ES2898348T3 - Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen un inhibidor de la integrasa - Google Patents

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Abstract

Un comprimido para la administración oral, que comprende: (A) un componente intragranular que comprende: (i) la sal de metal alcalino de raltegravir, que es una sal sódica o potásica empleada en una cantidad en un intervalo del 50 % en peso al 65 % en peso con respecto a fenol libre; (ii) un primer superdisgregante, empleado en una cantidad en un intervalo del 5 % en peso al 10 % en peso; (iii) un aglutinante, empleado en una cantidad en un intervalo del 2 % en peso al 6 % en peso; (B) un componente extragranular que comprende: (i) un segundo superdisgregante, empleado en una cantidad en un intervalo del 6 % en peso al 12 % en peso; (ii) una carga, empleado en una cantidad en un intervalo del 6 % en peso al 25 % en peso; y (iii) un lubricante, empleado en una cantidad en un intervalo del 1 % en peso al 2,5 % en peso; en donde la cantidad total del superdisgregante está en un intervalo del 10 % en peso al 18 % en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en el comprimido es en función del peso total del comprimido, con la condición de que el comprimido esté libre de atazanavir o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen un inhibidor de la integrasa
Campo de la invención
La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas sólidas para la administración oral, particularmente comprimidos, que comprenden raltegravir en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Antecedentes de la invención
El compuesto N-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-1-{[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil]amino}etil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxamida (a continuación en el presente documento denominado "raltegravir) es un potente inhibidor de la integrasa del VIH. La estructura del raltegravir es la siguiente:
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Isentress®. Los comprimidos contienen 400 mg de raltegravir en forma de una sal potásica y están aprobados por la FDA junto con otros agentes antirretrovíricos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes adultos. Isentress® es un fármaco primero en su clase y un arma importante en el arsenal de los fármacos disponibles para el tratamiento de la infección por VIH. Un complemento útil a Isentress® debería ser un comprimido que contenga raltegravir que sea más pequeño en peso y volumen y se caracterice por proporcionar un perfil farmacocinético mejorado.
Las siguientes referencias son de interés como antecedentes:
El documento US 2006/0122205 A1 divulga sales potásicas cristalinas de raltegravir.
El documento US 2007/0292504 A1 divulga formulaciones farmacéuticas para la administración oral en formas farmacéuticas sólidas que contienen una sal básica de raltegravir y una composición que controla la tasa de liberación. El Ejemplo 3 describe la preparación por un proceso de granulación por vía seca de comprimidos que contienen sal potásica de raltegravir (400 mg fenol libre), celulosa microcristalina, lactosa hidratada secada por atomización, fosfato de calcio dibásico anhidro, HPMC K4M, poloxámero 407, estearil fumarato de sodio y estearato de magnesio.
El documento US 2008/0118559 A1 divulga formulaciones farmacéuticas para la administración oral en formas farmacéuticas sólidas que contienen una sal de metal alcalino de raltegravir y un agente antinucleante. El Ejemplo 3 describe la preparación por un proceso de granulación por vía seca de comprimidos que contienen sal potásica de raltegravir (100 mg y 25 % en peso con respecto a fenol libre), celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, HPMC 2910 (6 cp) y estearato de magnesio. El Ejemplo 6 describe la preparación por granulación por vía seca de comprimidos con recubrimiento pelicular con Opadry White y que contienen sal potásica de raltegravir (400 mg y 50 % en peso con respecto a fenol libre), celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, HPMC 2910 (6 cp) y estearato de magnesio.
El documento WO 2009/002823 A2 divulga comprimidos que comprenden raltegravir y gránulos que contienen atazanavir sulfato y un lubricante intragranular, en donde los gránulos tienen una sección interior y una superficie exterior y al menos una parte del lubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos. Los comprimidos son útiles para tratar la infección por VIH.
El documento WO 2007/087188 se refiere a un comprimido para la administración oral que comprende raltegravir potasio y un medio para enmascarar el sabor de los comprimidos divulgados en el presente documento.
El documento WO 2008/043167 se refiere a formulaciones que comprenden irbesartán que se encontró que muestra un rápido perfil de disolución.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a comprimidos para la administración oral que contienen raltegravir como ingrediente farmacéutico activo en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, la presente invención incluye un comprimido para la administración oral que comprende:
(A) un componente intragranular que comprende:
(i) la sal de metal alcalino de raltegravir, que es una sal sódica o potásica empleada en una cantidad en un intervalo de 50 % en peso a 65 % en peso con respecto a fenol libre;
(ii) un primer superdisgregante, empleado en una cantidad en un intervalo de 5 % en peso a 10 % en peso; (iii) un aglutinante, empleado en una cantidad en un intervalo de 2 % en peso a 6 % en peso;
(B) un componente extragranular que comprende:
(i) un segundo superdisgregante, empleado en una cantidad en un intervalo de 6 % en peso a 12 % en peso; (ii) una carga, empleado en una cantidad en un intervalo de 6 % en peso a 25 % en peso; y
(iii) un lubricante, empleado en una cantidad en un intervalo de 1 % en peso a 2,5 % en peso;
en donde la cantidad total del superdisgregante está en un intervalo de 10 % en peso a 18 % en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en el comprimido es en función del peso total del comprimido,
con la condición de que el comprimido está libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que los comprimidos pueden incluir uno o más ingredientes además de aquellos enumerados específicamente en los anteriores (A) y (B), excepto que el comprimido está libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable de atazanavir. Como se usa en el presente documento, el término "libre de" una determinada sustancia (por ejemplo, atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) significa que el comprimido de la invención no contiene la sustancia. El comprimido puede incluir uno o más ingredientes adicionales en el Componente A o en el Componente B o en cada uno de los Componentes A y B. El comprimido puede incluir uno o más ingredientes adicionales en uno o más componentes adicionales. Los ingredientes adicionales pueden seleccionarse de API (distintos de atazanavir y sales farmacéuticamente aceptables del mismo), excipientes, vehículos y similares.
Los comprimidos de la presente invención pueden proporcionar un perfil farmacocinético mejorado en comparación con los comprimidos de raltegravir que contienen poloxámero tales como los descritos en el documento US 2007/0292504 que trata sobre los comprimidos de Isentress®. Más particularmente, se ha encontrado que los comprimidos que contienen raltegravir de la presente invención proporcionan una absorción del fármaco significativamente aumentada (es decir, un AUC significativamente más alto) con variabilidad de absorción significativamente reducida con respecto a los comprimidos de Isentress® (véase el Ejemplo 3 de más adelante). La formulación empleada en los comprimidos de la presente invención puede permitir la preparación de comprimidos con una mayor carga de fármaco y un tamaño más pequeño que lo que es práctico para los comprimidos de Isentress®, lo que, por tanto, hace la formulación más atractiva para su uso en combinaciones de dosis fija con otros API.
En el presente documento se describen los métodos para preparar los comprimidos. La presente invención incluye además los comprimidos para su uso en la inhibición de la integrasa del VIH, para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o para el tratamiento, el retraso en el inicio, o la profilaxis del SIDA.
Diversas realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra los valores de AUC individuales y medios de raltegravir para los grupos de tratamiento con dosis A y dosis B del estudio farmacocinético descrito en el Ejemplo 3.
