CN1424915A - 共聚物1的口服、鼻部和肺部用剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗哺乳动物自身免疫病的药物组合物，它包括作为活性组分的治疗有效量的共聚物1和微晶纤维素。本发明还公开了这类组合物的制备方法。

Description

共聚物1的口服、鼻部和肺部用剂型
本申请是2000年2月18日提交的美国临时申请60/183,666的部分继续申请，并要求上述临时申请的利益，将该文献的内容引入本文作为参考。
在本申请的上下文中引用了不同的参考文献。将这些公开文献的全部内容引入本文作为参考以便更完整地描述本发明所涉及的本领域的情况。介绍
本发明提供了共聚物1的口服、鼻部和肺部用剂型。COPAXONE是盐酸格拉替美(glatiramer acetate)(也称作共聚物1)的商标名。COPAXONE的活性组分Glatiramer acetate(GA)由合成多肽类的乙酸盐组成，其中所述的多肽类含有4种天然出现的氨基酸：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸，它们的平均摩尔分数分别为[L-Glu：0.129-0.153；L-Ala：0.392-0.462；L-Tyr：0.086-0.100；L-Lys：0.300-0.374]。glatirameracetate的平均分子量为4,700-11,000道尔顿。在化学上将glatiramer acetate命名为L-谷氨酸与L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸的聚合物的乙酸盐(盐)。其结构通式为：
          (Glu，Ala，Lys，Tyr)x·XCH3COOH
       C5H9NO4·C3H7NO2·C6H14N2O2·C9H11NO3)x·XC2H4O2
                    CAS-147245-92-9
(“Copaxone”，《临床医师参考手册》(Physican’s Desk Reference)，2000，Medical Economics Co.，Inc.，(Montvale，NJ)，3115。)Glatiramer acetate也可以写作：聚[L-Glu13-15，L-Ala39-46，L-Tyr8.6-10，L-Lys30-37]·n CH3COOH。一般认为共聚物1可有效治疗各种免疫系统疾病。常用给药方法是皮下注射。然而，这类给药通常在注射部位产生诸如刺激、超敏反应、炎症和疼痛这样的反应。此外，倾向于难以说服患者坚持该处方的给药方案。为了克服这些困难，需要口服、鼻部和肺部用剂型。本发明提供了用于口服、鼻部和肺部给药的固体、半固体和含水剂型的组合物及其生产方法。
发明背景
当哺乳动物免疫系统难以将某些哺乳动物自身组织识别为“自身”并将它们作为“外来者”攻击时，发生自身免疫病。一般来说，自体耐受在早期通过防止哺乳动物T细胞和B细胞与哺乳动物自身组织反应的免疫系统内的发育情况而发生。主要组织相容性复合体(MajorHistocompatibility Complex)细胞表面蛋白通过与T细胞结合并将加工的肽类呈递给T细胞来帮助调节这些早期免疫反应。
当这种自体耐受中断时，发生自身免疫病。目前，哺乳动物自身组织和蛋白质被识别为“抗原”且受到哺乳动物免疫系统攻击。例如认为多发性硬化是在免疫系统攻击髓鞘时发生的自身免疫病。认为这种鞘隔离并保护神经。这种疾病是一种进行性疾病，其特征在于脱髓鞘、随后是神经元损耗和运动功能丧失。另一个实例是类风湿性关节炎(“RA”)。认为RA是一种自身免疫病性关节炎(“RA”)。认为RA是一种涉及由活化的T细胞、巨噬细胞和血浆细胞导致的滑膜关节慢性炎症和浸润的自身免疫病。认为这种炎症可导致进行性关节软骨破坏。它是最严重形式的关节病。在类风湿性关节炎中攻击的自身抗原的性质难以理解，但II型胶原蛋白是一个候选者。
与自身免疫病相似，植入组织的排斥也涉及免疫系统对抗原的过度反应。就器官移植而言，它表现为移植物排斥(宿主抗移植物疾病或HVGD)。病理性免疫反应性的另一种表现是大约在30％骨髓接受者中发生的移植物抗宿主疾病(GVHD)。在发生GVHD的那些患者中最多有一半死于该过程。这种高发病率和死亡率已经引起了对控制或预防GVHD的可能性方面的持续关注。
存在两种形式的GVHD，即急性和慢性。急性GVHD在骨髓移植后的前3个月发生且特征在于皮肤、肝脏和胃肠道发生紊乱。慢性GVHD是一种多器官自身免疫样疾病，从移植后3个月到3年期间出现且共同具有通常天然出现象系统性红斑狼疮(SLE)和硬皮病这样的特征。
有关共聚物1对涉及免疫排斥的病理过程的不同过程的作用的研究表明共聚物1抑制了T细胞增殖作为对宿主细胞的反应(Aharoni等《免疫学通讯》(Immunology Letters)58(2)：79-87，1997)。共聚物1疗法完全消灭了对移植物的细胞毒性活性、防止了pro-GVHD IL-2和IFN-γ细胞因子分泌并诱导了有益的Th2抗炎反应。根据这些累积的数据发现共聚物1是一种预防人体内HVGD和GVHD的候选药物。参见WO96/32119和美国专利US5,858,964。
已经建议共聚物1作为多发性硬化(《欧洲免疫学杂志》(Eur.J.Immunol.)[1971]1：242；和《神经科学杂志》(J.Neurol.Sci.)[1977]31：433；K.P.Johnson，《神经病学杂志》(J.Neurology)65-70(1995)；《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)[1987]317：408)和诸如免疫疾病和延缓型超敏反应疾病(WO00/05250)这样其它免疫系统疾病的潜在治疗剂。这种药物是一种在功能上与髓鞘碱性蛋白(MBP)发生交叉反应的合成多肽。MBP是髓鞘的天然成分。
已经证实共聚物1可抑制由包括小鼠脊髓匀化物(MSCH)在内的不同致脑炎因子诱发的实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)。MSCH包括不同种类形式的所有髓磷脂抗原，诸如MBP(Sela M.等，88 Bull.Inst.Pasteur303-314(1990))、蛋白脂质蛋白(PLP)(Reitelbaum，D.等《神经免疫学杂志》(J.Neuroimmunol.)(1996)64：209-217)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun A等243《神经学病杂志》(J.Neurol.)(增刊1)S14-S22(1996))。EAE是一种可接受的多发性硬化模型。
还证实当将共聚物1皮下、腹膜内、静脉内或肌内注射时具有活性(Reitelbaum，D.等《欧洲免疫学杂志》(Eur.J.Immunol.)(1971)1：242-248；Reitelbaum，D.等《欧洲免疫学杂志》(Eur.J.Immunol.)(1973)3：273-279)。例如，在III期临床试验中，发现每日皮下注射共聚物1使伤残进展缓慢并使恶化-缓解性多发性硬化中的复发率下降(K.P.Johnson，《神经病学杂志》(J.Neurology)65-70(1995)；《新英格兰药物杂志》(N.Engl.J.Med.)[1987]317：408)。
目前所有批准的多发性硬化的治疗方法均包括皮下注射活性物质的步骤。通常观察到的注射部位反应包括刺激、超敏反应、炎症和疼痛且甚至有坏死的情况(就至少一种干扰素β1-b疗法而言)以及患者配合性的程度较低。因此，需要另一种给药方法。因此，为了有效治疗诸如自身免疫病这样的慢性疾病，口服、鼻部或肺部用制剂和这类制剂的生产方法是必不可少的。
