CN104869983A - 醋酸格拉替雷的透粘膜给药 - Google Patents

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玛蒂娜·伯格
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杰拉德·休伯
坦娅·普利斯
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Abstract

本发明提供一种口服片剂，所述口服片剂包含重量含量约10％到约60％的醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂。本发明还提供一种通过口腔粘膜递送醋酸格拉替雷的方法，所述方法包括口服所述实施例中任何一个实施例的口服片剂。

Description

醋酸格拉替雷的透粘膜给药
本申请要求2012年12月21日申请的美国临时专利申请第61/745,226号的优先权，所述申请的全部内容在此通过引用并入本文中。
在整个本申请中参考了多个出版物。为了更全面地描述与本发明相关的技术背景，这些出版物的全部公开内容在此通过引用并入本申请中。
背景技术
多发性硬化症
多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统(CNS)的慢性自身衰弱性疾病。MS还被列为自身免疫性疾病。可通过大脑的磁共振成像(MRI)、残疾累积度以及复发率和严重程度来监视MS疾病活跃性。
存在以下五种主要形式的多发性硬化症：
1)良性多发性硬化症：
良性多发性硬化症是一种回顾性诊断疾病，特点为有1-2次急性发病，康复完全，不遗留残疾并且首次发病后10-15年病情无进展。但是，良性多发性硬化症可发展为其它形式的多发性硬化症。
2)复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)：
患有RRMS的患者经历不定时的急性加重或复发，伴有缓解期。对患有RRMS的患者进行MRI时，可能看得到轴突缺失的病灶和存在，也可能看不到。
3)继发进展型多发性硬化症(SPMS)：
SPMS可由RRMS演变而来。患有SPMS的患者比患有RRMS的患者更易复发、缓解期间恢复的程度更弱、缓解的频率更低并且具有更为严重的神经功能损伤。对患有SPMS的患者进行MRI时，可看到脑室扩大，脑室扩大是大脑胼胝体、中线中央和脊髓萎缩的标志。
4)原发进展型多发性硬化症(PPMS)：
PPMS特点是日渐加重的神经缺损进展稳定，不伴有明显发病或缓解。在对患有PPMS的患者进行MRI时，能明显观察到脑损伤、弥散性脊髓损伤和轴突缺失的存在。
5)进展-复发型多发性硬化症(PRMS)：
PRMS在一系列日渐加重的神经缺损进展过程中具有急性加重期，不伴有缓解。对患有PRMS的患者进行MRI时能明显观察到病灶(多发性硬化症：诊断、症状、类型和阶段(Multiple sclerosis:its diagnosis,symptoms,types and stages)，2003，albany.net/.about.tjc/multiple-sclerosis.html；多发性硬化症的类型有哪些？(What are theTypes of Multiple Sclerosis？)2005，<imaginis.com/multiple-sclerosis/types-of-ms.asp？mode＝1>)。
慢性进展型多发性硬化症是用于统指SPMS、PPMS和PRMS(多发性硬化症(MS)的类型(Types of Multiple Sclerosis(MS))，2005，<themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis.htm>)的术语。多发性硬化症的复发形式为伴有叠加复发的SPMS、RRMS和PRMS。
临床孤立综合症(CIS)是与MS并立的单一单症状发病，例如视神经炎、脑干症状和部分脊髓炎。患有CIS并且经历第二次临床发病的患者通常被视为患有临床意义上的多发性硬化症(CDMS)。具有CIS和MRI病灶的患者中，超过80％的患者将继续发展为MS，而接近20％的患者将对病情发展进行自我限制(Frohman等人，疑似多发性硬化症核磁共振成像的功用：美国精神病学学会治疗和技术评估委员会报告(The utilityof MRI in suspected MS:report of the Therapeutics and Technology AssessmentSubcommittee of the American Academy of Neurology)，神经病学(Neurology)61(5):602-11(2003))。
多发性硬化症可伴有视神经炎、视力模糊、复视、无意识快速眼动、失明、失衡、颤抖、共济失调、眩晕、四肢笨拙、缺乏协调、四肢无力、肌肉紧张失调、肌肉僵硬、痉挛、酸麻、触觉异常、灼烧感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺痛、灼烧刺痛、语讷、吐字不清、语言韵律失常、吞咽障碍、疲劳、膀胱疾病(包括尿急、尿频、尿不尽和尿失禁)、肠道疾病(包括便秘和大便失禁)、阳痿、性功能减弱、知觉丧失、对热敏感、短期记忆丧失、精力不集中或判断或推理能力丧失。
醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)
醋酸格拉替雷(GA)是一种多肽混合物，所述多肽并非全部具有相同的氨基酸序列，醋酸格拉替雷的市售商标名为GA包括含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸的多肽的醋酸盐，其平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338。的平均分子量在5000道尔顿与9000道尔顿之间(“醋酸格拉替雷”(“Copaxone”)，医师案头参考(Physician's Desk Reference)，(2005)，Medical EconomicsCo.,Inc.，(Montvale，N.J.)，3115)。在化学上，醋酸格拉替雷特指具有L-丙氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、醋酸(盐)的L-谷氨酸聚合物。
其结构式为：
(Glu,Ala,Lys,Tyr).xCH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3).xC2H4O2
CAS-147245-92-9
(“醋酸格拉替雷”，完整处方信息，(2009年2月)，FDA营销标签)(每日注射20mg醋酸格拉替雷)是经批准用于治疗患有缓解-复发型多发性硬化症(RRMS)的患者的治疗方法，所述患者包括经历首次临床发作和具有符合多发性硬化症的MRI特征的患者。
