JPS60214733A - 高めた無痛覚を与える製薬製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、オピオイド類（ｏｐｉｏｉｄａ　）の種類か
ら選択される中枢作用麻酔性鎮痛薬と組み合わされたカ
ブサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ　）またはカブサイシ
ン類似体を含有する鎮痛薬組成物に関する。これらの組
成物は、ヒトまたは下等動物に投与されたときに、望ま
しくな１副作用および毒性を最小限にしながら相乗鎮痛
効果を与える。

カブサイシンおよびその誘導体は、他のλつのカテゴリ
ーの鎮痛薬の機構とは無関係の機構を通して鎮痛効果を
生ずるらしく、そして麻酔薬のようにはエンドルフィン
・エンケファリン系ヲ包含しな込らしい。カブサイシン
および麻酔薬の両方は、明らかに異なる機構を通してで
あるが鎮痛効果を生ずるので、それらの組み合わせ効果
は、精精、加法的（ａｄｄｌｔｉｖｅ　）　であろうと
期待されるかも知れない。しかしながら、試験は、組み
合わせの鎮痛効果は、単なる各成分の効果の和ではなく
、予想外の非常に高い相乗効果であることを示してｂる
。更に、一つのカテゴリーの鎮痛薬の望ましくない副作
用は、厳密には関係せず、そして第二鎖痛薬の添加は、
第一鎮痛薬の副作用を相乗（ｐｏｔｅｎｔｉＡ　）　Ｌ
な込らしい。それ故、副作用を無視でき非常に高めた無
痛覚（ａｎａｌｇｅａｌａ　）を与えるような投与量で
２種の鎮痛薬を組み合わせることが可能である。使用さ
れる投与量に応じて、カブサイシンは、麻酔薬単独を使
用して得ることができる無痛覚の程度を相乗するか、鎮
痛効果がいずれかの成分単独から得られない投与量で無
痛覚を惹起することができる。

発明の背景 伝統的には、鎮痛薬は、λつの広込カテゴリーに入る。

プロスタグランジンシンセターゼの抑制によって作動す
るらし一単純な非麻酔性鎮痛薬、例えばアスピリンは、
外皮起源の疼痛、例えば頭痛および筋肉痛に対しては有
効であるが、よシ深い更に厳しい疼痛を制御する際には
しばしば有効ではない。麻酔性鎮痛薬は、中枢神経系の
エンドルフィン−エンケファリン系との相互作用を通し
て作動するらしく、そして余シに厳しめので弱論非麻酔
性鎮痛薬によってでは制御できない疼痛を制御する際に
有用である。しかしながら、中枢作用麻酔性鎮痛薬は、
数種の重大な望ましくな込副作用、例えば身体的依存性
および耐性、鎮静、呼吸抑うつ、低血圧、脳を髄流体圧
の増大、悪心、嘔吐、および便秘の発現を有する。それ
故、できるだけ最小量の有効投与量を投与することが、
望まし込。若干の患者、特に慢性病の患者においては、
麻酔性副作用は、疼痛を所要期間にわたって適当に制御
するのに十分な投与量を投与することを不可能にさせる
。

本発明は、カブサイシンまたはカブサイシン誘導体を麻
酔性鎮痛薬と併用して、副作用を対応して増大させずに
無痛覚の相乗的増大を生ずる。このことは、望ましくな
い副作用の激しさのため麻酔薬単独によってでは適当に
制御できない疼痛を制御するのを可能にさせる。

最近、カブサイシン、即ちカプシシウム（（Ｃ＆−ｐａ
ｌｏｉｕｍ　）属の成る種の天然生成物は、無痛覚を惹
起することが発見されている。カブサイシン（♂−メチ
ルーＮ−／＜エリルー６Ｅ−ノネンアミド）および「合
成」カブサイシン（Ｎ−バニｙルノナンアミド）は、米
国特許第≠、３／３．り５１号明細書に鎮痛薬として開
示されてｂる。また、カブサイシンの鎮痛活性は、化学
および医学の文献、例えばヤクシュ等、５ｃｉｅｎｃｅ
　、　２０＆　、　ｐｐ４！Ｊ’／　−ＩＩ♂３（／り
７！Ｐ）；ジャンクツ等、Ｎａｕｎｙｎ　−Ｓａｈｍ　
ｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ａＡｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、　Ｖｏｌ、　Ｊ／／、　ｐｐ　Ｊｌｊ　−２！＃（
１９１０）およびホルツアー等、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ　。

Ｖｏｌ、　ｊｌ、　ｐｐ！Ｉ／−、ｔ／４’（／り７り
）に記載されている。米国特許第弘、２Ｊｌｒ、６０５
号明細書は、動物に無痛覚を生ずる際に使用する３−ヒ
ドロキシアセトアニリドを開示している。／りｒ−年り
月／ｇ日出願の米国特許出願第３５Ｆ、≠６≠号明細書
は、鎮痛抗刺激湾性を有するヒドロキシフェニルアセト
アミドを記載している。ノ同様に、Ｎ−バニリルスルホ
ンアミドの鎮痛抗刺激活性は米国特許第び、≠０／、６
４３号明細書に開示されておシ；Ｎ−バニリル尿素の鎮
痛抗刺撤活性は／９１．２年！月３日出願の米国特許出
願第３１７，６７２号明細書に開示されておシ；Ｎ−バ
ニリルカルバメートの鎮痛抗刺激活性は／りｒコ年６月
３日出願の米国特許出願第３１１／−，１ｒｒｊ号明細
書に開示されておシ；Ｎ−〔（置換フェニル）メチル〕
アルキニルアミドの鎮痛抗刺激活性はｌりｒ３年７り／
Ｉ／−日出願の米国特許出願第１１４！、λｏ４を号明
細書に開示されておシミメチレン置換Ｎ−〔（置換フェ
ニル）メチルコアルカンアミドの鎮痛抗刺激活性は／り
１３年７り滓日出願の米国特許出願第ｊｒ／ＩＩ、２０
１号明細書に開示されてお＃）；Ｎ（（置換フェニル）
メチル：ｌ−ｃｉｍ−モノ不飽和アルケンアミドの鎮痛
抗刺激活性はｌりｇ３年７り／弘日出願の米国特許出願
筒！ハ輯０６号明細書に開示されておシｉそしてＮ−〔
（置換フェニル）メチル〕シネ飽和アミドの鎮痛抗刺激
活性は／りざ３年７月７弘日出願の米国特許出願第ｚｉ
弘、２０７号明細書に開示されている。