Descripción detallada de la invención
Los comprimidos de la presente invención comprenden un componente intragranular y un componente extragranular en donde el componente intragranular contiene una cantidad eficaz de raltegravir en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se describe adicionalmente a continuación, los comprimidos se preparan usando un método que implica granulación de modo que determinados ingredientes se combinan antes de la formación de los gránulos y otros ingredientes se añaden después de la granulación. La expresión "componente intragranular" se refiere a los ingredientes del comprimido que se incorporan antes de la etapa de granulación, y "componente extragranular" se refiere a los ingredientes que se incorporan después de la granulación.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto parental y que no es indeseable biológicamente ni de otro modo (por ejemplo, no es tóxica ni perjudicial para el receptor de la misma). Sales adecuadas de raltegravir incluyen sales básicas; es decir, sales formadas por la reacción del compuesto de fármaco con una base. La sal de raltegravir es una sal de metal alcalino tal como una sal sódica o potásica y es más usualmente una sal potásica. Las sales de metales alcalinos de los compuestos se pueden formar tratando el compuesto disuelto en un disolvente adecuado con una solución acuosa del hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH o KOH).
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de un API (por ejemplo, raltegravir) que provoca la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, doctor u facultativo. La cantidad eficaz puede ser una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección a tratar. La cantidad eficaz también puede ser una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección a prevenir. Cuando el compuesto de fármaco inhibe la acción de una enzima (por ejemplo, integrasa del VIH), la expresión también se refiere a la cantidad del compuesto activo suficiente para inhibir la enzima y de este modo provocar la respuesta que se busca (es decir, una "cantidad eficaz de inhibición").
El componente intragranular incluye, además de la sal de raltegravir, un aglutinante y un superdisgregante. El término "superdisgregante" se refiere a una sustancia, o a una mezcla de sustancias, empleada en el comprimido para facilitar su ruptura o disgregación después de la administración. El superdisgregante intragranular es adecuadamente croscarmelosa sódica, crospovidona, o glicolato sódico de almidón, y es normalmente croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón, y es más usualmente croscarmelosa sódica. El superdisgregante empleado en el componente intragranular del comprimido opcionalmente puede ser una combinación de dos o más superdisgregantes, tal como una combinación de croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón. Los superdisgregantes en la combinación pueden añadirse por separado o como una mezcla para mezclar los otros ingredientes del componente intragranular.
El término "aglutinante" se refiere a una sustancia o mezcla de sustancias que proporcionan o mejoran la cohesión de los gránulos y pueden también contribuir a la cohesión de los comprimidos. Un aglutinante, por ejemplo, asegura que el comprimido se mantenga intacto tras la compresión. Aglutinantes adecuados incluyen sustancias tales como gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado y varias celulosas. En un aspecto de la invención, los aglutinantes son aglutinantes de baja viscosidad. La expresión "baja viscosidad" se refiere a un aglutinante que produce una solución acuosa al 2 % en peso (es decir, peso de polímero/peso de agua) que tiene una viscosidad en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 centipoises (cps) a 20 °C (1 cps = 1 mPa s). Los aglutinantes de baja viscosidad adecuados para su uso en los comprimidos de la invención normalmente producen una solución al 2 % en peso que tiene una viscosidad en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 cps (por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 cps) a 20 °C. Los aglutinantes adecuados incluyen polímeros de baja viscosidad, solubles en agua tales como hidroxialquilcelulosas, alquilcelulosas, y polivinilpirrolidonas. El aglutinante de baja viscosidad es normalmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (PVP) o metilcelulosa. El aglutinante de baja viscosidad es más usualmente Hp Mc , HPC o PVP. En un aspecto de la invención, el aglutinante de baja viscosidad es una HPMC que tiene un contenido de hidroxipropilo de aproximadamente un 7 a aproximadamente un 12 % en peso, un contenido de metoxi de aproximadamente un 28 a aproximadamente un 30 % en peso, y una viscosidad para soluciones acuosas al 2% p/p de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 cps. En otro aspecto, el aglutinante es una HPMC que es el tipo de sustitución estándar 2208, 2906 o 2910 de la Farmacopea de Estados Unidos, tal como HPMC 2910 (6 cps) que está comercializada como PHARMACOAT por Shin-Etsu Chemical Co.
El aglutinante puede ser una combinación de dos o más aglutinantes. Por ejemplo, el aglutinante puede ser una combinación de polímeros de baja viscosidad, solubles en agua (por ejemplo, dos o más polímeros de HPMC), en donde la mezcla de polímero produce una solución al 2 % en peso con una viscosidad promedio en el intervalo de la baja viscosidad. La viscosidad promedio de la mezcla de polímeros normalmente difiere de la viscosidad de cada polímero componente. Los aglutinantes en la combinación pueden añadirse por separado o como una mezcla para mezclar los otros ingredientes en el componente intragranular.
El componente extragranular incluye un superdisgregante, una carga y un lubricante. El superdisgregante extragranular (alternativamente denominado en el presente documento el "segundo superdisgregante") puede ser el mismo o diferente que el superdisgregante intragranular (alternativamente denominado en el presente documento el "primer superdisgregante"). El superdisgregante extragranular es adecuadamente croscarmelosa sódica, crospovidona, o glicolato sódico de almidón, y es normalmente croscarmelosa sódica o glicolato sódico de almidón, y es más usualmente croscarmelosa sódica. El comprimido de acuerdo con la invención contiene tanto un superdisgregante intragranular como uno extragranular. Se cree que los comprimidos que contienen tanto superdisgregantes intragranulares como extragranulares son más fuertes; es decir, los comprimidos tienen mejor reproducibilidad en cuanto a su características de compactación y disolución que los comprimidos análogos que contienen únicamente superdisgregante extragranular. Por tanto, en un aspecto de la invención, el comprimido contiene tanto un superdisgregante intragranular como uno extragranular y ambos superdisgregantes son croscarmelosa sódica o ambos son una combinación de croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón. En otro aspecto, el comprimido contiene un superdisgregante intragranular y uno extragranular y ambos son croscarmelosa sódica.
Una carga (también denominado en la técnica como "diluyente") es una sustancia usada para impartir volumen al comprimido. Las cargas adecuadas incluyen fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, glucosa, fructosa, lactosa, manitol, dextrina, dextrosa, dextratos, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina, maltosa, almidón, sacarosa, trehalosa, talco y combinaciones de los mismos. En un aspecto de la invención, la carga es lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio dibásico anhidro y fosfato de calcio dibásico dihidratado. En otro aspecto de la invención, la carga no es un azúcar reductor; es decir, en este aspecto el aglutinante no es glucosa, fructosa, lactosa, maltosa, dextrosa o similares. En una característica de este aspecto, la carga es celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidratado o una combinación de los mismos. En otra característica de este aspecto, la carga es celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidratado o una combinación de los mismos.
En otro aspecto más de la invención, la carga es celulosa microcristalina. Un ejemplo de celulosa microcristalina adecuada es una que puede caracterizarse por tener un tamaño de partícula nominal de aproximadamente 100 ^m, un contenido de humedad de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 5%, y una pérdida de densidad aparente de aproximadamente 0.28 a aproximadamente 0.33 g/cc. Una celulosa microcristalina que tiene las características anteriores es, por ejemplo, AVICEL PH-102. Otras celulosas microcristalinas adecuadas son aquellas con las siguientes características:
Figure imgf000005_0002
Por consiguiente, formas adecuadas de celulosa microcristalina para su uso en los comprimidos de la invención incluyen, los materiales vendidos como AVICEL PH-101, AVICEL PH-102, AVICEL PH-103, y AVICEL PH-105 (todos los cuales están comercializados por FMC Corporation), y combinaciones de los mismos. Por tanto, por ejemplo, la celulosa microcristalina empleada en el comprimido puede ser AVICEL PH-102 o AVICEL PH-105 o una combinación de las mismas.