据公开，GA还用于治疗其它自身免疫性疾病(美国专利公开第2002/0055466 A1号(R.Aharoni等人)、炎性非自身免疫性疾病(美国专利公开第2005/0014694 A1号(V.Wee Yong等人)；以及2002年6月20日公开的美国专利申请第2002/0077278 A1号，(Young等人)和其它疾病(美国专利公开第2003/0004099A1号和第2002/0037848 A1号(Eisenbach-Schwartz等人)；2003年2月4日发布的美国专利第6,514,938B1号(Gad等人)；2001年8月23日公开的PCT国际公开第WO 01/60392号(Gilbert等人)；2000年5月19日公开的PCT国际公开第WO 00/27417号(Aharoni等人)；和2001年12月27日公开的PCT国际公开第WO 01/97846号(Moses等人))。
MRI测定表明20mg/天的皮下注射(s.c.)给药会降低MS患者强化病灶的总数(G.Comi等人，醋酸格拉替雷对磁共振成像测得的疾病活性的影响和对患有复发型多发性硬化症患者造成的负担的欧洲/加拿大多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究(European/Canadian Multicenter,Double-Blind,Randomized,Placebo-Controlled Study ofthe Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured DiseaseActivity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis)，神经病学年鉴(Ann.Neurol.)49:290-297(2001))。
临床试验中积累的GA安全数据表明该药物产品安全且耐受良好。但是，对比针对13％使用安慰剂的患者报告了包括注射后即时反应(IPIR)的反应，针对31％使用GA的患者报告了所述反应，所述反应由以下一种或多种症状组成：血管舒张、胸痛、呼吸困难、心悸或心跳过速。报告称，对比使用安慰剂治疗，使用GA 20mg治疗出现以下其它不良反应的患者至少高2％的发病率：疼痛、恶心、焦虑、疹子、背痛、寒颤、面部水肿、局部反应、淋巴肿大、呕吐、体重增加、震颤、皮肤病、眼部疾病、念珠菌阴道炎和注射部位萎缩。
在所有的临床试验中，注射部位反应据观察为最常见的不良反应且大多数接受GA的患者均有此报告。在对照研究中，至少一次反映这些反应的患者中，使用GA治疗(70％)比安慰剂注射治疗(37％)的患者比例要高。最常反映的注射部位反应(使用GA治疗比安慰剂治疗的患者更常反映的反应)是红疹、疼痛、肿块、瘙痒、水肿、炎症和过敏。
除了观察到的不良事件，注射给药可能导致患者依从性差或治疗暂停等负担。因此，需要研发备选醋酸格拉替雷给药方案，使用该方案醋酸格拉替雷能有效治疗某种形式的多发性硬化症的症状。
醋酸格拉替雷注射的替代方案
已公开通过摄入或吸入来服用醋酸格拉替雷(美国专利6,214,791)；并且也已公开用于口服、鼻服和肺服的组合物(美国专利申请公开第2001/0055568A1号)。
小鼠研究显示口服醋酸格拉替雷抑制大鼠和小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的诱导，并且表明口服醋酸格拉替雷还可调节多发性硬化症(Teitelbaum等人，实验性自身免疫性脑脊髓炎通过口服共聚物1的免疫调节(Immunomodulation ofexperimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of copolymer 1)，免疫学(Immunology)96:3842-3847(1999))。然而，还未证实替代性服用途径治疗多发性硬化症有效。例如，最近的临床试验中，口服的醋酸格拉替雷不影响疾病活动的复发率或其它临床MRI参数(Filippi等人，口服醋酸格拉替雷对患有复发型多发性硬化症的患者的临床和MRI监控的疾病活动的影响：一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究(Effectsof oral glatiramer acetate on clinical and MRI-monitored disease activity in patients withrelapsing multiple sclerosis:a multicentre,double-blind,randomised,placebo-controlledstudy)，柳叶刀·神经病学(Lancet Neurol.)5(3):213-220(2006))。
口腔含化服用避免了肝代谢和胃肠降解，而肝代谢和胃肠降解可以影响口服药物的有效性，并且口腔含化服用提供了口服的有吸引力的替代方案。然而，颊粘膜不是吸收器官，因此服用药物要渗透有问题。要克服的其它问题包括药物稳定性和制剂适口性。
粘膜粘着口腔给药系统的优点
经由口腔粘膜服用的药物具有几个优点
·服用简单。
·终止治疗容易。
·允许药物持续很长的一段时间定位于口腔。
·可以施用于昏迷患者。
·为具有高首过代谢的全身性药物给药提供极好的途径，从而提供更大生物利用度。
·可以实现剂量显著减少，从而减少与剂量相关的副作用。
·通过该途径可以服用在酸性环境中不稳定且在肠的酶或碱性环境中遭到破坏的药物。
·可以方便地服用通过口服途径表现出较差生物利用度的药物。
·提供了药物吸收的被动系统，并且不需要进行任何活化。
·唾液的存在确保有相对大量的水用于药物溶解，不同于直肠和透皮途径缺水溶解的情况。
·全身性吸收迅速。
·该途径提供了服用各种激素、麻醉性止痛剂、类固醇、酶、心血管药物等的替代方案。
·颊粘膜充满血管，因而提供比皮肤更大的渗透性。
发明内容
本发明提供一种包含重量含量约10％至约60％的醋酸格拉替雷及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂(gel forming agents)的口服片剂。
本发明提供一种包含重量含量约10％至约40％的醋酸格拉替雷及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂的口服片剂。
