PL92521B1

PL92521B1 -

Info

Publication number: PL92521B1
Application number: PL1974169863A
Authority: PL
Priority date: 1973-03-27
Filing date: 1974-03-27
Publication date: 1977-04-30
Also published as: GB1410296A; BE812904A; AU6716574A; ATA208174A; US3900458A; FR2223015B1; ES424636A1; IE39191B1; DE2413802C2; JPS5029727A; NL7404167A; AU6716474A; RO65567A; AU476679B2; IL44619A0; ZA741977B; DE2413802A1; BE812903A; FR2223012A1; DE2413803A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no- ^wych mieszanych soli polisiarkowych estrów naturalnych rglikopeptydów z metalami i organicznymi zasadami.Znany jest z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 518 243 sposób sulfonowania oryginalnych glikopeptydów pochodzenia zwierzecego, w wyniku którego uzyskuje sie sulfoglikopeptydy (oznaczone ponizej jako SGLP). Przed¬ miotem wymienionego wynalazku sa takze sole SGLP -z alkalicznymi, ziem alkalicznych i ciezkimi metalami.^Znalazly one zastosowanie jako leki przeciwzapalne, zwlasz¬ cza w zwalczaniu artrozy i wrzodów zoladka. Wymienione .sole, szczególnie sole metali ziem alkalicznych wykazuja jednak pewna toksycznosc, dlatego ich zastosowanie w ce¬ lach terapeutycznych wymaga zmniejszenia toksycznosci.W zgloszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 405 179 opisane sa sole sulfoglikopeptydów z metalami i amino¬ kwasami, wykazujace wlasciwosci przeciwzapalne, zabliz¬ niajace, przeciwwydzielnicze i przeciwtrawienne. Sole te sa szczególnie korzystne w zwalczaniu chorób zoladkowo- dwunastniczych. Sa one nietoksyczne i wykazuja aktywnosc przeciwzapalna wyzsza niz aktywnosc soli SGLP opisanych w patencie St. Zjedn. Am. nr 3 518 243.Sole opisane w wyzej wymienionym zgloszeniu paten¬ towym nie wykazuja jednak dzialania na obwodowy uklad nerwowy, w wyniku czego charakteryzuja sie nizsza ak¬ tywnoscia przeciwko objawom wyzej wymienionych chorób, szczególnie przeciwko bolesnym skurczom towa¬ rzyszacym chorobom zoladkowo-dwunastniczym. Na przy¬ klad, znane jest, ze sól sodowa sulfoglikopeptydu wykazuje zdolnosc hamowania wzrostu doswiadczalnie wywolanych wrzodów, aktywnosci proteazy zoladkowej, oraz zdolnosci wytwarzania kwasowych wydzielin soków zoladkowych lecz nie zmienia kurczliwosci jelit i nie wykazuje dzialania na obwodowy uklad nerwowy (patrz Prino i wspólpracow¬ nicy) Eur. Pharmacol. 15,126 — 199,1971,Prino i wspólpra¬ cownicy Arzneim. Forzch.21,918—921,1971, Prino i wspól¬ pracownicy Eur. J. Pharmacol, 17, 279—282, 1972, Prino i wspólpracownicy Am. J.Dig.Dis. 17, 863—867, *1972.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyzej wymienionych soli polegajacy na tym, ze roztwór sulfo¬ glikopeptydu w postaci kwasowej traktuje sie roztworem soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych sulfogli¬ kopeptydu, nastepnie uzyskany roztwór zobojetnia sie roztworem organicznej zasady zawierajacej azot posia¬ dajacej wlasciwosci przeciwskurczowe i antycholinergiczne, a wreszcie z uzyskanego roztworu mieszanej soli oddesty- lowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Jak podano powyzej, doswiadczalne badania wykazaly wyzsza, spowodowana synergizmem aktywnosc przeciw- wydzielnicza i przeciwwrzodowa soli w porównaniu z ak¬ tywnoscia zwiazków, z których te sól utworzono. Szcze¬ gólnie te sole, które zawieraly w swym skladzie 5—20% wagowych skladnika zasadowego, wykazywaly wieksza zdolnosc do hamowania wzrostu doswiadczalnie wywola¬ nych wrzodów oraz hamowania wydzielania kwasnych skladników soku zoladkowego niz zasad i sulfoglikopeptyd podane oddzielnie.W innych badaniach stwierdzono, ze cechy wlasciwe dla poszczególnych skladników soli na przyklad przeciw¬ trawienne