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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

Ve 179627 KLASSE Mq. GRUPPE

Es ist bekannt, daß die Ester aromatischer . Säuren mehr oder minder starke anästhesierende Eigenschaften besitzen, daß aber nur einzelne von ihnen praktisch verwendbar sind, da vielen dieser Ester unangenehme Nebenwirkungen, z. B. Reiz- und Ätzwirkungen usw., eigen sind. Diese Erfahrung wurde auch mit dem Benzoesäurepiperidinoäthylester C₆Jf₅ — COO-CH₂ — CHz-NC₆ JJ₁₀ und

ίο einigen ähnlich zusammengesetzten Estern gemacht, sie bewirken nur eine kurz andauernde Anästhesie und so starke Reizwirkung, daß sie praktisch nicht verwendbar sind.

Hingegen wurde gefunden, daß man durch Reduktion der p-Nitrobenzoesäurealkaminester — die erhältlich sind durch Veresterung der p-Nitrobenzoesäure mit Alkaminen, z. B. durch Einwirkung von p-Nitrobenzoylchlorid auf die Alkamine, oder durch Umsetzung der p-Nitrobenzoesäureester von Chlorhydrinen, wie Äthylenchlorhydrin, mit Basen, wie z. B. Piperidin und Diäthylamin — neue Verbindungen, nämlich p-Aminobenzoesäurealkaminester, gewinnt, die wertvolle Eigenschaften besitzen. Sie bilden mit einem Äquivalent Säure leicht wasserlösliche Salze und bewirken lang andauernde Anästhesie ohne begleitende Reizerscheinungen.

Beispiele:

i. Gleiche Mengen Äthylenchlorhydrin und

p-Nitrobenzoylchlorid werden so lange im

Ölbad allmählich auf 120 bis 125⁰ erhitzt, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist, dann behandelt man das ölige Reaktionsprodukt mit Wasser, wobei es nach und nach fest wird. Zur Reinigung kristallisiert man es aus verdünntem Alkohol um, wobei man das p-Nitrobenzoylchloräthanol C₆ H_t (NO₂) C0.₂ CH₂ CH₂ Cl in weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 56⁰ erhält.

5 g Nitrobenzoylchloräthanol und 4,3 g Piperidin werden etwa IO Stunden im^;Einschmelzrohr auf 100 bis 120° erhitzt. JDer Röhreninhalt besteht dann aus einer mit einem Öl durchtränkten Kristallmasse; diese wird mit Wasser behandelt, wobei die Kristalle —■ ■ salzsaures Piperidin — in Lösung gehen und das Öl zurückbleibt. Man nimmt es in Äther auf, entzieht es der ätherischen Lösung mit verdünnter Salzsäure und scheidet es mit Kaliumcarbonat wieder ab. Das so gewonnene ρ - Nitrobenzoylpiperidoäthanol C₆Hi(NO₂)CO₂ CH₂CH₂NC₅Jf₁₀ wird abermals in Äther aufgenommen und hinterbleibt beim Verdunsten des Lösungsmittels als Öl, das beim Stehen erstarrt; es schmilzt bei 61 bis 62⁰.

Zur Darstellung dieser Verbindung kann man auch in der Weise verfahren, daß "die angegebenen Mengen der Komponenten 10 bis 12 Stunden in Xylollösung unter Rückfluß gekocht werden, wobei sich salzsaures Piperidin abscheidet, während das p-Nitrobenzoylpiperidoäthanol im Xylol gelöst bleibt. Zur Isolierung dieser Verbindung filtriert man das Piperidinsalz ab, engt die Xylollösung ein und entzieht ihr mit verdünnter Salzsäure das Reaktionsprodukt, das man in der oben angegebenen Weise reinigt.

Reduziert man das p-Nitrobenzoylpiperidoäthanol, z. B. mit Zinn und Salzsäure, so

^r erhält man eine Lösung, die nunmehr die entsprechende Aminobase enthält. Entzinnt man diese durch Einleiten von Schwefelwasserstoff und fügt Kaliumcarbonat zum Filtrat, so fällt die neue Base als bald erstarrendes Öl aus; sie kristallisiert aus Ligroin oder verdünntem Alkohol in weißen Nädelchen und bildet mit der berechneten Menge Salzsäure ein Monochlorhydrat, welches aus

ίο absolutem Alkohol in weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 213 ° kristallisiert und sich in Wasser sehr leicht mit vollständig neutraler Reaktion löst.

2. Erhitzt man 2 g p-Nitrobenzoylchloräthanol mit 2 g Diäthylamin etwa 10 Stunden im Einschmelzrohr auf 100 bis 120⁰, so erhält man eine von Kristallen durchsetzte ölige Masse und aus dieser wie oben das p-Nitrobenzoyldiäthylaminoäthanol C₆Η_Λ(NOJ CO₂CH_? CH₂N(C₂HJ₂ als leicht in Äther lösliches dickflüssiges öl.

