CN103957705A

CN103957705A - 适用于预测对醋酸格拉替雷的临床反应的单核苷酸多态性

Info

Publication number: CN103957705A
Application number: CN201280058097.0A
Authority: CN
Inventors: 阿米尔·彻利特; 法比奥·马恰尔迪; 约瑟夫·利维
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2011-10-10
Filing date: 2012-10-09
Publication date: 2014-07-30
Also published as: JP2014530819A; US9499868B2; ZA201403049B; HK1200274A1; EP2765857A1; US20130123189A1; BR112014008752A2; US8815511B2; KR20140101730A; EA201490749A1; IL231723A0; AU2012323345A1; UY34380A; US20150045306A1; TW201326399A; AR088294A1; MX2014004309A; CA2851510A1; EP2765857A4; NZ624258A

Abstract

提供了一种使用包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物治疗罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体的方法，所述方法包含以下步骤：判定所述个体在一或多种单核苷酸多态性(SNP)的基因型，基于所判定的SNP基因型鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或非反应者，以及仅当所述个体被鉴别为醋酸格拉替雷的预测反应者时才向所述个体投与所述包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

Description

适用于预测对醋酸格拉替雷的临床反应的单核苷酸多态性

技术领域

本申请案要求2012年4月20日提交的美国临时申请案第61/636,560号和2011年10月10日提交的第61/545,282号的优先权，所述申请案中的每一者的内容以引用的方式并入本文中。

在整个本申请案中，各种出版物以其括号中的完整引文提及。这些出版物的公开内容在此以全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述与本发明有关的现有技术。

背景技术

多发性硬化症

多发性硬化症(MS)是中枢神经系统(CNS)的慢性不断衰弱的自体免疫疾病，具有复发-缓解型(RR)或进行性过程，引起神经恶化和残疾。在初始诊断时，RRMS是所述疾病的最常见形式(1)，其特征在于不可预测的神经功能障碍的急性事件(复发)，接着是可变恢复和临床稳定期。绝大多数RRMS患者最终发展成继发性进行性(SP)疾病，存在或不存在重叠复发。约15％患者发展成其神经功能从开始持续恶化；这一形式称作原发性进行性(PP)MS。已经历单一临床事件(临床孤立综合征或“CIS”)和在随后根据麦克唐纳氏准则(McDonald's criteria)的磁共振成像(MRI)扫描时显示病灶扩散的患者也被视为患有复发性MS。(2)

随着全世界相当大变化的流行率，MS是青年人中慢性神经残疾的最常见原因。(3,4)安德森(Anderson)等人估计在1990年美国有约350,000个医师诊断的患有MS的患者(每100,000人口约140名)。(5)据估计，全世界约250万个体受影响。(6)总体而言，全世界的MS流行率和发病率已趋于不断增加，但这一趋势的原因尚未完全了解。(5)

当前治疗方法由以下组成：i)对症治疗，ii)使用皮质类固醇治疗急性复发以及iii)旨在改变疾病过程的治疗。当前经批准疗法靶向疾病的发炎过程。其中大部分被视为以免疫调节剂起作用但其作用机制尚未被完全阐明。免疫抑制剂或细胞毒性剂也在常规疗法失败后用于某些患者。若干药物已经批准且临床上确定为有效用于治疗RR-MS；包括以及，其是细胞因子干扰素β(IFNB)的衍生物，其在MS中的作用机制通常归因于其免疫调节作用，拮抗促炎性反应以及诱导抑制细胞。(7)用于治疗MS的其它经批准药物包括米托蒽醌(Mitoxantrone)和那他珠单抗(Natalizumab)。

醋酸格拉替雷(Glatiramer Acetate)

醋酸格拉替雷(GA)是中的活性物质，是一种适用于降低患有RRMS的患者的复发频率的市售产品。其在降低RR-MS的复发率和残疾累积中的有效性可与其它可获得的免疫调节治疗的有效性相当。(8、9、10)醋酸格拉替雷由含有以下四种天然存在的氨基酸的合成多肽的醋酸盐组成：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸以及L-赖氨酸。醋酸格拉替雷的平均分子量是在5,000与9,000道尔顿(Dalton)之间。在20mg的每天标准剂量下，GA通常被良好耐受，然而对所述药物的反应是可变的。在各种临床试验中，GA降低患有RR-MS的患者的复发率和残疾进展。GA的治疗作用由来自各临床中心的磁共振成像(MRI)发现的结果支持(11)，然而未有对GA治疗的反应的有效的预测性生物标志物。

GA的可能初始作用模式与结合于MHC分子以及随之而来的与各种髓磷脂抗原竞争地呈递到T细胞相关。(12)其作用模式的另一方面是T辅助2细胞(Th2)类型细胞的强力诱导，所述类型细胞据推测可迁移到脑并引起原位旁观者抑制。(13)已显示MS中的GA治疗引起优势Th2表型回应于GA和交叉反应性髓磷脂抗原两者诱导GA特异性T细胞。(13、14)此外，GA特异性浸润细胞表达消炎细胞因子(如IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)以及脑源性神经营养因子(BDNF)的能力似乎与EAE中GA的治疗活性有关。(15、16、17)

使用GA的临床经验由从已完成和进行中的临床试验和从后市场化经验获得的信息组成。临床计划包括在使用GA20毫克/天治疗的RRMS个体中的三个双盲、安慰剂对照研究。(18、19、20)已看到与安慰剂相比复发次数明显减少。在最大的对照研究中，复发率从安慰剂下的1.98降低32％达到GA20mg下的1.34。GA20mg也已展示对与RRMS有关的MRI参数的优于安慰剂的有益作用。展示了经9个月治疗对Gd增强病灶的累积数目中值的显著作用(与在安慰剂下有17个病灶相比，在20mg组中有11个病灶)。

使用GA的临床计划也包括在慢性-进行性MS个体中的一个双盲研究、(21)在原发性进行性患者中的一个双盲安慰剂对照研究、(22)在CIS患者中的一个双盲安慰剂对照研究(23)以及许多开放标签和同情使用研究，大部分在RRMS中。GA的临床使用已经广泛地评述并公开于现有文献中(24、25、26、27)。

美国专利第7,855,176号揭示通过皮下注射0.5ml含有溶解的20mg醋酸格拉替雷和20mg甘露糖醇的医药水溶液将醋酸格拉替雷投与罹患复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)的患者(34)。

美国专利申请公开案第US2011-0046065A1号揭示通过经七天时间三次皮下注射治疗有效剂量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之间相隔至少一天，将醋酸格拉替雷投与罹患复发-缓解型多发性硬化症的患者(35)。

药物基因组学

药物基因组学是将基因变异性与对药物的生理反应关联的方法学。药物遗传学是药物基因组学的一个分支且被定义为“如与药物反应相关的DNA序列变异的研究”(ICHE15；http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129296.pdf。药物遗传学致力于与药物代谢、药物作用机制、疾病类型以及副作用相关的基因中的遗传多态性。药物遗传学是个人化医学的基石，其使更个性化药物疗法得以发展以获得更有效和安全的治疗。

药物遗传学已成为许多药物开发计划的核心组分，用于解释临床试验中在个体中的药物反应变化性，解决意外出现的临床问题(如不良事件)以判定临床试验的资格(预筛选)以使试验产出优化，发展药物连接的诊断测试以鉴别更可能或更不可能从治疗获益或可能处于不良事件风险中的患者，在药物标签中提供信息以指导医师治疗判断，更好地了解新的和现有药物的作用机制或代谢，以及提供对疾病机制的更好了解。

一般说来，药物遗传学分析是以两种方法学途径中的任一者进行的：候选基因研究技术和全基因组关联研究(Genome Wide Association Study，GWAS)。候选基因研究技术是基于使用关于疾病、药物作用模式、药物的毒理学或代谢的知识检测预选择的候选基因的多态性。全基因组关联研究(GWAS)能够在基因组内检测超过1M(一百万)种多态性。这一方法是在相关基因未知时使用。用于GWAS的DNA阵列也可如在候选基因方法中般分析每个基因。

药物遗传学研究

在MS患者中进行各种药物遗传学研究。举例来说，边赫(Byun)等人(36)的全基因组关联研究致力于极端临床表型以使检测干扰素-β的反应者与非反应者之间的遗传差异的能力最大化。多方面分析方法检测数种SNP与治疗反应之间的显著关联。反应者和非反应者对于位于许多基因中的SNP具有显著不同的基因型频率，包括磷脂酰肌醇聚糖5、XXV型胶原α1、透明质酸蛋白多糖连接蛋白、钙蛋白酶抑制蛋白以及神经元PAS域蛋白3。其它研究使用药物遗传学分析以表征IFN反应者和非反应者的基因组谱和基因表达谱。

其它药物遗传学研究分析与对醋酸格拉替雷的反应相关的遗传背景。举例来说，福斯科·赛达(Fusco Cetal)(37)评估HLA等位基因与对GA反应之间的可能关系(N＝83RRMS)。在MS患者中的DRB1*1501等位基因频率与健康对照相比增大(10.8％对2.7％；p＝0.001)。在DRB1*1501携带者中，反应率为81.8％，相较于在DRB1*1501的非携带者中为39.4％和在整个研究人口中为50％。格罗斯曼(Grossman)等人(38)在来自两个临床试验群组的DNA上对在总共27个其它候选基因内的HLA-DRB1*1501和61种SNP进行基因型定型。所述研究揭露HLA-DRB1*1501与对GA反应之间无关联。所述研究的结果揭示于以WO2006/116602(39)公开的国际申请案中。

药物遗传学是个人化医学的基石，其使更个性化药物疗法得以发展以获得更有效和安全的治疗。多发性硬化症是具有临床异质性的复杂疾病。在罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的患者中，判定治疗成功可能性的能力将为改良患者的治疗管理的重要工具。随着用于MS和CIS的治疗选择增加，能够判定谁将对疗法有利反应和对GA特异性反应的重要性已变得日益重要。

发明内容

本发明提供了一种使用包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物治疗罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体的方法，所述方法包含以下步骤：

i.判定所述个体在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051(下文中为组1)，

ii.如果基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者，

AA，位于rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029或rs9508834(下文中为组2)，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

AG，位于rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355或rs844626，

AC，位于rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608或rs844610，

TT，位于rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319或rs9952995(下文中为组3)，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

CT，位于rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612或rs947603，

GG，位于rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298或rs998051(下文中为组4)，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603或rs9944913(下文中为组5)；以及

iii.仅当所述个体被鉴别为醋酸格拉替雷的预测反应者时才向所述个体投与包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

本发明还提供了一种鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者的方法，所述方法包含判定个体在一或多种选自由组1中的SNP组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型，

其中如果基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者

AA，位于组2中的SNP中的一者，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

TT，位于组3中的SNP中的一者，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

GG，位于组4中的SNP中的一者，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，组5中的SNP中的一者；以及