wlasciwosci sulfoglikopeptydów oraz przeciw- 92 52192 52 3 cholinowe i tffcftelwHWrczowe dzialanie zasad nie zmienia sie po zwiazaniu ich w sole.Jako zasady organiczne wyzej wymienione korzystnie stosuje sie atropine, hioscyhe/, anizotrupine i papaweryne.Jako sól metalu alkalicznego korzystnie stosuje sie sole s sodowe.W czasteczkach mieszanych soli wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku tylko czfesc obecnych grup kwasowych wiaze sie w postac soli z zasadami organicznymi wymienio¬ nymi powyzej, zas pozostale wiaze sie za pomoca wiazania 10 jonowego z kationem metalu, korzystnie z jonem sodowym.W celu przeprowadzenia sulfoglikopeptydu z postaci sfcii z metalem (na przyklfcd sodem) w postac wolnego kwasu, jak równiez uwolnienia zasad wykazujacych zdolnosc do hamowania przewodnictwa bodzców nerwowych 15 w zwojach wspólczulnych, z ich soli, szczególnie odpowied¬ nim jest zastosowanie amonitowych i kationitowych wy¬ mieniaczy jonowych, takich jak na przyklad szeroko znane pod nazwami handlowymi AmberliteR IR 120 (zywica kationitowa) i Amberlite1* IRA (zywica anionitowa). 20 Zastosowanie tycL zywic mozna jednak ograniczyc jedynie do otrzymywania sulfoglikopeptydu w postaci wolnej, poniewaz uwolnienie wyzej wymienionych zasad z ich soli mozna uzyskac za pomoca metod tradycyjnych na przyklad przez dzialanie na wodny roztwór soli zasady, inna zasada 25 odpowiedniej mocy (weglanem sodowym, amoniakiem, wodorotlenkiem sodowym i innymi). Zasady te w postaci wolnej sa takze latwo dostepne w handlu.Poniewaz wolne zasady nie sa rozpuszczalne w wodzie, dlatego ich otrzymywaniebtaz ^eifccft z sulfógiikó^eptydem ft posiadajacym wolne lgrup^ kwtifeówt prowadzi sie w innym niz woda rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie mieszajace sie z woda nizsze alkohole i ketony.Szczególnie korzystnie stosuje sie etanol., metanol oraz —80% mieszanine acetonu iwody. J5 Sole wyzej wymienionych sulfoglikopeptydów z amino¬ wymi 1 amónlowynoi zasadami naturalnymi i syntetycznymi wskazuja wlasciwosci przeciwskurczowe i przeciwcholi- nówe. ^Jmiehibne sole lacza w sposób synergiczny prze- ciwwycizieinicze, pfzeciwtrawienhe i ochronne dzialanie 40 suffó#ifcópeptydów z przeciwskurczowym i przeciw- cfiomiowym dzialaniem zasad. Uzyskana wielkosc aktyw¬ nosci stili pozwala otrzymywac te same efekty lecznicze r)fzy znacznie zmniejszonych ilosciach zarówno SGLP jaK i skladnika zasadowego soli niz przy samych skladni- 45 kich stosowanych oddzielnie. Bardzo waznym jest towa¬ rzyszacy soli efekt synergizmu, poniewaz leki wymienio¬ nego 'typu pódafe sie zwykle przez dluzszy okres czasu Oraz czynniKi przeciwcholinowe w dawkach zwykle sto¬ sowanych wykazuja niepozadane dzialanie uboczne. 50 Ponadto stwierdzono, ze mieszane sole, które wytwarza si^ sposobem wedlug wynalazku, wykazuja znacznie nizsza toksycznosc niz odpowiednio ilosci wolnych zasad tworza¬ cych te sole. Tym samym nie mozna bylo wyznaczyc wartosci L.t503 nawet "po podaniu szczurom doustnie 55 najwyzszych dawek. Uzyskano jedynie smiertelnosc szczu¬ rów rzedu 10 —16% w zaleznosci od podanej soli.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rozpuszczalne w wodzie sole, w których czasteczce anionem jest polianion sulfoglikopeptydu, zas kationami kation metalu alkalicz- 60 nego lub ziem alkalicznych i kation organiczny zawierajacy atom azotu i wykazujacy dzialanie przeciwskurczowe i antycholinergiczne.Badania farmakologiczne. Ponizej przedstawia sie farmakologiczne dzialanie soli mieszanej sulfoglikopeptydu 65 4 otrzymanych srJo^obem wedlug wynalazku. Dzialanie to ilustruje sie na przykladzie sdll femlfotirópmibwc^-sotiowe^ sulfoglikopeptydu. Badania