KR20140101730A

KR20140101730A - 글라티라머 아세테이트에 대한 임상 반응을 예측하는 데 유용한 단일 뉴클레오티드 다형성

Info

Publication number: KR20140101730A
Application number: KR1020147012550A
Authority: KR
Inventors: 아미르 체렛; 파비오 맥차르디; 조셉 레비
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2011-10-10
Filing date: 2012-10-09
Publication date: 2014-08-20
Also published as: CN103957705A; JP2014530819A; US9499868B2; ZA201403049B; HK1200274A1; EP2765857A1; US20130123189A1; BR112014008752A2; US8815511B2; EA201490749A1; IL231723A0; AU2012323345A1; UY34380A; US20150045306A1; TW201326399A; AR088294A1; MX2014004309A; CA2851510A1; EP2765857A4; NZ624258A

Abstract

다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 단계, 측정된 SNP 표현형에 기초하여 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자 또는 비-반응자인 것으로 확인하는 단계, 및 오직 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우에만 상기 대상체에게 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

글라티라머 아세테이트에 대한 임상 반응을 예측하는 데 유용한 단일 뉴클레오티드 다형성 {SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS USEFUL TO PREDICT CLINICAL RESPONSE FOR GLATIRAMER ACETATE}

본 출원은 2012년 4월 20일 출원된 미국 가출원 번호 제61/636,560호, 및 2011년 10월 10일 출원된 제61/545,282호의 우선권을 주장하며, 상기 각 출원은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다.

본 출원 전역에 걸쳐 다양한 공개 문헌은 괄호 안에 그의 전 인용문으로 참조된다. 본 발명이 속하는 분야의 최신 기술을 더욱 충분하게 기술하기 위해 상기 공개 문헌의 개시내용은 그 전문이 본 출원에서 참고로 포함된다.

다발성 경화증

다발성 경화증 (MS)은 재발-완화성 (RR)이거나, 또는 신경학적 악화 및 장애를 초래하는 진행성 과정에 있는, 중추 신경계 (CNS)의 만성, 쇠약성 자가면역 질환이다. 초기 진단시, RRMS는 신경 기능장애의 예측불가능한 급성 에피소드와, 그에 후속되는 가변적 회복 및 임상적 안정 기간을 특징으로 하는, 가장 일반적 형태의 질환이다 (1). 대부분의 RRMS 환자에서는 결국 재발에 병발되거나, 병발되지 않는 속발 진행성 (SP) 질환이 발생한다. 약 15%의 환자에서는 초기 시점에서부터 그의 신경 기능의 악화가 지속적으로 발생되고; 이러한 형태는 원발 진행성 (PP) MS로 불린다. 단일 임상 이벤트 (임상적 독립 증후군 또는 "CIS")를 경험하고, 후속 자기 공명 영상 (MRI) 스캔에서 맥도날드(McDonald) 기준에 따른 병변 파종을 보이는 환자 또한 재발성 MS를 앓는 것으로 간주된다 (2).

MS에서 젊은 성인에서 만성 신경 장애의 가장 일반적인 원인으로서, 그의 유병률은 전세계에서 상당히 다양하다 (3,4). 앤더슨(Anderson) 등은 1990년에 미국에서는 MS 진단을 받은 환자가 약 350,000여 명 (인구 100,000명당 대략 140명) 존재하는 것으로 추정하였다 (5). 전세계에는 이환된 개체가 약 250만 명 존재하는 것으로 추정된다 (6). 일반적으로, 전세계적으로 MS의 유병률과 발병률이 증가하는 추세에 있지만, 이러한 추세의 원인은 완전히 이해되지 않고 있다 (5).

현 치료 접근법은 i) 증상 치료 ii) 코르티코스테로이드를 이용한 급성 재발 치료, 및 iii) 질환 과정을 변경시키는 것을 목표로 하는 치료로 구성된다. 승인받은 현 요법은 질환의 염증 과정을 표적으로 한다. 그들 대부분은 면역조절제인 것으로 간주되지만, 그의 작용 기전이 완전하게 설명된 상태는 아니다. 면역억제제 또는 세포독성제는 또한 종래 요법의 실패 이후에 일부 환자에서 사용된다. 시토카인 인터페론 베타 (IFNB)의 유도체이며, MS에서 그의 작용 기전은 일반적으로 염증전 반응을 길항시키고, 억제인자세포를 유도하는, 그의 면역조절 효과에 기인하는 것인 베타세론(베타SERON)®, 아보넥스(AVONEX)® 및 레비프(REBIF)®를 비롯한, 수개의 약제가 승인받았으며, RR-MS 치료를 위해 유효한 것으로서 임상적으로 확인되었다 (7). MS 치료용으로 승인받은 다른 약물로는 미토크산트론 및 나탈리주맙을 포함한다.

글라티라머 아세테이트

글라티라머 아세테이트 (GA)는 RRMS 환자에서 재발 빈도를 감소시키기 위한 것으로 지시되는 시판용 제품인 코팍손(Copaxone)® 중의 활성 물질이다. RR-MS에서 재발률 및 장애 누적을 감소시키는 데 있어서의 그의 유효성은 다른 이용가능한 면역조절 치료법의 것과 유사하다 (8,9,10). 글라티라머 아세테이트는 4개의 천연적으로 발생된 아미노산: L-글루탐산, L-알라닌, L-티로신 및 L-리신을 함유하는 합성 폴리펩티드의 아세테이트 염으로 구성된다. 글라티라머 아세테이트의 평균 분자량은 5,000 내지 9,000 달톤이다. 1일 표준 용량이 20 mg일 때, GA는 일반적으로 우수한 내성을 띠지만, 상기 약물에 대한 반응은 가변적이다. 다양한 임상 시험에서, GA는 RR-MS 환자에서 장애의 재발률 및 진행을 감소시켰다. GA의 치료학적 효과는 각종 임상 센터로부터의 자기 공영 영상 (MRI) 관찰 결과에 의해 지지되지만 (11), GA 치료에 대한 반응에 관한 입증된 예측 바이오마커는 없다.

GA의 가능한 개시 작용 모드는 MHC 분자에의 결합, 및 이어서, T 세포에의 그의 제시에 대한 각종 미엘린 항원과의 경쟁과 관련이 있다 (12). 그의 작용 모드의 추가의 측면은 가정컨대, 뇌로 이동할 수 있고, 계내 방관자 억제를 유도하는 T 헬퍼 2형 (Th2) 세포의 강력한 유도이다 (13). MS에서 GA 치료는 GA 및 교차 반응성 미엘린 항원, 둘 모두에 대한 반응으로 우세한 Th2 표현형을 가지는 GA-특이 T 세포를 유도하는 것으로 나타났다 (13, 14). 추가로, 뇌-유래 신경영양성 인자 (BDNF)와 함께, 항염증성 시토카인, 예컨대, IL-10 및 전환 성장 인자-베타 (TGF-β)를 발현하는 GA-특이 침윤 세포의 능력은 EAE에서 GA의 치료학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 보인다 (15, 16, 17).

GA를 이용한 임상 경험은 완료된 임상 시험 및 진행 중인 임상 시험으로부터 수득된 정보, 및 시판 이후의 경험으로부터 수득된 정보로 구성된다. 임상 프로그램은 GA 20 mg/일로 치료받은 RRMS 대상에서 수행되는 3개의 이중 맹검 위약 대조군 연구를 포함한다 (18, 19, 20). 위약과 비교하여, 재발 횟수가 현저하게 감소된 것으로 관찰되었다. 가장 큰 대조군 연구에서, 재발률은 위약하에서 1.98인 것에서부터 GA 20 mg하에서 1.34인 것으로 32%만큼 감소되었다. GA 20 mg 또한 RRMS와 관련된 파라미터에 대하여 위약에 비해 유익한 효과가 있는 것으로 입증되었다. 9개월간의 치료 기간에 걸쳐 Gd-증강 병변의 누적 개수의 중앙값에 있어서 유의적인 효과가 있는 것으로 입증되었다 (위약하에서 병변이 17개인 것과 비교하여 20 mg군에서 병변 개수 11개).

GA를 이용한 임상 프로그램은 또한 만성-진행성 MS 대상체에서 수행되는 1개의 이중 맹검 연구 (21), 원발 진행성 환자에서 수행되는 1개의 이중 맹검 위약 대조군 연구 (22), CIS 환자에서 수행되는 1개의 이중 맹검 위약 대조군 연구 (23) 및 대개, RRMS에서 수행되는 다수의 개방 표지 및 동정적 사용 연구를 포함한다. GA의 임상적 사용은 현 문헌에 광범위하게 리뷰되어 있고, 공개되어 있다 (24,25,26,27) .

미국 특허 번호 제7,855,176호에는 용액 중 20 mg 글라티라머 아세테이트 및 20 mg 만닛톨을 함유하는 0.5 ml의 약학적 수용액을 피하 주사하여 재발-완화 다발성 경화증 (RRMS)을 앓는 환자에게 글라티라머 아세테이트를 투여하는 것이 개시되어 있다.

미국 특허 출원 공개 번호 US 2011-0046065 A1에는 7일의 기간에 걸쳐 치료학상 유효 용량의 글라티라머 아세테이트를 3회 피하 주사하며, 매 피하 주사는 1일 이상의 시간 간격을 두고 수행함으로써 재발-완화 다발성 경화증을 앓는 환자에게 글라티라머 아세테이트를 투여하는 것이 개시되어 있다 (35).

파마코게놈믹스

파마코게놈믹스는 유전적 변이성을 약물에 대한 생리학적 반응과 관련시키는 방법론이다. 약리유전학은 파마코게놈믹스의 하위 부류이며, 이는 "약물 반응과 관련된 DNA 서열 변이에 관한 연구"로 정의된다 (ICH E15; http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucml29296.pdf). 약리유전학은 약물 대사와 관련된 유전자의 유전적 다형성, 약물 작용 기전, 질환 종류, 및 부작용에 초점을 맞춘다. 약리유전학은 더욱 개별화된 약물 요법이 개발되도록 함으로써 더욱 효과적이고 안전한 치료법이 수득될 수 있도록 하는 개인 맞춤형 의료의 초석이 된다.

약리유전학은 임상 시험에서 대상체들 간의 약물 반응의 가변성을 설명하는 데, 예컨대, 유해 사례와 같이 예상외로 출현한 임상적 문제를 처리하는 데, 시험률을 최적화하기 위해 임상 시험에 대한 적격성을 측정하는 데 (사전 스크리닝), 치료가 도움이 될 가능성이 더욱 큰, 또는 더욱 작은 환자, 또는 유해 사례의 위험이 있을 수 있는 환자를 확인하기 위한 약물-연관 진단 시험을 개발하는 데, 또는 의사의 치료 결정을 가이드하는 정보를 약물 라벨에 제공하는 데, 신규 및 현존 약물의 작용 기전 또는 대사를 보다 잘 이해할 수 있도록 하는 데, 및 질환 기전을 보다 잘 이해할 수 있도록 하는 데 사용되면서, 많은 약물 개발 프로그램의 핵심 요소가 되어 왔다.

일반적으로, 약리유전학 분석은 2가지 방법론 접근법: 후보 유전자 연구 기법, 및 전 게놈 관련 분석 연구(Genome Wide Association Study: GWAS) 중 하나로 수행된다. 후보 유전자 연구 기법은 질환, 약물의 작용 모드, 약물의 독성 및 대사를 사용한, 사전 선별된 후보 유전자에서의 다형성 검출을 기초로 한다. 전 게놈 관련 분석 연구 (GWAS)를 통해서는 게놈 간의 1 M개 (100만 개) 초과의 다형성을 검출할 수 있다. 이러한 접근법은 관련된 유전자가 비공지된 것일 때 사용된다. GWAS에 사용되는 DNA 어레이 또한 후보 유전자 접근법에서와 같이 유전자마다 분석될 수 있다.

