DE2609399C2 - 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
H C C-(CHz)3CH3
H OH CH3
(I)
in der R Wasserstoff, den Methylrest oder Kalium bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Prostaglandinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise
(1) den Methylester von 16,16-Dimethyl-PGE2 an den Hydroxylgruppen C-Il und C-15 silyliert, den in Stufe (1) erhaltenen, an C-Il und C-15 silylierten 16,16-Dimethyl-PGE2-methylester mit dem Carbanion eines N-Alkyl-S-methyl-S-arylsulfoximids umsetzt, das in Stufe (2) erhaltene Reaktionsprodukt mit Aluminiumamalgam und einer Säure umsetzt, wobei vor oder nach Stufe (3) die Silylschutzgruppen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure entfernt
(1) den Methylester von 16,16-Dimethyl-PGE2 an den Hydroxylgruppen C-Il und C-15 silyliert, den in Stufe (1) erhaltenen, an C-Il und C-15 silylierten 16,16-Dimethyl-PGE2-methylester mit dem Carbanion eines N-Alkyl-S-methyl-S-arylsulfoximids umsetzt, das in Stufe (2) erhaltene Reaktionsprodukt mit Aluminiumamalgam und einer Säure umsetzt, wobei vor oder nach Stufe (3) die Silylschutzgruppen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure entfernt
werden, gegebenenfalls
den in Stufe (3) erhaltenen 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2-methylester zu der freien Säure
hydrolysiert, und gegebenenfalls
das in Stufe (4) erhaltene 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2 in das Kaliumsalz umwandelt.
Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 beschriebenen 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-prostaglandinderivate
und das im Patentanspruch 2 beschriebene Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ihrer Struktur der Prostansäure verwandt, die folgende Formel
und Atomnumerierung hat:
COOH
Im Stande der Technik sind bereits verschiedene Derivate und Derivatanaloge der Prostansäure bekannt.
Diese sind als Prostaglandine und Analoge des Prostaglandins bekannt. So hat z. B. die Verbindung, die unter der
Bezeichnung Prostaglandin E2 (PGE2) bekannt ist, die Formel:
HO
COOH
OH
Die dem PGE2 ähnliche Verbindung, die zwei Methylgruppen anstelle der beiden Wasserstoffatome am C-16
aufweist, ist ebenfalls bekannt, siehe z. B. US-PS 37 28 382 und US-PS 38 13 433 sowie DE-OS 21 45 600.
Die Moleküle der bekannten und der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate haben jeweils mehrere
Asymmetriezentren. Die hier dargestellten Formeln, einschließlich der die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate
darstellenden Formel sollen optisch aktive Verbindungen darstellen, die alle dieselbe absolute Konfiguration
aufweisen wie das optisch aktive Prostaglandin E1 (PGE1), das aus bestimmten Geweben von Säugetieren,
z. B. Vesikulardrüsen von Schafen oder menschlicher Samenflüssigkeit erhalten wurde, siehe z. B. Bergström et
al., J. Biol. Chem. 238,3555 (1963), Horton, Experientia 21,113 (1965), Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20,1
(1968) und die darin genannten Zitate.
In den Formeln bedeutet eine unterbrochen gezeichnete Bindung am Cyclopentanring eine Kette in alpha-Konfiguration,
d. h. unterhalt der Ebene des Cyclopentanrings. Eine stark durchgezogene Bindung am Cyclopentanring
bedeutet eine Kette in beta-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Konfiguration
der in den Formeln gezeigten Hydroxylgruppe in der Seitenkette wird manchmal als S bezeichnet,
obwohl alpha (ar) die bevorzugte Bezeichnung für diese Konfiguration ist.
Die erfindungsgemäßen 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2- Derivate der Formel I eignen sich u. a.
als Mittel gegen die Magensekretion für die Behandlung von Säugetieren, einschließlich des Menschen, von
Hunden und Schweinen. Diese Verbindungen werden dazu verwendet, B eschwerden bei der Magensekretion zu
behandeln, wie es im Stand der Technik für andere den Prostaglandin ähnliche Verbindungen beschrieben
wird, siehe z. B. DE-OS 22 16 717. Es werden üblicherweise etwas größere Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen
für diesen Zweck verwendet als diejenigen, die für die den Prostaglandin ähnliche Verbindungen
in der genannten DE-OS genannt werden. Insbesondere werden Dosen im Bereich von etwa 2-bis etwa lOmal
der in der DE-OS 22 16 717 beschriebenen Dosen verwendet.
Um die verbesserte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Stimulierung des Gebärmuttermuskels
zu zeigen, wurde diese Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen an Ratten und Rhesusaffen
bestimmt und mit der entsprechenden Wirksamkeit der bekannten Prostaglandine PGE2 und 16,16-Dimethyl-PGE2
verglichen.
Um weiterhin zu zeigen, daß die verbesserte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
PGE2 und 16,16-Dimethyl-PGE2 nicht durch Nachteile aufgewogen wird, die sich bei der therapeutischen
Anwendung dieser Verbindungen aus ihrer Toxizität ergeben, wurden auch die LD50-Werte an Ratten bestimmt
und verglichen.
