos de acción, el GA puede representar el candidato ideal para acompañar a otros agentes para conseguir efectos terapéuticos complementarios y potencialmente sinérgicos [Costello et al. Curr Op Neurology (2007), 20:281-285]. Boggild [Boggild. J Neurol (2006), 253 (Suppl 6 ) : V I / 45-VI/51 ] y Ramtahal y colaboradores [Ramtahal et al. J Neurol (2006), 253:1160- 1164] utilizaron mitoxantrona como terapia de inducción seguida de terapia de mantenimiento con GA en una serie de casos observacionales incontrolados no aleatorios, y observaron una reducción del 90% en la tasa de recaida entre pacientes. WO2005/009333 describe que heteropolimeros o péptidos relacionados con el Copolimero 1 (GA) en combinación con otros fármacos inmunosupresores inducen un efecto sinérgico inesperado y, de este modo, mejoran la eficacia de las pautas inmunosupresoras actuales.
Desafortunadamente, la terapia con GA presenta algunos inconvenientes que derivan de su dosis fija requerida y del hecho de que la respuesta es muy sensible a una pauta especifica de administración, requiriendo dosis diarias para conseguir su eficacia. Además, debido a su diseño de vacuna, las respuestas inmunes individuales después de la inmunización con GA difieren entre individuos dependiendo de la base genética u otros factores inmunológicos, conduciendo a un rango de diferentes grados de respondedores. De hecho, la eficacia actual del GA en la prevención de nuevas reincidencias en la MS no es superior al 25%. Esta eficacia limitada impide su uso generalizado en varios paises y frecuentemente se prescribe a pacientes con una enfermedad leve; a menudo, los pacientes con una enfermedad más grave no se tratan con GA. El GA, como tal, sólo está aprobado hoy en dia para el tratamiento de MS remitente-recurrente .
La 5' metiltioadenosina (MTA) es un nucleósido de adenosina lipófilo que contiene azufre, producido a partir de S-adenosilmetionina (SAM) , durante la sintesis de las poliaminas, espermina y espermidina. La MTA es capaz de prevenir la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) aguda y mejora la EAE de Reincidencia Crónica (RR-EAE), dos modelos diferentes de MS, mediante la modulación de la activación de células T, la disminución de la inflamación y la desmielinación en el sistema nervioso central [Moreno et al. Ann Neurol . (2006) Sep, 60 (3) : 323-334 ]. La MTA ha mostrado un efecto dosis-respuesta con un amplio rango de dosis sin efectos secundarios. Además, la MTA es un fármaco adecuado para formulaciones orales debido a su pequeño tamaño y carácter hidrofilico. EP 352609 describe el uso de derivados de adenosina, en particular MTA, en la preparación de composiciones farmacéuticas que poseen actividad inmunoestimulante . WO2006/097547 describe el uso de la MTA en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la MS y en la prevención y/o el tratamiento del rechazo en transplantes.
Los mecanismos de acción a través de los cuales la MTA ejerce su actividad inmunomoduladora son complejos
[Williams-Ashman et al. Biochem Pharmacol. (1982), 31:277-
288] . No obstante, se puede afirmar que la MTA modula especificamente las respuestas inmunes dependientes de la activación de células CD4+ a través de la modulación quimica de los mecanismos de señalización.
El GA ha demostrado una actividad competitiva para la unión del receptor de células T especifico para la Proteina Básica de Mielina (PBM) . El GA se puede considerar como una vacuna por inducir tolerancia inmune contra auto- antigenos del cerebro. Se ha observado que la terapia con GA induce un desplazamiento hacia respuestas Th2 y la activación de células T reguladoras que suprimen la respuesta inmune. Debido a su mecanismo de acción de tipo vacuna, con el fin de que sea eficaz, el GA necesita inducir una respuesta inmune contra GA mediada por CD4+. Dado que la MTA suprime la activación de CD4+, que es necesaria para la generación de respuestas de células T especificas de GA, se podria esperar que la combinación de MTA y GA podria ser neutra o incluso perjudicial.
Compendio de la invención
A pesar de lo que cabia esperarse, ahora se ha encontrado que, sorprendentemente, la administración combinada de MTA y GA a un modelo animal de MS, da lugar a una actividad inmunomoduladora más potente en comparación con la administración de cada uno de los fármacos por separado. La administración combinada de MTA y GA, como tal, ha demostrado ser útil en la disminución de los efectos dañinos de MS y, por tanto, es una terapia válida en la prevención y el tratamiento de la MS.