しかしながら、これらの文献は、カブサイシンまたはカ
ブサイシン誘導体とオピオイドとの併用投与の望ましさ
を何も示唆して込ない。事実、正に反対のことが示唆さ
れて込る。米国特許第Ｖ、３／Ｊ、り！ｊ号明細書およ
び５ｃｉｅｎｃｅ　、　２０６゜≠ｌｒ／−弘ｔ３（ｌ
り７り）の両方は、カブサイシン惹起の無痛覚の機構が
麻酔薬惹起の無痛覚の機構とは全く無関係であることを
示唆している。相乗効果が、異なる機構を通して効果を
現わすλつの製薬組成物から得られるときを予測するこ
とは極めてむずかしい。更に、モルヒネ無痛覚に対する
カブサイシン前処理の効果を考えた文献は、若いラット
がカブサイシンで前処理され次いでその後ｌ−弘ケ月モ
ルヒネを注射したときに、一般に効果がないこと（前記
Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ　、　Ｖｏｌ、よｒ。

ｐｐ　ｊ／／−ｊ／４／−（／２７り））、および若干
の場合、カブサイシンでの前処理が事実モルヒネ無痛覚
を減少してしまうこと（前記Ｎａｕｎ）ｒｎ　Ｓｃｈｍ
ｉｅｄｅｂｅｒｇ’５Ａｒｏｈ、　Ｐｈａｒｍａａｏｌ
、、　Ｎ’ｏ１．　Ｊ／　／、　ｐｐ　２１ｊ　−２１
１（ｉｐｔｏ＞）を示唆して込るだけである。

別の鎮痛性化合物と組み合わされた麻酔薬を含有する鎮
痛薬組成物を開示する数個の特許があるが、これらの化
合物は、カブサインの構造と類似の構造を全く有してい
ない。米国特許第外＜Ａｏｔｈ、ｚｉ。

号明細書、米国特許第Ｖ、０１３．りｒｉ号明細書、米
国特許第≠、３１ｊ、２３６号明細書、米国特許第≠、
３７り、７．ｒり号明細書参照。

このように、前記技術に基づ込て、カブサイシンまたは
カブサイシン類似体とオピオイド鎮痛薬との組み合わせ
は、精々、鎮痛効果の増大を生じず、最悪の状態で拮抗
応答を生ずると予想されるであろう。しかし、驚異的な
仁とに、このような組み合わせは、無痛覚の相乗的増大
゛を生ずることが今や見出されている。

一逸ｙ狂」１玉− オピオイドの相対強さに応じてカブサイジノイド（ａａ
ｐａａｌａｌｎｏｉｄ　）対オピオイドの重量比的、ｉ
！　０．０００対／！ｘ１好ましくは約１０，０００　
：　／から／冨１０の一般式 Ｒ１ （式中、Ｒ１はＯＨまたは０ＣＨ５であシ、Ｒ２はＯＨ
または短鎖エステルであシ、Ｘは ｃ５〜Ｃ１ｌアルケニル、ＣＨ〜Ｃ２５ｏ１ａアルケニ
ル、Ｃ１１〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１ｌ〜Ｃ２５アルカ
ジエニル、または０１１〜０２Ｂメチレン置換アルカン
である）のカブサイシン誘導体とオピオイド鎮痛薬との
組み合わせは、望ましくない副作用の対応的増大なしに
ヒトおよび下等動物に予想外に高めた鎮痛活性を与える
ことが今や見出されて込る。

本発明の別の面は、前記のような安全かつ有効な量のカ
ブサイジノイドおよびオピオイドの併用投与によってヒ
トおよび下等動物の疼痛を軽減する方法からなる。

３、発明の詳細な説明 Ａ、１負 本発明で使用する「かうなる」という用語は、臨界的カ
ブサイジノイド／オピオイド組み合わせが組成物内に存
在しかつ開示された方法で使用される限シ、各種の他の
不活性成分、相客性薬物および薬、および工程が本発明
の組成物および方法において使用できることを意味する
。このように、「からなる」という用語は、本明細書に
開示の組成物および方法の使用を特徴づける「本質上の
みからなる」および「のみからなる」という更に制限的
用語を包含しかつ含む。

本明細書で「相容性」とは、組成物の成分が通常の使用
条件下で全組成物の鎮痛効能を実質上減少する方式で相
互作用せずに混合できることを意味する。

「併用投与」とは、カブサイジノイドおよびオピオイド
の両方を含有する単一組成物の投与、または有効な結果
が両方の化合物が単一の組成物として投与されるときに
得られる結果に等しし十分な短時間内での別個の組成物
としてのカブサイシシノイドとオピオイドとの投与のい
ずれかを意味する。通常、このことは、互いに１０分以
内に与えられた２個の別個の投与量を包含するであろう
。

しかしながら、多くのカブサイジノイドは、非常に長期
間（若干の場合には多分３日まで）にわたって有効性を
保持しかつ大部分のオピオイド類は比較的短期間（４ｔ
−ａ’待時間有効な無痛覚を与えるので、若干の場合に
は、各成分が鎮痛有効性の自己の期間によって決められ
るスケジュールに従って投与されて組み合わせの最適の
有効性を維持する治療法を、満足させることが望まし込
ことがある。好ましい投与法は、単一の組成物としてで
あるＯ 本明細書で、すべてのチおよび比率は、特にことわらな
い限シ重量表示である。

