PL92521B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL92521B1 PL92521B1 PL1974169863A PL16986374A PL92521B1 PL 92521 B1 PL92521 B1 PL 92521B1 PL 1974169863 A PL1974169863 A PL 1974169863A PL 16986374 A PL16986374 A PL 16986374A PL 92521 B1 PL92521 B1 PL 92521B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- salt
- sulfoglycopeptide
- sodium
- sglp
- Prior art date
Links
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 42
- 108010024093 sulglicotide Proteins 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 ester salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 8
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 6
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical group O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 53
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 39
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 20
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- XGGHHHBGPSNXFE-XYPWUTKMSA-N [(1r,5s)-8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2-propylpentanoate Chemical compound C1C(OC(=O)C(CCC)CCC)C[C@@H]2CC[C@H]1[N+]2(C)C XGGHHHBGPSNXFE-XYPWUTKMSA-N 0.000 description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940118324 anisotropine Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 1
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 1
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/30—Extraction; Separation; Purification by precipitation
- C07K1/32—Extraction; Separation; Purification by precipitation as complexes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no- ^wych mieszanych soli polisiarkowych estrów naturalnych rglikopeptydów z metalami i organicznymi zasadami.Znany jest z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 518 243 sposób sulfonowania oryginalnych glikopeptydów pochodzenia zwierzecego, w wyniku którego uzyskuje sie sulfoglikopeptydy (oznaczone ponizej jako SGLP). Przed¬ miotem wymienionego wynalazku sa takze sole SGLP -z alkalicznymi, ziem alkalicznych i ciezkimi metalami.^Znalazly one zastosowanie jako leki przeciwzapalne, zwlasz¬ cza w zwalczaniu artrozy i wrzodów zoladka. Wymienione .sole, szczególnie sole metali ziem alkalicznych wykazuja jednak pewna toksycznosc, dlatego ich zastosowanie w ce¬ lach terapeutycznych wymaga zmniejszenia toksycznosci.W zgloszeniu patentowym St. Zjedn. Am. nr 405 179 opisane sa sole sulfoglikopeptydów z metalami i amino¬ kwasami, wykazujace wlasciwosci przeciwzapalne, zabliz¬ niajace, przeciwwydzielnicze i przeciwtrawienne. Sole te sa szczególnie korzystne w zwalczaniu chorób zoladkowo- dwunastniczych. Sa one nietoksyczne i wykazuja aktywnosc przeciwzapalna wyzsza niz aktywnosc soli SGLP opisanych w patencie St. Zjedn. Am. nr 3 518 243.Sole opisane w wyzej wymienionym zgloszeniu paten¬ towym nie wykazuja jednak dzialania na obwodowy uklad nerwowy, w wyniku czego charakteryzuja sie nizsza ak¬ tywnoscia przeciwko objawom wyzej wymienionych chorób, szczególnie przeciwko bolesnym skurczom towa¬ rzyszacym chorobom zoladkowo-dwunastniczym. Na przy¬ klad, znane jest, ze sól sodowa sulfoglikopeptydu wykazuje zdolnosc hamowania wzrostu doswiadczalnie wywolanych wrzodów, aktywnosci proteazy zoladkowej, oraz zdolnosci wytwarzania kwasowych wydzielin soków zoladkowych lecz nie zmienia kurczliwosci jelit i nie wykazuje dzialania na obwodowy uklad nerwowy (patrz Prino i wspólpracow¬ nicy) Eur. Pharmacol. 15,126 — 199,1971,Prino i wspólpra¬ cownicy Arzneim. Forzch.21,918—921,1971, Prino i wspól¬ pracownicy Eur. J. Pharmacol, 17, 279—282, 1972, Prino i wspólpracownicy Am. J.Dig.Dis. 17, 863—867, *1972.