本发明还提供一种包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg卡波姆、约25mg羟基丙基纤维素、约30.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约20mg醋酸格拉替雷、约50mg卡波姆、约15mg羟基丙基纤维素、约12mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg壳聚糖、约45mg羟基丙基纤维素、约10.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约20mg醋酸格拉替雷、约45mg壳聚糖、约30mg羟基丙基纤维素、约2mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg硫醇化壳聚糖、约45mg羟基丙基纤维素、约10.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约20mg醋酸格拉替雷、约45mg硫醇化壳聚糖、约30mg羟基丙基纤维素、约2mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg硫醇化卡波姆、约25mg羟基丙基纤维素、约30.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约20mg醋酸格拉替雷、约50mg硫醇化卡波姆、约15mg羟基丙基纤维素、约12mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种包含约50mg醋酸格拉替雷、约40mg卡波姆、约10mg羟基丙基纤维素、约47mg甘露醇、约1mg气相二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠的口服片剂。
本发明还提供一种通过口腔粘膜递送醋酸格拉替雷的方法，所述方法包括口服所述实施例中任何一个实施例的口服片剂。
本发明还提供一种制造包含醋酸格拉替雷的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在干燥条件下，将醋酸格拉替雷与一种或多种赋形剂混合；以及
b)形成药物组合物。
附图说明
图1。图1显示了根据实例7制备的口含片，将口含片放到玻璃上，加入少量水，放置两个小时，模拟颊囊中的条件。
图2。图2显示了不同制剂的平均渗透性。数据序列显示如下：片剂(菱形标记)、不含预培养组织的醋酸格拉替雷溶液(正方形标记、实线)和含有DMSO预培养组织的醋酸格拉替雷溶液(正方形标记、虚线)。
具体实施方式
术语
在本申请中，除非本文中另外特别说明，否则下述每个术语均应为下文所阐述的含义。
在本文中，以毫克测得的药剂的“含量”或“剂量”表示药剂在药物产品中存在的毫克数，不管所述药物产品是何种形式。
可通过同时或连续服用一片、两片、三片、四片或五片口服片剂或者通过服用一部分口服片剂来完成使用本发明的口服片剂对不同含量的醋酸格拉替雷进行给药。例如，可通过切开一次口服片剂来获得半片口服片剂以及通过切开两次口服片剂来获得四分之一片口服片剂。
可通过使用本发明的口服片剂来实现对含量为约5mg到约200mg的醋酸格拉替雷的给药。例如，可通过服用四分之一片含有20mg醋酸格拉替雷的口服片剂来实现对5mg醋酸格拉替雷的给药，以及通过服用半片含有20mg醋酸格拉替雷的口服片剂来实现对10mg醋酸格拉替雷的给药。同样地，可分别通过服用一片、两片、三片、四片或五片含有20mg醋酸格拉替雷的口服片剂来实现对20mg、40mg、60mg、80mg或100mg醋酸格拉替雷的给药。同样地，可通过服用半片含有50mg醋酸格拉替雷的口服片剂来实现对25mg醋酸格拉替雷的给药以及分别通过服用一片、两片、三片或四片含有50mg醋酸格拉替雷的口服片剂来实现对50mg、100mg、150mg或200mg醋酸格拉替雷的给药。同样地，例如，可通过服用一片含有100mg醋酸格拉替雷的口服片剂或通过服用两片含有50mg醋酸格拉替雷的口服片剂等来实现对100mg醋酸格拉替雷的给药。
在本文中，术语“组合物”(如药物组合物)打算涵盖包含活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及直接或间接由下列方法产生的任何产品：任何两种或更多种成分的组合、络合或聚合，或者一种或多种成分的分解，或者一种或多种成分的其它类型的反应或交互作用。
在本文中，“胶凝剂”是形成用于活性成分的控制释放的基质的药剂。胶凝剂包括但不局限于卡波姆、卡波姆(钠盐)、羟基丙基纤维素、壳聚糖、硫醇化壳聚糖、硫醇化卡波姆、乙基纤维素、明胶、羧乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶和卡拉胶。可在市场上购买到不同商品名称的胶凝剂。例如，可购买到或HF的羟基丙基纤维素。
在本文中，“助流剂”是改善粉末状混合物流动的药剂。助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、胶态二氧化硅、气相二氧化硅、疏水性气相二氧化硅(诸如或 200)、偏硅酸铝镁(诸如)和硬脂酸镁。
在本文中，“润滑剂”包括但不限于硬脂酸盐、硬脂酰富马酸盐(诸如硬脂酰富马酸钠或)、滑石粉或脂肪酸、二山嵛酸甘油酯，更优选为己二酸或碱土金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁。
在本文中，“口服片剂”是设计为口腔给药的片剂，其包括设计为在脸颊和牙龈之间给药的片剂以及设计为舌下给药的片剂。在本发明的一个或多个实施例中，所述口服片剂是粘膜粘附口服片剂。
卡波姆是与烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交联的丙烯酸的合成高分子量聚合物。其包含以干燥基计算52％与68％间的羧酸(COOH)基团。BP 2009和PhEur 6.4专门著有一篇论文描述卡波姆；USP32–NF27含有多篇专题论文描述单独的卡波姆级，所述卡波姆级在水相粘度、聚合物类型和聚合溶剂方面不同。卡波姆的分子量理论上估计为7x 105到4x 109。可在市场上购买到不同商品名称的卡波姆，例如或974 P。
多发性硬化症的复发形式：
术语复发MS包括：
1)患有RRMS的患者；
2)患有SPMS以及叠加复发的患者；以及
3)患有CIS的患者，所述患者根据McDonald标准在随后的MRI扫描上表现出病灶传播。
在本文中，多发性硬化症的复发形式包括：复发-缓解型多发性硬化症，特点为神经功能障碍不可预知的急性发作(复发)，随后将有不同程度康复及临床稳定期。
继发进展型多发性硬化症(SPMS)，其中患有RRMS的患者病情发展持续恶化，伴有或不伴有叠加复发；以及
原发进展复发型多发性硬化症(PPRMS)或进展复发型多发性硬化症(PRMS)，常见形式中病情从患病之初发展为逐步恶化的患者以后也可能复发。
发明实施例
本发明提供一种包含重量含量约10％至约60％的醋酸格拉替雷及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂的口服片剂。
