JP2003522799A

JP2003522799A - コポリマー１の経口、経鼻および経肺投与製剤

Info

Publication number: JP2003522799A
Application number: JP2001559488A
Authority: JP
Inventors: ギルバート、エイドリアン; リベン−クレイトマン、リブカ; リネンバーグ、ミルカ; コヘン−ベレド、シャロン; ジョウブラン、ラモン・エフ
Original assignee: イエダ・リサーチ・アンド・ディベロップメント・カンパニー・リミテッド・アット・ザ・ウェイズマン・インスティテュート・オブ・サイエンス
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2003-07-29
Also published as: MXPA02008023A; DE60120648D1; AU2001238469B2; AU2001238469C1; WO2001060392A1; CN1424915A; CN1221281C; AU3846901A; EP1261361A4; CA2400374A1; IL150895A0; ATE329608T1; EP1261361A1; EP1261361B1

Abstract

(57)【要約】哺乳類の自己免疫疾患を治療するのに有用な薬学的組成物であって、有効成分として治療上有効な量のコポリマー１、および微晶質セルロースを含んでなる薬学的組成物を開示する。また、かかる組成物の製造方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、その内容を引用により本明細書に組み入れる2000年2月18日出願の米
国特許仮出願第60/183,666号の一部継続出願であり、その利益を請求するもので
ある。

【０００２】本願では、種々の参照文献を引用している。本発明が属する分野の技術の水準
をより詳細に説明するためにこれらの刊行物を全て引用により本明細書に組み入
れる。

【０００３】緒言本発明はコポリマー１の経口、経鼻および経肺投与製剤を提供する。COPAXONE
(コパキソン)(登録商標)は酢酸グラチラマー(コポリマー１としても知られる)の
商標名である。酢酸グラチラマー(GA)はコパキソン(登録商標)の有効成分であり
、4種類の天然アミノ酸:L-グルタミン酸、L-アラニン、L-チロシンおよびL-リジ
ンを、各々[L-Glu: 0.129〜0.153; L-Ala: 0.392〜0.462; L-Tyr: 0.086〜0.100
; L-Lys: 0.300〜0.374]の平均モル分率で含有する合成ポリペプチドの酢酸塩か
らなる。酢酸グラチラマーの平均分子量は4,700〜11,000ダルトンである。化学
的には、酢酸グラチラマーは、L-アラニン、L-リジンおよびL-チロシンとのL-グ
ルタミン酸重合体、酢酸(塩)である。その構造式は: (Glu, Ala, Lys, Tyr)_X・XCH₃COOH (C₅H₉NO₄・C₃H₇NO₂・C₆H₁₄N₂O₂・C₉H₁₁NO₃)_X・XC₂H₄O₂ CAS-147245-92-9 である。 (「コパキソン」, Physician’s Desk Reference, (2000), Medical Economics Co
., Inc., (Montvale, NJ), 3115.)酢酸グラチラマーはポリ[L-Glu^13-15, L-Ala³ ^9-46 , L-Tyr^8.6-10, L-Lys^30-37].nCH₃COOHとしても表せる。コポリマー１は様
々な免疫系疾患の治療に有効であると広く考えられている。薬剤を投与する一般
的な方法は皮下注射である。しかしながら、かかる投与では刺激、過敏症、炎症
および痛みのような注射部位反応が起こることが多くある。さらに、指示した投
与計画を厳守するように患者を納得させることは結果的に困難である。これらの
問題を克服するために経口、経鼻および経肺投与製剤が望まれる。本発明は、経
口、経鼻および経肺投与に向けた固体、半固体および水溶性製剤を製造するため
の組成物および方法を提供する。

【０００４】発明の背景自己免疫疾患が起こると、哺乳類免疫系がある哺乳類自身の組織を「自己」とし
て認識できず、それらを「異物」として攻撃する。通常、自己寛容は、哺乳類のT
細胞およびB細胞と哺乳類自身の組織との反応を防ぐ免疫系内の発生上の事象に
よって初期に成立する。主要組織適合遺伝子複合体(主要組織適合遺伝子複合体)
細胞表面タンパク質の手を借りて、結合して加工されたペプチドをT細胞に提示
することによるこれらの初期免疫応答が制御されている。

【０００５】この自己寛容の破綻が原因となって自己免疫疾患が起こる。この疾患では、哺
乳類自身の組織およびタンパク質が「抗原」として認識され、哺乳類の免疫系によ
って攻撃を受ける。例えば、多発性硬化症は免疫系がミエリン鞘を攻撃する自己
免疫疾患である。この鞘は神経を絶縁し、保護すると考えられている。この疾患
は、脱髄、続いて起こる神経の欠損さらに運動機能障害を特徴とする進行性のも
のである。さらなる例として、慢性関節リウマチ(“RA”)がある。RAは自己免疫
性関節炎(“RA”)と考えられている。RAは滑膜関節の慢性炎症および活性化T細
胞、マクロファージおよび形質細胞による浸潤に関連する自己免疫疾患であり、
この炎症によって関節軟骨の進行性の破壊が起こると考えられている。これは最
も重篤な種類の関節症である。慢性関節リウマチにおいて攻撃される自己抗原の
性質はほとんど明らかになっていないが、II型コラーゲンが候補である。

【０００６】自己免疫疾患と同様に、移植組織の拒絶も抗原に対する免疫系の過応答に関連
している。臓器移植の場合、これは拒絶反応(宿主対移植片疾患、またはHVGD)と
して顕れる。もう1つの病理学的免疫反応の顕れとして骨髄受容者の約30%に起こ
る移植片対宿主疾患(GVHD)がある。GVHDを発症した患者の半数までがこのプロセ
スで死亡する。この罹患率および死亡率の高さから、GVHDの抑制または予防への
可能性に絶えず関心が寄せられている。

【０００７】 GVHDには2種類、急性型と慢性型とがある。急性GVHDは骨髄移植後最初の3ヶ月
以内に発症するものであり、皮膚、肝臓および胃腸管の障害がその特徴である。
慢性GVHDは移植後3ヶ月ないし3年までに発症する多臓器自己免疫様疾患であり、
全身性エリテマトーデス(SLE)および強皮症のような自然自己免疫疾患と共通の
特徴を有している。

【０００８】免疫拒絶の病理学的進行に関連する様々なプロセスへのコポリマー１の効果に
関する研究から、コポリマー１が宿主細胞に応じてT細胞増殖を阻害することが
わかった(Aharoni et al., Immunology Letters 58 (2): 79-87, 1997)。コポリ
マー１治療によって移植片に対する細胞傷害活性が完全に消失し、pro-GVHD IL-
2およびIFN-γサイトカインの分泌が妨げられ、さらに有益なTh2抗炎症性応答が
起こった。これらのデータの累積から、コポリマー１はヒトHVGDおよびGVHD予防
用の候補薬剤である。WO 96/32119および米国特許第5,858,964号を参照のこと。