Ｂ０組成物 本発明の組成物は、 （＆）　カブサイシンまたはカブサイシン類似体、ｌｂ
ｓ　＋ｓ１士スト・粕の縦六）ち４曽釈六れる勉痛蓉、
および （、）　製薬上許容可能なキャリヤーの組み合わせの安
全かつ有効な量からなる。

組成物の安全かつ有効な量は、無痛覚を与え、それによ
って薬物療法で意図されるように被治療疼痛を合理的利
益／危険比で軽減または予防する量である。自明なこと
に、鎮痛薬の使用量は、治療すべき特定の状態、状態の
重篤度、治療期間、患者の身体的状態、同時治療の特質
（あるならば）、投与法、および使用される特定の処方
物およびキャリヤーのような因子に応じて変化するであ
ろう。

カブサイジノイド対オピオイドの重量比は、オピオイド
類の間の強さの大きな変動のため広く変化する。極めて
潜在能のあるオピオイド、例えばフェンタニールまたは
エトルフィンと組み合わされたカブサイジノイドの場合
の好ましい重量比は、２０．０００　！　／程度に高い
ことができ、一方弱いオピオイド類の１つ、例えばコデ
ィンまたはプロポキシフェンと組み合わされたカブサイ
ジノイドの場合の好まし一重量比は、ｌ：２７程度に低
いことができた。一般に、注射可能なオピオイド類の場
合の！量比は、注射可能なオピオイド類の高効力のため
、経口投与されるオピオイド類の場合よシも高いであろ
う。代表例として、カブサイジノイド：モルヒネの重量
比は、約ムＷθ：ｌがら約／：３の範囲であることがで
き、好ましい範囲は約３０：／から約ｌ：ｌである。カ
ブサイジノイド：コディンの重量比は、約、２０！　／
から約／：１０であることができ、好ましい範囲は約７
７／から約ｌ＝２である。カブサイジノイド対オピオイ
ドの比率も、被治療疼痛の種類および重篤度に依存する
。

「カブサイシンまたはカブサイシン類似体」または「カ
ブサイジノイド」なる用語は、一般式チルからなる群か
ら選択され、Ｘは およびＮＨ８からなる群から選択され、そしてＲはＣ５
〜Ｃ１ｌアルキル、０５−ｅｌｌアルケニル％　ＣＩｌ
〜Ｃ２３ａｌａアルケ３ルーＣＯ〜Ｃ２５アルキ３ノペ
ｅｌｌ〜０２５アルカジェニルおよびＣＩｌ〜Ｃ２５メ
チレン置換アルカンからなる群から選択される）の化合
物を意味する。

好ましいＲ基は、例えばｃ７ｘｃｌｏアルキルおよびｔ
ｒａｎａアルケニル、およびＣ１６〜Ｃ２１ｃｉａアル
ケニルおよびアルカジェニルである。これらの基円の好
ましい部分は、例えば（’ＩＨ１７％０９Ｈ１Ｆおよび
Ｃ１７Ｈ！ｌ！ｌである。好まし層カブサイシン類（３
１体は例えばＮ−バニリルーアル力ジェンアミド、Ｎ−
バニリルーアルヵンジェニル、およびＮ−バニリルーｃ
ｌａ−モノ不飽和アルケンアミドである。竹に好ましい
カブサイジノイドは、Ｎ−バニｙルー２−オクタデセン
アミド（Ｎ−バニリルオレアミド）である。

好ましいカブサイシン類似体およびそれらの製法は、以
下の米国特許および特許出願に記載されてｂる。カブサ
イシン（ざ−メチル−Ｎ−バニラルー６Ｅ−ノネンアミ
ド）および「合成」カブサイシン（Ｎ−バニリルノナン
アミド）は、米国特許第μ、、３／３．りｚｔ号明細書
において鎮痛薬として開示されている。欧州特許出願第
ｏｏｒタフ／θ号明細書は、鎮痛抗刺激活性を有するヒ
ドロキシフェニルアセトアミドを記載してｂる。同様に
、Ｎ−バニリルスルホンアミドの鎮痛抗刺激活性は欧州
特許出願第ｏｏｔ♂ｓ９ｉ号明細書に開示されておシ；
Ｎ−バニリル尿素の鎮痛抗刺撒活性は欧州特許；Ｎ−［
：（［換フェニル）メチル〕アルキニルアてＮ−〔（置
換フェニル）メチル〕シネ飽和アミ（ る。

σ この用語は、異なる程度で性質がアヘンまたはモ例えば
モルヒネ、鎮痛性モルヒネ誘導体およびそれらの製薬上
許容可能な塩およびモルヒネ様効果を生ずる合成薬物で
ある。オピオイド類の分類に包含される鎮痛薬の薬理学
的性質および治療用途は、グツドマンおよびギルマン、
「オピオイド鎮痛薬および拮抗剤Ｊ　、Ｔｈｅ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａａ’ｓｏｆ　Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｏａ、第６版、第ｎ章（／りｔｏ）に詳述
されてｂる。

本発明で利用できるオピオイド類は、限定せずニ、例工
ばモルヒネ、コディン、ヒドロモルホン、オキシコドン
、ヒドロコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、
レポルファノール、メペリジン、フェンタニール、メサ
トン、ペンタゾシン、ブトルファノール、およびナルプ
フィンである。

特に好まし込オピオイド類は、例えばモルヒネ、コテイ
ン、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニール、メ
サトンおよびメペリジンである。