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyzej wymienionych soli polegajacy na tym, ze roztwór sulfo¬ glikopeptydu w postaci kwasowej traktuje sie roztworem soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych sulfogli¬ kopeptydu, nastepnie uzyskany roztwór zobojetnia sie roztworem organicznej zasady zawierajacej azot posia¬ dajacej wlasciwosci przeciwskurczowe i antycholinergiczne, a wreszcie z uzyskanego roztworu mieszanej soli oddesty- lowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Jak podano powyzej, doswiadczalne badania wykazaly wyzsza, spowodowana synergizmem aktywnosc przeciw- wydzielnicza i przeciwwrzodowa soli w porównaniu z ak¬ tywnoscia zwiazków, z których te sól utworzono. Szcze¬ gólnie te sole, które zawieraly w swym skladzie 5—20% wagowych skladnika zasadowego, wykazywaly wieksza zdolnosc do hamowania wzrostu doswiadczalnie wywola¬ nych wrzodów oraz hamowania wydzielania kwasnych skladników soku zoladkowego niz zasad i sulfoglikopeptyd podane oddzielnie.W innych badaniach stwierdzono, ze cechy wlasciwe dla poszczególnych skladników soli na przyklad przeciw¬ trawienne wlasciwosci sulfoglikopeptydów oraz przeciw- 92 52192 52 3 cholinowe i tffcftelwHWrczowe dzialanie zasad nie zmienia sie po zwiazaniu ich w sole.Jako zasady organiczne wyzej wymienione korzystnie stosuje sie atropine, hioscyhe/, anizotrupine i papaweryne.Jako sól metalu alkalicznego korzystnie stosuje sie sole s sodowe.W czasteczkach mieszanych soli wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku tylko czfesc obecnych grup kwasowych wiaze sie w postac soli z zasadami organicznymi wymienio¬ nymi powyzej, zas pozostale wiaze sie za pomoca wiazania 10 jonowego z kationem metalu, korzystnie z jonem sodowym.W celu przeprowadzenia sulfoglikopeptydu z postaci sfcii z metalem (na przyklfcd sodem) w postac wolnego kwasu, jak równiez uwolnienia zasad wykazujacych zdolnosc do hamowania przewodnictwa bodzców nerwowych 15 w zwojach wspólczulnych, z ich soli, szczególnie odpowied¬ nim jest zastosowanie amonitowych i kationitowych wy¬ mieniaczy jonowych, takich jak na przyklad szeroko znane pod nazwami handlowymi AmberliteR IR 120 (zywica kationitowa) i Amberlite1* IRA (zywica anionitowa). 20 Zastosowanie tycL zywic mozna jednak ograniczyc jedynie do otrzymywania sulfoglikopeptydu w postaci wolnej, poniewaz uwolnienie wyzej wymienionych zasad z ich soli mozna uzyskac za pomoca metod tradycyjnych na przyklad przez dzialanie na wodny roztwór soli zasady, inna zasada 25 odpowiedniej mocy (weglanem sodowym, amoniakiem, wodorotlenkiem sodowym i innymi). Zasady te w postaci wolnej sa takze latwo dostepne w handlu.Poniewaz wolne zasady nie sa rozpuszczalne w wodzie, dlatego ich otrzymywaniebtaz ^eifccft z sulfógiikó^eptydem ft posiadajacym wolne lgrup^ kwtifeówt prowadzi sie w innym niz woda rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie mieszajace sie z woda nizsze alkohole i ketony.Szczególnie korzystnie stosuje sie etanol., metanol oraz —80% mieszanine acetonu iwody. J5 Sole wyzej wymienionych sulfoglikopeptydów z amino¬ wymi 1 amónlowynoi zasadami naturalnymi i syntetycznymi wskazuja wlasciwosci przeciwskurczowe i przeciwcholi- nówe. ^Jmiehibne sole lacza w sposób synergiczny prze- ciwwycizieinicze, pfzeciwtrawienhe i ochronne dzialanie 40 suffó#ifcópeptydów z przeciwskurczowym i przeciw- cfiomiowym dzialaniem zasad. Uzyskana wielkosc aktyw¬ nosci stili pozwala otrzymywac te same efekty lecznicze r)fzy znacznie zmniejszonych ilosciach zarówno SGLP jaK i skladnika zasadowego soli niz przy samych skladni- 45 kich stosowanych oddzielnie. Bardzo waznym jest towa¬ rzyszacy soli efekt synergizmu, poniewaz leki wymienio¬ nego 'typu pódafe sie zwykle przez dluzszy okres czasu Oraz czynniKi przeciwcholinowe w dawkach zwykle sto¬ sowanych wykazuja niepozadane dzialanie uboczne. 