【０００９】コポリマー１は多発性硬化症(Eur. J. Immunol. [1971] 1: 242;およびJ. Neu
rol. Sci. [1977] 31: 433; K. P. Johnson, 1 Neurology 65-70 (1995); N. En
gl. J. Med. [1987] 317: 408)および免疫疾患および遅延型過敏症(WO00/05250)
のようなその他の免疫系疾患の有望な治療薬として示されてきた。この薬剤はミ
エリン塩基性タンパク質(MBP)と機能上交差反応を起こし得る合成ポリペプチド
である。MBPはミエリン鞘の天然成分である。

【００１０】コポリマー１がマウス脊髄ホモジネート(MSCH)をはじめとする様々な脳炎誘発
物質によって誘発される実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)を抑制することがわ
かった。MSCHは、様々な種のMBP(Sela M. et al., 88 Bull. Inst. Pasteur 303
-314 (1990))、プロテオリピドタンパク質(PLP)(Teitelbaum, D. et al., J. Ne
urcimmunol. (1996) 64: 209-217)およびミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質(MO
G)(Ben-Nun A et al., 243 J. Neurol (Suppl 1) S14-S22(1996))のような全て
のミエリン抗原を包含するものである。EAEは一般に認められた多発性硬化症モ
デルである。

【００１１】皮下、腹膜、静脈または筋肉注射によってコポリマー１が有効であることも示
された(D. Teitelbaum et al., Eur. J. Immunol. (1971) 1: 242-248; D. Teit
elbaum et al., Eur. J. Immunol. (1973) 3: 273-279)。例えば、第III相臨床
試験でコポリマー１を毎日皮下注射することで動作障害の進行が遅延し、再発緩
解型多発性硬化症の再発率が低下することがわかった (K. P. Johnson, 1 Neuro
logy 65-70 (1995); N. Engl. J. Med. [1987] 317: 408)。

【００１２】現在、多発性硬化症の承認された全ての治療では有効物質を皮下注射する必要
がある。よく見られる注射部位反応としては、刺激、過敏症、炎症および痛み、
さらには壊死(少なくとも1種類のインターフェロンβ 1-b治療の場合)および患
者コンプライアンスの低さまでも挙げられる。そのため、別の投与方法が望まし
い。従って、自己免疫疾患のような慢性疾患を効果的に治療するためには、経口
、経鼻または経肺製剤およびかかる製剤の製造方法が必要である。

【００１３】薬剤の皮下注射に関するこの問題を克服する1つの方法が、経口摂取可能な形
態を製造することである。欧州特許EP359,783では、自己抗原の経口投与による
自己免疫疾患の治療を開示している。さらに、多発性硬化症の治療に向けたMBP
の経口投与についてもそれは記載している。自己抗原の経口投与とは、「経口寛
容」とよばれているものである。

【００１４】 PCT国際特許出願WO 91/12816、WO 91/08760およびWO 92/06704は全て、多発性
硬化症以外の自己免疫疾患に向けた種々の自己抗原を用いる「経口寛容」法による
治療を記載している。しかしながら、これらの参照文献の中でコポリマー１のよ
うな非自己抗原の経口投与による多発性硬化症またはその他の自己免疫疾患の治
療を開示しているものはない。

【００１５】本発明では、皮下注射に固有の問題を回避する別の投与方法を包含している。
この方法とは、経鼻投与可能な薬剤形態を製造することである。

【００１６】発明の概要本発明は、哺乳類の自己免疫疾患を治療するのに有用な薬学的組成物であって
、有効成分として治療上有効な量のコポリマー１、および微晶質セルロースを含
んでなる薬学的組成物を提供する。また、かかる組成物の製造方法も開示する。

【００１７】発明の詳細な説明本発明は、有効成分として治療上有効な量のコポリマー１、および微晶質セル
ロースを含んでなる薬学的組成物を提供する。

【００１８】微晶質セルロース量は少なくとも50重量％、好ましくは約60ないし約90重量％
、さらに好ましくは少なくとも70重量％、最も好ましくは約70ないし約80重量％
である。

【００１９】微晶質セルロースは5.0%までの含水率または1.5%までの含水率であってよい。

【００２０】薬学的組成物は崩壊剤をさらに含んでもよい。崩壊剤はカオリン、デンプン、
粉末糖、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロース、微晶質セルロースおよびアルギン酸ナトリウムから
なる群から選択できる。好ましくは、崩壊剤がアルファ化デンプン(pregelatini
zed starch)である。デンプンは14%までの含水率、好ましくは12%までの含水率
、さらに好ましくは7%までの含水率、最も好ましくは5%までの含水率であってよ
い。

【００２１】薬学的組成物は滑沢剤をさらに含んでもよい。滑沢剤はタルク、ステアリルフ
マル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化
ヒマシ油、硬化大豆油およびポリエチレングリコールからなる群から選択できる
。好ましくは、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである。

【００２２】薬学的組成物はプロテアーゼ阻害剤をさらに含んでもよい。

【００２３】薬学的組成物は腸溶性被覆剤をさらに含んでもよい。腸溶性被覆剤はメタクリ
ル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、フタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース(HPMCP)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)
、アミノ-アルキルメタクリル酸コポリマーであってよい。好ましくは、腸溶性
被覆剤がメタクリル酸コポリマーである。

【００２４】薬学的組成物は腸溶性被覆剤下にフィルム被覆剤をさらに含んでもよい。フィ
ルム被覆剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびポリビニルアル
コール(PVA)からなる群から選択できる。

【００２５】薬学的組成物は固体形態であってよい。固体形態は錠剤、硬カプセル剤、ペレ
ット剤および粒状製剤からなる群から選択できる。

【００２６】薬学的組成物が固体形態である場合、それは錠剤であり、かつコポリマー１の
有効量が約0.1mgないし約300mg、好ましくは約5mgないし約100mgであろう。別の
具体例では、コポリマー１の有効量が約5mgないし約50mgである。好ましい組成
物では、コポリマー１の有効量が約5mgである。別の好ましい具体例では、コポ
リマー１の有効量が約10mgである。さらに好ましい組成物では、コポリマー１の
有効量が約50mgである。ある具体例では、コポリマー１（酢酸グラチラマー）の
有効量が約0.01mg/kgないし約2mg/kgである。好ましい組成物では、コポリマー
１（酢酸グラチラマー）の有効量が約0.05mg/kgないし約1mg/kgである。

