DE2411768B2

DE2411768B2 - Arzneimittel mit lipoproteidsenkender wirkung

Info

Publication number: DE2411768B2
Application number: DE19742411768
Authority: DE
Original assignee: Adenylchemie Gmbh, 1000 Berlin
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1974-03-12
Publication date: 1976-07-01
Also published as: DE2411768A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel, das vornehmlich zur Behandlung von Hyperlipidämien jeder Genese eingesetzt werden soll.

Das lipoproteidsenkende Arzneimittel zur peroralen Applikation ist dadurch gekennzeichnet, daß es die Wirkstoffe

a) Clofibratund

b) Inositolnikotinat

im Gewichtsverhältnis 2 :1 bis 1 :3 enthält.

Es ist bekannt, daß Clofibrat [2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäureäthylester] eine gewisse Senkung des Cholesterinspiegels bewirkt. Neuere Untersuchungen haben jedoch ergeben, daß Clofibrat hauptsächlich erhöhte Triglyceridspiegel senkt, so daß es fraglich geworden ist, ob Krankheiten, bei denen ein erhöhter Cholesterinspiegel dominiert, durch Clofibrat allein wirksam bekämpft werden können. Es muß zudem beachtet werden, daß Clofibrat bei höheren Dosen eine gewisse Lebertoxizität aufweist.

Bei den am häufigsten vorkommenden Formen der Hyperlipoproteidämie liegt sowohl eine Vermehrung des Cholesterins als auch der Triglyceride vor. Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis, Arzneimittel zu entwickeln, die in ihrer Wirkungsbreite den gesamten Bereich der Hyperlipoproteidämien umfassen und eine sichere und wirkungsvolle Therapie auch über längere Zeiträume ermöglichen.

Zur Erreichung des obengenannten Ziels ist in der DT-OS 21 61 588 eine Kombination von Clofibrat mit Nikotinsäure bzw. mit Derivaten der freien Nikotinsäure oder deren Salzen vorgeschlagen worden. Der pharmazeutischen Anwendung der zuletzt genannten Substanzklasse sinü jedoch dadurch Grenzen gesetzt, daß diese Wirkstoffe, insbesondere die Nikotinsäure, starke Nebeneffekte wie Kreislaufbeschwerden, Kopfschmerzen, Blutandrang im Kopf (»flush«), Übelkeit und Magenbeschwerden bewirken können.

Diese Wirkungen sind so erheblich, daß unter Umständen eine Unterbrechung der Behandlung erfolgen muß, falls nicht durch eine entsprechend niedrige Dosierung dem vorgebeugt wird.

Durch eine Reihe von Untersuchungen ist bekannt, daß Inositolhexanikotinat (IHN) kaum Einfluß auf den Phospholipidgehalt hat, während das Ester-Cholesterin

Tabelle

und das freie Cholesterin unter der Gabe von IHN abnehmen. [Disk. d. Ges. f. Inn. Med. Wiesbaden, 67, S. 707-710(1960).]

Es wurde nun gefunden, daß eine Kombination von Clofibrat mit IHN nicht nur die in der DT-OS 21 61 588 angeführten Nachteile völlig vermeidet, sondern darüber hinaus eine synergistische Wirkung aufweist, so daß sich die Bestandteile in idealer Weise ergänzen.

Clofibrat soll erfindungsgemäß mit IHN in einem Gewichtsverhältnis von 1:3 bis 2:1, vorzugsweise 1 :1,5 bis 1 :2Ä miteinander kombiniert werden. Die erfindungsgemäße Kombination senkt erhöhte Trigiycerid- und Cholesterinwerte, hemmt dadurch die Gefäßsklerose und die Folgeerscheinungen skierotischer Prozesse, fördert die Gewebedurchblutung, verhütet Sklerose-Folgeschäden durch Verbesserung des Gewebe-Stoffwechsels und mobilisiert die körpereigene Fibrinolyse. Die Kombination ist besonders gut verträglich und erzielt eine günstige Wirkung durch langsame Metabolisierung.

Der Nachweis des Kombinationseffekts von Clofibrat und Inositolhexanikotinat konnte an Hand einer Reihe von Tierversuchen erstellt werden. Dabei ergab sich, daß - abgesehen von der überragenden Verträglichkeit — ab einer Dosierung von 100 mg/kg Clofibrat mit 150 mg/kg Inositolnikotinat p. O. bei der Ratte ein eindeutiger und überraschender synergistischer Effekt auftritt. Mit Ausnahme des Gesamtcholesterins ist der Effekt der Kombination also stärker als die Summe der Einzelwirkungen der Bestandteile.