50 Ponadto stwierdzono, ze mieszane sole, które wytwarza si^ sposobem wedlug wynalazku, wykazuja znacznie nizsza toksycznosc niz odpowiednio ilosci wolnych zasad tworza¬ cych te sole. Tym samym nie mozna bylo wyznaczyc wartosci L.t503 nawet "po podaniu szczurom doustnie 55 najwyzszych dawek. Uzyskano jedynie smiertelnosc szczu¬ rów rzedu 10 —16% w zaleznosci od podanej soli.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rozpuszczalne w wodzie sole, w których czasteczce anionem jest polianion sulfoglikopeptydu, zas kationami kation metalu alkalicz- 60 nego lub ziem alkalicznych i kation organiczny zawierajacy atom azotu i wykazujacy dzialanie przeciwskurczowe i antycholinergiczne.Badania farmakologiczne. Ponizej przedstawia sie farmakologiczne dzialanie soli mieszanej sulfoglikopeptydu 65 4 otrzymanych srJo^obem wedlug wynalazku. Dzialanie to ilustruje sie na przykladzie sdll femlfotirópmibwc^-sotiowe^ sulfoglikopeptydu. Badania prowadzone na szczurach w licznych próBach FanhakologicznyfcL w porównaniu z wlasciwosciami bromku metyloanizotropiniowego i soli sodowej sulfoglikopeptydu.Stwierdzono, ze anizotropiniowa sól sulfoglikopeptydu charakteryzuje sie bardzo niska toksycznoscia w stosunku, do szczurów po podaniu doustnie. JeSH toksycznosc soli porównuje sie z toksycznoscia zawartej w niej anizotropiny*" to stwierdza sie wyrazny jej spadek.Tablica I 1 Zwiazek SGLP/Na 1 metylobromek ani- zotropiny 1 SGLP(Na)anizotropina LD50 i granica ufnosci 1 nietoksyczny do 4 g/kg f 794 (694-921) mg/kg t nietoksyczny d© 4 g/k8 1 W licznych próbach farmakologicznych stwierdzono* wieksza aktywnosc soli w porównaniu z jej skladnikami..Ten fenomen zaobserwowano szczególnie wyraznie w dzia¬ laniu wymienionymi zwiazkami na wrzody wywolane- przez podwiazanie odzwiernika (tablica II), wrzody wywo¬ lane przez unieruchomienie (tablica) oraz w hamowaniu wydzielania kwasnych skladników soków zoladkowych, (tablica IV i V).Liczne próby wykazaly, ze zarówno wlasciwosci sulfogli- fcapeptydu jak i anizotropiny towarzysza takze ich soli. mieszanej. Na przaklad aktywnosci anizotropiny prze¬ ciwko nadmiernej ruchliwosci jelit wywolanej przez bodziec cholinowy (tablica VI) lub przeciwko skurczom wywo¬ lanym acetylocholina na wyizolowanym od swinek morskich jelicie cienkim pozostaja w takiej samej wartosci w mie¬ szanych solach. Takze aktywnosc przeciwtrawienna SGLP* nie zmienia sie po przeprowadzeniu sulfoglikopeptydu _ w mieszana sol z anizotropina (tablica VII).Tablica la Toksycznosc ostra po podaniu doustnie szczurom (które- utrzymywano pod obserwacja w czasie 10 dni) soli sodowej; SGlJP, bromku metyloanizotropinowego oraz anizo— tropiniowosodowej soli SGLP (zawierajacej 15,6% zasady- anizotropiniowej) Zwiazek SGLP/Na bromek metytoanizotro- piniówy SGLP/Na anizorropina LD$ó i granice f prawdopodobienstwa [ nietoksyczna przy 4 g/kg j 794 (684-921) mg/kg t nietoksyczna przy 4 g/kg i Hamowanie wzrostu wrzodów wywolanych przez- podwiazanie odzwiernika po podaniu doustnie szczurom, soli sodowej SGLP, bromku metyloanizotropiniowego* i mieszanej soli anizotropiniowosodowej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 15,6% zasady anizotropiniowej).„Srednica wrzodu" oznacza srednia wartosc dla dowolnie- wybranych wrzodów sposród obserwowanych.SE oznacza poziom bledu.