【００２７】好ましい具体例では、固体形態の薬学的組成物は有効成分として治療上有効な
量のコポリマー１、70ないし80重量％の微晶質セルロース、腸溶性被覆剤および
5mgまたは50mgいずれかのコポリマー１を含んでなる。

【００２８】薬学的組成物は被験体の粘膜内層への適用に好適な組成物を作製するために粘
膜内層への適用に好適な薬学上許容される担体をさらに含んでもよい。好ましく
は、担体がキトサンである。

【００２９】薬学的組成物は薬学上有効な量の抗菌性保存剤をさらに含んでもよい。抗菌性
保存剤は安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウムおよびプ
ロピルパラベンからなる群から選択できる。

【００３０】本発明によれば、薬学的組成物が水溶性形態または乾燥粉末形態のいずれであ
ってもよい。

【００３１】薬学的組成物を投与する粘膜内層が気管支関連リンパ組織であってよい。

【００３２】薬学的組成物は経口投与、口内投与、経鼻投与または経肺投与のいずれかに向
けて処方できる。

【００３３】薬学的組成物の製造方法であって、a)コポリマー１を粉砕し、さらにb)粉砕し
たコポリマー１を少なくとも50重量％の微晶質セルロースと乾式混合および/ま
たは粒状化することを含んでなる方法も開示する。

【００３４】その方法がフィルム被覆剤を塗布するまたは腸溶性被覆剤を塗布することをさ
らに含んでもよい。腸溶性被覆剤は回転秤量システムによって塗布できる。

【００３５】また、哺乳類の自己免疫疾患を治療する方法であって、哺乳類に本発明の薬学
的組成物を投与することを含んでなる方法も開示する。自己免疫疾患は関節炎疾
患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性ブドウ膜炎、クロー
ン病、慢性免疫性血小板減少性紫斑病、大腸炎、接触過敏症、グレーヴズ病、ギ
ラン・バレー症候群、橋本病、特発性粘液水腫、重症性筋無力症、乾癬、尋常性
天疱瘡、慢性関節リウマチ、GVHDまたはHVGDからなる群から選択される。好まし
くは、自己免疫疾患が多発性硬化症である。

【００３６】よって、本発明者はコポリマー１の経口投与によって自己免疫疾患を治療する
方法を提供する。コポリマー１を経口導入する場合、それを他の食物形態と混合
して固体、半固体、懸濁液またはエマルション形態で消費してもよい、またそれ
を水などの薬学上許容される担体、沈殿防止剤、乳化剤、アジュバント、香味剤
等と混合してもよい。ある具体例では、経口組成物に腸溶性被覆を施している。
腸溶性被覆剤の使用については当技術分野で十分に公知である。一般に知られて
いる腸溶性被覆剤としては、Eudragit SおよびEudragit L(K. Lehman, Acrylic
Coatings in Controlled Release Tablet Manufacture, Manufacturing Chemist
and Aerosol News, p. 39 (June 1973); K. Lehman, Programmed Drug Release
from Oral Program Forms, Pharma. Int., vol. ISS 3 1971, p. 34-41; Handb
ook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd ed.)が挙げられる。

【００３７】本発明のさらなる目的は、自己免疫疾患を治療するために経鼻投与可能なコポ
リマー１の形態を提供することである。例えば、コポリマー１を好適な製剤およ
び所定量の投与単位を用い、吸入または点耳薬およびスプレー式点鼻薬によって
乾燥粉末または所定量の溶液として投与してもよい。これらの製剤はコポリマー
１を(i)肺および関連気道の粘膜内層または(ii)鼻腔の粘膜内層のいずれかへ送
達することを目的としている。

【００３８】意図するように、コポリマー１を免疫系感作の第1起点と考えられる粘膜内層
のリンパ組織と接触させる。これらの粘膜内層は副鼻腔、気管、気管支気道(BAL
Tまたは気管支関連リンパ組織として知られる場所)および胃腸内壁(GALTまたは
腸管関連リンパ組織として知られる場所)に見ることができる(必ずしも限定され
るものではない)。従って、コポリマー１の投与が経口摂取または吸入によって
体内にコポリマー１を導入する方法を含むことは明らかである。例えば、食物摂
取により口から、胃管を通じて、気管支気道への吸入によりまたは経鼻吸入によ
りコポリマー１を投与してもよい。

【００３９】本発明により考慮される組成物は単純経口液剤、エマルションもしくは懸濁製
剤、経口固体製剤(カプセル剤もしくは錠剤)または軟カプセル剤のいずれかとし
て投与できる。本発明は速放性製剤および放出調節製剤(微粒子、被覆顆粒およ
びペレット、エマルション、マイクロエマルション、ならびにミクロスフェアお
よびナノスフェアカプセル)を意図している。

【００４０】被覆製剤としては、腸溶性および非腸溶性製剤が挙げられる。腸溶性被覆製剤
としては、腸溶性被覆錠剤、軟および硬カプセル剤、ペレット、粒子および微粒
子製剤が挙げられる。例えば、pH調整により胃内または腸管内、十二指腸、空腸
、回腸もしくは結腸内での放出を導くよう設計されたEudragit(メタクリル酸コ
ポリマー)またはOpadry(ヒドロキシプロピルメチルセルロース(“HPMC”)もしく
はポリビニルアルコール(“PVA”))被覆剤を使用してもよい。放出制御はマトリ
ックスエロージョンまたは徐放性製剤によっても達成される。不活性成分として
は、ラクトース、微晶質セルロース、マンニトール、PVP、デンプン、グリコー
ル酸ナトリウムデンプン、ステアリン酸、タルク、硬化トリグリセリド、ポリ乳
酸およびポリグリコール酸コポリマー、または特に腸管吸収促進を目的とするそ
の他の成分が挙げられる。

【００４１】経口固体製剤製造法としては、直接打錠および錠剤成形、乾式造粒、湿式造粒
、押出による粒子およびペレット製造、球状化および溶融造粒が挙げられる。他
の賦形剤を配合する前に原薬を混合もしくは粉砕してもよいし、また湿式造粒方
法では同時溶解し、溶液として噴霧してもよい。噴霧乾燥も不活性成分(ラクト
ースなど)を含有するまたは含有しない治療上重要な粒状製剤を得るのに好適な
方法である。組成物の有効成分量は0.01mgないし1000mgの範囲であってよいが、
0.1mgならびに300mgの範囲が最適であろう。

【００４２】本発明の目的とする自己免疫疾患としては、細胞媒介性疾患(例えば、T細胞)
または抗体媒介性疾患(例えば、B細胞)のいずれかが挙げられる。かかる疾患は
とりわけ、関節炎疾患、脱髄疾患および炎症性疾患である。例えば、本発明の組
成物により治療できる自己免疫疾患としては、多発性硬化症、関節炎疾患、自己
免疫性溶血性貧血、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性ブドウ膜炎、クローン病、慢
性免疫性血小板減少性紫斑病、大腸炎、接触過敏症、グレーヴズ病、ギラン・バ
レー症候群、橋本病、特発性粘液水腫、重症性筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、
慢性関節リウマチおよびGVHDまたはHVGDが挙げられる。本発明の組成物を使用し
てこれらの疾患の1種類以上を治療することができる。