En otro aspecto más de la invención, la carga es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de calcio dibásico anhidro. Un ejemplo de una combinación adecuada es un polvo que contiene aproximadamente un 75 % de celulosa microcristalina y aproximadamente un 25 % de fosfato de calcio dibásico anhidro, en donde el polvo se prepara por la dispersión en vía húmeda y secado por atomización de la celulosa y el fosfato. Dicho producto se comercializa como AVICEL DG por FMC Corporation.
El papel del lubricante es mejorar el flujo de los gránulos resultantes de la etapa de granulación antes de su compresión y/o prevenir la adhesión del comprimido al equipo de compresión. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, ácido esteárico, talco, estearato de zinc y estearil fumarato de sodio. En un aspecto de la invención, el lubricante es estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio o una combinación de dos o más de los mismos. En otro aspecto, el lubricante es estearato de magnesio. Cuando se emplea una combinación de lubricantes, los lubricantes pueden añadirse por separado o como una mezcla a los gránulos.
El comprimido de la invención no contiene atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como atazanavir sulfato. Atazanavir sulfato tiene la estructura:
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La descripción adicional de atazanavir, atazanavir sulfato y los métodos para la preparación y el uso pueden encontrase, por ejemplo, en los documentos US 6087383, u S 2005/0256202 A1 y w O 2009/002823 A2. Atazanavir se comercializa como una medicina por receta por Bristol-Myers Squibb Company bajo el nombre comercial Reyataz® (atazanavir sulfato) en forma de cápsulas de 100, 150, 200 y 300 mg.
A menos que quede claro en el contexto o expresamente se indique lo contrario en el presente documento, el porcentaje en peso de raltegravir en el comprimido se expresa en cuanto a fenol libre aunque se emplee en forma de una sal. Los porcentajes en peso de los ingredientes del comprimido (por ejemplo, los superdisgregantes primero y segundo, el aglutinante, la carga, el lubricante, etc.) son en función del peso total del comprimido.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente o como se ha definido en una cualquiera de las anteriores realizaciones, en donde:
(A)(i) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de Na o K empleada en una cantidad en un intervalo de 50 % en peso a 65 % en peso;
(A)(ii) el primer superdisgregante se emplea en una cantidad en un intervalo de 5 % en peso a 10 % en peso; (A) (iii) el aglutinante se emplea en una cantidad en un intervalo de 2 % en peso a 6 % en peso;
(B) (i) el segundo superdisgregante se emplea en una cantidad en un intervalo de 6 % en peso a 12 % en peso; (B)(ii) la carga se emplea en una cantidad en un intervalo de 6 % en peso a 25 % en peso; y
(B)(iii) el lubricante se emplea en una cantidad en un intervalo de 1 % en peso a 2,5 % en peso;
en donde la cantidad total del superdisgregante está en un intervalo de 10 % en peso a 18 % en peso.
en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en el comprimido es en función del peso total del comprimido,
con la condición de que el comprimido está libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención (Realización E2) es idéntica a la realización previa, excepto que la carga -(B)(ii) - se emplea en una cantidad en un intervalo de 10 % en peso a 25 % en peso.
En una aspecto de la realización anterior, el primer superdisgregante y el segundo superdisgregante son la misma sustancia o la misma combinación de sustancias.
Otra realización de la presente invención (Realización E3) es un comprimido como se ha definido originalmente en una cualquiera de las realización previas, en donde:
(A)(ii) el primer superdisgregante es croscarmelosa Na intragranular;
(a )(ííí) el aglutinante es HPMC;
(A) (ii) el segundo superdisgregante es croscarmelosa Na extragranular;
(B) (ii) la carga es celulosa microcristalina o una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico (por ejemplo, fosfato de Ca dibásico anhidro); y
(B)(iii) el lubricante es estearato de Mg.
Otra realización de la presente invención es idéntica a la realización previa, excepto que la carga es celulosa microcristalina (es decir, la carga no es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico).
Otra realización de la presente invención (Realización E4) es un comprimido como se ha definido en las realizaciones previas, en donde:
(A)(i) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de Na o K empleada en una cantidad en un intervalo de 55 % en peso a 60 % en peso;
(A)(ii) la croscarmelosa Na intragranular se emplea en una cantidad en un intervalo de 5 % en peso a 7 % en peso; (A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad en un intervalo de 3 % en peso a 5 % en peso;
(B) (i) la croscarmelosa Na extragranular se emplea en una cantidad en un intervalo de 8 % en peso a 10 % en peso;
(B)(ii) la celulosa microcristalina se emplea en una cantidad en un intervalo de 16 % en peso a 18 % en peso; y (B)(iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad en un intervalo de 1 % en peso a 2 % en peso;
en donde la cantidad total de la croscarmelosa sódica está en un intervalo de 13 % en peso a 17 % en peso.
Otra realización de la presente invención (Realización E5) es un comprimido como se ha definido en la Realización E2, en donde:
(A)(i) la sal sódica o potásica de raltegravir se emplea en una cantidad en un intervalo de 55 % en peso a 65 % en peso con respecto a fenol libre;
(A)(ii) la croscarmelosa Na intragranular se emplea en una cantidad en un intervalo de 5 % en peso a 8 % en peso; (A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad en un intervalo de 3 % en peso a 5 % en peso;
(B) (i) la croscarmelosa Na extragranular se emplea en una cantidad en un intervalo de 8 % en peso a 10 % en peso;
(B)(ii) la carga es una combinación de celulosa microcristalina y el fosfato de Ca dibásico que se emplea en una cantidad en un intervalo de 7 % en peso a 10 % en peso; y
(B)(iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad en un intervalo de 1 % en peso a 2 % en peso;
en donde la cantidad total de la croscarmelosa sódica está en un intervalo de 13 % en peso a 17 % en peso.
Otra realización de la presente invención (Realización E6) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E5, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea con respecto a fenol libre en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg por dosis unitaria.
Otra realización de la presente invención (Realización E7) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E6, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal potásica de raltegravir.
Otra realización de la presente invención (Realización E8) es un comprimido como se ha definido en la Realización E2, en donde el comprimido tiene la siguiente composición:
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En un aspecto de esta realización, la cantidad de dosis unitaria de raltegravir potasio en el comprimido es de 434,4 mg (400 mg en cuanto a fenol libre).
Otra realización de la presente invención (Realización E9) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E8, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal potásica de raltegravir, que es la sal potásica cristalina Forma 1 de raltegravir. La sal cristalina Forma 1 es la sal cristalina descrita y caracterizada en el Ejemplo 2 en el documento US 2006/0122205 A1. La sal Forma 1 de raltegravir se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido usando radiación Ka de cobre (es decir, la fuente de radiación es una combinación de radiación Ka1 y Ka2 de Cu) que comprende valores de 2© (es decir, reflexiones a valores de 2©) en grados de 5,9, 20,0 y 20,6. En un aspecto de esta realización, la sal potásica cristalina Forma 1 de raltegravir se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Ka de cobre que comprende valores de 2© en grados de 5,9, 12,5, 20,0, 20,6 y 25,6. Un patrón de XRPD representativo para la Forma 1 se representa en la Figura 1 del documento US 2006/0122205 A1.
Otra realización de la presente invención (Realización E10) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E9, en donde el comprimido está libre de azúcares reductores; es decir, el comprimido no contiene azúcar reductor. Los azúcares reductores son azúcares que actúan como agentes reductores y reducen fácilmente soluciones alcalinas de sales de cobre. Un azúcar que produce un color rojo ladrillo cuando se ensaya con el reactivo de Benedict o la solución de Fehling es un azúcar reductor. El color en la solución de ensayo es debido a la reducción de los iones de Cu(II) a óxido de cobre(I) por el azúcar. Los azúcares reductores incluyen glucosa, fructosa, lactosa, arabinosa y maltosa.