Además, la combinación de MTA y GA presenta varias ventajas ya que puede superar la eficacia individual y limitada del GA. La combinación de MTA y GA permite, además, una pauta de dosificación flexible, lo cual aumentará las oportunidades para tener un buen control de la enfermedad y la expansión de su indicación para un grupo más amplio de pacientes, permitiendo una terapia individualizada mediante el ajuste de pautas de dosificación a las necesidades especificas de un paciente determinado. Además, dado que la MTA se puede administrar oralmente, la terapia de combinación de MTA y GA es claramente beneficiosa en lo relativo a la mejora de la calidad de vida del paciente al disminuir la cantidad de inyecciones a administrarle.
Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a una combinación que comprende (A) MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) GA. Expresado de una manera alternativa, la invención se refiere a un producto que comprende (A) MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) GA, como una preparación combinada.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicha combinación que comprende (A) MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) GA.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un producto que comprende, separadamente, (A) MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) GA, como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado, o secuencial, en la prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple.
La combinación, composición farmacéutica o producto referidos anteriormente son particularmente útiles en la prevención y/o el tratamiento de la MS, en particular, de una forma recurrente de MS, más particularmente, de una forma remitente-r ecurrente de MS, incluso más particularmente, de una forma remitente-recurrente de MS con presencia de uno o más brotes después de ser tratada únicamente con GA durante, al menos, 6 meses.
Descripción de las figuras
La Figura 1 es una gráfica que muestra la puntuación cronológica de la gravedad de la enfermedad de
EAE desarrollada por ratones C57/bl6 tratados diariamente con placebo, MTA, GA o MTA + GA.
Descripción de la invención Definiciones
El término "y/o" se refiere a un "o" no exclusivo, es decir, "A y/o B" incluye tanto "A y B" como "A o B". Como tal, la frase MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, se refiere a MTA sola, asi como a una sal farmacéuticamente aceptable de MTA sola, como a un profármaco de MTA sólo, o a sus combinaciones.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos que trata una enfermedad; mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad concreta; o previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa que un compuesto o combinación de compuestos es compatible con los otros ingredientes de una formulación y no perjudicial para el paciente.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como aqui se utiliza, se refiere a cualquier sal de MTA que puede ser utilizada en la elaboración de un medicamento. La naturaleza de la sal no es critica siempre y cuando no sea tóxica y sea farmacéuticamente aceptable. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de MTA se encuentran las sales de adición de ácido, las cuales pueden obtenerse a partir de ácidos, orgánicos o inorgánicos, por métodos convencionales bien conocidos por los técnicos en la materia haciendo reaccionar el ácido apropiado con la MTA en la cantidad es tequiomét rica adecuada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse para obtener dichas sales de adición de ácido incluyen ácido acético, ácido p-aminosalicilico, ácido ascórbico, ácido benceno-sulfónico, ácido citrico, ácido 1, 4-butanodisulfónico, ácido ciclámico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico (hidroxibutanodioico) , ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico
( e t anodi o ico ) , ácido pamoico, ácido pirúvico, ácido propanoico, ácido salicilico, ácido succinico
(butanodioico) , ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, y ácidos similares. Asimismo, ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse para obtener dichas sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, ácido clorhidrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico y ácidos similares. A modo ilustrativo, en formulaciones inyectables se puede utilizar, por ejemplo, MTA hidrocloruro; en formulaciones orales, se puede utilizar MTA hidrocloruro, MTA sulfato, MTA citrato, MTA ascorbato, MTA 1,4- butanodisulfonato (comprimidos gastro-resistentes) , MTA p- toluensulfonato, etc. Para su uso terapéutico, las sales terapéuticamente aceptables de MTA se administran en concentraciones farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de MTA se pueden convertir mediante tratamiento con una base adecuada en la forma de base libre.
El término "profármaco" tal como aqui se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de MTA que, cuando se administra a un sujeto es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, MTA en dicho sujeto. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos profármacos de MTA incluyen sus derivados acilados (e.g., acetilados u otros), sus esteres (e.g., sus piridin-és teres u otros), etc. (WO98/16184) . Ventajosamente, dicho derivado de MTA es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad de la MTA cuando se administra a un sujeto o que potencia la liberación de MTA en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es critica siempre y cuando pueda ser administrado a un sujeto y proporcione MTA en un compartimento biológico de dicho sujeto. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El término "prevenir" se refiere a evitar que pase, ocurra, o alternativamente, se retrase la aparición o reaparición de una enfermedad, trastorno o condición a la que se aplica dicho término, o de uno o más síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o condición. El término "prevención" se refiere al acto de prevenir, el cual ya se ha definido anteriormente.
El término "tratar", tal y como se utiliza en la presente invención, se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno o condición al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dichos trastornos o condición. El término "tratamiento" se refiere al acto de tratar, el cual ya se ha definido anteriormente.