【００４３】本明細書で使用する「関節炎疾患」とは、慢性関節リウマチの少なくとも1種類
の症状が哺乳類の少なくとも1箇所の関節、例えば肩、膝、腰、背骨または足指
で認められる病気をいう。関節炎疾患の例としては、1箇所以上の関節が冒され
る関節炎疾患である「多発性関節炎」、21歳未満のヒトの関節炎疾患である「若年
性関節炎」、好中球減少症、脾腫、体重減少、貧血、リンパ節障害、および皮膚
色素沈着の症状を有するフェルティ症候群が挙げられる。

【００４４】当業者は、本明細書で開示した本発明の原則の範囲内で改変体を創製できるも
のと理解され及び期待されるべきであり、かかる修飾は本発明の範囲に含まれる
ことを意図する。

【００４５】実施例実施例１: 腸溶性被覆カプセル剤および錠剤の製造試験1A 腸溶性被覆硬カプセル製剤を用いて前臨床試験および臨床試験を行った。全て
の製剤が(i)定量法および純度試験規格、(ii)コポリマー１の品質規格、(iii)含
量均一性による投与単位の均一性に関するUSP 要件および(iv)放出遅延(腸溶性
被覆)製剤の薬物放出性に関するUSP要件を満たしているかどうかを判定した。同
時に、これらの試験によって各ロットが同一性、濃度、品質および純度に関する
必要条件を満たしているかどうかも確認した。

【００４６】 EAE疾患のサルでの事前評価用に腸溶性被覆硬カプセルの試験ロットを準備し
、同時凍結乾燥したコポリマー１およびマンニトールを用いて製造し、篩分け、
硬カプセルに手充填した。このカプセル剤をOpadry(白色)(Colorcon(登録商標)(
UK)販売のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)被覆製剤の商用銘柄)でフ
ィルム被覆し、次いでWurster 流動層乾燥器(Accelacota 10)を用いてメタクリ
ル酸コポリマーNF(Eudragit L-30 D-55、安定化30%水分散液として入手可能なメ
タクリル酸コポリマーの商用銘柄、Rohm(登録商標)(Germany)製造)で腸溶性被覆
した。

【００４７】使用したメタクリル酸コポリマーはメタクリル酸およびアクリル酸エチルエス
テルの水分散液であるEudragit L-30 D-55であった。遊離カルボニル基対エステ
ル基の割合は1:1である。このフィルムはpH5.5を超えると溶解し、アルカリと塩
を形成して、胃媒質では不溶性であるが、小腸では溶性である被覆を提供する。
表１硬カプセル剤に使用した不活性成分と目的の各成分の一覧表。有効成分を
1mgおよび20mg含有するカプセル剤を開発した。

【表１】

【００４８】 (i)組成

【表２】

【００４９】 (ii)製造方法 1. コポリマー１およびマンニトールの水中1.2L溶液の混合 2. Edward lyoflex 0.5 pilot 凍結乾燥機による大量凍結乾燥 3. 篩分け-メッシュ#20/メッシュ#50 4. カプセル充填-半自動式Fetonカプセル充填機 5. Wurster 流動層乾燥器によるフィルム被覆(Opadry S-OY-7399 白色) 6. Wurster 流動層乾燥器による腸溶性被覆(Eudragit L30 D55噴霧懸濁液) アカゲザルに腸溶性被覆カプセル剤を与えた。疾患誘発前は5回投与、疾患誘
発後には隔日5回投与とした。フロイントの完全アジュバント(CFA)中のミエリン
塩基性タンパク質(MBP)8mgを下肢に皮内注射して実験的アレルギー性脳脊髄炎(E
AE)を誘発させた。EAE症状を以下の尺度で評価した:

【表３】

【００５０】図1からわかるように、対照動物は疾患誘発後25日目にEAEを発症し、この疾患
により4日以内に死亡した。

【００５１】腸溶性被覆カプセルに入れた20mgコポリマー１を与えた動物では、60日に組織
学のために犠牲にするまで全く症状が顕れなかった。各群につき1動物を使用し
た。

【００５２】腸溶性被覆カプセルに入れた1mgコポリマー１で処置した動物では、この疾患
のいくつかの症状(スコア2)が顕れたが、20mgカプセル剤で処置すると完全治癒
した。

【００５３】 2番目の試験(図2)では、コポリマー１腸溶性被覆カプセル剤(1、10および20mg
)で処置した全てのサルがEAEから完全に防御されたが、胃粘膜保護性のない(胃
で開放される)カプセルまたは対照カプセルに入れたコポリマー１で処置したサ
ルはこの疾患により死亡した。このことから、この用量レベル(1ないし20mg)で
は腸溶性被覆が重要であることがわかった。

【００５４】試験1B (i)工業標準製薬プロセスにより製造可能であり、かつ(ii)事前臨床評価に好適
な所定の品質規定を満たす冷条件下で安定した製品を得るために試験1Aの手順を
変更した。ここでは、先の試験での粉末充填材製法を乾式造粒法に置き換えた。 (i)組成

【表４】

【００５５】 (ii)製造方法(6kg) 1. コポリマー１の粉砕-(fitzmill粉砕機) 2. 賦形剤との混合-Y-cone 15混合機 3. スラッグの圧縮(20mm、1g)-Killian錠剤機 4. スラッグの造粒-Frevitt造粒機、0.8mm造粒 5. 賦形剤との混合-Y-cone 15混合機 6. カプセル充填-Bosch 400 カプセル化装置 7. 被覆(Accelacota-10、回転秤量機) 第I相試験評価基準での多発性硬化症(MS)患者に臨床製剤を投与した。腸溶性
被覆カプセルに入れたコポリマー１(20、100および300mg)がMS患者において許容
されかつ安全であることが示された。

【００５６】さらに、サイトカインプロフィールを改変した(IL-10を増加させIL-2を減少さ
せた)腸溶性被覆カプセルに入れたコポリマー１を多発性硬化症患者に経口投与
した場合、MS患者にこの製剤の有望な臨床効果が顕れた。