Composiciones que contienen un azúcar reductor y una amina son susceptibles a la reacción de condensación Maillard que puede conducir a la formación de productos de degradación en color marrón. Por lo tanto, los comprimidos de la invención que están libres de azúcares reductores son más compatibles con sustancias que contienen amina que pueden estar presentes en el comprimido. El uso de los comprimidos libres de azúcares reductores es particularmente atractivo cuando el comprimido incluye un segundo ingrediente farmacéutico activo que tiene uno o más grupos amina (por ejemplo, un comprimido monolítico que contiene una combinación de dosis fija de raltegravir y un antivírico contra el VIH que contiene amina).
Otra realización de la presente invención (Realización E11) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E10, en donde el comprimido está libre de poloxámero; es decir, el comprimido no contiene un poloxámero. Los poloxámeros son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Los copolímeros normalmente tienen un peso molecular promedio en un intervalo de 1.000 a 20.000 y un contenido de oxietileno de un 40 a un 90 % en peso. Los poloxámeros pueden usarse en formulaciones farmacéuticas como, por ejemplo, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes o agentes humectantes. Poloxámeros representativos incluyen poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338 y poloxámero 407. En determinadas formulaciones de comprimido, un alto nivel de poloxámero puede afectar negativamente a la compactación y puede dar como resultado que el material de comprimido se pegue a la pared de la matriz durante la formación compresiva del comprimido. Un nivel alto de poloxámero puede también inhibir la absorción de determinados principios activos. Isentress® contiene un nivel relativamente alto de poloxámero y los comprimidos se caracterizan por tener una liberación relativamente lenta de raltegravir tras la administración. Se cree que la introducción de otro antivírico contra el VIH a dicha formulación para proporcionar una combinación de dosis fija con raltegravir podría afectar negativamente a la absorción del antivírico.
Otra realización de la presente invención (Realización E12) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E11, en donde el comprimido está libre de poloxámeros y azúcares reductores; es decir, el comprimido no contiene ni un poloxámero ni un azúcar reductor.
Otra realización de la presente invención (Realización E13) es un comprimido como se ha definido originalmente anteriormente en una cualquiera de las realizaciones E1 a E12, en donde el tiempo de disgregación del comprimido es menos de aproximadamente 15 minutos. En un aspecto de esta realización, el tiempo de disgregación está en un intervalo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 12 minutos. El tiempo de disgregación se determina de la manera descrita en el Ejemplo 2.
Los comprimidos como se han descrito originalmente anteriormente y como se han descrito en cada uno de los aspectos y realizaciones anteriores pueden prepararse por granulación por vía húmeda en la que el tamaño de partícula en conjunto de una formulación adecuada se aumenta a través de la agregación permanente de partículas más pequeñas. La granulación por vía húmeda implica mojar una mezcla bien mezclada de los ingredientes intragranulares secos (por ejemplo, la sal de raltegravir, el primer superdisgregante, y el aglutinante) con suficiente disolvente (por ejemplo, agua o agua con un codisolvente de alcohol) para humedecer la mezcla seca de modo que las partículas en la mezcla se peguen entre sí para formar partículas más grandes y, a continuación, cribar, triturar o manipular de otro modo el tamaño de las partículas. Una vez formado, a continuación, el granulado húmedo resultante se puede secar y moler en partículas de tamaño adecuado (es decir, gránulos), los gránulos se mezclan con un lubricante y opcionalmente otros ingredientes extragranulares (por ejemplo, el segundo superdisgregante y la carga), y los gránulos lubricados se someten a compresión para formar comprimidos.
Los comprimidos pueden tener recubrimiento de azúcares para enmascarar cualquier sabor desagradable o recubrimiento pelicular (por ejemplo, recubrimiento de polímero) para proteger el comprimido de la degradación atmosférica. Además, el recubrimiento no debe afectar negativamente a la liberación del fármaco después de la administración oral. Una suspensión de recubrimiento pelicular adecuada es Opadry II (39K) (comercializada por Colorcon, West Point, PA), que es un polímero basado en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), con triacetina, lactosa y dióxido de titanio. Las películas se pueden aplicar rociando la suspensión sobre los comprimidos y luego secando. Las técnicas de recubrimiento pelicular adecuadas se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, editado por A. R. Gennaro, 1990, Mack Publishing Co., páginas 1.665-1.675, y en "Remington - The Science and Practice of Pharmacy", 21a edición, 2005, Capítulo 46.
La tecnología y el equipo adecuados para preparar los comprimidos de la presente invención se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, editado por A. R. Gennaro, 1990, Capítulo 89 en "Remington -The Science and Practice of Pharmacy", 21a edición, 2005, Capítulo 45.
También se describe un proceso (alternativamente denominado en el presente documento "Proceso P1" o el "proceso PI") para preparar un comprimido que comprende una cantidad eficaz de una sal de metal alcalino de raltegravir, opcionalmente un primer superdisgregante, un aglutinante (por ejemplo, un aglutinante de baja viscosidad), un segundo superdisgregante, una carga y un lubricante; en donde el método comprende:
(A) mezclar en seco la sal de raltegravir, el primer superdisgregante y el aglutinante para obtener una mezcla seca; (B) granulación por vía humedad de la mezcla seca y, a continuación, opcionalmente moler o cribar la mezcla granulada húmeda;
(C) secar la mezcla granulada húmeda de la Etapa B para obtener gránulos secados;
(D) moler y cribar los gránulos secados de la Etapa C;
(E) mezclar los gránulos molidos, cribados resultantes de la Etapa D con el segundo superdisgregante, la carga y el lubricante para obtener una mezcla granular lubricada; y
(F) comprimir la mezcla granular lubricada de la Etapa E para obtener el comprimido; con la condición de que el proceso no emplee y el comprimido resultante no contenga atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La mezcla se lleva a cabo en la Etapa A durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla relativamente uniforme de los ingredientes. La mezcla puede realizarse en cualquier equipo de mezcla adecuado tal como una granuladora de alto cizallamiento, un mezclador en V, o un mezclador de contenedor. La granulación por vía húmeda de la Etapa B puede llevarse a cabo añadiendo el fluido de granulación (normalmente agua) al mezclador que contiene los ingredientes mezclados y mezclar los ingredientes húmedos. A continuación, el granulado húmedo puede molerse o cribarse en una operación separada (por ejemplo, forzando al granulado húmedo a través de un filtro de malla de tamaño adecuado). Alternativamente, algunos mezcladores están equipados con una cuchilla que funciona independientemente de las paletas del mezclador, obviando la necesidad de una operación de molienda/cribado por separado. El secado en la Etapa C puede llevarse a cabo de cualquiera manera conveniente, tal como secado en bandeja o secado en lecho fluido a una temperatura en un intervalo de 40 °C a 90 °C. El granulado normalmente se seca a una LOD de 0,5-3 %. La molienda y el cribado de la Etapa D se lleva a cabo para conseguir un tamaño de partícula adecuado; por ejemplo, partículas con un diámetro promedio en un intervalo de 50 a 1.200 micras. La mezcla en la Etapa E se lleva a cabo durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla uniforme de los gránulos con los ingredientes extragranulares. En un aspecto del Proceso PI, la Etapa E comprende (e-i) mezclar los gránulos molidos, cribados resultantes de la Etapa D con el segundo superdisgregante y la carga y, a continuación, (e-ii) añadir el lubricante a la mezcla resultante de la subetapa e(i) para obtener una mezcla granular lubricada. A continuación, la mezcla granular se somete a compresión para formar un comprimido en la Etapa F usando una prensa para comprimidos convencional tal como una prensa rotatoria para proporcionar comprimidos con, por ejemplo, una forma circular u oval. A menos que se indique expresamente lo contrario (como en la Etapa C), las etapas del Proceso PI se llevan a cabo bajo condiciones ambientales; es decir, a o cerca de aproximadamente 25 °C.