El término "sujeto" significa animales, en particular mamíferos, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, gansos y humanos. Los pacientes particularmente preferidos son mamíferos, incluyendo humanos de ambos sexos.
Una esclerosis es un endurecimiento progresivo, o endurecimiento, y se ref iere especialmente al endurecimiento de un tejido debido a inflamación y a la mayor formación de tejido conectivo y en enfermedades de la sustancia intersticial. El término "esclerosis" se utiliza principalmente para dicho endurecimiento del sistema nervioso debido a la deposición de tejido fibrótico, o para señalar el endurecimiento de los vasos sanguíneos.
La "esclerosis múltiple" (MS) es una enfermedad en la que existen focos de desmielinización de varios tamaños a través de la materia blanca del SNC, extendiéndose algunas veces a la materia gris, dando lugar a debilidad, descoordinación, parestesias, alteraciones del habla y dolencias visuales. La MS es una enfermedad de etiologia desconocida con una evolución prolongada que implica muchas remisiones y reincidencias. El término "esclerosis múltiple" o "MS" tal como aqui se utiliza pretende incluir la esclerosis múltiple benigna (MS benigna) , la esclerosis múltiple remitente-recurrente (RRMS), la esclerosis múltiple secundaria progresiva (SPMS) , la esclerosis múltiple primaria progresiva (PPMS), y la esclerosis múltiple progresiva-recurrente (PRMS) . Estos subtipos o formas de la enfermedad (MS) se pueden diferenciar entre si en base a la evolución de la enfermedad, del tipo de inflamación implicada y a través de la utilización de imágenes por resonancia magnética (MRI) .
La "esclerosis múltiple crónica progresiva" es un término utilizado h ab i t u a 1 me n t e para referirse colectivamente a SPMS, PPMS y PRMS. Las formas recurrentes de MS son SPMS con las recurrencias superpuestas, RRMS y
PRMS.
La MTA ( 5 ' -metiltioadenosina) [número de Registro CAS: 2457-80-9] tiene la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000012_0001
La MTA es un producto comercial que puede ser proporcionado por la compañía Sigma. Alternativamente, este compuesto se puede obtener mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, a partir de S-adenosil-metionina
(SAM) según el procedimiento descrito por Schlenk F. et al.
[Schlenk F. et al., Arch. Biochem. Biophys. (1964), 106:95- 100] .
Copaxone® es el nombre comercial de una formulación que contiene acetato de glatirámer (GA) como principio activo. El GA está aprobado para reducir la frecuencia de las recurrencias en la esclerosis múltiple remitente-recurrente (RRMS) . El GA es un copolimero sintético compuesto por cuatro aminoácidos naturales, concretamente, ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, con una fracción molar promedio en Copaxone® de 0,141, 0,427, 0,095 y 0,338, respectivamente. En Copaxone®, el peso molecular promedio del GA es de 4.700- 11.000 Daltons. Químicamente, el GA se designa como acetato (sal) de ácido L-glutámico, polímero de L-alanina, L-lisina y L-tirosina; su número de Registro CAS es 147245-92-9, y su fórmula estructural es:
(GIu, Ala, Lys, Tyr) x . CH3COOH (C5H9NO4. C3H7NO2. C6H14N2O2. C9H11NO3) x XC2H4O2 El GA está disponible comercialmente en Advanced Technology, Finechemie & Pharma, ACC Corp Product, Accurate Chemical And Scientific, Aceto, o China Hallochem Pharma Co., Ltd.
Combinación de MTA y GA
En un aspecto, la presente invención se refiere a una combinación, en adelante combinación de la invención, que comprende :
(A) 5' -metiltioadenosina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y
(B) acetato de glatirámer.
Dicha combinación de la invención es particularmente útil para prevenir y/o tratar la esclerosis múltiple (MS), en cualquiera de sus formas.
Tal como aqui se utiliza, la "combinación de la invención" constituye una composición combinada en la que sus componentes pueden disponerse según distintas presentaciones alternativas. En una realización particular, la combinación de la invención se presenta como un producto o kit que comprende los componentes [ (A) y (B)] de la combinación en uno, dos o más envases, y, opcionalmente, otros componentes o elementos (e.g., viales, jeringas, etc.); dicho producto o kit puede ser, entre otros, una composición de envase único ("one pack composition") o una composición en dos envases ("two pack composition") . La combinación de la invención es adecuada como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado y/o secuencial, en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. Por tanto, expresado de forma alternativa, la invención se refiere a un producto que comprende: (A) 5'- metiltioadenosina (MTA) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) acetato de glatirámer (GA), como una preparación combinada.