【００５７】試験1C サルでのさらなる毒物学的評価用には腸溶性被覆錠剤(7.0mm、丸型、有効成分
20mg)を選択した。制御された室温で安定した製品を製造するために試験1Bの手
順を変更した。カプセル製剤に使用するラクトース一水和物充填剤を、有効成分
との長期配合禁忌が認められている(促進保存条件下でメイラード反応が起こり
、カプセル内で顆粒の黄変が生じる)ことから、微晶質セルロース NF (Avicel P
H 102)に置き換えた。グリコール酸ナトリウムデンプン NFを崩壊剤として使用
した；腸管がヒトより短いサルでの毒物学的評価では、グリコール酸ナトリウム
デンプン NFによって若干迅速な薬物放出を達成することで補った。

【００５８】これがヒドロキシプロピルメチルセルロース(“HPMC”)を基剤とする場合にも
別のOpadryグレード(Y-1-7000H)を使用した。

【００５９】また、対応するプラシーボ製剤も開発した。

【００６０】使用した微晶質セルロースはAvicel(登録商標) PH 102であるが、Avicel(登録
商標) PH 101およびAvicel(登録商標) PH 112、FMC Corporation製造のもの全て
を使用することができた。微晶質セルロース充填剤は錠剤製剤に関する試験で使
用した。記載した異なる3種類の微晶質セルロース結合剤は含水率が異なってい
る。Avicel(登録商標) PH 101およびAvicel(登録商標) PH 102とも5%以下の含水
率を有する高含水率微晶質セルロース結合剤である。Avicel(登録商標) PH 112
は1.5%以下の含水率を有する低含水率微晶質セルロース結合剤である。Avicel(
登録商標)の平均粒径は20〜200ミクロンの範囲に及んでいる。Avicel(登録商標)
PH 102の平均粒径は100ミクロンである。 (i)組成

【表５】

【００６１】 (ii)製造方法(6kg) 1. コポリマー１の粉砕-(fitzmill粉砕機) 2. 賦形剤との混合-Y-cone 15混合機 3. スラッグの圧縮(20mm、1g)-Killian錠剤機 4. スラッグの造粒-Frevitt造粒機、0.8mm造粒 5. 賦形剤との混合-Y-cone 15混合機 6. 錠剤成形-Killian錠剤機 7. 被覆(Accelacota-10、回転秤量機) 試験1D 多発性硬化症ヒト患者での臨床評価用に同様な腸溶性被覆錠剤製剤を製造する
ために試験1Cの手順を変更した。アルファ化デンプンを崩壊剤として使用した。
錠剤形態およびサイズを経腸投与に好適であるように選択したところ、それが被
覆などの目的の薬学製造工程に好適であることがわかった。有効成分5mgの錠剤(
および対応するプラシーボ)を試験1Cと同じ形態およびサイズで製造した。有効
成分50mgの錠剤(および対応するプラシーボ)の形態およびサイズは経腸投与およ
び被覆などの目的の薬学製造工程に好適な14.7mm×8.1mm卵型に変えた。

【００６２】有効成分5mgおよび50mg錠剤コア両方の52kgロットに関するスケールアップお
よび性能適格性の検証試験を完了した。錠剤コアの組成を以下に示す。 (i)錠剤コアの組成

【表６】

【００６３】 (ii)製造方法(52kg) 1. コポリマー１の粉砕-(fitzmill粉砕機) 2. 賦形剤との混合-Y-cone 120混合機 3. スラッグの圧縮(20mm、1g)-Killian錠剤機 4. スラッグの造粒-Frevitt造粒機、0.8mm造粒 5. 賦形剤との混合-Y-cone 120混合機 6. 錠剤成形-Killian錠剤機 7. 被覆サブロット(Accelacota-10、回転秤量機) (i)種々のフィルム被覆Opadry製剤;および (ii)種々のスラッグ硬度値のロットの促進安定性試験(40℃/相対湿度75%)により
、スラッグ硬度を慎重に制御し、Opadryフィルム被覆有りまたは無しでL30 D55
Eudragit(または他のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)製剤のいずれ
か)を使用することで最適製剤が選られることが示された。

【００６４】 5mgおよび50mg錠剤の溶解プロフィールを比較し、錠剤重量に4倍の差があるに
もかかわらず、一致していることがわかった。溶解プロフィール(緩衝液、pH6.8
中)を図3に示す。

【００６５】実施例2: コポリマー１溶液の経口投与実施例2A: 胃管栄養法によるコポリマー１溶液のラットへの投与ルイスラットでCFA中モルモット脊髄ホモジネートを後脚に注射してEAEを誘発
させた。

【００６６】 EAE抑制を目的に、ラットにコポリマー１溶液(0.1〜10mg/kg)をEAE誘発日から
24日目(試験終了)まで毎日与えた。

【００６７】コポリマー１は試験した全ての量においてEAEを二峰性の用量応答パターンで
抑制した。最も有効な量は最小量の0.1mg/kg(図4参照)と最大量の10mg/kgであっ
た。

【００６８】全ての群では、コポリマー１によってこの疾患の発症が遅延し、罹病ラット率
%、疾患の重篤性(スコアおよび平均最大スコアによって示される)が下がり、罹
病期間が短縮された。実施例2B: コポリマー１溶液経口投与によるBiozziマウス慢性再発性EAEの抑
制慢性再発性EAEモデルはその再発性からMSと類似の病態である。これによって
進行中のヒト疾患を治療する状況に似た、進行中の疾患への薬剤の効果を立証す
ることが可能である。

【００６９】 Biozzi雌マウスでCFA中マウス脊髄ホモジネート(MSCH)を注射し、引き続き、1
週間後、同様に脳炎誘発物質を再び注射して慢性再発性EAEを誘発させた。

【００７０】マウスが既に発症している16日目に(図5参照)、それらを無作為に4群にし、対
照とするリン酸緩衝生理食塩水(PBS)またはコポリマー１溶液(0.5mg/kg/日、2.5
mg/kg/日および12.5mg/kg/日)のいずれかで連日処置した。

【００７１】図5からわかるように、コポリマー１での処置により2度目の再発によるEAE臨
床症状が用量依存的に減少した。最も有効な量は12.5mg/kgであった。調べた全
てのパラメーター: 2度目の再発を起こしているマウスの発生率、症状の重篤性
、再発期間で抑制効果が示された。

【００７２】実施例3: コポリマー１錠剤の経口投与実施例3A: シナモロガス・モンキーでの再発緩解型EAEの誘発 3mg/ml結核菌(Mycobacterium Tuberculosis)(MT)を含有するCFA中乳化MBPを左
右足踵に皮内注射して再発緩解型EAEを誘発させた。

【００７３】使用した毎日用量を以下の表6に示す。

【００７４】 8日目から観察を開始した。注射部位での局部反応、足の間欠的使用および/ま
たは足指屈曲によって起こる潰瘍/または出血性潰瘍を観察した。誘発後14日目
に顕れた神経症状は表6に示す通りである。