「製薬上許容可能な塩」とは、局所または全身投与に対
して毒物学的に安全である塩を意味する。

これらは、例えばリン酸塩、健酸塩、乳酸塩、ナプシル
酸塩および塩酸塩である。

「製薬上許容可能なキャリヤー」とは、全身または局所
投与で安全に使用できる固体または液体充填剤、希釈剤
またはカプセル化物質を意味する。

特定の投与ルートに応じて、技術上周知の各種の製薬上
許容可能なキャリヤーが、使用され得る。

これらは、例えば固体または液体充填剤、希釈剤、ヒド
ロトロープ、界面活性剤、およびカプセル化物質である
。カブサイジノイド／オピオイド組み合わせと一緒に使
用されるキャリヤーの量は、鎮痛薬の単位投与量当だ如
実用量の物質を与えるのに十分である。

本発明の組成物に配合できる全身投与用の製薬上許容可
能なキャリヤーは、例えば糖類、デンプン、セルロース
およびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カル
シウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、ホ
スフェート緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、および発
熱物質を含まな５水である。特定の製薬上許容可能なキ
ャリヤーは、以下の米国特許および特許出願、即ち米国
特許第＜ｚ、１．ｔθ／、６６３号明細書、および欧州
特許出願第００ざり７１０号明細書および第００１♂５
２−号明細書に記載されてｂる。非経口投与用の好まし
−キャリャーは、例えばプロピレングリコール、オレイ
ン酸エチル、ピロリドン、水性エタノール、ごま油、ト
ウモロコシ油、およびそれらの組み合わせである。

各種の経口剤形、例えば錠剤、カプセル、顆粒およびバ
ルク粉末のような固体形態が、使用され得る。錠剤は、
圧縮、錠剤摩砕、腸溶剤皮形成（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏ
ａｔｅｄ　）　、糖被覆、フィルム被覆または多段圧縮
できる（好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、解体剤、着色
剤、フレーバー、流動化剤、および溶融剤を含有できる
）。液体経口剤形は、例えば水溶液、乳濁液、懸濁液、
非起泡性顆粒から再構成された非水性溶液および（また
は）懸濁液および起泡性顆粒から再構成された起泡性製
剤（好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、
甘味料、溶融剤、着色剤、およびフレーバーを含有する
）である。経口投与用の好頂しいキャリヤーは、例えば
オレイン酸エチル、水性メチルセルロース、ゼラチン、
プロピレングリコール、綿実油およびごま油である。経
口剤形を処方するのに使用でき、モノアルケンアミドを
含有する経口剤形を処方する際に使用できる製薬上許容
可能なキャリヤーおよび賦形剤の特定例は、米国特許第
３、り０．３．．２２７号明細書に記載されている。固
体経口剤形の調製技術および組成物は、マーシャル、「
固体経口剤形Ｊ　、Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａ　、　Ｖｏｌ、。

７（バンカーおよびローデス編）、ｐｐ３！ター≠２７
（／り７り）に記載されている。

本発明で有用な特定の全身処方物および局所処方物は、
特定のカブサイシン類似体および治療法に関する以下の
米国特許および特許出願、即ち米国特許第≠、　４ｔＯ
／、　ｔ６３号明細書、および欧州特許出願第ｏｏｒり
７１０号明細書、第００１♂ｊり０号明細書、および第
ｏｏｔｓ’ｓタコ号明細書に記載されている。本発明で
有用な局所ビヒクルは、以下の米国特許出願、即ち／り
♂３年２り、２７日出願の米国特許出願第ｓｏｔ、コア
Ｊ″号明細書「ｌ−ドデシルアザシクロへブタン−λ−
オンを組み合わせた改善された浸透局所製薬組成物」、
ｌりｔｒｊ年６月２／日出願の米国特許出願第１０４．
．２７３号明細書「Ｎ−（ｌ−ヒドロキシエチル）ピロ
リドンを含有する浸透局所製薬組成物」、／りｒＪ年７
り〃日出願の米国特許出願第ｚｉｔ、ｏｏｓ号明細書「
浸透局所製薬組成物」、および／りｔ３年７り／１日出
願の米国特許出願第１１４４．．２０６号明細書「無痛
覚を生ずるのに有用な化合物」に開示されている。

Ｃ１無痛覚を生じさせる方法 また、本発明は、治療の必要なヒトまたは下等動物に安
全かつ有効な量のカブサイジノイド／オピオイド組み合
わせまたはそれを含有する組成物を併用的に投与するこ
とによってヒトまたは下等動物に無痛覚を与える方法を
包含する。所要投与量並びに投与法は、使用されるオピ
オイドの種類に依存する。投与量は、各種のオピオイド
類間の効力の広い変動のため、広く変化すると予想され
得る。投与量は、予防または軽減しなければならない疼
痛の重篤度、患者の身体的状態、副作用の相対的厳しさ
および重要性、および医師の判断内の他の因子にも依存
する。

通常、平均的成人に経口投与されるであろう好まし込カ
ブサイシン類似体バニリルオレアミド（ｖｏ）の最大投
与量は、約２ｏｏｏｔｔｖ　（３３”！／に？　）であ
る。最小有効投与量は、約７００号（／、Ｊ　Ｗ／Ｋｐ
）である。通常、平均的成人に投与されるであろうリン
酸コディンの最大投与量は、約ｉａｏｔｍｙ（λツ／Ｋ
Ｐ）であシ、一方最小有効投与量は約３ｏｔｎｙ（ｏ、
ｓＷ／Ｋｐ　）である。カブサイジノイド対コゲインの
重量比は、約Ｊ：／から約／：１０の範囲であることが
できる。このように、組み合わせの最大許容可能投与量
は、使用される相対割合に応じて、大体リン酸コディン
の最大許容可能投与量、即ち／−２０１’！＜　−２！
／〜）から大体バニリルオレアミト−の最大許容可能投
与量、即ちコ０００ツ（３３ツ／却）までの範囲である
であろう。一方の化合物の有効量よシも少なｈ　（ａｕ
ｂ−ｅｆｆｅａｔｌｖｅ　）投与量が、他方の化合物を
有効に相乗することに留意すべきである。それ故、最小
投与量よシも少な５量が、若干の場合には使用され得る
。このように、本発明の安全かつ有効な投与量で処理す
るときには、個々の成分よシもむしろ組み合わせの安全
かつ有効な投与量を表示することが更に適当である。皮
下または筋肉内注射によって平均的成人に投与できるＶ
Ｏの最大投与量は、約ｔｉｏｏｍｇ　（＋、４＋Ｗ／Ｋ
ｐ）である。硫酸モルヒネの最大許容可能投与量は、約
３０ＩＱ　（０，！　ｍ９７　ＫＰ　）である。カブサ
イジノイド対モルヒネの重量比は、約１２００　：　／
から約ｌ：３の範囲であることができる。このように、
最大許容可能投与量は、有効にはカブサイジノイドの最
大許容可能投与量、即チ約４！ｏｏｍｙ　（ｔｌｇ　ｍ
９７に９）であるであろう。