Las mezclas granulares preparadas de acuerdo con el Proceso PI pueden tener propiedades beneficiosas de flujo y compresión. Por ejemplo, las mezclas granulares que contienen la sal de K de raltegravir preparadas como se describe en el Ejemplo 1 más adelante tienen excelentes propiedades de flujo y una tendencia reducida de pegarse o adherirse a la herramienta de compresión en comparación con las mezclas de granulación por vía seca análogas descritas en el documento US 2007/0292504 A1 (véase el Ejemplo 3 en el documento US '504 y el Ejemplo de referencia 1 en el presente documento más adelante) y en el documento US 2008/0118559 A1 (véase el Ejemplo 6 en el documento US '559).
Variantes del proceso PI incluyen el proceso que se acaba de describir incorporando una o más de las características (i) a (xiv) de la siguiente manera:
(i-a) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal sódica o una sal potásica del Compuesto I;
(i-b) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal potásica de raltegravir; o
(i-c) la sal de metal alcalino de raltegravir es la sal potásica cristalina Forma 1 de raltegravir;
(ii-a) la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal de Na o K empleada en una cantidad en un intervalo de 50 % en peso a 65 % en peso con respecto a fenol libre;
(ii-b) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, una sal de K de raltegravir) se emplea en una cantidad en un intervalo de 55 % en peso a 60 % en peso con respecto a fenol libre; o
(ii-c) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, una sal de K de raltegravir) se emplea en una cantidad en un intervalo de 55 % en peso a 65 % en peso con respecto a fenol libre;
(iii-a) el primer superdisgregante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona y combinaciones de los mismos;
(iii-b) el primer superdisgregante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón y crospovidona; o
(iii-c) el primer superdisgregante es croscarmelosa sódica;
(iv-a) el primer superdisgregante se emplea en una cantidad en un intervalo de 5 % en peso a 10 % en peso; o (iv-b) el primer superdisgregante (por ejemplo, croscarmelosa Na) se emplea en una cantidad en un intervalo de 5 % en peso a 7 % en peso;
(v-a) el aglutinante tiene una viscosidad en un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 centipoises (cp) a 20 °C y se selecciona del grupo que consiste en HPMC, HPC y PVP; o
(v-b) el aglutinante es HPMC;
(vi-a) el aglutinante se emplea en una cantidad en un intervalo de 2 % en peso a 6 % en peso; o
(vi-b) el aglutinante (por ejemplo, HPMC) se emplea en una cantidad en un intervalo de 3 % en peso a 5 % en peso;
(vii-a) el segundo superdisgregante es opcionalmente el mismo que el primer superdisgregante y se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona y combinaciones de los mismos;
(vii-b) el segundo superdisgregante es opcionalmente el mismo que el primer superdisgregante y se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón y crospovidona; o
(vii-a) el segundo superdisgregante es opcionalmente el mismo que el primer superdisgregante y es croscarmelosa sódica;
(viii-a) el segundo superdisgregante se emplea en una cantidad en un intervalo de 6 % en peso a 12 % en peso; (en una subcaracterística de viii-a, el primer superdisgregante se emplea en la cantidad expuesta en la característica iv-a, el segundo superdisgregante se emplea como se expone en esta característica, y la cantidad total de superdisgregante está en un intervalo de 10 % en peso a 18 % en peso) o
(viii-b) el segundo superdisgregante (por ejemplo, croscarmelosa Na) se emplea en una cantidad en un intervalo de 8 % en peso a 10 % en peso; (en una subcaracterística de viii-b, el primer superdisgregante se emplea en la cantidad expuesta en la característica iv-b, el segundo superdisgregante se emplea como se expone en esta característica, y la cantidad total de superdisgregante está en un intervalo de 13 % en peso a 17 % en peso) o (ix-a) la carga se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, manitol, lactosa, fosfato de Ca y combinaciones de los mismos;
(ix-b) la carga es celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL PH-102 o similares); o
(ix-c) la carga es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico (por ejemplo, AVICEL DG o similares);
(x-a) la carga se emplea en una cantidad en un intervalo de 6 % en peso a 25 % en peso;
(x-b) la carga (por ejemplo, celulosa microcristalina) se emplea en una cantidad en un intervalo de 16 % en peso a 18 % en peso; o
(x-c) la carga (por ejemplo, una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico) se emplea en una cantidad en un intervalo de 7 % en peso a 10 % en peso;
(xi-a) el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de Mg, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio y combinaciones de los mismos; o
(xi-b) el lubricante comprende estearato de magnesio;
(xii-a) el lubricante se emplea en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso; o
(xii-b) el lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) se emplea en una cantidad en un intervalo de 1 % en peso a 2 % en peso;
(xiii-a) el proceso comprende además: (F) recubrir el comprimido; o
(xiii-b) el proceso comprende además: (F) recubrir el comprimido con una suspensión de recubrimiento pelicular (por ejemplo, Opadry II HP) para proporcionar un comprimido recubierto en el que el recubrimiento es de un 2 a un 4 % en peso del comprimido; y
(xiv-a) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, sal potásica de raltegravir) se emplea en una cantidad por comprimido en un intervalo de 200 mg a 600 mg con respecto a fenol libre; o
(xiv-b) la sal de metal alcalino de raltegravir (por ejemplo, una sal potásica de raltegravir) se emplea en una cantidad por comprimido de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg o 600 mg respeto a fenol libre.
Cualquier combinación de las características (i) a (xiv) está dentro del alcance del Proceso PI, a menos que dicha combinación sea internamente irregular o de otro modo de como resultado un proceso inoperante.
La presente invención también incluye un comprimido preparado por el Proceso PI como se ha expuesto originalmente anteriormente o como se ha expuesto en cualquiera de las realizaciones anteriores del proceso P i.
Los comprimidos de la presente invención son útiles en la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH y el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio de afecciones patológicas posteriores tales como el SIDA. El tratamiento del SIDA, la profilaxis del SIDA, el retraso del inicio del SIDA, el tratamiento de la infección por VIH, o la profilaxis de la infección por VIH se definen como que incluye, el tratamiento o la profilaxis de una gran variedad de estados de la infección por VIH: SIDA, ARC, tanto sintomáticos como asintomáticos, y exposición real o potencial al VIH. Por ejemplo, los comprimidos de esta invención son útiles en el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH después de la última presunta exposición a VIH por tales medios como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazo accidental con aguja, o exposición a la sangre del paciente durante la cirugía.
La presente invención incluye un comprimido de acuerdo con la invención para su uso en la inhibición de la integrasa del VIH (por ejemplo, integrasa del VIH-1) en un sujeto. La invención también incluye un comprimido de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH (por ejemplo, infección por VIH-1) o para el tratamiento, la profilaxis o el retraso del inicio del SIDA (por ejemplo, SIDA causado por VIH-1) en un sujeto. En estos tratamientos, el comprimido de la presente invención se puede emplear opcionalmente junto con uno o más agentes anti-VIH seleccionados de agentes antivíricos contra el VIH, agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores. Las realizaciones de estos tratamientos incluyen los tratamientos que se acaban de describir en donde el comprimido es un comprimido como se expone en una cualquiera de las anteriores realizaciones del mismo (por ejemplo, los comprimidos como se describen en las Realizaciones E1 a E13 y los comprimidos resultantes del proceso PI).
El término "sujeto" (usado indistintamente en el presente documento con "paciente") se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
Cuando un comprimido de la presente invención se emplea o administra junto con otro agente (por ejemplo, un agente anti-VIH), el comprimido y el agente pueden administrarse por separado o juntos, y cuando se administran por separado, el comprimido y el agente pueden administrarse simultáneamente o en diferentes momentos (por ejemplo, alternativamente).
