DE2654149A1 - Pharmazeutische antifertilitaetspraeparate - Google Patents
Pharmazeutische antifertilitaetspraeparateInfo
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Description
CfBiVSEiGY AC- CH-AOQZ Dass« 'W:: =. .-* - **
Case 4-10220/SU 630/+
Deutschland
Deutschland
Pharmazeutische Antifertilitätspraparate
Die Unzulänglichkeiten der "Pille" und der verschiedenen
intrauterinen Vorrichtungen haben einen Aufschwung der Fortsetzung
der Forschung nach sicheren, einfachen und wirksamen Mitteln der Empfängnisverhütung verliehen. Die medizinische
Herbeiführung einer sehr frühen Abtreibung oder einer Resorption der Embryonen eröffnet einen praktischen
Weg zur Handhabung von unerwünschten Schwangerschaften, weil ein pharmazeutisches Präparat zu ihrer Unterbrechung
erst nach Ausbleiben der Regel zu verwenden ist. Die frühen Arbeiten auf dem Prostaglandingebiet haben nahegelegt, dass
Verbindungen von diesem Typus als frühzeitige Abortivmittel verwendet werden könnten. In den weiteren Untersuchungen
hatte man die Nebenwirkungen dieser Verbindungen festge-
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stellt. Da diese eine gewisse Stärke erreichen, ist es unwahrscheinlich,
dass man die Prostaglandine je als Hausmittel, selbst unter Rezeptpflicht, verwenden könnte. Ueberdies
scheint der Wirkungsmechanismus von natürlichen Prostaglandinen oder 9-Oxa- oder -thiaprostaglandinen im Vergleich
zum Menschen in verschiedenen Tierarten, inklusive Nagetiere und subhumane Primate, sich zu unterscheiden. In den Tieren
können diese Verbindungen die Funktion des Gelbkörpers unterbrechen, während ihre Wirkung im Menschen in erster Linie
wehenanregend zu sein scheint.
Ein Wirkstoff von einem anderen Typus, das Aminoglutethimid,
hat Interesse geweckt, da er die Bildung von Pregnenolon aus Cholesterin beim Aufbau der Steroidhormone des Organismus
unterbindet. Es hemmt die Progesteron-Ausschüttung in
schwangeren und nicht-schwangeren Menschen und Tieren und kann daher gemäss dem USA-Patent 3,836,659 für die Herabsetzung
der Fötusanzahl bei Schwangerschaft verwendet werden. Leider haben die a-(4-Aminophenyl)-a-niederalkyl-glutarimide
eine zu schwache Wirksamkeit und eine zu kurze Wirkungsdauer um in Ratten Abortus auszulösen. Diese Verbindungen müssen in
hohen Dosen verabreicht werden, welche deutliche Nebenwirkungen, nSmlich ihre ursprünglich gefundenen antikonvulsiven Effekte,
inklusive Depression des zentralen Nervensystems, hervorrufen.
Man hatte Überraschend gefunden, dass die natürlichen Prostaglandine
und ihre Analoga, z.B. solche die in den USA-Patenten 3,657,328, 3,678,092 oder in J.Pharm.Sci. «.,1861 (1972)
beschrieben sind, aber auch 9-0xa- oder 9-Thiaprostaglandine,
z.B. welche in den USA-Patenten 3,883,659 und 3,970,670 offenbart sind, trotz der äusserst kurzen Wirkungsdauer der
Naturprodukte, und in Dosen, welche für sich allein die Schwangerschaft nicht beeinträchtigen, synergistisch die unter-
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brechenden Wirkungen der genannten Glutarimide erhöhen,
auch wenn sie in wesentlich geringeren Dosen als es im USA-Patent 3,836,659 empfohlen wird, verabreicht werden. Das
Ergebnis ist die Resorption von sämtlichen oder den meisten Fötusse.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen pharmazeutischen Präparaten, enthaltend
a) eine pharmakologisch unwirksame Menge eines oc-(4-Aminophenyl)-oc-niederalkyl-glutarimids
oder seines Niederalkanoylderivats der allgemeinen Formel I
IiH-
worin R Niederalkyl bedeutet und Y für Wasserstoff oder Niederalkanoyl
steht, oder eines therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon y ' ' '
b) eine pharmakologisch unwirksame Menge eines natürlichen Prostaglandins oder seiner Analoga der allgemeinen
Formel II
worin A Methylen, Aethylen oder Aethenylen bedeutet, X für
Carbonyl, Hydroxymethylen, Oxa, Thia, SuIfinyl oder Sulfonyl
steht, jedes der Symbole R-, und R„ Wasserstoff oder Niederalkyl
bedeutet, jedes der Symbole R und Ro für einen aliphatischen
, cycloaliphatische^ cycloaliphatisch-aliphatischen,
araliphatischen oder einen durch einen heterocyclischen Rest aro-
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matischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht,
oder R Wasserstoff oder ein Aequivalenteiner Base bedeutet,
wobei die Mengen a) und b) so gewählt sind, dass sie zusammen eine Schwangerschaftsunterbrechung in Säugern herbeiführen, und
. c) ein pharmazeutisches Trägermaterial. Die Erfindung
betrifft auch die neue Verwendungsmethode zur Unterbrechung der Schwangerschaft in Säugern durch orale oder pärenterale,
ein- oder mehrmalige Verabreichung einer Dosis des genannten Präparates an begattete bzw. schwangere weibliche Säuger.
