KR20150111918A

KR20150111918A - 글라티라머 아세테이트의 경점막 전달

Info

Publication number: KR20150111918A
Application number: KR1020157019729A
Authority: KR
Inventors: 우르술라 가이스터; 스테판 슈바이처; 마르티나 뷔르거; 랄프 슈테판; 제랄드 후버; 타냐 프라이스
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2015-10-06
Also published as: EP2934492A1; EP2934492A4; WO2014100639A1; CA2895359A1; AU2013361053A1; US20160193276A1; SG11201504422XA; CN104869983A; IL239280A0; EA201591188A1; HK1214134A1; JP2016503803A; HK1214523A1; BR112015014095A2; ZA201505049B; MX2015007678A

Abstract

본 발명은 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 글라티라머 아세테이트 및 약 90 중량%까지의 전체 양의 하나 이상의 겔 형성제를 포함하는 경구 정제를 제공한다. 또한, 본 발명은 임의의 하나의 실시형태의 경구 정제를 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는 글라티라머 아세테이트를 구강 막을 가로질러 전달하는 방법을 제공한다.

Description

글라티라머 아세테이트의 경점막 전달{Transmucosal delivery of glatiramer acetate}

본 출원은 2012년 12월 21일자로 출원된 미국 가출원 제61/745,226호에 대한 우선권을 주장하며, 이에 그 전체 내용은 본 명세서에 참조로서 통합된다.

본 출원의 전반에 걸쳐 다양한 간행물이 참조로 인용된다. 이들 간행물의 개시 내용은 이에 전부 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준을 더욱 완전히 설명하기 위해 본 출원에 참조로서 통합된다.

다발성 경화증

다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)은 중추신경계(CNS)의 만성, 쇠약성 질환이다. MS는 또한 자가면역 질환으로 분류되어 왔다. MS 질환 활성도는 뇌의 자기공명이미징(MRI), 장애 축적 및 재발의 비율 및 중증도로 모니터링할 수 있다.

다발성 경화증의 하기 5가지 주요 유형이 있다:

1) 양성 다발성 경화증(Benign Multiple Sclerosis):

양성 다발성 경화증은 초기 발병 이후 10-15년 동안, 완전히 회복되는 1-2번의 악화(exacerbation), 지속되지 않는 장애(disability) 및 질병의 진행이 없는 것을 특징으로 하는 회고 진단(retrospective diagnosis)이다. 그러나, 양성 다발성 경화증은 다발성 경화증의 다른 유형으로 진행할 수 있다.

2) 재발-완화반복성 다발성경화증(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis, RRMS):

RRMS로 고생하는 환자는 산발적인 악화 또는 재발(relapse), 및 진정(remission)의 기간을 겪는다. 축삭 손실의 병변 및 흔적은 RRMS 환자에 대한 MRI 상에서 보일 수 있거나 또는 보이지 않을 수 있다.

3) 이차진행성 다발성경화증(Secondary Progressive Multiple Sclerosis, SPMS):

SPMS는 RRMS로부터 발전될 수 있다. SPMS로 고통받는 환자는 RRMS 환자보다 재발, 진정 도중 회복의 점감 정도, 덜 잦은 진정 및 더욱 뚜렷한 신경학적 결손을 갖는다. 뇌들보, 중간선 및 척수의 위축에 대한 표시인 확대된 뇌실이 SPMS 환자의 MRI 상에서 보인다.

4) 일차진행성 다발성경화증(Primary Progressive Multiple Sclerosis, PPMS);

PPMS는 뚜렷한 발작이나 진정 없이 신경학적 결손이 증가하는 꾸준한 진행을 특징으로 한다. 뇌병변, 광범위 척수 손상 및 축삭 손실의 흔적이 PPMS 환자의 MRI 상에서 분명하다.

5) 진행성 재발형 다발성경화증(Progressive-Relapsing Multiple Sclerosis, PRMS):

PRMS는 진정 없이 신경학적 결손이 증가하는 과정이 함께 진행하는 급성 악화 기간을 갖는다. 병변은 PRMS로 고생하는 환자의 MRI 상에서 분명하다(Multiple sclerosis: its diagnosis, symptoms, types and stages, 2003, albany.net/.about.tjc/multiple-sclerosis.html; What are the Types of Multiple Sclerosis?, 2005, <imaginis.com/multiple-sclerosis/types-of-ms.asp? mode=1>).

만성 진행성 다발성 경화증은 SPMS, PPMS, 및 PRMS를 집합적으로 언급하는데 사용되는 용어이다(Types of Multiple Sclerosis (MS), 2005, <themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis.htm>). 다발성 경화증의 재발하는 유형은 중첩된 재발을 갖는 SPMS, RRMS 및 PRMS이다.

임상적 독립 증후군(clinically isolated syndrome, CIS)은 시신경염, 뇌간 증상, 및 부분 척수염과 같은 MS와 양립할 수 있는 하나의 단일증상성 발작이다. 2차 임상적 발작을 겪는 CIS 환자는 일반적으로 임상적으로 명확한 다발성 경화증(clinically definite multiple sclerosis, CDMS)을 갖는 것으로 고려된다. CIS 및 MRI 병변을 갖는 환자의 80 퍼센트 이상이 MS로 발달하기 시작하며, 반면에 대략 20 퍼센트는 자기한정 과정을 갖는다(Frohman et al., The utility of MRI in suspected MS: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology, Neurology 61(5):602-11 (2003)).