本発明の組成物は、使用されて疼痛を治療しかつ予防す
ることができ、そして疾患および外傷に関連するよυ深
い構造、筋肉、鍵、のうおよび関節における各種の障害
′において、そしてコディンおよびモルヒネ等の化合物
が従来疼痛および不快を軽減するのに使用されている各
種の他の状態において無痛覚を与えることができる。

本発明の組成物は、局所的または全身的に投与され得る
。全身適用は、組成物を体の組織に導入する如何なる方
法も包含し１例えば鞘内投与、硬膜外投与、筋肉的投与
、経皮投与、静脈内投与、腹膜組織内投与、皮下投与、
舌下投与、および経口投与である。

以量の非限定例は、本発明の組成物、治療法および用途
を例示する。

例Ｉ 経口投与用鎮痛薬組成物が、以下の割合の麻酔性アヘン
性リン酸コディンおよび非麻酔性カブサイシン類似体ハ
ニリルータＥ−オクメデセンアミドを使用して調製され
た。

Ｎ−バニリルータＥ−オクメデセン アミド　６ｏ、ｏｏダ リン酸コディン　ＩＳ’、　ＪＪダ メチルセルロース　３ｏ、　ｏｏ　ｖｒｇ生理食塩水　
６．ｏ　ｍｌ メチルセルロース懸濁化剤およびリン酸コディンが、生
理食塩水に分散され、そしてオクタデセンアミドが、音
波処理によって、得られた溶液に懸濁された。製剤は、
体重約３１の雄マウスにリン酸コディン３０り／〜およ
びオクタデセンアミド１００ｍ９７Ｋｌｌを与えるのに
十分な投与量で経口投与された。鎮痛活性は、フェニル
キノン身もだえ（ｗｒｉｔｈｉｎｇ　）試験を使用して
実証された。

例■ 経口投与用鎮痛薬組成物が、以下の割合の麻酔性塩酸プ
ロポキシフェンおよび非麻酔性カブサイジノイドＮ−ハ
ニリルータＥ−オクタデセンアミドを使用して調製され
た。

Ｎ−バニリルータＥ−オクメデセ ンアミド　／２０　ｍ９ プロポキシフエンＨＣＩ　１２０　ダ メチルセルロース　３０　ダ 生理食塩水　ｔ、ｏｒｕｔ プロポキシフェンが′、メチルセルロース／生理食塩水
混合物に溶解され、次いでオクタデセンアミドが、音波
処理によって溶液に懸濁された。製剤は、体重約２３ｇ
の雄マウスにプロポキシフェンＨＣ１２００”９７Ｋｌ
およびリン酸コデイｙ２００ｍ９／ｈを与えるのに十分
な投与量で経口投与された。無痛覚は、フェニルキノン
身もだえ試験を使用して実証された。

例■ 筋肉内または皮下注射用鎮痛薬組成物が、以下の割合の
麻酔性アヘン性硫酸モルヒネおよび非麻酔性カブサイシ
ン類似体Ｎ−バニリルータＥ−オクタデセンアミドを使
用して調製された。

Ｎ−バニリルータＥ−オクタデセン アミド　ＩＩ、３　■ 硫酸モルヒネ　Ｏ１≠ｊ■ エタノール　０．３− トウィーン（ＴＷｅｅｎ　）　１０　０．Ｊ　ｍ／生理
食塩水　コ、ｌＡ　ｒｎ１ 組成物は、モルヒネを生理食塩水に溶解し、オクタデセ
ンアミドをエタノールおよびトウィーンｔｏに溶解し、
そして２種の溶液を混合してオクタデセンアミド３部対
硫酸モルヒネ１部の最終比で両薬物を含有する均一溶液
を調製することによりて調製された。組成物０，２ｔｎ
ｌが、３０９の雄マウスに皮下注射された（投与量＝：
１６■／に９）。無痛覚が、生じた。

例■ 経口投与用組成物が、以下の成分を使用して調製される
。

Ｎ−バニリルー／／Ｅ−オクタデセ ンアミド　１００　■ リン酸コディン　３０　ダ デンプン　ｔｏ　ｍｇｔ ステアリン酸マグネシウム　０．ｌｌＲ９前記成分が乾
式混合され、そしてカプセルに混合物を充填する。次い
で、カプセルは、６０〜のヒトの被験者に投与されて無
痛覚を生ずる。

オクタデセンアミドの全部または一部分の代わりにカブ
サイシン、Ｎ−バニリルータ２−オクタデセンアミド、
Ｎ−バニリルータＥ−オクメデセンアミド、Ｎ−（（≠
−アセトキシー３−メトキシフェニル）メチルツー２２
−オクタデセンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｚ、Ｚ）−２
，／コーオクタデカジエンアミド、Ｎ−バニリル−（Ｅ
、Ｅ）−タ、ｌコーオクタデカジエンアミド、Ｎ−１：
（≠−アセトキシー３−メトキシフェニル）メチル〕−
（Ｅ、Ｅ）−タ、／コーオクタデカジエンアミド、Ｎ−
バニリル−（Ｅ、　Ｅ　）　−ｔｏ、　／Ｊ−ノナデカ
ジエンアミド、Ｎ−バニリルー２−オクタデシンアミド
、ターメチレン−Ｎ−オクタデカンアミド、ターメチレ
ン−Ｎ−（（≠−アセトキシー３−メトキシフェニル）
メチル〕オクタデカンアミド、≠−アセトキシー３−メ
チドキシベンジルノナアミド、またはオクチル−３１μ
ｍデヒドロキシフェニルアセトアミドを使用するときに
、実質上同様の結果が得られる。また、コディンの全部
または一部分の代わりにプロポキシフェンＨＣＩ　、オ
キシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコディン、７エン
タニール、メサトンまたはメペリジンを使用する上きｋ
は、投与量を調整してオピオイドの相対強さの差を補償
した後に同様の結果が得られる。