Die einzelnen Bestimmungsmethoden wurden wie folgt durchgeführt und bewertet:
A. Gebärmutterbeweglichkeit an Ratten
Den Ratten wurden zunächst chronische Gebärmutter-Mikroballons zum Aufblähen implantiert. Die Gebärmutterbeweglichkeit
wurde unter Verwendung eines Statham-Druckumwandlers und eines Grass-Polygraphen
(Modell Nr. 7) aufgezeichnet. Am Versuchstag wurde die Gebärmutterbeweglichkeit zunächst für eine Dauer
von 2 Stunden vor der Behandlung mit der Testverbindung und dann für die Dauer von 1 Stunde nach der
Behandlung mit der Testverbindung aufgezeichnet. Die Testverbindungen wurden in 0,014 ml eines Emulgators
(Emulphor®) und Wasser gelöst und oral in einem Gesamtvolumen von jeweils etwa 1 ml verabreicht. Es wurde
das Verhältnis des Bereichs unter der Aufzeichnungskurve für die Dauer der ersten 40 Minuten nach der
Behandlung zu dem der Dauer der letzten 40 Minuten vor der Behandlung berechnet. Wenn das Verhältnis größer
als historische Kontrollen war und dieser Anstieg statistisch signifikant war, wurde die Verbindung als wirksam
bei der verabreichten Dosis angesehen.
Die Bewertung erfolgte nach dem folgenden Bewertungssystem:
Wenn die Verbindung in einer Dosis von > 1 mg/kg unwirksam war, so war die Bewertung = 0. Für die wirksamen
Verbindungen galt die folgende mnemonische Bewertungsskala:
Mindestdosis, bei der Wirksamkeit Bewertungsskala
beobachtet wird (mg/kg)
[i <1>O,1 2
|; <0,l >0,01 3
;t <o,oi >o,ooi 4
< 0,001 5
B. Gebärmutterbeweglichkeit an Rhesusaffen
Die Wirksamkeit der Testverbindungen zur Stimulierung des Gebärmuttermuskels wurde an trächtigen Rhesusaffen
(Macaca mulatta) in der Mitte des Zeitraums von drei Monaten bestimmt. Die Gebärmutterbeweglichkeit
wurde mittels eines Grass-Polygraphen aufgezeichnet. Ein am Ende offener, mit Flüssigkeit gefüllter Katheter
wurde trans-abdominal in die Fruchtblase eingeführt. Das vom Körper entfernte Ende des Katheters wurde
mit dem Polygraphen verbunden. Die Testverbindungen wurden in phosphatpufferhaltigem Äthanol gelöst und
als i. v. Injektionen verabreicht. Die PGF2a diente als Bezugsverbindung. Es wurde die relative Wirksamkeit im
Vergleich zu PGF2,, = 1 bewertet. Die Bewertung erfolgte nach der folgenden mnemonischen Bewertungsskala:
| relative Wirksamkeit | usw. | Bewertungsskala |
| unwirksam - 0,10 | 0 | |
| 0,32 > 0,10 | 1 | |
| 1,00 > 0,32 | 2 | |
| 3,20 > 1,00 | 3 | |
| 10,00 > 3,20 | 4 | |
| 32,00 > 10,00 | 5 | |
| 100,00 > 32,00 | 6 | |
| 320,00 > 100,00 | 7 | |
| LD50 (mg/kg) | Bewertungsskala (R50) |
| < 0,01 | 0 |
| < 0,03 > 0,01 | 1 |
| < 0,10 > 0,03 | 2 |
| < 0,30 > 0,10 | 3 |
| < 1,00 > 0,30 | 4 |
| < 3,00 > 1,00 | 5 |
| < 10,00 > 3,00 | 6 |
| < 30,00 > 10,00 | 7 |
| < 100,00 > 30,00 | 8 |
| < 300,00 > 100,00 | 9 |
| usw. | usw. |
C. Toxizität an Ratten
Zur Bestimmung der LD50-Werte wurde jede Testverbindung gewogen und in einer Konzentration, die eine
Verabreichung von 0,5 ml Trägerlösung pro kg Körpergewicht ermöglicht, in 95%igem Äthanol gelöst. Sodann
5 wurde eine Gruppe von Ratten (Sprague-Dawley), die aus 5 männlichen und 5 weiblichen Ratten mit einem
Gewicht von jeweils 150 bis 160 g bestand, gewogen, worauf dieser Gruppe die Lösung der Testverbindung langsam
im Verlauf von 15 bis 20 Sek. intravenös in die Schwanzvene verabreicht wurde. Wenn ein Teil der Lösung
versehentlich subcutan verabreicht worden war, wurde das Tier ersetzt und die intravenöse Injektion wiederholt.
Die klinische Reaktion wurde beobachtet und die Zeit des Todes notiert. Sieben Tage nach der Verabrei-10
chuijg wurden die überlebenden Tiere getötet und durch Obduktion auf Schädigungen untersucht. Die mittlere
lethale Dosis wurde nach der Methode von Spearman und Kärber bestimmt. Sodann wurden die LD50-Werte
nach dem folgenden mnemonischen Bewertungssystem bewertet:
\ 30 Die in den Versuchen A, B und C erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
; Tabelle
ίΐ Verbindung ABC
;;■ 35
! 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2 2 7 8
\ 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2-methylester 6
I 40 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethyl-PGE2-kaliumsalz 2 7 8
'h PGE2 (Vergleich) 0 4 8
ii 16,16-Dimethyl-PGE2 (Vergleich) 2 7 5
K 45 Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten
fi: Prostaglandin PGE2 bei vergleichbarer Toxizität eine wesentlich bessere Wirksamkeit zur Stimulierung des
^ Gebärmuttermuskels aufweisen und gegenüber dem bekannten 16,16-Dimethyl-PGE2 bei verringerter Toxizi-
i tat vergleichbar wirksam sind.
fi Die erfindungsgemäßen 9-Desoxy-9-methylen-16,16-dimethylprostaglandinderivate werden nach dem fol-
ί 50 genden Schema hergestellt:
Claims (1)
1. P-Desoxy^-methylen-lö.lö-dimethyl-prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I:
CH2
ACH2 (CH2^COOR
CH=CH
H HO C=C CH3
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