£2 521 Tablica II Ilosc 1 szczurów 1 30 freparat Roztwór soli SGLP Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie ml/kg mg/kg mg/kg mg/kg Srednica wrzodu ± SE 3,17±0,39 2,40±0,39 2,05±0,38 , 1,25±0,28 Hamowanie 24,3 ,3 # NS 0,X)5 6#oi Ilosc szczurów | 30 Preparat Roztwór soli SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Tablica HI Dawka podana doustnie mg/kg 180 mg/kg mg/kg 200 mg/kg Srednica wrzodu ± SE 3,30 ±0,28 2,96 ±0,35 1,96±0,30 1,26±0,28 Hamowanie ,4 40,6 - 61,8 l P 1 NS <0,005 <0,ÓÓ1 | P oznacza prawdopodobienstwo (znaczenie statystyczne).NS statystycznie nieznaczny.Hamowanie wzrostu wrzodów wywolanych przez unie¬ ruchomienie zoladka, u szczurów po podaniu im doustnie soli sodowej SGLP, bromku metyloanizotropiniowego oraz mieszanej soli anizotropiniowosodowej sulfoglikopeptycTu (zawierajacej 7,8% zasady anizotropiniówej).B) Hamowanie wydzielania soków zoladkowych za odzwiernikiem.Hamowanie wydzielania kwasnych soków zoladkowych przez pentegastrine (80 tneg/kg po podaniu dozylnie) u szczurów po podaniu doustnie soli sodowej SGLP, bromku metyloanizotropiniowego oraz mieszanej soli ahizótrbpmibwbsodówe] sulTóglikópep'ty (zawierajacej 7,8% zasady anizotropiniówej).Tablica IV Ilosc szczurów 24 24 24 1 24 Preparat Roztwór soli SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Jii; 2 ml/kg 40 mg/kg l mg/kg 50mg/kg H+ milirównowaz- nik/1 godzine 1,31 ±0,1* 1,21 ±0,10 6,85 ±0,2 0,33d;0,04 i fenrówanie 7»6 i ,1 : ...74,8 * NS NS <0,ÓÓ1 j Tablica IVa Ilosc szczurów 24 24 24 1 24 Preparat Roztwór soli SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie 2 ml/kg 40 mg/kg mg/kg 50 mg/kg Objetosc irri/1 godzine 1,59±0,1 1,65±0,1 1,28±0,2 0,69±0,07 i Hamowanie, •i +3,8 19,5 44,02 i P NS NS Dzialanie na podstawie czynnosci wydzielnicze u szczurów po podaniu im doustnie soli sodowej SGLP, bromek metyloanizotropiniowy oraz anizotropiniowo sodowej soli mieszanej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 15,6% zasady anizotropiniówej).A) Hamowanie wydzielania kwasnych soków zoladko¬ wych, zachodzacego w odzwierniku. 60 Aktywnosc soli sodowej SGLP, bromku metyloanizo¬ tropiniowego oraz anizotropiniowosodowej soli mieszanej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 15,6% zasady anizotro¬ piniówej) przeciwko zoladkowojelitowej ruchliwosci wy¬ wolanej u szczurów po podaniu im metacholiny (2 mg/kg podane domiesniowo).Dzialanie przeciwtrawienne soli sodowej SGLP, bromku92 521 Tablicra V Ilosc I szczurów | 20 1 20 | 20 Preparat Roztwór soli nie zawierajacej Roztwór fizjologiczny SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie 2 ml/kg 2 ml/kg 90 mg/kg mg/kg 100 mg/kg H+ milirównowaz- nik/1 godzine Wartosc ±SE 0,72 ±0,10 1,64±0,22 0,80±0,14 1,54±0,16 0,37±0,07 % Hamowania — 51,2 18,5 77,4 P — <0,01 NS Tablica VI 1 Ilosc 1 szczurów 1 20 i 20 1 20 Preparat Roztwór soli (bez metacholiny) Roztwór fizjologiczny SGLP/Na Bromek metyloanizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie ml/kg ml/kg 40 mg/kg mg/kg 50 mg/kg Wyciek zawiesiny z weglem (ml) srednio ±SE 54,97±1,2 87,41 ±1,9 83,48±2,4 52,1 ±2,7 51,3 ±2,4 % Hamowania — 4,3 40,4 41,3 P — NS <0,001 Tablica VII Ilosc I szczurów I 20 Preparat Roztwórsoli SGL^/Na Bromek metyloizotropiniowy SGLP/Na (anizotropina) Dawka podana doustnie 2 ml/kg 80 mg/kg 8,8 mg/kg 88,8 mg/kg Aktywnosc trawienna (mikromde- tyrazyny) 62,5 ±5,4 57,7±5,6 52,3 ±7,2 32,3±4,6 % Hamowania 39,7 16,3 48,3 P <0,01 NS <0,001 1 metyloanizotropiniowego oraz soli mieszanej anizotro- piniowosodowej sulfoglikopeptydu (zawierajacej 7,8% zasady anizotropiniowej). Odzwiernik podwiazywano w czasie 5 godzin, zas dzialanie preparatami rozpoczynano bezposrednio po podwiazaniu.Modyfikacje i/lub zmiany moga byc dokonane przez specjalistów zarówno w budowie soli jak i ich sposobie wytwarzania bez odstepowania od zakresu i ducha wyna¬ lazku.Przyklad I. Atropiniowo-sodowa sól sulfogliko¬ peptydu. 