克服皮下注射药物的困难的一种方式是生产可以口服的剂型。EP专利359,783中公开了通过口服给予自身抗原治疗自身免疫病的方法。此外，该专利中描述了口服给予MBP治疗多发性硬化的方法。将口服给予自身抗原称作“口服耐受”。
PCT国际申请WO91/12816、WO91/08760和WO92/06704中均描述了使用应用各种自身抗原的“口服耐受”方法治疗非多发性硬化的自身免疫病的方法。然而，这些参考文献中没有一篇公开了通过口服给予诸如共聚物1这样的非自身抗原治疗多发性硬化或其它自身免疫病的方法。
本发明还包括避免皮下注射中固有难题的另一种给药途径。这种途径就是生产抗原经鼻部给药的药物剂型。
发明概括
所公开的本发明提供了用于治疗哺乳动物自身免疫病的药物组合物，它包括治疗有效量的共聚物1作为活性组分和微晶纤维素。本发明还公开了这类组合物的生产方法。
附图描述
附图1表示确定预防和治疗给予包肠溶衣的共聚物1(glatirameracetate-“GA”)胶囊的猕猴中EAE的试验结果。
附图2表示对喂食给予包肠溶衣的共聚物1胶囊的猕猴中EAE的预防作用。
附图3表示包肠溶衣的共聚物1片的药物释放曲线。
附图4表示使用共聚物1的溶液进行的每日口服饲喂疗法对大鼠EAE的作用。
附图5表示用口服共聚物1溶液在Biozzi小鼠中对慢性复发性(CR)-EAE的治疗结果。
附图6表示通过口服给予共聚物1的包肠溶衣片治疗猕猴中EAE的治疗结果。
发明详述
本发明提供了包括作为活性组分的治疗有效量的共聚物1和微晶纤维素的药物组合物。
微晶纤维素的用量至少为50％(重量)、优选约60％-约90％(重量)、更优选为至少70％(重量)、最优选约70％-约80％(重量)。
微晶纤维素具有的含湿量最高可达5.0％或含湿量最高可达1.5％。
所述的药物组合物可以进一步包括一种崩解剂。该崩解剂可以选自高岭土、淀粉、糖粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(crosscarmelosesodium)、羧甲基纤维素、微晶纤维素和海藻酸钠组成的组。优选该崩解剂是一种预胶凝化的淀粉。这种淀粉具有的含湿量最高可达14％、优选含湿量最高可达12％、更优选含湿量最高可达7％、最优选含湿量最高可达5％。
该药物组合物可以进一步包括一种润滑剂。该润滑剂选自滑石、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化大豆油和聚乙二醇组成的组。优选该润滑剂是硬脂酸镁。
该药物组合物可以进一步包括一种蛋白酶抑制剂。
该药物组合物可以进一步包括一种肠溶包衣材料。该肠溶包衣材料可以是甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、氨基-烷基甲基丙烯酸酯共聚物。优选所述的肠溶包衣材料是甲基丙烯酸共聚物。
该药物组合物可以在肠溶包衣层下进一步包括一种薄膜包衣层。所述的薄膜包衣材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯醇(PVA)组成的组。
该药物组合物可以是共同剂型。这种共同剂型选自片剂、硬胶囊、丸剂和颗粒剂组成的组。
当该药物组合物是固体剂型时，它可以是片剂且共聚物1的有效量约为0.1mg-约300mg、优选约5mg-约100mg。在另一个实施方案中，共聚物1的有效量约为5mg-50mg。在一种优选的组合物中，共聚物1的有效量约为5mg。在另一个优选的实施方案中，共聚物1的有效量约为10mg。在另一种优选的组合物中，共聚物1的有效量约为50mg。在一个实施方案中，共聚物1(glatiramer acetate)的有效量约为0.01mg/kg-约2mg/kg。在一种优选的组合物中，共聚物1(glatiramer acetate)的有效量约为0.05mg/kg-约1mg/kg。
在一个实施方案中，这种固体剂型的药物组合物包括作为活性组分的治疗有效量的共聚物1、70％-80％(重量)的肠溶包衣材料微晶纤维素，且共聚物1的有效量为5mg或50mg。
该药物组合物可以进一步包括合施用于被覆粘膜(mucosal linings)的药物上可接受的载体，使得由此形成一种适合施用于受治疗者被覆粘膜的组合物。优选所述的载体是脱乙酰壳多糖。
该药物组合物可以进一步包括药物有效量的抗微生物防腐剂。这种抗微生物防腐剂可以选自苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵和对羟基苯甲酸丙酯组成的组。
本发明的药物组合物可以是含水剂型或干粉剂型。
可以给予该药物组合物的被覆粘膜可以是与支气管连接的淋巴样组织。
可以将该药物组合物配制成口服给药、鼻部给药或肺部给药剂型。
本发明还公开了一种所述药物组合物的生产方法，其中该方法包括下列步骤：a)研磨共聚物1；和b)将研磨的共聚物1与至少50％(重量)的微晶纤维素进行干混和/或制粒。
该方法可以进一步包括施加一种薄膜包衣层或施加一种肠溶包衣层的步骤。可以使用转盘式(rotating pan)系统进行肠溶包衣。
本发明还公开了一种哺乳动物自身免疫病的治疗方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予本发明的药物组合物的步骤。所述的自身免疫病选自关节炎病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性uveoretinitis、局限性回肠炎、慢性免疫性血小板减少性紫癜、结肠炎、接触过敏性疾病、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本氏病(Hashimoto’sdisease)、特发性粘液性水肿、重症肌无力、银屑病、寻常天疱疮(pemphigusvulgaris)、类风湿性关节炎、GVHD和HVGD组成的组。
优选所述的自身免疫病是多发性硬化。
因此，本发明者提供了一种通过口服给予共聚物1来治疗自身免疫病的方法。当通过口服导入共聚物1时，可以将它与其它形式的食物混合并以固体、半固体、混悬液或乳剂的形式服用；且可以将它与药物上可接受的包括水在内的载体、悬浮剂、乳化剂、佐剂、调味剂等混合。在一种实施方案中，给所述的口服组合物包肠溶衣。肠溶包衣材料的应用在本领域中是众所周知的。通常已知的肠溶包衣材料包括Eudragit S和Eudragit L(K.Lehman，“控释片生产中的丙烯酸包衣材料”(Acrylic Coatings in ControlledRelease Tablet Manufacture)-《制药学家和气雾剂新闻》(ManufacturingChemist and Aerosol News)39页(1973年6月)；K.Lehman，“来自口服可控剂型的程序可控药物释放”(Programmes Drug Release from Oral ProgramForms)-《国际药物学》(Pharma.Int.)卷ISS 3 1971，34-41页；《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients第2版))。
本发明的另一个目的是提供可以经鼻部给药以治疗自身免疫病的共聚物1的剂型。例如，可以将共聚物作为干粉或可计量剂量的溶液的形式使用合适的制剂和可计量剂量的装置经吸入或滴鼻剂和鼻部喷雾剂给药。这些制剂用于将共聚物1转运至(i)肺部的被覆粘膜和所连接的气道或(ii)鼻腔被覆粘膜。