本发明提供一种包含重量含量约10％至约40％的醋酸格拉替雷及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂的口服片剂。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约15％到约30％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约17％到约25％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约20％到约23％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约15％到约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约25％到约40％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约30％到约35％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约33％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约20％。
在本发明的一个或多个实施例中，醋酸格拉替雷存在的重量含量为约22％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约20％到约90％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约40％到约90％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约50％到约80％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约55％到约75％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约20％到约40％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约30％到约35％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约33％。
在本发明的一个或多个实施例中，口服片剂还包括存在的重量含量高达约80％的填充剂。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量高达约60％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量高达约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量高达约40％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量高达约20％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量为约2％到约17％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量为约15％到约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量为约25％到约40％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量为约30％到约35％。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂存在的重量含量为约31％。
在本发明的一个或多个实施例中，口服片剂还包括存在重量含量高达约3％的助流剂。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂存在的重量含量为约0.5％到约1.5％。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂存在的重量含量为约0.75％到约1.25％。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂存在的重量含量为约0.3％到约1.0％。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂存在的重量含量为约0.6％到约0.8％。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂存在的重量含量为约0.7％。
在本发明的一个或多个实施例中，口服片剂还包括存在的重量含量高达约10％的润滑剂。
在本发明的一个或多个实施例中，润滑剂存在的重量含量高达约5％。
在本发明的一个或多个实施例中，润滑剂存在的重量含量为约1％到约3％。
在本发明的一个或多个实施例中，润滑剂存在的重量含量为约1％到约1.5％。
在本发明的一个或多个实施例中，润滑剂存在的重量含量为约1.3％。
在本发明的一个或多个实施例中，润滑剂存在的重量含量为约1.5％到约2％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂选自由以下成分组成的群组：卡波姆、卡波姆(钠盐)、羟基丙基纤维素、壳聚糖、硫醇化壳聚糖、硫醇化卡波姆、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素和卡拉胶。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂选自由以下成分组成的群组：卡波姆、羟基丙基纤维素、壳聚糖、硫醇化壳聚糖、硫醇化卡波姆、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素和卡拉胶。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂选自由以下成分组成的群组：甘露醇、乳糖、甘蔗糖、蔗糖、葡萄糖、巴糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、碳酸钙、硅酸钙、碳酸镁、氧化镁、吡喃葡萄糖基甘露糖醇和硫酸钙。
在本发明的一个或多个实施例中，填充剂为甘露醇。在一个或多个实施例中，甘露醇为M或M 200。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂选自由以下成分组成的群组：二氧化硅、胶态二氧化硅、气相二氧化硅、疏水性气相二氧化硅、偏硅酸铝镁(诸如)和硬脂酸镁。
在本发明的一个或多个实施例中，助流剂选自由以下成分组成的群组：二氧化硅、胶态二氧化硅、偏硅酸铝镁和硬脂酸镁。