prowadzone na szczurach w licznych próBach FanhakologicznyfcL w porównaniu z wlasciwosciami bromku metyloanizotropiniowego i soli sodowej sulfoglikopeptydu.Stwierdzono, ze anizotropiniowa sól sulfoglikopeptydu charakteryzuje sie bardzo niska toksycznoscia w stosunku, do szczurów po podaniu doustnie. JeSH toksycznosc soli porównuje sie z toksycznoscia zawartej w niej anizotropiny*" to stwierdza sie wyrazny jej spadek.Tablica I 1 Zwiazek SGLP/Na 1 metylobromek ani- zotropiny 1 SGLP(Na)anizotropina LD50 i granica ufnosci 1 nietoksyczny do 4 g/kg f 794 (694-921) mg/kg t nietoksyczny d© 4 g/k8 1 W licznych próbach farmakologicznych stwierdzono* wieksza aktywnosc soli w porównaniu z jej skladnikami..Ten fenomen zaobserwowano szczególnie wyraznie w dzia¬ laniu wymienionymi zwiazkami na wrzody wywolane- przez podwiazanie odzwiernika (tablica II), wrzody wywo¬ lane przez unieruchomienie (tablica) oraz w hamowaniu wydzielania kwasnych skladników soków zoladkowych, (tablica IV i V).Liczne próby wykazaly, ze zarówno wlasciwosci sulfogli- fcapeptydu jak i anizotropiny towarzysza takze ich soli. mieszanej. Na przaklad aktywnosci anizotropiny prze¬ ciwko nadmiernej ruchliwosci jelit wywolanej przez bodziec cholinowy (tablica VI) lub przeciwko skurczom wywo¬ lanym acetylocholina na wyizolowanym od swinek morskich jelicie cienkim pozostaja w takiej samej wartosci w mie¬ szanych solach. Takze aktywnosc przeciwtrawienna SGLP* nie zmienia sie po przeprowadzeniu sulfoglikopeptydu _ w mieszana sol z anizotropina (tablica VII).Tablica la Toksycznosc ostra po podaniu doustnie szczurom (które- utrzymywano pod obserwacja w czasie 10 dni) soli sodowej; SGlJP, bromku metyloanizotropinowego oraz anizo— tropiniowosodowej soli SGLP (zawierajacej 15,6% zasady- anizotropiniowej) Zwiazek SGLP/Na bromek metytoanizotro- piniówy SGLP/Na anizorropina LD$ó i granice f prawdopodobienstwa [ nietoksyczna przy 4 g/kg j 794 (684-921) mg/kg t nietoksyczna przy 4 g/kg i Hamowanie wzrostu wrzodów wywolanych przez- podwiazanie odzwiernika po podaniu doustnie szczurom, soli sodowej SGLP, bromku metyloanizotropiniowego* i mieszanej soli anizotropiniowosodowej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 15,6% zasady anizotropiniowej).„Srednica wrzodu" oznacza srednia wartosc dla dowolnie- wybranych wrzodów sposród obserwowanych.SE oznacza poziom bledu.£2 521 Tablica II Ilosc 1 szczurów 1 30 freparat Roztwór soli SGLP Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie ml/kg mg/kg mg/kg mg/kg Srednica wrzodu ± SE 3,17±0,39 2,40±0,39 2,05±0,38 , 1,25±0,28 Hamowanie 24,3 ,3 # NS 0,X)5 6#oi Ilosc szczurów | 30 Preparat Roztwór soli SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Tablica HI Dawka podana doustnie mg/kg 180 mg/kg mg/kg 200 mg/kg Srednica wrzodu ± SE 3,30 ±0,28 2,96 ±0,35 1,96±0,30 1,26±0,28 Hamowanie ,4 40,6 - 61,8 l P 1 NS <0,005 <0,ÓÓ1 | P oznacza prawdopodobienstwo (znaczenie statystyczne).NS statystycznie nieznaczny.Hamowanie wzrostu wrzodów wywolanych przez unie¬ ruchomienie zoladka, u szczurów po podaniu im doustnie soli sodowej SGLP, bromku metyloanizotropiniowego oraz mieszanej soli anizotropiniowosodowej sulfoglikopeptycTu (zawierajacej 7,8% zasady anizotropiniówej).B) Hamowanie wydzielania soków zoladkowych za odzwiernikiem.Hamowanie wydzielania kwasnych soków zoladkowych przez pentegastrine (80 tneg/kg po podaniu dozylnie) u szczurów po podaniu doustnie soli sodowej SGLP, bromku metyloanizotropiniowego oraz mieszanej soli ahizótrbpmibwbsodówe] sulTóglikópep'ty (zawierajacej 7,8% zasady anizotropiniówej).Tablica IV Ilosc szczurów 24 24 24 1 24 Preparat Roztwór soli SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Jii; 