3,734 g soli sodowej sulfoglikopeptydu otrzymanej sposobem przedstawionym w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 518 243 i charakteryzujacej sie nastepujacym skladem: s N Na heksoaminy heksozy bialka 14,65% 3,05% ,65% 18% 14% 4,7% 45 50 55 60 rozpuszcza sie w 187 ml destylowanej wody, a nastepnie uzyskany roztwór przeprowadza sie przez kolumne wypel¬ niona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+).Eluat laczy sie z roztworem 41,59 g soli sodowej sulfogli¬ kopeptydu stosowanej poprzednio, w 208 ml wody desty¬ lowanej. Wypelnienie kolumny przemywa sie 100 ml wody destylowanej i uzyskany eluat laczy z poprzednio otrzyma¬ nym roztworem, uzyskujac roztwór o calkowitej objetosci 480 ml oraz wartosci pH okolo 2. Nastepnie do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 5g atropiny w postaci wolnej zasady w 50 ml 95% etanolu. Po wymieszaniu uzyskuje sie roztwór obojetny. Z roztworu tego oddestylowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 48 g atropinowo-sodowej soli sulfoglikopeptydu o naste¬ pujacym skladzie: wilgoc S N heksozy heksozaniny aminokwasy Na zasada atropinowa ,20% 12,64% 2,83% ,0% 16,6% 0,1% 8,28% ,3%nm to Tak otrzymane mieszane sole rozpuszczaja sie w wodzie nawet w temperaturze pokojowej oraz rozpuszczaja sie w 50% roztworze etanolu.Przyklad ILN-butylohioscyniosodowa sol sulfogli- kopeptydu. 1,0 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak stosowana w przykladzie I, rozpuszcza sie w 50 ml wody destylowanej i roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+). Eluat laczy sie z roztworem 7,464 g wymienionej powyzej soli sodowej sulfoglikopeptydu w 37 ml wody destylowanej. Wypelnienie kolumny przemywa sie 100 ml wody destylowanej i uzyskany eluat laczy z poprzednio otrzymanym roztworem, uzyskujac 190 ml roztworu o pH okolo 2,5.Roztwór 2 g bromku hioscynobutyloamoniowego w 50 ml wody destylowanej poddaje sie dzialaniu silnej zywicy amonitowej (AmberliteR IRA 410 OH+), nastepnie oddziela zywice, przemywa ja woda, obydwa roztwory wodne laczy • sie ze soba i traktuje otrzymanym powyzej roztworem kwasnym. Otrzymuje sie 320 ml roztworu o pH = 6. Po oddestylowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 9 gramów N-butylo- hioscyniowosodowej sioli sulfoglikopeptydu o nastepu¬ jacym skladzie: wilgoc 3,20% S 12,70% N 3,40% Na 8,18% N-butylohioscyna 16,35% heksozy 10,1% heksozaminy 16,8% aminokwasy 8,2% Mieszane sole otrzymane tym sposobem rozpuszczaja sie w wodzie w temperaturze pokojowej i nie rozpuszczaja sie w 80% etanolu.Przyklad III. Anizotropinowosodowa sól sulfogli¬ kopeptydu (zwana w skrócie SGLP/Na/ anizotropina). 3,027 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak stosowana w przykladzie I rozpuszcza sie w 151 ml wody destylowanej i uzyskany roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+).Eluat laczy sie z roztworem 43,58 g soli so¬ dowej sulfoglikopeptydu identycznej jak wymieniona powyzej, w 216 ml wody destylowanej. Wypelnienie ko¬ lumny przemywa sie 150 ml wody destylowanej i uzyskany eluat laczy z poprzednio otrzymanym roztworem. Tak otrzymany roztwór ma objetosc równa 520 ml i pH = 2,8.Roztwór 5 g bromku metyloanizotropinowego w 100 ml wody destylowanej przeprowadza sie przez kolumne wypelniona silna zywica amonitowa (AmberliteR IRA 410 OH+). Wypelnienie kolumny przemywa sie nastepnie 150 ml wody destylowanej. Eluaty laczy sie uzyskujac 250 ml roztworu o pH = 11. Po polaczeniu roztworu al¬ kalicznego i kwasnego uzyskanego poprzednio, otrzymuje sie klarowny roztwór o pH = 5,5 i objetosci równej 700 ml.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 48 g anizotropinowosodowej soli SGLP o nastepujacym skladzie: wilgoc S N Na heksozy 6,70% 12,82% 3,07% 8,6% ,2% hefcaozaminy 16*8% aminokwasy 8,2% zasada anizotropinowa 7,8% Otrzymane tym sposobem mieszane Me calkowicie rozpuszczaja sie w wodzie, nawet w temperaturze pokojowe) irozpuszczaja siew 50% etanolu.Przyklad IV. Papaweryniowosoddwa sól sulfo¬ glikopeptydu. 