La presente invención incluye también un comprimido para la administración oral que es el comprimido como se ha definido originalmente y descrito en el sumario de la invención para su uso como medicamento para (a) la inhibición de la integrasa del VIH, (b) el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o (c) el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA. Las realizaciones de estos usos incluyen los usos que se acaban de describir en donde el comprimido de la invención como se ha definido originalmente se reemplaza por las realizaciones descritas anteriormente del mismo (que incluyen, entre otros, los comprimidos como se exponen en las Realizaciones E1 a E13 y los comprimidos resultantes del proceso PI). En estos usos, los comprimidos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente junto con uno o más agentes anti-VIH seleccionados de agentes antivíricos contra el VIH (distintos de atazanavir y sales farmacéuticamente aceptables del mismo), agentes antiinfecciosos e inmunomoduladores.
Un "agente anti-VIH" es cualquier agente que sea directa o indirectamente eficaz para la inhibición de la integrasa del VIH u otra enzima necesaria para la replicación del VIH o la infección por VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH y/o el tratamiento, la profilaxis o el retraso en el inicio o la progresión del SIDA. Se entiende que un agente contra el VIH es eficaz para tratar, prevenir o retrasar el inicio o la progresión de la infección por VIH o el SIDA y/o enfermedades o afecciones que surgen de los mismos o que se asocian a los mismos. Por ejemplo, los comprimidos de la presente invención pueden administrarse eficazmente, ya sea en períodos previos a la exposición y/o posteriores a la exposición, junto con cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más antivíricos contra el VIH, inmunomoduladores, agentes antiinfecciosos o vacunas útiles para tratar la infección por VIH o el SIDA, tales como aquellos divulgados en la Tabla 1 del documento WO 01/38332 o en la Tabla en el documento WO 02/30930 excepto para atazanavir y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los antivíricos contra el VIH adecuados para su uso junto con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, los enumerados en la Tabla A como se indica a continuación:
Tabla A
Figure imgf000011_0001
Se entiende que el alcance de las combinaciones del comprimido de la presente invención con agentes anti-VIH no se limita a los antivíricos contra el VIH enumerados en la Tabla A, y/o enumerados en las Tablas anteriormente referidas en los documentos WO 01/38332 y WO 02/30930, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH o el SIDA, excluyendo las composiciones que contienen atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los agentes antivíricos contra el VIH y otros agentes se emplearán normalmente en estas combinaciones en sus intervalos y regímenes de dosificación convencionales según se notifica en la técnica, que incluyen, por ejemplo, las dosificaciones descritas en "Physicians' Desk Reference", Thomson PDR, Thomson PDR, 57a edición (2003), la 58a edición (2004), la 59a edición (2005), y ediciones posteriores del mismo.
Además, se entiende que los usos y tratamientos expuestos en el presente documento excluyen la administración de los comprimidos y las combinaciones de dosis fija (descritas más adelante) de la invención con atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación puede variar de un paciente a otro debido a, por ejemplo, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta de un paciente. El nivel de dosis apropiado de raltegravir adecuado para un paciente particular puede ser determinado por un experto en la técnica sin excesiva experimentación. Se cree que los comprimidos de la invención que contienen de 200 a 600 mg de raltegravir oralmente administrados a seres humanos adultos una vez o dos al día pueden ser eficaces en el tratamiento de la infección por VIH.
La presente invención también incluye una combinación de dosis fija sólida (alternativamente denominada en el presente documento combinación "f Dc ") para la administración oral que comprende una primera parte que contiene una cantidad eficaz de una sal de metal alcalino de raltegravir, en donde la primera parte comprende el componente intragranular y el componente extragranular empleado en el comprimido como se describe originalmente en el sumario de la invención o como se describe en una cualquiera de los aspectos o realizaciones (por ejemplo, Realizaciones E1 a E13) del mismo; y una segunda parte que comprende una formulación que comprende una cantidad eficaz de otro agente anti-VIH, siempre que la combinación de dosis fija esté libre de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente anti-VIH en la segunda parte puede ser cualquier agente anti-VIH como se ha definido y descrito anteriormente, excepto para atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización (Realización FDC-E1) el agente anti-VIH en la segunda parte es un inhibidor de la unión del VIH, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de la fusión celular del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, o un inhibidor de la proteasa del VIH (distinto de atazanavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En otra realización (Realización FDC-E2), el agente anti-VIH en la segunda parte se selecciona del grupo que consiste en los agentes enumerados en la Tabla A anterior.
Otra realización de la combinación de dosis fija (Realización FDC-E3) es la combinación como se ha descrito originalmente o como se describe en la Realización FDC-E1 y FDC-E2, en donde la combinación es un comprimido bicapa, en el que la primera parte es una capa y la segunda parte es una segunda capa. Los comprimidos bicapa pueden prepararse comprimiendo la primera parte y la segunda parte juntas. Los comprimidos bicapa pueden prepararse alternativamente introduciendo la primera o la segunda parte en una prensa para comprimidos; comprimiendo esa parte para formar una primera capa de comprimido; introduciendo la otra de las partes primera y segunda a la prensa para comprimidos; y comprimiendo tanto la primera como la segunda parte para proporcionar un comprimido bicapa.
Otra realización de la combinación de dosis fija (Realización FDC-E4) es la combinación como se ha descrito originalmente o como se describe en la Realización FDC-E1 y FDC-E2, en donde la combinación es un comprimido monolítico, en donde la primera parte y la segunda parte están en la misma capa. Los comprimidos monolíticos pueden prepararse mezclando la primera y la segunda parte juntas y comprimiendo la mezcla en un prensa por comprimidos.
Otra realización de la combinación de dosis fija (Realización FDC-E5) es la combinación como se ha descrito originalmente o como se ha descrito en cualquiera de las realizaciones anteriores FDC-E1 a FDC-E4, en donde la combinación se recubre con azúcar y/o película de la manera anteriormente descrita.
Las abreviaturas empleadas en el presente documento incluyen las siguientes: API = ingrediente farmacéutico activo; APCI = ionización química a presión atmosférica (espectroscopía de masas); cp = centipoise; CPCG-3 = Granuladora recubridor de polvo Glatt-3; EDTA = ácido etilendiaminotetraacético; EG = extragranular; g = gramo(s); HEC = hidroxietilcelulosa; HPC = hidroxipropilcelulosa; HPMC = hidroxipropilmetilcelulosa; HPLC = cromatografía líquida de alta resolución; IG = intragranular; LC/MS = cromatografía líquida/espectrometría de masas; LOD = pérdida en el secado; MRM= monitorización de reacción múltiple; FC = farmacocinética; PVP = polivinilpirrolidona; DT = desviación típica.