2 ml/kg 40 mg/kg l mg/kg 50mg/kg H+ milirównowaz- nik/1 godzine 1,31 ±0,1* 1,21 ±0,10 6,85 ±0,2 0,33d;0,04 i fenrówanie 7»6 i ,1 : ...74,8 * NS NS <0,ÓÓ1 j Tablica IVa Ilosc szczurów 24 24 24 1 24 Preparat Roztwór soli SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie 2 ml/kg 40 mg/kg mg/kg 50 mg/kg Objetosc irri/1 godzine 1,59±0,1 1,65±0,1 1,28±0,2 0,69±0,07 i Hamowanie, •i +3,8 19,5 44,02 i P NS NS Dzialanie na podstawie czynnosci wydzielnicze u szczurów po podaniu im doustnie soli sodowej SGLP, bromek metyloanizotropiniowy oraz anizotropiniowo sodowej soli mieszanej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 15,6% zasady anizotropiniówej).A) Hamowanie wydzielania kwasnych soków zoladko¬ wych, zachodzacego w odzwierniku. 60 Aktywnosc soli sodowej SGLP, bromku metyloanizo¬ tropiniowego oraz anizotropiniowosodowej soli mieszanej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 15,6% zasady anizotro¬ piniówej) przeciwko zoladkowojelitowej ruchliwosci wy¬ wolanej u szczurów po podaniu im metacholiny (2 mg/kg podane domiesniowo).Dzialanie przeciwtrawienne soli sodowej SGLP, bromku92 521 Tablicra V Ilosc I szczurów | 20 1 20 | 20 Preparat Roztwór soli nie zawierajacej Roztwór fizjologiczny SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie 2 ml/kg 2 ml/kg 90 mg/kg mg/kg 100 mg/kg H+ milirównowaz- nik/1 godzine Wartosc ±SE 0,72 ±0,10 1,64±0,22 0,80±0,14 1,54±0,16 0,37±0,07 % Hamowania — 51,2 18,5 77,4 P — <0,01 NS Tablica VI 1 Ilosc 1 szczurów 1 20 i 20 1 20 Preparat Roztwór soli (bez metacholiny) Roztwór fizjologiczny SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie ml/kg ml/kg 40 mg/kg mg/kg 50 mg/kg Wyciek zawiesiny z weglem (ml) srednio ±SE 54,97±1,2 87,41 ±1,9 83,48±2,4 52,1 ±2,7 51,3 ±2,4 % Hamowania — 4,3 40,4 41,3 P — NS <0,001 Tablica VII Ilosc I szczurów I 20 Preparat Roztwórsoli SGL^/Na Bromek metyloizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie 2 ml/kg 80 mg/kg 8,8 mg/kg 88,8 mg/kg Aktywnosc trawienna (mikromde- tyrazyny) 62,5 ±5,4 57,7±5,6 52,3 ±7,2 32,3±4,6 % Hamowania 39,7 16,3 48,3 P <0,01 NS <0,001 1 metyloanizotropiniowego oraz soli mieszanej anizotro- piniowosodowej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 7,8% zasady anizotropiniowej). Odzwiernik podwiazywano w czasie 5 godzin, zas dzialanie preparatami rozpoczynano bezposrednio po podwiazaniu.Modyfikacje i/lub zmiany moga byc dokonane przez specjalistów zarówno w budowie soli jak i ich sposobie wytwarzania bez odstepowania od zakresu i ducha wyna¬ lazku.Przyklad I. Atropiniowo-sodowa sól sulfogliko¬ peptydu. 3,734 g soli sodowej sulfoglikopeptydu otrzymanej sposobem przedstawionym w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 518 243 i charakteryzujacej sie nastepujacym skladem: s N Na heksoaminy heksozy bialka 14,65% 3,05% ,65% 18% 14% 4,7% 45 50 55 60 rozpuszcza sie w 187 ml destylowanej wody, a nastepnie uzyskany roztwór przeprowadza sie przez kolumne wypel¬ niona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+).Eluat laczy sie z roztworem 41,59 g soli sodowej sulfogli¬ kopeptydu stosowanej poprzednio, w 208 ml wody desty¬ lowanej. Wypelnienie kolumny przemywa sie 100 ml wody destylowanej i uzyskany eluat laczy z poprzednio otrzyma¬ nym roztworem, uzyskujac roztwór o calkowitej objetosci 480 ml oraz wartosci pH okolo 2. Nastepnie do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 5g atropiny w postaci wolnej zasady w 50 ml 95% etanolu. Po wymieszaniu uzyskuje sie roztwór obojetny. Z roztworu tego oddestylowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 48 g atropinowo-sodowej soli sulfoglikopeptydu o naste¬ pujacym skladzie: wilgoc S N heksozy heksozaniny aminokwasy Na zasada atropinowa ,20% 12,64% 2,83% ,0% 16,6% 0,1% 8,28% ,3%nm to Tak otrzymane mieszane sole rozpuszczaja sie w wodzie nawet w temperaturze pokojowej oraz rozpuszczaja sie w 50% roztworze etanolu.Przyklad ILN-butylohioscyniosodowa sol sulfogli- kopeptydu. 