在本发明的一个或多个实施例中，润滑剂选自由以下成分组成的群组：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸盐、滑石粉、脂肪酸、二山嵛酸甘油酯(glycerol dibehenate)、棕榈酸、聚乙二醇(PEG)和硬脂酸镁。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂包含卡波姆，其中卡波姆存在的重量含量为约10％到约60％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂包含卡波姆，其中卡波姆存在的重量含量为约20％到约60％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约40％到约55％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约44％到约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约44％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约20％到约35％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约25％到约30％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆存在的重量含量为约27％。
在本发明的一个或多个实施例中，卡波姆为Carbopol 974P。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂包含羟基丙基纤维素，其中羟基丙基纤维素存在的重量含量为约1％到约40％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约13％到约30％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约13％到约15％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约14％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为15％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约25％到约30％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约25％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约30％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约2％到约10％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约6％到约8％。
在本发明的一个或多个实施例中，羟基丙基纤维素存在的重量含量为约7％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂包含壳聚糖，其中壳聚糖存在的重量含量为约20％到约60％。
在本发明的一个或多个实施例中，壳聚糖存在的重量含量为约40％到约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，壳聚糖存在的重量含量为约44％到约45％。
在本发明的一个或多个实施例中，壳聚糖存在的重量含量为约44％。
在本发明的一个或多个实施例中，壳聚糖存在的重量含量为约45％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂包含硫醇化壳聚糖，其中硫醇化壳聚糖存在的重量含量为约20％到约60％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化壳聚糖存在的重量含量为约40％到约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化壳聚糖存在的重量含量为约44％到约45％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化壳聚糖存在的重量含量为约44％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化壳聚糖存在的重量含量为约45％。
在本发明的一个或多个实施例中，一种或多种胶凝剂包含硫醇化卡波姆，其中硫醇化卡波姆存在的重量含量为约20％到约60％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化卡波姆存在的重量含量为约40％到约55％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化卡波姆存在的重量含量为约44％到约50％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化卡波姆存在的重量含量为约44％。
在本发明的一个或多个实施例中，硫醇化卡波姆存在的重量含量为约45％。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂的硬度为约60牛顿到约150牛顿。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂的硬度为约60牛顿到约110牛顿。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂的硬度为约70牛顿到约120牛顿。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂的硬度为约70牛顿到约100牛顿。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂的硬度为约80牛顿到约90牛顿。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂为圆形平面片剂。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂为圆形双凸面片剂。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂直径为约6mm到约10mm。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂直径为7mm。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂直径为约9mm。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂直径为约8mm。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂厚度为约2.6mm。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂含有约10mg到约100mg的醋酸格拉替雷。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂含有约20mg到约40mg的醋酸格拉替雷。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂含有约20mg的醋酸格拉替雷。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂含有约40mg的醋酸格拉替雷。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂含有约40mg到约60mg的醋酸格拉替雷。
