DE2241742B2

DE2241742B2 - Verwendung von Hydroxyprolinderivaten bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserk rankungen

Info

Publication number: DE2241742B2
Application number: DE2241742A
Authority: DE
Inventors: Jean-Valentin Morelle
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-09-16
Filing date: 1972-08-25
Publication date: 1980-10-30
Also published as: FR2152456B1; FR2152456A1; US4208421A; DE2241742A1; GB1370973A; DE2241742C3

Description

CH—COOH

C-R

Il
ο

(N-Lipoylhydroxyprolin)
oder

O
R —C-OCH CH₂

H₂C

CH-COOH

C-R

Il
ο

(Ο,Ν-Dilipoylhydroxyprolin)

worin R den Palmitoyl-, Oleyl-, Lauryl-, Stearoyl- oder Linoleylrest bedeutet, in Mengen von 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Arzneimittel, bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserkrankungen.

Gegenstand der Erfindung ist die im Patentanspruch beschriebene Verwendung.

Es hat sich gezeigt, daß die anspruchsgemäß verwendeten N-Lipoylhydroxyprolin- und O₁N-DiIipoylhydroxyprolinderivate eine ausgezeichnete entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung aufweisen.

Zwar werden in der FR-PS 7639M Arzneimittel auf der Basis wasserlöslicher Derivate von N-Ace ty !hydroxyprolin beschrieben, die bei äußerer Anwendung eine vernarbende Wirkung aufweisen; eine analgetische Wirkung wird jedoch nicht erwähnt In der FR-PS 8205M wird beschrieben, daß Lipoylreste die Penetration der Aminosäure Cystein in einem äußerlich anzuwendenden Arzneimittel steigern. Dennoch war die entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten anspruchsgemäß definierten Hydroxyprolinderivate nicht nahegelegt. Versuche haben nämlich gezeigt, daß mit Salbenpräparaten auf der Basis von 7% Dipalmitoylprolin oder von 6,5% Hydroxyprolin keinerlei Wirkung bei der Behandlung von Arthrosen erzielt werden konnte. Es ist daher als überraschend zu werten, daß mit Glin durch^<yeführtc klinische Versuche zu einer besonders raschen Heilwirkung bei Polyarthritis- oder rheumatischen Monoarthritiserkrankungen führten. Entsprechende Ergebnisse konnten mit dem Palmitoylderivat des Collagens nicht erzielt werden.

Die erfmdungsgemäß verwendeten Hydroxyprolinderivate sind von besonderem Interesse, da Hydroxyprolin ein wichtiger Bestandteil des Collagens ist, welches diese Verbindung in Mengen von 5 bis 15%

ίο enthält; häufig stehen Erkrankungen des Bindegewebes im Zusammenhang mit Hydroxyprolin, welches, wie sich gezeigt hat, eine wichtige Rolle für die Erhaltung des Collagens in einem gesunden Zustande spielt; ferner wurde durch Biosynthese des Hydroxyproline aus C^I4-markiertem Prolin gefunden, daß Hydroxyprolin ein Zwischenprodukt bei der Synthese des Collagens ist

Da Collagen der wichtigste Teil der menschlichen Proteine ist (die zu etwa 40% aus Collagen bestehen), ist es wichtig, Strukturänderungen, die im Zusammenhang mit der Alterung oder mit pathologischen Störungen stehen und in vielen Fällen zur Arthrose und den damit verbundenen Schmerzen oder zu verschiedenen Sklerosen führen können, zu verhindern oder zu verzögern.
Die Synthese der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, z.B. durch die Schotten-Baumann-Reaktion, durch Umsetzung eines entsprechenden Fettsäurechlorids mit Hydroxyprolin oder durch direkte Umsetzung der entsprechenden Fettsäure mit Hydroxyprolin in

Gegenwart von Verbindungen, wie Dicyclocarbodiimid oder N-Hydroxysiiccinimid.

Die anspruchsgemäß verwendeten Dilipoylhydroxyprolinderivate sind im allgemeinen wertvoller als die entsprechenden Monolipoylderivate, da die Fettlöslichkeit der Dilipoylderivate höher ist als diejenige der Monolipoylderivate.

Einige physikalische Eigenschaften der anspruchsgemäß verwendeten Hydroxyprolinderivate sind im folgenden aufgeführt:

a) Form

Wenn der Lipoylrest von einer gesättigten Säure

abgeleitet ist, sind Hie Verbindungen im allgemeinen weiße Pulver; wenn der Lipoylrest von einer ungesättig-

v-, ten Säure abgeleitet ist, sind die Verbindungen breiartig oder flüssig.

b) Löslichkeit

Infolge ihrer besonderen Struktur haben diese Verbindungen ein eigenartiges Löslichkeitsverhalten. In polaren oder nicht-polaren Lösungsmitteln allein ist die Löslichkeit schlecht; sie ist jedoch gut oder sehr gut in Gemischen aus polaren und nicht-po'aren Lösungsmitteln.

Zum Beispiel wurde die Löslichkeit in Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Petroläther und Wasser untersucht. Die Verbindungen zeigen keine Löslichkeit in Wasser, Benzol und Methylenchlorid und eine sehr geringe Löslichkeit in Petroläther, Äthanol, Chloroform und Gemischen aus Äthanol und Wasser.