Los siguientes ejemplos sirven solo para ilustrar la invención y su práctica. Raltegravir puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1 del documento US 2006/0122205 A1. La sal monopotásica cristalina Forma 1 de raltegravir puede prepararse como se describe en el Ejemplo 2 del documento US 2006/0122205 A1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Comprimidos de Isentress®
Los comprimidos de Isentress® se preparan en el procedimiento de la granulación por vía seca en el Ejemplo 3 en el documento US 2007/0292504, después de que los comprimidos primarios se recubran con película con Opadry II, en donde los comprimidos de Isentress® tienen la siguiente composición:
Ingrediente1 Cantidad por comprimido Cantidad por lote (porcentaje (mg) en peso)
sal de K de raltegravir2 434,4 50,0
(fenol libre) (400) (46,0)
celulosa microcristalina IG (AVICEL PH- 169,4 195102)
lactosa monohidrato IG 26,06 3,0
fosfato de calcio dibásico anhidro IG 69,5 8,0
HPMC IG (Hipromelosa 2208) 43,44 5,0
poloxámero 407 IG (grado micronizado)3 104,3 12,0
estearil fumarato de sodio IG 8,69 1,0
estearato de magnesio IG 8,69 1,0
estearato de magnesio EG 4,34 0,5
Total: 868,82 100
Recubrimiento pelicular con Opadry II 26,1 3,0
1. IG = intragranular; EG = extragranular.
2. Sal monopotásica cristalina Forma 1 de raltegravir; factor de conversión == 1,086.
3. Obtenido de BASF. Mediana del tamaño de partícula = 50 pm.
EJEMPLO 1
Preparación de comprimidos que contienen i'altegravir potasio y croscarmelosa Na intragranular y extragranular (Comprimido Ej1)
Ingrediente Cantidad por comprimido Cantidad por lote (porcentaje (mg) en peso)
Sal de K de raltegravir1, IG 434,4 62,1
(fenol libre) (400) (57,1)
croscarmelosa sódica, IG 43,4 6,2
HPMC 2910 (6 cp), IG 29,0 4,1
celulosa microcristalina, EG (AVICEL PH- 119,7 17,1
102)
croscarmelosa sódica, EG 63,0 9,0
estearato de magnesio, EG 10,5 1,5
Total 700 100
1. Sal monopotásica cristalina Forma 1 de raltegravir; factor de conversión = 1,086.
Se prepararon comprimidos que contenían 400 mg de raltegravir con respecto a fenol libre mezclando primero una mezcla (aproximadamente 4 kg) de la sal potásica de raltegravir, la HPMC y la parte intragranular de la croscarmelosa sódica en una granuladora de alto cizallamiento de 10/25 l Fielder a una velocidad de impulsor de 500 rpm y una velocidad de cuchilla de 1.800 rpm durante 0.5 minutos, a continuación, añadiendo agua de USP (40 % en peso; aproximadamente 1,6 kg) a la granuladora y sometiendo a granulación a 250 rpm durante 5 minutos a un ritmo de atomización de 320 g/minuto. A continuación, el material granulado se secó en una granuladora de lecho fluido GPG-3 a una temperatura de aire de entrada de 80 °C durante 20-30 minutos, en donde el caudal de aire era inicialmente de 200 pies cúbicos/minuto (=5,66 m3/minuto), y se redujo gradualmente durante el periodo de secado a un caudal final de 100 pies cúbicos/minuto (=1,42 m3/minuto), para proporcionar un granulado seco con una LOD de aproximadamente un 1 % en peso. A continuación, el granulado seco se molió y se cribó usando un Quadro 197 Comil con una barra cuadrada operada a 2.000 rpm fijada con un filtro rallado que tenía una abertura de 1,27 mm (es decir, filtro N.° 50) para proporcionar los gránulos que se mezclaban con la celulosa microcristalina y la parte extragranular de la croscarmelosa sódica en un mezclador de tambor en V de 8 cuartos de galón a una velocidad de rotación de 25 rpm durante 5 minutos. A continuación, se añadió estearato de magnesio (cribado previamente usando un filtro de tamaño de malla N.° 40) al mezclador y la mezcla se mezcló durante 5 minutos más a una velocidad de impulsor de 25 rpm. A continuación, los gránulos lubricados se sometieron a compresión para formar comprimidos de 700 mg usando una prensa rotatoria para comprimidos con herramientas lisas en forma ovalada a una fuerza de compresión necesaria para conseguir una dureza de comprimido de aproximadamente 15 kilopondios (es decir, 147 Newtons) según se midió usando durómetro modelo HT-300 Key. A continuación, los comprimidos centrales se recubrieron con Opadry White en un recubridor de película Vector (bandeja de 3,75 l) para proporcionar comprimidos con recubrimiento pelicular con un aumento de peso de aproximadamente un 3 % con respecto al comprimido central.
EJEMPLO 2
Preparación de comprimidos que contienen raltegravir potasio y croscarmelosa Na intragranular y extragranular (Comprimido Ej2)
Ingrediente Cantidad por Cantidad por lote comprimido (mg) (porcentaje en peso) Sal de K de raltegravir1, IG 434,4 70,03
(fenol libre) (400) (64,5)
croscarmelosa sódica, IG 43,4 7
HPMC 2910 (6 cp), IG 29,0 4,67
celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico, 48,4 7,8
EG
(AVICEL DG)
croscarmelosa sódica, EG 55,8 9,0
estearato de magnesio, EG 9,3 1,5
Total 620,3 100
1. Sal monopotásica cristalina Forma 1 de raltegravir; factor de conversión = 1,086.
Preparación. Se prepararon comprimidos que contenían 400 mg de raltegravir (= 64,5 % de carga de fármaco) y que tenían los ingredientes mostrados en la tabla anterior de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Estos comprimidos contenían los mismos ingredientes que los comprimidos preparados en el Ejemplo 1, excepto que AV iCe L DG (7,8 % en peso) remplazó AVICEL PH-102 (17,1 % en peso) como la carga extragranular.
Disgregación. Los tiempos de disgregación de los comprimidos Ej1 y Ej2 se obtuvieron de acuerdo con el método de USP <701> usando un sistema de disgregación Vankel VK100 (Varian, Inc.), en donde se puso un comprimido único en la cesta y la cesta se sumergió en un HCl acuoso 0,01 N (agua desionizada) a 37 °C. El tiempo hasta la desaparición del comprimido posterior a la inmersión es el tiempo de disgregación. Los tiempos de disgregación (promedio de dos ejecuciones para cada tipo de comprimido) de los comprimidos Ej1 y Ej2 eran aproximadamente los mismos; es decir, aproximadamente 10 minutos para el comprimido Ej1 y aproximadamente 9 minutos para los comprimidos Ej2.
EJEMPLO 3
Estudio farmacocinético de la administración conjunta de raltegravir con atazanavir en machos y hembras humanos sanos
Se llevó a cabo un estudio sin enmascaramiento, de 5 periodos, aleatorio, cruzado que investigaba las farmacocinéticas de las dosis orales únicas de formulaciones que contenían la sal potásica de raltegravir y atazanavir sulfato en machos y hembras humanos sanos, con dosificación llevada a cabo tras una comida ligera. En los dos primeros de los cinco periodos, cada sujeto recibió sucesivamente una dosis única de:
(A) Un comprimido de raltegravir de 400 mg preparado básicamente de la manera descrita en el Ejemplo de referencia 1 (es decir, Isentress®), administrado conjuntamente con Reyataz® (300 mg), y
(B) Un comprimido de raltegravir de 400 mg preparado básicamente de la manera descrita en el Ejemplo 1 (es decir, "Comprimido Ej1"), administrado conjuntamente con Reyataz® (300 mg).
Se tomaron muestras de sangre antes de la dosis y a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, y 48 horas después de la dosis. Hubo un período de lavado de al menos 5 días entre cada una de las dosis en los grupos de tratamiento A, B, C, D, y E partiendo de la administración de la dosis del periodo previo. La seguridad de los sujetos se controló antes y después de cada dosificación mediante la evaluación clínica de las experiencias adversas y mediante la inspección de otros parámetros de seguridad, incluidas pruebas de seguridad de laboratorio en sangre y orina, constantes vitales, exploraciones físicas y electrocardiogramas.