其中如果基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测非反应者

AA，位于rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420或rs948032(下文中为组6)，

AG，位于rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358或rs9508834，

AC，位于rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790或rs7317000，

TT，位于rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029或rs9944913(下文中为组7)，

GT，位于rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623或rs998051，

CT，位于rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913或rs9952995，

GG，位于rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358或rs9508834(下文中为组8)，

CG，位于rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693或rs933864，或

CC，位于rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319或rs9952995(下文中为组9)；

以及由此鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者。

本发明还提供了一种治疗罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体的方法，所述方法包含以下步骤：

(i)向人类个体投与治疗量的包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物；

(ii)通过判定所述个体在一或多种选自由组1中的SNP组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型来鉴别所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者，

AA，位于组2中的SNP中的一者，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

TT，组3中的SNP中的一者，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

GG，位于组4中的SNP中的一者，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于组5中的SNP中的一者；以及

(iii)如果鉴别所述人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者，那么继续投与所述医药组合物，或者如果鉴别所述人类个体并非为醋酸格拉替雷的预测反应者，那么修改所述医药组合物对所述人类个体的投与。

本发明还提供了一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含

(i)至少一种对选自由组1中的SNP组成的群组的SNP具有特异性的探针。

本发明还提供了一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括选自由组1中的SNP组成的群组的SNP。

本发明还提供了一种PCR扩增试剂盒，其包含

(i)至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括选自由组1中的SNP组成的群组的SNP，和

(ii)关于使用PCR引物来扩增DNA区段的说明书。

本发明还提供了一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含用于进行选自由以下组成的群组的方法的试剂：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、基因芯片以及用于判定至少一种选自由组1中的SNP组成的群组的SNP的身份的变性高效液相色谱(DHPLC)。

本发明还提供了一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含用于TaqMan Open Array分析的试剂，所述分析被设计用于判定至少一种选自由组1中的SNP组成的群组的SNP的身份。

本发明还提供了一种探针，其用于鉴别选自由组1中的SNP组成的群组的SNP的基因型。

附图说明

图1.合并两个最富集网络用于广义表型定义(利用细胞区室组织)。具有浅灰色符号的基因是来自GWAS发现，而具有“空”符号的其余基因为其通路特异性成员，且尚未由任何GWAS鉴别。

图2.合并两个最富集网络用于窄义表型定义(利用细胞区室组织)。具有浅灰色符号的基因是来自GWAS发现，而具有“空”符号的其余基因为其通路特异性成员，且尚未由任何GWAS鉴别。

图3.合并两个网络用于窄义表型定义(利用细胞区室组织)。具有浅灰色符号的基因是来自GWAS发现，而具有“空”符号的其余基因为其通路特异性成员，且尚未由任何GWAS鉴别。

具体实施方式

i.判定所述个体在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型：组1中的SNP，

AA，位于组2中的SNP中的一者，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

TT，位于组3中的SNP中的一者，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

GG，位于组4中的SNP中的一者，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于组5中的SNP中的一者；以及

在一些实施例中，投与包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物包含经七天时间向人类个体投与三次皮下注射的医药组合物，其中每次皮下注射之间间隔至少一天。

在一些实施例中，医药组合物为包含40mg醋酸格拉替雷的1ml水溶液的单位剂量。

在一些实施例中，医药组合物为包含20mg醋酸格拉替雷的1ml水溶液的单位剂量。

在一些实施例中，医药组合物为包含20mg醋酸格拉替雷的0.5ml水溶液的单位剂量。

AA，位于组2中的SNP中的一者，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

TT，位于组3中的SNP中的一者，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

GG，位于组4中的SNP中的一者，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于组5中的SNP中的一者；以及

AA，位于组6中的SNP中的一者，

TT，位于组7中的SNP中的一者，

GT，位于rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623或rs998051，

GG，位于组8中的SNP中的一者，

CC，位于组9中的SNP中的一者；

AA，位于组2中的SNP中的一者，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

TT，位于组3中的SNP中的一者，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

GG，位于组4中的SNP中的一者，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于组5中的SNP中的一者；以及

在一些实施例中，向人类个体投与治疗量的包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物包含经七天时间向人类个体投与三次皮下注射的医药组合物，其中每次皮下注射之间间隔至少一天。

在一些实施例中，如果人类个体被鉴别为醋酸格拉替雷的预测反应者，那么此后投与人类个体包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物作为单一疗法。

在一些实施例中，如果人类个体被鉴别为醋酸格拉替雷的预测反应者，那么此后投与人类个体包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物与至少一种其它多发性硬化症药物的组合。

在一些实施例中，基因型在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)判定：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939以及rs17807327。

在一些实施例中，基因型在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)判定：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

在一些实施例中，基因型在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)判定：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

在一些实施例中，基因型在SNP rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939判定。在其它实施例中，基因型进一步在SNP rs9508834或rs17807327判定。在其它实施例中，基因型进一步在SNP rs9508834和rs17807327判定。

在一些实施例中，所述方法包含判定个体在所述SNP中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多者的基因型。

在一些实施例中，所述方法包含判定个体在所述SNP中的4、6、10、11、12或13者的基因型。

在一些实施例中，所述方法包含判定个体在所述SNP中的6或8者的基因型。

在一些实施例中，所述方法包含判定个体在6种SNP的基因型。

在一些实施例中，基因型在SNP rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs949298判定。

在一些实施例中，出于判定人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表7a-f中所示。

在一些实施例中，基因型在SNP rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs2511064判定。

在一些实施例中，出于判定人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表9a-f中所示。

在一些实施例中，出于判定人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表10中所示。

在一些实施例中，基因型在SNP rs12256889、rs17771939、rs2511064以及rs2521644判定。

在一些实施例中，出于判定人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表11中所示。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746以及rs9944913。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746以及rs6097801。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916以及rs6097801。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603以及rs9508834。

在一些实施例中，基因型在以下SNP判定：rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，所述方法进一步包含测量至少一个指示对醋酸格拉替雷疗法的反应或非反应的临床变量。

在一些实施例中，所述至少一个临床变量是选自：个体年龄和T1脑病灶体积。

在一些实施例中，所述方法进一步包含测量人类个体血液中的生物标志物的值。

在一些实施例中，所述生物标志物是选自由以下组成的群组：IL-10浓度、IL-17浓度、IL-18浓度、TNF-α浓度、脑源性神经营养因子浓度、半胱氨酸蛋白酶-1浓度、IL-10/IL-18比、IL-10/IL-17比、IL-2浓度以及IFN-γ浓度或其组合。

在一些实施例中，基因型从已从个体获得的含核酸样品判定。

在一些实施例中，基因型使用阵列判定。

在一些实施例中，阵列选自由以下组成的群组：基因阵列、基因芯片、DNA阵列、DNA微阵列、TAqMan Open Array以及珠粒阵列。

在一些实施例中，阵列是TaqMan Open Array。

在一些实施例中，判定基因型包含使用选自由以下组成的群组的方法：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、变性高效液相色谱(DHPLC)、聚合酶链反应(PCR)以及阵列或其组合。

在一些实施例中，基因型使用至少一对PCR引物和至少一种探针判定。

在一些实施例中，基因型通过选自由以下组成的群组的方法判定：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、基因芯片以及变性高效液相色谱(DHPLC)。

在一些实施例中，判定个体在所述一或多种SNP的基因型包含：

(i)从已从个体获得的样品获得DNA；

(ii)任选地扩增所述DNA；以及

(iii)使所述DNA或经扩增的DNA与包含多个适于判定所述一或多种SNP的身份的探针的阵列接触。

(i)从已从个体获得的样品获得DNA；

(ii)任选地扩增所述DNA；以及

(iii)使所述DNA或经扩增的DNA经历选自由以下组成的群组的方法：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、基因芯片、变性高效液相色谱(DHPLC)以及阵列或其组合，以判定所述一或多种SNP的身份。

在一些实施例中，阵列包含多个适于判定一或多种SNP的身份的探针。

在一些实施例中，人类个体是未经治疗的患者。

在一些实施例中，人类个体先前已被投与醋酸格拉替雷。

在一些实施例中，人类个体先前已被投与除醋酸格拉替雷以外的多发性硬化症药物。

在一些实施例中，个体在所述一或多种SNP的基因型是通过判定个体在与所述一或多种SNP连锁不平衡的SNP的基因型而间接获得的。

本发明还提供了一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含至少一种对选自由组1中的SNP组成的群组的SNP具有特异性的探针。

本发明还提供了一种PCR扩增试剂盒，其包含

(ii)关于使用PCR引物来扩增DNA区段的说明书。

本发明还提供了一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含用于进行选自由以下组成的群组的方法的试剂：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、基因芯片以及变性高效液相色谱(DHPLC)，用于判定至少一种选自由组1中的SNP组成的群组的SNP的身份。

在一些实施例中，所述试剂盒包含

(ii)至少一种对选自由组1中的SNP组成的群组的SNP具有特异性的探针。

在一些实施例中，所述试剂盒进一步包含关于使用所述试剂盒来鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者的说明书。

在一些实施例中，所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)是选自由以下组成的群组：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939以及rs17807327。

在一些实施例中，所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)是选自由以下组成的群组：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

在一些实施例中，所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)是选自由以下组成的群组：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs949298。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs2511064。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12256889、rs17771939、rs2511064以及rs2521644。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746以及rs9944913。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746以及rs6097801。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916以及rs6097801。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603以及rs9508834。

在一些实施例中，试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

在一些实施例中，出于判定人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表18a-s和19a-h中所示。

在一些实施例中，出于判定人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表20-36中的一者中所示，其中所选表对应于判定基因型时的SNP。

如本文所用，遗传标志物是指在染色体上具有已知位置的DNA序列。遗传标志物的类别的数种非限制性实例包括SNP(单核苷酸多态性)、STR(短串联重复序列)以及SFP(单特征多态性)。VNTR(可变数目串联重复序列)、微卫星多态性、插入以及缺失。与本发明相关的遗传标志物是SNP。

如本文所用，SNP或“单核苷酸多态性”是指在基因组中个体间存在DNA碱基差异的特定位点。在一些实施例中，SNP位于基因的编码区。在其它实施例中，SNP位于基因的非编码区。在其它实施例中，SNP位于基因间区域。

可检索出关于与人类疾病相关的SNP或基因的信息的数据库的数个非限制性实例包括：NCBI资源、The SNP Consortium LTD、NCBI dbSNP数据库、International HapMapProject、1000Genomes Project、Glovar Variation Browser、SNPStats、PharmGKB、GEN-SniP以及SNPedia。

在一些实施例中，与本发明相关的SNP包含表1-3或表16中所列的SNP中的一或多者。在一些实施例中，同时评估多种SNP，而在其它实施例中，分别评估SNP。在本文中SNP使用根据NCBI dbSNP数据库的rs识别码进行鉴别，所述NCBI dbSNP数据库可在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/供公众获取。