1,0 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak stosowana w przykladzie I, rozpuszcza sie w 50 ml wody destylowanej i roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+). Eluat laczy sie z roztworem 7,464 g wymienionej powyzej soli sodowej sulfoglikopeptydu w 37 ml wody destylowanej. Wypelnienie kolumny przemywa sie 100 ml wody destylowanej i uzyskany eluat laczy z poprzednio otrzymanym roztworem, uzyskujac 190 ml roztworu o pH okolo 2,5.Roztwór 2 g bromku hioscynobutyloamoniowego w 50 ml wody destylowanej poddaje sie dzialaniu silnej zywicy amonitowej (AmberliteR IRA 410 OH+), nastepnie oddziela zywice, przemywa ja woda, obydwa roztwory wodne laczy • sie ze soba i traktuje otrzymanym powyzej roztworem kwasnym. Otrzymuje sie 320 ml roztworu o pH = 6. Po oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 9 gramów N-butylo- hioscyniowosodowej sioli sulfoglikopeptydu o nastepu¬ jacym skladzie: wilgoc 3,20% S 12,70% N 3,40% Na 8,18% N-butylohioscyna 16,35% heksozy 10,1% heksozaminy 16,8% aminokwasy 8,2% Mieszane sole otrzymane tym sposobem rozpuszczaja sie w wodzie w temperaturze pokojowej i nie rozpuszczaja sie w 80% etanolu.Przyklad III. Anizotropinowosodowa sól sulfogli¬ kopeptydu (zwana w skrócie SGLP/Na/ anizotropina). 3,027 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak stosowana w przykladzie I rozpuszcza sie w 151 ml wody destylowanej i uzyskany roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+).Eluat laczy sie z roztworem 43,58 g soli so¬ dowej sulfoglikopeptydu identycznej jak wymieniona powyzej, w 216 ml wody destylowanej. Wypelnienie ko¬ lumny przemywa sie 150 ml wody destylowanej i uzyskany eluat laczy z poprzednio otrzymanym roztworem. Tak otrzymany roztwór ma objetosc równa 520 ml i pH = 2,8.Roztwór 5 g bromku metyloanizotropinowego w 100 ml wody destylowanej przeprowadza sie przez kolumne wypelniona silna zywica amonitowa (AmberliteR IRA 410 OH+). Wypelnienie kolumny przemywa sie nastepnie 150 ml wody destylowanej. Eluaty laczy sie uzyskujac 250 ml roztworu o pH = 11. Po polaczeniu roztworu al¬ kalicznego i kwasnego uzyskanego poprzednio, otrzymuje sie klarowny roztwór o pH = 5,5 i objetosci równej 700 ml.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 48 g anizotropinowosodowej soli SGLP o nastepujacym skladzie: wilgoc S N Na heksozy 6,70% 12,82% 3,07% 8,6% ,2% hefcaozaminy 16*8% aminokwasy 8,2% zasada anizotropinowa 7,8% Otrzymane tym sposobem mieszane Me calkowicie rozpuszczaja sie w wodzie, nawet w temperaturze pokojowe) irozpuszczaja siew 50% etanolu.Przyklad IV. Papaweryniowosoddwa sól sulfo¬ glikopeptydu. 1,457 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak stosowana w przykladzie I, rozpuszcza sie w 7$ ml wody destylowanej i uzyskany roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (Amber¬ liteR IR 120 H+). Uzyskany eluat laczy sie z roztworem przygotowanym z 21,432 gramów soli wymienionej powyz*} 16 i 107 ml wody destylowanej. Wypelnienie kolumny prze¬ mywa sie 150 ml wody destylowanej i otrzymany eluat laczy z poprzednio otrzymanym roztworem. Uzyskuje sie roztwór o objetosci 350 ml i pH = 2,8.Przygotowuje sie roztwór 2,5 graaw ehtetoWódorku papaweryny w 50 ml 50% wodnego roztworu etaooluj a nastepnie przeprowadza sie go przez kolumne wypelniona silna zywica amonitowa (AmberliteR IRA 410 OH+)j po czym wypelnienie kolumnyprzemywa 150ml 50%-owego wodnego roztworu etanolu. Roztwór zasadowy laczy sie z poprzednio otrzymanym roztworem kwasnym, uzyskujac 500 ml roztworu o pH = 5,2. Z roztworu tego oddestylo*- wuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 24 gramy papaweryniowosodowej soli sulfo¬ glikopeptydu o nastepujacym skladzie: Tak otrzymana mieszana sól rozpuszcza sie w wodzie 40 w temperaturze pokojowej.Przyklad V. 4-amino-5-chloro-[2-(dwuetyloamino) etylo] -2-metoksybenzamidowosodowa sól sulfogliko¬ peptydu. 