Ein Aequivalent einer Base ist z.B..ein solches eines Alkalimetalls,
eines Erdalkalimetalls, von Ammonium, Mono-, Dioder Tri-niederalkyl-ammonium.oder Mono-, Di- oder Tri-(hydroxy-niederalkyl)-ammonium.
Die Wirkstoffe I der beanspruchten Präparate sind entweder die im USA-Paterlt 2,848,455 offenbarten Razemate oder vorzugsweise
ihre im USA-Patent 3,944,671 beschriebenen rechtsdrehenden Antipoden.
Besonders hervorzuheben ist die Verbindung der Formel I, worin R Aethyl bedeutet und Y für Wasserstoff steht, nämlich das
* ^.^0^^_^..-^--~ ν ~-^r_w^ ), oder vorzugsweise sein
rechtsdrehender Antipode, oder die genannten Säureadditionssalze
davon.
In den Wirkstoffen der Formel II bedeutet ein aliphatischer Rest R oder R3 vorzugsweise Niederalkyl, wie die Reste R,
und R„, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl, -Butyl, -Pentyl,
-Hexyl oder -Heptyl; Niederalkenyl, z.B. Allyl oder Methallyl;
oder Niederalkynyl, z.B. Aethynyl oder Propargyl. Der Ausdruck
"nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten orga-
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■•I.
nischen Resten oder Verbindungen solche mit höchstens 7 ,vorzugsweise
4, Kohlenstoffatomen. Das Symbol R3 bedeutet auch höhere
Alkylreste, insbesondere solche mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. n- oder i-Oktyl, -Nonyl, -Decyl, - Undecyl oder -Dodecyl.
Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen
Reste R und R3 sind vorzugsweise Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-niederalkyl
mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl; Cyclopent-1-enyl, Cyclohex-1-enyl
oder Cyclohex-3-enyl; Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 1- oder 2-Cyclopentyläthyl; Cyclopent-3-enylmethyl oder
Cyclohex-1-enylmethyl.
In den genannten araliphatischen Resten oder in den durch einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters substituierten
aliphatischen Resten R und R„ sind die Ringe vorzugsweise
monocyclisch isocyclisch oder monocyclisch heterocyclisch. Solche Reste sind z.B. (Phenyl, Furyl oder Thienyl)-niederalkyl.
Diese Reste R und R~ sind im aromatischen oder heterocyclischen
Ring, vorzugsweise im Phenylring, unsubstituiert oder durch
einen oder mehrere, insbesondere einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert. Solche Substituenten
sindi z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl
oder -Butyl; Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy
oder -Butoxy; Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy,
1,1- oder 1,2-Aethylendioxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom
oder Jod; Trifluormethyl; Nitro oder Amino, wie Di-niederalkylamino,
z.B. Dimethylamine oder Diäthylamino.