在本发明的一个或多个实施例中，片剂含有约50mg的醋酸格拉替雷。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg卡波姆、约25mg硫醇化壳聚糖、约30.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约50mg卡波姆、约15mg羟基丙基纤维素、约12mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg壳聚糖、约45mg羟基丙基纤维素、约10.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约45mg壳聚糖、约30mg羟基丙基纤维素、约2mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg硫醇化壳聚糖、约45mg羟基丙基纤维素、约10.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约45mg硫醇化壳聚糖、约30mg羟基丙基纤维素、约2mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg硫醇化卡波姆、约25mg羟基丙基纤维素、约30.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约50mg硫醇化卡波姆、约15mg羟基丙基纤维素、约12mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种口服片剂，其包含约50mg醋酸格拉替雷、约40mg卡波姆、约10mg羟基丙基纤维素、约47mg甘露醇、约1mg气相二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
本发明还提供一种通过口腔粘膜递送醋酸格拉替雷的方法，所述方法包括口服所述实施例中任一实施例的口服片剂。
在本发明的一个或多个实施例中，将片剂放置在脸颊和牙龈之间。
在本发明的一个或多个实施例中，以舌下方式放置所述片剂。
在本发明的一个或多个实施例中，睡前将所述片剂放置在口腔中。
本发明还提供一种制造包含醋酸格拉替雷的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在干燥条件下，将醋酸格拉替雷与一种或多种赋形剂混合；以及
b)形成药物组合物。
在本发明的一个或多个实施例中，药物组合物为口含片。
在本发明的一个或多个实施例中，通过干法制粒来实施步骤b)。
在本发明的一个或多个实施例中，通过直接压片来进行步骤b)。
在本文中，有关规定数目的表述“大约”包含规定值+10％到-10％的范围。通过实例的方式，约100mg因此包括90-110mg的范围且因此还包括90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109和110mg。因此，在一个实施例中，约100mg包括100mg。
应理解，如果提供了参数范围，那么本发明也提供了所述范围内的所有整数、其十分位及其百分位。例如，“0.2-5mg”公开了0.2mg、0.21mg、0.22mg、0.23mg等直到0.3mg，0.31mg、0.32mg、0.33mg等直到0.4mg，0.5mg、0.6mg等直到5.0mg。
本文中所述的各种元素的所有组合均在本发明的范围内。
下文将以实验细节部分说明本发明。所述部分有助于理解本发明，但是不打算，也不应解释为以任何方式限制所附权利要求所限定的本发明。
实例
第一系列实验
实例1
片剂制剂
由表格1-4中所列出的组合物制成每片含40mg醋酸格拉替雷的口服片剂。
表格1：
表格2：
成分 mg/片
醋酸格拉替雷 40.00
壳聚糖 80.00
羟丙纤维素 45.00
甘露醇 10.50
胶态二氧化硅 1.50
硬脂酰富马酸钠 3.00
片重 180.00
表格3：
成分 mg/片
醋酸格拉替雷 40.00
硫醇化壳聚糖 80.00
羟丙纤维素 45.00
甘露醇 10.50
胶态二氧化硅 1.50
硬脂酰富马酸钠 3.00
总重量 180.00
表格4：
成分 mg/片
醋酸格拉替雷 40.00
硫醇化卡波姆 80.00
羟丙纤维素 25.00
甘露醇 30.50
胶态二氧化硅 1.50
硬脂酰富马酸钠 3.00
片重 180.00
将除硬脂酰醇富马酸钠以外的赋形剂过筛(筛孔800μm)并与醋酸格拉替雷的冻干粉在滚动式混合机中混合15分钟。在通过筛(筛孔500μm)加入润滑剂后，再在滚动式混合机中持续混合3分钟。在离心压力下将粉末混合物压制成9mm的硬度在70-100Newtons的圆形双凹面片剂。
或者，将片剂制备成硬度在60-150Newtons的圆形平面片剂。
实例2
片剂制备
由表格5-8中所列出的组合物制成每片含20mg醋酸格拉替雷的口服片剂。
表格5：
表格6：
成分 mg/片
醋酸格拉替雷 20.00
壳聚糖 45.00
羟丙纤维素 30.00
甘露醇 2.00
胶态二氧化硅 1.00
硬脂酰富马酸钠 2.00
片重 100.00
表格7：
成分 mg/片
醋酸格拉替雷 20.00
硫醇化壳聚糖 45.00
羟丙纤维素 30.00
甘露醇 2.00
胶态二氧化硅 1.00
硬脂酰富马酸钠 2.00
片重 100.00
表格8：
成分 mg/片
醋酸格拉替雷 20.00
硫醇化卡波姆 50.00
羟丙纤维素 15.00
甘露醇 12.00
胶态二氧化硅 1.00
硬脂酰富马酸钠 2.00
片重 100.00
片剂制备
将除润滑剂以外的赋形剂过筛(筛孔800μm)并与醋酸格拉替雷的冻干粉在滚动式混合机中混合15分钟。在通过筛(筛孔500μm)加入润滑剂后，再在滚动式混合机中持续混合3分钟。在离心压力下将粉末混合物压制成7mm的硬度在70-100Newtons的圆形双凹面片剂。
或者，将片剂制备成硬度在60-150Newtons的圆形平面片剂。
实例3
根据上面的实例1-2或下面的实例7制备口服片剂。将一批口服片剂在室温(约25℃)下储存并(约4℃)冷藏。定期检查每一批中的样品的醋酸格拉替雷的稳定性。结果表明，本发明的口服片剂中的醋酸格拉替雷的稳定性是可接受的。
实例4
根据上面的实例1-2或下面的实例7制备口服片剂。根据上面的实例1将口服片剂放置在弗朗茨扩散池中的猪颊组织的样品的一侧上。对来自颊组织的另一侧的受体隔室的介质进行采样并评估醋酸格拉替雷的渗透性。结果表明，醋酸格拉替雷渗透过整个颊组织样品。
实例5
根据上面的实例1-2或下面的实例7制备口服片剂。根据USP(美国药典)将口服片剂放置在设备1或设备2中并测定药物的溶解。片剂在3小时后被完全侵蚀。结果表明，本发明的口服片剂的醋酸格拉替雷的稳定性的释放是可接受的。