例Ｖ 筋肉内注射用組成物が、以下の成分を使用して調製され
る。

Ｎ−バニリルータ、ｌコ、／ｊ［Ｅ、Ｅ。

Ｅ）−ｔクメデヵトリエンアミド　２ｎオキシコドン遊
離塩基　ＩＩ ベンジルアルコール　！！− 例■ Ｎ−バニリルー２Ｅ−オクタデセ （ｂｏ／キャリヤー１００　ｍｌ　） キャリヤー（重量係） プロピレングリコール　７Ｉ ゞ−′ゝジ１−タ、／Ｊ（ｚ、ｚ） ６０秒の反応時間と帰属された。

カブサイジノイド類は、エメノール１０％、）クイーン
♂Ｏ（ポリオキツェチｖ７（ユ。）ソＡ−、：、、７独 ７７５ド（カブサイシン）、硫ト、３ネ、またはカブサ
イシン／硫酸モルヒネ組み合わせ（互いに３０秒以内の
コ回の別個の注射）のいずれかを以下に示される量で皮
下注射した。熱板反応時間は、注射してから０．３時間
後、１時間後、１．！時間後、２時間後、３時間後、お
よび３時間後に測定された。

例■ カブサづシン＋リン酸コディン マウスの群は、例■におけるように注射され、そしてそ
れらの疼痛しきい値は測定されたが、試験された麻酔薬
は、硫酸モルヒネの代わりにリン酸コディンであった。

例Ｘ マウスの群は１例■におけるように注射され、そしてそ
れらの疼痛しきい値が測定されたが、カブサイシンの代
わＤＫカブサイシン類類似体−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジルΔ９８オクタデセンアミド（Ｎ−バニリルー
タＥ−オクタデセンアミドまたはＶＯ）、即ち次式 の化合物が、試験された。

例■ マウスの群は１例■におけるように注射され、そしてそ
れらの疼痛しきい値が測定されたが、カブサイシンの代
わシにカブサイシン類似体≠−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジルΔ、Ｂオクメデセンアミド（Ｎ−バニリル呵
りＥ−オクメデセンアミドまたはｖＯ）、即ち次式 の化合物が、試験された。

例■ マウスの群は、例■におけるように注射され、そしてそ
れらの疼痛しきい値が測定されたが、カブサイシンの代
わりにカブサイシン類似体μｍアセトキシ−３−メトキ
シベンジルノナンアミド。

即ち次式 の化合物が、試験された。

☆　ＭＳ＝硫酸モルヒネ ＭＥＮ　＝μｍアセトキシー３−メトキシベンジルノナ
ンアミド コ、　フェニルキノン身もだえ試験 得られた無痛覚の程度は、フェニルキノン身もだえ試験
モデルを使用して測定された。体重的３〜３０／ｌのｔ
匹の雄マウスの群に被試験鎮痛薬組成物を経口投与した
。同一群のマウスにコントロール組成物を投与した。こ
の最初の投与から３時間後に、マウスに水性エタノール
中のフェニルベンゾキノンの０．２６４溶液を腹膜組織
内注射した。惹起された不快を軽減する試験鎮痛薬組成
物の能力は、フェニルベンゾキノン溶液を注射してから
１０分後に始まって１０分期間で各マウスに生ずる腹部
収縮または「身もだえ」の数を数えることによって測定
された。結果は、ビヒクルコントロール群で観察される
「身もだえ」応答の憾として表現される。

例■ 経口投与用鎮痛薬組成物が、以下の割合の麻酔性塩酸プ
ロポキシフェンおよび非麻酔性カブサイジノイドＮ−バ
ニリルーターオクタデセンアミドを使用して調製された
。

Ｎ　−ハ＝　＋）　ｋ−ターオクタデセンアミ　ド　ｉ
ｓｏ　ｍｙ プロポキシフェンＨＣＩ　ｔｘｏ　ダ メチルセルロース　３０　ｍ９ 生理食塩水　Ａ、Ｏｍｌ ｍｌプロホキシフエンカチルセルロース／生理食塩水混
合物に溶解され、次いでオクタデセンアミドが、音波処
理の使用によって溶液に懸濁された。次いで、組成物の
鎮痛効能は、プロポキシフェン成分、オクタデセンアミ
ド成分、または両者を欠いたメチルセルロースビヒクル
処方物と対比された。前記疼痛応答を評価するマウス「
身もだえ」法が、使用された。以下の表に要約されたデ
ータは、ビヒクルコントロールを１００として標準化さ
れた。

処　理　剤　身もだえ応答係 メチルセルロース単独　ｉｏ。

プロホキシフｚ　ンＨＣＩ　（−２１）ＯｍＶＫｐ）　
２２オクタデセンアミド（〃θ１’Ｑ７’Ｋｐ　）　３
弘オクタデセンアミド（歇］／Ｋｇ＋　）　ｐプロポキ
シフェンＨＣ１（２ｔ）０ｍ９／ＫＰ）　＋オクタデセ
ンアミド（ｘｏ　ｍＶＫ、　）　。