다발성 경화증은 시신경염, 시력흔탁, 복시, 비자발적 급속안구운동, 실명, 균형 상실(loss of balance), 떨림, 실조, 현기증, 사지의 둔화(clumsiness of a limb), 협응의 부족, 하나 이상의 팔다리의 쇠약, 변화된 근육 긴장도, 근육 강직, 연축, 저림, 지각착오, 작열감, 근육통, 안면통, 삼차신경통, 찌르는 듯한 날카로운 통증, 화끈거리는 저림 통증, 느린 말투, 불분명한 발음, 언어 리듬의 변화, 연하곤란, 피로, 방광 문제 (요절박, 빈뇨, 잔뇨감 및 요실금 포함), 배변 문제 (변비 및 배변 조절 실수 포함), 발기부전, 성적흥분 감퇴, 감각 상실, 열에 대한 민감도, 단기 기억 상실, 집중력 상실, 판단력 또는 사고력 상실을 보일 수 있다.

글라티라머 아세테이트

글라티라머 아세테이트(Glatiramer acetate, GA)는 동일한 아미노산 서열을 모두 가지는 것은 아닌 폴리펩티드의 혼합물로서, 상표명 코팍손®(Copaxone®)으로 시판된다. GA는 각각 0.141, 0.427, 0.095 및 0.338의 평균 몰 분율로 L-글루탐산, L-알라닌, L-티로신 및 L-라이신을 함유하는 폴리펩티드의 아세테이트염을 포함한다. 코팍손®의 평균 분자량은 5,000 내지 9,000 달톤이다 ("Copaxone", Physician's Desk Reference, (2005), Medical Economics Co., Inc., (Montvale, N.J.), 3115.). 화학적으로, 글라티라머 아세테이트는 L-알라닌, L-라이신, L-티로신, 아세테이트 (염)를 갖는 L-글루탐산 중합체를 나타낸다.

이의 구조식은 다음과 같다:

(Glu,Ala,Lys,Tyr).xCH₃COOH

(C₅H₉NO₄.C₃H₇NO₂.C₆H₁₄N₂O₂.C₉H₁₁NO₃).xC₂H₄O₂

CAS-147245-92-9

코팍손®("Copaxone", Full Prescribing Information, (February, 2009), FDA Marketing Label) (20mg 글라티라머 아세테이트 일일 주사)은 첫번째 임상 경력을 겪고 다발성 경화증과 일치하는 MRI 특징을 갖는 환자를 포함하는, 재발-완화반복성 다발성경화증 (RRMS) 환자에 대한 승인된 치료법이다.

또한, GA는 다른 자가면역 질환 (미국특허공보 제2002/0055466 A1호 (R. Aharoni et al.), 염증성 비자가면역 질환 (미국특허공보 제 2005/0014694 A1호 (V. Wee Yong et al.); 및 미국특허출원 제 2002/0077278 A1호, 2002년 6월 20일 공개 (Young et al.)) 및 다른 질환 (미국특허공보 제2003/0004099 A1호 및 제2002/0037848 A1호 (Eisenbach-Schwartz, et al.); 미국특허 제6,514,938 B1호, 2003년 2월 4일 발행 (Gad et al.); PCT 국제공보 제WO 01/60392호, 2001년 8월 23일 공개 (Gilbert et al.); PCT 국제공보 제WO 00/27417호, 2000년 5월 19일 공개 (Aharoni et al.); 및 PCT 국제공보 제WO 01/97846호, 2001년 12월 27일 공개 (Moses et al.)의 치료용으로 개시되어 왔다.

20mg/day 피하 (s.c.) 용량은 MRI로 측정된 MS 환자에서 증가하는 병변의 전체 수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (G. Comi et al., European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of the Effects of Glatiramer Acetere on Magnetic Resonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis, Ann. Neurol. 49:290-297 (2001)).

임상 시험에서 GA에 대해 축적된 안정성 데이터는 약물 제품이 안전하고 내용성이 좋다는 것을 보여준다. 그러나, 하나 이상의 하기 증상으로 이루어진, 즉각적인 주사후 반응(Immediate Post-Injection Reaction, IPIR)을 포함하는 반응이 31%의 GA 환자 대 13%의 위약에 대해 보고되었다: 혈관확장, 흉통, 호흡곤란, 두근거림 또는 빠른맥. 위약으로 치료된 환자보다 적어도 2% 더욱 높은 발생률을 갖는 GA 20mg으로 치료된 환자에서 보고된 추가적인 부작용으로는 통증, 오심, 불안, 발진, 등통증(back pain), 오한, 안면 부종, 국소 반응, 림프절병증, 구토, 체중 증가, 떨림, 피부 질환, 안구 질환, 질 칸디다증 및 주사 부위 위축이 있다.

모든 임상 시험에서, 주사-부위 반응이 가장 빠른 부작용인 것으로 관찰되었고 GA를 투여받는 환자의 대다수에서 보고되었다. 제어된 분석에서, 이들 반응을 적어도 1회 보고하는 환자의 비율은 위약 주사 (37%)보다 GA (70%) 치료 다음에 더욱 높았다. 위약-치료된 환자 대비 GA에서 더욱 자주 보고되는, 가장 흔하게 보고되는 주사-부위 반응은 홍반, 통증, 종괴(mass), 가려움, 부종, 염증 및 과민증이었다.

관찰된 부작용 사례 이외에, 주사에 의한 투여는 부족한 환자 순응도 또는 치료의 휴지(suspension)를 유도할 수 있는 부담스러운 일일 수 있다. 따라서, 글라티라머 아세테이트가 다발성 경화증의 유형의 증상을 치료하는데 효과적인 글라티라머 아세테이트 전달의 대안적인 경로를 개발할 필요가 있다.

글라티라머 아세테이트 주사에 대한 대안

섭취 또는 흡입을 통한 글라티라머 아세테이트 투여가 개시된 바 있으며 (미국특허 제6,214,791호); 경구, 코 및 폐 투여용 조성물이 또한 개시된 바 있다 (미국특허출원 공보 제2001/0055568 A1호).