약리유전학적 연구

MS 환자에서 다양한 약리유전학적 연구가 수행되었다. 예를 들어, 변(Byun) 등에 의해 수행된 전 게놈 관련 분석 연구 (GWAS) (36)는 인터페론-베타에 대한 반응자와 비-반응자 사이의 유전적 차이를 검출할 수 있는 능력을 최대화시키기 위하여 극단적인 임상적 표현형에 초점을 맞추었다. 다중 분석적 접근법을 통해 수개의 SNP와 치료 반응 사이의 유의적인 관련성을 검출하였다. 반응자 및 비-반응자는 글리피칸 5, 콜라겐 XXV 형 α1, 히알루로난 프로테오글리칸 결합 단백질, 칼파스타틴 , 및 뉴런 PAS 도메인 단백질 3을 비롯한, 많은 유전자 중에 위치하는 SNP에 대해 유의적으로 상이한 유전자형 빈도를 가졌다. 다른 연구는 IFN 반응자 및 비-반응자의 게놈 프로파일 및 유전자 발현 프로파일의 특징을 규명하기 위해 약리유전학적 분석을 사용하였다.

다른 약리유전학적 연구는 글라티라머 아세테이트에 대한 반응과 관련된 유전적 배경을 분석하였다. 예를 들어, 푸스코 C(Fusco C) 등 (37)은 HLA 대립유전자와 GA에 대한 반응 사이의 가능한 관계를 평가하였다 (N=83 RRMS). DRB1*1501 대립유전자 빈도는 건강한 대조군과 비교하였을 때, MS 환자에서 증가되어 있었다 (10.8% 대 2.7%; p=0.001). DRB1*1501 보유자에서의 반응률은 DRB1*1501의 비보유자의 경우, 39.4%, 및 전체 연구 집단의 경우, 50%인 것과 비교하여 81.8%였다. 그로스만(Grossman) 등 (38)은 2개의 임상 시험 코호트로부터의 DNA에 관하여 HLA-DRB1*1501 및 총 27개의 다른 후보 유전자내의 61개의 SNP의 유전자형을 분석하였다. 본 연구를 통해 HLA-DRB1*1501와 GA에의 분석 사이에는 어떤 관령성도 없는 것으로 나타났다. 본 연구의 결과는 WO2006/116602 (39)로 공개된 국제 출원에 개시되어 있다.

약리유전학은 더욱 개별화된 약물 요법이 개발되도록 함으로써 더욱 효과적이고 안전한 치료법이 수득될 수 있도록 하는 개인 맞춤형 의료의 초석이 된다. 다발성 경화증은 임상적 이질성을 띠는 복합 질환이다. 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 환자에서, 치료가 성공할 가능성을 측정할 수 있는 능력은 환자의 치료의 치료학적 관리를 개선시키는 중요한 도구가 될 것이다. MS 및 CIS에 대한 치료학적 옵션이 증가함에 따라, 바람직하게 요법에 대해, 및 구체적으로 GA에 대해 반응하는 환자를 측정할 수 있다는 중요성은 현저하게 증가하고 있다.

본 발명의 요약

본 발명은 i. 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 단계;

ii. 유전자형이

에서 AA이거나,

rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,

rs10277267, rs10950359, rs11599624, rs13245980, rs1415557, rs2521643, rs4255033, rs6584894, rs6909321, rs702355, 또는 rs844626에서 AG이거나,

rs12256889, rs1229542, rs214526, rs6097793, rs7086707, rs7180867, rs844608, 또는 rs844610에서 AC이거나,

에서 TT이거나,

rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

에서 GG이거나,

rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인하는 단계; 및

iii. 오직 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우에만 상기 대상체에게 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는담체를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하며,

여기서, 유전자형이

2군의 SNP 중 하나에서 AA이거나,

rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,

3군의 SNP 중 하나에서 TT이거나,

rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

4군의 SNP 중 하나에서 GG이거나,

rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

5군의 SNP 중 하나에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인하고;

유전자형이

에서 AA이거나,

에서 AG이거나,

rs10214633, rs10935016, rs11009827, rs12488259, rs2088713, rs2177073, rs4306478, rs496486, rs6097790, 또는 rs7317000에서 AC이거나,

에서 TT이거나,

rs11719825, rs13042992, rs1886308, rs2305623, 또는 rs998051에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

에서 GG이거나,

rs10083547, rs12496278, rs1299325, rs2155262, rs28861531, rs656975, rs7963693, 또는 rs933864에서 CG이거나, 또는

에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 비-반응자인 것으로 확인함으로써, 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한

(i) 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체에게 치료량의, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계;

(ii) 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하며,

여기서, 유전자형이

2군의 SNP 중 하나에서 AA이거나,

rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,

3군의 SNP 중 하나에서 TT이거나,

rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

4군의 SNP 중 하나에서 GG이거나,

rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

5군의 SNP 중 하나에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인함으로써 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지를 확인하는 단계; 및

(iii) 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우, 약학적 조성물을 계속해서 투여하거나, 또는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자가 아닌 것으로 확인된 경우, 인간 대상체에게 약학적 조성물을 투여하는 것을 수정하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한

(i) 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명은 또한

(i) 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍, 및

(ii) DNA의 세그먼트를 증폭시키기 위한 PCR 프라이머의 사용 설명서를 포함하는, PCR 증폭용 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 유전자 칩 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 수행하기 위한 시약을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한 것으로 디자인된 택맨 오픈 어레이(TaqMan Open Arrary) 검정법용 시약을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택되는 SNP에서의 유전자형을 확인하기 위한 프로브를 제공한다.

도 1. (세포 구획에 의해 조직화된) 광의적 표현형 정의를 위한 가장 풍부한 두 네트워크의 병합이다. 옅은 회색 기호를 가진 유전자는 GWAS 관찰 결과로부터 얻은 것인 반면, "공(empty)" 기호를 가지는 나머지는 것은 그의 경로의 특이 멤버이고, 어느 GWAS로도 확인되지 못한 것이다.
도 2. (세포 구획에 의해 조직화된) 협의적 표현형 정의를 위한 가장 풍부한 두 네트워크의 병합이다. 옅은 회색 기호를 가진 유전자는 GWAS 관찰 결과로부터 얻은 것인 반면, "공(empty)" 기호를 가지는 나머지는 것은 그의 경로의 특이 멤버이고, 어느 GWAS로도 확인되지 못한 것이다.
도 3. (세포 구획에 의해 조직화된) 협의적 표현형 정의를 위한 두 네트워크의 병합이다. 옅은 회색 기호를 가진 유전자는 GWAS 관찰 결과로부터 얻은 것인 반면, "공(empty)" 기호를 가지는 나머지는 것은 그의 경로의 특이 멤버이고, 어느 GWAS로도 확인되지 못한 것이다.

본 발명은

i. 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 단계;

ii. 유전자형이

2군의 SNP 중 하나에서 AA이거나,

rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,

3군의 SNP 중 하나에서 TT이거나,

rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

4군의 SNP 중 하나에서 GG이거나,

rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

5군의 SNP 중 하나에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인하는 단계; 및

iii. 오직 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우에만 상기 대상체에게 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계는 7일의 기간에 걸쳐 인간 대상체에게 약학적 조성물을 3회 피하 주사 투여하는 것을 포함하며, 매 피하 주사는 1일 이상의 시간 간격을 두고 수행된다.

일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 40 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 1 ml 단위 용량의 수용액이다.

일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 20 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 1 ml 단위 용량의 수용액이다.

일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 20 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 0.5 ml 단위 용량의 수용액이다.

여기서, 유전자형이

2군의 SNP 중 하나에서 AA이거나,

rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,

3군의 SNP 중 하나에서 TT이거나,

rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

4군의 SNP 중 하나에서 GG이거나,

rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

유전자형이

6군의 SNP 중 하나에서 AA이거나,

에서 AG이거나,

7군의 SNP 중 하나에서 TT이거나,

에서 CT이거나,

8군의 SNP 중 하나에서 GG이거나,

9군의 SNP 중 하나에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 비-반응자인 것으로 확인함으로써, 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한

여기서, 유전자형이

2군의 SNP 중 하나에서 AA이거나,

rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,

3군의 SNP 중 하나에서 TT이거나,

rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

4군의 SNP 중 하나에서 GG이거나,

rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

일부 실시양태에서, 인간 대상체에게 치료량의, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계가 7일의 기간에 걸쳐 인간 대상체에게 약학적 조성물을 3회 피하 주사 투여하는 것을 포함하며, 매 피하 주사는 1일 이상의 시간 간격을 두고 수행된다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우, 이후 인간 대상체에게 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 단일요법으로 투여한다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우, 이후 인간 대상체에게 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 1종 이상의 다른 다발성 경화증 약물과 함께 조합하여 투여한다.

일부 실시양태에서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs1777193로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939에서의 유전자형을 측정한다. 다른 실시양태에서, SNP rs9508834 또는 rs17807327에서의 유전자형을 추가로 측정한다. 다른 실시양태에서, SNP rs9508834 및 rs17807327에서의 유전자형을 추가로 측정한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 상기 SNP 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개 또는 그 이상의 것에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 상기 SNP 중 4, 6, 10, 11, 12 또는 13개의 것에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 상기 SNP 중 6 또는 8개의 것에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 6개의 SNP에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs949298에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 7a-f에 제시되어 있는 바와 같다.

일부 실시양태에서, SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs2511064에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 9a-f에 제시되어 있는 바와 같다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 10에 제시되어 있는 바와 같다.

일부 실시양태에서, SNP rs12256889, rs17771939, rs2511064, 및 rs2521644에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 11에 제시되어 있는 바와 같다.

일부 실시양태에서, SNP rs11599624, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs12256889, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10988087, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2177073, rs2521644, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs4445746, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4148871, rs4344916, rs4445746, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs1007328, rs11617134, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10988087, rs12639443, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs11617134, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10950359, rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs2511064, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4344916, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs10950359, rs10988087, rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2521644, rs3135391, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs1007328, rs10950359, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs947603, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, SNP rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4344916, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 글라티라머 아세테이트 요법에 대한 반응 또는 비-반응을 나타내는 1개 이상의 임상 변수를 측정하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 1개 이상의 임상 변수는 대상체의 연령 및 T1 뇌 병변 부피로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 본 방법은 인간 대상체의 혈중 바이오마커의 값을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 바이오마커는 IL-10 농도, IL-17 농도, IL-18 농도, TNF-α 농도, 뇌 유래 신경영양성 인자 농도, 카스파제-1 농도, IL-10/IL-18 비, IL-10/IL-17 비, IL-2 농도 및 IFN-γ 농도, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 대상체로부터 수득된 핵산 함유 샘플로부터 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 어레이를 사용하여 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 어레이는 유전자 어레이, 유전자 칩, DNA 어레이, DNA 마이크로어레이, 택맨 오픈 어레이 및 비드 어레이로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 어레이는 택맨 오픈 어레이이다.

일부 실시양태에서, 유전자형을 측정하는 단계는 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC), 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및 어레이, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 사용하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍 및 1개 이상의 프로브를 사용하여 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 유전자 칩, 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 유전자형을 측정한다.

일부 실시양태에서, 대상체의 상기 하나 이상의 SNP에서의 유전자형을 측정하는 단계는

(i) 대상체로부터 수득된 샘플로부터 DNA를 수득하고;

(ii) 임의적으로 DNA를 증폭시키고;

(iii) DNA 또는 증폭된 DNA를, 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하는 데 적합한 복수개의 프로브를 포함하는 어레이와 접촉시키는 것을 포함한다.

(i) 대상체로부터 수득된 샘플로부터 DNA를 수득하고;

(ii) 임의적으로 DNA를 증폭시키고;

(iii) 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위하여 DNA 또는 증폭된 DNA에 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 유전자 칩, 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC) 및 어레이, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 수행하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 어레이는 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하는 데 적합한 복수개의 프로브를 포함한다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 나이브(naive) 환자이다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 이전에 글라티라머 아세테이트를 투여받은 경험이 있는 대상체이다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체는 이전에 글라티라머 아세테이트 이외의 다발성 경화증 약물을 투여받은 경험이 있는 대상체이다.

일부 실시양태에서, 대상체의 상기 하나 이상의 SNP와 연관 비평형에 있는 SNP에서의 유전자형을 측정함으로써 대상체의 상기 하나 이상의 SNP에서의 유전자형을 간접적으로 수득한다.

본 발명은 또한 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명은 또한

일부 실시양태에서, 키트는

(ii) 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브를 포함한다.

본 발명은 또한 1군의 SNP로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한 것으로 디자인된 택맨 오픈 어레이 검정법용 시약을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트를 제공한다.