第二系列的实验
实例6
由表格8中所列出的制剂制成口含片。
表格8
化合物 mg/片 重量百分比
醋酸格拉替雷 50.00 33.33
Carbopol 974P 40.00 26.67
Klucel HF 10.00 6.67
Parteck M 200 47.00 31.33
Aerosil 200 1.00 0.67
Pruv 2.00 0.33
在干燥条件(例如直接压制或干法制粒/压实)下生产片剂。将片剂制备成直径约8mm、厚度约2.6mm的小且平的圆片。
将片剂置于玻璃上，加入少量水来模拟颊囊中的条件。观察到片剂膨胀但仍呈固体状；没有化开。在两小时的过程中，片剂的厚度得以保持，观察到该片剂的直径缩小，并且随着片剂被慢慢侵蚀，在其周围出现云环。结果如图1所示。
实例7
皮肤的运输和准备
从屠宰场获得猪颊组织。猪屠宰后，立即从面颊解剖承载颊组织的切片，并将其存储在pH 7.4的PBS中并在冰上进行冷却。通过解剖刀将颊组织从内颊分离并趁新鲜使用。随后，评估组织活检的适用性。排除标准为组织损伤或瘢痕化。
将准备好的新鲜颊组织切成条。然后再制备成厚度约为700–800μm的组织切片。将皮刀施用于颊组织表面并使用24mm的钻孔器切割组织。
渗透研究
圆柱形弗朗茨扩散池是一种包括上部部分和下部部分的扩散室，猪颊组织在该上部部分和下部部分之间被夹住。细胞的两个半部通过球和套接夹具保持在一起。下(受体)腔室具有约12ml的容积，而上(供体)腔室的容积是可变的。在将组织标本插入弗朗茨扩散池之前立即将其冲压出。该组织始终与面朝下的结缔组织(固有层和粘膜下层)一起插入，以使粘膜上皮层在最上面。
将介质温度调节至37℃，并以400rpm的速率连续搅拌。弗朗茨扩散池中的猪颊组织的扩散面积约为1.77cm2。针对含口含片的醋酸格拉替雷重复进行六次实验。
根据实例7制备口含片，并将其放置在弗朗茨扩散池的供体室和PBS缓冲液中。使用采用的缓冲液在弗朗茨扩散池中冲洗片剂两次或三次以确保片剂完全湿润。
利用GA溶液重复进行三次实验。对于每次重复，在实验开始时向每1.77cm2的猪颊组织施用300μl制剂。对于使用渗透增强剂的实验，在施用醋酸格拉替雷溶液前30分钟，将100μl DMSO施用到颊组织，因为醋酸格拉替雷不溶于DMSO/PBS 50:50v/v％的混合物。
历时4小时监测到从猪颊组织渗透进受体介质。在6个不同的时间点(30、60、90、120、180和240分钟)对受体介质进行采样。
醋酸格拉替雷的测定
表格9示出了如上所述的渗透研究结果。
表格9：
结果在图2中示出，其显示了不同制剂的平均渗透。片剂(菱形标记)，无预培养组织(方形标记，实线)的醋酸格拉替雷溶液和有DMSO预培养组织(正方形标记，虚线)的醋酸格拉替雷溶液。
讨论
醋酸格拉替雷配制为含有1mL的带20mg的醋酸格拉替雷的溶液的预充式注射器。但是，在醋酸格拉替雷的口含片制剂的制备中，申请人已惊奇地发现，醋酸格拉替雷变粘并形成干扰口含片制剂的凝块。经过多次实验，申请人已确定在干燥条件下生产片剂，例如，使用直接压制或干法制粒/压实，提供了一种有效地解决该问题的方法，并导致含片穿过颊膜有效递送醋酸格拉替雷并具有有利的溶解特性。参见上面的实例8和图1。

Claims (63)

1.一种口服片剂，其包含重量含量约10％至约60％的醋酸格拉替雷(glatirameracetate)及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂。
2.一种口服片剂，其包含重量含量约10％至约40％的醋酸格拉替雷及一种或多种总重量含量高达约90％的胶凝剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的口服片剂，其中所述醋酸格拉替雷存在的重量含量为约15％到约50％。
4.根据权利要求3所述的口服片剂，其中所述醋酸格拉替雷存在的重量含量为约25％到约40％。
5.根据权利要求4所述的口服片剂，其中所述醋酸格拉替雷存在的重量含量为约30％到约35％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约20％到约90％。
7.根据权利要求6所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约20％到约40％。
8.根据权利要求7所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂存在的总重量含量为约30％到约35％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的口服片剂，其还包含存在的重量含量高达约80％的填充剂。
10.根据权利要求9所述的口服片剂，其中所述填充剂存在的重量含量高达约60％。
11.根据权利要求10所述的口服片剂，其中所述填充剂存在的重量含量高达约50％。
12.根据权利要求11所述的口服片剂，其中所述填充剂存在的重量含量高达约40％。
13.根据权利要求12所述的口服片剂，其中所述填充剂存在的重量含量为约25％到约40％。
14.根据权利要求13所述的口服片剂，其中所述填充剂存在的重量含量为约30％到约35％。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的口服片剂，其还包含存在的重量含量高达3％的助流剂。
16.根据权利要求15所述的口服片剂，其中所述助流剂存在的重量含量为约0.3％到约1.0％。
17.根据权利要求16所述的口服片剂，其中所述助流剂存在的重量含量为约0.5％到约1.5％。
18.根据权利要求17所述的口服片剂，其中所述助流剂存在的重量含量为约0.6％到约0.8％。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的口服片剂，其还包含存在的重量含量高达约10％的润滑剂。
20.根据权利要求19所述的口服片剂，其中所述润滑剂存在的重量含量高达约5％。
21.根据权利要求20所述的口服片剂，其中所述润滑剂存在的重量含量为约1％到约3％。
22.根据权利要求21所述的口服片剂，其中所述润滑剂存在的重量含量为约1.0％到约1.5％。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂选自由以下成分组成的群组：卡波姆、卡波姆(钠盐)、羟基丙基纤维素、壳聚糖、硫醇化壳聚糖、硫醇化卡波姆、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素和卡拉胶。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂选自由以下成分组成的群组：卡波姆、羟基丙基纤维素、壳聚糖、硫醇化壳聚糖、硫醇化卡波姆、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素和卡拉胶。