En una realización particular, la combinación de la invención puede comprender adicionalmente uno o más compuestos adicionales útiles en el tratamiento de la MS, tales como un interferón-beta (e.g., interferón beta-la, interferón beta-Ib, etc.), mitoxantrona, natalizumab, fingolimod, laquinimod, rituximab, daclizumab, frampidine, sativex, alentuzumab, ácido fumárico, ter i f lunomida , cladibrina, micofenolato mofetil, ibudilast, atacicept, etc.
Dado que la combinación de la invención es particularmente adecuada para la prevención y/o el tratamiento de la MS, en cualquiera de sus formas, dicha combinación de la invención se puede utilizar como medicamento .
Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de dicha combinación de la invención, en la elaboración de un medicamento para prevenir y/o tratar la MS en un sujeto. En otras palabras, la presente invención proporciona una combinación de la invención para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la MS en un sujeto, es decir, la presente invención proporciona un producto que comprende, separadamente, (A) MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) GA, como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado, o secuencial, en la prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple.
En términos equivalentes, la presente invención proporciona un procedimiento para la prevención y/o tratamiento de la MS que comprende la administración a un sujeto con necesidad de dicha prevención y/o tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de la invención.
En una realización particular de la presente invención, la combinación de la invención se utiliza en la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de MS, es decir, esclerosis múltiple benigna, RRMS, SPMS, PPMS, y PRMS. En una realización preferida de la presente invención, la combinación de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes de MS, es decir, RRMS y PRMS. En una realización más preferida de la presente invención, la combinación de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas remitente-recurrente de MS, en particular RRMS. En una realización aún más preferida de la presente invención, la combinación de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos con RRMS, con presencia de uno o más brotes, después de haber sido tratados únicamente con GA durante al menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses ó 12 meses. En otra realización preferida, la combinación de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos que padecen MS y que han finalizado una terapia de mitoxantrona con GA.
La cantidad de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, cuando se toman solos, asi como la cantidad de GA cuando se toma solo, es normalmente eficaz para aliviar los sintomas de cualquiera de las formas de MS (es decir, los tratamientos son efectivos de forma parcial) . Alternativamente, la cantidad de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, cuando se toman solos, o la cantidad de GA cuando se toma solo, pueden no ser eficaces para aliviar los sintomas de cualquiera de las formas de MS (es decir, los tratamientos individuales no son efectivos pero combinados si lo son) .
La dosis a administrar de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y GA, depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Por lo tanto, depende naturalmente de la frecuencia de administración y de la potencia y la duración de acción de los compuestos utilizados en cada caso para la terapia o la profilaxis, pero también de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad y los sintomas, y del sexo, la edad, el peso, la medicación conjunta (co- medicación) y la sensibilidad individual del sujeto a tratar y si la terapia es aguda o profiláctica.
En general, la cantidad terapéuticamente eficaz de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, puede estar comprendida en el intervalo de 0,01 mg a 50 g por dia; de 0,02 mg a 40 g por dia; de 0,05 mg a 30 g por dia; de 0,1 mg a 20 g por dia; de 0,2 mg a 10 g por dia; de 0,5 mg a 5 g por dia; de 1 mg a 3 g por dia; de 2 mg a 2 g por dia; de 5 mg a 1,5 g por dia; de 10 mg a 1 g por dia; o de 10 mg a 500 mg por dia.
La cantidad terapéuticamente eficaz de GA puede estar comprendida en el intervalo de 50 a 150 mg/dia; de 60 a 140 mg/dia; de 70 a 130 mg/dia; de 80 a 120 mg/dia; de 90 a 110 mg/dia; o es de 100 mg/dia. Asimismo, en otra realización particular, la cantidad de GA puede estar comprendida en el intervalo de 10 a 80 mg/dia; de 12 a 70 mg/dia; de 14 a 60 mg/dia; de 16 a 50 mg/dia; de 18 a 40 mg/dia; de 19 a 30 mg/dia; o es de aproximadamente 20 mg/dia .
La administración de GA se realiza en base a una pauta diaria, alternativamente en una pauta de dos veces diarias administrando en cada pauta la mitad de la cantidad diaria a administrar. En una realización particular alternativa, la administración periódica de GA se realiza una vez cada 3 a 11 dias; una vez cada 5 a 9 dias; una vez cada 7 dias; o una vez cada 24 horas.
Para cada pauta de administración de GA, la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, se pueden administrar una vez cada 6 a 24 horas; una vez cada 7 a 22 horas; una vez cada 8 a 20 horas; una vez cada 9 a 18 horas; una vez cada 10 a 16 horas; una vez cada 11 a 14 horas; o una vez cada 12 horas .
La MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y el GA se pueden administrar juntos, bien en composiciones farmacéuticas separadas o bien formando parte de la misma forma de dosificación unitaria. Alternativamente, la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y el GA se pueden administrar por separado, pero como parte de la misma pauta terapéutica. Los dos componentes, si se administran por separado, no tienen que ser, necesariamente, administrados esencialmente a la vez, aunque se puede hacer si asi se desea. De este modo, la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y el GA se pueden administrar como dosis o formas de dosificación separadas, pero a la vez. Opcionalmente, la administración separada de la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y del GA se puede realizar a diferentes tiempos y en cualquier orden.
En una realización particular de la presente invención, la administración del GA precede sus tancialmente a la administración de la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos.
Alternativamente, la administración de la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, precede sustancialmente a la administración del GA.
En otra realización particular de la presente invención, el GA y la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos se pueden administrar durante un periodo de tiempo de, al menos, 4 dias. En una realización adicional, el periodo de tiempo puede ser de 5 dias a 5 años; de 10 dias a 3 años; de 2 semanas a 1 año; de 1 mes a 6 meses; o de 3 meses a 4 meses. En otra realización particular, el GA y la MTA y/o sus sales farmacéuticamente acept ab l e s y / o p r o f á rma c o s s e pue de n administrar durante el tiempo de vida del sujeto.
La MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, asi como el GA, pueden ser administrados, independientemente entre si, por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral, nasal, pulmonar, parenteral, intravenosa, intraarticular, transdérmica, intradérmica, subcutánea, tópica, intramuscular, rectal, intratecal, intraocular, bucal o mediante sonda. Preferiblemente, la via de administración de la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, es la via oral o mediante sonda. La ruta de administración preferida para el GA es la via subcutánea u oral. Un experto en la materia reconocerá la dosis en el extremo más elevado del intervalo que puede ser necesaria para la administración oral .
En una realización particular, el GA puede ser administrado por via subcutánea, i n t r ape r i t one a 1 , intravenosa, intramuscular, intraocular u oral, y la administración de la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, puede ser oral. En otra realización particular, la administración del GA puede ser subcutánea y la administración de la MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, puede ser oral .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica, en adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de la invención, que comprende (A) MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y (B) GA, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la cantidad de GA, cuando se toma solo, asi como la cantidad de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, cuando se toman solos, en la composición farmacéutica de la invención, es eficaz para aliviar los sintomas de la MS (es decir, los tratamientos individuales son efectivos de forma parcial). Alternativamente, la cantidad de GA, cuando se toma solo, o la cantidad de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, cuando se toman solos, pueden no ser eficaces para aliviar los sintomas de la MS en cualquiera de sus formas (es decir, los tratamientos individuales no son efectivos pero combinados si lo son) . La cantidad de GA en la composición farmacéutica de la invención puede coincidir con la dosis diaria terapéuticamente eficaz y estar comprendida en el intervalo de 10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 19 a 30 mg, o es de aproximadamente 20 mg. Alternativamente, en otra realización particular, la cantidad de GA en la composición farmacéutica de la invención puede estar comprendida en el intervalo de 50 a 150 mg, de 60 a 140 mg, de 70 a 130 mg, de 80 a 120 mg, de 90 a 110 mg, o es de aproximadamente 100 mg.
Para cada cantidad de GA en la composición farmacéutica de la invención, la cantidad de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, en la composición farmacéutica de la invención puede estar comprendida en el intervalo de 0,01 mg a 50 g, de 0,02 mg a 40 g, de 0,05 mg a 30 g, de 0,1 mg a 20 g, de 0,2 mg a 10 g, de θ,5 mg a 5 g, de l mg a 3 g, de 2 mg a 2 g, de 5 mg a 1,5 g, de 10 mg a 1 g, de 10 mg a 500 mg.
En una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica de la invención, está destinada a su administración por via subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intramuscular o intraocular.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un producto, en adelante producto de la invención, que comprende MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y GA como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial, en la prevención y/o el tratamiento de la MS.
En otro aspecto, la presente invención se refiere, además, a un kit, en adelante kit de la invención, que comprende una combinación de composiciones farmacéuticas separadas, en donde al menos una de dichas composiciones f armacéut i cas comprende MTA y/ o sus s a le s farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y, al menos otra de dichas composiciones farmacéuticas comprende GA. En una realización particular, el kit de la invención comprende dos composiciones farmacéuticas separadas, comprendiendo una de ellas MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y la otra GA. El kit también comprende un recipiente para dichas composiciones farmacéuticas separadas, tal como una botella compartimentada o un paquete laminado compartimentado . Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de recipientes incluyen jeringas, cajas, bolsas y similares. Habi tualment e , un kit comprende indicaciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral) , cuando se administran a intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico solicitante desea el ajuste de la dosis de los componentes individuales de la combinación .