在一些实施例中，与经发现与GA反应或非反应有关的SNP处于连锁不平衡的SNP适用于获得类似结果。

如本文所用，连锁不平衡是指位于一个位点处的SNP的非随机相关性。用于测量连锁不平衡的技术为本领域中已知。由于如果两种SNP一起遗传，那么其处于连锁不平衡，故其提供的信息在一定程度上相关。与包括于模型中的SNP连锁不平衡的SNP可从如HapMap的数据库或其它相关数据库，从在实验室中运行的实验设备或从计算机辅助的计算机实验获得。

判定个体在如本文所指定(例如，如由NCBI dbSNP rs识别符指定)的SNP位置的基因型可包含直接基因型定型，例如通过判定在SNP位点处的每一等位基因的核苷酸身份，和/或间接基因型定型，例如通过判定在一或多个位点处的每一等位基因的身份，所述一或多个位点与所研究的SNP处于连锁不平衡且允许以有效置信度推测在所研究的SNP位点处的每一等位基因的身份。

在一些情况下，间接基因型定型可包含判定在一或多个与所研究的SNP处于充分高度连锁不平衡的位点处的每一等位基因的身份以允许以至少85％、至少90％或至少99％确定性推测在所研究的SNP位点处的每一等位基因的身份。

在某一SNP位置处的基因型(“在某一”SNP的基因型)可由对应于所述SNP处的核苷酸的身份的单个字母表示，其中A表示腺嘌呤，T表示胸腺嘧啶，C表示胞嘧啶且G表示鸟嘌呤。位于单一SNP的两个等位基因的身份可由A、T、C以及G的两个字母组合表示，其中两个字母组合的第一个字母表示一个等位基因且第二个字母表示第二等位基因，且其中A表示腺嘌呤，T表示胸腺嘧啶，C表示胞嘧啶，且G表示鸟嘌呤。因此，在某一SNP处的两个等位基因基因型可表示为例如AA、AT、AG、AC、TT、TG、TC、GG、GC或CC。应了解，AT、AG、AC、TG、TC以及GC分别等效于TA、GA、CA、GT、CT以及CG。

本发明的SNP可用作在罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的个体中对GA反应的预测指示物。本发明的方面涉及判定SNP的存在，通过获得患者DNA样品和对在一或多种SNP或特定SNP组的患者样品的基因型定型来进行。应了解，通过所属领域的技术人员已知的任何手段，可提取患者DNA样品并可检测所述样品中的SNP。已知技术的某些非限制性实例包括通过以下方式检测：限制性片断长度多态性(RFLP)分析；微阵列，包括(但不限于)平面微阵列或珠粒阵列；基因阵列；PCR阵列，包括TaqMan Open Array；测序；单链构象多态性分析(SSCP)；错配的化学裂解(CCM)；以及变性高效液相色谱(DHPLC)。

在一些实施例中，SNP是通过PCR扩增和测序包含所述SNP的DNA区域而检测的。

在一些实施例中，SNP是通过在对SNP具有特异性的探针存在下的PCR扩增来检测的。

探针和其用于检测SNP的方法为本领域所熟知且描述于例如巴恩斯MR(BarnesMR).遗传变异：方法和方案(Genetic Variation:Methods and Protocols)第1版.纽约：胡马纳出版社(New York:Humana Press),2010和科马尔AA(Komar,AA).单核苷酸多态性：方法和方案(Single Nucleotide Polymorphisms:Methods and Protocols)第2版.约克：胡马纳出版社(York:Humana Press),2009中。

在一些实施例中，SNP使用DNA微阵列(包括DNA芯片)检测。用于检测遗传多态性、变化或突变(一般来说，基因变异)(如DNA序列中的SNP)的微阵列包含固体表面，通常是玻璃，其上沉积有大量与欲研究的基因变异互补的基因序列(探针)。使用标准机器人印刷机将探针施用到阵列，可获得高密度个体探针特征，例如，通常可实现600个特征/平方厘米或更大的探针密度。探针在阵列上的置放是由印刷装置(机器人、喷墨印刷机、光刻掩膜等)精确控制的且使探针在栅格中对齐。探针在阵列上的组织有助于特异性探针-标靶相互作用的后续鉴别。

另外，常见但非必然地，将阵列特征分成较小区组(也是栅格形的，随后被称为子阵列)。子阵列通常包含32个独立探针特征，不过较少(例如16个)或较多(例如64个或更多个)特征可构成每一子阵列。

在一些实施例中，基因变异，如SNP的存在的检测涉及杂交到特异性识别在从测试样品获得的DNA片段中的正常和突变等位基因的序列。通常，所述片段已例如通过使用聚合酶链反应(PCR)扩增且使用例如荧光分子加以标记。可使用激光来检测芯片上的结合标记片段，且由此可将对于正常等位基因纯合的个体与杂合个体(在常染色体显性情况下，那么这些个体被称为携带者)或与对于突变等位基因纯合的个体加以区分。

在一些实施例中，在微阵列或珠粒自身上进行扩增反应和/或延长反应。对于基于差异杂交的方法来说，有许多用于分析杂交数据以进行基因型定型的方法：增大杂交程度：比较与正常和突变等位基因互补的探针的杂交程度。降低杂交程度：可通过降低与参考序列完全互补的寡核苷酸的杂交程度来鉴别对照样品与测试样品之间的序列差异。在突变纯合个体中产生近100％损失，而在杂合体中仅存在约50％损失。

在用于检查两条链长度的“n”个核苷酸(“寡核苷酸”)的序列的所有碱基的微阵列中，需要最少“2n”个与前一寡核苷酸的所有序列(除所述核苷酸中者以外)重叠的寡核苷酸。通常，所述寡核苷酸的大小为约25个核苷酸。然而，应了解，所述寡核苷酸可具有如所属领域的技术人员将了解为适当的任何长度。

用于重建所述序列的寡核苷酸的数目增加会减少源自于杂交程度波动的误差。然而，序列的准确变化无法使用这一方法鉴别；在一些实施例中，将这一方法与测序组合以鉴别突变。当在微阵列或珠粒自身上进行扩增或延长时，以举例的方式提供三种方法：在微测序策略中，将突变特异性引物固定在载玻片上和在与荧光双脱氧核苷酸进行延长反应之后，使用扫描器捕获微阵列的影像。在引物延长策略中，两种寡核苷酸被设计用于分别检测野生型和突变序列。随后使用一个荧光标记的核苷酸和剩余未经标记的核苷酸进行延长反应。在任一情况下，起始物质可为RNA样品或通过PCR扩增的DNA产物。在标记(Tag)阵列策略中，在具有特异性引物的溶液中进行延长反应，所述特异性引物携带经决定的51序列或“标记”。使用具有与这些序列或“标记”互补的寡核苷酸的微阵列允许捕获延长的所得产物。这一方法的实例包括高密度微阵列“Flex-flex”(昂飞公司(Affymetrix))。在Illumina1M Dou BeadChip阵列(http://www.illumina.com/products/human1m_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)中，SNP基因型使用制造商预设分组设定从荧光强度产生。

在本发明的一些方面中，将包括来自表1-3或表16的SNP的预测模型用于预测对GA的反应。

在本发明的一些方面中，预测模型包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14种或更多种SNP。

在本发明的一些方面中，预测模型包括4、6、10、11、12、13或14种SNP。

在本发明的一些方面中，预测模型包括构成所述模型的特定SNP组。

一些构成本发明模型的特定SNP组呈现于表5、8以及17中。

在本发明的一些方面中，基于在包括于特定模型中的SNP的患者基因型，将预测模型(或“模型”)用于计算患者的反应概率p(反应)。

在本发明的一些方面中，将具有高于特定阈值(“预测阈值”)的p(反应)的患者预测为GA反应者，而将具有低于同一预测阈值的p(反应)的患者预测为GA非反应者。

在本发明的其它方面中，将高于第一预测阈值(例如0.8)的p(反应)的患者预测为GA反应者，而将具有低于比第一阈值低的第二预测阈值(例如0.2)的p(反应)的患者预测为GA非反应者。

在本发明的一些方面中，将具有高于0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9的p(反应)的患者预测为反应者。

在本发明的一些方面中，将具有低于0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9的p(反应)的患者预测为非反应者。

在本发明的一个特定方面中，预测阈值为0.5，从而将具有高于0.5的反应概率p(反应)的患者预测为GA治疗的反应者，且将具有低于0.5的p(反应)的患者预测为GA治疗的非反应者。

在本发明的另一方面中，预测阈值为0.8，从而将具有高于0.8的反应概率p(反应)的患者预测为GA治疗的反应者，且将具有低于0.8的p(反应)的患者预测为GA治疗的非反应者。

在本发明的一些方面中，将p(反应)与预判定阈值比较以便判断是否使用GA治疗患者。

在本发明的某些方面中，所述比较是由患者和/或照护者(包括(但不限于)保健提供者和家庭成员)或通过医学或科学机构(包括(但不限于)医院、医学研究所或实验室)进行。

在本发明的其它方面中，p(反应)是由患者和/或照护者(包括(但不限于)保健提供者和家庭成员)或通过医学或科学机构(包括(但不限于)医院、医学研究所或实验室)使用以便判断是否使用GA治疗患者而无需参考特定/预判定预测阈值。

在本发明的一些方面中，p(反应)计算包括使用试剂盒。

在本发明的一些方面中，试剂盒的使用包含对患者的基因型定型。

在本发明的一些方面中，试剂盒的使用包含计算患者的p(反应)。

在本发明的某些方面中，试剂盒的使用包含指示使用者是否将患者基因预测为GA的反应者或非反应者。

在本发明的一些方面中，临床变量的测量与基因变量一起构成预测GA反应的预测模型的一部分。临床变量的一些非限制性实例是患者的年龄(以岁计)、患者的性别、临床表现以及MRI参数。“临床表现”包括(但不限于)EDSS分数和复发率。“MRI参数”包括(但不限于)T1增强病灶和/或T2增强病灶的体积和/或数目。在本发明的某些方面中，所考虑的临床变量是在作出关于适于患者的治疗的判断时测量或在参与判断的医师、研究员或其它专家认为合理的时间点测量。

基于来自表1-3或表16的至少一种SNP、来自表1-3、5、8、16或17的SNP组或来自表1-3、5、8、16或17的SNP或SNP组与上述一或多种临床变量的组合的存在而对患者是GA的反应者或非反应者的鉴别可用于预测对GA的反应。

在本发明范围内的还有试剂盒和其使用说明书。

在本发明的一些实施例中，试剂盒是诊断试剂盒。

在本发明的一些实施例中，试剂盒是PCR扩增试剂盒。

在一些实施例中，与本发明相关的试剂盒是用于鉴别患者样品中的一或多种SNP的试剂盒。

在一些实施例中，试剂盒可含有用于扩增特定基因位点的引物。

在一些实施例中，试剂盒可含有用于杂交到特定SNP的探针。

在一些实施例中，与本发明相关的试剂盒含有至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括本发明的SNP。