【表７】

【００７５】表6はEAEが急性のもの(3等級)として顕れたことを示している。2匹の雌がEAE
症状の起こりから48時間以内に死亡した。3番目の雌は4等級症状(昏睡)が顕れた
後に安楽死させた。

【００７６】 1匹の雄だけにEAE症状が顕れ、4等級に達した後に安楽死させた。EAE症状が顕
れなかった2匹の雄については32日後安楽死させた。

【００７７】このように、EAE誘発目的に注射した量と注射からEAE症状または重篤症状の顕
れまでの時間間隔とに関連はない。最初にEAE症状が顕れた雌が最初に死亡した
。3番目の雄だけがEAEを発症した。

【００７８】実施例3B: 腸溶性被覆錠剤に入れたコポリマー１の経口投与によるシナモロ
ガス・モンキーEAEの処置体重3ないし4kg、約4年齢のシナモロガス・モンキー12匹を無作為に4処置群に
分けた。10日間、隔日(全5回処置)で、各サルに先端を保護したピンセットを用
いて錠剤を舌根後部に導入し、その後、飲み込めるようにした。各群を以下のよ
うに処置した: 群#1(プラシーボ、対照): 4×プラシーボ錠剤群#2(処置当たり5mgコポリマー１): 1×5mgコポリマー１錠剤および3×プラシ
ーボ錠剤群#3(処置当たり10mgコポリマー１): 2×5mgコポリマー１錠剤および2×プラ
シーボ錠剤群#4(処置当たり20mgコポリマー１): 4×5mgコポリマー１錠剤実施例3Aの手順の後、引き続いて、全てのサルで、各サルに2.5mgのMBPを単独
注射してEAEを誘発させた。同時に、それらがEAE誘発前に30日間施したものと同
量のコポリマー１による連日処置を各群で開始した。

【００７９】最初の試験では、Cop-1処置を52日目まで続けた。2度目の試験では、Cop-1処
置を57日目まで続けた。MBPを単独投与した。最初の試験では数回の週末を除き
、2回目の試験では土曜日を除き連続してCop-1を投与した。

【００８０】疾患誘発後8日目から52日目まで毎週日曜日〜金曜日までサルを試験し、土曜
日はモニターも行わなかった。この期間の終わりにサルを犠牲にし、組織を得た
。

【００８１】潰瘍および／または出血性潰瘍などの局所反応を注射部位で観察し、これは足
の断続使用および／または足指の屈曲を引き起こした。誘発後12ないし20日間に
顕れたEAE関連神経症状は以下の表7に具体的に示す。

【表８】

【００８２】プラシーボ群3個体の雌は全て17ないし23日目に病徴を示し、その後１週間鎮
静した。No.607の雌は32日目に2回目の急性再発を起こし、スコア4に達した38日
目に犠牲にした。雌No. 623および427は追跡調査期間の少なくとも10日以内に重
篤な病徴を示した(スコア2および3)。

【００８３】 5mgコポリマー処置群では、雌No. 662は瞳孔反射を失った後、15日目から18日
目までに病徴を示し、スコア3と認められた。30日目、この動物をスコア4に達し
た後に犠牲にした。他の2個体の雌No. 540および495は一連の同じ症状を示し、1
8/19日目から23日目に軽度の兆候(スコア1)を示し、30/32日目から39日目の間鎮
静を示した(スコア1〜2)。雌No. 540は46日目から52日目の間3回目の鎮静を示し
た(スコア1)。

【００８４】 10mgコポリマー１で処置した群では、雌No. 1652は19日目から神経症状を示し
(スコア2)、24〜26日目から30〜33日目の間の短い鎮静期間を有し(スコア0/1)、
追跡調査期間の終了時まで生存した。雌No. 493および1654は全追跡調査期間中
、不規則で極めて軽い症状を示した(スコアは0から0/1の間で変動)。

【００８５】 20mgコポリマー処置群では、雌No. 482および484は極めて急性発症の兆候を示
した。雌No. 482は12日目にスコア2に、13日目にはスコア3に達し、14日目に安
楽死させた(スコア4)。

【００８６】雌No. 484は15日目にスコア2とされ、翌日にはスコア3に達し、17日目には死
に至ったことが判明した(スコア5)。雌No. 453は軽度の神経症状を示したが、化
膿性の感染性鼠蹊リンパ節と足蹠の感染性出血創傷が動物に重篤な悪化を引き起
こしたことから、この動物は26日目に犠牲にした。

【００８７】数個体の雌が追跡調査期間の終了時まで生存し、これを53日目に犠牲にした。
鼠蹊リンパ節および腸の切片を免疫化学染色のために採取した。

【００８８】この実施例の結果は以下の表8にまとめられている。

【表９】

【００８９】要するに、EAEの経過は段階的であり、症状の再発および鎮静を伴う。プラシ
ーボ群は慢性の段階的パターンの疾病を示して経時的に悪化をたどり、20mgコポ
リマー１処置群は急性の発症を示し、激烈な疾病経過および死を伴う。5mgコポ
リマー１で処置した群はプラシーボ群と同様の疾病パターンを示し、何ら明白な
改善がなかった。10mgコポリマー１群は2個体の雌が不規則な極めて軽い症状を
示したが、1個体の雌だけは極めて軽いというようりは重い症状を示した(スコア
2でスコア0/1までの鎮静期を伴う)。3個体は全て全試験を通じて生存した。プラ
シーボとの差は、10mgコポリマー１処置群と20mgコポリマー１処置群が有意であ
る(p<0.0001)。しかし、プラシーボ群と5mg群の間の差は有意ではない(n.s.)(p=
n.s.)。

【００９０】これらの結果は最も有効な用量は10mgコポリマー１であることを示唆している
。

【００９１】実施例3C：腸溶被覆錠剤にてのコポリマー１の経口投与によるシナモロガス・
モンキーにおけるEAEの治療 5mgコポリマー１処置群はなかったことと、疾病誘発後57日目までサルを観察
したこと以外は実施例3Bの手順に従った。

【００９２】実施例3Bにおけるように、8日目に観察を開始し、実験が完了するまで続けた(
この場合、57日)。潰瘍および／または出血性潰瘍などの局所反応を注射部位で
観察し、これは足の断続使用および／または足指の屈曲を引き起こした。EAE関
連の神経兆候は表９に明示されているように14日目から54日目の間で見られた。
動物はスコア4に達した時点で犠牲にした。

【表１０】

【００９３】プラシーボを施した群では、2個体の雌が14日目に病徴を示した(スコア2およ
び3)。雌No. 895は15日目に死亡し(スコア5)、雌No. 171は32日目にスコア4に達
した時点で犠牲にした。雌No. 203は23〜46日目に軽い病徴を示しただけであっ
た(スコア1)。