마우스에서의 연구는 경구적으로 투여된 글라티라머 아세테이트가 래트 및 마우스에서 실험 자가면역성 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)의 유도를 억제하는 것을 보여줬으며, 글라티라머 아세테이트의 경구 투여가 다발성 경화증을 또한 조절할 수 있다는 점을 제시하였다 (Teitelbaum et al., Immunomodulation of experimental autoimmune encephalomyelitis by oral administration of copolymer 1, Immunology 96:3842-3847 (1999)). 그러나, 투여의 대안적인 경로는 아직까지 다발성 경화증의 치료에 효과적인 것으로 입증되지 않았다. 예를 들어, 경구적으로 투여된 글라티라머 아세테이트는 최근 임상 시험에서 재발 비율 또는 질환 활성도의 다른 임상적 MRI 파라미터에 영향을 주지 않았다 (Filippi et al, Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI-monitored disease activity in patients with relapsing multiple sclerosis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled study, Lancet Neurol. 5(3):213-220 (2006)).

구강(Buccal) 투여는, 경구적으로 투여된 약물의 효과를 방해할 수 있는, 간 대사 및 위장 분해를 회피하며, 경구 투여에 대한 매력적인 대안을 제공한다. 그러나, 구강 점막은 흡수 기관이 아니며 투여되는 약물의 침투가 문제이다. 극복될 다른 문제들로는 약물 안정성 및 제형 기호성(palatability)을 포함한다.

점막점착성 구강 약물 전달 시스템의 장점

경구 점막을 통해 투여된 약물은 몇몇 장점을 제공한다:

· 투여의 용이함.

· 치료의 중지가 용이하다.

· 지속 기간의 시간 동안 구강에 대한 약물의 국소화를 허용한다.

· 무의식 환자에 대한 투여가 가능하다.

· 높은 처음 통과 대사(first pass metabolism)를 갖는 약물의 전신적 전달을 위한 우수한 경로를 제공하고, 이에 따라 더욱 큰 생체이용률을 제공한다.

· 용량의 유의적인 감소를 부작용과 관련된 용량을 감소시킴으로써 그곳에서 달성할 수 있다.

· 산성 환경에서 불안정하고 장의 효소적 또는 알칼리성 환경에 의해 파괴되는 약물이 이러한 경로에 의해 투여될 수 있다.

· 경구 경로에 의해 나쁜 생체이용률를 보이는 약물을 편리하게 투여할 수 있다.

· 약물 흡수의 수동 시스템을 제공하고 임의의 활성화가 요구되지 않는다.

· 타액의 존재로 직장 및 경피 경로의 경우와 달리 약물 용해를 위한 비교적 많은 양의 물을 보장한다.

· 전신 흡수가 빠르다.

· 이러한 경로는 다양한 호르몬, 마약성 진통제, 스테로이드, 효소, 심혈관제 등의 투여를 위한 대안을 제공한다.

· 구강 점막은 혈관으로 고도로 관류되고 피부보다 더욱 큰 투과성을 제공한다.

본 발명은 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 글라티라머 아세테이트 및 약 90 중량%까지의 전체 양의 하나 이상의 겔 형성제를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

본 발명은 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 글라티라머 아세테이트 및 약 90 중량%까지의 전체 양의 하나 이상의 겔 형성제를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 카보머, 약 25 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 30.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트(sodium stearyl fumerate)를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 50 mg 카보머, 약 15 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 12 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 키토산, 약 45 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 10.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 45 mg 키토산, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 2 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 티올화 키토산, 약 45 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 10.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 45 mg 티올화 키토산, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 2 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 티올화 카보머, 약 25 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 30.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 50 mg 티올화 카보머, 약 15 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 12 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 약 50 mg 글라티라머 아세테이트, 약 40 mg 카보머, 약 10 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 47 mg 만니톨, 약 1 mg 발연 실리카 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 실시형태 중 어느 하나의 경구 정제를 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는 글라티라머 아세테이트를 구강 막(buccal membrane)을 가로질러 전달하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 글라티라머 아세테이트를 함유하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:

a) 글라티라머 아세테이트를 하나 이상의 부형제와 건식 조건(dry condition) 하에서 혼합하는 단계; 및

b) 약학적 조성물을 형성시키는 단계.

도 1은 협낭(buccal pouch) 내 조건을 모사하도록 2시간 동안 소량의 물 내 유리 상에 놓아두었던 실시예 7에 따라 제조된 구강 정제를 보여준다.
도 2는 상이한 제형의 평균 투과를 보여준다. 일련의 데이터는 다음을 나타낸다: 정제 (다이아몬드 마커), 미리 인큐베이션시킨(pre-incubated) 조직을 사용하지 않은 글라티라머 아세테이트 용액 (사각형 마커, 실선) 및 DMSO로 미리 인큐베이션시킨 조직을 사용한 글라티라머 아세테이트 용액 (사각형 마커, 점선).

용어

본 출원에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 달리 명백히 제공되는 것을 제외하고, 각각의 하기 용어는 이하에서 설명하는 의미를 가져야 할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 밀리그램으로 측정된 작용제(agent)의 "양(amount)" 또는 "용량(dose)"은 약물 제품의 형태와 관계없이, 약물 제품 내에 존재하는 작용제의 밀리그램을 언급한다.

본 발명의 경구 정제를 사용하는 글라티라머 아세테이트의 상이한 양의 투여는 동시에 또는 연속적으로 하나, 두개, 세개, 네개 또는 다섯개의 경구 정제를 사용하거나 또는 경구 정제의 일부를 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 경구 정제의 ½은 경구 정제를 한번 절단함으로써 얻을 수 있으며 경구 정제의 ¼은 경구 정제를 두번 절단함으로써 얻을 수 있다.