在一些实施例中，与本发明相关的试剂盒含有一组被设计用于扩增构成本发明模型的特定SNP组的PCR引物对。

在一些实施例中，与本发明相关的试剂盒含有至少一种对本发明SNP具有特异性的探针。

在一些实施例中，与本发明相关的试剂盒含有一组对构成本发明模型的特定SNP组具有特异性的探针。

本发明的试剂盒可包括用于进行以下分析中的每一者的试剂，所述分析包括(但不限于)限制性片断长度多态性(RFLP)分析、微阵列(包括(但不限于)平面微阵列或珠粒阵列)、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)以及变性高效液相色谱(DHPLC)、包含所述SNP的DNA区域的PCR扩增和测序。在本发明的一些方面中，试剂盒包含TaqMan Open Array或用于进行TaqMan Open Array分析的试剂。

在本发明的一些方面中，TaqMan Open Array被设计用于对本发明的SNP基因型定型。在本发明的一些方面中，TaqMan Open Array被设计用于对构成本发明模型的特定SNP组基因型定型。

本发明的试剂盒可包括关于将所述试剂盒的内容物用于参与本文中所揭示的任何生物或化学机制的描述。

试剂盒可包括将试剂盒组分单独或与其它方法或组合物组合用于辅助筛选或诊断样品和/或判定个体是否被预测为GA的反应者或非反应者的说明书。

在一些实施例中，本发明的试剂盒包括关于基于患者的特定SNP的基因型计算他/她的p(反应)的说明书。在一些实施例中，说明书包括预测阈值和如何比较所计算的p(反应)与阈值以便预测个体是否是GA的反应者或非反应者的说明书或推荐。

多发性硬化症的形式：

MS有五种不同疾病阶段和/或类型：

1)良性多发性硬化症；

2)复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)；

3)继发性进行性多发性硬化症(SPMS)；

4)进行性复发性多发性硬化症(PRMS)；以及

5)原发性进行性多发性硬化症(PPMS)。

良性多发性硬化症是回溯诊断，其特征在于恶化1-2次后完全恢复，无持续残疾以及在最初发作之后持续10-15年无疾病进展。然而，良性多发性硬化症可进展为多发性硬化症的其它形式。

罹患RRMS的患者经历偶发性恶化或复发以及缓解期。轴突损失的病灶和证据在患有RRMS的患者的MRI上可见或不可见。

SPMS可从RRMS演变而成。罹患SPMS的患者具有复发、在缓解期间恢复程度减小、与RRMS患者相比缓解频率较低和神经缺损较明显。在患有SPMS的患者的MRI上可见增大的心室，其是胼胝体、中线中心以及脊髓萎缩的标志物。

PPMS的特征在于增加的神经缺损稳定进展而非明显的发作或缓解。大脑病灶、弥漫性脊髓损伤以及轴突损失的证据在患有PPMS的患者的MRI上是明显的。PPMS具有急性恶化期，同时顺着增加的神经缺损过程而向前进展且无缓解。病灶在罹患PRMS的患者的MRI上是明显的。(28)

临床孤立综合征(CIS)是可与MS相容的单一单症状发作，如视神经炎、脑干症状以及部分脊髓炎。经历第二次临床发作的患有CIS的患者通常被视为患有临床上明确的多发性硬化症(CDMS)。超过80％的患有CIS和MRI病灶的患者将发展成MS，而约20％具有自我限制过程。(29、30)经历与MS一致的单一临床发作的患者在发展临床上明确的多发性硬化症之前可具有至少一个与多发性硬化症一致的病灶。

多发性硬化症可与以下各者一起存在：视神经炎、视力模糊、复视、不自主快速眼动、失明、失去平衡、震颤、共济失调、眩晕、肢体笨拙、缺乏协调性、一或多个肢体的虚弱、肌肉张力改变、肌肉僵硬、痉挛、麻刺感、感觉异常、烧灼感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神经痛、刺性锐痛、灼热麻刺痛、言语缓慢、言辞含糊、言语节奏变化、吞咽困难、疲劳、膀胱问题(包括尿急、尿频、尿不尽以及失禁)、肠问题(包括便秘和肠道控制缺失)、阳痿、性唤起减弱、感觉损失、热敏感性、短期记忆损失、集中力损失或判断能力或推理能力损失。

多发性硬化症的复发性形式：

术语复发性MS包括：

1)患有RRMS的患者；

2)患有SPMS和重叠复发的患者；以及

3)根据麦克唐纳氏准则(McDonald's criteria)的后续MRI扫描上显示病灶扩散的患有CIS的患者。

如本文中所用，多发性硬化症的复发性形式包括：复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)，特征在于不可预知的急性神经功能紊乱事件(复发)，随后为可变恢复和临床稳定期；

继发性进行性MS(Seceondary Progressive MS，SPMS)，其中患有RRMS的患者发展为持续恶化，存在或不存在重叠复发；以及

原发性进行性-复发性多发性硬化症(PPRMS)或进行性-复发性多发性硬化症(PRMS)，此为非常见形式，其中由良性发展为进行性恶化的患者随后还可发展为复发。

库里茨克扩展残疾状态量表(Kurtzke Expanded Disability Status Scale，EDSS)：

库里茨克扩展残疾状态量表(EDSS)是一种量化多发性硬化症中的残疾的方法。EDSS代替在下括号中用于归类患有MS的人的先前残疾状态量表。EDSS量化八个功能系统(FS)中的残疾且允许神经病学家对这些残疾中的每一者指定功能系统分数(FSS)。所述功能系统是：锥体、小脑、脑干、感觉系统、肠和膀胱、视觉和大脑(根据www.mult-sclerosis.org/expandeddisabil itystatusscale)。

临床复发：

临床复发，在本文中也可用作“复发”、“确认复发”或“临床上定义的复发”被定义为出现一或多种新神经异常或再出现一或多次先前所观察到的神经异常。

这一临床状态的变化必须持续至少48小时且接着立即是至少30天的相对稳定或改良神经状态。这一准则与如“复发评估”章节中所详述的“至少24小时症状持续时间”(31)的恶化临床定义不同。

仅当个体症状伴随有所观察到的客观神经变化时，才将事件算作是复发，所述客观神经变化与以下一致：

a)EDSS分数提高至少0.5或七种FS中的两者或更多者的分数提高一个等级(32)；或

b)FS中的一者的分数与前一次评估相差两个等级。

个体不必经历任何急性代谢变化，如发热或其它医学异常。肠/膀胱功能或认知功能的变化不一定完全造成EDSS或FS分数的变化。

如本文所用，“醋酸格拉替雷的预测反应者/基因预测反应者”是基于他/她在本发明的SNP、SNP组或模型处的基因型预测为醋酸格拉替雷的反应者的罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体。类似地，基于他/她基因型而预测为醋酸格拉替雷治疗的非反应者的个体或患者称作“醋酸格拉替雷的预测非反应者/基因预测非反应者”。

如本文所用，“多发性硬化症药物”将打算治疗临床上定义的MS、CIS、任何形式的神经退化或脱髓鞘疾病、或任何上述疾病的症状的药物或药剂。“多发性硬化症药物”可包括(但不限于)抗体、免疫抑制剂、消炎剂、免疫调节剂、细胞因子、细胞毒性剂以及类固醇且可包括打算治疗临床上定义的MS、CIS或任何形式的神经退化或脱髓鞘疾病的经批准药物、处于临床试验的药物或替代性治疗。“多发性硬化症药物”包括(但不限于)干扰素和其衍生物(包括以及)、米托蒽醌以及那他珠单抗。用于治疗其它自体免疫疾病，但用于MS或CIS患者中以治疗MS或CIS的经批准或试验中的药剂也被定义为多发性硬化症药物。

如本文所用，“未经治疗的患者”是尚未使用如以上段落中所定义的任何多发性硬化症药物治疗的个体。

醋酸格拉替雷的投与可口服、经鼻、经肺、肠胃外、静脉内、关节内、经皮、皮内、皮下、局部、肌肉内、经直肠、鞘内、眼内、经颊或通过管饲。

实验细节

实例

在归类为GA反应者或非反应者的患者中的DNA序列多态性的分析

方法

个体：

在梯瓦公司(Teva)FORTE临床试验中每天使用20mg GA或40mg GA治疗复发-缓解型多发性硬化症患者(www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php)。血液样品是从签署关于药物遗传学研究的知情同意书的每一个体抽取的且如下文所述分析。

临床复发的发生率和12个月治疗后的MRI数据(T1和T2增强病灶)被用于定义患者为反应者或非反应者，根据两种定义：如以下本文中所述的“广义定义”或“狭义定义”。在第一分析中，将个体以二名法根据以下本文定义为“广义”的定义归类为“反应者”(R)或“非反应者”(NR)。接着使用较窄义定义进行进一步分析，排除一些先前被归类为反应者的一些患者且获得小得多的样本。另外，第三分析使用GA反应的连续测量，所述反应是基于如以下本文所述的患者的临床数据和MRI参数计算(“连续测量”)。

反应定义

“广义定义”或“广义表型”：根据广义定义，反应者被定义为在治疗组中，在12个月治疗期期间无复发，且在12个月(12个月治疗结束)时观察不到T1增强病灶和新T2增强病灶的患者。非反应者被定义为在12个月治疗期期间具有至少一次复发且在12个月时具有一个以上新T2增强病灶的患者。

“狭义定义”或“狭义表型”：根据狭义定义，反应者被定义为，如“广义”定义般，在治疗组中，在12个月治疗期期间无复发，且在12个月时无T1增强病灶和新T2增强病灶的患者。另外，在恢复时观察不到T1增强病灶的患者和在实验期间T2病灶的体积显著增大(1000mm³)的个体不被定义为反应者。非反应者的定义与“广义”定义中相同。

“复合测量”、“复合表型”或“连续测量”是基于临床和MRI参数(12个月治疗期间的复发率和12个月时的T1和T2增强病灶)计算的。这一测量是连续测量(和“反应者/非反应者”二名法测量形成对比)，用于寻找与GA R/NR相关的SNP的定量GWAS。