プロポキシ７エンとバニリルーターオクタデセンアミド
とのｌ二ｌの組み合わせの鎮痛効能は、いずれかの成分
単独の鎮痛効能並びにオクタデセンアミドの等重量の鎮
痛効能よりも優れている。

プロポキシフェンＨＣＩの等重量投与量（４ｔθＯｍ９
／Ｋｙ　）は、マウスに対して高度に毒性であって壊死
および死をもたらすことに注目すべきである。

例豆 経口投与用鎮痛薬組成物が、以下の割合の麻酔性アヘン
性リン酸コディンおよび非麻酔性カブサイシン類似体ハ
ニリルータＥ−オクタデセンアミドを使用して調製され
た。

Ｎ−バニリルータＥ−オクタデセン アミド　６ｏ、ｏｏダ リン酸コディン　ｉｔ、　３３■ メチルセルロース　シ０．００ダ 生理食塩水　（、、ｏｍｔ メチルセルロース懸濁懸濁化工びリン酸コディンが、生
理食塩水に分散され、そしてオクタデセンアミドが、音
波処理によって、得られた溶液に懸濁された。製剤は、
雄マウスにリン酸コディン３０ｍ９７今およびオクタデ
センアミド／　００　ｍ９７Ｋｇを与えるのに十分な投
与量で経口投与された。

鎮痛活性は、前記「身もだえ」分析法を使用して評価さ
れた。組み合わせの活性は、コディン成分、オクタデセ
ン成分、または両者を欠いた同様の処方物の活性と比較
された。

処　理　剤　疼痛応答係 メチルセルロース単独　ｉｏ。

リン酸コディン（３０ｍ９７〜）　タ！オクメデセンア
ミド（１００ｍｆｉ１７％　）　＃　ｔコディン＜３０
ｍ９／Ｋｐ）＋オクタデセンアミド（１００１１ＶＫｇ
　） リン酸コディンとオクタデセンアミドと３，５ｓＨｌの
組み合わせの鎮痛効能は、別個に与えられたときの成分
の鎮痛応答の和よシも大きい。単独で与えられたときの
コディンのこの投与量は、マウスにおいて全く鎮痛性で
はない。オクタデセンアミド１００ｍｆ／／Ｋｇは、こ
の試験において疼痛応答の抑制５ｓｔｓだけしか与えな
いが、疼痛応答の抑制り７憾が、２成分の組み合わせか
ら得られる。

例謀 リン酸コディンとバニリルーターオクタデセンアミドと
の混合物からなる鎮痛薬組成物が、調製された。コ倍の
活性成分が使用された以外は、処方物は例ｘｖの処方物
と同様であった。この処方物および比較用の処方物は、
以下に記載される。

組み合わせ処方物 Ｎ−パニリルーターオクタデセン アミド　ｌコｏ、　ｏｏ■ リン酸コディン　３６．３４■ メチルセルロース　３０．０Ｏ１ｖ 生理食塩水　ｔ・０　″Ｌ′ Ｎ−バニリルー９−オクタデセンアミド参照処方物 Ｎ−バニリルーターオク７７”　セフ ７　ミ）’　１２０，００　ｍｆｌ メチルセルロース　３０３０−０Ｏ 生理食塩水　４．Ｏｍｌ 低投与量コディン参照処方物 リン酸コディン　３１．．００■ メチルセルロース　３θ、００〜 生理食塩水　１．、Ｏｙｔｔｌ リン酸コディン　１２０．００ダ メチルセルロース　３θ＋００■ 生理食塩水　６．ｏ　ｍｌ 剤形の調製および鎮痛の分析は、例ｘｖにおけるように
実施された。

処　理　剤　疼痛応答係 メチルセルロース単独　１００ ！Ｊ　７酸コア’　４　：／　（ｉ、ｏｍ９７Ｋｇ　）
　ｊ　Ａオクタデセンアミド（２００７Ｑ、％　）　！
ざオクタデセンアミド（２Ｄｏダ／に））リン酸コディ
ン（２００ダ／へ）　２１例ｘｖのオクタデセンアミド
／コディンｊ、３３：ｌの組み合わせは、−倍の投与量
においても高度に有効である。この処方物は、効能がコ
ディンの略等重量の経口投与量に好都合に匹敵する。麻
酔薬の非常に多い経口投与量は、有用性がしばしば、便
秘を生ずる副作用のため、限定される。少投与量のコデ
ィンとＮ−バニリルーターオクメデセンアミドとの組み
合わせは、毒性麻酔性投与量に等しい効能を生ずる。オ
クメデセンアミドおよび関連カブサイシン類似体は、胃
腸管に対してアヘン様副作用を生じない。

更に、組み合わせは、いずれかの成分単独以上の追加の
利益を与える。迅速であるが短期間しか作用しない麻酔
薬に添加された遅いが長期間作用するカブサイジノイド
は、単一の鎮痛性化合物によっては実現できない迅速に
作用し長期間継続する鎮痛薬組成物を提供する。