【００９４】 10mgコポリマー１処置群では、雌No. 268は37日目に軽い病徴を示し、追跡調
査期間の終了時まで継続した。雌No. 307も同様の発症で、39日目に軽い病徴(ス
コア1)を示したが、40〜46日目にはスコア2に、さらに46日目から追跡調査期間
の終了時までスコア3に達した。雌No. 318は14日目に病徴を示し(スコア1)、15
〜16日目にはスコア2に、さらに18〜32日目にはスコア3に達し、33日目から追跡
調査期間の終了時までは改善が始まった(スコア2)。全体的に、全追跡調査期間
中、この個体は極めて軽度の症状を示した。

【００９５】 20mgコポリマー１で処置した群では、雌No. 285は極めて急性の発症を示した
。この個体は16日目にスコア2に達し、その2日後の18日目に安楽死させた(スコ
ア4)。雌No. 793は54日目から追跡調査期間の終了時まで軽い神経症状(スコア1)
を示した。雌No. 494は20日目から36日目まで軽い徴候を示し、37日目から46日
目まではスコア2に達し、追跡調査期間の終了時までに改善が見られた(スコア1)
。

【００９６】結果の概要は以下の表１０に示されている。

【表１１】

【００９７】グラフによる概要は図６に示されている。6個体の雌が追跡調査期間の終了時
まで生存し、57日目に犠牲にした。

【００９８】実施例3Bのように、疾病の段階的経過は、症状の再発および鎮静期間があって
明らかでなかった。ほとんどの動物が急性または慢性疾病を発症した。プラシー
ボ群では2個体で、20mgコポリマー１処置群では1個体で急性のEAE発症が現れた
。10mgコポリマー１で処置した群では、疾病のパターンは他の群ほど重篤でなく
、3個体すべての動物が慢性疾患を発症し、全試験えを通じて生存した。プラシ
ーボ群と10mgコポリマー１群の間の差、およびプラシーボ群と20mgコポリマー１
群の間の差は統計的に有意であった(p<0.0001)。また、10mgコポリマー１群と20
mgコポリマー１群の間の差も有意である(p<0.03)。表１０にまとめられた臨床症
状発現の評価から、コポリマー１処置は疾病の発病率を変化させないが、主とし
て疾病の最初の発現の時期、および症状の強さに影響を及ぼすことが明らかであ
る。このデータはコポリマー１の最も有効な用量は10mgであった実施例3Bの結果
を確実なものとする。

【００９９】実施例3D：コポリマー１腸溶性被覆錠剤による再発-鎮静(RR)MS患者の治療第III相臨床試験の枠組みで、RR MS患者1,650人を募り、5mgコポリマー１、50
mgコポリマー１またはプラシーボによる処置に1:1:1で無作為化する。患者は全5
6週間、2ヶ月毎に追跡調査する。

【０１００】基本的に、試験の終了時にはコポリマー１腸溶性被覆錠剤による処置によって
再発率は減少する。

【０１０１】二次的な結果の検討では、疾病の活性および疾病の負荷に対するコポリマー１
の作用は磁気共鳴画像(MRI)を用いてモニタリングする。

【０１０２】さらに、脳萎縮、磁化遷移(MT)、磁化分光光度(MRS)および能力障害に対する
作用もモニタリングして、疾病の進行における腸溶性被覆錠剤でのコポリマー１
の経口投与の作用を証明する。

【０１０３】考察経口製剤を製造する場合、所望の作用部位(例えば、胃)、用量、物理特性およ
び化学特性などの特性を考慮しなければならない。

【０１０４】コポリマー１は非結晶質で、極めて多孔性の凍結乾燥物質である。わずかしか
溶解せず、混合性は不十分で、流動性も極めて低い。さらに、コポリマー１は胃
腸管のタンパク質分解酵素によって容易に分解されるタンパク質性の物質である
。本開示は経口投与に好適な薬学特性を有する経口投与用のコポリマー１製剤を
提供する。

【０１０５】経口製剤中の成分として微晶質セルロースが用いられてきたが、本明細書に開
示される製剤は50重量％を超える微晶質セルロースを含む。かかる組成物は、開
示される粉砕／乾式造粒製造法を伴い、コポリマー１の特性を基にして予測され
得たものよりも優れた流動および混合性、高い溶解度、および高い安定性を有す
る経口製剤が得られる。

【０１０６】実際、コポリマー１の特性を基にすれば、特に50%を超える微晶質セルロース
を含む製剤は経口投与に好適な有意に高い薬学特性を持つとは予測しがたかった
。

【０１０７】開示される製剤の有利な特性としては、図3に示されるように錠剤重の4倍の差
にもかかわらず、5mgコポリマー１および50mgコポリマー１錠剤のin vitro溶解
プロフィールの適合を見込めることが挙げられる。特に、予期しないことに、50
mgコポリマー１錠剤が5mgコポリマー１錠剤の重量の4倍であるとしても、これら
の錠剤は同様の溶解プロフィールを有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、コポリマー１(酢酸グラチラマー-“GA”)腸溶性被覆カプセル剤を与
えたアカゲザルEAEの予防および治療確認試験の結果を示すグラフ。

【図２】図２は、コポリマー１腸溶性被覆カプセル剤を与えたアカゲザルEAEの予防を
示すグラフ。

【図３】図３は、コポリマー１腸溶性被覆錠剤の薬物放出プロフィールを示すグラフ。

【図４】図４は、コポリマー１溶液による連日経口胃管栄養処置のラットEAEへの効果
を示すグラフ。

【図５】コポリマー１経口溶液によるBiozziマウス慢性再発性(CR)-EAE処置の結果を示
すグラフ。

【図６】コポリマー１の腸溶性被覆錠剤経口投与によるCynamologusサルEAE処置の結果
を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 47/02 47/02 47/12 47/12 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/44 47/44 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 5/14 5/14 7/04 7/04 7/06 7/06 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/04 21/04 25/00 25/00 37/00 37/00 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リネンバーグ、ミルカイスラエル国、40600 テル−モンド、サイファン・ストリート 46 (72)発明者コヘン−ベレド、シャロンイスラエル国、44502 クファー・サバ、アザー・ストリート 93 (72)発明者ジョウブラン、ラモン・エフイスラエル国、72211 ラムル、ハショマー・ストリート７／２Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA31 AA45 AA51 AA54 BB01 BB04 BB22 BB27 CC01 CC07 DD27C DD41C DD67B EE06H EE11J EE23C EE30B EE31B EE32H EE33J EE38B EE53C FF65 GG03 GG05 GG16 4C084 AA02 AA03 AA19 BA04 CA59 DC50 MA02 MA05 MA17 MA35 MA36 MA37 MA41 MA52 MA67 NA03 ZA022 ZB012