复发评估

临床复发被定义为出现一或多种新神经异常或再出现一或多次先前所观察到的神经异常。

这一临床状态的变化持续至少48小时且接着立即是至少30天的相对稳定或改良神经状态。用于所述研究的准则不同于“至少24小时症状持续时间”的恶化临床定义。(31)由于“研究中”恶化定义必须通过客观神经评估(参见下一段)支持，故神经缺损必须持续足够久以除去假恶化。

b)FS中的一者的分数与前一次评估相差两个等级。

个体不经历任何急性代谢变化，如发热或其它医学异常。肠/膀胱功能或认知功能的变化并非完全造成EDSS或FS分数的变化。

由检查神经病学家进行的个体评估

第-1(筛选)、0(基线)、3、6、9、12(双盲期的结束)、18以及24(终止/早期中断)个月时进行完全神经评估。

由治疗神经病学家进行的复发判定

关于是否将神经变化视为确认复发的判断是由治疗医师，基于由检查神经病学家所评估的EDSS/FS实际(未转换)分数作出的。

除在下一次定期访查时进行评估以外，在治疗医师判定下进行跟踪访查以监测复发过程，但神经评估是由检查神经病学家进行的。

复发评估程序

指示个体致电其研究点，告知在48小时内是否出现任何提示复发的症状。

检查神经病学家评估在症状发作7天内的个体，条件是症状时间≥48小时。一旦发生任何提示复发的症状，治疗神经病学家/医师即评估个体。

在定期或不定期访查期间提示复发的情况下，治疗神经病学家/医师让个体拜访检查神经病学家/医师。

分析

选择用于GWAS的DNA芯片是Illumina1M Dou BeadChip(http://www.illumina.com/products/humanlm_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)。所获得的关于每个样品的标准化珠粒强度数据是使用Illumina Genome Studio v1.0.2软件分析的，所述软件使用制造商预设成簇设定从荧光强度产生SNP基因型(包括不同纯合子和杂合子)。质量控制(QC)包括评估检出率，检查(1)无检出、(2)具有小于0.05的MAF以及(3)具有小于0.9的基因型定型率的SNP。将不匹配这些准则的SNP从进一步分析去除。也将来自具有>10％错误基因型定型的个体的数据从分析排除。进行另一质量控制步骤以基于孟德尔差错率(Mendelian error rate)排除个体和/或标志物(PLINK；56)1.04版)。丢弃具有大于10％孟德尔误差的SNP和具有大于5％孟德尔误差的家族。另外，标记显示与哈温平衡(Hardy-Weinberg Equilibrium)显著偏离(HWE-p<0.00001)的SNP用于评估，随后将其从进一步分析中排除。

已使用PLINK软件(http://pngu.mgh.harvard.edu/～purcell/plink/)进行GWAS分析，使用适当子例行程序以分析二名法或连续测量。为对多重测试校正结果。将来自三次分析的具有10^-4或更小的p值的SNP视为具有GA反应的预测能力。对于二名法测量(广义和狭义定义)来说，如果反应者中的基因型分布与非反应者中相比显著不同，那么选择标志物。

预测建模

为了找出区分治疗的反应者(R)与非反应者(NR)的基因型特征，我们对使用狭义定义表现显著(例如在p值＝10^-4或更低下)的SNP使用回溯逐步逻辑回归程序。其它模型是基于组合优化试探产生的。一旦建立模型池，即基于赤池氏信息准则(Akaike'sInformation Criterion，AIC)的低值和模型中的低数目SNP选择所选出的模型。在前一步骤中选择的模型进行“留一(Leave one out)”交叉验证法，找寻ROC曲线下面积的高值。

特定患者的反应概率p(反应)是根据针对每个特定模型指示的表和公式计算的。

SNP通过TaqMan open array分析进一步基因型定型且评估FORTE群体和其它群体中的预测值。也评估相同群体中的一些预测模型。

结果

使用三种R/NR表型的GWAS发现86个具有对使用GA治疗的反应的预测值的SNP

如“方法”章节中所述，将来自三次分析的具有10^-4或更低的p值的SNP视为具有GA反应的预测能力。

当我们基于广义定义进行GWAS分析时，发现17个具有10^-4或更低的p值的SNP。这些SNP呈现于表1中。

进行第二分析，所述分析包括根据狭义定义的反应者和非反应者。使用这一定义，发现31个具有10^-4或更低的p值的SNP。这些SNP呈现于表2中。

使用复合表型进行分析，发现在全基因组(GW)有意义的38个具有10^-4或更低的p值的SNP，其呈现于表3中。

表1-3也包括被鉴别为具有GA反应的预测值的SNP(GWAS显著SNP)的最近基因和“经标记SNP”(与GWAS显著SNP处于连锁不平衡的SNP)的身份。与GWAS显著SNP处于连锁不平衡和/或存在于最近基因中的SNP也可用来预测个体是GA反应者还是非反应者。

我们接着比较我们使用广义定义发现的SNP的p值与来自狭义定义的分析的结果。这一比较证实在两项分析中，相同SNP与GA反应具有显著相关性，如表4中所示。

表4：使用R/NR表型的狭义定义的GWAS结果，和同样关于广义表型的相应p值

基于具有GA治疗反应的预测值的SNP的预测模型

使用来自表2的SNP建立预测模型以便通过SNP与特定基因型的特定组合改良所述预测值。应强调，这一特定模型是通过特定回溯逐步程序建立的，且因此打算说明本发明的特定优选实施例且本质上不限制。所属领域的技术人员应了解，其它SNP组和特定SNP与特定临床变量的组合可通过所属领域的技术人员已知的方法获得，所述方法将证明针对GA反应的预测值。从表1-3和表16的SNP建立的其它预测模型呈现于表17-36中。

进行分析，所述分析包括根据狭义定义的反应者和非反应者。获得来自根据狭义定义被归类为反应者的33名患者和来自被归类为非反应者的41名患者的数据，所述数据包括所有31个SNP的基因型。包括于以下由6个SNP组成的预测模型中的患者是被归类为反应者的51名患者和被归类为非反应者的61名患者，来自FORTE群体中的599名患者。

回溯逐步逻辑回归程序获得以下预测模型，其包括6个SNP组。所述6个SNP和预测值呈现于表5中。这一模型也称为FM1。

表5：来自R/NR对Copaxone的逻辑回归分析的结果，具有来自GWAS的最佳所得SNP。已使用回溯逐步程序执行模型(如果p<0.05，那么移除概率)且获得由6个SNP组成的图案。

另外，分析敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)以判定预测模型对预测GA治疗反应的有用性。测试的敏感性被定义为经如此正确鉴别的临床反应者的比例。另一方面，特异性测量经正确鉴别的阴性者的比例。测试的PPV被定义为经正确鉴别具有阳性测试结果的患者的比例，而测试的NPV是经正确鉴别具有阴性测试结果的患者的比例。

从表5中的逻辑回归获得的预测值呈现于表6中。

表6：来自如表7中的逻辑回归的归类表

基于这一模型，可推断出呈现于表5中的特定SNP组可用于判定患者是否是GA反应者。

特定患者的反应概率是根据所述模型计算的。在对患者的相关SNP的基因型定型之后，将6个SNP的值重新编码为如下表(7a-f)中所述的数值：

接着，βX根据下式计算：

βX＝-1.6546+2.7614·rs2521644_g+3.0106·rs12256889_a+2.4996·rs214526_a

-2.6679·rs17771939_g-3.6010·rs496486_c-2.1277·rs949298_a

且使用以下公式计算反应概率p(反应)：

将具有高于0.5的p(反应)的患者预测为反应者，且将具有低于0.5的p(反应)的患者预测为非反应者。当将所述模型回溯应用于599名FORTE患者的全部群体时，我们观察到基因预测为反应者的患者的年化复发率(ARR)与所有患者比较降低62％，且与非反应者比较降低76％(p<0.0001)。当我们将所述模型回溯应用于79名患者的第二独立群体时，所述模型可鉴别基因预测为反应者和非反应者的亚群，分别具有较低(对于反应者)和较高(对于非反应者)复发率。在安慰剂治疗组中，观察不到特定图案。这可能表明，这一基因模型对GA反应具有特异性且对MS疾病自然过程不具有特异性。

进一步建立表5中呈现的模型的其它两种变形，如表8中所示：

表8：

模型	模型中的SNP
		FM1a	rs12256889rs17771939rs214526rs2521644rs496486rs2511064
FM2	rs12256889rs17771939rs2511064rs2521644

特定患者的反应概率是根据每个模型计算的。在对患者的相关SNP的基因型定型之后，将SNP的值重新编码为如下表(9a-f)中所述的数值：

接着，βX通过将所界定的数字变量中的每一者的重新编码值乘以表(表10关于FM1模型，表11关于FM2模型)中的系数来计算：

且使用以下公式计算反应概率p(反应)：

使用复合/连续测量的GWAS

已使用多变量算法建立复合测量，其考量在对Copaxone的反应的独特定量测量中的各种量度(复发数目、新T2病灶数目以及T1病灶数目)。接着，我们进行定量GWAS，寻找可区分R与NR患者的SNP。如上所述，使用复合测量的分析获得38个具有10^-4或更低的p值的SNP的鉴别，其呈现于3中。

通路分析

我们通过针对广义和狭义表型的GWAS分析建立经由SNP鉴别的基因清单。所述两个清单呈现于表12中。基于这些基因，我们鉴别数个典型通路，其使用广义或狭义定义显著富集。从呈现于表12中的“基因”的清单起，我们最初可找出哪些典型通路是使用广义(表13)或狭义(表14)表型显著富集的。

表12.经由来自GWAS分析的SNP鉴别的基因清单

表13.通过广义定义中的最主要SNP显著富集的典型通路

表14.通过狭义定义中的最主要SNP显著富集的典型通路

在相同富集策略下，我们可产生吾人当前发现提示的且与病症相关通路、分子和细胞功能以及生理系统发育和功能有关的各种通路。表15(a和b)显示通路发现的概要。

表15a-15b.