出願人代理人　猪　股　清 第１頁の続き ［株］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｊ１
：４６ｂノ　６６６４−４Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／、安全かつ有効な量の （＆）一般式 （式中、Ｒ１はＯＨおよびＯＯＨ５からなる群から選択
   され、Ｒ５はＣ１〜ＣＩＩアルキル、フェニルおよびメ
   チルなる群から選択され、Ｘは ｏ　ｏ　ｏ　。 １１１ −ＮＨＣ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＮＨ−、ＮＨＣＮＨ。 てＲは０５〜Ｃ１１アルキル、Ｃ５〜Ｃ１ｌアルケニル
   、Ｃ１ｌ　〜Ｃ２５ａｌａアルケニル、Ｃ１ｌ〜Ｃ２１
   アルキニル、Ｃ１１〜Ｃ２５アルカジエニルおよびＣ１
   ｌ〜Ｃ２５メチレン置換アルカンからなる群から選択さ
   れる）の鎮痛性化合物。 価）オピオイド類からなる群から選択される鎮痛薬、お
   よび （Ｃ）　製薬上許容可能なキャリヤー からなり　、（ａ）　＋　（ｂ）の重量比は約２０，０
   ００　：　／から約ｌ：２０であることを特徴とする鎮
   痛薬組成物。 λ１．）＝（ｂ）の重量比が、約１０，０００　：　／
   から約／２１０である特許請求の範囲第１項に記載の組
   成物。 ３、Ｒ１およびＲ２が両方ともＯＨであシ、そして−項
   に記載の組成物。 ルキル基である特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 ｔ、ＲがＣＢ　Ｈｌｒである特許請求の範囲第φ項に記
   載の組成物。 乙、ＲＬが０ＣＨ５であシ、そしてＲ２がＯＨである特
   許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ７、Ｘが　？である特許請求の範囲第２項にＨＣ に記載の組成物。 ｆ、Ｒが０７〜Ｃ↓０アルキルまたはｔｒａｎｓアルケ
   ニルである特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 り、　ＲがＣ９Ｈ１７である特許請求の範囲第ｇ項に記
   載の組成物。 ｌθ、ＲがＣ１６〜Ｃ２Ｌ　Ｃ１ｍアルケニルまたはア
   ル４　カシェニルである特許請求の範囲第７項に記載の
   組成物。 ／／、Ｒがｃ１ｙＨ５ｓである特許請求の範囲第１Ｏ項
   に記載０組成物・　。 たはｔｒａｎｓアルケニルである特許請求の範囲第２項
   に記載の組成物。 ／３．　ＲがＣ５ａｉｒである特許請求の範囲第７２項
   にニルである特許請求の範囲第コ項に記載の組成物。 ｌ！、オピオイドが、モルヒネおよび鎮痛性モルモネ誘
   導体およびそれらの製薬上許容可能な塩からなる群から
   選択される特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 １６、オピオイド鎮痛薬が、コディンである特許請求の
   範囲第１５項に記載の組成物。 ／Ｚ　オピオイド鎮痛薬が、モルヒネである特許請求の
   範囲第１５項に記載の組成物。 ｉｔ、オピオイドが、オキシコドン、フェンタニール、
   メサトンおよびメペリジンからなる群から選択される特
   許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ｌり、カブサイジノイド対コディンの重量比が、約〃＝
   ／から約１＝ｔｏである特許請求の範囲第７６項に記載
   の組成物。 ２０、カブサイジノイドが、Ｎ−バニラルー２Ｅ−オク
   タデセンアミドである特許請求の範囲第１り項に記載の
   組成物。 ｘｔ、Ｎ−ハニリルーＰＥ−オクタデセンアミド対コデ
   ィンの重量比が、約７ｚ／から約ｌ：２である特許請求
   の範囲第３項に記載の組成物。 ｎ、カブサイジノイド対モルヒネの重量比が、約／λθ
   ０：／から約ｌ：３である特許請求の範囲第１７項に記
   載の組成物。 ３、カブサイジノイドが、Ｎ−パニリルータＥ−オクタ
   デセンアミドである特許請求の範囲第二項に記載の組成
   物。 ｘ、Ｎ−ハニリルータＥ−オクタデセンアミド対モルヒ
   ネの重量比が、約ｋＯ：　／から約／：／である特許請
   求の範囲第二項に記載の組成物。 コｊ、治療の必要なヒトまたは下等動物に安全かつ有効
   な量の （、）　一般式 メチルからなる群から選択され、Ｘは １ およびＮＨ８からなる群から選択され、そしてＲは０５
   〜Ｃ１ｌアルキル、Ｃ５〜ＣＬ１アルケニル、Ｃ１１〜
   Ｃ２５ａｉｍアルケニル、Ｃ１ｌ””Ｃ２５アルキニル
   、Ｃ１ｌ〜Ｃ２５アルカジエニルおよびＣ１ｌ〜Ｃ２５
   メチレ／置換アルカンからなる群から選択される）の鎮
   痛性化合物、および （ｂ）　オピオイド類からなる群から選択される鎮痛薬
   （（ａ）　＝（ｂ）の重量比は約２０．θｏｏ：ｉから
   約ｌ！Ｊである） を併用的に投与することを特徴とする無痛覚なヒトおよ
   び下等動物に与える方法。 ｕＪ、Ｒが、Ｃ７〜ＣＩＧアルキル、Ｃ７〜Ｃ４（１ｔ
   ｒａｎａアルケニル、Ｃ１１−Ｃ２１ａｉｍアルケニル
   、および　ハ　−ハ−−−９＋−Ｊ＋　−＋Ｓ　−ｐ　
   −創　講〜Ｌす、を避函、Ｌ盾トー々れる特許請求の範
   囲第５項に記載の方法。 、２７．オピオイド鎮痛薬が、コディンまたはモルヒネ
   である特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ｄ、カブサイジノイドがＮ−バニリルータＥ−オクタデ
   センアミドであシ、オピオイドがコディンであシ、そし
   てＮ−バニリルー？Ｅ−オクタデセンアミド対コディン
   の重量比が約７：ｌから約／＝２である特許請求の範囲
   第５項に記載の方法。 ２り、カブサイジノイドがＮ−ノ（エリルー９Ｅ−オク
   タデセンアミドであり、オピオイドがモルヒネであり、
   そしてＮ−バニリルー９Ｅ−オクタデセンアミド対モル
   ヒネの重量比が約３Ｏ：／から約ｌ；ｌである特許請求
   の範囲第５項に記載の方法。 ３０、成分が、皮下投与される特許請求の範囲第５項に
   記載の方法。 ３ｉ、　成分が、静脈内投与される特許請求の範囲第５
   項に記載の方法。 ３λ、成分が、筋肉内投与される特許請求の範囲第５項
   に記載の方法。 ３３、成分が、経口投与される特許請求の範囲第５項に
   記載の方法。 ３≠、成分が、局所投与される特許請求の範囲第２項に
   記載の方法。