일부 실시양태에서, 키트는 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트의 사용 설명서를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)은

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)은 rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)은 rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs949298에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs2511064에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs12256889, rs17771939, rs2511064, 및 rs2521644에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs11599624, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs12256889, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10988087, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2177073, rs2521644, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs4445746, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4148871, rs4344916, rs4445746, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs1007328, rs11617134, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10988087, rs12639443, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs11617134, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10950359, rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs2511064, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4344916, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs10950359, rs10988087, rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2521644, rs3135391, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs1007328, rs10950359, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs947603, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 키트는 SNP rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4344916, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 18a-s 및 19a-h에 제시되어 있는 바와 같다.

일부 실시양태에서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 20-36에 제시되어 있는 바와 같고, 여기서, 선택된 표는 유전자형이 측정된 SNP에 상응한다

본원에서 사용되는 바, 유전적 마커란 염색체 상의 위치가 공지되어 있는 DNA 서열을 의미한다. 유전적 마커 부류에 대한 수개의 비제한적 예로는 SNP (단일 뉴클레오티드 다형성), STR (짧은 연쇄 반복), 및 SFP (단일 특징 다형성), VNTR (가변 연쇄 반복), 미소부수체 다형성, 삽입 및 결실을 포함한다. 본 발명과 관련된 유전적 마커는 SNP이다.

본원에서 사용되는 바, SNP 또는 "단일 뉴클레오티드 다형성"은 개체간의 DNA 염기가 상이한 위치인, 게놈 중의 특이 부위를 의미한다. 일부 실시양태에서, SNP는 유전자의 코딩 영역 중에 위치한다. 다른 실시양태에서, SNP는 유전자의 비코딩 영역 중에 위치한다. 추가의 다른 실시양태에서, SNP는 유전자간 영역 중에 위치한다.

인간 질환과 관련된 SNP 또는 유전자에 관한 정보를 검색할 수 있는 데이터베이스에 관한 수개의 비-제한적인 예로는 NCBI 리소스, 더 SNP 컨소시엄 LTD(The SNP Consortium LTD), NCBI dbSNP 데이터베이스, 인터내셔널 햅맵 프로젝트(International HapMap Project), 1000 게놈스 프로젝트(1000 Genomes Project), 글로바 베리에이션 브라우저(Glovar Variation Browser), SNPStats, PharmGKB, GEN-SniP, 및 SNPedia를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명과 관련된 SNP는 하기 표 1-3 또는 표 16에 열거된 SNP 중 하나 이상의 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중 SNP는 동시에 평가되는 반면, 다른 실시양태에서, SNP는 별개로 평가된다. 본원에서는 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/에서 공개적으로 이용가능한, NCBI dbSNP 데이터베이스에 따라 rs 식별자 번호를 이용하여 SNP를 확인한다.

일부 실시양태에서, GA에 대한 반응 또는 비-반응과 관련이 있는 것으로 밝혀진 SNP와 연관 비평형에 있는 SNP는 유사한 결과를 수득하는 데 유용하다.

본원에서 사용되는 바, 연관 비평형이란 한 유전자 좌위에서의 SNP의 비-무작위적인 관련을 의미한다. 연관 비평형을 측정하는 기법은 당업계에 공지되어 있다. 두 SNP가 함께 유전되었다면, 이는 연관 비평형에 있는 것인 바, 그가 제공하는 정보는 어느 정도까지는 상관 관계가 있다. 모델에 포함된 SNP와 연관 비평형에 있는 SNP는 데이터베이스, 예컨대, 햅맵, 또는 다른 관련 데이터베이스로부터, 실험실에서 실행되는 실험실 셋업, 또는 컴퓨터 지원 인실리코 실험으로부터 수득될 수 있다.

대상체의 본원에서 지정된 바와 같은, 예컨대, NCBI dbSNP rs 식별자에 의해 지정된 바와 같은 SNP의 위치에서의 유전자형을 측정하는 것은 예컨대, SNP의 유전자좌에서의 각 대립유전자의 뉴클레오티드의 실체를 측정함으로써 직접적으로 유전자형을 분석하고/거나, 예컨대, 해당 SNP와 연관 비평형에 있고, 해당 SNP의 유전자좌에서의 각 대립유전자의 실체를 실질적인 신뢰 수준으로 추론할 수 있도록 허용하는 하나 이상의 유전자좌에서의 각 대립유전자의 실체를 측정함으로써 간접적으로 유전자형을 분석하는 것을 포함할 수 있다.

일부 경우에, 간접적으로 유전자형을 분석하는 것은 해당 SNP의 유전자좌에서의 각 대립유전자의 실체를 85% 이상, 90% 이상 또는 99% 이상의 확실성의 확률로 추론할 수 있도록 허용하도록 하기 위해 해당 SNP와 충분하게 고도한 연관 비평형에 있는 하나 이상의 유전자좌에서의 각 대립유전자의 실체를 측정하는 것을 포함할 수 있다.

SNP 위치에서의 유전자형 (SNP"에서의" 유전자형)은 SNP에서의 뉴클레오티드의 실체에 상응하는 단일 문자로 표현될 수 있으며, 여기서, A는 아데닌을 나타내고, T는 티미딘을 나타내고, C는 시토신을 나타내고, G는 구아닌을 나타낸다. 단일 SNP에서의 두 대립유전자의 실체는 A, T, C, 및 G의 두 문자 조합으로 표현될 수 있고, 여기서, 두 문자 조합의 첫번째 문자는 제1 대립유전자를 나타내고, 두번째 문자는 제2 대립 유전자를 나타내며, 여기서, A는 아데닌을 나타내고, T는 티미딘을 나타내고, C는 시토신을 나타내고, G는 구아닌을 나타낸다. 따라서, SNP에서의 두 대립유전자의 유전자형은 예를 들어, AA, AT, AG, AC, TT, TG, TC, GG, GC, 또는 CC로 표현될 수 있다. AT, AG, AC, TG, TC, 및 GC는 각각 TA, GA, CA, GT, CT, 및 CG와 등가인 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 SNP는 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 대상체에서의 GA에 대한 반응의 예측 지표로서 사용될 수 있다. 본 발명의 측면은 환자 DNA 샘플을 수득하고, 환자 샘플을 하나 이상의 SNP에서, 또는 특정의 SNP 세트에서의 유전자형을 분석함으로써 SNP의 존재를 측정하는 것에 관한 것이다. 당업계의 숙련가에게 공지되는 임의의 수단을 통해 환자 DNA 샘플을 추출할 수 있고, 상기 샘플 중의 SNP를 검출할 수 있음을 이해하여야 한다. 공지된 기법에 관한 일부 비-제한적인 예로는 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 평면 마이크로어레이 또는 비드 어레이를 포함하나, 이에 한정되지 않는 마이크로어레이, 유전자 어레이, 택맨 오픈 어레이를 포함하나, 이에 한정되지 않는 PCR 어레이, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC)를 통한 검출을 포함한다.

일부 실시양태에서, SNP는 SNP를 포함하는 DNA 영역의 PCR 증폭 및 서열 분석을 통해 검출된다.

일부 실시양태에서, SNP는 SNP에 특이적인 프로브의 존재하에서 PCR 증폭을 통해 검출된다.

SNP 검출에서의 프로브 및 그의 사용 방법이 당업계에 주지되어 있으며, 이는 예를 들어, 문헌 [Barnes MR. Genetic Variation: Methods and Protocols 1st ed. New York: Humana Press, 2010] 및 [Komar, AA. Single Nucleotide Polymorphisms: Methods and Protocols 2^nd ed. York: Humana Press, 2009]에 기술되어 있다.

일부 실시양태에서, SNP는 DNA CHIP을 비롯한 DNA 마이크로어레이를 사용하여 검출된다. 예컨대, DNA 서열 중의 SNP와 같은, 유전적 다형성, 변이 또는 돌연변이 (일반적으로, 유전적 변이)를 검출하기 위한 마이크로어레이는 고체 표면, 전형적으로 유리를 포함하며, 그 위에는 연구하고자 하는 유전적 변이에 상보적인, 다수의 유전자 서열 (프로브)이 적층되어 있다. 프로브를 어레이에 가하는 표준 로보트식 프린터를 사용하여, 고밀도의 개별 프로브 피쳐를 수득할 수 있고, 예를 들어, 전형적으로는 600개의 피쳐/㎠ 이상의 프로브 밀도를 달성할 수 있다. 어레이 상의 프로브의 위치 결정은 인쇄 장치 (로보트, 잉크젯 프린터, 포토리소그래피 마스크 등)에 의해 정확하게 조정되고, 프로브는 그리드로 정렬된다. 어레이 상의 프로브의 조직화를 통해 후속되는 특이적인 프로브-표적 상호작용 확인은 용이하게 이루어질 수 있다.

추가로, 반드시 그러할 필요는 없지만, 어레이 피쳐를, 그리드 형상의 것이며, 하기에서는 서브-어레이로 지칭되는 보다 작은 섹터로 구획하는 것이 일반적이다. 비록 더 적은 개수의 (예컨대, 16개), 또는 더 많은 (예컨대, 64개 이상의) 피쳐가 각 서브-어레이를 구성할 수 있기는 하지만, 서브-어레이는 전형적으로는 32개의 개별 프로브 피쳐를 포함한다.

일부 실시양태에서, 유전적 변이, 예컨대, SNP의 존재를 검출하는 것은 시험 샘플로부터 유래된 DNA 단편 중의 정상 및 돌연변이체 대립유전자를 특이적으로 인식하는 서열에 하이브리드화시키는 것을 포함한다. 전형적으로, 단편을 예컨대, 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 사용하여 증폭시키고, 예컨대, 형광성 분자를 사용하여 표지화하였다. 레이저를 사용하여 칩 상에 결합된 표지화된 단편을 검출할 수 있고, 이로써, 정상 대립유전자에 대해 동형접합성인 개체를 이형접합성 개체 (상염색체 우성 병태인 경우, 이때 이들 개체는 보균자로 지칭된다)로부터, 또는 돌연변이체 대립유전자에 대해 동형접합성인 개체로부터 명확하게 구별할 수 있다.

일부 실시양태에서, 증폭 반응 및/또는 연장 반응을 마이크로어레이 또는 비드 그 위에서 수행한다. 감별 하이브리드화 기반 방법의 경우, 유전자형을 분석하기 위해 하이브리드화 데이터를 분석하는 방법은 다수 존재한다: 하이브리드화 수준이 증가된 경우: 정상 및 돌연변이체 대립유전자에 상보적인 프로브의 하이브리드화 수준을 비교한다. 하이브리드화 수준이 감소된 경우: 참조 서열과 완전하게 상보적인 올리고뉴클레오티드의 하이브리드화 수준 감소에 의해 대조군 샘플과 시험 샘플 사이의 서열 차이를 확인할 수 있다. 돌연변이체 동형접합성 개체에서는 대략 100%의 손실이 일어나는 반면, 이형접합체에서는 단지 대략적으로 50%의 손실만이 일어날 뿐이다.

두 가닥 모두의 길이가 "n"개의 뉴클레오티드 ("올리고뉴클레오티드") 길이인 서열의 염기 모두를 조사하는 마이크로어레이에서는, 상기 뉴클레오티드 중의 것을 제외한 모든 서열 중의 이전 올리고뉴클레오티드와 최소 "2n"개의 올리고뉴클레오티드가 중첩되어야 한다. 전형적으로, 올리고뉴클레오티드의 크기는 약 25개의 뉴클레오티드이다. 그러나, 당업계의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 올리고뉴클레오티드는 적절한 임의의 길이일 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

서열을 재구축하는 데 사용되는 올리고뉴클레오티드의 개수가 증가하게 되면, 하이브리드화 수준 변동으로부터 유도되는 오류는 감소하게 된다. 그러나, 상기 방법으로는 정확한 서열 변이를 확인할 수 없다: 일부 실시양태에서, 상기 방법을 서열 분석과 조합함으로써 돌연변이를 확인할 수 있다. 증폭 또는 연장이 마이크로어레이 또는 비드 그 위에서 수행되는 경우, 일례로 3가지 방법이 제시된다: 미니서열 분석 전략법에서는, 돌연변이 특이 프라이머를 슬라이드 상에 고정시키고, 형광성 디데옥시뉴클레오티드를 이용하여 연장 반응 후, 스캐너를 사용하여 마이크로어레이의 영상을 포착한다. 프라이머 연장 전략법에서는, 야생형 및 돌연변이체 서열, 각각을 검출하기 위한 2개의 올리고뉴클레오티드를 디자인한다. 이어서, 하나의 형광 표지화된 뉴클레오티드를 이용하여 연장 반응을 수행하고, 나머지 뉴클레오티드는 비표지화한다. 어느 경우에서든, 출발 물질은 PCR에 의해 증폭된 RNA 샘플 또는 DNA 생성물일 수 있다. 태그 어레이 전략법에서는, 결정된 5' 서열 또는 "태그"를 보유하는 특이 프라이머를 포함하는 용액 중에서 연장 반응이 수행된다. 상기 서열 또는 "태그"에 상보적인 올리고뉴클레오티드를 포함하는 마이크로어레이를 사용함으로써 연장 결과의 생성물을 포획할 수 있다. 상기 마이크로어레이의 예로는 고밀도 마이크로어레이 "플렉스-플렉스(Flex-flex)" (어피메트릭스(Affymetrix))를 포함한다. 일루미나 1M 도우 비드칩 어레이(Illumina 1M Dou BeadChip array)에서 (http://www.illumina.com/products/humanlm_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn), SNP 유전자형은 제조사의 디폴트 클러스터 설정을 사용함으로써 형광 강도로부터 생성된다.