作为所关注的，使共聚物1与认为是免疫系统致敏作用主要来源的被覆粘膜中的淋巴样组织接触。在窦道、气管、支气管通道(其中将它们称作BALT或与支气管连接的淋巴样组织)和胃肠道被覆层(称作GALT或与肠连接的淋巴样组织)中可以找到这些被覆粘膜。因此，可以理解的是共聚物1的给药包括将共聚物1通过摄入或吸入而导入体内的步骤。例如，可以通过喂食经口腔、通过胃管而经口腔、通过吸入支气管通道或通过鼻部吸入来给予共聚物1。
可以将本发明主题所关注的组合物作为单纯口服溶液、作为乳剂或作为混悬剂、作为固体口服剂型(胶囊或片剂)乃至作为软明胶胶囊的形式给药。本发明关注即刻释放剂型和改进释放剂型(包括；颗粒剂、包衣颗粒和丸剂；乳剂；微乳；和微球和毫微球包囊剂)。
包衣制剂可以包括包肠溶衣制剂或非包肠溶衣制剂。包肠溶衣剂型包括肠溶包衣片、肠溶包衣软胶囊和肠溶包衣硬胶囊、肠溶包衣丸剂、肠溶包衣颗粒剂和肠溶包衣微粒剂。例如，可以使用Eudragit(甲基丙烯酸共聚物)或Opadry(羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)或聚乙烯醇(“PVA”))包衣材料以便通过控制胃或肠、十二指肠、空肠、回肠或结肠中的pH而靶向释放。还可以通过基质侵蚀或定时释放制剂来实现控释。非活性组分可以包括乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇、PVP、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸、滑石、氢化甘油三酯类、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物或特别用于促进肠吸收的其它组分。
固体口服剂型的制备方法可以包括直接压制和压片、干法制粒、湿法制粒、通过挤压生产颗粒和丸粒、球体化和熔融制粒。在湿法制粒过程中可以在与其它赋形剂掺和前将批量药物物质混合或研磨或共溶于和喷雾于溶液中。喷雾干燥也是一种获得含有或不含非活性组分(诸如乳糖)的治疗上重要的颗粒剂的适宜方法。该组合物内活性组分的用量可以在0.01mg-1000mg的范围，而0.1mg-300mg可能最佳。
本发明所关注的自身免疫病包括细胞介导(例如T细胞)的疾病或抗体介导的(例如B细胞)疾病。这类疾病特别是关节炎病、脱髓鞘疾病和炎症疾病。例如，可以由本发明治疗的自身免疫病包括多发性硬化、关节炎病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性uveoretinitis、局限性回肠炎、慢性免疫性血小板减少性紫癜、结肠炎、接触过敏性疾病、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本氏病、特发性粘液性水肿、重症肌无力、银屑病、寻常天疱疮、类风湿性关节炎和GVHD或HVGD。本发明的组合物可以用于治疗这些疾病中的一种或多种。
本文所用的术语“关节炎病”是一种例如在肩、膝、髋、脊柱或指(趾)关节这样至少一种哺乳动物关节内观察到至少一种类风湿性关节炎症状的疾病。关节炎病的实例包括：“多关节炎”，它是一种影响一种以上单一关节的关节炎病；“青少年关节炎”，它是一种21岁以下年龄人的关节炎病；和费尔蒂综合征，它可以包括中性白细胞减少、脾大、体重下降、贫血、淋巴结病和皮肤色素斑的症状。
可以理解和预计本领域技术人员可以对本文公开的本发明主要内容进行改变，且这类修改包括在本发明的范围内。
详细实验内容实施例1：肠溶包衣胶囊和片剂的生产实验1A
使用肠溶包衣硬明胶胶囊制剂进行最初的前期临床和临床研究。经测试所有制剂均满足(i)测定和纯度的特别要求、(ii)对共聚物1的质量特别要求、(iii)对含量均匀性的剂量单位均匀性的USP要求和(iv)对缓释(包肠溶衣)制品的药物释放的USP要求。此外，这些测试用于确保各批样品满足对同一性、浓度、质量和纯度的必须要求。
制备实验批量的包肠溶衣硬明胶胶囊以便在患有EAE的猴中进行最初评价、使用共冻干的共聚物1和甘露糖醇进行生产、过筛并经手工填入硬明胶胶囊。使用Würster硫化床干燥器(Accelacota 10)、应用Opadry(白)(以Colorcon(UK)销售且然后使用甲基丙烯酸共聚物NF(Eudragit L-30 D-55，一种商品级的由Rohm(Germany)生产的甲基丙烯酸共聚物，作为稳定的30％含水分散体商购)包肠溶衣的商品级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣制剂)给胶囊包薄膜衣。
所用的甲基丙烯酸共聚物是Eudragit L 30 D-55，它是一种甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的含水分散体。游离羰基与酯基之比为1∶1。薄膜溶解上述pH5.5的与碱形成的盐，由此产生不溶于胃介质而溶于小肠中的包衣层。
表1中列出了硬胶囊中的非活性组分和各成分的目的。研发了含有1mg和20mg活性组分的胶囊。表1：硬胶囊制剂中的赋形剂
非活性组分 药物功能
粉末-填充物
乳糖一水合物NF 填料
二氧化硅NF 助流剂
预胶凝化的淀粉NF 崩解剂
硬脂酸镁NF 润滑剂
包薄膜衣的混悬液
Opadry YS-1-7006(澄清) 薄膜包衣材料
纯水USP 包衣混悬液溶剂
包肠溶衣混悬剂
甲基丙烯酸共聚物NF(Eudragit L-30 D-55) 肠溶包衣材料
滑石USP 助流剂
柠檬酸三乙酯NF 增塑剂
纯水USP 包衣混悬液溶剂*
*将包衣溶剂蒸发至干。i)组成表2
成分浓度 组成(mg/胶囊)
1mg 20mg
粉末填充物
共聚物1 1.0 20.0
甘露糖醇USP 48.8 17.5
密封包衣层
Opadry(YS-1-7399)白 32.7 32.7
纯水USP * *
肠溶包衣层
甲基丙烯酸共聚物NF(Eudragit L30 D55) 20.3 20.3
滑石USP 10.3 10.3
柠檬酸三乙酯NF 2.1 2.1
纯水USP * *
*将加工溶剂蒸发至干。
ii)生产方法
1.将1.2L的共聚物1溶液与甘露糖醇水溶液混合；
2.在Edward’s lyoflex 0.5指示冻干机中进行批量冻干；
3.过筛-20号筛/50号筛；
4.装胶囊-半手工Feton胶囊填充机；
5.用Würster硫化床干燥器包Opadry(S-OY-7399白)的薄膜衣；
6.用Würster硫化床干燥器包肠溶衣(Eudragit L30 D55喷雾混悬液)。给猕猴饲喂肠溶包衣胶囊。在诱发疾病前饲喂5粒且在发病后的另一天饲喂5粒。在将髓鞘碱性蛋白(MBP)的完全弗氏佐剂(CFA)溶液经真皮内注入后诱发实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)。按照下列等级评价EAE症状。EAE临床症候的评价
得分 临床情况
0 神经检查和外观正常
1 体重下降、食欲缺乏、打呵欠、对刺激的反应缓慢、易怒或嗜睡
2 轻度神经症候，淡漠、流涎、四肢笨拙、运动失调、震颤、哭叫改变和病态凝视
3 中度神经症候、失明(瞳孔对光无反应)，运动不能、腿无力或麻痹
4 严重神经症候，轻度昏迷、昏迷、四肢瘫痪。当动物达到4的得分时，因人道主义原因将其处死。
5 死亡
正如可以从附图1中所观察到的，对照组动物在诱发疾病后第25天发生EAE且在4天内死于该病。
饲喂了20mg共聚物1的包肠溶衣胶囊的动物直到第60天也没有发生疾病的任何症候，此时将其处死以用于组织学检查。使用1只动物/组。