Im Gegensatz dazu sind die Verbindungen sehr gut löslich in Gemischen aus Chloroform und Äthanol, aus Äthanol und Methylenchlorid, aus Benzol und Äthanol oder aus Petroläther und Äthanol.

c) Acidität und Säurezahl

Auf diesem Gebiet zeigen die Verbindungen ebenfalls ein «ranz eigentümliches Verhalten. Zunächst ist zu

bemerken, daß Hydroxyprolin, welches den gemeinsamen Rest sämtlicher erfindungsgemäß verwendeter Verbindungen bildet, eine hohe Säurezahl (427) hat; jedoch weist eine lprozentige wäßrige Lösung dieser Substanz nur einen pH-Wert von 6 auf, obwohl die Wasserlöslichkeit des Hydroxyprolins sehr gut ist

Die besonderen Merkmale dieser Verbindungen werden nachstehend am Beispiel des Ο,Ν-Dipalmitoylhydroxyproüns erläutert

Wenn man die Anzahl der Carboxylgruppen in Betracht zieht, erhält man mit dieser Verbindung die gleiche Anzahl von Carboxylgruppen, die in einer lprozentigen Lösung von Hydroxyprolin enthalten ist, wenn man von dieser Verbindung die 4,6fache Menge von derjenigen des Hydroxyprolins anwendet Während aber eine lprozentige Lösung von Hydroxyprolin einen pH-Wert von 6 aufweist, hat eine 4,6prozentige Dispersion von Ο,Ν-Dipalmitoylhydroxyprolin in kaltem Wasser einen pH-Wert von 5.

Nach dem Erhitzen nimmt die Dispersion einen

pH-Wert von 4 an. Man sieht also, daß man mit einer Dispersion der wasserunlöslichen Verbindung, die die niedrigste Säurezahl aufweist (92 im Vergleich zu 427 für Hydroxyprolin), einen niedrigeren pH-Wert erhält Diese Versuche mit einer Hydroxyprolinlösung und mit einer Ο,Ν-Dipalmitoylhydroxyprolindispersion in Wasser können wiederholt werden, indem man für beide Gemische ein Emulgiermittel, wie ein Polyoxyäthylenderivat, verwendet

Unter diesen neuen Bedingungen erhält man mit Hydroxyprolin einen pH-Wert von 5,4, während die Dispersion von Ο,Ν-Dipalmitoylhydroxyprolin einen pH-Wert von 3,4 bis 3,5 aufweist

Diese Versuche zeigen den eigenartigen Charakter der biologischen Acidität, der für diese Klasse von Verbindungen charakteristisch ist

Nachstehend sind einige analytische Werte für erfindungsgemäß verwendbare Präparate mit den obigen Wirkstoffen angegeben, die etwa 10% freie Fettsäure enthalten.

Wirkstoff

Stickstoff, Gew.-%

theoretisch gefunden

Säurezahl Schmelz

punkt

theoretisch gefunden C

N-Palmitoylhydroxyprolin

Ο,Ν-Dipalmitoylhydroxyprolin

0,N-Dioleylhydroxyprolin

3,86
1,96
1,94

151
92
84

162

102

-60

Die erfindungsgemäß verwendbaren Mono- und Dilipoylderivate des Hydroxyprolins, die als Lipoylrest den Palmitoyl-, Oleyl-, Lauryl-, Stflaroyl- oder Linoleylrest enthalten, zeigen keinerlei Toxizität. Sie wurden an 10 Mäuse in Form von Suspensionen in Erdnußöl oral dargereicht Bei lOtägiger Darreichung der höchsten Dosis von 3 g/kg konnte weder der Tod noch ein Krankheitssymptom festgestellt werden. Die Entwicklung des Körpergewichts der Mäuse, denen die Wirkstoffe dargereicht wurden, verlief ähnlich derjenigen der Kontrolltiere, die nur reines Erdnußöl erhielten.

Die erfindungsgemäße Verwendung kann bei allen Formen von biochemischen Gleichgewichtsstörungen des Bindegewebes erfolgen, z. B. bei rheumatischen Krankheiten, schmerzhafter Arthrose, chronischen Gelenkerkrankungen entzündlicher oder nicht-entzündlicher Art, Gewebedeformationen, kardiovaskulären Krankheiten und allgemein bei Hautentzündungen.

Die Anwendung erfolgt topisch auf der Haut an dem Körperteil, der geheilt werden soll, zwei- bis dreimal täglich, bis ein zufriedenstellendes Ergebnis erzielt worden ist (einige Tage bis einige Wochen).

Versuche haben gezeigt, daß Creme- und Milchpräparate für die topische Anwendung die erfindungsgemäß verwendbaren Hydroxyprolinderivate in Mengen von 5 bis 10 Gew.-% enthalten müssen. Höhere Gehalte führen nicht zu einer besseren Wirkung und sind daher unnötig.

Nachstehend werden vier Beispiele für Formulierungen gegeben, die für die erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind.

Präparat A (Creme)

üewichtsteile

Präparat A (Creme)	10	Präparat C (Creme)	Gewichts
		teile
Palmitinsäureisopropylester	_5Γ) Triäthanolaminstearat	5
³⁵ Glycerin	Glycerin	10
Ο,Ν-Dipalmitoylhydroxyprolin	Perhydrosqualen	5
Mit Wasser aufgefüllt auf	N-Stearoylhydroxyprolin	100
₄₀ Präparat B (Creme)	Mit Wasser aufgefüllt auf	Gewichts
	Präparat D (Milch)	teile
Kondensationsprodukt aus Äthylenoxid		15
und Cetylalkohol
45 Perhydrosqualen	10
Glycerin	10
O,N-Dioleylhydroxyprolin	7
Mit Wasser aufgefüllt auf	100

Gewichts
teile
12
10
10
7
100
Gewichts
teile

Stearinsäure
Cetylalkohol
Perhvdrosqualen

Glycerinstearat
Perhydrosqualen
Palmitinsäureisopropylester
N-Linoleylhydroxyprolin
Mit Wasser aufgefüllt auf

3,5
3,5
10
100

Claims

Patentanspruch:

Verwendung vor Hydroxyprolinderivaten der allgemeinen Formel

HOCH-

H₂C
\

-CH₂