본 발명의 일부 측면에서, 표 1-3 또는 표 16으로부터의 SNP를 비롯한, 예측 모델을 사용하여 GA에 대한 반응을 예측한다.

본 발명의 일부 측면에서, 예측 모델은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개 또는 그 이상의 SNP를 포함한다.

본 발명의 일부 측면에서, 예측 모델은 4, 6, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 SNP를 포함한다.

본 발명의 일부 측면에서, 예측 모델은 상기 모델을 구성하는 특정 SNP 세트를 포함한다.

본 발명의 모델을 구성하는 일부 특정 SNP 세트는 하기 표 5, 8 및 17에 제시되어 있다.

본 발명의 일부 측면에서, 예측 모델 (또는 "모델")은 환자의 특정 모델에 포함된 SNP에서의 유전자형에 기초하여 환자의 반응 확률 p (반응)을 계산하는 데 사용된다.

본 발명의 일부 측면에서, 그의 p (반응)가 특정 역치값 ("예측 역치값")보다 큰 환자는 GA에 대해 반응자인 것으로 예측되는 반면, 그의 p (반응)가 같은 예측 역치값보다 작은 환자는 GA에 대해 비-반응자인 것으로 예측된다.

본 발명의 다른 측면에서, 그의 p (반응)가 제1 예측 역치값 (예를 들어. 0.8)보다 큰 환자는 GA에 대해 반응자인 것으로 예측되는 반면, 그의 p (반응)가, 상기 제1 역치값보다 더 낮은 제2 예측 역치값 (예를 들어, 0.2)보다 작은 환자는 GA에 대해 비-반응자인 것으로 예측된다.

본 발명의 일부 측면에서, 그의 p (반응)가 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9보다 큰 환자는 GA에 대해 반응자인 것으로 예측된다.

본 발명의 일부 측면에서, 그의 p (반응)가 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9보다 작은 환자는 GA에 대해 비-반응자인 것으로 예측된다.

본 발명의 특정 측면에서, 예측 역치값은 0.5이며, 이로써, 그의 반응 확률 p (반응)가 0.5보다 큰 환자는 GA 치료에 대해 반응자인 것으로 예측되고, 그의 p (반응)가 0.5보다 작은 환자는 GA 치료에 대해 비-반응자인 것으로 예측된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 예측 역치값은 0.8이며, 이로써, 그의 반응 확률 p (반응)가 0.8보다 큰 환자는 GA 치료에 대해 반응자인 것으로 예측되고, 그의 p (반응)가 0.8보다 작은 환자는 GA 치료에 대해 비-반응자인 것으로 예측된다.

본 발명의 일부 측면에서, 환자를 GA로 치료할지 여부를 결정하기 위해 p (반응)를 사전 결정된 역치값 또는 역치값들과 비교한다.

본 발명의 특정 측면에서, 상기 비교는 환자, 및/또는 건강 관리 제공자 및 가족 구성원을 포함하나, 이에 한정되지 않는 보건 의료인에 의해, 또는 병원, 의학 연구소 또는 실험실을 포함하나, 이에 한정되지 않는 의료 또는 과학 단계에 의해 진행된다.

본 발명의 다른 측면에서, p (반응)는 특정/사전 결정된 예측 역치값 또는 역치값들을 참조하지 않고, 환자를 GA로 치료할지 여부를 결정하기 위해 환자, 및/또는 건강 관리 제공자 및 가족 구성원을 포함하나, 이에 한정되지 않는 보건 의료인에 의해, 또는 병원, 의학 연구소 또는 실험실을 포함하나, 이에 한정되지 않는 의료 또는 과학 단계에 의해 사용된다.

본 발명의 일부 측면에서, p (반응) 계산은 키트를 사용하는 것을 포함한다.

본 발명의 일부 측면에서, 키트 사용은 환자의 유전자형을 분석하는 것을 포함한다.

본 발명의 일부 측면에서, 키트 사용은 환자의 p (반응)를 계산하는 것을 포함한다.

본 발명의 특정 측면에서, 키트 사용은 환자가 유전학상 GA에 대해 반응자인지 또는 비-반응자인지 여부를 사용자에게 나타내는 것을 포함한다.

본 발명의 일부 측면에서, 임상 변수 측정은 유전적 변수와 함께, GA에 대한 반응을 예측하는 예측 모델의 일부를 포함한다. 임상 변수에 관한 일부 비-제한적인 예는 환자의 연령 (세), 환자의 성별, 및 임상적 소견 및 MRI 파라미터이다. "임상적 소견"으로는 EDSS 점수 및 재발률을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "MRI 파라미터"로는 T1 증강 병변 및/또는 T2 증강 병변의 부피 및/또는 개수를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 측면에서, 고려되는 임상 변수는 환자에 적합한 치료법에 대하여 결정하는 시점에 측정되는 것과 같거나, 또는 의사, 연구원 또는 결정에 관여하는 다른 전문가에게 적당한 것으로 보여지는 시점에 측정되는 것과 같다.

표 1-3 또는 표 16으로부터의 1개 이상의 SNP, 표 1-3, 5, 8, 16 또는 17로부터의 SNP 세트, 또는 표 1-3, 5, 8, 16 또는 17로부터의 한 SNP 또는 SNP 세트와 상기 기술된 하나 이상의 임상 변수와의 조합에 기초하여 환자가 GA에 대한 반응자인지, 또는 비-반응자인지를 확인하는 것은 GA에 대한 반응을 에측하는 데 사용될 수 있다.

키트 및 그의 사용 설명서 또한 본 발명의 범주내 포함된다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 키트는 진단용 키트이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 키트는 PCR 증폭용 키트이다.

일부 실시양태에서, 본 발명과 관련된 키트는 환자 샘플내 하나 이상의 SNP를 확인하기 위한 키트이다.

일부 실시양태에서, 키트는 특정 유전적 유전자좌를 증폭시키기 위한 프라이머를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 키트는 특정 SNP에의 하이브리드화를 위한 프로브를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명과 관련된 키트는 본 발명의 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명과 관련된 키트는 본 발명의 모델을 구성하는 특정 SNP 세트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 PCR 프라이머 쌍 세트를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명과 관련된 키트는 본 발명의 SNP에 특이적인 1개 이상의 프로브를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명과 관련된 키트는 본 발명의 모델을 구성하는 특정 SNP 세트에 특이적인 프로브 세트를 포함한다.

본 발명의 키트는 SNP를 포함하는 DNA 영역에 대하여, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 평면 마이크로어레이 또는 비드 어레이를 포함하나, 이에 한정되지 않는 마이크로어레이, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC), PCR 증폭 및 서열 분석을 포함하나, 이에 한정되지 않는 각각의 검정법을 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 키트는 택맨 오픈 어레이, 또는 택맨 오픈 어레이 검정법을 수행하기 위한 시약을 포함한다.

본 발명의 일부 측면에서, 택맨 오픈 어레이는 본 발명의 SNP에서의 유전자형을 분석하기 위한 것으로 디자인된 것이다. 본 발명의 일부 측면에서, 택맨 오픈 어레이는 본 발명의 모델을 구성하는 특정 SNP 세트에서의 유전자형을 분석하기 위한 것으로 디자인된 것이다.

본 발명의 키트는 본원에 개시된 임의의 생물학적 또는 화학적 기전에 관여하는 키트의 내용물의 사용 설명서를 포함할 수 있다.

키트는 단독으로 사용되거나, 샘플을 스크리닝하거나, 진단하고/거나, 대상체가 GA에 대해 반응자로 또는 비-반응자로 예측되는지 여부를 측정하는 데 도움을 주는 다른 방법 또는 조성물과 함께 조합하여 사용되는 키트 성분에 관한 사용 설명서를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 특정 SNP에서의 환자의 유전자형에 기초하여 환자의 p (반응)를 계산하는 것에 관한 설명서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 설명서는 예측 역치값 또는 예측 역치값들, 및 대상체가 GA에 대한 반응자인지 또는 비-반응자인지 여부를 예측하기 위해 p (반응) 계산치와 역치값/들을 비교하는 것에 관한 설명 또는 권고 사항을 포함한다.

다발성 경화증 형태:

MS의 5가지의 상이한 질환 단계 및/또는 종류가 있다:

1) 양성 다발성 경화증;

2) 재발-완화 다발성 경화증 (RRMS);

3) 속발 진행성 다발성 경화증 (SPMS);

4) 진행성 재발성 다발성 경화증 (PRMS); 및

5) 원발 진행성 다발성 경화증 (PPMS).

양성 다발성 경화증은 초기 발병 후 10-15년 동안 완치, 비영구적 장애 및 질환 무진행을 동반하는, 1-2회의 악화를 특징으로 하는 회고 진단이다. 그러나, 양성 다발성 경화증은 다른 형태의 다발성 경화증으로 진행될 수 있다.

RRMS를 앓는 환자는 산발적 악화 또는 재발 뿐만 아니라, 완화 기간을 경험한다. RRMS 환자의 경우, 축삭 손실의 병변 및 증거는 MRI상 육안으로 보이거나, 그렇지 않을 수 있다.

SPMS는 RRMS로부터 진화한 것일 수 있다. SPMS를 앓는 환자는 RRMS 환자와 비교하여 재발, 완화 동안 회복도 감소, 완화 빈도 감소 및 더욱 현저한 신경학적 결손을 가진다. 뇌량, 중심 중간선 및 척수의 위축에 대한 마커인 뇌실 비대가 SPMS 환자의 MRI상 육안으로 관찰된다.

PPMS는 뚜렷한 발작 또는 완화 없이, 신경학적 결손이 증가하면서 지속적으로 진행되는 것을 특징으로 한다. 뇌 병변, 미만성 척수 손상 및 축삭 손실의 증거가 PPMS 환자의 MRI상 명백히 드러난다. PPMS는 완화 없이 신경학적 결손이 증가하는 과정과 함께 진행되는 동안, 급성 악화의 기간을 가진다. 병변은 PRMS를 앓는 환자의 MRI상 명백히 드러난다 (28).

임상적 독립 증후군 (CIS)은 예컨대, 시각 신경염, 뇌간 증상, 및 부분 척수염과 같이, MS와 양립하는 단일의 단일 증상성 발작이다. 2차 임상적 발작을 경험한 CIS 환자는 일반적으로 임상적으로 확정된 다발성 경화증 (CDMS)을 앓는 것으로 간주된다. MRI 병변을 가지는 CIS 환자 중 80%를 넘는 환자에서는 MS가 발병되는 것으로 진행되는 반면, 대략적으로 20%에서는 자기 국한 과정을 가진다 (29, 30). MS와 일치하는 단일 임상적 발작을 경험한 환자는 임상적으로 확정된 다발성 경화증이 발병되 이전에 다발성 경화증과 일치하는 1개 이상의 병변을 가질 수 있다.