用1mg共聚物1的包肠溶衣胶囊治疗的动物发生了某些疾病症候(2+分)，而用20mg胶囊治疗时则痊愈。
在第二种研究(附图2)中，用共聚物1的包肠溶衣胶囊(1、10和20mg)治疗的所有猴子均完全避免了EAE，而用没有防止在胃中释放(在胃中释放)的共聚物1胶囊或对照胶囊治疗的猴子死于该病，这表明了肠溶包衣在这些剂量水平(1-20mg)中的重要性。实验1B
实验1A的步骤适于在(i)可以使用标准工业化药物方法生产和(ii)满足特别适合于初步临床评价的预定质量的冷冻条件下得到稳定的产品。本文用干法制粒代替了生产粉末-填充物的前述实验方法。i)组成表3
成分 组成mg/胶囊
浓度 安慰剂 20mg 100mg
粉末填充物
共聚物1 0.0 20.0 100.0
乳糖一水合物NF 322.7 36.6 183.2
预胶凝化淀粉NF 37.3 6.7 33.3
二氧化硅NF 9.3 1.7 8.3
硬脂酸镁NF 3.7 0.7 3.3
密封层
Opadry(YS-1-7006澄清) 29.0 29.0 29.0
纯水USP * * *
肠溶包衣层
甲基丙烯酸共聚物NF(Eudragit L30 D55) 50.6 50.6 50.6
滑石USP 25.4 25.4 25.4
柠檬酸三乙酯NF 8.0 8.0 8.0
纯水USP * * *
*将加工溶剂蒸发至干。
ii)生产方法(6kg)
1.研磨共聚物1-(fitzmill研磨机)；
2.与赋形剂混合-Y-锥形15混合机；
3.压制药芯(20mg，1g)-Killian压片机；
4.将药芯制粒-Frevitt制粒机、0.8mm筛网；
5.与赋形剂混合-Y-锥形15混合机；
6.填充胶囊-Bosch 400包胶囊机；
7.包衣(Accelacota-10转盘机)。
在I期临床研究范围内将临床制剂给予患有多发性硬化(MS)的患者。经证实MS患者耐受共聚物1(20、100和300mg)的包肠溶衣胶囊且安全。
此外，口服给予包肠溶衣的共聚物1胶囊改变了多发性硬化患者的细胞因子分布(IL-10增加而IL-2减少)，这表明这种制剂在MS患者中可能存在临床作用。实验1C
选择包肠溶衣片(7.0mm，圆形，20mg活性组分)用于在猴子中进行进一步的毒理学评价。为了生产在室温下可控制的稳定产品，改变实验1B的步骤。用微晶纤维素NF(Avicel PH 102)替换胶囊制剂中所用的乳糖一水合物填料，这是由于观察到了它与活性组分长期不相容所导致的(在使胶囊内部变黄的加速储存条件下发生美拉德反应)。将羟基乙酸淀粉钠NF用作崩解剂；用羟基乙酸淀粉钠使药物释放较为迅速有助于在猴子中进行毒理学评价，其中它们的肠比人体内的肠短。
使用不同等级的opadry(Y-1-7000H)，不过它也是基于羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)的。
也开发了相应的安慰剂制剂。
所用的微晶纤维素是AvicelPH 102，不过也可以使用由FMC公司生产的AvicelPH 101和AvicelPH 112。在片剂实验中使用微晶纤维素填料。所述的三种不同类型的微晶纤维素粘合剂在含湿量方面是不同的。AvicelPH 101和AvicelPH 102是两种具有小于或等于5％含湿量的高含湿量的微晶纤维素粘合剂。AvicelPH 112是具有小于或等于1.5％含湿量的低含湿量的微晶纤维素粘合剂。Avicel的平均颗粒大小在20-200微米的范围。AvicelPH 102的平均颗粒大小为100微米。i)组成表4
组分 组成(mg)/片
0mg 20mg
片芯
共聚物1 0.0 20.0
微晶纤维素NF 105.2 71.5
二氧化硅NF 2.9 2.5
羟基乙酸淀粉钠NF 5.8 5.0
硬脂酸镁NF 1.1 1.0
肠溶包衣层
甲基丙烯酸共聚物NF(Eudragit L-30 D-55) 9.4 9.4
滑石USP 4.7 4.7
柠檬酸三乙酯NF 0.9 0.9
纯水USP * *
总包衣层重量/片 15.0 15.0
最终的包衣片重 130.0 115.0
*将加工溶剂蒸发至干。ii)生产方法(6kg)
1.研磨共聚物1-(fitzmill研磨机)；
2.与赋形剂混合-Y-锥形15混合机；
3.压制药芯(20mg，1g)-Killian压片机；
4.将药芯制粒-Frevitt制粒机、0.8mm筛网；
5.与赋形剂混合-Y-锥形15混合机；
6.压片-Killian压片机；
7.包衣(Accelacota-10转盘机)。实验1D
实验1C的步骤适合于生产用于患有多发性硬化的人体临床评价的包肠溶衣片的相似制剂。将预胶凝化淀粉用作崩解剂。将片剂的形状和大小进行适当选择以便适合于肠道给药，且发现它适用于包括包衣步骤在内的药物生产工艺。生产与实验1C形状和大小相同的5mg活性组分片剂(和相应的安慰剂)。将50mg活性组分片剂(和相应的安慰剂)的大小和形状改变成14.7mm×8.1mm的椭圆形片剂，其适合于肠道给药和包括包衣步骤在内的指定药物生产工艺。
完成了对52kg批量的5mg和50mg活性组分片芯的按比例增加和工艺条件的研究。下面列出了片芯的组成。(i)片芯的组成表5
组分 活性组分的用量(mg/片)
0mg 0mg 5mg 50mg
片芯
共聚物1 0.0 0.0 5.0 50.0
微晶纤维素NF(Avicel PH 102) 105.2 366.0 86.5 316.0
二氧化硅NF 2.9 10.0 2.5 10.0
预胶凝化淀粉NF 5.8 20.0 5.0 20.0
硬脂酸镁NF 1.1 4.0 1.0 4.0
总计 115.0 400.0 100.0 400.0
肠溶包衣层
甲基丙烯酸共聚物NF(Eudragit L-30 D-55) 9.4 21.9 9.4 21.9
滑石USP 4.7 11.0 4.7 11.0
柠檬酸三乙酯NF 0.9 2.1 0.9 2.1
纯水USP * * * *
总包衣层重量/片 15.0 35.0 15.0 35.0
最终包衣片重 130.0 435.0 115.0 435.0
*将加工溶剂蒸发至干。
ii)生产方法(52kg)
1.研磨共聚物1-(fitzmill研磨机)；
2.与赋形剂混合-Y-锥形120混合机；
3.压制药芯(20mg，1g)-Killian压片机；
4.将药芯制粒-Frevitt制粒机、0.8mm筛网；
5.与赋形剂混合-Y-锥形120混合机；
6.压片-Killian压片机；
7.再分批量包衣(Accelacota-10转盘机)。
使用下列条件进行批量加速稳定性测试(在40℃/75％相对湿度下)：
(i)不同包Opadry薄膜衣的制剂；和
(ii)不同药芯硬度值表明通过谨慎控制药芯硬度并使用带有或不带有Opadry薄膜衣的L30 D55 Eudragit(或任意其它的羟丙基甲基纤维素(HPMC)制剂)可以获得最佳制剂。
比较5mg和50mg片剂的溶出曲线，且发现尽管片重相差4倍、但溶出曲线仍然相差无几。溶出曲线(pH 6.8下的缓冲液中)如附图3中所示。实施例2：共聚物1溶液的口服给药
实施例2A：共聚物1溶液对大鼠饲喂法给药
通过将豚鼠脊髓匀化物的CFA溶液注入后腿来诱发Lewis大鼠的EAE。
为了抑制EAE，从诱发EAE的当天开始到第24天(测试终止)每天给大鼠饲喂共聚物1溶液(0.1-10mg/kg)。
共聚物1在所有测试剂量下均以双峰剂量反应型抑制了EAE。最有效剂量为0.1mg/kg(参见附图4)的最低剂量和10mg/kg的最高剂量。
在所有的组中，共聚物1延缓了疾病的发作、减少了1％的发病大鼠疾病的严重程度(正如平均得分和平均最高得分所表示的)和疾病期限。实施例2B：通过口服给予共聚物1溶液抑制Biozzi小鼠的慢性-复发性 EAE