1,457 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak stosowana w przykladzie I, rozpuszcza sie w 7$ ml wody destylowanej i uzyskany roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (Amber¬ liteR IR 120 H+). Uzyskany eluat laczy sie z roztworem przygotowanym z 21,432 gramów soli wymienionej powyz*} 16 i 107 ml wody destylowanej. Wypelnienie kolumny prze¬ mywa sie 150 ml wody destylowanej i otrzymany eluat laczy z poprzednio otrzymanym roztworem. Uzyskuje sie roztwór o objetosci 350 ml i pH = 2,8.Przygotowuje sie roztwór 2,5 graaw ehtetoWódorku papaweryny w 50 ml 50% wodnego roztworu etaooluj a nastepnie przeprowadza sie go przez kolumne wypelniona silna zywica amonitowa (AmberliteR IRA 410 OH+)j po czym wypelnienie kolumnyprzemywa 150ml 50%-owego wodnego roztworu etanolu. Roztwór zasadowy laczy sie z poprzednio otrzymanym roztworem kwasnym, uzyskujac 500 ml roztworu o pH = 5,2. Z roztworu tego oddestylo*- wuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 24 gramy papaweryniowosodowej soli sulfo¬ glikopeptydu o nastepujacym skladzie: Tak otrzymana mieszana sól rozpuszcza sie w wodzie 40 w temperaturze pokojowej.Przyklad V. 4-amino-5-chloro-[2-(dwuetyloamino) etylo] -2-metoksybenzamidowosodowa sól sulfogliko¬ peptydu. 7,310 g soli sodowej sulfoglikopeptydu identycznej jak 45 stosowana w przykladzie I rozpuszcza sie w 361 ml wody destylowanej i otrzymany roztwór przeprowadza przez kolumne wypelniona silna zywica kationitowa (AmberliteR IR 120 H+). Eluat laczy sie z roztworem uzyskanym przez rozpuszczenie 37,5 g soli sodowej, identycznej jak stosowana 50 powyzej, w 174 ml wody destylowanej. Wypelnienie kolumny przemywa sie 130 ml wody destylowanej i uzys¬ kany eluat laczy z roztworem poprzednio uzyskanym, otrzymujac 700 ml roztworu o pH = 1,5. g monochlorowodorku 4-amino-3-chloro-[2-dwu- 55 etyloamino)etylo]-2-metoksybenzamidu rozpuszcza sie w 100 ml 96% etanolu i przeprowadza przez kolumne wypel¬ niona siln-* zywica amonitowa (AmberliteR IRA 410 OH+), po czym wypelnienie kolumny przemywa sie 80%-owym etanolem o temperaturze 40°C. 60 Uzyskane roztwory laczy sie ze soba otrzymujac 1300 ml roztworu o pH = 3,2. Z roztworu tego oddestylowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje 49 g 4-amino-5-chloro [2- (dwuetyloamino)etylo] - -2-metoksybenzamidosodowej soli sulfoglikopeptydu o 65 nastepujacym skladzie: wilgoc S N Na heksozy heksozaminy aminokwasy zasada papawerynitowa 2,5% 13,00% 2,92% 8,7% ,4% 17,0% 8,3% 9,0%11 wilgoc S N Na kwas heksozy heksozaminy amizokwasy 4,2% 13% 4,43% 7,98% 1,7% 9,5% ,5% 7,6% zasada 4-amino-5-chloro- [2- (dwumetyloamino)etylo] -2- -metoksy-benzamidowa 17,6% Mieszana sól otrzymana tym sposobem rozpuszcza sie calkowicie w wodzie w temperaturze pokojowej oraz w 50% etanolu. PL
Claims (13)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych mieszanych soli poli- siarkowych estrów naturalnych glikopeptydów z metalami i organicznymi zasadami, znamienny tym, ze roztwór sulfoglikopeptydu w postaci kwasowej laczy sie z roztworem soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych sulfogliko¬ peptydu, nastepnie uzyskany roztwór zobojetnia sie roz¬ tworem organicznej zasady zawierajacej azot, a wreszcie z uzyskanego roztworu mieszanej soli oddestylowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 521 12
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasade organiczna stosuje sie w ilosci 5—20%.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól metalu alkalicznego stosuje sie sól sodowa. 5
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie atropine.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie hioscyne.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 10 zasade organiczna stosuje sie anizotropine.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade organiczna stosuje sie papawaryne.