15.a广义表型

最主要生物功能

例如，使用精巧系统通路分析(Ingenuity Systems Pathway Analysis)软件建立图1-2，显示来自表15中报导的一些富集通路的一组基因可如何排列在细胞布局的蓝图内，以表明与Copaxone反应间接相关的基因可如何通过代理SNP起作用的可能功能假设。

图1是关于广义表型发现，指出与发炎反应、细胞间信号传导和相互作用以及血液系统发育和功能相关的基因(AIM2、ANXA11、ASNS、CAK、CYB561、CYP24A1、DDR2、DNAJB4、DNAJB6、DNAJB7、DNAJC13、EOMES、ESM1、GDP甘露糖4,6-脱水酶、GLS、GMDS、GPNMB、H6PD、I类HLA、HLA-DMA、HNF4A、Hsp70、IFI30、IFNG、IGH-2、IL17RB、LY6A、MEFV、MRC1、NDRG4、PTEN、ROBO3、SMTN、TAC1、TAC4、TGFB1、TTC28、TYMP、ZFPM1)

图2是关于狭义表型发现，经由另一组通过来自对狭义表型的GWAS的所得显著SNP再次鉴别的基因指出与以下相关的通路：细胞死亡；细胞间信号传导和相互作用；细胞发育(ALOX5AP、ASNS、B4GALNT1、BBX、BCKDHB、β-雌二醇、CCRN4L、CD276、CEP55、CYP24A1、CYP26C、CYP26C1、DEK、DNAJC13、GCAT、GMDS、GRIK4、HCG1787519、HCRTR1、HRAS、Hsp90、IL17B、IL4、LAD1、NFRKB、NPY、NUDT1、PGLYRP1、PTEN、SLC14A1、SPRR2B、SPRR2G(包括EG:6706)、TAC1、TACR3、TCRB-V8.3、TNF、ZNF267)。

我们已使用精巧系统通路分析软件进一步重复所述分析且建立修改的通路分析。

图3是关于狭义表型发现，经由另一组与细胞周期、DNA复制、重组以及修复、细胞生长和增殖有关的基因指出与结缔组织病症、代谢疾病、脂质代谢有关的通路。所述两种网络在功能上彼此相关且一起制得由TNFα和CEBPB协调的单一大基因调节网络。第三独立通路与GRIK4(谷氨酸能传递)有关。

使用R/NR的广义、狭义以及复合定义预测

我们在确认研究中测试了来自表1-3的81个GWAS显著SNP和与所述SNP处于连锁不平衡的SNP(“经标记SNP”)。SNP通过TaqMan Open Array分析进一步基因型定型且评估FORTE群体中的预测值。表16表明基因型数据对根据狭义定义的反应/非反应预测的解释。针对起源于广义和狭义表型的SNP和经标记SNP，给出PPV、NPV、特异性和敏感性值。针对起源于复合表型中的SNP和经标记SNP，给出R平方。当在未经治疗的患者(来自CORAL研究)中测试时，发现无一SNP与反应高度相关，在FORTE研究中，发现与反应相关。表16a呈现关于广义表型的数据，表16b呈现关于狭义和复合表型的数据。

表16a：广义表型(第73-81页).

表16b：狭义和复合表型(第82-90页).

使用GWAS显著SNP和经标记SNP的预测模型

基于根据具有低p值从表16中所列的201个SNP中选出的30个SNP建立其它模型。所选的30个SNP是rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939以及rs17807327。

模型候选池是基于组合优化试探产生的。所选模型是基于低值的赤池氏信息准则(AIC)和低数目的SNP选择的。在前一步骤中选择的模型进行“留一”交叉验证法，找寻ROC曲线下面积的高值。

表17：

特定患者的反应概率是根据每个模型计算的。在对患者的相关SNP的基因型定型之后，将SNP的值重新编码为如下表(18a-s)中所述的数值：

针对以下SNP中的每一者，界定如下表(19a-h)中所述的两个新数字变量：

βX通过将所界定的数字变量中的每一者的重新编码值乘以表中的系数来计算(每一表界定一个模型)：

使用以下公式计算反应概率：

我们已注意到以下四个SNP为所有模型所共有：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。另外两个SNP为含有上述四个SNP的至少25/30个模型所共有：rs9508834和rs17807327。因此，所属领域的技术人员应了解，包含rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939的SNP组预期构成有效预测GA反应的模型。所述模型可包括除rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939以外的其它SNP，包括rs9508834、rs17807327、两者或其它SNP。

将所述模型回溯应用于599名FORTE患者的全部群体，使用不同预测阈值。根据每一预测阈值或两个预测阈值，基因预测反应患者(R)的年化复发率(ARR)相较于基因预测非反应患者(NR)的平均ARR之间的比，和在基因预测反应患者(R)中所观察到的平均ARR相较于整个研究人群(全部)中的平均ARR之间的比呈现于表37中。表37a显示关于模型FM1、FM2、FM1a以及GM1003的数据，表37b显示关于模型GM1006、GM1011、GM1012以及GM2004的数据，表37c显示关于模型GM2014、GM2022、GM2027以及2043的数据，表37d显示关于模型GM2068、GM2090、GM2094以及GM2277的数据，以及表37e显示关于模型GM2338、GM3102、GM3150以及GM3332的数据。

在FORTE群体以及两种其它群体(欧洲/加拿大研究和CORAL)中将0.8阈值应用于FM1模型(呈现于表5-7中)，我们发现在FORTE和在欧洲/加拿大研究中经基因预测为反应者的GA治疗的患者的平均ARR分别相较于预测为NR的患者低76％和81％，和分别相较于整个研究人群低64％和77％。比较起来，经基因预测为反应者的安慰剂治疗的患者或未经治疗的患者(分别来自欧洲/加拿大研究和CORAL)的平均ARR分别相较于预测为非反应者的患者低-7％和26％和相较于整个研究人群低10％和11％。在欧洲/加拿大研究的反应人群中，GA较安慰剂治疗的患者的平均ARR的降低为79％。

讨论

使用GWAS，我们已发现具有GA反应预测能力的SNP，其呈现于表1-3或表16中。我们也已建立预测模型，其以高准确度基于来自表1-3或表16的特定SNP组预测对GA反应。可建立其它模型，其使用来自表1-3或表16或表1-3或表16中所指示的一或多种SNP与本申请案中所述的临床变量或所属领域的技术人员可预期的其它变量的组合，以便预测对GA的反应。另外，基于本发明的SNP或模型的试剂盒可被使用以便预测患者是GA的反应者还是非反应者。基于判定患者在来自表1-3或表16的一或多种SNP或表1-3中指示的SNP与临床变量的组合的基因型，预测罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的个体是否是GA反应者将有助于针对罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的患者制订有效治疗。

参考文献：

1.诺斯沃西JH(Noseworthy JH),卢恰内蒂C(Lucchinetti C),罗德里格斯M(Rodriguez M),魏因申克尔BG(Weinshenker BG).多发性硬化症(Multiple sclerosis).新英格兰医学杂志(N Engl J Med)2000；343:938-52。

2.关于用于治疗多发性硬化症的医学产品的临床研究的指南(Guideline on clinicalinvestigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis)EMEA,伦敦(London)2006年9月16日。

3.比亚特马尔C(Bjartmar C),福克斯RJ(Fox RJ).多发性硬化症的病理机制和疾病进展：治疗性暗示(Pathological mechanisms and disease progression of multiplesclerosis:therapeutic implications).当代药物(Drugs of Today)2002；38:17-29。

4.佛兰芒JO(Fleming JO).多发性硬化症的诊断和管理(Diagnosis and managementof multiple sclerosis).第1版纽约：专业通讯公司(New York:Professionalcommunications,Inc.),2002。

5.安德森DW(Anderson DW),埃伦贝格JH(Ellenberg JH),利文撒尔CM(Leventhal CM)等人美国多发性硬化症流行率的修订估算(Revised estimate of theprevalence of multiple sclerosis in the United States).神经病学年鉴(Ann Neurol)1992；31:333-36。

6.坎普斯顿A(Compston A),拉斯曼H(Lassmann H),麦克唐纳I(McDonald I).多发性硬化症的故事(The story of multiple sclerosis).在：坎普斯顿A,康菲勒C(Confavreux C),拉斯曼H,麦克唐纳I,米勒D(Miller D),诺斯沃西JH,史密斯K(Smith K),韦克勒H(Wekerle H)编者.麦卡尔平氏多发性硬化症(McAlpine's MultipleSclerosis).伦敦：丘吉尔利文斯通(London:Churchill Livingstone)；2006.第3-68页。

7.莱弗勒M(Revel M.),药理学和治疗学(Pharmacol.Ther.),100(1):49-62(2003)。

8.马蒂内利BF(Martinelli BF),罗瓦里斯M(Rovaris M),约翰逊KP(JohnsonKP),米勒A(Miller A),沃林斯基JS(Wolinsky JS),拉德卡尼D(Ladkani D),诗夫罗尼G(Shifroni G),科米G(Comi G),菲利皮M(Filippi M).醋酸格拉替雷对多发性硬化症中复发率和残疾累积的作用：三次双盲、随机化、安慰剂对照临床试验的荟萃分析(Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiplesclerosis:meta-analysis of three double-blind,randomized,placebo-controlled clinical trials).多发性硬化症(Mult Scler.)2003年8月；9(4):349-55。

9.米科尔DD(Mikol DD),巴尔克霍夫F(Barkhof F),常P(Chang P),科伊尔PK(Coyle PK),杰弗里DR(Jeffery DR),施韦德SR(Schwid SR),斯托宾斯基B(Stubinski B),伍迪哈格BM(Uitdehaag BM)；REGARD研究组(REGARD study group).柳叶刀神经病学(Lancet Neurol).2008年10月；7(10):903-14.2008年9月11日电子出版。

10.BECOME TRIAL,在捷克共和国布拉格的欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会(ECTRIMS)的第23次会议呈递(the23rd Congress of the European Committee forTreatment and Research in Multiple Sclerosis(ECTRIMS)in Prague,Czech Republic)。

11.科米G,菲利皮M和沃林斯基JS.醋酸格拉替雷对患有复发-缓解型多发性硬化症的患者中的磁共振成像测量的疾病活动性和负荷的作用的欧洲/加拿大多中心、双盲、随机化、安慰剂对照研究(European/Canadian multi-center,double-blind randomized,placebo controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonanceimaging-measured disease activity and burden in patients with relapsing-remitting multiplesclerosis).神经病学年鉴2001；(49):290-297。

12.弗里德基斯HM(Fridkis HM),阿哈罗尼R(Aharoni R),泰特尔鲍姆D(Teitelbaum D),阿尔农R(Arnon R),塞拉M(Sela M),施特罗明格JL(StromingerJL).三种氨基酸的无规共聚物对II类MHC分子的结合(Binding of random copolymersof three amino acids to class II MHC molecules).国际免疫学(Int.Immunol.)1999年5月；11(5):635-41。

13.迪布-雅尔伯特SS(Dhib-Jalbut SS),詹M(Zhan M),约翰逊KP,马丁R(MartinR).醋酸格拉替雷反应性血液单核细胞响应具有Th-2偏向性表型的髓磷脂抗原(Glatiramer acetate reactive blood mononuclear cells respond to myelin antigens with a Th-2biased phenotype).神经免疫学杂志(J Neuroimmunology)2003；140:163-171。

14.陈M(Chen M),格兰B(Gran B),科斯特洛K(Costello K),约翰逊KP,马丁R,迪布-雅尔伯特S.醋酸格拉替雷在患有MS的患者中诱导Th-2偏向性反应和与髓磷脂碱性蛋白的交叉反应性(Glatiramer acetate induces a Th-2biased response andcross-reactivity with myelin basic protein in patients with MS).多发性硬化症2001；7:209-219。

15.韦伯MS(Weber MS),普罗多姆T(Prod'homme T),优素福S(Youssef S),邓恩SE(Dunn SE),兰朵CD(Rundle CD),李L(Lee L),帕塔罗约JC(Patarroyo JC),斯图韦O(Stuve O),索贝尔RA(Sobel RA),斯坦曼L(Steinman L),赞维尔SS(ZamvilSS).II型单核细胞调节T细胞介导的中枢神经系统自体免疫疾病(Type II monocytesmodulate T cell-mediated central nervous sytem autoimmune disease).自然医学(Nat Med)(2007)13:935-943。