慢性-复发性EAE模型代表因其复发性质而导致的MS较好。能够证实药物对正在发展中的与治疗正在发展中的人体疾病相似的疾病的作用。
通过以相同方式注射小鼠脊髓匀化物(MSCH)的CFA溶液、随后再将致脑炎因子注射1周来诱发雌性Biozzi小鼠的慢性-复发性EAE。
在小鼠已经患病的第16天(参见附图5)，将它们随机分成4组并每天用磷酸缓冲盐水(PBS)作为对照品或用共聚物1溶液(0.5mg/kg/天、2.5mg/kg/天和12.5mg/kg/天)进行治疗。
正如可以从附图5中看出的，用共聚物1治疗以剂量依赖性方式减少了EAE的第二次复发的临床症状。最有效剂量为12.5mg/kg。在所检测的所有参数中均证实了这种抑制作用：患有第二次复发小鼠的发病率、症状的严重程度和复发期限。实施例3：共聚物片剂的口服给药实施例3A：猕猴中复发-缓解性EAE的诱发
通过将含有3mg/ml鸟结核分枝杆菌的乳化MBP的CFA经真皮内注入左右足趾垫来诱发复发-缓解型EAE。
所用的每日剂量如下表6中所列。在第8天开始进行观察。在注射部位上观察到了局部反应：导致使用足间断和/或足趾屈曲的溃疡/或出血。在诱发疾病后第14天出现了神经症候，正如表6中所示。表6：每日临床得分
猴子I.D. 剂量 天数
14 15 16 17 18 19-32
雌性Z-920 2.5mg 3 3 5
雌性Z-929 5mg 0 0 3 4*
雌性Z-485 10mg 1 2 3 5
雄性Z-523 2.5mg 0 2 3 3/4 4*
雄性Z-1669 5mg 0 0 0 0 0 0
雄性Z-701 10mg 0 0 0 0 0 0
*安乐死
表6表明EAE的出现是急性的(3级)。2只雌性动物在EAE症候发作48小时内死亡，而第3只雌性动物在发生4级症候(昏迷)后被实施安乐死。
仅有1只雄性动物发生EAE症候且在达到4级后被实施安乐死。2只没有发生EAE症候的雄性动物在32天后被实施安乐死。
因此，诱发EAE所注射的剂量和注射与EAE症候出现之间的时间间隔或症候的严重程度没有相关性。雌性动物首先发生EAE症候且首先死亡。雄性动物中仅第3只发生EAE。实施例3B：通过口服给予共聚物1的肠溶包衣片治疗猕猴EAE
将12只体重为3-4kg、年龄约为4岁的猕猴随机分成4个治疗组。在10天中的隔天(总计5次治疗)使用尖端包裹的钳将片剂压入每只猕猴舌根下，此后确保吞咽。如下治疗各组：
1号组(安慰剂对照)：4片安慰剂；
2号组(5mg共聚物1/治疗)：1片5mg的共聚物1和3片安慰剂；
3号组(10mg共聚物1/治疗)：2片5mg共聚物1和2片安慰剂；
4号组(20mg共聚物1/治疗)：4片5mg共聚物1。
随即在实施例3A的步骤后，通过给每只猴子单一注射2.5mg的MBP而在所有猴子中诱发EAE。同时开始每天对各组使用与诱发EAE前所接受的剂量相同的剂量的共聚物1治疗30天。
在首先进行的研究中，Cop-1治疗持续至第52天。在第二次研究中，Cop-1治疗持续至第57天。以单一给药的方式给予MBP。连续给予Cop-1，但不包括在首次研究的几个周末且不包括在二次研究的星期六。
从诱发疾病后的第8天开始到第52天，在每周的星期日-星期五对猴子进行检查且在星期六不进行监测。在该期限结束时，处死猴子并采集组织。在注射部位上观察到了局部反应：导致使用足间断和/或足趾屈曲的溃疡/或出血性溃疡。在诱发疾病后第12天和第20天之间出现了与EAE相关的神经症候，正如下表7中所示。表7每天临床得分
剂量  0mg     0mg     0mg     5mg     5mg     5mg     10mg     10mg     10mg     20mg     20mg     20mg
猴子ID  607     623     427     540     495     662     1652     1654     493     453     484     482
天数   12  0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     2
  13  0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     3
  14  0     0     0     0     0     0     0     0     0     0     0    **4
  15  0     0     0     0     0     1     0     0     0     0     2     4
  16  0     0     0/1     0     0     2     0     0     0     0/1     3     4
  17  1     2     0/1     0     0     2     0     0     0     0/1    ***5     4
  18  0     2     0/1     0     0     3     0     0     0     0     5     4
  19  0     2     0/1     0     0/1     3     2     0     0     0     5     4
  20  2     2     1     0/1     0/1     3     2     0/1     0     0/1     5     4
  21  2     2     1     0/1     1     3     2     0/1     0     1     5     4
  22  2     2     1     0/1     0     3     2     0     0     0/1     5     4
  23  2     2     1     0/1     0/1     3     2     0/1     0     0     5     4
  24  1     0     0     0     0     2     0     0     0     2     5     4
  25  1     0     0     0     0     2     0     0     0     1     5     4
  26  0     0     0     0     0     2     0     0     0    *1     5     4
  27  0     0     0     0     0     2     2     0     2    *1     5     4
  28  0     0     0     0     0     2     2     0     0    *1     5     4
  29  0     0     0     0     0     2     2     0     0    *1     5     4
  30  0     0     0/1     0     2    **4     0/1     0     0/1    *1     5     4
  31
  32  2     0     0/1     0/1     2     4     0/1     0     0    *1     5     4