Preparación de muestras y análisis: Para el ensayo de raltegravir, las muestras de plasma se extrajeron usando extracción líquido-líquido de 96 pocillos. Se inyectaron extractos de plasma en una columna de HPLC Ace C18 (50 x 3,0 mm, 3 pm, rits titanio) y analizada en condiciones isocráticas con una fase móvil que consiste en 42,5/57,5 (% en v/v) EDTA 0,1 mM en 0,1 % de ácido fórmico metanol, a un caudal de 0,5 ml/minuto. Los extractos de muestra se ionizaron usando una interfaz de APCI y se monitorizaron mediante MRM en el modo de ionización positiva. El intervalo dinámico del ensayo LC/MS/MS fue de 2-1.000 ng/ml en una alícuota de 200 pl de plasma humano.
Cálculos de FC: Se calculó el área bajo la curva para un gráfico de la concentración plasmática frente al tiempo hasta la última concentración detectable (AUCü.última), utilizando un modelo no compartimental y el método de cálculo lineal hacia arriba/logarítmico hacia abajo en WinNonLin Versión v5.0.1. Los valores del AUC se extrapolaron hasta el infinito de acuerdo con la siguiente ecuación: AUCü.» = AUCü.última Cúltima/p. en donde Cúltima es la última concentración detectable y p es la pendiente del descenso de la fase terminal. La concentración plasmática máxima observada (Cmáx), el tiempo de Cmáx (Tmáx) y la concentración plasmática a las 12 horas después de la dosificación (C i2h) se determinaron mediante inspección.
Los resultados farmacocinéticos para raltegravir para las dosis A y B del estudio son los siguientes:
Figure imgf000015_0001
1. Los valores farmacocinéticos son para raltegravir. Los valores para Tmáx son la mediana (min-máx); los valores para T1/2 son la media armónica pseudo desviación típica (DT); y los valores para todos los otros parámetros son la media aritmética DT.
2. El número de sujetos n en cada protocolo de tratamiento era de 20.
La Figura 1 es una gráfica que muestra los valores de AUC individuales y medios para los grupos de tratamiento dosis A y dosis B.
En comparación con los comprimidos de Isentress® (dosis A), los comprimidos Ej1 (dosis B) dieron como resultado exposición aumentada (es decir, valores de AUC más altos) y variabilidad notablemente reducida en AUC, Cmáx, y C12h. Los valores de AUC indican una ventaja potencial para la eficacia para los comprimido Ej1, y pueden permitir eficacia similar a una dosis inferior de raltegravir en comprimidos que emplean la formulación del Ejemplo 1. La variabilidad reducida puede ser una ventaja así como, conducir a niveles plasmáticos más consistentes de raltegravir.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido para la administración oral, que comprende:
(A) un componente intragranular que comprende:
(i) la sal de metal alcalino de raltegravir, que es una sal sódica o potásica empleada en una cantidad en un intervalo del 50 % en peso al 65 % en peso con respecto a fenol libre;
(ii) un primer superdisgregante, empleado en una cantidad en un intervalo del 5 % en peso al 10 % en peso; (iii) un aglutinante, empleado en una cantidad en un intervalo del 2 % en peso al 6 % en peso;
(B) un componente extragranular que comprende:
(i) un segundo superdisgregante, empleado en una cantidad en un intervalo del 6 % en peso al 12 % en peso; (ii) una carga, empleado en una cantidad en un intervalo del 6 % en peso al 25 % en peso; y
(iii) un lubricante, empleado en una cantidad en un intervalo del 1 % en peso al 2,5 % en peso;
en donde la cantidad total del superdisgregante está en un intervalo del 10 % en peso al 18 % en peso; y en donde el porcentaje en peso de cada ingrediente en el comprimido es en función del peso total del comprimido,
con la condición de que el comprimido esté libre de atazanavir o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
(A) (ii) el primer superdisgregante es croscarmelosa Na intragranular;
(a )(ííí) el aglutinante es HPMC;
(B) (i) el segundo superdisgregante es croscarmelosa Na extragranular;
(B)(ii) la carga es celulosa microcristalina o una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico; y
(B)(iii) el lubricante es estearato de Mg.
3. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
(A)(i) la sal sódica o potásica de raltegravir se emplea en una cantidad en un intervalo del 55 % en peso al 60 % en peso con respecto a fenol libre;
(A)(ii) la croscarmelosa Na intragranular se emplea en una cantidad en un intervalo del 5 % en peso al 7 % en peso;
(A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad en un intervalo del 3 % en peso al 5 % en peso;
(B) (i) la croscarmelosa Na extragranular se emplea en una cantidad en un intervalo del 8 % en peso al 10 % en peso;
(B)(ii) la carga es celulosa microcristalina empleada en una cantidad en un intervalo del 16 % en peso al 18 % en peso; y
(B)(iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad en un intervalo del 1 % en peso al 2 % en peso; en donde la cantidad total de la croscarmelosa sódica está en un intervalo del 13 % en peso al 17 % en peso.
4. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:
(A)(i) la sal sódica o potásica de raltegravir se emplea en una cantidad en un intervalo del 55 % en peso al 65 % en peso con respecto a fenol libre;
(A)(ii) la croscarmelosa Na intragranular se emplea en una cantidad en un intervalo del 5 % en peso al 8 % en peso;
(A) (iii) la HPMC se emplea en una cantidad en un intervalo del 3 % en peso al 5 % en peso;
(B) (i) la croscarmelosa Na extragranular se emplea en una cantidad en un intervalo del 8 % en peso al 10 % en peso;
(B)(ii) la carga es una combinación de celulosa microcristalina y fosfato de Ca dibásico y se emplea en una cantidad en un intervalo del 7 % en peso al 10 % en peso; y
(B)(iii) el estearato de magnesio se emplea en una cantidad en un intervalo del 1 % en peso al 2 % en peso; en donde la cantidad total de la croscarmelosa sódica está en un intervalo del 13 % en peso al 17 % en peso.
5. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el comprimido está libre de poloxámero o de azúcar reductor.
6. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir se emplea con respecto a fenol libre en una cantidad en un intervalo de 200 mg a 600 mg por dosis unitaria.
7. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la sal de metal alcalino de raltegravir es una sal potásica de raltegravir.
8. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 2, que tiene la siguiente composición:
Figure imgf000017_0002
9. El comprimido de acuerdo con la reivindicación 8, que tiene la siguiente composición:
Figure imgf000017_0001
10. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en donde la sal potásica de raltegravir es la sal potásica cristalina Forma 1 de raltegravir.
11. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el tiempo de disgregación del comprimido es de menos de 15 minutos.
12. Una combinación de dosis fija sólida para la administración oral que comprende una primera parte que contiene una cantidad eficaz de una sal de metal alcalino de raltegravir, en donde la primera parte comprende el componente intragranular y el componente extragranular empleado en el comprimido expuesto en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y una segunda parte que comprende una formulación que comprende una cantidad eficaz de otro agente anti-VIH, siempre que la combinación de dosis fija esté libre de atazanavir o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. La combinación de dosis fija de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente anti-VIH en la segunda parte es un inhibidor de la unión del VIH, un inhibidor de CCR5, un inhibidor de CXCR4, un inhibidor de la fusión celular del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa o un inhibidor de la proteasa del VIH.
14. La combinación de dosis fija de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la combinación es un comprimido bicapa, en el que la primera parte es una capa y la segunda parte es una segunda capa.
15. La combinación de dosis fija de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde la combinación es un comprimido monolítico, en donde la primera parte y la segunda parte están en la misma capa.
16. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la combinación de dosis fija de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, para su uso en la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o el tratamiento, la profilaxis o el retraso del inicio del SIDA.
17. El comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la combinación de dosis fija de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, para su uso en la preparación de un medicamento para la inhibición de la integrasa del VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH, o el tratamiento, la profilaxis o el retraso del inicio del SIDA.
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