El producto de la invención o el kit de la invención son particularmente adecuados para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización particular, el producto de la invención o el kit de la invención se utilizan en la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de MS, e.g., esclerosis múltiple benigna, RRMS, SPMS, PPMS, o PRMS. En una realización preferida, el producto de la invención o el kit de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes de MS, es decir, RRMS y PRMS. En una realización más preferida, el producto de la invención o el kit de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de formas reincidentes- remitentes de MS, en particular RRMS. En una realización más preferida, el producto de la invención o el kit de la invención es útil en la prevención y/o el tratamiento de sujetos con RRMS con presencia de una o más reincidencias después del tratamiento con GA únicamente durante por los menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses ó 12 meses. En otra realización preferida, la combinación de la invención, el producto de la invención o el kit de la invención son útiles en la prevención y/o el tratamiento de sujetos que padecen MS y que han finalizado una terapia de mitoxantrona con GA.
Un ejemplo de presentación de un kit de la invención es un blister. Los blisters son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas, jeringas, polvos estériles y similares) . Los blisters consisten generalmente en una lámina de un material relativamente rigido recubierto de una pelicula de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman huecos o cavidades en la pelicula de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Alternativamente, los huecos o las cavidades del blister se fabrican convenientemente para que contengan el medicamento inyectable fluido o el polvo estéril a reconstituir.
Puede ser deseable proporcionar una ayuda de memoria en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos, cápsulas, o fluido inyectable, mediante la cual, los números corresponden con los dias de la pauta de los comprimidos o cápsulas especificados que deben ingerirse. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, indicando "Primera semana, Lunes, Martes, etc. , Segunda Semana, Lunes, Martes," etc. Otras variaciones de ayudas de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido, cápsula o fluido inyectable, o varias pastillas, cápsulas o fluidos inyectables a tomar en un determinado dia. Además, una dosis diaria de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos puede consistir en varios comprimidos o cápsulas, mientras que una dosis diaria del GA puede consistir en un único fluido inyectable y viceversa. La ayuda de memoria deberia reflejar esto y ayudar en la correcta administración de los agentes activos .
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de cada componente (MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y GA) , una cada vez, en el orden de su uso previsto. Preferiblemente, el dispensador está equipado con una ayuda de memoria para facilitar adicionalmente el cumplimiento de la pauta de dosificación. Un ejemplo de dicha ayuda de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un microchip de memoria alimentado con bateria acoplado con un dispositivo de lectura de cristal liquido, o una señal audible de recordatorio, por ejemplo, que lee la fecha de la última dosis diaria que se ha tomado y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis.
En una realización particular, en el kit de la invención o en el producto de la invención, la cantidad de GA puede coincidir con la dosis diaria terapéuticamente eficaz y estar comprendida en el intervalo de 10 a 80 mg, de 12 a 70 mg, de 14 a 60 mg, de 16 a 50 mg, de 18 a 40 mg, de 19 a 30 mg, o es aproximadamente de 20 mg . Alternativamente, en otra realización particular, la cantidad de GA en el kit de la invención o en el producto de la invención puede estar comprendida en el intervalo de 50 a 150 mg, de 60 a 140 mg, de 70 a 130 mg, de 80 a 120 mg, de 90 a 110 mg, o es aproximadamente de 100 mg.
Para cada cantidad de GA en el kit de la invención o en el producto de la invención, la cantidad de MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, en el mismo kit o producto puede ser de 0,01 mg a 50 g, de 0,02 mg a 40 g, de 0,05 mg a 30 g, de 0,1 mg a 20 g, de 0,2 mg a l0 g, de θ,5 mg a 5 g, de l mg a 3 g, de 2 mg a 2 g, de 5 mg a 1,5 g, de 10 mg a 1 g, de 10 mg a 500 mg.
La MTA y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y el GA, se pueden administrar a un sujeto por via oral, rectal, parenteral (por ejemplo, de forma intravenosa, intramuscular, subcutánea, etc.), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, mediante polvos, ungüentos, gotas, etc. ) , o como pulverizador bucal o nasal .
Las composiciones farmacéuticas de la invención, adecuadas para su inyección parenteral, incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, estériles fisiológicamente aceptables, o pueden comprender polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados se incluyen agua, etanol, polioles (pol ipropi lengl ico 1 , polietilenglicol, glicerol y similares) , mezclas adecuadas de las mismos, triglicéridos, incluyendo aceites vegetales, tal como el aceite de oliva, o esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo.