16.阿哈罗尼R,凯寒B(Kayhan B),埃拉姆R(Eilam R),塞拉M和阿尔农R.脑中的醋酸格拉替雷特异性T细胞原位表达T辅助2/3细胞因子和脑源性神经营养因子(Glatiramer acetate-specific T cells in the brain express T helper2/3cytokines andbrain-derived neurotrophic factor in situ).PNAS2003年8月；100(24):14157-62。

17.萨尔基耶利P(Sarchielli P),扎法罗尼M(Zaffaroni M),弗洛里迪A(FloridiA),格雷科L(Greco L),坎代列里A(Candeliere A),马蒂奥尼A(Mattioni A),泰纳利亚S(Tenaglia S),迪菲利波M(Di Filippo M),卡拉布雷西P(Calabresi P).由用醋酸格拉替雷、干扰素-β1a和高剂量免疫球蛋白治疗的患有多发性硬化症的患者的单核细胞产生的脑源性神经营养因子(Production of brain-derived neurotrophic factor bymononuclear cells of patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate,interferon-beta1a,and high doses of immunoglobulins).多发性硬化症2007年4月；13(3):313-31.2007年1月29日。

18.伯恩斯坦MB(Bornstein,MB),米勒A(Miller,A),斯莱格尔S(Slagle,S)等人.Cop1在加重缓解型多发性硬化症中的前驱试验(A pilot trial of Cop1inexacerbating remitting multiple sclerosis).新英格兰医学杂志(New Eng J Med)1987；317:408-14。

19.科米G,菲利皮M,沃林斯基JS等人.醋酸格拉替雷对患有复发性多发性硬化症的患者中的磁共振成像测量的疾病活动性和负荷的作用的欧洲/加拿大多中心、双盲、随机化、安慰剂对照研究(European/Canadian multicenter,double-blind,randomized,placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonanceimagine-measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis).神经病学年鉴2001；49:290-7。

20.约翰逊KP(Johnson,KP),布鲁克斯BR(Brooks,BR),科恩JA(Cohen,JA)等人.醋酸格拉替雷(Copaxone)的延长使用被良好耐受且维持其对多发性硬化症复发率和残疾程度的临床作用(Extended use of glatiramer acetate(Copaxone)is well toleratedand maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability).神经病学1998；50:701-8。

21.伯恩斯坦MB,米勒A,斯莱格尔S等人.Cop-1在慢性进行性多发性硬化症中的安慰剂对照、双盲、随机化、两中心前驱试验(A placebo-controlled,double-blind,randomized,two-center,pilot trial of Cop-1in chronic progressive multiple sclerosis).神经病学1991；41:533-39。

22.沃林斯基JS,纳拉亚纳PA(Narayana,PA),欧康勒P(O'Conner,P)等人原发性进行性多发性硬化症中的醋酸格拉替雷：多国、多中心、双盲、安慰剂对照试验的结果(Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis:Results of a multinational,multicenter,double-blind,placebo-controlled trial).神经病学年鉴2007；61:14-24。

23.科米G,菲利皮M,用醋酸格拉替雷治疗延迟患有临床孤立综合征(CIS)的患者到临床上明确的多发性硬化症(CDMS)的转变(Treatment with glatiramer acetate delaysconversion to clinically definite multiple sclerosis(CDMS)in patients with clinicallyisolated syndromes(CIS)).神经病学2008；71(2):153.。

24.策利斯A(Tselis,A),可汗O(Khan,O),利萨克RP(Lisak,RP),多发性硬化症治疗中的醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis).神经精神疾病和治疗(Neuropsychiatric Dis Treat)2007；3(2):259-67。

25.沃林斯基JS,醋酸格拉替雷在多发性硬化症治疗中的使用(The use of glatirameracetate in the treatment of multiple sclerosis).神经病学进展(Adv Neurol)2006；273-92。

26.科米G,科恩JA,菲利皮M,在复发-缓解型多发性硬化症中使用醋酸格拉替雷的III期、一年、随机化、双盲、平行组、剂量比较研究的结果(Comi G,Cohen JA,FilippiM,Results from a phase III,one-year,randomized,double-blind,parallel-group,dose-comparison study with glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis).多发性硬化症2008；14(增刊1):S299。

27.科米G,菲利皮M.呈递于：美国神经病学学会的第60届年会(60th AnnualMeeting of the American Academy of Neurology)4月12日-19日；伊利诺伊州芝加哥(Chicago,IL).摘要LBS.003。

28.约翰逊D(Johnson D),哈夫勒DA(Hafler DA),法利斯RJ(Fallis RJ),李MB(Lees MB),布拉迪RO(Brady RO),夸尔斯RH(Quarles RH),韦勒HL(WeinerHL.),“多发性硬化症中对髓磷脂相关的糖蛋白、蛋白脂质蛋白质以及髓磷脂碱性蛋白的细胞介导的免疫(Cell-mediated immunity to myelin-associated glycoprotein,proteolipidprotein,and myelin basic protein in multiple sclerosis.)”,神经免疫学杂志1986年11月；13(1):99-108。

29.布雷克斯PA(Brex PA)等人,“来自多发性硬化症的MRI上异常和残疾的纵向研究(A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis)”,新英格兰医学杂志2002年1月17日,346(3):158-64。

30.弗罗曼EM(Frohman EM)等人,“MRI在疑似MS中的效用：美国神经病学学会的治疗学和技术评估分会的报导(The utility of MRI in suspected MS:report of theTherapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy ofNeurology)”,神经病学.2003年9月9日,61(5):602-11。

31.泊瑟C M(Poser C M.)等人多发性硬化症的新诊断准则：研究方案的指南(NewDiagnostic Criteria for Multiple Sclerosis:Guidelines for Research Protocols),神经病学年鉴,13(3):227-31,1983。

32.神经系统状态(Neurostatus)，从J.F.库里茨克(J.F.Kurtzke)略微修改神经病学1983:33,1444-52；L.考波什(L.Kappos),神经病学部门(Dept.of Neurology),综合医院(University Hospital),CH-4031/瑞士巴塞尔(Basel,Switzerland)。

33.法瑞纳C(Farina C)，接着泊F(Bergh F),阿尔布雷克特H(Albrecht H),迈因尔E(Meinl E),雅索迪斯A(Yassouridis A),诺伊豪斯O(Neuhaus O),霍菲尔德R(Hohlfeld R).使用Copaxone(COP)治疗多发性硬化症：Elispot分析检测血细胞中COP诱导的白介素-4和干扰素-γ反应(Treatment of multiple sclerosis with Copaxone(COP):Elispot assay detects COP-induced interleukin-4and interferon-gamma response inblood cells).脑(Brain).2001年4月；124(Pt4):705-19。

34.美国专利第7,855,176号，2010年12月21日颁布(奥尔特曼(Altman)等人)。

35.美国专利申请公开案第US2011-0046065A1号，2011年2月24日公开(克林格(Klinger))。

36.边赫(Byun)等人“对多发性硬化症中干扰素β疗法的反应的全基因组药物基因组学分析(Genome-wide pharmacogenomic analysis of the response to interferon betatherapy in multiple sclerosis)”,神经学档案(Arch Neurol).2008年3月；65(3):337-44.2008年1月14日电子出版。

37.福斯科C(Fusco,C.)等人“HLA-DRB1*1501和对复发-缓解型多发性硬化症中共聚物-1疗法的反应(HLA-DRB1*1501and response to copolymer-1therapy inrelapsing-remitting multiple sclerosis)”,神经病学.2001年12月11日；57(11):1976-9。

38.格罗斯曼(Grossman)等人“用于多发性硬化症的醋酸格拉替雷疗法的药物遗传学揭露药物反应标志物(Grossman et al."Pharmacogenetics of glatiramer acetatetherapy for multiple sclerosis reveals drug-response markers)”,药物遗传学基因组学(Pharmacogenet Genomics).2007年8月；17(8):657-66。

39.PCT国际申请公开案第WO2006/116602号，2006年11月2日公开(兰斯特(Lancet)等人)。

Claims

1.一种使用包含醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)和医药学上可接受的载剂的医药组合物治疗罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体的方法，所述方法包含以下步骤：

i.判定所述个体在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051，

ii.如果所述基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者，

AA，位于rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029或rs9508834，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

TT，位于rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319或rs9952995，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

GG，位于rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298或rs998051，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603或rs9944913；以及

iii.仅当所述个体被鉴别为醋酸格拉替雷的预测反应者时才向所述个体投与所述包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中投与所述包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物包含经七天时间向所述人类个体投与三次皮下注射的所述医药组合物，其中每次皮下注射之间间隔至少一天。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述医药组合物为包含40mg醋酸格拉替雷的1ml水溶液的单位剂量。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述医药组合物为包含20mg醋酸格拉替雷的1ml水溶液的单位剂量。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述医药组合物为包含20mg醋酸格拉替雷的0.5ml水溶液的单位剂量。

6.一种鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者的方法，所述方法包含判定所述个体在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051，

其中如果所述基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者

AT，位于rs12524041或rs7806265，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

其中如果所述基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测非反应者

AA，位于rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420或rs948032，

TT，位于rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029或rs9944913，

GT，位于rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623或rs998051，

GG，位于rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358或rs9508834，

CC，位于rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319或rs9952995；

7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物作为单一疗法投与。

8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述包含醋酸格拉替雷和医药学上可接受的载剂的医药组合物与至少一种其它多发性硬化症药物组合投与。

9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)判定：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939以及rs17807327。

10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)判定：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

11.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)判定：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

12.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在SNPrs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939判定。

13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含判定在SNP rs9508834或rs17807327的基因型。

14.根据权利要求12所述的方法，其进一步包含判定在SNP rs9508834和rs17807327的基因型。

15.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包含判定所述个体在所述SNP中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多者的基因型。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法包含判定所述个体在所述SNP中的4、6、10、11、12或13者的基因型。

17.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在SNPrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs949298判定。

18.根据权利要求17所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表7a-f中所示。

19.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在SNPrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs2511064判定。

20.根据权利要求19所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表9a-f中所示。

21.根据权利要求19所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表10中所示。

22.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在SNPrs12256889、rs17771939、rs2511064以及rs2521644判定。

23.根据权利要求22所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表9a-f中所示。

24.根据权利要求22所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表11中所示。

25.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

26.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746以及rs9944913。

27.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

28.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

29.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801以及rs9508834。

30.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746以及rs6097801。

31.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

32.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

33.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

34.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

35.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

36.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

37.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

38.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916以及rs6097801。

39.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916以及rs9508834。

40.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603以及rs9508834。

41.根据权利要求1到9或15到16中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

42.根据权利要求9到41中任一权利要求所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表18a-s和19a-h中所示。