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として治療上有効な量のコポリマー１（酢酸グラチ
ラマー）、および微晶質セルロースを含んでなる薬学的組成物。
【請求項２】前記微晶質セルロース量が少なくとも50重量％である請求項
１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】前記微晶質セルロース量が少なくとも70重量％である請求項
１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】前記微晶質セルロース量が約60ないし約90重量％である請求
項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】前記微晶質セルロース量が約70ないし約80重量％である請求
項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】前記微晶質セルロースが5.0%までの含水率を有する請求項１
に記載の薬学的組成物。
【請求項７】前記微晶質セルロースが1.5%までの含水率を有する請求項１
に記載の薬学的組成物。
【請求項８】崩壊剤をさらに含んでなる請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】前記崩壊剤がカオリン、デンプン、粉末糖、グリコール酸ナ
トリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、微晶質セルロースおよびアルギン酸ナトリウムからなる群から選択される請
求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】前記崩壊剤がアルファ化デンプンである請求項９に記載の
薬学的組成物。
【請求項１１】前記デンプンが14%までの含水率を有する請求項１０に記
載の薬学的組成物。
【請求項１２】前記デンプンが12%までの含水率を有する請求項１０に記
載の薬学的組成物。
【請求項１３】前記デンプンが7%までの含水率を有する請求項１０に記載
の薬学的組成物。
【請求項１４】前記デンプンが5%までの含水率を有する請求項１０に記載
の薬学的組成物。
【請求項１５】滑沢剤をさらに含んでなる請求項１に記載の薬学的組成物
。
【請求項１６】前記滑沢剤がタルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油、硬化大豆油
およびポリエチレングリコールからなる群から選択される請求項１５に記載の薬
学的組成物。
【請求項１７】前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項１６
に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】腸溶性被覆剤をさらに含んでなる請求項１に記載の薬学的
組成物。
【請求項１９】前記腸溶性被覆剤がメタクリル酸コポリマーである請求項
１に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】前記腸溶性被覆剤が酢酸フタル酸セルロース(CAP)、フタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)、カルボキシメチルエチルセ
ルロース(CMEC)またはアミノ-アルキルメタクリル酸コポリマーからなる群から
選択される請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】前記腸溶性被覆剤下にフィルム被覆剤をさらに含んでなる
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】前記フィルム被覆剤がヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス(HPMC)およびポリビニルアルコール(PVA)からなる群から選択される請求項２
１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】固体形態の請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】前記固体形態が錠剤、硬カプセル剤、ペレット剤および粒
状製剤からなる群から選択される請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】前記固体形態が錠剤であり、かつコポリマー１（酢酸グラ
チラマー）の有効量が約0.1mgないし約300mgである請求項２４に記載の薬学的組
成物。
【請求項２６】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約5mg
ないし約100mgである請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約5mg
である請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約50mg
である請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】有効成分として治療上有効な量のコポリマー１（酢酸グラ
チラマー）、70ないし80重量％の微晶質セルロースおよび腸溶性被覆剤を含んで
なる固体形態の薬学的組成物。
【請求項３０】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約5mg
である請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約50mg
である請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】被験体の粘膜内層への適用に好適な組成物を作製するため
に粘膜内層への適用に好適な薬学上許容される担体をさらに含んでなる請求項１
に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】前記担体がキトサンである請求項３２に記載の薬学的組成
物。
【請求項３４】薬学上有効な量の抗菌性保存剤をさらに含んでなる請求項
３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】前記抗菌性保存剤が安息香酸ナトリウム、メチルパラベン
、塩化ベンザルコニウムおよびプロピルパラベンからなる群から選択される請求
項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】水溶性形態の請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】乾燥粉末形態の請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】粘膜内層が気管支関連リンパ組織である請求項３２に記載
の薬学的組成物。
【請求項３９】経口投与用に処方された請求項３２に記載の薬学的組成物
。
【請求項４０】経鼻投与用に処方された請求項３２に記載の薬学的組成物
。
【請求項４１】経肺投与用に処方された請求項３２に記載の薬学的組成物
。
【請求項４２】口内投与用に処方された請求項３２に記載の薬学的組成物
。
【請求項４３】請求項１に記載の組成物の製造方法であって、 a)コポリマー１（酢酸グラチラマー）を粉砕し、 b)粉砕したコポリマー１（酢酸グラチラマー）を少なくとも50重量％の微晶質
セルロースと乾式混合することを含んでなる方法。
【請求項４４】フィルム被覆剤を塗布することをさらに含んでなる請求項
４３に記載の方法。
【請求項４５】腸溶性被覆剤を塗布することをさらに含んでなる請求項４
３に記載の方法。
【請求項４６】前記腸溶性被覆剤が回転秤量システムを使用して塗布され
る請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】哺乳類の自己免疫疾患を治療する方法であって、哺乳類に
請求項１に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項４８】前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項４７に記載
の方法。
【請求項４９】前記自己免疫疾患が関節炎疾患、自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性卵巣炎、自己免疫性ブドウ膜炎、クローン病、慢性免疫性血小板減少
性紫斑病、大腸炎、接触過敏症、グレーヴズ病、ギラン・バレー症候群、橋本病
、特発性粘液水腫、重症性筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、慢性関節リウマチ、
GVHDおよびHVGDからなる群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約5mg
ないし約100mgである請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約5mg
である請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約50mg
である請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約0.01
mg/kgないし約2mg/kgである請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】前記コポリマー１（酢酸グラチラマー）の有効量が約0.05
mg/kgないし約1mg/kgである請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】哺乳類の自己免疫疾患を治療する方法であって、哺乳類に
請求項５０に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項５６】前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項５４に記載
の方法。
【請求項５７】前記自己免疫疾患が関節炎疾患、自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性卵巣炎、自己免疫性ブドウ膜炎、クローン病、慢性免疫性血小板減少
性紫斑病、大腸炎、接触過敏症、グレーヴズ病、ギラン・バレー症候群、橋本病
、特発性粘液水腫、重症性筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、慢性関節リウマチ、
GVHDおよびHVGDからなる群から選択される請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】哺乳類の自己免疫疾患を治療する方法であって、哺乳類に
請求項５３に記載の組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項５９】前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項５７に記載
の方法。
【請求項６０】前記自己免疫疾患が関節炎疾患、自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性卵巣炎、自己免疫性ブドウ膜炎、クローン病、慢性免疫性血小板減少
性紫斑病、大腸炎、接触過敏症、グレーヴズ病、ギラン・バレー症候群、橋本病
、特発性粘液水腫、重症性筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、慢性関節リウマチ、
GVHDおよびHVGDからなる群から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】プロターゼ阻害剤をさらに含んでなる請求項１に記載の薬
学的組成物。