- 8. Sposób wedlug .zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik zasady stosuje sie wode. 15
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik zasady stosuje sie rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik stosuje sie nizszy 20 alifatyczny alkohol.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako nizszy alifatyczny alkohol stosuje sie metanol lub etanol.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik stosuje sie nizszy 25 alifatyczny keton.
- 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako nizszy alifataczny keton stosuje sie aceton. LZG .Zakl. Nr 3 w Pab. zam. 823-77 nakl. 110+20 e^. Cena 10 zl \ PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22212/73A IT1061352B (it) | 1973-03-27 | 1973-03-27 | Sali misti di esteri polisolforici di glicopeptidi naturali con metalli e con basi organiche e procedimento per la loro preparazione |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL92521B1 true PL92521B1 (pl) | 1977-04-30 |
Family
ID=11193113
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1974169863A PL92521B1 (pl) | 1973-03-27 | 1974-03-27 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3900458A (pl) |
JP (1) | JPS5029727A (pl) |
AR (1) | AR204623A1 (pl) |
AT (1) | AT347608B (pl) |
AU (1) | AU476679B2 (pl) |
BE (2) | BE812904A (pl) |
CA (1) | CA1023352A (pl) |
CH (1) | CH591244A5 (pl) |
DE (2) | DE2413803A1 (pl) |
ES (1) | ES424636A1 (pl) |
FR (2) | FR2223012B1 (pl) |
GB (1) | GB1410296A (pl) |
IE (1) | IE39191B1 (pl) |
IL (2) | IL44618A (pl) |
IT (1) | IT1061352B (pl) |
NL (1) | NL7404167A (pl) |
NO (1) | NO145272C (pl) |
PH (1) | PH11790A (pl) |
PL (1) | PL92521B1 (pl) |
RO (1) | RO65567A (pl) |
SE (1) | SE416131B (pl) |
YU (1) | YU83574A (pl) |
ZA (2) | ZA741977B (pl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1190133B (it) * | 1986-06-19 | 1988-02-10 | Chiesi Farma Spa | Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
JPS63162561A (ja) * | 1986-12-25 | 1988-07-06 | 株式会社吉兆総合商事 | 無塩素防水剤含有セメント組成物 |
IT1215332B (it) * | 1987-01-12 | 1990-02-08 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica contenente sulglicotide per la terapia dell'ulcera gastrica |
KR101819709B1 (ko) * | 2017-01-13 | 2018-01-17 | (주)아이엠디팜 | 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174899A (en) * | 1960-12-30 | 1965-03-23 | Ciba Geigy Corp | Composition for the management of post antibiotic enteritis |
BE633486A (pl) * | 1962-06-18 | |||
US3441646A (en) * | 1965-01-22 | 1969-04-29 | Commercial Solvents Corp | Bacitracin metal methane sulfinate and process for producing |
IT1056709B (it) * | 1967-02-23 | 1982-02-20 | Prino G | Derivati solfonati d un glicopepti de esteratto da organi animali utili come farmaci e processo per la loro preparazione |
US3476738A (en) * | 1967-12-04 | 1969-11-04 | Upjohn Co | Pentakis(n-(sulfomethyl))circulin and salts thereof |
US3607650A (en) * | 1970-05-15 | 1971-09-21 | Prephar | Process for the enzymatic extraction and purification of a glycopeptide obtained from animal organs,useful as a drug |
-
1973
- 1973-03-27 IT IT22212/73A patent/IT1061352B/it active
-
1974
- 1974-01-01 AR AR252983A patent/AR204623A1/es active
- 1974-03-13 AT AT208174A patent/AT347608B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-22 US US453765A patent/US3900458A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-22 DE DE2413803A patent/DE2413803A1/de not_active Withdrawn