  33  3     0     0/1     0/1     2     4     0/1     0     0    *1     5     4
  34
  35  3     0     1     0/1     2     4     2     0     0    *1     5     4
  36  3     0     1     1     2     4     2     0     0    *1     5     4
  37
  38  **4     0     1     1     1     4     2     0     0    *1     5     4
  39  4     0     1     1     2     4     2     0     0    *1     5     4
  40
  41
  42  4     2     2     0     0     4     2     0     0    *1     5     4
  43
  44
  45  4     2     3     0     0     4     2/3     0     0    *1     5     4
  46  4     2     3     0/1     0     4     2     0     0    *1     5     4
  47  4     2     3     1     0     4     2     0     0    *1     5     4
  48  4     2     2     1     0/1     4     2     0     0    *1     5     4
  49  4     2     2     1     0     4     2     0     0    *1     5     4
  50
  51  4     2     2     1     0     4     2     0     0    *1     5     4
  52  4     2     2     1     0     4     2     0     0    *1     5     4
*因与神经学得分无关的原因而处死猴子。
**当达到4级时处死猴子。
***发现笼中的猴子死亡。
安慰剂组中的所有3只雌性动物在第17-23天时均表现出疾病症候，随后缓解1周的期限。雌性动物607号在第32天时具有第二次急性复发且在得分达到4时的第38天被处死。623号和427号雌性动物在随访的最后10天内表现出严重的疾病症候(得分为2和3)。
在5mg共聚物1的治疗组中，662号雌性动物在第15天到第18天表现出疾病症候，在失去瞳孔反射后得分为3。在第30天时，将达到得分为4的该动物处死。另外2只雌性动物540号和495号具有相似的症状顺序，其中在第18/19天-第23天有轻度症候(得分为1)且在第30/32天和第39天之间复发(得分为1-2)。540号雌性动物在第46天-第52天之间第三次复发(得分为1)。
在用10mg共聚物1治疗的组中，1652号雌性动物从第19天开始表现出神经症状，其中在第24-26天到第30-33天之间有较短的缓解(得分为0/1)且存活至随访期结束。493号和1654号雌性动物表现出的症状不规则，在整个随访期过程中症状均极度轻微(得分在0-0/1之间波动)。
在20mg共聚物1的治疗组中，482号和484号雌性动物表现出极为急性的症候发作。482号雌性动物在第12天时得分达到2、在第13天时得分达到3且在第14天时被实施安乐死(得分为4)。
484号雌性动物在第15天登记得分为2、在接下来的1天达到3的得分且发现在第17天时死亡(得分为5)。453号雌性动物具有轻度的神经症状，而由于导致动物严重恶化的腹股沟淋巴结化脓性感染和足趾出血伤口感染，所以在第26天处死动物。7只雌性动物存活至随访期结束且在第53天时处死它们。采集腹股沟淋巴结和肠切片用于免疫化学染色。
将本实施例的结果概括在下表8中。表8：临床表现评价
治疗组 发病率 平均得分 平均最高得分 复发数量* 平均疾病发作天数
对照组 3/3 1.27 3.00 3(6) 16.66
5mg 3/3 1.30 2.33 2(5) 18.33
10mg 1/3 0.49 1.33 1(3) 23
20mg 3/3 3.04 3.67 0(3) 14.33
总之，EAE的过程是阶段性的，具有复发的症状和缓解期。尽管安慰剂组表现出导致随时间恶化的该疾病的慢性期模式，但是20mg共聚物1的治疗组存在急性症状发作，其中有疾病爆发过程和死亡。用5mg共聚物1治疗的组表现出与没有明显改善的安慰剂组相似的疾病模式。在10mg共聚物1的组中，2只雌性动物表现出的症状不规则，其中症状极轻，而仅1只雌性动物表现出极轻度以上的症状(具有缓解期的得分2-得分0/1)。所有3只动物在整个研究过程中均存活。在安慰剂、10mg共聚物1治疗组和20mg共聚物1治疗组之间存在显著性差异(p＜0.0001)。然而，在安慰剂组与5mg组之间没有显著性差异(n.s.)(p＝n.s.)。
这些结果提示共聚物1的最有效剂量为10mg。实施例3C：通过口服给予共聚物1的包肠溶衣片治疗猕猴的EAE
除下列步骤外与实施例3B的步骤相同：没有5mg共聚物1的治疗组，且将猴子观察至诱发疾病后的第57天。
正如实施例3B中所述，在第8天开始进行观察并持续至本实验结束，在这种情况中实验结束指的是第57天。在注射部位上观察到了局部反应，诸如导致使用足间断和/或足趾屈曲的溃疡/或出血性溃疡。特别如表9中所示在第14天-第54天之间出现了与EAE相关的神经症候。在动物达到4的得分时处死它们。表9：每天临床得分
剂量  0mg  0mg  0mg  10mg  10mg  10mg  20mg  20mg  20mg
猴子ID  171  203  895  268  318  307  285  79  494
天数  13  0  0  0  0  0  0  0  0  0
 14  2  0  3  0  1  0  0  0  0
 15  2  0  5  0  2  0  0  0  0
 16  2  0  5  0  2  0  2  0  0
 17
 18  3  0  5  0  3  0  4  0  0
 19  3  0  5  0  3  0  4  0  0
 20  3  0  5  0  3  0  4  0  1
 21  2  0  5  0  3  0  4  0  1
 22  2  0  5  0  3  0  4  0  1
 23  2  1  5  0  3  0  4  0  1
 24
 25  2  1  5  0  3  0  4  0  1
 26  2  1  5  0  3  0  4  0  1
 27  3  1  5  0  3  0  4  0  1
 28  3  1  5  0  3  0  4  0  1
 29  3  1  5  0  3  0  4  0  1
 30  3  1  5  0  3  0  4  0  1
 31
 32  4  1  5  0  3  0  4  0  1
 33  4  1  5  0  2  0  4  0  1
 34  4  1  5  0  2  0  4  0  1
 35  4  1  5  0  2  0  4  0  1
 36  4  1  5  0  2  0  4  0  1