43.根据权利要求9到42中任一权利要求所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表20-36中的一者中所示，其中所选表对应于判定基因型时的所述SNP。

44.根据权利要求14到43中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型从已从所述个体获得的含核酸样品判定。

45.根据权利要求1到44中任一权利要求所述的方法，其中判定所述基因型包含使用选自由以下组成的群组的方法：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、变性高效液相色谱(DHPLC)、聚合酶链反应(PCR)以及阵列或其组合。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述基因型使用至少一对PCR引物和至少一种探针判定。

47.根据权利要求45所述的方法，其中所述阵列是选自由以下组成的群组：基因阵列、基因芯片、DNA阵列、DNA微阵列、TaqMan Open Array以及珠粒阵列。

48.根据权利要求45所述的方法，其中所述阵列是TaqMan Open Array。

49.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的方法，其中判定所述个体在所述一或多种SNP的基因型包含：

(i)从已从所述个体获得的样品获得DNA；

(ii)任选地扩增所述DNA；以及

(iii)使所述DNA或所扩增的DNA经历选自由以下组成的群组的方法：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、变性高效液相色谱(DHPLC)以及阵列或其组合，以判定所述一或多种SNP的身份。

50.根据权利要求47所述的方法，其中所述阵列包含多个适于判定所述一或多种SNP的身份的探针。

51.根据权利要求1到50中任一权利要求所述的方法，其中所述人类个体是未经治疗的患者。

52.根据权利要求1到50中任一权利要求所述的方法，其中所述人类个体先前已被投与醋酸格拉替雷。

53.根据权利要求1到50中任一权利要求所述的方法，其中所述人类个体先前已被投与除醋酸格拉替雷以外的多发性硬化症药物。

54.根据权利要求1到53中任一权利要求所述的方法，其中所述个体在所述一或多种SNP的基因型是通过判定所述个体在与所述一或多种SNP连锁不平衡的SNP的基因型而间接获得的。

55.一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含至少一种对选自由以下组成的群组的SNP具有特异性的探针：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

56.一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括选自由以下组成的群组的SNP：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

57.一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含用于进行选自由以下组成的群组的方法的试剂：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、基因芯片以及变性高效液相色谱(DHPLC)，用于判定至少一种选自由以下组成的群组的SNP的身份：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

58.根据权利要求55或56所述的试剂盒，所述试剂盒包含

(i)至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括选自由以下组成的群组的SNP：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051，和

(ii)至少一种对选自由以下组成的群组的SNP具有特异性的探针：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

59.一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含用于TaqMan Open Array分析的试剂，所述分析被设计用于判定至少一种选自由以下组成的群组的SNP的身份：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

60.根据权利要求55到59中任一权利要求所述的试剂盒，其进一步包含关于使用所述试剂盒来鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者的说明书。

61.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)选自由以下组成的群组：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939以及rs17807327。

62.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)选自由以下组成的群组：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

63.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)选自由以下组成的群组：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

64.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

65.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

66.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs949298。

67.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs2511064。

68.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12256889、rs17771939、rs2511064以及rs2521644。

69.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

70.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746以及rs9944913。

71.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

72.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

73.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801以及rs9508834。

74.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746以及rs6097801。

75.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

76.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

77.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

78.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

79.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834。

80.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801以及rs9508834。

81.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913。

82.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916以及rs6097801。

83.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916以及rs9508834。

84.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603以及rs9508834。

85.根据权利要求55到60中任一权利要求所述的试剂盒，其中所述试剂盒被设计用于判定在以下SNP的基因型：rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

86.一种探针，其用于鉴别选自由以下组成的群组的SNP的基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

87.一种探针，其用于鉴别选自由以下组成的群组的SNP的基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

88.一种试剂盒，其用于鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者，所述试剂盒包含

a)至少一种对至少一种SNP具有特异性的探针；

b)至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括至少一种SNP；

c)至少一对被设计用于扩增DNA区段的PCR引物，所述DNA区段包括至少一种SNP，和至少一种对至少一种SNP具有特异性的探针；

d)用于进行选自由以下组成的群组的方法的试剂：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、基因芯片以及变性高效液相色谱(DHPLC)，用于判定至少一种SNP的身份；或

e)用于TaqMan Open Array分析的试剂，所述分析被设计用于判定至少一种SNP的身份，

其中所述至少一种SNP是选自由以下组成的群组：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051。

89.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述至少一种单核苷酸多态性(SNP)

a)选自由以下组成的群组：rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939以及rs17807327；

b)选自由以下组成的群组：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939；或

c)选自由以下组成的群组：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939，

优选地其中所述试剂盒进一步包含关于使用所述试剂盒来鉴别罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体为醋酸格拉替雷的预测反应者或预测非反应者的说明书。

90.根据权利要求88所述的试剂盒，其中所述至少一种SNP是

a)rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939；

b)rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939；

c)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs949298；

d)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs2511064；

e)rs12256889、rs17771939、rs2511064以及rs2521644；

f)rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834；

g)rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746以及rs9944913；

h)rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834；

i)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs994；

j)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801以及rs9508834；

k)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746以及rs6097801；

l)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834；

m)rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913；

n)rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834以及rs9944913；

o)rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913；

p)rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834；

q)rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801以及rs9508834；

r)rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913；

s)rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916以及rs6097801；

t)rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916以及rs9508834；

u)rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603以及rs9508834；或

v)rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834以及rs9944913，

91.一种供使用的醋酸格拉替雷或包含醋酸格拉替雷的医药组合物，其用于治疗罹患多发性硬化症或与多发性硬化症一致的单一临床发作的人类个体，所述人类个体通过以下方式被鉴别为醋酸格拉替雷的预测反应者：

a)判定所述个体在一或多种选自由以下组成的群组的单核苷酸多态性(SNP)的基因型：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995以及rs998051，以及

b)如果所述基因型为下述，那么鉴别所述个体为醋酸格拉替雷的预测反应者，

AT，位于rs12524041或rs7806265，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

CG，位于rs11618546或rs860722，或

CC，位于rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603或rs9944913。

92.根据权利要求91所述的供使用的醋酸格拉替雷或包含醋酸格拉替雷的医药组合物，

其经制备以用于经七天时间以三次皮下注射形式投与所述人类个体，其中每次皮下注射之间相隔至少一天；

其被制备为包含40mg醋酸格拉替雷的1ml水溶液的单位剂量；

其被制备为包含20mg醋酸格拉替雷的1ml水溶液的单位剂量；

其被制备为包含20mg醋酸格拉替雷的0.5ml水溶液的单位剂量；

其经制备以作为单一疗法使用；或

其经制备以与至少一种其它多发性硬化症药物组合使用。

93.一种判定人类个体的基因型的方法，所述方法包含鉴别所述人类个体的基因型是否为

AT，位于rs12524041或rs7806265，

GT，位于rs12532459、rs2722398、rs4369324或rs7093143，

CG，位于rs11618546或rs860722，

CC，位于rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603或rs9944913，

GT，位于rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623或rs998051，

CC，位于rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319或rs9952995。

94.根据权利要求91到92中任一权利要求所述的供使用的醋酸格拉替雷或包含醋酸格拉替雷的医药组合物或根据权利要求93所述的方法，其中判定所述个体的基因型包含判定所述个体在所述SNP中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多者的基因型；优选地判定所述个体在所述SNP中的4、6、10、11、12或13者的基因型；或

其中所述基因型在一或多种单核苷酸多态性(SNP)判定，所述一或多种单核苷酸多态性(SNP)

c)选自由以下组成的群组：rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939。

95.根据权利要求91到94中任一权利要求所述的供使用的醋酸格拉替雷或包含醋酸格拉替雷的医药组合物或根据权利要求93或94所述的方法，其中所述基因型在以下SNP判定：

a)rs4344916、rs12639443、rs17087180以及rs17771939；

b)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939以及rs9508834；

c)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939以及rs17807327；

d)rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs9508834以及rs17807327；

e)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs949298；

f)rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486以及rs2511064；

g)rs12256889、rs17771939、rs2511064以及rs2521644；

h)rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834；

i)rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746以及rs9944913；

j)rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834；

k)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913；

l)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801以及rs9508834；

m)rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746以及rs6097801；

n)rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801以及rs9508834；

o)rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913；

p)rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834以及rs9944913；

q)rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834以及rs9944913；

r)rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916以及rs9508834；

s)rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801以及rs9508834；

t)rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834以及rs9944913；

u)rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916以及rs6097801；

v)rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916以及rs9508834；

w)rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603以及rs9508834；或

x)rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834以及rs9944913。

96.根据权利要求91到95中任一权利要求所述的供使用的醋酸格拉替雷或包含醋酸格拉替雷的医药组合物或根据权利要求93到95中任一权利要求所述的方法，其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP的每一基因型指定分数，其中所述分数大致如表7a-f、9a-f、18a-s以及19a-h中所示；或

其中出于判定所述人类个体是否为醋酸格拉替雷的预测反应者的目的，对每一SNP指定相对权重，其中所述相对权重大致如表10-11或20-36中的一者中所示，

其中所选表对应于判定基因型时的所述SNP。

97.根据权利要求4到10中任一权利要求所述的供使用的醋酸格拉替雷或根据权利要求7到10中任一权利要求所述的方法，其中所述基因型从已从所述个体获得的含核酸样品判定；

其中判定所述基因型包含使用选自由以下组成的群组的方法：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、变性高效液相色谱(DHPLC)、聚合酶链反应(PCR)以及阵列或其组合；优选地其中所述阵列是选自由以下组成的群组：基因阵列、基因芯片、DNA阵列、DNA微阵列、TaqMan Open Array以及珠粒阵列；更优选地其中所述阵列为TaqMan Open Array；最优选地其中所述阵列包含多个适于判定所述一或多种SNP的身份的探针；

其中所述基因型使用至少一对PCR引物和至少一种探针判定；

其中判定所述个体在所述一或多种SNP的基因型包含：

a)从已从所述个体获得的样品获得DNA；

b)任选地扩增所述DNA；以及

c)使所述DNA或所扩增的DNA经历选自由以下组成的群组的方法：限制性片断长度多态性(RFLP)分析、测序、单链构象多态性分析(SSCP)、错配的化学裂解(CCM)、变性高效液相色谱(DHPLC)以及阵列或其组合，以判定所述一或多种SNP的身份；或

其中所述个体在所述一或多种SNP的基因型是通过判定所述个体在与所述一或多种SNP连锁不平衡的SNP的基因型而间接获得的。

98.根据权利要求91到97中任一权利要求所述的供使用的醋酸格拉替雷或包含醋酸格拉替雷的医药组合物或根据权利要求93到97中任一权利要求所述的方法，其中所述人类个体为未经治疗的患者；其中所述人类个体先前已被投与醋酸格拉替雷；或其中所述人类个体先前已被投与除醋酸格拉替雷以外的多发性硬化症药物。