- 1974-03-22 FR FR7409914A patent/FR2223012B1/fr not_active Expired
- 1974-03-22 US US453764A patent/US3926921A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-22 DE DE2413802A patent/DE2413802C2/de not_active Expired
- 1974-03-25 SE SE7404014A patent/SE416131B/xx unknown
- 1974-03-25 FR FR7410131A patent/FR2223015B1/fr not_active Expired
- 1974-03-25 CH CH414674A patent/CH591244A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-26 YU YU00835/74A patent/YU83574A/xx unknown
- 1974-03-26 PH PH15659A patent/PH11790A/en unknown
- 1974-03-26 CA CA195,978A patent/CA1023352A/en not_active Expired
- 1974-03-26 NO NO741079A patent/NO145272C/no unknown
- 1974-03-26 ES ES424636A patent/ES424636A1/es not_active Expired
- 1974-03-26 AU AU67165/74A patent/AU476679B2/en not_active Expired
- 1974-03-26 RO RO7478188A patent/RO65567A/ro unknown
- 1974-03-27 PL PL1974169863A patent/PL92521B1/pl unknown
- 1974-03-27 BE BE142510A patent/BE812904A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-27 GB GB1361174A patent/GB1410296A/en not_active Expired
- 1974-03-27 BE BE142509A patent/BE812903A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-03-27 ZA ZA00741977A patent/ZA741977B/xx unknown
- 1974-03-27 JP JP49033595A patent/JPS5029727A/ja active Pending
- 1974-03-27 ZA ZA00741976A patent/ZA741976B/xx unknown
- 1974-03-27 NL NL7404167A patent/NL7404167A/xx unknown
- 1974-03-27 IE IE672/74A patent/IE39191B1/xx unknown
- 1974-04-12 IL IL44618A patent/IL44618A/en unknown
- 1974-04-12 IL IL44619A patent/IL44619A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0201165B1 (en) | Medicaments for the treatment of emesis | |
JPS60214733A (ja) | 高めた無痛覚を与える製薬製品 | |
CA1310271C (en) | Antiulcer composition | |
PL92521B1 (pl) | ||
JPH0227970B2 (pl) | ||
CA1151065A (en) | Method of treating malignancies by administering sarcosine, its derivatives and mixtures | |
EP0215545A2 (en) | Use of benzamido-azabicyclo compounds in the treatment of migraine, nausea, vomiting and cardiac arrhythmia | |
AU700520B2 (en) | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer | |
US4486441A (en) | Pseudotropyl halogeno-benzoates and their use in migraine treatment | |
US4148878A (en) | Inhibition of platelet aggregation with selected phosphoric acid esters | |
KR960007752B1 (ko) | 심부전증 치료제 | |
US4285962A (en) | Pharmaceutical compositions having anti-ulcer activity | |
SM | Inhibition of gastric secretion in rats by some quaternary derivatives of atropine. | |
US3836667A (en) | Method of producing bronchodilation | |
US4016288A (en) | Compositions and method of treating hypertension | |
US3432603A (en) | Process for weight reduction | |
US4174402A (en) | Method for the prophylaxis of SRS-A-induced symptoms | |
US4447437A (en) | Pharmaceutical composition and method for treatment of peptic ulcer | |
WO1980002110A1 (en) | Dysmenorrhea treatment | |
US3379761A (en) | 1-isopropyl amine-2-hydroxy-3-(o-propargyloxy-phenoxy)-propane and salts thereof | |
US3749797A (en) | Analgesic compositions | |
US4048331A (en) | Process of treatment | |
US5232686A (en) | Gastroprotective pharmaceutical preparations containing n-benzyl-n-((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo(3,1,1)-hept-2-ylethoxy-ethyl)-morpholinium salts | |
US3993778A (en) | Anti-ulcerogenic pharmaceutical compositions containing a 2-amino-3,5-dibromo-benzylamine and method of use | |
US3697654A (en) | Method of treating hyperchlorhydria and/or associated conditions |