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Die genannten aliphatischen Reste, insbesondere Niederalkylgruppen
R3, können auch durch einen der oben genannten Niederalkoxygruppen
oder durch ein bis zur maximalen Anzahl Haiogenatome, substituiert sein. Solche Reste sind Trifluormethyl,
2-(Methoxy, Aethoxy, Chlor, Brom oder Jod)-Mthyl, -propyl oder
-butyl, 2,2-Dichlor-äthyl, -propyl oder -butyl, 2,2,2-Trichloräthyl,
3-(Methoxy, Aethoxy, Chlor oder Brom)-propyl oder -butyl, 4-(Methoxy oder Chlor)-butyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin jeder der Reste R und R3 ist Niederalkyl, Niederalkenyl,
Niederalkynyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-C H2 , worin
der Ring 3 bis 7 Kohl ens to ff atome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis'4 bedeutet, (Ph oder Hc)-C Η« , worin
Ph für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluormethyl)-phenyl,
(Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylamino)-phenyl steht,
Hc Furyl oder Thienyl bedeutet und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, ein Alkalimetall oder
ein Aequivalent eines Erdalkalimetalls bedeutet, und R~ auch
für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Aethylen oder Aethenylen bedeutet, R-, und R^ für Wasserstoff oder Niederalkyl
stehen, und X Carbonyl, Hydroxymethylen, Oxa, Thia, SuIfinyl oder Sulfonyl bedeutet.
Besonders nützlich sind die Verbindungen der Formel II, worin R Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4
Kohlenstoffatomen bedeutet, jeder der Reste R-. und R« für
Wasserstoff steht, A Aethylen oder eis-Aethenylen bedeutet,
X für Carbonyl, ß-Hydroxymethylen (d.h. eis im Vergleich zu
der Kette mit der sauren Gruppe), Oxa, Thia, SuIfinyl oder
Sulfonyl steht, und R3 n-(Pentyl, Pent-2-enyl, Hexyl oder
Heptyl), (Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Ph1 oder
2-Furyl)-methyl oder -äthyl bedeutet, worin Ph1 für Phenyl,
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-To IyI, Anisyl, Fluorphenyl, Chlorphehyl oder Trifluormethylphenyl
steht, insbesondere das Prostaglandin F„ } d.h. PGF „
Die'Wirksamkeit der pharmazeutischen Präparate der Erfindung
kann in Tierversuchen, vorzugsweise an Ratten, Hamstern oder
Pavianen als Testobjekte, nachgewiesen werden; So werden z.B.'. erwachsene, weibliche Ratten von 190-25Og Gewicht in einem
"Umkehr-Raum " gehalten, wie dies in Contraception, ^, 347
(1971) beschrieben ist, mit dem Unterschied, dass hier die Tiere 14 Stunden Licht haben (von 5 Uhr nachmittags bis 7 Uhr
morgens) und 10 Stunden im Dunkeln (von 7 Uhr morgens bis 5 Uhr nachmittags) sind. Die Versuchstiere werden mit erwachsenen
männlichen Ratten von 10 Uhr morgens bis 2 Uhr nachmittags
(d.h. "ihr Mitternacht" +.2 Stunden) gehalten und es werden
nachher vaginal Abstriche entnommen. Die weiblichen Tiere, deren Abstriche Spermatozoen enthalten, werden als trSchtig
(Tag "0") betrachtet, und für die Verwendung in den Versuchen,
welche unten beschrieben sind, isoliert.
Die genannten Äntifertilität-Verbindungen-können oral j z.B.
in einer Suspension zusammen mit einem Trägermaterial, das 3% '■ ■
(Gewicht) Carboxymethylcellulose, 1,05% Methyl cellulose,
0,8% Natriumchlorid, 0,1% Polysorbat 80 und 0,002% Thimerosal
in Wasser enthält, als eine Einzeldosis am 5. Tag der
Schwangerschaft (d.h. am Tage nach der Implantation, wenn nicht
anders definiert) verabreicht werden. Prostaglandine können
Ti - " Vi
zweimal täglich (9 vormittags und 3 nachmittags) am 4. bis
Tag in einem konventionellen 0,1-molaren Phosphat-Puffer, bei
pH=7,45, subkutan injiziert werden. Das Aminoglütethimidphosphat kann auch in wässerigen Lösungen oral, subkutan,
intraperitoneal oder intravenös verabreicht werden. Die Ratten werden am 10. oder 11. Tag der Schwangerschaft geopfert und ,
der Uterus wird nach lebenden und toten Fötussen und Implantations stellen untersucht. Die Begriffe "Abortus" und
"Resorption" werden untereinander austauschbar verwendet, da
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bei grober Untersuchung am 10. oder 11. Tag die Uterus-Narben, welche durch die genannten Geschehnisse entstehen, nicht zu
unterscheiden sind.