25.根据权利要求9至24中任一项所述的口服片剂，其中所述填充剂选自由以下成分组成的群组：甘露醇、乳糖、甘蔗糖、蔗糖、葡萄糖、巴糖醇、山梨糖醇、磷酸钙、碳酸钙、硅酸钙、碳酸镁、氧化镁、吡喃葡萄糖基甘露糖醇和硫酸钙。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的口服片剂，其中所述助流剂选自由以下成分组成的群组：二氧化硅、胶态二氧化硅、气相二氧化硅、疏水性气相二氧化硅、偏硅酸铝镁和硬脂酸镁。
27.根据权利要求19至26中任一项所述的口服片剂，其中所述润滑剂选自由以下成分组成的群组：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸盐、滑石粉、脂肪酸、二山嵛酸甘油酯、棕榈酸、聚乙二醇(PEG)和硬脂酸镁。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂包含卡波姆，其中所述卡波姆存在的重量含量为约10％到约60％。
29.根据权利要求28所述的口服片剂，其中所述卡波姆存在的重量含量为约20％到约30％。
30.根据权利要求29所述的口服片剂，其中所述卡波姆存在的重量含量为约25％到约30％。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的口服片剂，其中所述一种或多种胶凝剂包含羟基丙基纤维素，其中所述羟基丙基纤维素存在的重量含量为约1％到约40％。
32.根据权利要求31所述的口服片剂，其中所述羟基丙基纤维素存在的重量含量为约2％到约10％。
33.根据权利要求32所述的口服片剂，其中所述羟基丙基纤维素存在的重量含量为约6％到约8％。
34.根据权利要求33所述的口服片剂，其中所述羟基丙基纤维素存在的重量含量为约7％。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的口服片剂，其中所述片剂的硬度为约60牛顿到约150牛顿。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的口服片剂，其中所述片剂的硬度为约60牛顿到约110牛顿。
37.根据权利要求35所述的口服片剂，其中所述片剂的硬度为约70牛顿到约120牛顿。
38.根据权利要求36所述的口服片剂，其中所述片剂的硬度为约70牛顿到约100牛顿。
39.根据权利要求38所述的口服片剂，其中所述片剂的硬度为约80牛顿到约90牛顿。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的口服片剂，其中所述片剂为圆形平面片剂。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的口服片剂，其中所述片剂的直径为约6mm到约10mm。
42.根据权利要求41所述的口服片剂，其中所述片剂的直径为约8mm。
43.根据权利要求41或权利要求42所述的口服片剂，其中所述片剂的厚度为约2.6mm。
44.根据权利要求1至43中任一项所述的口服片剂，其中所述片剂包含约10mg的醋酸格拉替雷到约100mg的醋酸格拉替雷。
45.根据权利要求44所述的口服片剂，其中所述片剂包含约40mg的醋酸格拉替雷到约60mg的醋酸格拉替雷。
46.根据权利要求45所述的口服片剂，其中所述片剂包含约50mg的醋酸格拉替雷。
47.一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg卡波姆、约25mg羟基丙基纤维素、约30.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
48.一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约50mg卡波姆、约15mg羟基丙基纤维素、约12mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
49.一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg壳聚糖、约45mg羟基丙基纤维素、约10.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
50.一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约45mg壳聚糖、约30mg羟基丙基纤维素、约2mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
51.一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg硫醇化壳聚糖、约45mg羟基丙基纤维素、约10.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
52.一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约45mg硫醇化壳聚糖、约30mg羟基丙基纤维素、约2mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
53.一种口服片剂，其包含约40mg醋酸格拉替雷、约80mg硫醇化卡波姆、约25mg羟基丙基纤维素、约30.5mg甘露醇、约1.5mg胶态二氧化硅和约3mg硬脂酰富马酸钠。
54.一种口服片剂，其包含约20mg醋酸格拉替雷、约50mg硫醇化卡波姆、约15mg羟基丙基纤维素、约12mg甘露醇、约1mg胶态二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
55.一种口服片剂，其包含约50mg醋酸格拉替雷、约40mg卡波姆、约10mg羟基丙基纤维素、约47mg甘露醇、约1mg气相二氧化硅和约2mg硬脂酰富马酸钠。
56.一种通过口腔粘膜递送醋酸格拉替雷的方法，所述方法包括口服权利要求1至55中任一项的口服片剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中将所述片剂放置在脸颊和牙龈之间。
58.根据权利要求56所述的方法，其中以舌下方式放置所述片剂。
59.根据权利要求56至58中任一项所述的方法，其中睡前将所述片剂放置在口腔中。
60.一种制造包含醋酸格拉替雷的药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在干燥条件下，将所述醋酸格拉替雷与一种或多种赋形剂混合；以及
b)形成所述药物组合物。
61.根据权利要求65所述的方法，其中所述药物组合物为口含片。
62.根据权利要求65或66所述的方法，其中通过干法制粒来实施步骤b)。
63.根据权利要求65或66所述的方法，其中通过直接压片来实施步骤b)。
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