Dieses läßt sich in derselben Weise wie das p-Nitrobenzoylpiperidoäthanol zum p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol reduzieren, welches aus salzsaurer Lösung auf Zusatz von Natriumcarbonat als bald erstarrendes Öl ausfällt. -Die Verbindung kristallisiert aus verdünntem Alkohol mit 2 Molekülen Kristallwasser in weißen Nädelchen; sie schmilzt bei

51⁰. Mit ι Molekül Salzsäure bildet sie ein Monochlorhydrat, welches aus Alkohol in Nadeln kristallisiert, die bei 156° schmelzen; es ist in Wasser sehr leicht mit neutraler Reaktion löslich.

3. Diäthylaminoaceton (1 Mol.) wird in gleicher Menge wasserfreiem Äther gelöst und diese Lösung langsam zu der wie üblich hergestellten eiskalten ätherischen Lösung von Magnesiumjodmethyl (1 Mol.) zugegeben.

Nach eintägigem Stehen wird mit Wasser zersetzt und mit verdünnter Salzsäure die Base aufgenommen. Durch Alkali abgeschieden wird diese dann mit Äther extrahiert -und durch fraktionierte Destillation im Vakuum (ii mm) das Diäthylaminobutanol (Methyldiäthylaminodimethylcarbinol) als bei 55° siedendes Öl erhalten.

ι Teil Diäthylaminobutanol wird in 4 Teilen Benzol gelöst, mit 2 Teilen p-Nitrobenzoyl-

Nr.	Nitrobase	Aminobase
55 I. 60	ρ - Nitrobenzoylpiperidoäthanol: *C H/^N°²* ⁰ ^CO₂ CH₂ CH₂ -NC₀H₁₀, Schmelzpunkt 61 bis 62⁰.	ρ - Aminobenzoylpiperidoäthanol: C H/^NH* ⁰ ^CO₂CH₂CH₂-NQH₁₀, kristallisiert aus Ligroin, Schmelzpunkt 90°. Monochlorhydrat: Nädelchen aus absolutem Alkohol und Essigester, Schmelzpunkt 213⁰.

chlorid versetzt und das Gemenge nach Ablauf der von selbst unter Wärmeentwicklung stattfindenden Reaktion 3 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nachdem das Benzol abdestilliert ist, wird der Rückstand mit Wasser in der Wärme digeriert und filtriert. Aus der Lösung wird dann durch Alkali der Nitroester gefällt, er bildet ein bald erstarrendes Öl und kristallisiert aus Ligroin; Schmelzpunkt 47 bis 48⁰.

Der Nitroester wird mit der gleichen Menge Alkohol und der fünffachen 25 prozentiger Essigsäure gelöst, Eisenspäne zugegeben und 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man versetzt dann mit Soda, filtriert und zieht den Filterrückstand mit Alkohol aus. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit Salzsäure versetzt und aus der salzsauren Lösung die Base durch Sodazusatz und Ausschütteln mit Äther isoliert. Beim Verdampfen des Äthers hinterbleibt das p-Aminobenzoyldiäthylaminobutanol als dickes Öl. Das entsprechende Monochlorhydrat schmilzt bei 183 bis 184°

In analoger Weise werden auch andere ρ-Nitro- und aus ihnen die entsprechenden ρ - Aminobenzoesäurealkaminester gewonnen, deren ' eine Anzahl mit ihren Eigenschaften in der folgenden Tabelle erwähnt sind.

Die Nitrobenzoylester der Alkamine bilden Öle oder feste kristallisierende Verbindungen, die in Wasser schwer, leicht in Alkohol, Äther und Benzol löslich sind. Die freien Basen reagieren alkalisch und bilden mit Säuren wohlcharakterisierte Salze, die in Wasser leicht löslich sind. Durch Verseifung werden sie in p-Nitrobenzoesäure und Alkamine gespalten. Die p-Aminobenzoesäurealkaminester sind in Wasser wenig löslich, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther, Benzol. Sie reagieren alkalisch und bilden mit einem Molekül Salzsäure leicht lösliche, neutral reagierende Salze. Durch salpetrige Säure werden sie diazotiert und von Oxydationsmitteln zerstört. Durch Kochen mit Alkalien oder Säuren werden sie gespalten in p-Aminobenzoesäure und Alkamine.