Die neue Verwendungsmethode für die Unterbrechung der Schwangerschaft
in Mammalien besteht in der enteralen oder parenteralen, z.B. oralen oder intramuskulären Verabreichung einer dazu notwendigen
Menge der neuen Präparate, vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 50 rag/kg/Tag, insbesondere
0,1 bis 10 mg/kg/Tag der Verbindung I und ungefähr 0,001 bis 1 mg/kg/Tag, insbesondere 0,001 bis 0,1 mg/kg/Tag der Verbindung
II, entweder in einer Einzeldosis (bevorzugt) oder in
mehreren Dosen. Die genannten, niedrigen Dosierungsspiegel, z.B. zwischen ungefähr 0,1 und 1 mg/kg/Tag der Verbindungen
I und zwischen ungefähr 0,001 und 0,01 mg/kg/Tag der Verbindungen
II sind für die parenterale, z.B. intravenöse oder intrauterine
Verabreichung im FrUhstadium der Schwangerschaft, z.B. am
ersten bis am 30. Tag nach der Paarung und/oder nach dem Ausbleiben der Regel, gewählt. Eine mehrfache Verabreichung ist
selten notwendig und darf nicht 3 aufeinanderfolgende Tage übersteigen.
Das unter c) genannte pharmazeutische Trägermaterial ist vorzugsweise
ein solches für enterale Verabreichung, z.B. flir Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, welche die Wirkstoffe
der allgemeinen Formeln I und II zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose
und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder
Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat,
Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht,
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Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder
Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind
vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen., und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.
Die pharmakologisehen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-,
Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze
zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten
können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt
und enthalten von etwa 1% bis etwa 90%, insbesondere von etwa 2% bis etwa 50% des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Voruntersuchungen mit täglich einer grossen oralen Dosis von Aminoglutethimid-phosphat (=AGP) haben gezeigt, dass Ratten
gegenüber die abortive Wirkung dieser Verbindung sehr widerstandsfähig sind, obwohl der Progesteron-Spiegel dabei mehr
als 70% sinkt. Die Verbindung war jedoch abortiv am 9. Tag bei einer intravenösen Verabreichung in einem Zeitinterwall von
Stunden, jedoch nicht bei peroralen Verabreichung, wie dies die folgende Tabelle zeigt:
| Behand lung mg/kg, dreimalan 9- Tag |
Weg de: Verab reich ung |
An zahl Ratten |
L Fötusse | ± | 1.3 | Resorptionen | 0 | Total Implantate |
1.3 |
| Kontrolle | _ | 8 | 12.0 | ± | 2.2 | O | 4 | 12.0 + | 0.6 |
| AGP 100 | i.p. | 10 | 4.4 | ± | 0.9 | o - ty ι ο | 7 | 13.3 + | 0.7 |
| AGP 100 | p.o. | 5 | 13.8 | 4.3 | 0.4 + 0. | 14.2 + | 0.7 | ||
| AGP 100 | i.v. | 3 | 4.3 | 10.3 + 4. | 14.7 + | ||||
In Vorversuchen haben Prostaglandine, bei einer subkutanan Verabreichung einer Einzeldosis am 5. Tag der Schwangerschaft,
keinen Abortus herbeigeführt. Hat man jedoch die Verbindungen durch Injektion zweimal täglich (9 vormittags und 3 nachmittags)
in hinreichenden Dosen am 4. bis 7. Tag der Schwangerschaft verabreicht, so sind Implantationen in normaler Zeit
eingetreten, die Embryonen sind aber nachher resorbiert worden, Es scheint, dass die Verbindung PGF2α ungefähr zweimal aktiver
als PGE-, und PGE2 ist. Diese Ergebnisse werden durch die
folgende Tabelle nachgewiesen:
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| Behandlung /ig/Ratte zwei mal täglich S.C. am .4,., bis^ 7. -Tag |
An zahl Ratte |
η | Fötusse | + | 0.6 | Resorptionen | 1 | + | 0.1 | Total Implantate |
± | 0 | i-5- |
| Kontrolle ' | 7 | 14.3 | .+ | 0.7 | 0. | 0 | 14.4 | 0 | .7 | ||||
| PGF0- 100 2ct |
5 | 14. 2 | ± | 0..2 | 2 | ± | 0.2 | 14.2 | ± | 0 | .2 | ||
| 200 ..:-.- | 5 | 14.4 | 0 | 0. | 6 | ± | 2.6 | 14.6 | + | 2 | .6 | ||
| 400 :■;---■-" , | 5 | ± | 2.7 | 9. | O | 9.6 | 2 | Ί | |||||
| PGE1 200 | 5 | 10.8 | 1 I |
2.7 | 0 | 10.8 | ± | 2 | .7 | ||||
| 400 | 5 | 10.6 | 0 | -- | 0 | ± | 1.9 | 10,6 | ± | 1 | .9 | ||
| 800. | 5 | ± | 2,8' | 7.. | 0 | 7.0 | ± | 2 | .8 | ||||
| PGE2 200 | 5 | 10.6 | ± | 2.8 | 0 | 10.6 | ± | 2 | .8 | ||||
| 400 | 5 | 6.6 | 0 | 6 | 2.6 | 6.6 | ± | 2 | .6 . | ||||
| 800 ■■-'■ | 5 | 5. | 5.6 |
Eine. Verabreichung, von entweder AGP (30 mg/kg,, subkutan^ am
3. bis,5. Tag der Schwangerschaft) oder iPGF2a (1 mg/kg, süb-.