Las composiciones farmacéuticas, particularmente aquellas que comprenden GA, también pueden incluir adyuvantes o portadores farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la materia. Entre dichos adyuvantes se incluyen el adyuvante completo de Freund y el adyuvante incompleto de Freund. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por esta invención también pueden comprender agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, agentes perfumantes y conservantes. La prevención de la contaminación por microorganismos de las formulaciones se puede realizar mediante la adición de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares . La absorción prolongada de formulaciones farmacéuticas inyectables puede provocarse mediante la utilización de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y/o gelatina .
El GA se puede formular en composiciones farmacéuticas con portadores farmacéuticamente aceptables, tales como agua, solución salina y se pueden formular en gotas de ojos. El GA también se puede formular en sistemas de liberación, tales como sistemas de matrices.
Las formas de dosificación sólidas para su administración por via oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o portador) habitual inerte, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) rellenos o extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol o ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil- pirrolidona, sacarosa o acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato calcico, almidón de patata o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos complejos, o carbonato sódico; (e) retardadores de solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetilico o monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolin o bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato calcico, estearato magnésico, pol ie ti lengl icoles sólidos, lauril sulfato sódico, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
Las formulaciones sól idas de un tipo s imi lar t amb i é n s e pue de ut i l i z ar c omo re l l e n o s e n cáp s u l a s de gelatina rellenas, blandas o duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, asi como polietilenglicoles de peso molecular elevado, y similares.
Las formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas y granulos se pueden preparar con recubrimientos o envolturas, tales como recubrimientos entéricos y otros conocidos en la técnica. También pueden contener agentes opacif icantes y pueden formularse de manera que liberen el principio o principios activos de manera retardada. Los ejemplos de formulaciones de impregnación ( "embedding" ) que se pueden utilizar son sustancias poliméricas y ceras. Los principios activos pueden estar en forma microencapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Entre las formas de dosificación liquidas para la administración oral se incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los principios activos, la forma de dosificación liquida puede contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propi lengl icol , 1 , 3-butilengicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maiz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo, Miglyol®, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles, esteres de ácido graso de sorbitano, o mezclas de estas sustancias y similares. Además de dichos diluyentes inertes, la formulación también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes. Las suspensiones, además del principio o principios activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilensorbitol o esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, o tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares .
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitar la misma.
EJEMPLO 1
Análisis de la administración de MTA y GA a un modelo animal de MS
Se realizó este ejemplo para evaluar si la administración de MTA y GA (Copaxone®) a un modelo animal de MS podia tener un efecto sinérgico. Los estudios fueron aprobados por el Comité de Atención Animal de la Universidad de Navarra.
I . Materiales y métodos
Animales
Para la obtención de un animal modelo de MS (modelo de EAE aguda) generado por inmunización con un fragmento recombinante de la glicoproteina del oligodendrocito (rMOG35-55) de ratón, se utilizaron ratones hembras C57/bl6 de Charles River, de 6-8 semanas de vida y 20 g de peso corporal, que se dispusieron en jaulas de plástico, y a los que se les proporcionaron granulos de comida comercial y agua ad libitum.
Inducción y puntuación de la EAE Los ratones se inmunizaron en la base de ambas patas traseras con 100 μl de una emulsión de solución salina y adyuvante de Freund incompleto (IFA) conteniendo 300 μg de rMOG35-55 de ratón (Sigma) , a volúmenes iguales, y suplementada con 5 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37Ra) (Difco) . Posteriormente, a las 24 h y a las 72 h post-inmunización, se administraron intra-peritonalmente (i.p.) 500 mg de toxina pertussis (Sigma).
Los animales fueron pesados e inspeccionados diariamente para observar la aparición de signos clinicos de enfermedad (EAE) por un observador ciego. La gravedad de la enfermedad (EAE) se evaluó según la siguiente escala: 0 = normal; 0,5 = cola flácida leve; 1 = cola flácida; 2 = parapesis leve de las patas traseras, locomoción inestable;
3 = parapesis moderada, aún son posible movimientos voluntarios; 4 = paraplejia o tetraparesis; 5 = estado moribundo .
Tratamiento
La 5' -metiltioadenosina (MTA) fue preparada por Enanita Inc. (Barcelona, España) y se purificó siguiendo un procedimiento descrito previamente [Schlenk F. et al., Arch. Biochem. Biophys. (1964), 106:95-100]. Los animales se trataron con MTA (96 mmol/kg de peso corporal = 27,84 mg de MTA/kg de peso corporal) o placebo (tampón Tris 100 mM, pH 7,0) mediante una inyección i.p. diaria, empezando después de la inmunización.