 37  4  1  5  1  2  0  4  0  2
 38
 39  4  1  5  1  2  1  4  0  2
 40  4  1  5  1  2  2  4  0  2
 41  4  1  5  1  2  2  4  0  2
 42  4  1  5  1  2  2  4  0  2
 43  4  1  5  1  2  2  4  0  2
 44  4  1  5  1  2  2  4  0  2
 45  4
 46  4  1  5  1  2  2  4  0  2
 47  4  0  5  1  2  2  4  0  1
 48  4  0  5  1  2  3  4  0  1
 49  4  0  5  1  2  3  4  0  1
 50  4  0  5  1  2  3  4  0  1
 51  4  0  5  1  2  3  4  0  1
 52
 53  4  0  5  1  2  3  4  0  1
 54  4  0  5  1  2  3  4  1  1
 55  4  0  5  1  2  3  4  1  1
 56  4  0  5  1  2  3  4  1  1
 57  4  0  5  1  2  3  4  1  1
在接受安慰剂的组中，2只雌性动物在第14天时均表现出疾病症候(得分为2和3)。发现雌性动物895号在第15天时死亡(得分为5)，且在得分达到4时的第32天时处死雌性动物171号。203号雌性动物在第23-46天时仅表现出轻度疾病症候(得分为1)。
在10mg共聚物1的治疗组中，268号雌性动物在第37天时表现出轻度疾病症候，持续至随访期结束。雌性动物307号具有相似的症状发作，其中在第39天有轻度症候(得分为1)，且在第40-46天达到得分为2，而在第46天时得分为3，并持续至随访期结束。318号雌性动物在第14天表现出疾病症候(得分为1)、在第15-16天达到2的得分，且在第18-32天时得分为3，而从第33天开始改善，直到随访期结束。总之，她在整个随访期过程中表现出极轻度的症状。
在使用20mg共聚物1治疗的组中，285号雌性动物表现出极为急性的症候发作。在第16天时，她的得分达到2，且在2天后的第18天时被实施安乐死(得分为4)。793号雌性动物从第54天开始至随访期结束具有轻度的神经症状(得分为1)。494号雌性动物在第20-36天表现出轻度症候且在第37-46天时得分达到2，而至随访期结束得到改善(得分为1)。
将本实施例的结果概括在下表10中。表8：临床表现评价
治疗组 发病率 平均得分 平均最高得分 平均疾病发作天数
对照组 3/3 2.9±0.6 3.33 17
10mg 3/3 1.3±0.56 2.33 30
20mg 3/3 1.6±0.53 2.33 30
图解概括出现在附图6中。6只雌性动物存活至随访期结束且在第57天被处死。
该疾病的阶段性过程并非如实施例3B中所述的清楚，存在症状的复发和缓解期。大部分动物发生急性或慢性疾病。EAE急性发作出现在安慰剂组内的2只动物中和20mg共聚物1治疗组内的1只动物中。在用10mg共聚物1治疗的组中，疾病模式并非与其它组同样严重-所有3只动物均发生慢性疾病且在整个研究过程中存活。在安慰剂组和10mg共聚物1治疗组以及安慰剂组和20mg共聚物1治疗组之间的差异具有统计学显著性(p＜0.0001)。在10mg共聚物1组与20mg共聚物1组之间也存在显著性差异(p＜0.03)。从对表10中概括的临床表现的评价中看出，显然共聚物1治疗没有改变疾病的发病率，而主要影响了疾病最初表现的定时发生和症状的强度。该数据证实了实施例3B的结果，其中共聚物1的最有效剂量为10mg。实施例3D：用共聚物1的包肠溶衣片治疗复发-恢复性(RR)MS患者
在III期临床试验范围内招募1650位RR MS患者并按1∶1∶1随机分成用5mg共聚物1、50mg共聚物1或安慰剂治疗的组。患者随后每隔2个月接受一次治疗，总计56周期限。
主要的终点研究是通过用共聚物1的包肠溶衣片治疗来降低复发率。
在二次结果测定过程中，使用磁共振成象(MRI)来监测共聚物1对疾病活性的作用和疾病的负荷量。
此外，还监测对脑萎缩、磁化转移(MT)、光谱(MRS)和残疾的作用以便证实口服给予共聚物1包肠溶衣片对疾病进展的作用。讨论
当制备口服制剂时，必须考虑到诸如所需的作用部位(例如肠)、剂量、物理特性和化学特性这样的特征。
共聚物1是一种非晶体的多孔性冻干物质。它仅微溶且难以混合且具有极难的流动性。此外，共聚物1是一种易于被胃肠道中的蛋白水解酶所降解的蛋白质物质。这一公开信息提供了具有适合于口服给药的药物特性的共聚物1制剂。
尽管已经将微晶纤维素用作口服制剂中的成分，但是本文所公开的制剂含有50％(重量)以上的微晶纤维素。这类组合物以及所公开的研磨/干法制粒生产方法产生了具有极佳流动和混合特性、改善的溶出度和改善的稳定性的口服制剂，这些特性均优于基于共聚物1特性所预计的特性。
实际上，基于共聚物1的特性并没有预计到含有微晶纤维素，特别是含有50％以上的微晶纤维素的制剂具有适合于口服给药的显著改善的药物特性。
所公开的制剂的优良特性包括：尽管存在如附图3中所示的4倍片重差异，但是它在体外使5mg共聚物1与50mg共聚物1片的溶出曲线方面相差无几。特别和令人意外的是尽管50mg共聚物1片是5mg共聚物1片重量的4倍，但是这些片剂具有相似的溶出曲线。

Claims (61)

1.一种药物组合物，它包括作为活性组分的治疗有效量的共聚物1(glatiramer acetate)和微晶纤维素。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中微晶纤维素的量至少为50％(重量)。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中微晶纤维素的量至少为70％(重量)。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中微晶纤维素的量约为60％-约90％(重量)。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中微晶纤维素的量约为70％-约80％(重量)。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中微晶纤维素具有最高达5.0％的含湿量。
7.权利要求1所述的药物组合物，其中微晶纤维素具有最高达1.5％的含湿量。
8.权利要求1所述的药物组合物，进一步包括一种崩解剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中所述的崩解剂选自高岭土、淀粉、糖粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素和海藻酸钠组成的组。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述的崩解剂是一种预胶凝化的淀粉。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的淀粉具有最高达14％的含湿量。
12.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的淀粉具有最高达12％的含湿量。
13.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的淀粉具有最高达7％的含湿量。