kutan, am 5. Tag der. Schwangerschaft) hat in der Ratte keine
Resorption der Fötusse herbeigeführt. Eine kombinierte Behandlung
mit beiden Wirkstoffen hat jedoch zur Resorption der Mehrheit der Fötusse geführt, wie dies die folgende Tabelle
nachweist: ' ■-''- ':' .""-"■"-
| Behandlung mg/kg subkutan |
Am Tage |
An zahl . Ratte |
1 | Fötusse | 0. | 9 | Resorptionen | Total Implantate |
0.9 |
| Kontrolle | - ■ | 5 | 13.4 + | 1. | 8 | 0 | . 13.4 + | 1.0 | |
| AGP 30 | 3-5 . | 5 | 12.2 + | 0. | 6 | 1.6 + 1.1 | 13.8 + | 0.6 | |
| PGF2.a 1 | 5 | 5 | 15.4 ± | 3. | 2 | 0 | 15.4 + | 1.5 | |
| AGP 30■+■ PGF 1 |
3-5 5 |
5 | 3.2 + | 7.6 ±2.0 | 10.8 + | ||||
2654U9
Herstellung von Injektionsampullen mit einem Gehalt von je IO \-nd 300 mg der aktiven Substanzen:
^Bestandteile:
Aminoglutethimid-phosphat 1020 g
Prostaglandin F^ 34 g
l,l,l~Trichlor-2-methyl-2-propanol 85 g
Polysorbat 80 85 g
Methylcellulose 100 cps 1785 g
Natrium-carboxymethylcellulose 70 MV 51 g
Natriumchlorid 136 g
Wasser für Injektionen 17000 ml
Verfahren:
Das Chlorpropanol wird zuerst in 13000ml Wasser bei 90° aufgelöst,
dann werden die Natrium-carboxymethylcellulose und die
Methylcellulose unter Rühren zugegeben und das Rühren wird 15 Minuten fortgesetzt.Das Gemisch wird 12 Stunden bei 10°
stellen gelassen, dann mit Polysorbat, AGP und mit der Lösung von Natriumchlorid und PGF~ (jeweils in 250 ml Wasser) versetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit Wasser auf 17000 ml aufgefüllt, mit Natriumhydrox5rd auf den pH-Wert 7,4 eingestellt,
durch einen Sinterglastrichter filtriert, das FiItrat in sterilisierte
Flaschen von 2000 ml aufgeteilt, 3,25 Stunden bei 100° mit Dampf sterilisiert und mit einer Standardvorrichtung
in 5 ml - Ampullen abgefüllt.
In analoger Weise werden auch Lösungen von anderen vorher genannten
Wirkstoffen, ausgehend von ihren äquivalenten Mengen, hergestellt.