El acetato de glatirámer (GA) se obtuvo de Teva Pharmaceutical Industries (Petah Tiqva, Israel) y se aplicó mediante una inyección i.p. diaria de 100 μl de 0,5 mg/ml (0,1 mg/ratón/dia) .
El mismo dia de la inducción de la EAE (inmunización con rMOG35-55) , los animales se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos, según el tratamiento a recibir, concretamente, tratamiento con (i) placebo (n = 6), (ii) MTA (n = 5), (iii) GA (n = 5), o (iv) MTA + GA (n = 5) . En cada caso, el tratamiento se administró diariamente y los animales se evaluaron a ciegas.
Muestras de tejidos
Al final del estudio (dia 31 post-inmunización) , los animales fueron anestesiados y se procedió a realizar una perfusión intracardiaca con paraformaldehido al 4% en 0,1 M de tampón fosfato (pH 7,6) . Se diseccionaron los cerebros y segmentos de médula espinal cervical, torácica y lumbar y se fijaron durante toda la noche. Después de incubación en sacarosa al 5% durante toda la noche a 40C, el tejido se insertó en parafina para realizar los estudios de histopatologia e inmunohistoquimica .
Análisis estadísticos
Los análisis estadísticos se realizaron con el test de Mann-Whitney de dos colas para comparar las puntuaciones de EAE, el test de χ2 para comparar la incidencia de la enfermedad, y las curvas de Kaplan Meier para las diferencias en el día de la aparición de la EAE aguda o diferencias en la aparición de la segunda reincidencia en la EAE de reincidencia crónica. Se consideró que los valores de P<0,05 indicaban una diferencia significativa. La evaluación estadística se llevó a cabo utilizando el programa estadístico SPSS 11.0.
II. Resultados
Como se ha mencionado previamente, empezando el mismo día de la inducción de la EAE, se asignaron aleatoriamente los animales a tratamiento diario con placebo, MTA, GA o MTA + GA y se evaluaron a ciegas.
Los animales tratados con placebo (n = 6) desarrollaron síntomas neurológicos de EAE crónica que consistía en una pérdida de peso progresiva, cola flácida, y una parapesis de leve a moderada.
Los animales tratados con MTA (n = 5) y los animales tratados con GA (n = 5) mostraron una evolución de la enfermedad de intensidad intermedia.
Finalmente, los animales tratados con GA y MTA (n = 5) sufrieron la práctica supresión de la enfermedad (Figura D •
Además de la actividad inmunomoduladora que tiene la MTA por sí sola, los resultados obtenidos indican que la administración conjunta de MTA y GA tiene un efecto sinérgico en la supresión de la autoinmunidad del cerebro en el modelo de EAE. Estos resultados ponen de manifiesto que la terapia de combinación de MTA y GA produce un mayor beneficio para pacientes que padecen MS en comparación con terapias actuales en las que únicamente se administra GA.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Una combinación que comprende:
(A) 5' -metiltioadenosina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y
(B) acetato de glatirámer.
2. Combinación según la reivindicación 1, que comprende, además, uno o más compuestos adicionales útiles en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
3.- Combinación según la reivindicación 1 6 2 para su uso como medicamento.
4.- Combinación según la reivindicación 1 6 2 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple en un sujeto.
5.- Uso de una combinación según la reivindicación 1 ó 2 en la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la esclerosis múltiple en un sujeto.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una combinación según la reivindicación 1 ó 2, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un producto que comprende:
(A) 5' -metiltioadenosina y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/o profármacos, y
(B) acetato de glatirámer,
como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial, para la prevención y/o el tratamiento de esclerosis múltiple en un sujeto.
8. Un procedimiento para la prevención y/o tratamiento de la esclerosis múltiple que comprende la administración a un sujeto con necesidad de dicha prevención y/o tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación según la reivindicación 1 6 2.
9. Combinación según la reivindicación 4, uso según la reivindicación 5, o producto según la reivindicación 7, o procedimiento según la reivindicación 8, en donde la esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.
10. Combinación según la reivindicación 4, uso según la reivindicación 5, o producto según la reivindicación 7, o procedimiento según la reivindicación 8, en donde la esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.
11. Combinación según la reivindicación 4, uso según la reivindicación 5, o producto según la reivindicación 7, o procedimiento según la reivindicación 8, en donde la esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de uno o más brotes después de haber sido tratada únicamente con acetato de glatirámer durante al menos 1 mes, preferentemente, durante, al menos, 6 meses.
12. Combinación según la reivindicación 4, uso según la reivindicación 5, o producto según la reivindicación 7, o procedimiento según la reivindicación 8, en donde dicho sujeto es un sujeto que padece esclerosis múltiple y ha finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.
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