Nr.	Nitrobase	Aminobase
2.	ρ - Nitrobenzoyldiäthylaminoäthanol: C Η/^Ν0* ⁶ ^CO₂CH₂CH₂-N(C₂HJ₂, Öl, erstarrt bei starker Kühlung.	ρ - Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol: C H/^NH* ^& ^CO₂ CH₂ CH₂ ■ N (C₂ HJ₂, kristallisiert aus verdünntem Alkohol mit 2 Mol. H₂ O, Schmelzpunkt 51^D, aus Ligroin wasserfrei, Schmelzpunkt 58 bis 6o°. Monochlorhydrat: aus absolutem Alkoho! Nädelchen, Schmelzpunkt 156°.
3·	ρ - Nitrobenzoyldimethylaminoäthanol: c _H/^N0* ⁰ ¹^CO₂CH₂CH₂- N(CH₃J₂, Schmelzpunkt 50 bis 51 °.	ρ - Aminobenzoyldimethylaminoäthanol: CH/^NH* ⁶ ^CO₂CH₂CH₂. N(CH^)₂, kristallisiert aus Äther, Schmelzpunkt 120 bis 121°. Monochlorhydrat: aus absolutem Alkohol Nädelchen, Schmelzpunkt 185 bis i86°.
4·	ρ - Nitrobenzoyldiisopropylaminoäthanol: C Η/^Ή°* ⁶ ^CO₂CH₂CH₂-N(C₃H₇J₂, Öl.	ρ - Aminobenzoyldiisopropylaminoäthanol:. r rr'^NH* ⁰ ^CO₂ CH₂ CH₂ ■ N(C₃ HJ₂, kristallisiert aus verdünntem Alkohol, Nädelchen, Schmelzpunkt 48⁰. Monochlorhydrat: aus absolutem Alkohol Prismen, Schmelzpunkt 195°.
5·	ρ - Nitrobcnzoyldiisobutylaminoäthanol: C H/^N°^l ■ ■" ¹^CO₂CH₂CH₂-N(C₄HJ₂, Öl.	ρ - Aminobenzoyldiisobutylaminoäthanol: chV^nh* ⁰ ¹^co₂ ch₂ ch₂ · n(c₁hj₂, kristallisiert aus verdünntem Alkohol, Nadeln, Schmelzpunkt 84 bis 85⁰. Monochlorhydrat: aus absolutem Alkohol Prismen, Schmelzpunkt 195⁰.
6.	ρ -Nitrobenzoyldiisoamylaminoäthanol: CH/^N0* ⁶ ^CO₂CHCH-N(QH₁J₂ ÖL	ρ - Aminobenzoyldnsoamylaminoäthanol: C H/^NH> ^G ^CO₂CH₂CH₂-N(QH₁J₂, aus verdünntem Alkohol Blättchen, Schmelz punkt 44 bis 45°. Monochlorhydrat: aus Essigester und Alkohol Nadeln, Schmelzpunkt 154⁰.
7·	ρ - Nitrobenzoyldiäthylaminobutanol: C H/^N0> ⁶ ^CO₂ -C-(CHJ₂ ■ CH₂ -N(C₂ HJ₂, kristallisiert, Schmelzpunkt 47 bis 48⁰.	ρ - Aminobenzoyldiäthylaminobutanol: C Ή/^ΉΗ* ⁰ ^CO₂C(CHJ₂CH₂-N(C₂HJ₂, ' dickes Öl. Monochlorhydrat: Schmelzpunkt 183 bis 184⁰.
8.	ρ - Nitrobenzoyldiäthylaminopropanöl: CH/^NO> ⁰ ^CO₂CH(CH₃JCH₂-N(C₂Hj₂, ölig. Chlorhydrat: aus Alkohol Nädelchen, Schmelzpunkt 176⁰.	ρ - Aminobenzoyldiäthylaminopropanol: Γ H/^NHi ^c> ^CO₂ CH (CHJ CH₂ - N(C₂ HJ₂, dickes Öl.