다발성 경화증은 시각 신경염, 시력 혼탁, 복시, 불수의 빠른 눈 운동, 시각 상실, 평형 상실, 떨림, 실조, 현기증, 사지 둔함(clumsiness), 손발 협조 기능 부족, 팔다리 중 하나 이상의 쇠약, 근육 긴장 변경, 근육 경직, 연축, 저림, 지각 착오, 작열감, 근육통, 안면통, 삼차 신경통, 찌르는 듯한 예리한 통증, 작열성 자통, 눌변, 불명료한 단어, 연설 리듬의 변화, 연하곤란, 피로감, 방광 장애 (절박증, 빈뇨, 불완전 배출 및 요실금 포함), 배변 장애 (변비 및 배변 조절 상실 포함), 발기부전, 성적 흥분 감소, 감각 상실, 열 민감성, 단기 기억 상실, 집중력 상실 또는 판단 또는 사고 상실과 함께 나타날 수 있다.

재발성 형태의 다발성 경화증:

재발성 MS라는 용어는:

1) RRMS 환자;

2) 재발에 병발되는 SPMS 환자; 및

3) 후속 MRI 스캔에서 맥도날드 기준에 따른 병변 파종을 보이는 CIS 환자를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 재발성 형태의 다발성 경화증으로는 신경 기능장애의 예측불가능한 급성 에피소드 (재발)에 이어, 그에 후속되는 가변적 회복 및 임상적 안정 기간을 특징으로 하는 재발-완화 다발성 경화증 (RRMS);

RRMS 환자에서 재발에 병발되거나, 병발되지 않는 지속적인 악화가 발생하는 속발 진행성 MS (SPMS: Secondary Progressive MS); 및

초기에서부터 진행성 악화가 발생한 환자에서 추후에도 또한 재발이 발생할 수 있는 희귀 형태인, 원발 진행성-재발성 다발성 경화증 (PPRMS) 또는 진행성-재발성 다발성 경화증 (PRMS)을 포함한다.

커츠크 확장 장애 상태 척도( Kurtzke Expanded Disability Status Scale ; EDSS):

커츠크 확장 장애 상태 척도 (EDSS)는 다발성 경화증에서 장애를 정량화하는 방법이다. EDSS는 더 하위 그룹(braket)에서 MS를 앓는 사람들을 모으는 데 사용된 이전의 확장 상태 척도를 대체한다. EDSS는 8가지 기능 시스템 (FS)에서 장애를 정량화하며, 이들 각각에서 신경 전문의가 기능 시스템 점수 (FSS)를 배정할 수 있도록 한다. 기능 시스템은 (www.mult-sclerosis.org/expandeddisabil itystatusscale에 따라) 추체(phyramidal), 소뇌, 뇌간, 감각, 장 및 방광, 시각 & 뇌이다.

임상적 재발:

본원에서 "재발," "확진된 재발," 또는 "임상적으로 정의된 재발"로서도 또한 사용될 수 있는 임상적 재발은 하나 이상의 신규한 신경 이상의 출현 또는 하나 이상의 이전에 관찰된 신경 이상의 재출현으로서 정의된다.

임상적 상태의 이러한 변화는 48시간 이상 지속되어야 하고, 30일 이상의 비교적 안정적이거나, 개선된 신경 상태 바로 뒤에 수반되어야 한다. 이러한 기준은 "재발 평가" 섹션에서 상세히 설명된 바와 같이, "24시간 이상 동안 증상 지속"이라는 악화의 임상적 정의 (31)와 상이하다.

한 이벤트는 대상체의 증상이 하기 a) 또는 b)와 일치하는, 관찰된 객관적인 신경 변화를 수반할 경우에만 재발인 것으로 간주된다:

a) EDSS 점수에서 0.5 이상 증가 또는 7개의 FS 중 2개 이상의 점수에서 1등급 (32); 또는,

b) 이전 평가와 비교할 때, FS 중 하나의 점수에서 2등급.

대상체는 예컨대, 열 또는 다른 의학적 이상과 같은 임의의 급성 물질대사 변화도 겪지 않아야만 한다. 장/방광 기능 또는 인지 기능 변화가 EDSS 또는 FS 점수 변화의 전적인 원인이 되지 않아야 한다.

본원에서 사용되는 바 "글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자/유전학상 예측 반응자"는 환자 자신의 본 발명의 SNP, SNP 세트, 또는 모델에서의 유전자형에 기초하여 글라티라머 아세테이트에 대해 반응자인 것으로 예측되는 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체이다. 유사하게, 환자 자신의 유전자형에 기초하여 글라티라머 아세테이트 치료에 대해 비-반응자인 것으로 예측되는 대상체 또는 환자는 "글라티라머 아세테이트에 대한 예측 비-반응자/유전학상 예측 비-반응자"로 명명된다.

본원에서 사용되는 바, "다발성 경화증 약물"은 임상적으로 정의된 MS, CIS, 임의 형태의 신경퇴행성 또는 탈수초성 질환, 또는 상기 언급된 질환 중 어느 것의 증상을 치료하도록 의도된 약물 또는 작용제이다. "다발성 경화증 약물"은 항체, 면역억제제, 항염증제, 시토카인, 세포독성제 및 스테로이드제를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않고, 임상적으로 정의된 MS, CIS 또는 임의의 형태의 신경퇴행성 또는 탈수초성 질환을 치료하도록 의도된, 승인받은 약물, 임상 시험 중인 약물, 또는 대체 치료법을 포함할 수 있다. "다발성 경화증 약물"은 인터페론 및 그의 유도체 (베타세론®, 아보넥스® 및 레비프® 포함), 미토크산트론 및 나탈리주맙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 자가면역 질환의 치료를 위해 승인받았거나, 시험 중이지만, MS 또는 CIS 환자에서 MS 또는 CIS를 치료하는 데 사용된 작용제 또한 다발성 경화증 약물로서 정의된다.

본원에서 사용되는 바, "나이브 환자"는 이전 단락에서 정의된 바와 같은 임의의 다발성 경화증 약물로 치료받은 경험이 없는 대상체이다.

글라티라머 아세테이트의 투여는 경구, 비강, 폐, 비경구적, 정맥내, 동맥내, 경피, 진피내, 피하, 국소, 근육내, 직장, 경막내, 협측 투여 또는 위관 영양에 의한 것일 수 있다.

실험에 관한 상세한 설명

실시예

GA 에 대한 반응자 또는 비-반응자인 것으로 분류된 환자에서의 DNA 서열 다형성 분석

방법

대상체:

재발-완화 다발성 경화증 환자를 테바 포르테(Teva FORTE) 임상 시험 (www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php)에서 매일 20 mg GA 또는 40 mg GA로 치료하였다. 약리유전학적 연구에 대한 사전 동의서에 서명한 각 대상체로부터 혈액 샘플을 채취하고, 하기 기술된 바와 같이 분석하였다.

12개월간의 치료 후, 임상적 재발의 발병률, 및 MRI 데이터 (T1 및 T2 증강 병변)를 사용하여 2가지 정의: 본원 하기에 기술되는 "광의적 정의" 또는 "협의적 정의"에 따라 환자를 반응자 또는 비-반응자로 정의하였다. 제1 분석에서, "광의적"인 것으로 본원 하기에서 정의되는 정의에 따라 대상체를 "반응자" (R) 또는 "비-반응자" (NR)로 이항식로 분류하였다. 이어서, 보다 협의적인 정의를 사용하여 추가 분석을 수행하여, 앞서 반응자로서 분류된 환자 중 일부는 배제시키고, 보다 더 소규모의 샘플로 만들었다. 추가로, 3차 분석에서는, 본원 하기에서 정의된 바와 같은 환자의 임상적 데이터 및 MRI 파라미터에 기초하여 계산된 GA에 대한 반응에 관한 연속적 척도를 사용하였다 ("연속적 척도").

반응 정의

"광의적 정의" 또는 "광의적 표현형": 광의적 정의에 따른 반응자는 12개월간의 치료 기간 동안 재발이 일어나지 않고, 12개월째 (12개월간의 치료 종료시) 어떤 T1 증강 병변도 및 어떤 신규한 T2 증강 병변도 관찰되지 않은, 치료군 중의 환자인 것으로 정의하였다. 비-반응자는 12개월간의 치료 기간 동안 1회 이상의 재발이 일어나고, 12개월에서 1개 초과의 신규한 T2 증강 병변을 보인 환자인 것으로 정의하였다.

"협의적 정의" 또는 "협의적 표현형": 협의적 정의에 따른 반응자는 "광의적" 정의에서와 같이, 12개월간의 치료 기간 동안 어떠한 재발도 일어나지 않고, 12개월째 (12개월간의 치료 종료시) 어떤 T1 증강 병변도 및 어떤 신규한 T2 증강 병변도 보이지 않는, 치료군 중의 환자인 것으로 정의하였다. 추가로, 동원 시점에 어떤 T1 증강 병변도 관찰되지 않은 환자, 및 T2 병변의 부피가 실험하는 동안 (1,000 ㎣까지) 유의적으로 증가한 대상체는 반응자로서 정의하지 않았다. 비-반응자에 대한 정의는 "광의적" 정의에서와 동일하였다.

"복합 척도," "복합 표현형" 또는 "연속적 척도"는 임상적 및 MRI 파라미터 (12개월간의 치료 동안의 재발률 및 12개월째의 T1 및 T2 증강 병변)에 기초하여 계산된다. ("반응자/비-반응자"인 이항식 척도와 달리) 연속적 척도인 상기 척도는 GA R/NR과 관련된 SNP를 검색하는 정량적 GWAS에서 사용되었다.

재발 평가

임상적 재발은 하나 이상의 신규한 신경 이상의 출현 또는 하나 이상의 이전에 관찰된 신경 이상의 재출현으로서 정의되었다.

임상적 상태의 이러한 변화는 48시간 이상 지속되었고, 30일 이상의 비교적 안정적이거나, 개선된 신경 상태 바로 뒤에 수반되었다. 본 연구에서 사용된 기준은 "24시간 이상 동안 증상 지속"이라는 악화의 임상적 정의 (31)와 상이하였다. "연구에서의" 악화에 관한 정의는 객관적인 신경 평가 (다음 문단 참조)에 입증되어야 하는 바, 신경학적 결손은 가성 악화가 제거될 만큼 충분히 긴 시간 동안 지속되어야 한다.

한 이벤트는 대상체의 증상이 하기 a) 또는 b)와 일치하는, 관찰된 객관적인 신경 변화를 수반한 경우에만 재발인 것으로 간주되었다:

b) 이전 평가와 비교할 때, FS 중 하나의 점수에서 2등급.

대상체는 예컨대, 열 또는 다른 의학적 이상과 같은 임의의 급성 물질대사 변화도 겪지 않았다. 장/방광 기능 또는 인지 기능 변화가 EDSS 또는 FS 점수 변화의 전적인 원인이 되지는 않았다.

평가 신경 전문의에 의한 대상체 평가

-1개월째 (스크리닝시), 0개월째 (기준선), 3개월째, 6개월째, 9개월째, 12개월째 (이중 맹검 단계 종료시), 18개월째 및 24개월째 (종료/조기 불연속)에 완전 신경 평가를 수행하였다.

치료 신경 전문의에 의해 재발 결정

치료 전문의는 평가 신경 전문의에 의해 평가된 (변환되지 않은) EDSS/FS 실제 점수에 기초하여 신경 변화가 확진된 재발인 것으로 간주되는지 여부에 관하여 결정하였다.

재발 경과를 모니터링하기 위한 추적 조사 방문은 치료 전문의의 재량으로 다음 계획된 방문에서 평가와 함께 이루어졌으나, 신경 평가는 평가 신경 전문의가 수행하였다.

재발 평가 절차

대상체는 재발을 암시하는 임의 증상이 출현한 경우에는 48시간 이내에 그의 연구 현장에 반드시 전화할 것을 지시받았다.

평가 신경 전문의는 대증 기간이 ≥ 48시간인 것을 조건부로 하여, 증상 발병 7일 이내에 대상체를 평가하였다. 재발을 암시하는 임의의 증상이 일단 발생하고 나면, 치료 신경 전문의/전문의가 대상체를 평가하였다.

계획된, 또는 예정에 없던 방문 동안 암시적 재발이 있는 경우, 치료 신경 전문의/전문의는 대상체를 평가 신경 전문의/전문의에게로 보냈다.