글라티라머 아세테이트의 약 5 내지 약 200 mg의 양의 투여는 본 발명의 경구 정제를 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, 5 mg 글라티라머 아세테이트의 투여는 20 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제의 ¼을 사용함으로써 달성할 수 있으며 10 mg 글라티라머 아세테이트의 투여는 20 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제의 ½을 사용함으로써 달성할 수 있다. 비슷하게, 20, 40, 60, 80 또는 100 mg 글라티라머 아세테이트의 투여는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 20 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 유사하게, 25 mg 글라티라머 아세테이트의 투여는 50 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제의 ½을 사용함으로써 달성할 수 있고 50, 100, 150 또는 200 mg 글라티라머 아세테이트의 투여는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 50 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 유사하게, 100 mg 글라티라머 아세테이트의 투여는 예를 들어 100 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 단일의 경구 정제를 사용하거나 또는 50 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 2개의 경구 정제 등을 사용함으로써 달성할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 약학적 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 캐리어를 구성하는 비활성 성분(들) 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 비롯되는 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "겔 형성제(gel forming agent)"는 활성 성분의 제어된 방출을 허용하는 매트릭스를 형성하는 작용제이다. 겔 형성제는 이에 제한되는 것은 아니나, 카보머, 카보머 (나트륨 염), 히드록시프로필셀룰로스, 키토산, 티올화 키토산, 티올화 카보머, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무(gummi arabicum), 잔탄검 및 카라긴(carrageen)을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "유동화제"(glidant)는 분말화 혼합물 내 흐름을 향상시키는 작용제이다. 유동화제는 이에 제한되는 것은 아니나, 콜로이드성 이산화규소 콜로이드성 이산화규소, 발연 실리카, 에어로실®(Aerosil®) 또는 에어로실® 200과 같은 소수성 발연 실리카, 뉴실린®(Neusilin®)과 같은 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "윤활제"(lubricant)는 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸메레이트 또는 푸루브®(Pruv®)와 같은 스테아릴 푸메레이트, 활석(talcum) 분말 또는 지방산, 글리세롤 디베헤네이트(glycerol dibehenate), 더욱 바람직하기로 헥산디오산(hexanedioic acid) 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 알칼리토금속(earth alkali metal) 스테아레이트를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "경구 정제"(oral tablet)는 구강 내 투여되도록 설계된 정제이며, 이는 뺨과 잇몸 사이에 투여되도록 설계된 정제 및 설하로 투여되도록 설계된 정제를 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 경구 정제는 점막점착성 경구 정제이다.

카보머는 알릴 수크로스 또는 펜타에리쓰리톨의 알릴 에테르 중 어느 하나로 가교된 아크릴산의 합성 고분자량 중합체이다. 이들은 건조 기준으로 계산된, 52% 내지 68%의 카복실산(COOH) 기를 함유한다. BP 2009 및 PhEur 6.4는 카보머를 설명하는 하나의 모노그래프를 가지며; USP32-NF27은 수성 점도, 중합체 타입, 및 중합 용매가 변화하는 개개의 카보머 등급(grade)을 설명하는 몇몇의 모노그래프를 포함한다. 카보머의 분자량은 이론적으로 7 x 10⁵ 내지 4 x 10⁹으로 추정된다. 카보머는 다수의 상표명으로 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 카보폴®(Carbopol®) 또는 카보폴® 974 P가 있다.

다발성 경화증의 재발 유형:

용어 재발 MS는 하기를 포함한다:

1) RRMS 환자;

2) SPMS 및 중첩된 재발을 갖는 환자; 및

3) 맥도날드의 기준(McDonald's criteria)에 따른 후속 MRI 스캔에서 병변 유포를 나타내는 CIS 환자.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 다발성 경화증의 재발 유형은 다음을 포함한다:

신경계 기능장애 (재발)의 예측가능하지 않은 급성 경력, 이후 변화하는 회복 및 임상적 안정의 기간을 특징으로 하는 재발-완화반복성 다발성경화증 (RRMS);

이차진행성 다발성경화증(Secondary Progressive MS, SPMS), 여기에서 RRMS 환자는 중첩되는 재발이 있거나 있지 않은 지속적 악화를 나타냄; 및

처음부터 진행성 악화를 나타내는 환자가 또한 추후에 재발을 나타낼 수 있는 흔하지 않는 유형인, 일차진행성 재발형 다발성경화증 (PPRMS) 또는 진행성 재발형 다발성경화증 (PRMS).