14.权利要求10所述的药物组合物，其中所述的淀粉具有最高达5％的含湿量。
15.权利要求1所述的药物组合物，进一步包括一种润滑剂。
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述的润滑剂选自滑石、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化大豆油和聚乙二醇组成的组。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中所述的润滑剂是硬脂酸镁。
18.权利要求1所述的药物组合物，进一步包括一种肠溶包衣。
19.权利要求1所述的药物组合物，其中所述的肠溶包衣是甲基丙烯酸共聚物。
20.权利要求18所述的药物组合物，其中所述的肠溶包衣选自乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)或氨基-烷基甲基丙烯酸酯共聚物组成的组。
21.权利要求1所述的药物组合物，在所述肠溶包衣下进一步包括一种薄膜包衣。
22.权利要求21所述的药物组合物，其中所述的薄膜包衣选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯醇(PVA)组成的组。
23.权利要求1的药物组合物，其为固体剂型。
24.权利要求23所述的药物组合物，其中所述的固体剂型选自片剂、硬明胶胶囊、丸剂和颗粒剂组成的组。
25.权利要求24所述的药物组合物，其中所述的固体剂型是片剂，且共聚物1(glatiramer acetate)的有效量约为0.1mg-约300mg。
26.权利要求25所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为5mg-约100mg。
27.权利要求25所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为5mg。
28.权利要求25所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为50mg。
29.一种固体剂型的药物组合物，它包括作为活性组分的治疗有效量的共聚物1(glatiramer acetate)、70％-80％(重量)的微晶纤维素和肠溶包衣材料。
30.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为5mg。
31.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为50mg。
32.权利要求1所述的药物组合物，进一步包括适合施用于被覆粘膜的药物上可接受的载体，使得由此形成一种适合施用于受治疗者被覆粘膜的组合物。
33.权利要求32所述的药物组合物，其中所述的载体是脱乙酰壳多糖。
34.权利要求33所述的药物组合物，进一步包括药物有效量的抗微生物防腐剂。
35.权利要求34所述的药物组合物，其中所述的抗微生物防腐剂选自苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵和对羟基苯甲酸丙酯组成的组。
36.权利要求32所述的药物组合物，它是含水剂型。
37.权利要求32所述的药物组合物，它是干粉剂型。
38.权利要求32所述的药物组合物，其中所述的被覆粘膜是与支气管连接的淋巴样组织。
39.权利要求32所述的药物组合物，将其配制成口服给药剂型。
40.权利要求32所述的药物组合物，将其配制成鼻部给药剂型。
41.权利要求32所述的药物组合物，将其配制成肺部给药剂型。
42.权利要求32所述的药物组合物，将其配制成口含给药剂型。
43.一种权利要求1所述组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)研磨共聚物1(glatiramer acetate)；
b)以干燥方式混合研磨的共聚物1(glatiramer acetate)和至少50％(重量)的微晶纤维素。
44.权利要求43所述的方法，进一步包括施加一种薄膜包衣的步骤。
45.权利要求43所述的方法，进一步包括施加一种肠溶包衣的步骤。
46.权利要求45所述的方法，其中使用转盘系统施加所述的肠溶包衣。
47.一种哺乳动物自身免疫病的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予权利要求1所述的组合物的步骤。
48.权利要求47所述的方法，其中所述的自身免疫病是多发性硬化。
49.权利要求47所述的方法，其中所述的自身免疫病选自关节炎病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性uveoretinitis、局限性回肠炎、慢性免疫性血小板减少性紫癜、结肠炎、接触过敏性疾病、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本氏病、特发性粘液性水肿、重症肌无力、银屑病、寻常天疱疮、类风湿性关节炎、GVHD和HVGD组成的组。
50.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为5mg-约100mg。
51.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为5mg。
52.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为50mg。
53.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为0.01mg/kg-约2mg/kg。
54.权利要求29所述的药物组合物，其中所述的共聚物1(glatirameracetate)的有效量约为0.05mg/kg-约1mg/kg。
55.一种哺乳动物自身免疫病的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予权利要求50所述的组合物的步骤。
56.权利要求54所述的方法，其中所述的自身免疫病是多发性硬化。
57.权利要求54所述的方法，其中所述的自身免疫病选自关节炎病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性uveoretinitis、局限性回肠炎、慢性免疫性血小板减少性紫癜、结肠炎、接触过敏性疾病、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本氏病、特发性粘液性水肿、重症肌无力、银屑病、寻常天疱疮、类风湿性关节炎、GVHD和HVGD组成的组。
58.一种哺乳动物自身免疫病的治疗方法，该方法包括对所述哺乳动物给予权利要求53所述的组合物的步骤。
59.权利要求57所述的方法，其中所述的自身免疫病是多发性硬化。
60.权利要求57所述的方法，其中所述的自身免疫病选自关节炎病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性uveoretinitis、局限性回肠炎、慢性免疫性血小板减少性紫癜、结肠炎、接触过敏性疾病、格雷夫斯病、急性热病性多神经炎、桥本氏病、特发性粘液性水肿、重症肌无力、银屑病、寻常天疱疮、类风湿性关节炎、GVHD和HVGD组成的组。
61.权利要求1所述的药物组合物，进一步包括一种蛋白酶(protase)抑制剂。
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