분석

GWAS를 위해 선택된 DNA 칩은 일루미나 1M 도우 비드칩이었다 (http://www. illumina.com/products/humanlm_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn). 각 샘플에 대하여 수득된 정규화된 비드 강도 데이터를 일루미나 게놈 스튜디오(Illumina Genome Studio) v1.0.2 소프트웨어로 분석하여 제조사의 디폴트 클러스터 설정을 이용하여 형광 강도로부터 SNP 유전자형 (상이한 동형접합체 및 이형접합체 포함)을 작성하였다. 품질 관리 (QC)는 호출률 평가, (1) 호출이 없는 경우, (2) MAF가 0.05 미만인 경우, 및 (3) 유전자형 분석률이 0.9 미만인 경우의 SNP 체크를 포함하였다. 상기 기준과 매칭되지 않는 SNP는 추가 분석으로부터 삭제하였다. 결측 유전자형 분석이 >10%인 개체로부터 얻은 데이터 또한 분석으로부터 배제시켰다. 추가의 품질 관리 단계를 수행하여 멘델(Mendelian)의 오류율 (PLINK; 56 버전 1.04)에 기초하여 개체 및/또는 마커를 배제시켰다. 10% 초과인 SNP 및 멘델 오류율이 5% 초과인 가족은 폐기하였다. 추가로, 하디-바인베르크 평형(Hardy-Weinberg Equilibrium) (HWE - p<0.00001)으로부터 유의적인 편차를 보이는 SNP는그를 추가 분석으로부터 배제시키기 전에 평가를 위해 표시해 두었다.

이항식 또는 연속적 척도를 분석하기 위해 적절한 서브루틴을 사용하면서, PLINK 소프트웨어 (http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/)를 이용하여 GWAS를 수행하였다. 다중 검사를 위해 결과를 보정하지 않았다. 3가지 분석으로부터의 p 값이 10^-4 이하인 SNP를 GA에의 반응에 대한 예측 능력이 있는 것으로 간주하였다. 이항식 척도 (광의적 및 협의적 정의)의 경우, 유전자형의 분포가 비-반응자에서보다 반응자에서 유의적인 차이를 보이는지 여부에 따라 마커를 선택하였다.

예측 모델링

치료에 대한 비-반응자 (NR)로부터 반응자를 구별짓는 유전자형 프로파일을 찾기 위해, 본 발명자들은 협의적 정의를 사용하였을 때 유의적인 것으로 나타난 (예컨대, p 값 = 10^-4 이하) SNP에 대해 역방향 단계식 로지스틱 회귀 방법을 사용하였다. 조합형 최적화 추단법에 기초하여 다른 모델을 생성하였다. 일단 모델 풀을 생성하고 나면, 아카이케 정보 기준(Akaike's Information Criterion: AIC)의 낮은 값, 및 모델에서의 소수의 SNP에 기초하여 선택된 모델을 선정하였다. 이전 단계에서 선정된 모델을 "단일 잔류(Leave one out)" 교차 검증을 통해 검정하여 ROC 곡선하 면적의 높은 값에 대해 검색하였다.

표 및 각 특정 모델에 대해 명시된 식에 따라 특정 환자의 반응 확률 p (반응)를 계산하였다.

택맨 오픈 어레이 검정에 의해 SNP에서의 유전자형을 추가로 분석하고, 포르테 코호트 및 다른 코호트에서의 예측값을 평가하였다. 같은 코호트 중 예측 모델 중 일부에 대해서도 또한 평가하였다.

결과

3가지 R/ NR 표현형을 이용하여 수행된 GWAS 를 통해 86개의 SNP 가 GA 를 이용한 치료에의 반응에 대한 예측값을 가지는 것으로 밝혀졌다.

"방법" 섹션에 기술되어 있는 바와 같이, 3가지 분석으로부터의 p 값이 10^-4 이하인 SNP를 GA에의 반응에 대한 예측 능력이 있는 것으로 간주하였다.

본 발명자들이 광의적 정의에 기초하여 GWAS 분석을 수행하였을 때, p 값이 10^-4 이하인 SNP는 17개인 것으로 나타났다. 상기 SNP는 표 1에 제시되어 있다.

협의적 정의에 따른 반응자 및 비-반응자를 포함하는 2차 분석을 수행하였다. 상기 정의를 사용하였을 때, p 값이 10^-4 이하인 SNP는 31개인 것으로 나타났다. 상기 SNP는 표 2에 제시되어 있다.

복합 표현형, 전 게놈 (GW) 유의 수준을 사용하여 분석을 수행한 결과, 값이 10^-4 이하인 SNP는 38개인 것으로 나타났으며, 이는 표 3에 제시되어 있다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

표 1-3은 또한 GA에의 반응에 대한 예측값을 가지는 것으로 확인된 SNP (GWAS 유의적인 SNP)에 가장 근접한 유전자의 실체, "태깅된 SNP" (GWAS 유의적인 SNP와 연관 비평형에 있는 SNP)도 포함한다. GWAS 유의적인 SNP와 연관 비평형에 있고/거나, 가장 근접한 유전자에 있는 SNP 또한 대상체가 GA에 대한 반응자인지 또는 비-반응자인지 여부를 예측하는 역할을 할 수 있다.

이어서, 본 발명자들은 광의적 정의를 사용하여 본 발명자들이 발견된 SNP의 p 값을 협의적 정의의 분석으로부터 얻은 결과와 비교하였다. 하기 표 4에 제시되어 있는 바와 같이, 상기 비교를 통해 같은 SNP는 두 분석 모두에서 GA에의 반응과 유의적인 관련이 있는 것으로 확인되었다.

[표 4]

GA 치료에의 반응에 대한 예측값을 가지는 SNP 에 기초한 예측 모델

예측값을 개선시키기 위해 특정 유전자를 가지는 SNP의 특정 조합에 의해 표 2로부터의 SNP를 사용하는 예측 모델을 생성하였다. 상기 특정 모델은 특정 역방향 단계식 방법에 의해 생성하고, 따라서, 이는 본 발명의 특정의 바람직한 실시양태를 예시하고자 하는 것이며, 실제로는 한정하는 것은 아님이 강조되어야 한다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 특정 임상 변수를 가지는 다른 SNP 세트 및 특정 SNP 조합을 수득할 수 있으며, 이는 GA에의 반응에 대한 예측값을 입증할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 표 1-3 및 표 16으로부터의 SNP로부터 생성된 다른 예측 모델은 하기 표 17-36에 제시되어 있다.

협의적 정의에 따른 반응자 및 비-반응자를 포함하는 분석을 수행하였다. 협의적 정의에 따라 반응자로 분류된 33명의 환자, 및 비-반응자로 분류된 41명의 환자로부터 데이터를 수득하였으며, 이는 31개의 SNP 모두의 유전자형을 포함하였다. 포르테 코호트 중의 599명의 환자 중에서 6개의 SNP로 이루어진 하기 예측 모델에 포함된 환자는 51명의 환자는 반응자로 분류되었고, 61명은 비-반응자로 분류되었다.

역방향 단계식 로지스틱 회귀 방법을 통해 6개의 SNP로 이루어진 세트를 포함하는 하기 예측 모델을 얻었다. 6개의 SNP 및 예측값은 하기 표 5에 제시되었다. 상기 모델을 FM1이라 명명하였다.

[표 5]

추가로, 감도, 특이도, 양성 예측값 (PPV) 및 음성 예측값 (NPV)을 분석하여 GA 치료에의 반응을 예측하는 데 있어서의 예측 모델의 유용성을 측정하였다. 시험 감도란 상기와 같이 정확하게 확인된 임상적 반응자의 비율로서 정의된다. 한편, 특이도는 정확하게 확인된 음성자의 비율을 측정한다. 시험의 PPV는 정확하게 확인된 양성 시험 결과를 가진 환자의 비율로서 정의되는 반면, 시험의 NPV는 정확하게 확인된 음성 시험 결과를 가진 환자의 비율로서 정의된다.

표 5에서 로지스틱 회귀로부터 도출된 예측값은 하기 표 6에 제시되어 있다.

[표 6]

상기 모델에 기초하여, 표 5에 제시된 특정 SNP 세트를 사용하여 환자가 GA에 대한 반응자인지 여부를 측정할 수 있다고 결론지을 수 있다.

모델에 따라 특정 환자의 반응 확률을 계산하였다. 환자의 관련 SNP에서의 유전자형을 분석한 후, 하기 표 (7a-f)에 기술되어 있는 바와 같이, 6개의 SNP의 값을 수치로 기록하였다:

[표 7]

이어서, 하기 식:

에 따라 βχ를 계산하고, 하기 식:

을 사용하여 반응 확률 p (반응)를 계산하였다.

p (반응)가 0.5 초과인 환자는 반응자인 것으로 예측되었고, p (반응)가 0.5 미만인 환자를 비-반응자인 것으로 예측되었다. 599명의 포르테 환자로 이루어진 전체 코호트에 모델을 회고적으로 적용시켰을 때, 본 발명자들은 유전학상 반응자인 것으로 예측된 환자에서의 연간 재발률 (ARR)은 모든 환자와 비교하여 62%만큼 감소되었고, 비-반응자와 비교하여 76%만큼 감소된 것을 관찰할 수 있다(p<0.0001). 본 발명자들은 79명의 환자로 이루어진 제2 독립 코호트에 모델을 회고적으로 적용시켰을 때, 모델은 유전학상, 각각 재발률이 더 낮은 (반응자의 경우), 그리고 더 높은 (비-반응자의 경우) 반응자 및 비-반응자인 것으로 예측되는 하위집단을 확인할 수 있었다. 위약 처리된 아암(arm)에서는 어떤 특이적인 패턴을 관찰할 수 없었다. 이는 상기 유전적 모델이 GA에의 반응에는 특이적이고, MS 질환의 자연적 진행 과정에는 특이적이지 않다는 것을 제안하는 것일 수 있다.

하기 표 8에 제시된 바와 같이, 표 5에 제시된 모델로 된 다른 두 변형을 추가로 생성하였다:

[표 8]

각 모델에 따라 특정 환자의 반응 확률을 계산하였다. 환자의 관련된 SNP에서의 유전자형을 분석한 후, 하기 표 (9a-f)에 기술된 바와 같이, SNP의 값을 수치로 기록하였다:

[표 9]

이어서, 각 정의된 수치 변수의 기록치에, 하기 표 (FM1 모델의 경우, 하기 표 10, FM2 모델의 경우, 표 11)에 제시된 계수를 곱하여 βχ를 계산하고:

[표 10]

[표 11]

하기 식을 사용하여 반응 확률 p (반응)를 계산하였다:

.

복합/연속적 척도를 사용한 GWAS

코팍손에 대한 반응의 독특한 정량적 척도에서 다양한 척도 (재발 횟수, 신규한 T2 병변 개수 및 T1 병변 개수)를 고려하는 다변량 알고리즘을 사용하여 복합 척도를 형성하였다. 이어서, 본 발명자들은 정량적 GWAS를 수행함으로써 NR 환자로부터 R 환자를 식별할 수 있는 SNP를 검색하였다. 상기 기술된 바와 같이, 복합 척도를 사용한 분석을 통해 p 값이 10^-4 이하인 SNP가 38개 확인되었고, 이는 표 3에 제시되어 있다.

경로 분석

본 발명자들은 광의적 및 협의적 표현형에 대한 GWAS 분석에 의해 SNP를 통해 확인된 유전자 목록을 작성하였다. 2개의 목록이 하기 표 12에 제시되어 있다. 이들 유전자에 기초하여, 본 발명자들은 광의적 또는 협의적 정의를 사용하여 유의적으로 강화된 수개의 정규 경로를 확인하였다. 표 12에 제시된 "유전자"의 목록을 시작으로 하여, 본 발명자들은 먼저 광의적 (표 13) 또는 협의적 (표 14) 표현형을 사용함으로써, 어느 정규 경로가 유의적으로 강화되었는지 찾을 수 있었다.

[표 12]

[표 13]

[표 14]

같은 강화 전략법을 사용할 경우, 본 발명자들은 본 발명자들의 현 관찰 결과를 제안하고, 장애 관련 경로, 분자 및 세포 기능, 및 생리학적 시스템 발생 및 기능과 관련이 있는 다양한 경로를 생성할 수 있다. 하기 표 15 (a 및 b)에는 경로 관찰 결과에 대한 요약이 제시되어 있다.