발명의 실시형태

본 발명은 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 글라티라머 아세테이트 및 약 90 중량%까지의 전체 양의 하나 이상의 겔 형성제를 포함하는 경구정제를 제공한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 17 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 20 중량% 내지 약 23 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 33 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 20 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 글라티라머 아세테이트는 약 22 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 20 중량% 내지 약 90 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 40 중량% 내지 약 90 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 33 중량%의 전체 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 경구 정제는 약 80 중량%까지의 양으로 존재하는 충진제를 추가로 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 60 중량%까지의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 50 중량%까지의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 40 중량%까지의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 20 중량%까지의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 2 중량% 내지 약 17 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 약 31 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 경구 정제는 약 3 중량%까지의 양으로 존재하는 유동화제를 추가로 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 약 0.75 중량% 내지 약 1.25 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 약 0.3 중량% 내지 약 1.0 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 약 0.6 중량% 내지 약 0.8 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 약 0.7 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 경구 정제는 약 10 중량%까지의 양으로 존재하는 윤활제를 추가로 포함한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 윤활제는 약 5 중량%까지의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 윤활제는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 윤활제는 약 1 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 윤활제는 약 1.3 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 윤활제는 약 1.5 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머, 카보머 (나트륨 염), 히드록시프로필셀룰로스, 키토산, 티올화 키토산, 티올화 카보머, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 잔탄검, 카복시메틸 셀룰로스 및 카라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머, 히드록시프로필셀룰로스, 키토산, 티올화 키토산, 티올화 카보머, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 잔탄검, 카복시메틸 셀룰로스 및 카라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 만니톨, 락토스, 사카로스, 수크로스, 덱스트로스, 이소말트, 솔비톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 규산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 글루코피라노실 만니톨 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 충진제는 만니톨이다. 본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 만니톨은 파테크® M(Parteck® M) 또는 파테크® M 200이다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 발연 실리카, 소수성 발연 실리카, 뉴실린®(Neusilin®)과 같은 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 유동화제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 뉴실린 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸메레이트, 스테아레이트, 활석 분말, 지방산, 글리세롤 디베헤네이트, 헥사데카노산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머를 포함하고, 여기에서 카보머는 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머를 포함하고, 여기에서 카보머는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 40 중량% 내지 약 55 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 44 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 44 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 20 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 약 27 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 카보머는 카보폴 974P(Carbopol 974P)이다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 히드록시프로필셀룰로스를 포함하고, 여기에서 히드록시프로필셀룰로스는 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 13 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 13 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 14 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 15 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 25 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 30 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 6 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 7 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 키토산을 포함하고, 여기에서 키토산은 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 키토산은 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 키토산은 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 키토산은 약 44 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 키토산은 약 45 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 티올화 키토산을 포함하고, 여기에서 티올화 키토산은 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 키토산은 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 키토산은 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 키토산은 약 44 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 키토산은 약 45 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 하나 이상의 겔 형성제는 티올화 카보머를 포함하고, 여기에서 티올화 카보머는 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 카보머는 약 40 중량% 내지 약 55 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 카보머는 약 44 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 카보머는 약 44 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 티올화 카보머는 약 45 중량%의 양으로 존재한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 60 뉴턴(Newton) 내지 약 150 뉴턴의 경도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 60 뉴턴 내지 약 110 뉴턴의 경도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 70 뉴턴 내지 약 120 뉴턴의 경도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 70 뉴턴 내지 약 100 뉴턴의 경도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 80 뉴턴 내지 약 90 뉴턴의 경도를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 원형 플랫 정제(round flat tablet)이다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 원형 비콘벡스 정제(round biconvex tablet)이다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 6 mm 내지 약 10 mm의 직경을 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 7 mm의 직경을 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 9 mm의 직경을 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 8 mm의 직경을 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 2.6 mm의 두께를 갖는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 10 mg 글라티라머 아세테이트 내지 약 100 mg 글라티라머 아세테이트를 함유한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 20 mg 글라티라머 아세테이트 내지 약 40 mg 글라티라머 아세테이트를 함유한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 20 mg 글라티라머 아세테이트를 함유한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 40 mg 글라티라머 아세테이트를 함유한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 40 mg 글라티라머 아세테이트 내지 약 60 mg 글라티라머 아세테이트를 함유한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제는 약 50 mg 글라티라머 아세테이트를 함유한다.

또한, 본 발명은 약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 카보머, 약 25 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 30.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제를 제공한다.

또한, 본 발명은 임의의 하나의 실시형태의 경구 정제를 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는 글라티라머 아세테이트를 구강 막(buccal membrane)을 가로질러 전달하는 방법을 제공한다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제를 뺨과 잇몸 사이에 넣는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제를 설하에 넣는다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 정제를 취침 시간에 입에 넣는다.

a) 글라티라머 아세테이트를 하나 이상의 부형제와 건식 조건 하에서 혼합하는 단계; 및

b) 약학적 조성물을 형성시키는 단계.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 약학적 조성물은 구강정(buccal tablet)이다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 단계 b)는 건식 과립화에 의해 수행된다.

본 발명의 하나 이상의 실시형태에서, 단계 b)는 직접 압축으로 수행된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 언급된 숫자에 관한 "약"(about)은 언급된 값의 +10 퍼센트 내지 -10 퍼센트의 범위를 포함한다. 예로서, 약 100 mg은 따라서 90-110 mg 범위를 포함하고, 또한 이에 따라 90, 91, 92, 93, 94, 95 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109 및 110 mg을 포함한다. 따라서, 약 100 mg은 일 실시형태에서 100 mg을 포함한다.

파라미터 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위 내의 모든 정수, 이의 소수 첫째 자리, 및 이의 소수 둘째 자리가 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "0.2-5 mg"은 0.2 mg, 0.21 mg, 0.22 mg, 0.23 mg 등 0.3 mg까지, 0.31 mg, 0.32 mg, 0.33 mg 등 0.4 mg까지, 0.5 mg, 0.6 mg 등 5.0 mg까지의 개시이다.

본 명세서에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범위 내이다.

본 발명은 이하 실험적인 상세 부분에서 설명된다. 이러한 부분은 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명되는 것이나, 그 이후에 따르는 특허청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 이로 해석되어서는 안된다.

실시예

1차 일련의 실험

실시예 1

정제 제형

정제 당 40 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제를 하기 표 1-4에 기재된 조성물을 사용하여 제조한다.