Nr.	Nitrobase	Aminobase
Ρ	ρ - Nitrobenzoylpiperidopropanol: C Η/^Ή°* ^G ¹^CO₂ CH(CHJ CH₂ - N C₅ H₁₀, ölig. Chlorhydrat: aus Essigester und Alkohol Nädelchen, Schmelzpunkt 194°.	ρ - Aminobenzoylpiperidopropanol: _CH/^NH* ⁰ \CO₂ CH(CHJ CH₂-NC,H₁₀,* aus Ligroin Nädelchen, Schmelzpunkt 82⁰.
ίο.	ρ - Nitrobenzoyldiäthylaminopentanol: C H/^N°² ^{6 4}^CO₂ C(CH₃J (C₂ H_s) CH₂ ■ N(C₂ HJ₂, ölig. Jodhydrat: aus Methylalkohol gelbe Prismen, Schmelzpunkt 174⁰.	ρ - Aminobenzoyldiäthylaminopentanol: C H/^NH* ^c ^CO₂C(CHJ(C₂HJCH₂ - N(C,HJ₂, dickes Öl.
II.	ρ - Nitrobenzoylpiperidopentanol: C H/^N0> ^G ^CO₂C(CHJ(C₂HjCH₂-NQH₁₀, ölig. Jodhydrat: aus Methylalkohol gelbe Blätt chen, Schmelzpunkt 194 bis 196 °.	ρ - Aminobenzoylpiperidopentanol: C H/^NH> ^G ^CO₂C(CHJ(C₂HJCH₂-NQh₁₀, dickes Öl.
12.	ρ - Nitrobenzoyldiäthylaminohexanol: C H/^NOi ⁰ ^CO₂C(C₂HJ₂CH₂-N(C₂HJ₂, Öl. Jodhydrat: aus Essigester und Alkohol gelbe Nädelchen, Schmelzpunkt 153⁰.	ρ - Aminobenzoyldiäthylaminohexanol: CH/^NH* ⁶ ^CO₂C(C₂HJ₂CH₂-N(C₂HJ₂, dickflüssiges Öl.
'3·	ρ - Nitrobenzoylpiperidopropandiol: C H/^N0* ^G ⁴^CO₂C₂H₃(OHjCH₂-NQH₁₀, Öl. Ghlorhydrat: aus Alkohol Nädelchen, Schmelzpunkt 208⁰.	ρ - Aminobenzoylpiperidopropandiol: CH^^ ⁴ ^CO₂C₂H₃(OHjCH₂-NQH₁₀, dickes Öl. Monochlorhydrat: Nädelchen aus absolutem Alkohol, Schmelzpunkt 206⁰.
H-	Bis - ρ - nitrobenzoyl-piperidopropandiol: / AfO₂X -CH-CH₀-NQH₁₀ I ^CO₂I₂- CH₂. Jodhydrat: kristallisiert aus Aceton und Wasser gelbe Nädelchen, Schmelzpunkt 197 bis 198⁰.	Bis - ρ - aminobenzoyl-piperidopropandiol: / yNH₂\ -CH-CH₂-NC₆H₁₀ I ^CO₂J₂-CH₂, aus Methylalkohol Prismen, Schmelzpunkt 131 bis 133⁰.
»5-	ρ - Nitrobenzoyl-diäthylaminopropandiol: C H/^N0* ^{6 4}\ CO₂ C₂ H₃ (O H) CH₂ ■ N (C₂ HJ₂, Öl.	ρ - Aminobenzoyl-diäthylaminopropandiol: C H/^NH* ⁰ ^CO₂C₂H₃(OH)CH₂-N(C₂HJ₂, dickes Öl.
ΐ6.	Bis - ρ - Nitrobenzoyl-diäthylaminopropandiol: / ,ΝΟΛ-CH CH₂ - N (C₂ HJ₂ I QH_ix ι ι I ^CoJ₂-CH₂, aus Alkohol gelbe kleine Nädelchen, Schmelz punkt 90 bis 92⁰.	Bis - ρ - aminobenzoyl-diäthylaminopropandiol: / ,NH₂X - CH CH₂ - N (C₂ HJ₂ V ^CO₂J₂-CH₂, aus verdünntem Alkohol Nädelchen, Schmelz punkt 132 bis 133°.

Nr.	Nitrobase	Aminobase
·7·	ρ - Nitrobenzoyltetraäthyldiaminopropanol: ⁶ ¹^CO₂CH- [CH₂. N (QHs)Jz, Schmelzpunkt 41 °,-erstarrt zur gelben Kristall masse.	ρ - Aminobenzoyltetraäthyldiaminopropanol: CH/^NH* ^{6 1}^CO₂CH-[CH₃-N(QHJi]₂, dickes, allmählich erstarrendes Öl, Schmelzpunkt 49°.
ΐ8.	ρ - Nitrobenzoyltetramethyldiaminopropanol: C H/^N0* ⁶ ¹^COiCH. [GH,· N(CHt)₁J₉, dickes gelbes Öl, in der Kjälte erstarrend. Monochlorhydrat: in Wasser wenig löslich.	ρ - Aminobenzoyltetramethyldiaminopropanol: C H/^NH* ^G ^CO₂CH-[CH₂-N(CH₃)J₂, aus Benzol kristallisiert Prismen, Schmelzpunkt 109⁰.

Claims

Patent-An SPRU ch:

Verfahren zur Darstellung von p-Aminobenzoesäurealkaminestern, darin bestehend,

daß man p-Nitrobenzoesäurealkaminester der Reduktion unterwirft.