[표 15]

일례로, 인제뉴이티 시스템즈 패스웨이 애널러시스(Ingenuity Systems Pathway Analysis)를 사용하여 도 1-2를 작성하였는데, 이는 표 15에 기록 강화된 경로 중 일부로부터의 유전자 세트가 셀 배치 청사진 내에서 어떻게 배열될 수 있는지를 보여주는 것이며, 이를 통해 프록시 SNP에 의해 코팍손에의 반응과 간접적으로 관련된 유전자가 어떻게 작용할 수 있는지에 관한 가능한 기능적 가설을 제안할 수 있다.

도 1은 광의적 표현형 관찰 결과에 관한 것으로, 염증 반응, 세포간 신호 전달 및 상호작용, 및 혈액계 발생 및 기능과 관련된 유전자를 암시한다 (AIM2, ANXA11, ASNS, CAK, CYB561, CYP24A1, DDR2, DNAJB4, DNAJB6, DNAJB7, DNAJC13, EOMES, ESM1, GDP만노스 4, 6-데히드라타제, GLS, GMDS, GPNMB, H6PD, HLA 부류 I, HLA-DMA, HNF4A, Hsp70, IFI30, IFNG, IGH-2, IL17RB, LY6A, MEFV, MRC1, NDRG4, PTEN, ROB03, SMTN, TACl, TAC4, TGFB1, TTC28, TYMP, ZFPM1).

도 2는 협의적 표현형 관찰 결과에 관한 것으로, 협의적 표현형에 대한 GWAS로부터 생성된 유의적인 SNP에 의해 다시 확인된 또 다른 유전자 세트를 통한 세포 사멸; 세포간 신호 전달 및 상호작용; 세포 발생과 관련된 경로를 암시한다 (ALOX5AP, ASNS, B4GALNT1, BBX, BCKDHB, 베타-에스트라디올, CCRN4L, CD276, CEP55, CYP24A1, CYP26C, CYP26C1, DEK, DNAJC13, GCAT, GMDS, GRIK4, HCG 1787519, HCRTR1, HRAS, Hsp90, IL17B, IL4, LAD1, NFRKB, NPY, NUDT1, PGLYRP1, PTEN, SLC14A1, SPRR2B, SPRR2G (EG:6706 포함), TAC1, TACR3, TCRB-V8.3, TNF, ZNF267) .

본 발명자들은 인제뉴이티 시스템즈 패스웨이 애널러시스를 사용하는 분석을 추가로 반복하여 변형된 경로 분석을 생성하였다.

도 3은 협의적 표현형 관찰 결과에 관한 것으로, 결합 조직 장애, 대사 질환, 세포 주기, DNA 복제, 및 재조합 및 수복과 관련된 또 다른 유전자 세트를 통한 지질 대사, 세포 성장 및 증식과 관련된 경로를 암시한다. 두 네트워크는 서로 기능적으로 관련이 있으며, 이는 함께 TNFα 및 CEBPB에 의해 조직화된 단일의 거대 진 레귤러토리 네트워크(Gene Regulatory Network)를 형성한다. 제3의 독립된 경로는 GRIK4 (글루타메이트 전달)에 관한 것이다.

R/ NR 의 광의적, 협의적, 및 복합 정의를 사용한 예측

본 발명자들은 확인 연구에서 상기 SNPS ("태깅된 SNP")와 연관 비평형에 있는 SNP 및 표 1-3으로부터의 81개의 유의적인 SNP를 시험하였다. 택맨 오픈 어레이 검정에 의해 SNP의 유전자형을 분석하고, 포르테 코호트에서의 예측값을 평가하였다. 하기 표 16은 협의적 정의에 따른 반응/비-반응 예측에 대한 유전자형 데이터 해석을 나타낸다. 광의적 및 협의적 표현형에서 기원한 SNP 및 태깅된 SNP의 경우, PPV, NPV, 특이도 및 감도 값을 제공한다. 복합 표현형에서 기원한 SNP 및 태깅된 SNP의 경우, R 제곱값을 제공한다. (코랄(CORAL) 연구로부터의) 비-처리된 환자에서 시험되었을 때, 포르테 연구에서 반응과 고도한 관련성이 있는 것으로 나타난 SNP 중 어느 것도 반응과 관련이 있는 것으로 나타난 것은 없었다. 하기 표 16a는 광의적 표현형에 대한 데이터를 제시하고, 하기 표 16b는 협의적 및 복합 표현형에 대한 데이터를 제시한다.

[표 16]

GWAS 유의적인 SNP 및 태깅된 SNP 를 사용한 예측 모델

낮은 p 값을 가지는 것에 기초하여, 표 16에 열거된 201개의 SNP 중에서 선정된 30개의 SNP에 준하여 추가의 모델을 확립하였다. 선정된 30개의 SNP는 rs947603, rs1007328, rs1573706, rs2177073, rs2487896, rs2511064, rs2521644, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, rs6097801, rs9508834, rs9944913, rs10853605, rs10931091, rs10950359, rs10988087, rs11599624, rs11617134, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs17087180, rs17575455, rs17771939 및 rs17807327이었다.

조합 최적화 추단법에 기초하여 모델 후보 풀을 작성하였다. 아카이케 정보 기준 (AIC)의 낮은 값, 및 소수의 SNP에 기초하여 선택된 모델을 선정하였다. 이전 단계에서 선정된 모델을 "단일 잔류(leave one out)" 교차 검증을 통해 검정하여 ROC 곡선하 면적의 높은 값에 대해 검색하였다.

[표 17]

각 모델에 따라 특정 환자의 반응 확률을 계산하였다. 환자의 관련된 SNP에서의 유전자형을 분석한 후, 하기 표 (18a-s)에 기술된 바와 같이, SNP의 값을 수치로 기록하였다:

[표 18]

하기 SNP들 각각에 대하여, 하기 표 (19a-h)에 기술되어 있는 바와 같이, 2개의 새로운 수치 변수를 정의한다:

[표 19]

각 정의된 수치 변수의 기록치에, 하기 표 (각 표는 모델을 정의한다)에 제시된 계수를 곱하여 βχ를 계산하고:

[표 20]

[표 21]

[표 22]

[표 23]

[표 24]

[표 25]

[표 26]

[표 27]

[표 28]

[표 29]

[표 30]

[표 31]

[표 32]

[표 33]

[표 34]

[표 35]

[표 36]

하기 식:

를 사용하여 반응 확률을 계산하였다.

본 발명자들은 하기 4개의 SNP: rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939가 모든 모델에 공통적으로 존재하였다는 것을 인지하였다. 적어도 상기 기술된 4개의 SNP를 포함하는 25/30 모델에는 추가로 2개의 SNP: rs9508834 및 rs17807327이 공통적으로 존재하였다. 그러므로, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939를 포함하는 SNP 세트가 GA에의 반응을 예측하는 데 효과적인 모델을 구성할 것으로 예상된다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 모델은 rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939 이외에도, rs9508834, rs17807327, 둘 모두를 비롯한 다른 SNP, 또는 다른 SNP를 포함할 수 있다.

상이한 예측 역치값을 사용하여 599명의 포르테 환자로 구성된 전체 코호트에 모델을 회고적으로 적용시켰다. 각 예측 역치값, 또는 2개의 예측 역치값에 따른, 유전학상 예측 비-반응자 환자 (NR)에서의 평균 연간 재발률 (ARR)과 비교되는 유전학상 예측 반응자 환자 (R)의 ARR 사이의 비, 및 전체 연구 집단 (전체)에서의 평균 ARR과 비교되는 유전학상 예측 반응자 환자 (R)에서 관찰되는 평균 ARR 사이의 비가 하기 표 37에 제시되어 있다. 표 37a는 모델 FM1, FM2, FM1a 및 GM1003에 대한 데이터를 보여주는 것이고, 표 37b는 모델 GM1006, GM1011, GM1012 및 GM2004에 대한 데이터를 보여주는 것이고, 표 37c는 모델 GM2014, GM2022, GM2027 및 2043에 대한 데이터를 보여주는 것이고, 표 37d는 모델 GM2068, GM2090, GM2094 및 GM2277에 대한 데이터를 보여주는 것이고, 표 37e는 모델 GM2338, GM3102, GM3150 및 GM3332에 대한 데이터를 보여주는 것이다.

포르테 코호트 뿐만 아니라, 다른 두 코호트 (유럽/캐나다 연구 및 코랄)에서 (표 5-7에 제시된) FM1 모델에 대해 0.8의 역치값을 적용시켰을 때, 본 발명자들은 포르테 및 유럽/캐나다 연구에서 유전학상 반응자인 것으로 예측된 GA 치료받은 환자에서의 평균 ARR은 NR로 예측된 환자에서보다는 각각 76% 및 81% 더 낮았고, 전체 연구 집단에서보다는 각각 64% 및 77% 더 낮았다는 것으로 발견하게 되었다. 비교에서, (각각 유럽/캐나다 연구 및 코랄로부터의) 유전학상 반응자인 것으로 예측된 위약 처리된 환자 또는 비처리된 환자에서의 평균 ARR은 비-반응자로 예측된 환자에서보다는 각각 -7% 및 26% 더 낮았고, 전체 연구 집단에서보다는 각각 10% 및 11% 더 낮았다. 유럽/캐나다 연구에서 반응자 집단 중 위약 처리된 환자와 비교하여, GA에 의한 평균 ARR 감소는 79%였다.

[표 37]

논의

GWAS를 사용하였을 때, 본 발명자들은 GA에의 반응에 대한 예측 능력이 있는 SNP를 발견하였고, 이는 표 1-3 또는 표 16에 제시되어 있다. 본 발명자들은 또한 표 1-3 또는 표 16으로부터의 특정 SNP 세트에 기초하여 GA에의 반응을 고도로 정확하게 예측하는 예측 모델을 생성하였다. GA에의 반응을 예측하기 위해, 표 1-3 또는 표 16으로부터의 하나 이상의 SNP, 또는 표 1-3 또는 표 16에 제시된 하나 이상의 SNP와 본 출원에 기술된 임상 변수 또는 당업자에 의해 주시될 수 있다는 다른 것과의 조합을 사용하는 다른 모델을 생성할 수 있다. 추가로, 환자가 GA에의 반응자인지 또는 비-반응자인지 여부를 예측하기 위해 본 발명의 SNP 또는 모델에 기초한 키트를 사용할 수 있다. 환자의 표 1-3 또는 표 16으로부터의 하나 이상의 SNP, 또는 표 1-3 또는 표 16에 제시된 SNP와 임상 변수와의 조합에서의 유전자형 측정에 기초하여 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 대상체가 GA에 대한 반응자인지 여부를 예측하는 것이 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 환자에 대한 효과적인 치료법을 계획하는 데 도움이 되어야 한다.