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	40.00
카보머 (카보폴 ® 974 P)	80.00
히프로로스(Hyprolose) (히드록시프로필셀룰로스)	25.00
만니톨	30.50
콜로이드성 이산화규소	1.50
소듐 스테아릴 푸마레이트	3.00
정제 중량	180.00

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	40.00
키토산	80.00
히프로로스	45.00
만니톨	10.50
콜로이드성 이산화규소	1.50
소듐 스테아릴 푸마레이트	3.00
정제 중량	180.00

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	40.00
티올화 키토산	80.00
히프로로스	45.00
만니톨	10.50
콜로이드성 이산화규소	1.50
소듐 스테아릴 푸마레이트	3.00
정제 중량	180.00

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	40.00
티올화 카보머	80.00
히프로로스	25.00
만니톨	30.50
콜로이드성 이산화규소	1.50
소듐 스테아릴 푸마레이트	3.00
정제 중량	180.00

소듐 스테아릴 푸마레이트를 제외한, 모든 부형제를 체질(메쉬 크기 800 ㎛)하고 15분 동안 텀블 혼합기(tumble blender) 내에서 글라티라머 아세테이트의 동결건조된 분말과 함께 혼합하였다. 체(메쉬 크기 500 ㎛)를 통해 윤활제를 첨가한 후, 혼합을 텀블 혼합기 내에서 3분 더 계속하였다. 분말 혼합물을 70 - 100 뉴턴의 경도를 갖는 9 mm 원형 비콘벡스 정제로 편심 압축기(excentric press) 상에서 압축하였다.

대안적으로, 60 - 150 뉴턴의 경도를 갖는 원형 플랫 정제로 정제를 제조한다.

실시예 2

정제 제형

정제 당 20 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제를 하기 표 5-8에 기재된 조성물을 사용하여 제조한다.

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	20.00
카보머 (카보폴 ® 974 P)	50.00
히프로로스	15.00
만니톨	12.00
콜로이드성 이산화규소	1.00
소듐 스테아릴 푸마레이트	2.00
정제 중량	100.00

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	20.00
키토산	45.00
히프로로스	30.00
만니톨	2.00
콜로이드성 이산화규소	1.00
소듐 스테아릴 푸마레이트	2.00
정제 중량	100.00

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	20.00
티올화 키토산	45.00
히프로로스	30.00
만니톨	2.00
콜로이드성 이산화규소	1.00
소듐 스테아릴 푸마레이트	2.00
정제 중량	100.00

성분	mg/정제
글라티라머 아세테이트	20.00
티올화 카보머	50.00
히프로로스	15.00
만니톨	12.00
콜로이드성 이산화규소	1.00
소듐 스테아릴 푸마레이트	2.00
정제 중량	100.00

정제의 제조

윤활제를 제외한, 모든 부형제를 체질(메쉬 크기 800 ㎛)하고 15분 동안 텀블 혼합기 내에서 글라티라머 아세테이트의 동결건조된 분말과 함께 혼합하였다. 체(메쉬 크기 500 ㎛)를 통해 윤활제를 첨가한 후, 혼합을 텀블 혼합기 내에서 3분 더 계속하였다. 분말 혼합물을 70 - 100 뉴턴의 경도를 갖는 7 mm 원형 비콘벡스 정제로 편심 압축기 상에서 압축하였다.

실시예 3

경구 정제를 상기 실시예 1-2 또는 하기 실시예 7에 따라 제조한다. 1회분(batch)의 경구 정제를 상온 (약 25℃) 및 냉장 (약 4℃) 하에서 보관한다. 각각의 1회분으로부터의 샘플을 글라티라머 아세테이트의 안정성에 대해 주기적으로 조사한다. 그 결과는 본 발명의 경구 정제 내 글라티라머 아세테이트 안정성이 허용가능하다는 것을 입증한다.

실시예 4

경구 정제를 상기 실시예 1-2 또는 하기 실시예 7에 따라 제조한다. 경구 정제를 상기 실시예 1에 따라 프란쯔 셀(Franz cell) 내 돼지 구강 조직 샘플의 일 측면 상에 놓는다. 구강 조직의 다른 측면 상에서 수용 구획(acceptor compartment)으로부터의 배지(media)를 샘플링하고 글라티라머 아세테이트의 투과성을 평가한다. 그 결과는 구강 조직의 샘플을 가로지르는 글라티라머 아세테이트의 투과를 입증한다.

실시예 5

경구 정제를 상기 실시예 1-2 또는 하기 실시예 7에 따라 제조한다. 경구 정제를 USP에 따른 장치 1 또는 장치 2에 놓고 약물의 용해도를 측정한다. 3시간 후, 정제가 완전히 침식된다. 상기 결과는 본 발명의 경구 패치로부터 글라티라머 아세테이트 안정성의 방출이 허용가능하다는 것을 입증한다.

2차 일련의 실험

실시예 6

구강정(buccal tablet)을 하기 표 9에 나타낸 제형으로 제조하였다.

화합물	mg / 정제	중량%
글라티라머 아세테이트	50.00	33.33
카보폴 974P	40.00	26.67
클루셀(Klucel) HF	10.00	6.67
파테크 M 200	47.00	31.33
에어로실(Aerosil) 200	1.00	0.67
프루브(Pruv)	2.00	1.33

정제는 예를 들어 직접 압축 또는 건식 과립화/타정(compaction)과 같은 건식 조건 하에서 제조하였다. 정제는 대략 8 mm 직경과 대략 2.6 mm 두께를 갖는 작고, 평평한 원형 디스크로 제조하였다.

정제를 협낭(buccal pouch)에 존재하는 조건을 모사하기 위하여 소량의 물 하에 유리 상에 두었다. 정제가 팽윤하나 고체를 유지하는 것을 관찰하였으며, 이는 부서지지 않았다. 2시간의 과정에 걸쳐, 정제의 두께가 잔류하였으며, 정제의 직경이 감소하는 것으로 관찰되었고 이것이 서서히 침식됨에 따라 정제 주변에 뿌연 고리(cloudy ring)가 나타났다. 결과를 도 1에 나타낸다.