7,310 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak 45 stosowana w przykladzie I rozpuszcza sie w 361 ml wody destylowanej i otrzymany roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+). Eluat laczy sie z roztworem uzyskanym przez rozpuszczenie 37,5 g soli sodowej, identycznej jak stosowana 50 powyzej, w 174 ml wody destylowanej. Wypelnienie kolumny przemywa sie 130 ml wody destylowanej i uzys¬ kany eluat laczy z roztworem poprzednio uzyskanym, otrzymujac 700 ml roztworu o pH = 1,5. g monochlorowodorku 4-amino-3-chloro-[2-dwu- 55 etyloamino)etylo]-2-metoksybenzamidu rozpuszcza sie w 100 ml 96% etanolu i przeprowadza przez kolumne wypel¬ niona siln-* zywica amonitowa (AmberliteR IRA 410 OH+), po czym wypelnienie kolumny przemywa sie 80%-owym etanolem o temperaturze 40°C. 60 Uzyskane roztwory laczy sie ze soba otrzymujac 1300 ml roztworu o pH = 3,2. Z roztworu tego oddestylowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje 49 g 4-amino-5-chloro [2- (dwuetyloamino)etylo] - -2-metoksybenzamidosodowej soli sulfoglikopeptydu o 65 nastepujacym skladzie: wilgoc S N Na heksozy heksozaminy aminokwasy zasada papawerynitowa 2,5% 13,00% 2,92% 8,7% ,4% 17,0% 8,3% 9,0%11 wilgoc S N Na kwas heksozy heksozaminy amizokwasy 4,2% 13% 4,43% 7,98% 1,7% 9,5% ,5% 7,6% zasada 4-amino-5-chloro- [2- (dwumetyloamino)etylo] -2- -metoksy-benzamidowa 17,6% Mieszana sól otrzymana tym sposobem rozpuszcza sie calkowicie w wodzie w temperaturze pokojowej oraz w 50% etanolu. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych mieszanych soli poli- siarkowych estrów naturalnych glikopeptydów z metalami i organicznymi zasadami, znamienny tym, ze roztwór sulfoglikopeptydu w postaci kwasowej laczy sie z roztworem soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych sulfogliko¬ peptydu, nastepnie uzyskany roztwór zobojetnia sie roz¬ tworem organicznej zasady zawierajacej azot, a wreszcie z uzyskanego roztworu mieszanej soli oddestylowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 521 12
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasade organiczna stosuje sie w ilosci 5—20%.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicznego stosuje sie sól sodowa. 5
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie atropine.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie hioscyne.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 10 zasade organiczna stosuje sie anizotropine.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie papawaryne.
8. Sposób wedlug .zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik zasady stosuje sie wode. 15
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik zasady stosuje sie rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik stosuje sie nizszy 20 alifatyczny alkohol.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako nizszy alifatyczny alkohol stosuje sie metanol lub etanol.
12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik stosuje sie nizszy 25 alifatyczny keton.
13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako nizszy alifataczny keton stosuje sie aceton. LZG .Zakl. Nr 3 w Pab. zam. 823-77 nakl. 110+20 e^. Cena 10 zl \ PL