Lie Versuche wurden wie folgt durchgeführt:

Männliche Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht zwischen 25υ und 300 g erhielten orotsäurelreie Handlersehe Diät (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 90, 270 [1955]) mit einem Zusatz von 2% Cholesterin und 1% Cholsäure. Diese Diät wurde über einen Zeitraum von 4 Wochen angeboten. Am Ende der Diätperiode wurde den Tieren im Ätherrausch Blut und Leber entnommen. Danach wurden die Gesamtlipide im Folch-Sperry-Extrakt nach der Methode von Zöllner und Kirsch (Z. ges. exp. Med. 135, 545 [1962]) sowie Zöllner und Eberhagen (Untersuchung und Bestimmung der Lipoide im Blut, S. 256, Springer-Verlag Berlin [1965]) bestimmt.

Die veresterten Fettsäuren wurden nach H ο e f I mayr und Fried (Th.d.G. 104,354[1965])bestimmt.

Das Gesamtcholesterin (mg/100 ml Serum) wurde im Folch-Sperry-Extrakt nach Zöllner und Eberhagen (Untersuchung und Bestimmung der Lipoide im Blut, S. 38, Springer-Verlag, Berlin [1965]), Methode nach Zak (Am. J. Clin. Path 24, 1307 [1954]) und Zöllner und Eberhagen (Untersuchung und Bestimmung der Lipoide im Blut, S. 286, Springer-Verlag, Berlin [1965]) untersucht.

Das freie Cholesterin wurde nach dem Verfahren von Hoeflmayr und Fried (Th. d. G 104, 208 [1965]) nach Liebermann Burchard bestimmt.

Die Ergebnisse wurden in mg/100 ml Serum bzw. mg/g Leber ermittelt und die Prozentsätze der Abnahme gegenüber normalen Kontrolltieren in der folgenden Tabelle gegenübergestellt.

Normale Diätetische 100 mg 50 mg 150 mg 100 mg 100 mg

Kontroll- Hyper- Clofibrat INH/kgp.o. INH/kgp.o. Clofibrat Clofibrat

tiere cholesterin- 50 mg 150 mg

ämie INH/kgp.o. INH/kgp.o.

Gesamt-Lipide	100%	132%	115,5%	125,2%	120%	117%	98,6%
Veränderung	—	0%	-51,56%	-21,25%	- 37,5%	-46,87%	-104,38%

Fortsetzung

Normale Diätetische 100 mg 150 .ng 100 mg 100 mg

Kontroll- Hyper- Clofibrat INH/kgp.o. Clofibrat Clofibrat

tiere cholesterin- 50 mg 150 mg

ämie INH/kgp.o. INH/kgp.o.

Veresterte Fettsäuren Veränderung	100%	120% 0%	112% -40%	116% -20%	113% -35%	106% -70%	102,65% -86,75%
Gesamt- Cholesterin Veränderung	100%	249.14% 0%	173% -51%	236% -8,7%	190% -40%	173% -51%	150% -66,5%
Freies Cholesterin Veränderung	100%	207% 0%	159% -45%	21^2% + 5%	192% -14,2%	130,8% -71,21%	115,27% -85,7%
Leber-Gesamt- Lipide Veränderung	100%	126% 0%	118% -31%	126% 0%	128% + 7,7%	126% 0%	106,4% - 75,4%

Aus der Tabelle ergibt sich, daß die Kombination Clofibrat/Inositolnikotinat hervorragend wirksam ist, und daß der Effekt mit dem Ansteigen des Verhältnisses Clofibrat/Inositolnikotinat zunimmt, ohne daß toxische Nebenwirkungen zu befürchten wären. Hierbei erscheint bemerkenswert, daß es bei höheren Gaben von Inositolhexanikotinat in Kombination mit Clofibrat gelingt, die pathologischen Werte bis in den Bereich der Kontrollwerte zu senken.