참조 문헌 :

Claims

i. 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 단계;
ii. 유전자형이

에서 AA이거나,
rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,
rs10277267, rs10950359, rs11599624, rs13245980, rs1415557, rs2521643, rs4255033, rs6584894, rs6909321, rs702355, 또는 rs844626에서 AG이거나,
rs12256889, rs1229542, rs214526, rs6097793, rs7086707, rs7180867, rs844608, 또는 rs844610에서 AC이거나,

에서 TT이거나,
rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

에서 GG이거나,
rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인하는 단계; 및
iii. 오직 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된 경우에만 상기 대상체에게 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계가 7일의 기간에 걸쳐 인간 대상체에게 약학적 조성물을 3회 피하 주사 투여하는 것을 포함하며, 매 피하 주사는 1일 이상의 시간 간격을 두고 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 조성물이 40 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 1 ml 단위 용량의 수용액인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 조성물이 20 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 1 ml 단위 용량의 수용액인 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 조성물이 20 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 0.5 ml 단위 용량의 수용액인 것인 방법.
다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하며,
여기서, 유전자형이

에서 AA이거나,
rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,
rs10277267, rs10950359, rs11599624, rs13245980, rs1415557, rs2521643, rs4255033, rs6584894, rs6909321, rs702355, 또는 rs844626에서 AG이거나,
rs12256889, rs1229542, rs214526, rs6097793, rs7086707, rs7180867, rs844608, 또는 rs844610에서 AC이거나,

에서 TT이거나,
rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

에서 GG이거나,
rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인하고;
유전자형이

에서 AA이거나,

에서 AG이거나,
rs10214633, rs10935016, rs11009827, rs12488259, rs2088713, rs2177073, rs4306478, rs496486, rs6097790, 또는 rs7317000에서 AC이거나,

에서 TT이거나,
rs11719825, rs13042992, rs1886308, rs2305623, 또는 rs998051에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

에서 GG이거나,
rs10083547, rs12496278, rs1299325, rs2155262, rs28861531, rs656975, rs7963693, 또는 rs933864에서 CG이거나, 또는

에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 비-반응자인 것으로 확인함으로써, 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하는 단계를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 단일요법으로서 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 글라티라머 아세테이트 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 1종 이상의 다른 다발성 경화증 약물과 함께 조합하여 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제12항에 있어서, SNP rs9508834 또는 rs17807327에서의 유전자형을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제12항에 있어서, SNP rs9508834 및 rs17807327에서의 유전자형을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 상기 SNP 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개 또는 그이상의 것에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 대상체의 상기 SNP 중 4, 6, 10, 11, 12 또는 13개의 것에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs949298에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 7a-f에 제시되어 있는 바와 같은 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs2511064에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 9a-f에 제시되어 있는 바와 같은 것인 방법.
제19항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 10에 제시되어 있는 바와 같은 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs12256889, rs17771939, rs2511064, 및 rs2521644에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 9a-f에 제시되어 있는 바와 같은 것인 방법.
제22항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 11에 제시되어 있는 바와 같은 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs11599624, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs12256889, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10988087, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2177073, rs2521644, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs4445746, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4148871, rs4344916, rs4445746, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs1007328, rs11617134, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10988087, rs12639443, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs11617134, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10950359, rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs2511064, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4344916, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs10950359, rs10988087, rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2521644, rs3135391, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs1007328, rs10950359, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs947603, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 또는 제15항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SNP rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4344916, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제9항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 18a-s 및 19a-h에 제시되어 있는 바와 같은 것인 방법.
제9항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 20-36에 제시되어 있는 바와 같고, 여기서, 선택된 표는 유전자형이 측정된 SNP에 상응하는 것인 방법.
제14항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 수득된 핵산 함유 샘플로부터 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자형을 측정하는 단계가 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC), 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및 어레이, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 사용하는 것을 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍 및 1개 이상의 프로브를 사용하여 유전자형을 측정하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 어레이가 유전자 어레이, 유전자 칩, DNA 어레이, DNA 마이크로어레이, 택맨 오픈 어레이(TaqMan Open Array) 및 비드 어레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제45항에 있어서, 어레이가 택맨 오픈 어레이인 것인 방법.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 상기 하나 이상의 SNP에서의 유전자형을 측정하는 단계가
(i) 대상체로부터 수득된 샘플로부터 DNA를 수득하고;
(ii) 임의적으로 DNA를 증폭시키고;
(iii) 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위하여 DNA 또는 증폭된 DNA에 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC), 및 어레이, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
제47항에 있어서, 어레이가 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하는 데 적합한 복수개의 프로브를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 나이브 환자인 것인 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 이전에 글라티라머 아세테이트를 투여받은 경험이 있는 것인 방법.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 이전에 글라티라머 아세테이트 이외의 다발성 경화증 약물을 투여받은 경험이 있는 것인 방법.
제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 상기 하나 이상의 SNP와 연관 비평형에 있는 SNP에서의 유전자형을 측정함으로써 대상체의 상기 하나 이상의 SNP에서의 유전자형을 간접적으로 수득하는 것인 방법.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브를 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 유전자 칩 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 수행하기 위한 시약을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트.
제55항 또는 제56항에 있어서,
(i)

로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍, 및
(ii)

로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브를 포함하는 것인 키트.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한 것으로 디자인된 택맨 오픈 어레이 검정법용 시약을 포함하는, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트.
제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트의 사용 설명서를 추가로 포함하는 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs949298에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs2521644, rs12256889, rs214526, rs17771939, rs496486, 및 rs2511064에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs12256889, rs17771939, rs2511064, 및 rs2521644에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs11599624, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs12256889, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10988087, rs12639443, rs13042992, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2177073, rs2521644, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs4445746, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10988087, rs11617134, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4148871, rs4344916, rs4445746, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10988087, rs12256889, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs1007328, rs11617134, rs12639443, rs13238613, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs4369324, rs4445746, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs3135391, rs4148871, rs4344916, rs4369324, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10988087, rs12639443, rs13238613, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs4148871, rs4343256, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs11617134, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4343256, rs4344916, rs6097801, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10950359, rs11617134, rs12639443, rs17087180, rs17771939, rs2487896, rs2511064, rs3135391, rs4148871, rs4343256, rs4344916, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2487896, rs2521644, rs4344916, 및 rs6097801에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs10950359, rs10988087, rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2521644, rs3135391, rs4344916, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs1007328, rs10950359, rs12256889, rs12639443, rs13042992, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs4343256, rs4344916, rs947603, 및 rs9508834에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 키트가 SNP rs11599624, rs12256889, rs12639443, rs1573706, rs17087180, rs17771939, rs17807327, rs2177073, rs2487896, rs4344916, rs6097801, rs9508834, 및 rs9944913에서의 유전자형을 측정하기 위한 것으로 디자인된 것인 키트.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에서의 유전자형을 확인하기 위한 프로브.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 SNP에서의 유전자형을 확인하기 위한 프로브.
a) 1개 이상의 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브;
b) 1개 이상의 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍;
c) 1개 이상의 SNP를 포함하는 DNA 세그먼트를 증폭시키기 위한 것으로 디자인된 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍 및 1개 이상의 SNP에 대해 특이적인 1개 이상의 프로브;
d) 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 유전자 칩 및 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 수행하기 위한 시약; 또는
e) 1개 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위한 것으로 디자인된 택맨 오픈 어레이 검정법용 시약을 포함하고,
여기서, 1개 이상의 SNP는

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트.
제88항에 있어서, 1개 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이
a)
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
b) rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
c) rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되고,
바람직하게, 여기서, 키트는 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트의 사용 설명서를 추가로 포함하는 것인 키트.
제88항에 있어서, 1개 이상의 SNP가

이고,
바람직하게, 여기서, 키트는 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지, 또는 예측 비-반응자인지를 확인하기 위한 키트의 사용 설명서를 추가로 포함하는 것인 키트.
a) 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체의,

로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 단계; 및
b) 유전자형이

에서 AA이거나,
rs12524041 또는 rs7806265에서 AT이거나,
rs10277267, rs10950359, rs11599624, rs13245980, rs1415557, rs2521643, rs4255033, rs6584894, rs6909321, rs702355, 또는 rs844626에서 AG이거나,
rs12256889, rs1229542, rs214526, rs6097793, rs7086707, rs7180867, rs844608, 또는 rs844610에서 AC이거나,

에서 TT이거나,
rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT이거나,

에서 CT이거나,

에서 GG이거나,
rs11618546 또는 rs860722에서 CG이거나, 또는

에서 CC일 경우, 대상체를 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인하는 단계에 의해 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인 것으로 확인된, 다발성 경화증, 또는 다발성 경화증과 일치하는 단일 임상적 발작을 앓는 인간 대상체를 치료하는 데에서 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물.
제91항에 있어서, 7일의 기간에 걸쳐 인간 대상체에게 3회 피하 주사 투여하기 위한 것으로서, 매 피하 주사는 1일 이상의 시간 간격을 두고 수행되도록 제조되거나;
40 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 1 ml 단위 용량의 수용액으로 제조되거나;
20 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 1 ml 단위 용량의 수용액으로 제조되거나;
20 mg의 글라티라머 아세테이트를 포함하는 0.5 ml 단위 용량의 수용액으로 제조되거나;
단일요법으로서 사용하기 위한 것으로 제조되거나; 또는
1종 이상의 다른 다발성 경화증 약물과 함께 조합하여 사용하기 위한 것으로 제조된 것인, 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물.
인간 대상체의 유전자형이

에서 AA인지,
rs12524041 또는 rs7806265에서 AT인지,
rs10277267, rs10950359, rs11599624, rs13245980, rs1415557, rs2521643, rs4255033, rs6584894, rs6909321, rs702355, 또는 rs844626에서 AG인지,
rs12256889, rs1229542, rs214526, rs6097793, rs7086707, rs7180867, rs844608, 또는 rs844610에서 AC인지,

에서 TT인지,
rs12532459, rs2722398, rs4369324, 또는 rs7093143에서 GT인지,

에서 CT인지,

에서 GG인지,
rs11618546 또는 rs860722에서 CG인지,

에서 CC인지,

에서 AA인지,

에서 AG인지,
rs10214633, rs10935016, rs11009827, rs12488259, rs2088713, rs2177073, rs4306478, rs496486, rs6097790, 또는 rs7317000에서 AC인지,

에서 TT인지,
rs11719825, rs13042992, rs1886308, rs2305623, 또는 rs998051에서 GT인지,

에서 CT인지,

에서 GG인지,
rs10083547, rs12496278, rs1299325, rs2155262, rs28861531, rs656975, rs7963693, 또는 rs933864에서 CG인지, 또는

에서 CC인지 여부를 확인하는 단계를 포함하는, 인간 대상체의 유전자형을 측정하는 방법.
제91항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제93항에 있어서, 대상체의 유전자형을 측정하는 단계가 대상체의 상기 SNP 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개 또는 그 이상의 것에서의 유전자형을 측정하는 것을 포함하거나; 또는
a)
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
b) rs9508834, rs17807327, rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
c) rs4344916, rs12639443, rs17087180 및 rs17771939로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)에서의 유전자형을 측정하는 것인, 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물, 또는 방법.
제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제93항 또는 제94항에 있어서, SNP

에서의 유전자형을 측정하는 것인, 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물, 또는 방법.
제91항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에서의 각 유전자형에 대해 점수를 배정하고, 여기서, 점수는 대략적으로 표 7a-f, 9a-f, 18a-s 및 19a-h에 제시되어 있는 바와 같거나; 또는
인간 대상체가 글라티라머 아세테이트에 대한 예측 반응자인지 여부를 측정하기 위한 목적으로 각 SNP에 대해 상대 가중치를 배정하고, 여기서, 상대 가중치는 대략적으로 표 10-11 또는 20-36 중 하나에 제시되어 있는 바와 같고,
여기서, 선택된 표는 유전자형이 측정된 SNP에 상응하는 것인, 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물, 또는 방법.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터 수득된 핵산 함유 샘플로부터 유전자형을 측정하고;
여기서, 유전자형을 측정하는 것은 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC), 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및 어레이, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 사용하는 것을 포함하고; 바람직하게, 여기서, 어레이는 유전자 어레이, 유전자 칩, DNA 어레이, DNA 마이크로어레이, 택맨 오픈 어레이 및 비드 어레이로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게, 여기서, 어레이는 택맨 오픈 어레이이고; 가장 바람직하게,, 여기서, 어레이는 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하는 데 적합한 복수개의 프로브를 포함하고;
여기서, 1개 이상의 PCR 프라이머 쌍 및 1개 이상의 프로브을 사용하여 유전자형을 측정하고;
여기서, 대상체의 상기 하나 이상의 SNP에서의 유전자형을 측정하는 것이
a) 대상체로부터 수득된 샘플로부터 DNA를 수득하는 단계;
b) 임의적으로 DNA를 증폭시키는 단계; 및
c) 하나 이상의 SNP의 실체를 측정하기 위하여 DNA 또는 증폭된 DNA에 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 분석, 서열 분석, 단일 가닥 구조 다형성 분석 (SSCP), 미스매치의 화학적 절단 (CCM), 변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC), 및 어레이, 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 수행하는 단계를 포함하거나; 또는
여기서, 대상체의 상기 하나 이상의 SNP와 연관 비평형에 있는 SNP에서의 유전자형을 측정함으로써 대상체의 상기 하나 이상의 SNP에서의 유전자형을 간접적으로 수득하는 것인, 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 방법.
제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체가 나이브 환자이고; 여기서, 인간 대상체는 이전에 글라티라머 아세테이트를 투여받은 경험이 있는 것이거나; 또는 여기서, 인간 대상체는 이전에 글라티라머 아세테이트 이외의 다발성 경화증 약물을 투여받은 경험이 있는 것인, 사용하기 위한 용도의 글라티라머 아세테이트, 또는 글라티라머 아세테이트를 포함하는 약학적 조성물, 또는 방법.