실시예 7

피부의 이동 및 제조

돼지 구강 조직을 도살장으로부터 입수하였다. 돼지의 도살 즉시, 구강 조직을 포함하는 조각을 볼로부터 절단하고 pH 7.4 PBS 중에 보관하고 얼음 상에서 냉각시켰다. 구강 조직을 스캘펄(scalpel)로 내부 볼로부터 분리하고 신선하게 사용하였다. 이어서, 조직 생검의 적합성을 평가하였다. 배제 기준은 조직 손상 또는 흉터형성이었다.

신선하게 제조된 구강 조직을 스트립(strip)으로 절단하였다. 그 다음 대략 700 - 800 ㎛의 두께를 갖는 조직 절편을 제조하였다. 피부 분절기를 구강 조직 표면에 적용하고 조직을 24 mm 펀치로 절단하였다.

투과 조사

원통형 프란쯔 셀이, 돼지 구강 조직이 클램핑되어 있는 상부 및 하부를 포함하는 확산 챔버이다. 셀의 2개의 절반을 볼(ball)과 소켓 클램프로 함께 잡았다. 하부 (수용) 챔버는 대략 12 ml의 부피인데 반해, 상부 (공여) 챔버의 부피는 변화가능하다. 조직 표본을 프란쯔 셀 내에 삽입하기 직전에 펀칭한다. 조직은 항상 결합 조직(점막 고유판(lamina propia) 및 점막하 조직)이 아래를 향하게 삽입되어서 점막 상피층이 가장 상부에 있다.

배지 온도는 37℃로 조정하고 400 rpm의 속도로 계속적으로 교반하였다. 프란쯔 셀 내의 돼지 구강 조직의 확산 영역은 대략 1.77 ㎠이었다. 실험은 글라티라머 아세테이트를 함유하는 구강정에 대해 6개의 리플리케이트(replicate)로 수행하였다.

구강정을 실시예 7에서와 같이 제조하고 프란쯔 셀의 공여 챔버와 PBS 버퍼에 넣었다. 정제를 프란쯔 셀 내 적용된 버퍼로 2회 또는 3회 헹구어 정제의 완전한 수분공급을 보장하였다.

GA 용액을 이용한 실험은 3회씩 수행하였다. 각각의 리플리케이트에 대하여, 300 ㎕의 제형을 실험 시작 시 1.77 ㎠ 돼지 구강 조직 당 적용하였다. 투과 증강제를 사용하는 실험을 위하여, 글라티라머 아세테이트가 DMSO / PBS 50:50 v/v%의 혼합물에 가용성이 아니기 때문에, 100 ㎕의 DMSO를 글라티라머 아세테이트 용액을 적용하기 30분 전에 구강 조직에 적용하였다.

수용 배지(acceptor medium) 내로의 돼지 구강 조직을 통한 투과를 4시간의 기간에 걸쳐 모니터링하였다. 수용 배지는 6개의 상이한 시점(30, 60, 90, 120, 180 및 240 분)에 샘플링하였다.

글라티라머 아세테이트의 측정

하기 표 10에 상기 기재된 투과 조사 결과를 나타내었다.

		㎍/㎠의 전체 투과도
샘플	샘플링 시간 [h]	n = 6 세포의 평균
구강정	0.5	34.61
	1	92.82
	1.5	136.53
	2	179.09
	3	253.47
	4	297.33
		n = 3 세포의 평균
DMSO 인큐베이션을 수행하지 않은 글라티라머 아세테이트 용액	0.5	153.4
	1	156.3
	1.5	185.9
	2	265.3
	3	268.8
	4	329.6
DMSO 인큐베이션을 수행한 글라티라머 아세테이트 용액	0.5	165.8
	1	211.5
	1.5	255.0
	2	277.9
	3	324.6
	4	264.7

상이한 제형의 평균 투과도를 나타내는 도 2에 결과를 나타내었다. 정제 (다이아몬드 마커), 미리 인큐베이션시킨 조직을 사용하지 않은 글라티라머 아세테이트 용액 (사각형 마커, 실선) 및 DMSO로 미리 인큐베이션시킨 조직을 사용한 글라티라머 아세테이트 용액 (사각형 마커, 점선).

검토

코팍손®(Copaxone®)은 20 mg의 글라티라머 아세테이트를 갖는 1 mL 용액을 함유하는 미리충진된 주사제로 제제화된다. 그러나, 글라티라머 아세테이트의 구강정 제형의 제조시, 출원인은 놀랍게도 글라티라머 아세테이트가 점성이 되고 엉긴 덩어리(clot)를 형성하여 구강정의 제제화를 방해하는 것을 발견하였다. 다수의 실험 후, 출원인은 예를 들어 직접 압축 또는 건식 과립화/타정과 같은 건식 조건 하에서 정제를 제조하는 것이 이러한 문제에 대한 효과적인 해결책을 제공하고, 구강 막을 가로질러 글라티라머 아세테이트를 효과적으로 전달하고 유리한 용해 특성을 갖는 구강정을 초래한다는 점을 확인하였다. 상기 실시예 8 및 도 1을 참고한다.