Die im Tierexperiment gezeigte Überlegenheit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ist an Hand von klinischen Vergleichsversuchen auch am Menschen untersucht worden. So wurden ausgezeichnete Therapieerfolge an über 30 Patienten mit /um Teil ausgeprägten Hyperlipoproteidämien unterschiedlichen Typs erzielt, die im Rahmen einer Doppelblindstudie entweder mit einer Clofibrat-lnositolnikotinat-Kombination oder mit Clofibrat als Monotherapie zumeist über 8 Wochen behandelt wurden. Bei der mit dem Kombinationspräparat (750 mg Clofibrat und 540 mg Inositolnikotinat pro Tag) behandelten Gruppe betrug nach 8 Wochen Behandlung der prozentuale Abfall gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten im Mittel für Gesamtlipide 33%, Für Cholesterin 22% und für Triglyceride im Serum 43%; bei der mit 1500 mg Clofibrat pro Tag behandelten Gruppe wurden die Gesamtlipide um 25%, Cholesterin um 12% und Triglyceride um 36% gesenkt. Hierbei ist besonders bemerkenswert, daß durch die Dosisreduktion beider Lipidsenker auf die Hälfte bei erhöhter Wirksamkeit, Nebenwirkungen, wie sie sowohl für Clofibrat als auch für Nikotinsäure und ihre Derivate bekannt sind, vermindert auftreten.

Auch bei einem Präparat mit 250 mg Clofibrat und 150 mg Inositolnikotinat Gewichtsverhältnis wurden im klinischen Versuch gegen Placebo so günstige Ergebnisse erhalten, daß diese nur durch die synergistische Wirkung von Clofibrat und Inositolnikotinat befriedigend erklärt werden konnten.

Zur Bereitung von Arzneimitteln werden die Bestandteile Clofibrat und Inositolnikotinat miteinander vermischt und vorzugsweise in eine Weichgelatinekapsel gefüllt, wobei gegebenenfalls übliche Hilfs- und/oder Geschmacksstoffe zugefügt werden können.

Die Tagesdosis beim Menschen beträgt im Normalfall 600 bis 1500 mg Clofibrat und entsprechend 450 bis 2500 mg Inositolnikotinat. Da Inositolnikotinat, wie bereits oben erwähnt, sich durch eine bemerkenswert niedere Toxizität auszeichnet, kann der Dosierungsanteil dieses Wirkstoffes ohne weiteres noch nach oben gesteigert werden.

Eine Einzeldosierungsform von 200 bis 250 mg Clofibrat und 150 bis 400 mg Inositolnikotinat ist bevorzugt

Eine besonders günstige und stark wirksame Dosierungsform enthält 200 bis 250 mg Clofibrat und 400 mg Inositolnikotinat Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

58,824 kg Clofibrat werden in einem Rührkessel vorgelegt und unter Rühren mit 35,294 kg Inositolnikotinat und 5,852 kg eines Gemisches von Wachs, Lecithin und kolloidaler Kieselsäure vermischt. Die so erhaltene Kapselfüllung wird in üblicher Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt, weiche bei einem Gewicht der Kapselhülle von ca. 250 mg als Wirkstoffe 250 mg Clofibrat und 150 mg Inositolnikotinat enthalten (Gewichtsverhältnis 5:3).

Beispiel 2

70,59 kg Clofibrat werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 35,294 kg Inositolnikotinat und entsprechenden Mengen Hilfsstoffen gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Man erhält Kapseln, welche 300 mg Clofibrat und 150 mg Inositolnikotinat enthalten (Gewichtsverhältnis 2:1).

Beispiel 3

47,06 kg Clofibrat werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 94,117 kg Inositolnikotinat und entsprechenden Mengen Hilfsstoffen gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Man erhält Kapseln, welche 200 mg Clofibrat und 400 mg Inositolnikotinat enthalten (Gewichtsverhältnis 1 :2).

Beispiel 4

35,295 kg Clofibrat werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 105,882 kg Inositolnikotinat und entsprechenden Mengen Hilfsstoffen gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Man erhält Kapseln, welche 150 mg Clofibrat und 450 mg Inositolnikotinat enthalten (Gewichtsverhältnis 1 :3).

Beispie! 5

5,0 kg Clofibrat werden in einer wäßrigen Gelatinelösung mittels Koazervation nach dem bekannten NCR-Verfahren mikroverkapselt (Hagers Handb. d. pharm. Praxis 1971, S. 500) und die nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhaltenen Mikrokaoseln mh 8,0 kg kristallinem Inositolnikotinat homogen vermischt

Das so erhaltene rieiolfähige Gemisch wird in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln abgefüllt, welche pro Dosiseinheit 250 mg Clofibrat und 400 mg Inositolnikotinat enthalten (Gewichtsverhältnis 1 :1,6).

Claims

Patentansprüche:

1. Lipoproteidsenkendes Arzneimittel zur peroralen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß es die Wirkstoffe

a) Clofibratund

b) Inositolnikotinat

im Gewichtsverhältnis 2 :1 bis 1:3 enthält

2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Weichgelatinekapsel enthalten sind