- 12 709823/0997
Claims (7)
- Patentansprüche;''Γ\ Pharmazeutische Antifertilitätspräparate enthaltend a) eine pharmakologisch unwirksame Menge eines α-(4-Aminophenyl)-oc-niederalkyl-glutarimids oder seines Niederalkanoylderivats der allgemeinen Formelkh-.tworin R Niederalkyl bedeutet und Y für Wasserstoff oder Niederalkanoyl steht, oder eines therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon,b) eine pharmakologisch unwirksame Menge eines natürlichen Prostaglandins oder seiner Analoga der allgemeinen Formel IICH -A-(CH ) -COOK . ·worin A Methylen, Aethylen oder Aethenylen bedeutet, X für Carbonyl, Hydroxymethylen, Oxa, Thia, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, jedes der Symbole R, und R~ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, jedes der Symbole R und R- für einen aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatischen, araliphatischen oder einen durch einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters substituierten aliphatischen Rest steht,-. 13 -~
709823/0997ORK3WAL INSPECTEDoder R Wasserstoff oder ein Aequlvalent einer Base bedeutet, wobei die Mengen a) und b) so gewählt sind, dass sie zusammen eine Schwangerschaftsunterbrechung in Säugern herbeiführen,und c) ein pharmazeutisches Trägermaterial. - 2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, worin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze verwendet werden, in welchen R und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und solche Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden, in welchen A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, X für Carbonyl oder Hydroxymethylen steht, jedes der Symbole R, und R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedes der Symbole R and R~ für einen aliphatischen, cycloaliphatisehen, cycloaliphatisch-aliphatisehen oder araliphatischen Pvest steht, oder R Wasserstoff oder ein Aequivalent einer Base bedeutet.
- 3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, worin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze verwendet werden, in welchen R Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Y für Wasserstoff steht, und solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, in welchen jeder der Reste R und Rg bedeutet Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkynyl, (Cycloalkyl oder Cycloalkenyl)-C Η« , worin der Ring 3 bis 7 Kohlenstoff atome enthält und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, (Ph oder Hc)-CnH2n, worin Ph für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Niederalkylendioxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl, (Trifluorinethyl)-phenyl, (Nitro)-phenyl oder (Di-niederalkylaiaino)-phenyl steht, Hc Furyl oder Thienyl bedeutet und η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R auch Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Aequivalent eines Erd-- 14 709823/0997alkalimetalle bedeutet, und R auch für (Niederalkoxy oder Halogen)-niederalkyl steht, A Aettrplen oder Aethenylen bedeutet, R-, und R~ für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen, und X Carbonyl, Hydroxymethylen, Oxa, Thia5 SuIf i^l oder Sulfonyl bedeutet.
- 4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, worin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, oder ihre rechtsdrehenden Antipoden verwendet werden, in welchen R für Aethyl steht undY Wasserstoff bedeutet, und solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, in welchen R Wasserstoff, Natrium, Kalium oder Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedes der Symbole R-, und R2 für Wasserstoff steht, A Aeth37len oder eis-Aethenylen bedevitet, X für Carbonyl, ß-Hydroxymetl^len, Oxa, Thia, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, und R„ n-(Pentyl, Pent-2-enyl, Hexyl oder Heptyl), (Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Ph1 oder 2-Furyl)-methyl oder -äthyl bedeutet, worin Ph' für Phenyl, Tolyl, Anisyl, Fluorphenyl, ChIorphenyl oder Trifluormethylphenyl steht.
- 5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch X3 worin solche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, oder ihre rechtsdrehenden Antipoden verwendet werden, in welchen R für Aethyl steht undY Wasserstoff bedeutet, und solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, in welchen jedes der Symbole R, R-, und R„ für Wasserstoff steht, A Aethylen oder Aethenylen bedeutet, X für Carbonyl oder β-Hydroxymethylen steht, und R^ nrPentyl oder n-Pent-2-enyl bedeutet.
- 6. Pharmazeutisches Par ar at nach Anspruch 1, worin Aminoglutethimid, sein rechtsdrehender Antipode oder ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz als Verbindung der Formel I ver~0 98 23*/09 972654U9wendet wird, und Prostaglandin F2a oder ein Alkalimetallsalz davon als Verbindung der Formel II verwendet wird.
- 7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin ungefähr 2 bis 50% der Verbindungen I und II mit einem fUr die enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten Trägermaterial vermischt sind.genannten Präparate, worin an begatteteodex-sx5nwangere weibliche Säuger enteral odjir.^el'enteral eine ein- oder mehrmalige Dosis__^Lßx--*rr"trengeriannten Ansprüchen beanspruchten, on^h* k ϊ ΛΛΧ- 16 709823/0997
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