Claims

약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양의 글라티라머 아세테이트 및 약 90 중량%까지의 전체 양의 하나 이상의 겔 형성제를 포함하는 경구 정제.
약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양의 글라티라머 아세테이트 및 약 90 중량%까지의 전체 양의 하나 이상의 겔 형성제를 포함하는 경구 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 글라티라머 아세테이트는 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제3항에 있어서, 글라티라머 아세테이트는 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제4항에 있어서, 글라티라머 아세테이트는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 20 중량% 내지 약 90 중량%의 전체 양으로 존재하는 경구 정제.
제6항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 전체 양으로 존재하는 경구 정제.
제7항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 전체 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80 중량%까지의 양으로 존재하는 충진제를 추가로 포함하는 경구 정제.
제9항에 있어서, 충진제는 약 60 중량%까지의 양으로 존재하는 경구 정제.
제10항에 있어서, 충진제는 약 50 중량%까지의 양으로 존재하는 경구 정제.
제11항에 있어서, 충진제는 약 40 중량%까지의 양으로 존재하는 경구 정제.
제12항에 있어서, 충진제는 약 25 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제13항에 있어서, 충진제는 약 30 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3 중량%까지의 양으로 존재하는 유동화제를 추가로 포함하는 경구 정제.
제15항에 있어서, 유동화제는 약 0.3 중량% 내지 약 1.0 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제16항에 있어서, 유동화제는 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제17항에 있어서, 유동화제는 약 0.6 중량% 내지 약 0.8 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 중량%까지의 양으로 존재하는 윤활제를 추가로 포함하는 경구 정제.
제19항에 있어서, 윤활제는 약 5 중량%까지의 양으로 존재하는 경구 정제.
제20항에 있어서, 윤활제는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제21항에 있어서, 윤활제는 약 1.0 중량% 내지 약 1.5 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머, 카보머 (나트륨 염), 히드록시프로필셀룰로스, 키토산, 티올화 키토산, 티올화 카보머, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 잔탄검, 카복시메틸 셀룰로스 및 카라긴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 정제.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머, 히드록시프로필셀룰로스, 키토산, 티올화 키토산, 티올화 카보머, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 잔탄검, 카복시메틸 셀룰로스 및 카라긴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 정제.
제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 충진제는 만니톨, 락토스, 사카로스, 수크로스, 덱스트로스, 이소말트, 솔비톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 규산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 글루코피라노실 만니톨 및 황산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 정제.
제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 유동화제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 발연 실리카, 소수성 발연 실리카, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 정제.
제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제는 소듐 스테아릴 푸메레이트, 스테아레이트, 활석 분말, 지방산, 글리세롤 디베헤네이트, 헥사데카노산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 경구 정제.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 카보머를 포함하고, 여기에서 카보머는 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제28항에 있어서, 카보머는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제29항에 있어서, 카보머는 약 25 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 겔 형성제는 히드록시프로필셀룰로스를 포함하고, 여기에서 히드록시프로필셀룰로스는 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제31항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제32항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 6 중량% 내지 약 8 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제33항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로스는 약 7 중량%의 양으로 존재하는 경구 정제.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는 약 60 뉴턴(Newton) 내지 약 150 뉴턴의 경도를 갖는 경구 정제.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는 약 60 뉴턴 내지 약 110 뉴턴의 경도를 갖는 경구 정제.
제35항에 있어서, 정제는 약 70 뉴턴 내지 약 120 뉴턴의 경도를 갖는 경구 정제.
제36항에 있어서, 정제는 약 70 뉴턴 내지 약 100 뉴턴의 경도를 갖는 경구 정제.
제38항에 있어서, 정제는 약 80 뉴턴 내지 약 90 뉴턴의 경도를 갖는 경구 정제.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는 원형 플랫 정제(round flat tablet)인 경구 정제.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는 약 6 mm 내지 약 10 mm의 직경을 갖는 경구 정제.
제41항에 있어서, 정제는 약 8 mm의 직경을 갖는 경구 정제.
제41항 또는 제42항에 있어서, 정제는 약 2.6 mm의 두께를 갖는 경구 정제.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 정제는 약 10 mg 글라티라머 아세테이트 내지 약 100 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제.
제44항에 있어서, 정제는 약 40 mg 글라티라머 아세테이트 내지 약 60 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제.
제45항에 있어서, 정제는 약 50 mg 글라티라머 아세테이트를 함유하는 경구 정제.
약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 카보머, 약 25 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 30.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 50 mg 카보머, 약 15 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 12 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 키토산, 약 45 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 10.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 45 mg 키토산, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 2 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 티올화 키토산, 약 45 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 10.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 45 mg 티올화 키토산, 약 30 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 2 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 40 mg 글라티라머 아세테이트, 약 80 mg 티올화 카보머, 약 25 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 30.5 mg 만니톨, 약 1.5 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 3 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 20 mg 글라티라머 아세테이트, 약 50 mg 티올화 카보머, 약 15 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 12 mg 만니톨, 약 1 mg 콜로이드성 이산화규소 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
약 50 mg 글라티라머 아세테이트, 약 40 mg 카보머, 약 10 mg 히드록시프로필셀룰로스, 약 47 mg 만니톨, 약 1 mg 발연 실리카 및 약 2 mg 소듐 스테아릴 푸메레이트를 포함하는 경구 정제.
제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 경구 정제를 경구적으로 투여하는 단계를 포함하는 글라티라머 아세테이트를 구강 막(buccal membrane)을 가로질러 전달하는 방법.
제56항에 있어서, 정제를 뺨과 잇몸 사이에 넣는 방법.
제56항에 있어서, 정제를 설하에 넣는 방법.
제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 정제를 취침 시간에 입에 넣는 방법.
하기 단계를 포함하는, 글라티라머 아세테이트를 함유하는 약학적 조성물을 제조하는 방법:
a) 글라티라머 아세테이트를 하나 이상의 부형제와 건식 조건 하에서 혼합하는 단계; 및
b) 약학적 조성물을 형성시키는 단계.
제65항에 있어서, 약학적 조성물은 구강정(buccal tablet)인 방법.
제65항 또는 제66항에 있어서, 단계 b)는 건식 과립화에 의해 수행되는 방법.
제65항 또는 제66항에 있어서, 단계 b)는 직접 압축으로 수행되는 방법.